Cancer métastatique

Centre Jean Perrin
Centre de Lutte contre le Cancer d'Auvergne
Clermont-Ferrand - France -
Cancer de la prostate
Dr Hakim MAHAMMEDI
Régionales de cancérologie - 10 février 2012
2011
HORMONOTHERAPIE
• Efficacité connue depuis 1941 (Huggins)
• Récepteur aux androgènes présent dans 97% des cas
• Résistance à la castration sur le long terme (délai très variable)
HORMONOTHERAPIE
• Castration médicale:
Agonistes de la LHRH :
Triptoreline (Décapeptyl®), Leuproreline (Enantone®),
(Zoladex®)
• Anti-androgènes périphériques (stéroïdiens ou non) :
Bicalutamide (Casodex®)
Flutamine (Eulexine®)
Acétate de cyprotérone (Androcur® )
Nilutamide (Anandron®)
• Oestrogènes : Distilbène® 1 à 3 mg/j.
• Bloqueurs de la synthèse des androgènes surrénaliens :
Ketoconazole
Abiraterone
•Corticoïdes
Gosereline
ANALOGUES LHRH
• Ils stimulent constamment les récepteurs de la LHRH.
• Ceci entraine une diminution de ces récepteurs et arrêt de la
sécrétion de LH.
• Diminution de la synthèse de la testostérone par le testicule.
• Injection sous cutanée ou IM tous les mois 3 mois ou 6 mois.
Antagonistes de la LHRH
• Contrairement aux analogues, ils bloquent directement les
récepteurs dans l’hypophyse.
• Ils entrainent une castration rapide, réversible et sans effet
« flare up »
• Le Dégalerix (Firmagon®) est le seul commercialisé en France.
• Une injection sous cutanée par mois .
ANTI-ANDROGENES
• Deux types d’anti-androgènes : les stéroïdiens et les non
stéroïdiens.
• Ils sont donnés par voie orale sous forme de comprimés.
• Androcur® ou Acétate de Cyprotérone est le seul stéröidien
(progestatif de synthèse).
• Sont spécifiques des récepteurs androgéniques et bloquent
l’activité des androgènes.
LES OESTROGENES
• Actuellement peu utilisés car toxicité notamment cardiaque et
thromboembolique.
• Action sur l’axe hypothalamo-hypophysaire en supprimant la
sécrétion de LH et provoquant une diminution de la testostérone
LE FLARE UP
• Elévation initiale de la testostérone sous agoniste LHRH.
• Peut aggraver les symptômes si non prévenu ++++
• Prévention systématique : anti-androgènes périphériques
pendant 2 à 3 semaines.
Hormonothérapies des formes
métastatiques
Traitement immédiat et supérieur au traitement différé :
- 938 patients randomisés
- Bénéfice en survie (p=0.02)
- Bénéfice contrôle local.
MRC, Br J Urol 1997,79:235-246
Hormonothérapie des formes métastatiques
Blocage simple ou complet ?
• Blocage androgénique complet (BAC) = castration + anti-androgène
périphérique
• Pas de bénéfice au blocage androgénique complet :
Essai Flutamide du NCI, n = 1387
(Eisenberger, N Engl J Med 1998, 339: 1036-42)
2 méta-analyses (Lancet 1995, 346, 265-9 et Urology 1997, 49, 71-8)
Hormonothérapie si cancer de la prostate
résistant à la castration (CPRC)
• Vérifier la testostéronémie (doit être effondrée sous castration)
+++ : < 0.5 ng/ml
• Progression tumorale (PSA, Imagerie)
Syndrome de retrait des
anti-androgènes
• Définition :
- réponse tumorale après l’arrêt de l’anti-androgène périphérique
lors de la résistance à la castration.
• Survient dans 15-20% des cas
• Poursuivre l’agoniste de la LHRH lors de la résistance à la
castration
Hormonothérapie de second ligne
si résistance à la castration
•
Anti-androgènes périphériques :
– taux de réponse : 20%
•
Oestrogènes : taux de réponses :
– Taux de réponse : 20%
– risque de thromboses : DES 1 mg/j
– Gynécomastie
Association kétoconazole-hydrocortisone :
– Taux de réponse : 30%
– Asthénie, bilan hépatique.
•
Phase II : Abiratérone
Phase II : MDV 3100
Chimiothérapie
• The NCI Canada trial (Tannock
Bloomfield 1998, Osoba 1999) :
1996,
• Mitoxantrone : appartient à la famille des anthracènediones de
synthèse .
• Apparenté aux agents intercalants
• Action sur l’ARN et l’ADN
• Amélioration de la douleur+++
• Pas de bénéfice en terme de survie
• Association avec la Prednisone
• 12mg/m2 en IV toutes les 3 semaines
LE DOCETAXEL
• Composé semi-synthétique appartenant à la
famille des taxanes.
• Obtenu à partir de la 10-déacétyl-baccatine III.
• Précurseur inactif contenu dans les aiguilles de
l’IF(taxus baccata).
TAX 327 : Study design
Stratification:
Pain level
PPI ≥2 or AS ≥10
vs
PPI <2 or AS <10
Karnofsky PS
≤70 vs ≥80
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks +
Prednisone 5 mg bid
Docetaxel 30 mg/m2 wkly
5 of 6 wks +
Prednisone 5 mg bid
Mitoxantrone 12 mg/m2
q3 wks + Prednisone
5 mg bid
Treatment duration in all 3 arms = 30 wks
Tannock, N Engl J Med 2004; 351:1502-1512
TAXANE : TAX 327
TAX327:Survie globale
1.0
Docetaxel 3 wkly
0.9
Docetaxel wkly
Probability of surviving
0.8
Mitoxantrone
0.7
0.6
0.5
Median
survival
(mos)
0.4
0.3
Combined:
D 3 wkly:
D wkly:
Mitoxantrone
0.2
0.1
18.2
18.9
18.9
17.3
16.4
Hazard
ratio
0.83
0.76
0.91
–
p-value
0.03
0.009
0.3
–
0.0
0
6
12
18
Months
Tannock, N Engl J Med 2004; 351:150224
30
1512
Essai randomisé phase II :
Docetaxel vs Prednisone
ESTRAMUSTINE
• Composé dérivé du 17 beta-estradiol combiné à de la moutarde
azoté
•
Action oestrogénique et activité sur les microtubules
• Estracyt® : traitement per os à la posologie de 4 à 6 gélules par
jour.
• Effets secondaires thrombo-emboliques et gastro-intestinaux.
ETUDE SWOG 9916
PFS
OS
Petrylak DP, et al: NEJM 351:1513-20, 2004
Les différentes cibles
Docetaxel + drogue
Phase III Docetaxel versus :
Docetaxel - Zibotentan
Docetaxel - VEGF trap
Docetaxel - Dasatinib
Docetaxel - Lenolidomide
Cabazitaxel : en seconde ligne CRPC
Etude TROPIC
Patients avec un
CPRCm en progression
pendant ou après une
chimiothérapie à base
de docétaxel
n=755
Mitoxantrone 12 mg/m2
toutes les 3 semaines
+ prednisone* 10 cycles
(n=377)
Stratification
ECOG PS (0, 1 vs 2) •
maladie mesurable vs
non-mesurable
Critère principal : Survie globale
Cabazitaxel 25 mg/m2
toutes les 3 semaines
+ Prednisone* 10 cycles
(n=378)
* prednisone/prednisolone orale : 10 mg par jour
100
Critères secondaires :
80
survie sans progression
60 (SSP),
40
taux de réponse
20
toxicité
0
Censored
De Bono, Lancet 2010; 376: 1147–54
6
9
MP
CBZP
Cabazitaxel vs Mitoxantrone
Étude TROPIC : survie globale
100
Médiane survie globale
Survie (%)
80
MP
CBZP
12,7
15,1
HR
0,7
IC95
0,59-0,83
p
< 0,00001
60
28% réduction de risque de décès
40
CBZP
MP
20
Mois
0
Patients à risque (n)
MP
CBZP
0
6
12
18
24
30
377
378
300
321
188
231
67
90
11
28
1
4
CBZP : cabazitaxel + prednisone ; MP : mitoxantrone
De Bono, Lancet 2010; 376: 1147–54
Inhibition de la synthèse des androgènes
L’acétate d’Abiraterone
• Inhibiteur oral et irréversible de
CYP17 (P450c17)
• 17α–hydroxylase
• C17,20-lyase
• Bloque
la
production
de
testostérone dans les testicules,
les glandes surrénaliennes et la
tumeur
3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16diene
MW = 391.55
Barrie SE et al, J Steroid Biochem Mol Biol, 1994
Physiopathologie
Design de l’étude COU-AA-301
• 1195 patients avec mCRPC
progressif
• Après 1 ou
2 chimiothérapies
dont une avec docétaxel
R
A
N
D
O
M
I
S
É
S
2:1
Abiraterone 1000 mg/ jour
Prednisone 2x5 mg/ jour
n=797
Placebo journalier
Prednisone 2x5 mg/ jour
n=398
Objectif principal:
• OS
(25% amélioration; HR 0.8)
Objectifs secondaires (ITT):
• TTPP
• rPFS
• réponse PSA
• Etude de Phase 3 internationale multicentrique randomisée en double aveugle vs plabebo (147 centres
dans 13 pays; USA, Europe, Australie, Canada)
• Stratification:
• Statut ECOG (0-1 vs. 2)
• Douleurs dans les 24 heures (formulaire BPI; 0-3 [absent] vs. 4-10 [present])
• Chimiothérapie (1 vs. 2)
• Critères de progression (PSA seul vs. radiographique avec ou sans progression du PSA)
De Bono, NEJM 2011
Survie globale
Acétate d’Abiraterone+Prednisone:
14,8 mois (95% CI: 14,1-15,4)
Survie (%)
Suivi médian de 12,8
m
Placebo+Prednisone:
10,9 mois (95% CI: 10,2-12,0)
Survie après 1 ligne de chimiothérapie:
15,4 mois abiraterone vs 11,5 mois placebo
Jours depuis randomisation
Abiraterone
797
728
631
475
204
25
0
2nde analyse (ASCO 2011) Suivi médian de 20 m - OS mdn de 15.8 m avec AA vs. 11.2
m avec placebo; hazard ratio: 0.74; 95% CI [0.638, 0.859]; p <0.0001)
De Bono, NEJM 2011
96
MDV 3100
Les effets du MDV3100 sur le récepteur aux androgènes ≠ de ceux du bicalutamide
LBD
HSP90
1. Affinité de fixation
aux récepteurs aux androgènes (RA)
1
Ligand
HD
DBD
1
•
•
•
DHT
~5nM
Bicalutamide
MDV3100
~35 nM
~160 nM
NTD
2. Translocation nucléaire du RA
2
3
•
•
•
DHT
++++
Bicalutamide
MDV3100
++
++++
3. Fixation à l’ADN
POLII
•
•
•
DHT
++++
Bicalutamide
MDV3100
++
-
4. Recrutement des coactivateurs
4
ADN
1. DHT
++++
• Bicalutamide
• MDV3100
++
-
ASCO 2009 - D’après Scher X et al., abstract 5011 actualisé
• Etude phase III : AFFIRM
Scher et al. ASCO GU 2012 :
•
•
•
•
•
après chimiothérapie
MDV 3100 versus placebo
Essai en cours d'analyse
Survie globale : 18,4 mois vs 13,6
HR : 0,631, p<0,0001
• Etude avant chimiothérapie : en cours.
Immunothérapie : Sipuleucel
Survie à 36 mois: 31,7 vs 23 (HR 0,77 ; p<0,02)
Kantoff et al NEJM 2010
Immunothérapie
• Sipuleucel: PROVENGE®
•
•
•
•
•
Essai de phase III : IMPACT
CD 54 + exposant le PAP
N=512
Résultats: SG 31.7 vs 23 mois en faveur du sipuleucel
Approbation FDA
• Poxviral: PROSTVAC-VF®
•
•
•
•
Phase II randomisée
Vecteurs viraux exposant le PSA
N=82 bras ttt / N= 40 placebo
Résultats: SG 25.1 vs 16.6 mois en faveur de Poxviral
Cibler l’os
Cibler l’angiogenèse
Nouveaux traitements
(w/wt Docetaxel)
- ET-1: ZD 4054
- Rx-Pharms: Samarium
RANK-L: Denosumab
Denosumab
-- RANK-L:
- Bevacizumab
- Sutent
- Sorafenib
- ZD 64 74
- VEGF-Trap
Analogue Vitamine D
DN-101 (calcitriol)
Cibler les microtubules
Estramustine
Agents alkylants
Satraplatin
Vaccins
APC 8015 (Provenge)
GVAX
CPC-P501
Le Dénosumab :
anticorps monoclonal humain
Essai de phase III : Denosumab
Critères d’inclusion
Cancer de prostate prouvé histologiquement
ATCD d’au moins 1 lésion osseuse visible
radiologiquement
Rechute biologique documentée
Testosteronémie < 50 ng/dL
ECOG1 performance status de 0, 1, ou 2
Pas d’utilisation antérieure d’un biphosphonate par
voie IV
Denosumab 120 mg SC
+ Placebo IV
Sur 15 minutes / 4 semaines
n = 1901
Placebo SC +
Acide Zoledronic 4 mg IV
Sur 15 minutes / 4 semaines
Objectif principal:
temps jusqu’au premier évènement osseux ( non infériorié)
Objectifs secondaires
er evnt osseux (supériorité)
temps jusqu’au 1er
er evnt osseux suivant
temps jusqu’au 1er
toxicité
Objectif
atteint: Denosumab retarde l’apparition des evnts osseux
Questions :
Durée du traitement ?
Effet rebond à l’arrêt ?
Effet pour tous les patients ?
Impact sur la QdV ?
Fizazi K .Lancet 2011
115
Essai de phase III : Denosumab
1
Réduction
risque
18 %
Sujets sans SRE
0,75
0,5
HR = 0,82 (IC95 : 0,71-0,95)
p = 0,0002 (non-infériorité)
p = 0,008 (supériorité)
Médiane (mois)
0,25
Dénosumab
20,7
Acide zolédronique
17,1
Mois
0
Patients à risque
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Acide zolédronique
Dénosumab
951
950
733
758
544
582
407
472
299
361
207
259
140
168
93
115
64
70
47
39
Fizazi K et al.Lancet 2011,
Essai ALSYMPCA
•
Utilisation de rayonnement alpha particule
•
CPRC avec atteinte osseuse
•
Essai de phase III :
• - vs best support care
• -N= 922
• Médiane survie : 14 vs 11.2 soit 2.8 mois en faveur particule
(HR : 0.695,p < 0.00185)
•
A priori peu de toxicité notamment hématologique
CONCLUSION
• L’hormonothérapie est un traitement anti- tumoral du traitement
du cancer de la prostate
• La chimiothérapie apporte un bénéfice dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique
• Rôle des nouvelles thérapies et de leur place dans l’arsenal
thérapeutique.
• Importance des essais cliniques +++