Améliorer les médicaments pour enfants au Canada

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Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Le comité d’experts sur les produits thérapeutiques
pour les nourrissons, les enfants et les adolescents
Le savoir au service du public
AMÉLIORER LES MÉDICAMENTS POUR ENFANTS AU CANADA
Le comité d’experts sur les produits thérapeutiques pour les nourrissons,
les enfants et les adolescents
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Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
LE CONSEIL DES ACADÉMIES CANADIENNES
180, rue Elgin, bureau 1401, Ottawa (Ontario) Canada K2P 2K3
Avis : Le projet sur lequel porte ce rapport a été entrepris avec l’approbation du conseil des
gouverneurs du Conseil des académies canadiennes (CAC). Les membres du conseil des
gouverneurs sont issus de la Société royale du Canada (SRC), de l’Académie canadienne
du génie (ACG) et de l’Académie canadienne des sciences de la santé (ACSS), ainsi que
du grand public. Les membres du comité d’experts responsable du rapport ont été choisis
par le CAC en raison de leurs compétences spécifiques et dans le but d’obtenir un éventail
équilibré de points de vue.
Ce rapport a été préparé pour le gouvernement du Canada en réponse à la demande du
ministre de la Santé. Les opinions, constatations et conclusions présentées dans cette publication
sont celles des auteurs, à savoir les membres du comité d’experts sur les produits thérapeutiques
pour les nourrissons, les enfants et les adolescents, et ne reflètent pas nécessairement les points
de vue des organisations où ils travaillent ou auxquelles ils sont affiliés.
Catalogage avant publication de Bibliothèque et Archives Canada
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada / Le Comité d’experts sur les produits
thérapeutiques destinés aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents.
Publié aussi en anglais sous le titre : Improving medicines for children in Canada.
Comprend des références bibliographiques et un index.
Publié en formats imprimé(s) et électronique(s).
ISBN 978-1-926558-87-5 (relié).--ISBN 978-1-926558-88-2 (pdf)
1. Pharmacologie pédiatrique. 2. Pharmacologie pédiatrique--Canada. 3. Médicaments-Effets physiologiques. I. Conseil des académies canadiennes. Comité d’experts sur les
produits thérapeutiques destinés aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents auteur
RJ560.I6714 2014
615.1083 C2014-904319-8
C2014-904320-1
Ce rapport peut être cité comme suit : Conseil des académies canadiennes, 2014.
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada. Ottawa, ON : Le comité d’experts sur
les produits thérapeutiques pour les nourrissons, les enfants et les adolescents, Conseil des
académies canadiennes.
Avis de non-responsabilité : Au meilleur de la connaissance du CAC, les données et les
informations tirées d’Internet qui figurent dans le présent rapport étaient exactes à la date
de publication du rapport. En raison de la nature dynamique d’Internet, des ressources
gratuites et accessibles au public peuvent subséquemment faire l’objet de restrictions ou de
frais d’accès, et l’emplacement des éléments d’information peut changer lorsque les menus
et les pages Web sont modifiés.
© 2014 Conseil des académies canadiennes
Imprimé à Ottawa, Canada
Cette évaluation a été rendue possible grâce
au soutien du gouvernement du Canada.
Le Conseil des académies canadiennes
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Le Conseil des académies canadiennes
Le savoir au service du public
Le Conseil des académies canadiennes (CAC) est un organisme indépendant à
but non lucratif qui soutient des évaluations spécialisées indépendantes, étayées
scientifiquement et faisant autorité, qui alimentent l’élaboration de politiques
publiques au Canada. Dirigé par un conseil de 12 gouverneurs et conseillé
par un comité consultatif scientifique de 16 membres, le CAC a pour champ
d’action la « science » au sens large, ce qui englobe les sciences naturelles, les
sciences humaines et sociales, les sciences de la santé, le génie et les lettres.
Les évaluations du CAC sont effectuées par des comités pluridisciplinaires
indépendants d’experts provenant du Canada et de l’étranger. Ces évaluations
visent à cerner des problèmes nouveaux, des lacunes de nos connaissances,
les atouts du Canada, ainsi que les tendances et les pratiques internationales.
Ces études fournissent aux décideurs gouvernementaux, aux universitaires et
aux parties prenantes l’information de grande qualité dont ils ont besoin pour
élaborer des politiques publiques éclairées et innovatrices.
Tous les rapports d’évaluation du CAC sont soumis à un examen formel. Ils sont
publiés en français et en anglais, et mis à la disposition du public sans frais. Des
fondations, des organisations non gouvernementales, le secteur privé et tout
palier de gouvernement peuvent soumettre au CAC des questions susceptibles
de faire l’objet d’une évaluation. Le CAC bénéficie aussi du soutien de ses
trois académies membres fondatrices :
La Société royale du Canada (SRC) est le principal organisme national regroupant
d’éminents scientifiques, chercheurs et gens de lettres au Canada. La SRC a
pour objectif premier de promouvoir l’acquisition du savoir et la recherche
en arts et en sciences. La Société est composée de près de 2 000 membres,
hommes et femmes, choisis par leurs pairs pour leurs réalisations exceptionnelles
en sciences naturelles, en sciences sociales, en sciences humaines et dans
les arts. La SRC s’attache à reconnaître l’excellence universitaire, à conseiller les
gouvernements et les organisations, ainsi qu’à promouvoir la culture canadienne.
L’Académie canadienne du génie (ACG) est l’organisme national par l’entremise
duquel les ingénieurs les plus chevronnés et expérimentés du Canada offrent au
pays des conseils stratégiques sur des enjeux d’importance primordiale. Fondée
en 1987, l’ACG est un organisme indépendant, autonome et à but non lucratif.
Les membres de l’ACG sont nommés et élus par leurs pairs en reconnaissance
de leurs réalisations exceptionnelles et de leurs longs états de service au sein
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Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
de la profession d’ingénieur. Au nombre d’environ 600, les membres de l’ACG
s’engagent à faire en sorte que les connaissances expertes en génie du Canada
soient appliquées pour le plus grand bien de tous les Canadiens.
L’Académie canadienne des sciences de la santé (ACSS) reconnaît les personnes
qui ont à leur actif de grandes réalisations dans le domaine des sciences de la
santé au Canada. Fondée en 2004, l’ACSS compte quelque 400 membres et
en élit de nouveaux chaque année. L’organisation est dirigée par un conseil
d’administration et un comité exécutif bénévoles. La première fonction de
l’ACSS consiste à fournir en temps opportun des évaluations éclairées et
impartiales sur des questions urgentes qui touchent la santé des Canadiens et des
Canadiennes. L’ACSS surveille également les événements mondiaux reliés à la
santé, afin d’améliorer l’état de préparation du Canada en la matière, et assure
une représentation du pays en sciences de la santé sur le plan international.
L’ACSS fait autorité au nom de la collectivité multidisciplinaire des sciences
de la santé.
www.sciencepourlepublic.ca
@scienceadvice
Le comité d’experts sur les produits thérapeutiques pour les nourrissons, les enfants et les adolescents
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Le comité d’experts sur les produits thérapeutiques
pour les nourrissons, les enfants et les adolescents
Stuart MacLeod, MACSS, président, professeur de pédiatrie, Faculté de
médecine, Université de la Colombie-Britannique (Vancouver, C.-B.)
Denise Avard, ancienne directrice de la recherche, Centre de génomique
et de politiques; professeure agrégée, Département de génétique humaine,
Faculté de médecine, Université McGill (Montréal, Qc)
Luis Barreto, conseiller spécial - programme de vaccination, portefeuille
Thérapeutiques en santé humaine, Conseil national de recherches Canada;
président, Dr Luis Barreto & Associates (Toronto, Ont.)
Brian Feldman, chef de rhumatologie et scientifique principal, Child Health
Evaluative Science, Hospital for Sick Children; professeur de pédiatrie, et
Institute of Health Policy Management and Evaluation, Université de Toronto
(Toronto, Ont.)
Terry Klassen, MACSS, directeur de la recherche, Manitoba Institute of Child
Health (Winnipeg, Man.)
David Knoppert, chercheur, Division de la santé et de la thérapeutique
pédiatrique, Children’s Health Research Institute (London, Ont.)
Michael Kramer, MACSS, MSRC, professeur, Département d’épidémiologie,
de biostatistique et de santé au travail, et Département de pédiatrie, Faculté
de médecine, Université McGill (Montréal, Qc)
Catherine Litalien, pédiatre intensiviste et directrice médicale, Unité de
pharmacologie clinique du Centre de recherche du CHU Sainte-Justine
(Montréal, Qc)
Robert Nelson, éthicien pédiatrique principal/médecin en chef, Bureau de
la thérapeutique pédiatrique, FDA (Silver Spring, MD)
Martin Offringa, néonatologiste en milieu hospitalier et chercheur principal,
Child Health Evaluative Sciences, Hospital for Sick Children; professeur de
pédiatrie et Institute of Health Policy Management and Evaluation, Université
de Toronto (Toronto, Ont.)
Robert Peterson, directeur administratif, Réseau sur l’innocuité et l’efficacité
des médicaments, Instituts de recherche en santé du Canada (Ottawa, Ont.)
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Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Michael Rieder, professeur, Département de pédiatrie, de physiologie et de
pharmacologie et de médecine, Université Western (London, Ont.)
Agnès Saint-Raymond, chef, Médicaments à usage humain, Domaines spéciaux,
Agence européenne des médicaments (Londres, Royaume-Uni)
Wendy Ungar, économiste de la santé et chercheuse principale, Child Health
Evaluative Sciences, Hospital for Sick Children; professeure agrégée, Institute for
Health Policy Management and Evaluation, Université de Toronto (Toronto, Ont.)
Message du président
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Message du président
Au Canada, les enfants ont souvent été laissés de côté dans la recherche menant
à la mise au point de médicaments, les essais thérapeutiques cliniques et la
surveillance réglementaire en matière de pharmacologie clinique. Cela s’est
traduit par des risques inutiles d’effets nocifs pour les millions d’enfants qui,
chaque année, ont besoin de médicaments. Dans l’avenir, l’amélioration des
recherches sur cette population cruciale contribuera de manière importante à
réduire les inégalités en santé et à améliorer les données probantes qui éclairent
la pratique médicale pédiatrique. Au bout du compte, les enfants malades ont
besoin de traitements adaptés à leur âge et à leur stade de développement
mental et physique. Le comtié d’experts espère que ce rapport alimentera
un dialogue continu au Canada et à l’étranger, afin de soutenir le recours
à des thérapies validées adaptées à l’âge des patients et de stimuler d’autres
recherches essentielles dans ce domaine.
Le comité d’experts sur les produits thérapeutiques pour les nourrissons, les
enfants et les adolescents apprécie grandement l’occasion qui lui a été offerte
d’explorer cette importante question, de même que les intrants et l’assistance
dont il a bénéficié tout au long de ses travaux. Plusieurs personnes et organismes
ont fourni des conseils et une aide très utiles dès le début de cette évaluation. En
particulier, J. Patrick Stewart, directeur exécutif principal intérimaire, Bureau de
la directrice générale, Direction des produits thérapeutiques, Santé Canada, et
Kendal Weber, directrice générale, Direction des politiques, de la planification
et des affaires internationales, Direction générale des produits de santé et des
aliments, Santé Canada, ont fourni d’excellents renseignements sur le travail
de Santé Canada et des conseils liés aux motivations de cette évaluation. Daniel
Keene, évaluateur médical, Bureau des produits biologiques, biotechnologiques
et de santé naturels commercialisés, Santé Canada, et Agnes Klein, directrice,
Centre d’évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques,
Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques, Santé Canada,
ont donné des conseils qui ont contribué à définir la portée des questions de
cette évaluation.
Le comité tient à remercier Anne Junker, directrice scientifique du Réseau de
recherche en santé des enfants et des mères (MICYRN — Maternal Infant Child
and Youth Research Network of Canada), qui a fourni des données scientifiques
solides et utiles sur l’état de la recherche clinique pédiatrique au Canada et
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Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
sur les travaux du MICYRN. Le comité apprécie l’information fournie par les
associations de soutien aux enfants et aux familles touchés par des troubles
qui surviennent au cours de l’enfance. Il exprime en outre sa gratitude aux
organismes qui ont fourni de l’information sur les points de vue de l’industrie
en matière de recherche-développement de médicaments pour enfants. Ces
importantes contributions ont aidé à compléter et à valider les données recueillies
par le comité, ainsi qu’à assurer la grande qualité des données probantes
présentées dans son rapport final. Le comité tient également à remercier
IMS Santé Canada inc., qui a fourni une analyse originale de l’utilisation de
médicaments sur ordonnance par les enfants canadiens, afin d’aider à définir
le contexte de ce rapport.
Enfin, le comité est très reconnaissant envers le personnel du Conseil
des académies canadiennes pour son appui exceptionnel tout au long de
cette évaluation.
Le président du comité d’experts sur les produits thérapeutiques pour les
nourrissons, les enfants et les adolescents,
Dr Stuart MacLeod, MACSS
Personnel responsable du projet au Conseil des académies canadiennes
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Personnel responsable du projet au Conseil
des académies canadiennes
Équipe de l’évaluation :
Andrew Taylor, directeur de programmes
Emily Maddocks, associée de recherche
Jennifer Basset, associée de recherche
Megan Dodd, stagiaire
Weronika Zych, coordonnatrice de programmes
Andrea Dowdall, coordonnatrice de programmes
Avec la participation de : Carolyn Brown, révision du texte anglais
Joanna Odrowaz, révision du texte anglais
Benoît Thouin, TETRACOMM inc.,
traduction de l’anglais au français
Mary-Christine Thouin, TETRACOMM inc.,
relecture du texte français
Accurate Design & Communication, conception graphique
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Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Examen du rapport
Ce rapport a été examiné, à l’état d’ébauche, par les personnes mentionnées
ci‑dessous. Celles-ci ont été choisies par le Conseil des académies canadiennes
pour refléter une diversité de points de vue, de domaines de spécialisation et
d’origines, dans les secteurs des établissements universitaires, de l’entreprise
privée, des politiques et des organisations non gouvernementales.
Ces examinateurs ont évalué l’objectivité et la qualité du rapport. Leurs avis — qui
demeureront confidentiels — ont été pleinement pris en considération par le
comité d’experts, et un grand nombre de leurs suggestions ont été incorporées
dans le rapport. Nous n’avons pas demandé à ces personnes d’approuver les
conclusions du rapport, et elles n’ont pas vu la version définitive du rapport
avant sa publication. Le comité d’experts qui a effectué l’évaluation et le Conseil
des académies canadiennes assument l’entière responsabilité du contenu
définitif de ce rapport.
Le CAC tient à remercier les personnes suivantes d’avoir bien voulu examiner
le rapport :
Lesia Babiak, directrice générale, Affaires gouvernementales et politiques,
Johnson et Johnson (Canada) inc.; directrice générale, Affaires gouvernementales,
Produits médicaux LifeScan Canada (Toronto, Ont.)
Daniel K. Benjamin Jr., professeur distingué Kiser-Arena de pédiatrie, Université
Duke; professeur-directeur associé, Institut de recherche clinique de l’Université
Duke; président, Pediatric Trials Network (Durham, NC)
Tammy J. Clifford, vice-présidente, Initiatives stratégiques, et experte scientifique
en chef, Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé
(ACMTS) (Ottawa, Ont.)
Susan S. Ellenberg, professeure, Division de la biostatistique, Département de
biostatistique et d’épidémiologie, Faculté Perelman de médecine, Université
de la Pennsylvanie (Philadelphie, PA)
Conrad Fernandez, professeur et chef de la Division d’hématologie-oncologie
pédiatrique, Centre de santé IWK, Université Dalhousie (Halifax, N.-É.)
William Fraser, MACSS, directeur et professeur, Département de gynécologieobstétrique, Université de Montréal (Montréal, Qc)
Examen du rapport
xi
J. Steven Leeder, titulaire de la chaire Marion-Merrell-Dow/Missouri de
pharmacologie clinique pédiatrique; directeur, Division de pharmacologie
clinique, toxicologie et innovation thérapeutique, Département de pédiatrie,
Children’s Mercy Kansas City et Université du Missouri à Kansas City
(Kansas City, MO)
Murray M. Lumpkin, sous-directeur, Affaires réglementaires, Fondation
Bill-et-Melinda-Gates (Seattle, WA)
Nathalie Seigneuret, gestionnaire principale de projets scientifiques, Initiative
pour les médicaments innovants (IMI) (Bruxelles, Belgique)
Stephen P. Spielberg, rédacteur en chef, Therapeutic Innovation and Regulatory
Science, revue officielle de la DIA (Drug Information Association — Association
pour l’information sur les médicaments) (Horsham, PA)
John van den Anker, chef, Pharmacologie, Système national de santé pour
les enfants (Washington, DC)
Sunita Vohra, MACSS, professeure, Département de pédiatrie, Faculté de
médecine et dentisterie et École de santé publique, Université de l’Alberta
(Edmonton, Alb.)
La procédure d’examen du rapport a été supervisée, au nom du conseil des
gouverneurs et du comité consultatif scientifique du CAC, par Judith G.
Hall, O.C., MSRC, MACSS, professeure émérite de pédiatrie et de génétique
médicales, Université de la Colombie-Britannique. Son rôle était de veiller à ce
que le comité d’experts prenne en considération de façon entière et équitable
les avis des examinateurs. Le conseil des gouverneurs du CAC n’autorise la
publication du rapport d’un comité d’experts qu’une fois que la personne
chargée de superviser l’examen du rapport confirme que le rapport satisfait
bien aux exigences du CAC. Le CAC remercie Mme Hall d’avoir supervisé
consciencieusement l’examen du rapport.
La présidente-directrice générale du Conseil des académies canadiennes,
Elizabeth Dowdeswell, O.C.
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Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Sommaire
Conscient de l’importance de mettre au point des médicaments sûrs et efficaces
conçus spécifiquement pour les enfants, le ministre de la Santé, au nom de Santé
Canada, a demandé au Conseil des académies canadiennes (CAC) d’effectuer
une évaluation, fondée sur des données probantes et faisant autorité, sur l’état
de la recherche et de la réglementation conduisant à l’approbation de produits
thérapeutiques pour les enfants, au Canada et à l’étranger. Plus précisément,
cette évaluation vise à répondre aux questions suivantes :
Quel est l’état actuel des connaissances en pharmacologie clinique, au Canada
et à l’étranger, qui peuvent servir à la mise au point éthique de produits
pharmaceutiques et biologiques sûrs et efficaces, déclarés comme traitements
destinés aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
•
Comment le développement de l’être humain, de la naissance à l’adolescence,
affecte-t-il la pharmacologie clinique et donc éclaire-t-il les études sur les
médicaments pédiatriques?
•
Quelles sont les pratiques exemplaires à adopter pour mener de manière
éthique des études scientifiquement solides mais adaptées visant à confirmer
l’innocuité et l’efficacité de médicaments pour les nourrissons, les enfants
et les adolescents?
•
Lorsque la participation de nourrissons, d’enfants et d’adolescents à des
études sur des médicaments n’est pas possible, quelles sont les pratiques
exemplaires à adopter pour confirmer l’innocuité et l’efficacité de médicaments
chez ces populations?
•
Quels atouts du Canada lui permettent de contribuer aux efforts mondiaux
de pharmacovigilance quant aux médicaments qui peuvent être bénéfiques
aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
Pour répondre à ces questions, le CAC a formé un comité pluridisciplinaire de
14 experts canadiens et étrangers. La composition du comité d’experts reflète
un équilibre de compétences, d’expérience et d’influence prouvée dans les
milieux universitaires et cliniques, l’industrie pharmaceutique, le domaine
de la réglementation et les disciplines médicales. Chacun des membres du
Sommaire
xiii
comité a siégé à titre de personne informée plutôt que comme représentant
d’une discipline, d’un bailleur de fonds, d’un organisme, d’une région ou
d’un ensemble donné de valeurs.
Après avoir examiné l’état actuel des données probantes, le comité a fait
cinq constatations importantes qui répondent au mandat confié par Santé
Canada. Voici un résumé de ces conclusions, qui font l’objet d’une discussion
plus élaborée dans le rapport complet du comité.
1 .
LE S ENFANT S P RE NNE NT DE S MÉDIC AMENTS, DONT U N
G R A ND NOM BR E N’ONT PAS FAIT LA PR EU V E DE LEU R
I N N O CU I T É E T DE L E U R E F F I CAC ITÉ POU R L’U SAGE
A UQ U E L I L S S ONT DE S T I NÉ S .
L’utilisation de médicaments chez les enfants canadiens est chose courante.
Chaque année, environ la moitié des nourrissons, des enfants et des adolescents
canadiens prennent au moins un médicament sur ordonnance. Il s’agit souvent
de médicaments courants tels que des antibiotiques, mais des enfants ont aussi
besoin de médicaments pour traiter des affections rares, graves et multiples. Il
manque de données publiquement accessibles sur l’utilisation par les enfants
de médicaments, qu’ils soient sur ordonnance ou en vente libre, de sorte que
toute discussion sur cette question est forcément imprécise.
Quoi qu’il en soit, le besoin de médicaments pour les enfants ne fait aucun
doute. Mais peu de médicaments disponibles au Canada sont homologués pour
des enfants. Les fabricants ne sont pas obligés de produire et ne fournissent
pas de données sur l’innocuité et l’efficacité de médicaments chez les enfants.
Santé Canada peut demander à un fabricant de remettre les résultats de telles
études, mais il ne peut pas en faire une obligation. Lorsqu’il n’y a pas assez de
données, l’étiquette et l’information posologique indiquent que les données
probantes sont insuffisantes pour utiliser le médicament. Par conséquent, la
plupart des médicaments administrés à des enfants le sont d’une manière
non conforme (en dérogation aux directives de l’étiquette), sans examen
réglementaire des données sur leur innocuité et leur efficacité, et sans indication
des doses, des formes et des formules appropriées. Dans certains cas, aucune
étude démontrant l’innocuité et l’efficacité de médicaments chez les enfants
n’a été effectuée. Mais dans d’autres cas, de telles études ont été effectuées à
l’étranger ou pour des fins de publication, mais les résultats de ces études ne
sont pas présentés dans le cadre du processus d’approbation des médicaments
au Canada. Il se peut dont que l’information existe, mais qu’elle ne soit pas
exploitée pour la santé des enfants canadiens.
xiv
2.
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
LE S E N FA N T S RÉ AGI S S E NT AU X M É D IC AMENTS
D I FFÉ R E M M E NT DE S ADU LT E S ; L E S MÉDIC AMENTS
D O I VE N T D O NC FAI R E L’OB JE T D’É T U DES C H EZ LES
E N FA N TS E T Ê T RE F OR M U L É S P OU R L ES ENFANTS.
La réaction des enfants aux médicaments est différente de celle des adultes et varie
aussi d’un enfant à l’autre. D’importants changements liés au développement, en
particulier jusqu’à l’âge d’un an, ont des effets sur la manière dont l’organisme
des enfants réagit aux médicaments et sur la manière dont les médicaments
affectent leur organisme. Pour produire des données probantes largement
utilisables, la recherche sur les médicaments doit tenir compte de cette variabilité.
Les médicaments pour enfants doivent être étudiés sur des enfants, dans les
groupes susceptibles d’utiliser ces médicaments, sous des formes et selon des
formules en fonction de l’âge qui permettent de les administrer avec précision
et d’une manière acceptable. L’information sur le développement de l’être
humain et la pharmacologie clinique chez les enfants peut éclairer les études
sur les médicaments pédiatriques selon plusieurs avenues :
• Le scénario idéal pour le traitement d’enfants fait intervenir des formes et
formules disponibles dans le commerce, adaptées à l’âge des patients et dont
la biodisponibilité est connue. En l’absence de telles formules, des conseils
sur les modifications appropriées amélioreraient l’innocuité et l’efficacité
des médicaments. Des recettes précises, détaillées, normalisées et fondées sur
des données probantes de formules extemporanées devraient être fournies.
• Une ressource pancanadienne de prescription, par exemple une liste de
médicaments, pourrait guider les prescripteurs en leur fournissant des normes
claires d’administration de médicaments à des enfants. Une telle ressource
devrait être exhaustive, spécifique aux enfants, à jour et accessible dans tout
le pays; elle pourrait améliorer la constance et l’exactitude de l’utilisation
réelle des médicaments.
• La collaboration pourrait favoriser la documentation, la diffusion et la
synthèse des connaissances disponibles, afin de maximiser l’exploitation de
l’information existante et de réduire la duplication d’efforts et le fardeau des
recherches futures. Des réseaux pourraient en outre permettre d’appliquer
en milieu clinique des connaissances pédiatriques spécifiques, afin d’éclairer
les décisions en matière de prescription.
• Un programme coordonné entre secteurs serait bénéfique pour orienter
des efforts à grande échelle et concertés, liés à la pharmacologie clinique
pédiatrique; ces efforts pourraient comprendre des études menées par
plusieurs centres et l’élaboration par des réseaux de recherche de données
probantes variées.
Sommaire
3 .
xv
I L E ST T OU J OU RS P OS S I B L E D ’ÉTU DIER LES
M É D I CAM E NT S S U R DE S E NFA NTS, ET C ELA
E S T DANS L E U R M E I L L E U R I NTÉR ÊT.
L’hypothèse selon laquelle les enfants devraient être protégés de la recherche
est mal fondée. Les enfants devraient être protégés grâce à la recherche. Malgré
les nombreux défis posés par la recherche sur des enfants, divers protocoles et
méthodes sont de plus en plus reconnus comme éthiques et scientifiquement
solides. Il est toujours faisable et souhaitable de démontrer l’innocuité et
l’efficacité d’un médicament par des études sur des enfants. On reconnaît
maintenant à l’échelle mondiale que la communauté médicale, l’industrie
pharmaceutique et les organismes de réglementation ont une responsabilité
éthique de concevoir, mener et rapporter des études de grande qualité sur des
médicaments administrés aux enfants.
Même s’ils ne sont pas toujours bien compris par les chercheurs et les organismes
de réglementation, de nombreux types d’études sont possibles et appropriés
à la recherche pédiatrique. Par exemple, les essais cliniques peuvent être
modifiés pour surmonter certains problèmes liés aux jeunes populations et la
réticence à utiliser des placebos. L’opportunité de diverses méthodes varie selon
les objectifs de l’étude, les données disponibles et l’accumulation de données
probantes. Les recherches menées avec des enfants sur des médicaments
obligent les chercheurs et les organismes de réglementation à être ouverts et
souples dans la conception de leurs études. Cela exige une culture qui appuie les
recherches sur l’innocuité et l’efficacité de médicaments pédiatriques ainsi que
des échanges utiles entre ceux qui font des recherches et ceux qui les utilisent :
• Les chercheurs et les organismes de réglementation pourraient entretenir
un dialogue ouvert sur des types d’études réalisables par les chercheurs et
acceptables en vue de l’homologation de médicaments destinés à un usage
pédiatrique. Les organismes de réglementation peuvent ensuite enrichir
cette compréhension commune en fournissant des conseils concrets sur des
situations où d’autres études peuvent être considérées comme probantes et en
encourageant le recours à de telles études par les chercheurs. Cela permettrait
aux deux parties d’acquérir davantage d’expérience de ces méthodes.
• Les conseils fournis par les organismes de réglementation pourraient
encourager la recherche pédiatrique dans des voies nouvelles réalisant un
équilibre entre la faisabilité, la qualité des données et les besoins des enfants.
Lors de l’examen et de l’homologation de médicaments pour enfants, le
moment des études (p. ex. une étude préalable à la commercialisation est-elle
nécessaire, ou une étude postcommercialisation serait-elle plus appropriée?)
et la disponibilité de données probantes sont deux éléments importants.
xvi
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
La consignation de données spécifiquement pédiatriques et leur disponibilité
en libre accès dans des bases de données sur la santé et sur les effets indésirables
sont cruciales pour soutenir les recherches futures.
4.
A UX É TATS - U NI S E T DANS L’U NI ON EU R OPÉENNE, LA
R E C HE R C HE S U R DE S M É DI CAM E NT S PÉDIATR IQU ES
E S T E N C O URAGÉ E , OB L I GAT OI R E E T SU R V EILLÉE SELON
D E S M O D A L I T É S QU I C ONS T I T U E NT DES LEÇ ONS U TILES
P O UR LE C ANADA.
Au Canada, une mesure réglementaire incitative encourageant les fabricants
à présenter des données sur l’usage pédiatrique de médicaments a connu un
succès limité. C’est un domaine où le Canada pourrait tirer parti des expériences
d’autres organismes de réglementation, afin de créer des politiques pour le
bénéfice de la santé des enfants. Cependant, toute politique doit tenir compte
du contexte propre au Canada, des points forts et des limites du cadre actuel,
ainsi que du besoin d’une réponse adaptée.
Aujourd’hui, Santé Canada peut demander à un fabricant de remettre des
données pédiatriques ou de faire une demande d’indication pédiatrique,
mais il ne peut pas en faire une obligation. Pour cette raison, il arrive souvent
que Santé Canada ne prenne pas connaissance de données qui permettraient
d’approuver l’utilisation de médicaments chez les enfants canadiens. Par contre,
dans d’autres pays, les fabricants remettent aux organismes de réglementation
des données sur l’innocuité et l’efficacité de médicaments pédiatriques, que ce
soit en raison d’exigences réglementaires ou en réponse à des mesures incitatives.
Souvent, les mêmes données pourraient servir à un examen réglementaire au
Canada, mais elles ne sont tout simplement pas présentées. Cela signifie que
les enfants canadiens ne peuvent pas profiter d’études soumises ailleurs et
peuvent même faire face à des risques accrus d’effets nocifs. Si les fabricants
présentaient les données existantes et que les organismes de réglementation
s’en servaient, il y aurait davantage de médicaments sûrs et efficaces disponibles
pour les enfants au Canada.
Les enfants bénéficieraient d’un référentiel de données probantes sur les
médicaments, appuyé par une réglementation, des normes éthiques, des mesures
incitatives et une infrastructure appropriées. Par exemple :
• Au Canada, il n’y a aucun référentiel ou source centralisée d’information
sur l’innocuité, l’efficacité et l’acceptabilité des formes et formules
médicamenteuses pour enfants. Des travaux sont toutefois en cours à l’échelle
internationale pour obtenir des données claires et transposables sur les
excipients, la palatabilité, les dispositifs d’administration, la dispensation des
Sommaire
xvii
médicaments et les formules adaptées à l’âge. De nombreuses possibilités
s’offrent au Canada de se joindre à ces efforts internationaux afin qu’au
bout du compte, les enfants reçoivent en temps voulu des doses exactes
et bien administrées de médicaments. Beaucoup de ces initiatives sont
des partenariats inédits regroupant des universités, des milieux cliniques, des
entreprises et des organismes de réglementation. La collaboration entre
secteurs et les échanges d’information sont importants pour améliorer
l’innocuité et l’efficacité des médicaments pour enfants.
• Des mécanismes exigeant effectivement des études sur l’emploi non
conforme de médicaments aideraient à obtenir des données sur l’utilisation
de médicaments en pédiatrie. De tels mécanismes pourraient compléter
une démarche plus dynamique de la mise au point et de la surveillance de
médicaments, avec une meilleure intégration de données précommercialisation
et postcommercialisation sur leur innocuité. Des études pré-homologation
sur des enfants appuieraient le suivi post-homologation en permettant de
détecter de possibles effets indésirables à surveiller de manière continue.
L’utilisation de base de données compatibles conçues pour contenir des
données pédiatriques permettrait d’établir de meilleurs liens entre les
données existantes. L’intégration des données contribuerait à une surveillance
constante des signaux de sécurité provenant de diverses sources.
5 .
LA R ECH E RC H E S U R L E S M É DIC AMENTS PÉDIATR IQU ES
C O N S T I T U E U N AT OU T DU CANADA, MAIS ELLE DOIT
Ê TR E RE NF OR CÉ E E T B É NÉ F I CIER D’U NE C APAC ITÉ ET
D ’ I N F RAS T R U C T U R E S DU R ABLES POU R R ÉALISER SON
P LE I N P OT E NT I E L .
L’un des atouts du Canada réside dans la capacité collective des patients, des
familles, des soignants, des chercheurs, des organismes de réglementation, des
experts de l’industrie, des éthiciens et des bailleurs de fonds. Beaucoup des
ressources nécessaires à une collaboration entre ces acteurs sont déjà en place,
sous forme d’expertise technique et clinique, d’installations de formation, de
réseaux de recherche et d’infrastructures de base de données. Même si aucun
effort unifié n’a encore été défini, il y a des possibilités de renforcer la recherche
sur les médicaments pédiatriques au Canada et à l’échelle internationale.
Par exemple :
• Le Canada dispose de réseaux de recherche pédiatrique d’une capacité
considérable. Cette capacité pourrait être favorisée et développée encore
davantage. Il est essentiel d’encourager des efforts complémentaires — plutôt
que la concurrence — au moyen d’essais multicentres, de réseaux et de
l’utilisation de données probantes existantes. La participation de chercheurs
canadiens à la définition de règles formelles sur les normes éthiques dans de
xviii
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
nouveaux domaines tels que la recherche en génétique, ainsi qu’à l’élaboration
de tranches d’âge normalisées, illustre cette capacité du Canada. Les chercheurs
canadiens pourraient être soutenus dans ces efforts continus de normalisation.
• Il y a des avantages pour les enfants et les familles à participer activement à
la conception, à l’analyse et à la diffusion de la recherche. Les recherches
à venir devraient promouvoir une communication précoce entre, d’une part,
les chercheurs ou les cliniciens et, d’autre part, les patients ou leur famille,
sur des concepts fondamentaux comme de définir et choisir les résultats qui
comptent. Un changement de culture qui favorise l’ouverture à participer
à la recherche (chez les cliniciens, les patients et les familles) pourra aider
à développer des connaissances plus scientifiques sur les médicaments
pour enfants. L’impact d’un tel changement a été démontré en oncologie
pédiatrique, et des bénéfices semblables sont possibles dans toutes les
disciplines et pour le traitement de toutes les maladies.
• Les infrastructures d’essais cliniques pourraient être de beaucoup étayées, et
les chercheurs et organismes canadiens disposent de capacités considérables
en la matière. Ces capacités sont diversifiées, exploitant une variété de points
de vue cliniques pour produire un ensemble de compétences complémentaires
propre au Canada. Cette valeur et cet esprit de collaboration pourraient être
officiellement renforcés. Un processus harmonisé d’examen des propositions
de recherche au sein d’institutions savantes ou d’organismes d’agrément
(p. ex. conseils d’éthique de la recherche) accélérerait les essais cliniques; un tel
processus pourrait être mis sur pied grâce à la collaboration entre institutions,
et au besoin par une autorité centralisée appuyant une telle collaboration.
• Le Canada constitue une société multiculturelle formée de populations et de
milieux diversifiés. Les chercheurs pourraient mettre à profit cette diversité
et élaborer des connaissances sur les questions d’innocuité et d’efficacité
dans un éventail de populations.
Table des matières
Table des matières
1Introduction............................................................................. 1
1.1
1.2
1.3
1.4
Contexte et objet de l’évaluation : Les enfants sont différents.......2
Mandat du comité d’experts............................................................4
Démarche et méthodologie du comité d’experts............................6
Structure du rapport.......................................................................10
2
Le contexte actuel de la mise au point, de la
réglementation et de l’utilisation des médicaments.......... 12
2.1
Utilisation et réglementation actuelles des
médicaments pour enfants.............................................................14
Besoin de recherches sur des enfants............................................35
Répondre aux besoins de recherches............................................38
Résumé du chapitre........................................................................55
2.2
2.3
2.4
3
Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences
dans les réactions aux médicaments.................................... 57
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
Variabilité des réactions aux médicaments chez les enfants.........59
Pharmacocinétique et développement de l’être humain.............61
Pharmacodynamique et développement de l’être humain ..........82
Pharmacogénomique et pharmacogénétique chez l’enfant.........85
Méthodes d’études pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques chez les enfants..........................................88
Combler les lacunes de nos connaissances....................................95
Résumé du chapitre......................................................................101
3.6
3.7
4
Formulation et administration de médicaments
pour enfants........................................................................ 103
4.1
Fabriquer des médicaments que les enfants
peuvent et vont prendre...............................................................105
Observance d’un traitement médicamenteux.............................105
Création de la dose prescrite d’un médicament.........................107
Formes médicamenteuses, voies et dispositifs
d’administration...........................................................................119
Combler les lacunes de nos connaissances sur les formules,
formes et dispositifs d’administration de médicaments..............123
Résumé du chapitre......................................................................128
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
xix
xx
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
5
Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité
des médicaments chez les enfants..................................... 131
5.1
5.2
Étude de l’efficacité des médicaments chez les enfants..............132
La place des essais d’efficacité dans la mise au point
de médicaments............................................................................133
Étude de l’efficacité des médicaments chez les enfants :
aperçu des difficultés....................................................................138
Essais cliniques aléatoires.............................................................141
Modification de la conception d’ECA afin de mieux
les adapter à la recherche pédiatrique........................................149
Techniques d’analyse qui appuient les essais pédiatriques.........165
Défis à relever dans les études d’efficacité chez les enfants........169
Résumé du chapitre......................................................................185
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
6
Surveillance et étude de l’innocuité
des médicaments pédiatriques........................................... 187
6.1
6.2
6.3
6.4
Surveillance et études d’innocuité...............................................189
Introduction à la pharmacovigilance postcommercialisation.....189
Méthodes d’identification de signaux de sécurité.......................194
Méthodes d’évaluation des risques et des mécanismes
d’effets indésirables......................................................................209
Relever les défis de la surveillance et de l’étude
de l’innocuité des médicaments chez les enfants........................219
Vers une approche intégrée de l’innocuité
postcommercialisation au Canada...............................................228
Résumé du chapitre......................................................................232
6.5
6.6
6.7
7
Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces
pour les enfants................................................................... 235
7.1
Comment le développement de l’être humain, de la
naissance à l’adolescence, affecte-t-il la pharmacologie
clinique et donc éclaire-t-il les études sur les
médicaments pédiatriques?..........................................................236
Quelles sont les pratiques exemplaires à adopter pour
mener de manière éthique des études scientifiquement
solides mais adaptées visant à confirmer l’innocuité et
l’efficacité de médicaments pour les nourrissons,
les enfants et les adolescents?.......................................................240
7.2
Table des matières
7.3
7.4
7.5
7.6
Lorsque la participation de nourrissons, d’enfants
et d’adolescents à des études sur des médicaments
n’est pas possible, quelles sont les pratiques exemplaires
à adopter pour confirmer l’innocuité et l’efficacité
de médicaments chez ces populations?.......................................245
Quels atouts du Canada lui permettent de contribuer
aux efforts mondiaux de pharmacovigilance quant
aux médicaments qui peuvent être bénéfiques aux
nourrissons, aux enfants et aux adolescents?..............................247
Questions à explorer dans l’avenir..............................................249
Observations finales du comité....................................................250
Références...................................................................................... 252
Appendice : Contributions supplémentaires d’information........ 306
xxi
xxii
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Liste des figures
Figure 2.1 Types de médicaments couramment utilisés
par des enfants en 2012........................................................18
Figure 2.2 Processus d’évaluation actuel des produits
de santé de Santé Canada.....................................................20
Figure 2.3 Médicaments faisant l’objet d’une protection
des données, par exercice financier.....................................40
Figure 3.1 Facteurs qui influent sur les variations des réactions
aux médicaments chez les enfants................................................ 60
Figure 3.2 Les cinq stades du développement de l’être humain..........61
Figure 3.3 Composition estimative du corps chez les
nouveau-nés, les nourrissons, les bambins,
les jeunes enfants et les adultes............................................67
Figure 4.1 Nouveaux dispositifs d’administration et
formes médicamenteuses....................................................123
Figure 5.1 Le processus de mise au point des médicaments
au Canada............................................................................135
Figure 5.2 Relever les défis des études d’efficacité chez
les enfants............................................................................140
Figure 5.3 Choix d’un type d’essai pour l’étude de
l’efficacité d’un médicament chez les enfants...................150
Figure 6.1 Méthodes de pharmacovigilance........................................192
Liste des tableaux
Liste des tableaux
Tableau 2.1 Population pédiatrique canadienne.....................................14
Tableau 2.2 Premiers médicaments selon leur part des
demandes de règlement, en 2012.........................................16
Tableau 2.3 Cas d’emploi non conforme.................................................24
Tableau 3.1 Résumé et conséquences des changements
pharmacocinétiques liés au développement........................76
Tableau 3.2 Changements liés au développement quant
aux cibles des médicaments et conséquences
potentielles chez les enfants.................................................84
Tableau 3.3 Nouvelles techniques d’étude pharmacocinétique
chez les enfants......................................................................93
Tableau 4.1 Quelques excipients et risques connus en
matière d’innocuité chez les enfants..................................113
Tableau 4.2 Facteurs qui influent sur le choix des saveurs
de formules pédiatriques....................................................117
Tableau 5.1 Études, autres que des essais en parallèle,
qui répondent aux préoccupations
d’acceptabilité perçue.........................................................156
Tableau 5.2 Méthodes d’essais sur de petites populations cibles..........162
Tableau 5.3 Initiatives clés en matière de recherche pédiatrique.........169
Tableau 6.1 Considérations liées à divers types d’études
postcommercialisation........................................................216
Tableau 6.2 Surveillance et étude postcommercialisation
de l’innocuité de médicaments dans la
population pédiatrique.......................................................223
Tableau 6.3 Exigences réglementaires concernant le
signalement d’événements indésirables et les études
postcommercialisation, au Canada et à l’étranger.............230
xxiii
1
Chapitre 1 Introduction
1
Introduction
•
Contexte et objet de l’évaluation :
Les enfants sont différents
•
Mandat du comité d’experts
•
Démarche et méthodologie du comité
d’experts
•
Structure du rapport
2
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
1
Introduction
1 . 1
C O N TE XTE E T OBJ E T DE L’É VAL U AT I ON : LES ENFANTS
S O N T D I FFÉ RE NT S
Les enfants ont droit à la santé et au bien-être, et les enfants malades ont besoin
d’un traitement qui convienne à leur âge et à l’état de leur développement
physique et mental. Des médicaments conçus pour les adultes peuvent de
pas répondre à ce besoin. Cependant, les affections des adultes ont souvent
la priorité sur les traitements pour enfants dans les discussions sur le fardeau
de la maladie, la faisabilité de la recherche et les bénéfices que l’on peut en
attendre, de même que sur les perspectives commerciales, la mise au point et
l’homologation de médicaments. Par conséquent, les enfants ont souvent été
laissés de côté dans la recherche-développement de médicaments et dans la
réglementation canadienne.
À une certaine époque, les chercheurs n’incluaient des enfants dans leurs
recherches qu’en dernier recours. Cette façon de voir les choses a changé ces
dernières années. On considère maintenant que l’inclusion d’enfants dans
la recherche est un moyen important de réduire les inégalités en santé et
d’améliorer les données probantes qui éclairent la pratique médicale. Ce point
de vue est en accord avec la Convention relative aux droits de l’enfant, adoptée par
les Nations Unies en 1989 et dont le Canada est signataire. Les États parties à
la Convention reconnaissent que les enfants ont droit à une aide spéciale, y
compris des soins de santé, afin de « jouir du meilleur état de santé possible »
(ONU, 1989). Cela suppose un équilibre entre, d’une part, la disponibilité de
traitements reconnus comme sûrs et efficaces pour les enfants et, d’autre part,
la reconnaissance des difficultés liées aux recherches sur des enfants.
Conformément à cette évolution des points de vue, de nouvelles politiques
dans le milieu mondial des médicaments accordent plus d’importance aux
attentes en matière de recherche sur des populations pédiatriques (voir la
sous-section 1.3.1). Depuis une décennie, l’Organisation mondiale de la Santé
(OMS) parraine une initiative internationale « pour des médicaments au format
enfant » (OMS, 2014b). Conçue pour favoriser la sensibilisation de même
que la diffusion d’information en vue de la mise au point et de l’utilisation
de médicaments pour enfants, cette campagne coïncide avec des réformes
menées chez les principaux partenaires commerciaux du Canada. Avec le
renforcement de la capacité internationale de recherche sur les médicaments
pédiatriques, les législateurs ont adopté des lois qui permettent aux organismes
Chapitre 1 Introduction
3
de réglementation des médicaments de définir des normes nouvelles et plus
sévères dans leurs politiques. Depuis plusieurs années, l’Agence européenne
des médicaments (EMA — European Medicines Agency) et l’Administration
américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA — Food and Drug
Administration) utilisent le pouvoir que la loi leur accorde d’exiger des études
sur des enfants et mettent de l’avant des mesures favorisant de telles recherches.
Des données montrent que ces règlements et ces mesures ont bénéficié aux
enfants de ces pays, mais non aux enfants canadiens.
Le Canada pourrait s’aligner sur les modifications à la réglementation adoptées
à l’étranger à propos de la mise au point de médicaments pédiatriques. Dans
une étude sur les médicaments pharmaceutiques, le Sénat du Canada (par le
truchement de son comité permanent sur les affaires sociales, les sciences et
la technologie) examine les aspects législatifs de l’amélioration de l’accès aux
médicaments, et Santé Canada, l’organisme de réglementation en la matière,
répond activement aux constatations de l’étude en cours. Pour soutenir
l’accroissement de la recherche au Canada, Santé Canada a récemment mis
sur pied une base de données publique des essais cliniques en cours au Canada
et a proposé un nouveau cadre réglementaire sur les médicaments orphelins
pour guider l’homologation et la surveillance des médicaments destinés à
combattre les maladies rares. Au moment des délibérations du comité, de
nouvelles modifications proposées à la Loi sur les aliments et drogues étaient
soumises au gouvernement dans le projet de loi C-17. Les modifications
proposées toucheraient les pouvoirs conférés à Santé Canada. Par exemple,
elles donneraient à l’organisme de réglementation le pouvoir d’ordonner
le rappel de médicaments, d’exiger des fabricants qu’ils fournissent à Santé
Canada l’information dont ils disposent, d’exiger des modifications aux
étiquettes de produit, ainsi que d’imposer des sanctions pour le non-respect
de la réglementation (Chambre des Communes, 2013). Ces changements ne
concernent pas uniquement les traitements médicamenteux pour enfants; ils
pourraient toutefois permettre de faire progresser les connaissances sur les
médicaments pour enfants et d’améliorer la disponibilité de ces médicaments,
comme on le verra plus loin dans le rapport. De plus, les innovations dans les
méthodes de recherche facilitent la production de nouvelles connaissances d’une
manière qui protège les intérêts des enfants de tous âges. Dans ce contexte,
le comité d’experts a eu une occasion unique d’examiner tous les aspects de
la situation actuelle au Canada, l’état des connaissances en pharmacologie
clinique, de même que les leçons tirées d’expériences menées à l’étranger. Les
travaux du comité occupent donc une place privilégiée dans les efforts visant
à faire progresser la recherche sur les médicaments pédiatriques au Canada.
4
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
1 . 2
M A N D AT D U COM I T É D’E X P E RT S
Conscient de l’importance de mettre au point des médicaments sûrs et efficaces
conçus spécifiquement pour les enfants, le ministre de la Santé, au nom de
Santé Canada, a demandé au Conseil des académies canadiennes (CAC)
d’effectuer une évaluation fondée sur des données probantes et faisant autorité
sur l’état de la recherche et de la réglementation conduisant à l’approbation
de produits thérapeutiques pour les enfants, au Canada et à l’étranger. Cette
évaluation met l’accent sur la mise au point éthique de produits thérapeutiques
sûrs et efficaces — tant pharmaceutiques que biologiques, y compris les
vaccins (voir la sous-section 1.3.1) — pour les nourrissons, les enfants et
les adolescents. Elle examine les lacunes des connaissances actuelles et fait
état des possibilités de renforcement des connaissances sur des médicaments
pédiatriques sûrs et efficaces. Plus précisément, cette évaluation vise à répondre
aux questions suivantes :
Quel est l’état actuel des connaissances en pharmacologie clinique, au Canada
et à l’étranger, qui peuvent servir à la mise au point éthique de produits
pharmaceutiques et biologiques sûrs et efficaces, déclarés comme traitements
destinés aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
•
Comment le développement de l’être humain, de la naissance à l’adolescence,
affecte-t-il la pharmacologie clinique et donc éclaire-t-il les études sur les
médicaments pédiatriques?
•
Quelles sont les pratiques exemplaires à adopter pour mener de manière
éthique des études scientifiquement solides mais adaptées visant à confirmer
l’innocuité et l’efficacité de médicaments pour les nourrissons, les enfants
et les adolescents?
•
Lorsque la participation de nourrissons, d’enfants et d’adolescents à des
études sur des médicaments n’est pas possible, quelles sont les pratiques
exemplaires à adopter pour confirmer l’innocuité et l’efficacité de médicaments
chez ces populations?
•
Quels atouts du Canada lui permettent de contribuer aux efforts mondiaux
de pharmacovigilance quant aux médicaments qui peuvent être bénéfiques
aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
Chapitre 1 Introduction
5
Pour répondre à ces questions, le CAC a formé un comité pluridisciplinaire de
14 experts canadiens et étrangers. La composition du comité d’experts reflète
un équilibre de compétences, d’expérience et d’influence prouvée dans les
milieux universitaires et cliniques, l’industrie pharmaceutique, le domaine
de la réglementation et les disciplines médicales. Les membres du comité
ont apporté des connaissances dans les domaines de la pharmacologie, de
l’épidémiologie, de la santé publique, de l’éthique et de la pédiatrie. Chacun
des membres du comité a siégé à titre de personne informée plutôt que comme
représentant d’une discipline, d’un bailleur de fonds, d’un organisme, d’une
région ou d’un ensemble donné de valeurs.
Sur une période de 14 mois, le comité a tenu cinq réunions en personne pour
affiner sa réponse aux questions posées. Au début du processus d’évaluation,
le comité a rencontré le commanditaire pour bien comprendre son mandat
et recevoir des précisions supplémentaires :
• Les produits thérapeutiques comprennent les produits pharmaceutiques et
biologiques destinés à l’être humain, y compris les vaccins.
• Le comité considère que la population pédiatrique englobe les gens âgés
de moins de 18 ans et qu’elle comprend les bébés nés prématurément. Les
médicaments qui peuvent être transmis aux nourrissons et aux enfants par
le lait maternel ne sont à considérer pour cette évaluation que lorsqu’ils
sont donnés à la mère qui allaite comme voie d’administration destinée à
son enfant. L’évaluation exclut les risques de transmission non voulue ou
les risques pour la santé maternelle en général.
• Les pratiques exemplaires à adopter pour mener de manière éthique des
études scientifiquement solides sur des médicaments comprennent un éventail
de solutions de rechange aux essais cliniques conventionnels. Des pratiques
nouvelles comme des pratiques établies sont à prendre en considération. Même
si le mandat parle de confirmer l’innocuité et l’efficacité de médicaments, le
comité interprète cette précision comme le fait d’étudier ou de déterminer
leur innocuité et leur efficacité.
• L’évaluation concerne les efforts mondiaux portant non seulement sur la
pharmacovigilance, mais aussi sur toutes les dimensions de la pharmacologie
clinique pédiatrique.
6
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
1.2.1 Portée de l’évaluation
Ce rapport aborde :
• les données probantes sur l’innocuité, l’efficacité, de même que les formes
et formules optimales des médicaments pédiatriques;
• les questions éthiques liées à la participation de nourrissons, d’enfants et
d’adolescents à des recherches;
• la totalité du cycle d’homologation des médicaments, dont la recherche
précommercialisation, l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que la
surveillance et le suivi postcommercialisation;
• les pratiques exemplaires en matière de systèmes de réglementation, de suivi
et de surveillance, au Canada et à l’étranger;
• les pratiques exemplaires en matière d’essais cliniques et d’autres types d’études;
• les infrastructures de soutien à la recherche-développement, ainsi qu’à la
surveillance de l’étiquetage des médicaments pour les nourrissons, les enfants
et les adolescents.
Ce rapport n’aborde pas :
• les politiques d’assurance-médicaments et les variations entre provinces quant
aux coûts et aux médicaments couverts;
• les facteurs qui contribuent aux pénuries de médicaments et les mesures
adoptées en réponse à ces pénuries;
• les processus d’évaluation de rentabilité;
• un éventail étendu de maladies ou produits thérapeutiques connus;
• la découverte et la commercialisation de médicaments;
• les produits de santé naturels tels que les vitamines et les remèdes à base
de plantes;
• les pratiques de prescription et les décisions prises par les professionnels,
les parents et les patients en matière de produits thérapeutiques.
1 . 3
D É M A R C HE E T M É T H ODOL OGI E DU COMITÉ D’EX PERTS
L’évaluation par le comité de l’état de la pharmacologie clinique repose sur
des données probantes de diverses sources. Pour recueillir des données, le
comité a notamment examiné :
• des articles savants, publiés dans des publications à comité de lecture, sur le
développement de l’être humain, ainsi que sur les méthodes de recherche
et les pratiques exemplaires quant aux études portant sur des nourrissons,
des enfants et des adolescents;
• des rapports gouvernementaux accessibles au public sur le contexte de
réglementation et des initiatives précises en matière de politiques;
• des outils choisis de prise de décision en pharmacologie clinique pédiatrique;
Chapitre 1 Introduction
7
• d’autres documents de littérature grise1 liés à la recherche sur des nourrissons,
des enfants et des adolescents.
Pour trouver les documents les plus pertinents et de nouvelles données
probantes, le comité a effectué des recherches dans la littérature spécialisée
à l’aide de mots-clés. Les stratégies de recherche ont été différentes selon les
sujets abordés dans le rapport et ont évolué à mesure que le comité évaluait la
disponibilité de l’information la plus récente. Le comité a également consulté
des chefs de file de l’industrie et de la recherche. Pour ce faire, il a envoyé
une invitation ciblée à des associations canadiennes liées à des maladies et
affections qui touchent les enfants, de même qu’à des fabricants faisant de la
recherche-développement dans le domaine des médicaments pour enfants. Le
comité voulait ainsi s’assurer d’étudier les normes récentes et nouvelles, en
particulier sur des sujets moins souvent abordés dans des documents publiés,
par exemple la participation des patients et de leur famille à des recherches et
les pratiques exemplaires en recherche. Les réponses obtenues ont complété
la recherche documentaire, validant les constatations effectuées et indiquant
d’autres données probantes publiées et de grande qualité que le comité a
utilisées dans ses délibérations. L’appendice donne la liste des organismes qui
ont répondu à l’invitation du comité.
Pour compléter encore davantage l’information obtenue grâce à sa recherche
documentaire et pour améliorer sa réponse aux questions de son mandat,
le comité a examiné certaines analyses originales de nouvelles données. Il
a commandé à IMS Santé Canada inc. une analyse originale de demandes
de règlement présentées en 2012 auprès de régimes d’assurance privés
pour des médicaments sur ordonnance (IMS, 2013). En utilisant une
méthode semblable à celle adoptée lors d’une recherche antérieure
(Abi Khaled et al., 2003), le comité a examiné ce sous-ensemble de demandes
de règlement pour caractériser la fréquence de l’utilisation de médicaments sur
ordonnance par des enfants au Canada.
Le présent rapport résulte des délibérations du comité sur les questions
de son mandat et sur les données probantes disponibles. Les travaux du
comité ont produit des interprétations et un point de vue nouveaux sur ces
données. Le rapport a été officiellement soumis à des pairs afin d’en assurer
la qualité et l’objectivité. Tous les commentaires des examinateurs ont été
pris en considération par le comité même s’ils n’ont pas tous entraîné des
modifications au rapport.
1 Le terme littérature grise désigne divers types de documents produits par des administrations
gouvernementales, des universitaires, des entreprises et d’autres organismes, sans être soumis
au cadre d’une publication commerciale (GreyNet, 2014).
8
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
1.3.1 Termes clés
Le comité a défini certains termes au cœur de son mandat, selon son
interprétation de l’intérêt du commanditaire. Ces définitions diffèrent parfois
du sens traditionnellement donné à ces concepts. Les choix du comité résultent
d’une lecture attentive des questions de son mandat et, dans certains cas, de
la combinaison de définitions avancées dans d’autres sources.
L’adjectif pédiatrique porte sur les divers stades du développement de l’être
humain, de la naissance jusqu’au 18e anniversaire de naissance. Même si
d’autres classifications distinguent les diverses phases du développement à
l’intérieur de cette période (ACOG, 2013), le comité a adopté des tranches
d’âge à partir de normes internationalement reconnues (ICH, 2000a). La
Conférence internationale sur l’harmonisation des critères d’homologation des
produits pharmaceutiques à l’usage de l’homme (ICH — International Conference
on Harmonisation) a défini un ensemble de catégories servant à indiquer les
stades du développement de l’être humain : nouveau-nés prématurés (moins de
37 semaines de gestation); nouveau-nés à terme (de 0 à 27 jours); nourrissons
et bambins (de 28 jours à 23 mois); enfants (de 2 à 11 ans); adolescents
(de 12 à 16 ou 18 ans, selon les régions) (ICH, 2000a). Certains concepts
concernent des sous-ensembles de la population pédiatrique, mais d’autres
englobent l’ensemble de cette population. Le terme enfants désigne selon le cas
la totalité de la population pédiatrique ou plus spécifiquement les 2 à 11 ans.
La pharmacologie clinique est l’étude scientifique de tous les aspects de la relation
entre les êtres humains et les médicaments, dans le but d’établir des données
probantes visant à éclairer l’utilisation thérapeutique de médicaments. Même
si certains considèrent la pharmacologie clinique comme une spécialité
médicale distincte (Gray et al., 2007), elle peut dans son sens large englober
une variété de disciplines et de professionnels. La pharmacologie clinique
pédiatrique englobe la connaissance approfondie de la physiologie et du
développement de l’être humain, en lien avec l’absorption, la distribution, le
métabolisme, l’excrétion, l’efficacité, et les risques des médicaments chez les
enfants. Les réactions aux médicaments dans des situations réelles relèvent
de la pharmacologie clinique. Ce domaine fait intervenir diverses méthodes,
dont une variété d’essais cliniques et d’autres types d’études.
Conformément à la définition de Santé Canada, les médicaments comprennent les
produits biologiques (médicaments issus de la biotechnologie ou d’êtres vivants)
et les vaccins, ainsi que les produits pharmaceutiques (médicaments composés de
petites molécules, principalement des composés chimiques). Comme les questions
d’innocuité et d’efficacité sont semblables pour les médicaments sur ordonnance
Chapitre 1 Introduction
9
et sans ordonnance — ou en vente libre — (p. ex. Santé Canada (2009a)), les
deux catégories de médicaments sont incluses dans l’évaluation effectuée par
le comité. Celle-ci exclut toutefois les appareils médicaux, les tissus et organes,
ainsi que les produits de santé naturels. Le mot remède est employé dans la
langue populaire somme synonyme de médicament. Dans la présente évaluation,
le terme médicament est employé dans le contexte d’utilisations thérapeutiques, à
l’exclusion de toute utilisation — souvent illégale — d’agents pharmacologiques
actifs à des fins de loisir ou pour l’amélioration des performances.
L’éthique est une vaste discipline qui s’intéresse aux options morales dans des
domaines donnés. La présente évaluation met l’accent sur la bioéthique, domaine
de l’éthique qui étudie les répercussions des progrès de la biomédecine sur
l’humanité et son environnement. Il s’agit d’un domaine pluridisciplinaire et
en évolution constante de réflexion et de recherche fondé sur des principes
de justice, de respect des personnes et de souci du bien-être. La recherche en
pédiatrie reconnaît la vulnérabilité des enfants et repose sur la conviction qu’il
faut respecter leur meilleur intérêt, leur dignité et leurs droits. Les questions
d’éthique en recherche pédiatrique sont également cruciales, en raison des
graves abus contre les droits humains commis dans le passé au nom de la
recherche, parfois sur des enfants (Shuchman, 2013).
Les études menées sur des médicaments comprennent deux grandes
catégories — les essais cliniques et les études observationnelles. Dans un essai
clinique, les chercheurs décident quels participants font l’objet d’une ou
plusieurs interventions en matière de santé, définies selon un plan ou
protocole de recherche, afin d’évaluer les effets de ces interventions sur la
santé. En général, dans les études observationnelles, les chercheurs évaluent
l’utilisation et les résultats réels de médicaments sur des patients faisant l’objet
de diverses interventions prescrites par un médecin sur une base individuelle.
Contrairement à ce qui se passe dans les essais cliniques, les participants aux
études observationnelles ne se voient pas attribuer d’interventions précises
décidées par les chercheurs. Le comité a mis l’accent sur les études portant
sur des médicaments, mais des essais cliniques et des études observationnelles
peuvent également porter sur des procédures, des appareils, des thérapies
comportementales ou d’autres interventions (NIH, 2012a; OMS, 2013a).
La pharmacovigilance englobe la science et les activités visant la détection,
l’évaluation, la compréhension et la prévention des problèmes liés à des
médicaments, y compris les effets indésirables (OMS, 2002). Elle comprend le
suivi et l’analyse continuelle des bienfaits et des effets nocifs avant l’homologation
d’un médicament pour la vente de même qu’après sa commercialisation.
10
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Le mandat du commanditaire fait référence à des médicaments sûrs et efficaces.
Un médicament est efficace s’il produit la réaction voulue dans la pratique réelle
de la médecine. Dans le contexte de la recherche sur les médicaments, le
comité s’est penché sur l’efficacité des médicaments, c’est-à-dire leur capacité à
produire un effet souhaité, généralement dans des situations d’études contrôlées
(Artlett et al., 2005). Un médicament efficace produit cet effet souhaité tout
en satisfaisant à des normes d’innocuité et de qualité. Le comité a mis l’accent
sur les méthodes de vérification de l’efficacité (chapitre 5) et de l’innocuité
(chapitre 6) des médicaments, reconnaissant qu’il s’agit là d’attributs importants
des médicaments.
1 . 4
S TR UC TUR E DU RAP P ORT
Le présent rapport contient une évaluation approfondie de l’état des
connaissances à propos des relations entre la pharmacologie clinique, le
développement de l’être humain et les recherches sur les médicaments
pédiatriques. Il se veut donc un outil à la disposition des ministères et organismes
gouvernementaux, ainsi que des chercheurs intéressés, pour éclairer les
programmes de recherche et l’élaboration de politiques. Il pourra également
être utile à divers intervenants qui s’intéressent aux questions scientifiques d’une
grande importance en santé publique, ainsi qu’aux soignants qui exercent au
Canada. Le comité espère que son évaluation éclairera un dialogue continu sur
les produits thérapeutiques pour les enfants partout au Canada, à l’étranger,
ainsi que dans de nombreux secteurs.
Le chapitre 2 expose comment les médicaments sont actuellement utilisés
chez les enfants et le rôle actuel de l’organisme de réglementation canadien
dans l’orientation de la mise au point de médicaments pour enfants. Il
explique aussi comment les lois et règlements de l’Union européenne et des
États-Unis ont suscité des mesures incitatives différentes pour la recherche sur
les médicaments pédiatriques.
Le chapitre 3 présente les meilleures connaissances disponibles sur la manière
dont le développement de l’être humain influe sur la réaction aux médicaments.
Le chapitre 4 expose comment ces connaissances peuvent s’appliquer à la
mise au point de médicaments, avec des formes et formules spécifiques pour
la population pédiatrique.
Chapitre 1 Introduction
11
Le chapitre 5 porte sur les études centrées sur l’efficacité des médicaments,
alors que le chapitre 6 aborde les difficultés et les possibilités d’études axées
sur l’innocuité des médicaments.
Le chapitre 7 présente la synthèse des connaissances sur les sous-questions de
l’évaluation, en mettant en évidence, s’il y a lieu, les points forts du Canada.
Il contient aussi les observations finales du comité.
12
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
2
Le contexte actuel de la mise au point,
de la réglementation et de l’utilisation
des médicaments
•
Utilisation et réglementation actuelles
des médicaments pour enfants
•
Besoin de recherches sur des enfants
•
Répondre aux besoins de recherches
•
Résumé du chapitre
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
2
13
Le contexte actuel de la mise au point, de la
réglementation et de l’utilisation des médicaments
Principales constatations
• Au Canada, les nourrissons, les enfants et les adolescents bénéficient de médicaments
pour leur santé et leur bien-être. Chaque année, environ la moitié d’entre eux se
font prescrire au moins un médicament. Bien que la plupart de ces enfants prennent
un ou deux médicaments par année, certains qui ont de graves problèmes de santé
peuvent prendre de nombreux médicaments en parallèle ou exiger une thérapie
médicamenteuse pendant de longues périodes. Ils ont besoin de médicaments dont
l’innocuité et l’efficacité sont prouvées dans leur cas.
• Au Canada, peu de produits thérapeutiques sont homologués pour les nourrissons,
les enfants ou les adolescents. Par conséquent, l’emploi non conforme de
médicaments — en l’absence d’information appropriée sur les doses, les formes
et les formules — est répandu.
• Au Canada, les fabricants ne sont pas obligés de produire ou de fournir des données
sur l’innocuité et l’efficacité de médicaments chez les enfants. Santé Canada peut
demander à un fabricant de remettre les résultats d’études effectuées sur les
nourrissons, les enfants et les adolescents, mais il ne peut pas en faire une obligation.
Lorsqu’il n’y a pas assez de données, l’étiquette et l’information posologique
indiquent que les données probantes sont insuffisantes pour utiliser le médicament.
• Il n’y a aucun recueil validé et exhaustif sur lequel les prescripteurs puissent
fonder leurs décisions concernant les médicaments pour enfants au Canada. Les
prescripteurs prennent des décisions sur l’utilisation de médicaments à partir
d’autres données, dont des études publiées, des manuels et listes de médicaments
d’hôpitaux, de même que leur propre expérience. La solidité scientifique de cette
information peut être difficile à vérifier.
• Au Canada, une mesure réglementaire incitative encourageant les fabricants à présenter
des données sur l’usage pédiatrique de médicaments a connu un succès limité. Aux
États-Unis et dans l’Union européenne, la recherche sur les médicaments pédiatriques
est encouragée, obligatoire et surveillée selon des modalités qui ont amélioré la
qualité et la quantité de recherches et de médicaments pour enfants. Ces mesures
législatives et réglementaires constituent des leçons pour les législateurs canadiens.
14
2 . 1
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
UTI LI S ATI O N E T R É GL E M E NTAT I ON A C TU ELLES
D E S M É D I C A M E NT S P OU R E NFANT S
Au Canada, les nourrissons, les enfants et les adolescents représentent quelque
sept millions de personnes, soit environ 20 % de la population. Selon le plus
récent recensement canadien (tenu en 2011), la majorité de la population
pédiatrique est constituée d’enfants (53 %), et la plus petite fraction est celle
des nourrissons et bambins (11 %). Voir le tableau 2.1.
Tableau 2.1
Population pédiatrique canadienne
Tranche d’âge
Population de la
tranche d’âge
Fraction de la
population
pédiatrique totale
(%)
Fraction de la
population
canadienne totale
(%)
Nouveau-nés,
nourrissons
et bambins
(0–24 mois)
756 311
11
2
Enfants (2–11 ans)
3 694 842
53
11
Adolescents
(12–17 ans)
2 489 979
36
7
Source des données : Calculs du comité fondés sur Statistique Canada (2013a)
Dans ce tableau, les nouveau-nés, les nourrissons et les bambins sont regroupés dans une même
catégorie, car les chiffres de population ne sont disponibles que par année complète dans le
recensement canadien. Noter que l’âge est donné en nombre d’années au dernier anniversaire.
La santé globale du Canada dépend de la santé de ses enfants; la santé de toute
personne pendant son enfance joue un rôle dans son bien-être pendant toute la
vie, et les enfants canadiens de tous âges bénéficient de thérapies médicamenteuses
pour l’amélioration de leur santé et de leur bien-être. Les médicaments jouent un
rôle dans le traitement d’affections communes qui peuvent toucher de nombreux
enfants (Abi Khaled et al., 2003; Zhang et al., 2013). Chaque année, la moitié des
enfants se font prescrire au moins un médicament, selon de récentes estimations
effectuées en Colombie-Britannique (Zhang et al., 2013). Des proportions
semblables ont été rapportées au Danemark et en Italie (Thrane et Sorensen, 1999;
Clavenna et al., 2009). Dans le cas des enfants de moins d’un an, cette proportion
est encore plus élevée, atteignant 79 % selon l’étude menée en ColombieBritannique (Zhang et al., 2013). Elle varie chez les nourrissons de 60 à 92% en
Italie, au Danemark et aux Pays-Bas (Thrane et Sorensen, 1999; Schirm et al., 2000;
Clavenna et al., 2009). Même si au cours d’une année donnée, de nombreux enfants
n’utilisent qu’un ou deux médicaments sur ordonnance, un petit groupe de patients
pédiatriques en utilisent davantage pour le traitement d’affections plus complexes
(Abi Khaled et al., 2003).
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
15
Certaines de ces affections touchent davantage les enfants que les adultes. À
titre d’exemple, l’asthme est davantage prévalent chez les enfants plus jeunes
que chez les enfants plus âgés et les adolescents, et cette prévalence diminue
à l’âge adulte (Brownell et al., 2012; Statistique Canada, 2013b). D’autres
maladies, par exemple le diabète de type II et la polyarthrite rhumatoïde, sont
plus courantes chez les adultes mais touchent néanmoins un pourcentage élevé
d’enfants (Statistique Canada, 2013c, 2013d). L’accès à des médicaments sûrs et
efficaces n’est pas moins important pour ceux qui vivent avec une maladie rare,
définie par Santé Canada comme une affection touchant moins de 1 personne
sur 2000 (p. ex. la fibrose kystique) (Santé Canada, 2012d). Alors que certaines
maladies peuvent être guéries à l’aide d’une thérapie médicamenteuse de
courte durée, d’autres affections chroniques exigent un traitement plus long
pouvant même durer toute la vie.
Il est incontestable que les enfants canadiens ont besoin de médicaments et en
prennent pour traiter un éventail d’affections, mais l’innocuité et l’efficacité des
médicaments utilisés par la population pédiatrique ne sont pas aussi certaines.
Les enfants ne sont pas de petits adultes, de sorte que des versions plus petites
de médicaments pour adultes ne conviennent pas. Par contre, on sait de mieux
en mieux comment optimiser l’exposition et la réaction aux médicaments pour
enfants administrés aux doses appropriées (voir les chapitres 3 et 4).
Une étude menée il y a une décennie a montré que plus de 50 % des enfants
canadiens couverts par un régime d’assurance privé ont reçu au moins une
prescription au cours d’une année (Abi Khaled et al., 2003). Les médicaments
les plus souvent prescrits étaient des agents anti-infectieux, notamment des
antibiotiques. Dans le but de mettre à jour cette information, le comité a
demandé à IMS Santé Canada inc. d’examiner les données sur l’utilisation de
médicaments par les enfants canadiens de moins de 13 ans couverts par un
régime privé de règlement direct des médicaments d’ordonnance (IMS, 2013)2.
Ces données ne portent que sur les demandes de règlement direct faites du
1er janvier au 31 décembre 2012 pour des médicaments prescrits en clinique
externe, ce qui exclut l’utilisation de médicaments en milieu hospitalier et ceux
dont le coût est assumé par le régime public d’assurance-maladie — y compris
la plupart des vaccins —, ainsi que les demandes de remboursement; d’autre
part, ces données excluent les adolescents. Sur quelque 3,3 millions d’enfants
canadiens de cet échantillon admissibles au règlement direct des médicaments
2 Selon l’évaluation que le comité a faite des données probantes disponibles, l’utilisation de
médicaments par les adolescents peut se rapprocher de celle des adultes; l’analyse met donc
l’accent sur les enfants plus jeunes, afin de donner des renseignements nouveaux sur l’utilisation
des médicaments.
16
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
d’ordonnance, 1 513 789 ont présenté au total 5 682 997 demandes de règlement.
Ces données confirment qu’environ la moitié des enfants ont reçu au moins
un médicament sur ordonnance au cours de l’année 2012.
Comme on en sait peu sur les aspects quantitatifs et qualitatifs de l’utilisation
de médicaments pédiatriques, ces données offrent un nouveau point de vue
sur l’utilisation actuelle de médicaments par ce sous-ensemble des enfants
canadiens. Le tableau 2.2 énumère les 40 premiers médicaments selon leur part
des demandes de règlement. La figure 2.1 montre les classes de médicaments
les plus souvent utilisées et la répartition des demandeurs et des demandes de
règlement pour chaque domaine thérapeutique.
Tableau 2.2
Premiers médicaments selon leur part des demandes de règlement, en 2012*
Médicament
Fraction des demandes de règlement (%)
Amoxicilline
14,5
Chlorhydrate de méthylphénidate
7,4
Salbutamol
6,9
Propionate de fluticasone
5,8
Clarithromycine
4,0
Azithromycine
3,3
Cefprozil
2,5
Montélukast sodique
2,4
Fuorate de mométasone
2,3
Acétate d’hydrocortisone
2,1
Dimésylate de lisdexamfétamine
1,8
Adrénaline (épinéphrine)
1,5
Amoxicilline–Acide clavulanique
1,5
Acide fusidique
1,4
Chlorhydrate de ciprofloxacine–
dexaméthasone
1,4
Chlorhydrate d’atomoxétine
1,2
Monohydrate de céphalexine
1,2
Phosphate sodique de prednisolone
1,1
Lansoprazole
1,1
Sels mixtes d’amphétamine
1,0
Valérate de bétaméthasone
1,0
suite à la page suivante
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
17
Médicament
Fraction des demandes de règlement (%)
Rispéridone
0,9
Sulfaméthoxazole–Triméthoprime
0,8
Hydrocortisone
0,8
Ciclésonide
0,7
Chlorhydrate de ranitidine
0,7
Érythromycine
0,6
Céfixime
0,5
Cholécalciférol
0,5
Mupirocine
0,5
Acide fusidique–Acétate d’hydrocortisone
0,5
Chlorhydrate d’olopatadine
0,5
Chlorhydrate de moxifloxacine
0,5
Chlorhydrate de clonidine
0,5
Dipropionate de béclométasone
0,5
Vaccin contre les hépatites A et B
0,5
Nystatine
0,4
Sulfate de gentamicine
0,4
Valérate d’hydrocortisone
0,4
Chlorhydrate d’hydroxyzine
0,4
Source des données : Base de données des régimes privés de règlement direct des médicaments d’ordonnance,
IMS Santé Canada inc. (2013)
* Le comité a tenté de classer les médicaments en notant ceux qui ont une indication pédiatrique
approuvée. Cependant, peu de médicaments sont homologués ou non pour tous les âges et stades
de développement de l’enfant, de sorte que toute caractérisation cohérente de l’information donnée
sur les étiquettes est difficile et même souvent impossible.
L’analyse commandée à IMS Santé Canada inc. est semblable aux résultats de
l’étude d’Abi Khaled et al. (2003). Les deux ne sont toutefois pas directement
comparables parce qu’elles utilisent des tranches d’âge et classifications de
médicaments différentes. Cependant, lorsqu’on les examine en parallèle, les deux
rapports indiquent une augmentation de l’utilisation de médicaments qui agissent
sur le système nerveux central. Ce phénomène a également été observé dans
d’autres études (Mayes et al., 2008; Pringsheim et al., 2011b; Sharma et Shaw, 2012;
Zuvekas et Vitiello, 2012). Cette catégorie comprend les médicaments prescrits à
des enfants pour le traitement de diverses affections, dont le trouble déficitaire
de l’attention avec hyperactivité (Purdue Pharma, 2013; Shier et al., 2013), la
douleur (CPhA, 2013b), les convulsions (CPhA, 2013a), les troubles autistiques
18
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Médicaments
cardiovasculaires
■
■
Proportions des demandes de règlement
Proportions des demandeurs
Hormones et substituts synthétiques
(p. ex. contraceptifs)
Classe de médicaments
Médicaments gastro-intestinaux
(p. ex. antiacides, antidiarrhéiques)
Préparations pour les yeux,
les oreilles, le nez ou la gorge
(p. ex. médicaments contre les allergies)
Préparations pour la peau
ou les muqueuses
(p. ex. nettoyants, hydratants)
Agents de traitement broncho-pulmonaire
(p. ex. médicaments contre la toux)
Médicaments agissant sur le
système nerveux central
(p. ex. sédatifs, stimulants, analgésiques)
Agents anti-infectieux
(p. ex. antibiotiques, antiviraux)
0
10
20
30
40
50
60
70
Répartitions des demandes de règlement et des demandeurs (%)
Source des données : Base de données des régimes privés de règlement direct des
médicaments d’ordonnance – IMS (2013)
Figure 2.1
Types de médicaments couramment utilisés par des enfants en 2012
Cette figure montre certains des types de médicaments les plus couramment utilisés par des enfants
de moins de 13 ans. Les classes de médicaments qui y figurent représentent la majorité des utilisations
en 2012. Certains médicaments (p. ex. agents anti-infectieux) sont utilisés par un grand nombre de
patients, alors que d’autres (p. ex. médicaments agissant sur le système nerveux central) sont utilisés
par une population plus restreinte. Les proportions de demandeurs totalisent plus de 100 %, puisque
certains ont présenté des demandes de règlement pour plus d’une classe de médicaments. Les classes
thérapeutiques sont définies selon la classification pharmacologique et thérapeutique de l’American
Hospital Formulary Service.
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
19
(Sharma et Shaw, 2012) et la schizophrénie (Masi et al., 2006). On sait peu de
chose à propos des effets — y compris les effets nocifs — de l’utilisation à long
terme de ces médicaments sur le développement (Meijer et al., 2009), dont leurs
répercussions sur l’apprentissage et les fonctions cognitives, de même que sur le
métabolisme et la santé cardiovasculaire (APA, 2013; Ijff et Aldenkamp, 2013).
Les recherches possibles dans ce domaine sont présentées aux chapitres 5 et 6.
Même s’ils sont souvent donnés à des enfants, de nombreux médicaments ne
sont pas homologués pour une telle utilisation par Santé Canada et n’indiquent
donc pas dans leurs renseignements destinés au consommateur et dans leur
information posologique s’ils peuvent être administrés de manière sûre et efficace
à des enfants. Cette situation d’utilisation de médicaments non homologués
pour des enfants vient souvent du cadre réglementaire actuel d’homologation
de médicaments pédiatriques au Canada.
2.1.1 Processus d’examen réglementaire des médicaments au Canada
Pour être autorisé à vendre un médicament au Canada, le fabricant doit fournir
à l’organisme fédéral de réglementation, Santé Canada, la preuve de l’innocuité,
de l’efficacité et de la qualité de fabrication du médicament. Santé Canada
contrôle l’homologation des médicaments au Canada en vertu des dispositions
de la Loi sur les aliments et drogues et du Règlement sur les aliments et drogues (Santé
Canada, 2006). Pour s’assurer que les produits répondent aux normes d’innocuité
et d’efficacité énoncées dans les lois et règlements, Santé Canada exige des
données probantes d’études cliniques de chaque produit proposé. Les normes
sur la manière de mener la recherche sont internationalement reconnues. La
Conférence internationale sur l’harmonisation des critères d’homologation des
produits pharmaceutiques à l’usage de l’homme (ICH — International Conference
on Harmonisation), au sein de laquelle le Canada joue un rôle central à titre
d’observateur actif, a élaboré un ensemble de documents d’orientation. Ceux-ci
précisent les directives adoptées par Santé Canada et par d’autres organismes
de réglementation pour les recherches menées sur des êtres humains et portant
sur des médicaments.
L’autorité de Santé Canada concerne plusieurs aspects du processus de recherche.
À chacune de ces étapes, les fabricants doivent démontrer à Santé Canada que
leurs produits sont sûrs, efficaces et de qualité appropriée. Comme le montre
la figure 2.2 et comme on le décrit ci-après, le rôle de Santé Canada est centré
sur les aspects suivants :
• autorisation des essais cliniques;
• évaluation de la présentation en vue de l’homologation;
• pharmacovigilance postcommercialisation.
20
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Études
précliniques
Autorisation
d’essai clinique
Évaluation
de la présentation
Essais
cliniques
Évaluation de
l’innocuité, de l’efficacité
et de la qualité
Présentation
réglementaire
Activités après
la mise en marché
Accès
public
Décision d’autorisation
de mise en marché
Surveillance,
inspection et
enquêtes
Modifications après la
mise en marché
= Autorité réglementaire actuelle de Santé Canada
©Tous droits réservés. Cadre de vigilance des produits de santé. Santé Canada, 2012.
Reproduit avec l’autorisation du ministre de la Santé, 2014 (Santé Canada, 2012g)
Figure 2.2
Processus d’évaluation actuel des produits de santé de Santé Canada
Les nouveaux produits thérapeutiques sont évalués par Santé Canada avant leur homologation pour
la vente et l’utilisation au Canada. La figure montre les étapes de l’examen des produits. Les fabricants
mènent des études et soumettent les données d’essais des médicaments à plusieurs étapes : avant les
essais sur des personnes (essais précliniques, en général in vitro et sur des animaux); tests d’innocuité,
d’efficacité et de qualité sur des personnes (essais cliniques); données finales avant l’autorisation de mise
sur le marché (évaluation de la présentation); études de suivi après la mise sur le marché des médicaments
(surveillance postcommercialisation). Cette figure ne présente pas tous les aspects de l’autorité de Santé
Canada. Par exemple, l’organisme de réglementation a une influence de facto sur les études précliniques
et peut fournir des conseils scientifiques. De plus, il inspecte et étudie les sites d’essai clinique, afin de
s’assurer que les patients reçoivent toujours des produits de grande qualité. Pour plus de détails, voir
le chapitre 5 et la figure 5.1.
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
21
Santé Canada a adopté des lignes directrices qui appuient l’utilisation de
données d’autres pays dans les décisions en matière de réglementation
(Santé Canada, 2003). Ces normes permettent de diminuer la duplication
d’efforts à l’échelle internationale et facilitent l’obtention de conclusions
sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments, mais ce sont les fabricants qui
décident de demander ou non l’autorisation de vendre un produit thérapeutique
au Canada. Même si des données peuvent être présentées à Santé Canada par
les fabricants à l’appui d’indications pédiatriques et d’étiquetage en ce sens,
les normes d’évaluation de ces indications ne sont pas connues et peuvent
différer de celles d’autres organismes de réglementation.
Dans l’état actuel des lois et règlements, un fabricant n’est pas tenu de fournir
des données sur l’innocuité et l’efficacité de médicaments en vue d’une
indication pédiatrique, même si l’on peut prévoir que le produit est susceptible
d’être prescrit à des enfants, peu importe que ces données aient été produites
au Canada ou à l’étranger. Santé Canada peut demander à un fabricant de
présenter une proposition pour une indication pédiatrique, mais il ne peut en
faire une obligation (Santé Canada, 2012f). Si aucune donnée probante sur
l’innocuité et l’efficacité d’un médicament pour les nourrissons, les enfants
et les adolescents n’est présentée, l’étiquette et l’information posologique
doivent indiquer que les données probantes sont insuffisantes pour employer
le médicament chez les populations pédiatriques (Peterson et al., 2011).
Si le fabricant présente des données de recherche pour obtenir l’homologation
de l’utilisation d’un médicament chez les enfants, il doit montrer qu’il a
tenu compte de la variabilité venant des processus de développement de
l’être humain et des besoins qui en découlent de médicaments propres aux
populations pédiatriques. Santé Canada doit se fier aux données probantes
d’essais cliniques pour répondre à cette exigence (le chapitre 5 donne
plus d’information sur les exigences réglementaires concernant les essais
cliniques). Les essais cliniques ont des normes qui satisfont au besoin de
données sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments. Comme on le voit dans
l’encadré 2.1, l’information résultant d’essais cliniques pédiatriques peut se
traduire par des instructions claires, tant pour l’organisme de réglementation
que pour les praticiens, sur la manière d’utiliser un médicament pour traiter
des enfants. Cependant, les médicaments récemment homologués au Canada
ont rarement une indication pédiatrique, même s’ils sont prescrits pour des
enfants et adolescents (Abi Khaled et al., 2003).
22
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 2.1
Étude de cas — Utilisation pédiatrique de la fluticasone
La fluticasone, qui fait partie des médicaments les plus souvent prescrits aux enfants
canadiens, est l’un des rares pour lesquels l’organisme de réglementation dispose
de données prouvant son innocuité et son efficacité, et pour lesquels il y a des
instructions claires à l’intention des praticiens sur son emploi approprié dans les
populations pédiatriques.
La fluticasone est utilisée pour le traitement de l’asthme et la prévention des maladies
inflammatoires des voies respiratoires chez les adultes, les adolescents et les enfants.
Elle consiste en un corticostéroïde que l’on inhale pour diminuer et maîtriser les
réactions inflammatoires dans les poumons. Ce médicament est généralement
considéré comme sûr en raison de sa faible biodisponibilité systémique (c.-à-d. que
la concentration systémique du médicament est minime après l’inhalation locale). La
fluticasone est actuellement commercialisée sous diverses marques par son fabricant
d’origine et des fabricants de médicaments génériques, mais elle est couramment
connue sous les noms de FloventMD HFA (aérosol pour inhalation) et FloventMD
DiskusMD (poudre à inhaler).
La fluticasone a été homologuée aux États-Unis par la FDA en 2004 pour les adultes
et les adolescents d’au moins 12 ans; l’indication pour les enfants âgés de 4 à 11 ans
a été ajoutée en 2006. Au Canada, le FloventMD DiskusMD a été homologué en 1998
et le FloventMD HFA en 2001. Depuis 2012, la monographie canadienne du produit
indique que le médicament est homologué pour des enfants d’au moins 4 ans dans
le cas du FloventMD DiskusMD, et d’au moins 12 mois dans le cas du FloventMD HFA
(GSK, 2013).
La fluticasone a été homologuée pour les adultes et les adolescents sur la base de
trois essais cliniques aléatoires (ECA) portant sur 980 patients. Ces essais ont montré que
le médicament est efficace par rapport à un placebo, et l’un des trois essais a également
montré que la fluticasone diminue la dose nécessaire de prednisone — corticostéroïde
par voie orale utilisé pour le traitement de maladies inflammatoires — chez les patients
qui prennent ce dernier médicament (Noonan et al., 1995). L’indication de la fluticasone
a été étendue aux enfants âgés de 4 à 11 ans, sur la base de son efficacité démontrée
dans un ECA supplémentaire portant sur 241 patients de ces tranches d’âge ainsi que
d’études supplémentaires confirmant sa faible biodisponibilité systémique (CDER, 1997;
suite à la page suivante
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
23
GSK, 2010). Les études menées sur des enfants démontrent l’efficacité du médicament
pour maîtriser les symptômes de l’asthme, mais les données sont contradictoires quant
aux effets nocifs liés à l’inhalation de corticostéroïdes, dont les retards de croissance
et la diminution de la concentration de cortisol (Turktas et al., 2001; Allen, 2002;
Carlsen et al., 2005; Ducharme et al., 2009; GSK, 2010).
La FDA a rapporté que, de 2004 à 2010, 23,1 millions de prescriptions de FloventMD HFA
ont été données à 6,4 millions de patients distincts, dont 40 % avaient 16 ans ou moins
(CDER, 2010). L’analyse de données effectuées par le comité montre que la fluticasone
vient au quatrième rang des médicaments les plus prescrits pour les enfants couverts
par un régime privé de règlement direct des médicaments d’ordonnance au Canada
en 2012 (voir le tableau 2.2), avec près de 6 % des demandes de règlement.
2.1.2 Qu’est-ce qu’un emploi non conforme?
L’homologation d’un médicament porte précisément sur la dose, la voie
d’administration, l’étiquetage, la formule, la méthode de fabrication et les
conditions rattachées à un produit3. Un emploi est dit non conforme (ou en
dérogation aux directives de l’étiquette) s’il diffère de ce qui a été homologué
par Santé Canada et peut correspondre à toute dérogation par rapport à cette
homologation4. Par exemple, un produit pourrait être prescrit pour une
affection autre que celles qui sont indiquées, ou être utilisé chez un patient
d’un âge différent (Kimland et Odlind, 2012). Le tableau 2.3 résume certains
cas d’emploi non conforme et en donne un exemple de chacun.
3L’étiquette d’un produit est l’ensemble de la documentation écrite qui accompagne, complète ou
explique le produit. Cependant, le terme étiquette désigne souvent l’information réglementaire
finale approuvée, en particulier les indications d’emploi. L’emballage et la monographie du
produit qui donnent de l’information au prescripteur et au consommateur omettent souvent
les instructions concernant les enfants, ou indiquent que l’innocuité et l’efficacité du produit
n’ont pas été établies pour les enfants. Cela signifie que Santé Canada n’a pas reçu de données
sur l’innocuité et l’efficacité du produit pour un usage pédiatrique, que ces données existent
ou non. Par conséquent, un prescripteur ou un parent qui lit l’emballage ou la monographie
d’un produit trouvera relativement peu d’information indiquant si un médicament peut être
administré en toute sécurité à un enfant et à quelle dose.
4 Il ne faut pas confondre l’emploi non conforme et la prescription de produits non homologués,
qui n’ont fait l’objet d’aucune approbation par l’organisme de réglementation. Les produits
non homologués sont rarement disponibles au Canada, puisqu’ils ne peuvent pas y être vendus.
Comme dans le cas d’un emploi non conforme, l’absence d’autorisation pour un produit non
homologué pourrait être due au fait que le fabricant n’en a pas demandé l’homologation au
Canada. Elle ne signifie pas nécessairement qu’il n’y a aucune donnée probante sur l’innocuité
et l’efficacité de l’utilisation pédiatrique d’un médicament.
24
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Tableau 2.3 Cas d’emploi non conforme
Emploi non
conforme
Intervention
Utilisation
homologuée
Utilisation non
conforme
Emploi d’un
médicament pour un
âge différent de ce
qui est homologué
Mométasone en inhalation —
agent de prévention utilisé
seul ou en combinaison
Traitement de
l’asthme chez les
patients âgés d’au
moins 12 ans
Enfants de moins
de 12 ans
Emploi d’un
médicament pour
une affection
différente de ce
qui est homologué
DianeMD-35 — contenant
de la cyprotérone et de
l’éthinylœs-tradiol, pour la
régulation des hormones
qui affectent la peau
Traitement à court
terme de l’acné chez
les jeunes filles
Contraception
Emploi d’un
médicament sous
une forme différente
de ce qui est
homologué
Lopinavir–ritonavir pour le
traitement d’une infection
par le VIH-1
Comprimés
pelliculés de forces
diverses pour le
traitement du
VIH-SIDA
Comprimés écrasés
et mêlés à de la
nourriture pour
augmenter leur
palatabilité
Emploi d’un
médicament
avec une voie
d’administration
différente de ce
qui est homologué
Adrénaline pour faciliter
la respiration en cas de
réaction allergique et
d’anaphylaxie
Injection
intraveineuse
Inhalation du
brouillard formé à
partir du liquide
à l’aide d’un
nébuliseur
Emploi d’un
médicament
en l’absence
d’information
pédiatrique
Inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine
(ISRS) et inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline (IRSN),
p. ex. la venlafaxine
Traitement de la
dépression chez
les adultes
Enfants de moins
de 18 ans
Emploi d’un
médicament même
s’il est contre-indiqué
pour les enfants
Célécoxib, un
anti-inflammatoire
non stéroïdien
Traitement à court
terme de la douleur
aiguë chez les
adultes, notamment
en cas de
polyarthrite
rhumatoïde
Arthrite juvénile
idiopathique
Source des données : Abi Khaled et al. (2003); Zhang et Sanguebsche (2005); Best et al. (2011);
Vlahovic-Palcevski et Mentzer (2011); Kimland et Odlind (2012); AbbVie (2013); CPhA (2013c); EMA (2013a);
Santé Canada (2013a); Lilly (2013b); Pfizer (2013); Sellers (2013)
2.1.3 Jusqu’à quel point l’emploi non conforme est-il répandu
dans les populations pédiatriques?
Les estimations de la prévalence de l’emploi non conforme (ou en dérogation
aux directives de l’étiquette) sont variables. Au cours d’un examen récent
des soins de santé primaires et en milieu hospitalier dans les pays européens,
Kimland et Odlind (2012) ont constaté que la plupart des enfants avaient
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
25
reçu au moins un médicament de manière non homologuée. Dans le cas
des patients hospitalisés, la prévalence de l’emploi non conforme a varié de
10 à 65 %, alors que Shah et al. (2007) ont constaté que 78 % des patients
de 38 hôpitaux pédiatriques aux États-Unis ont reçu au moins un médicament
en dérogation aux directives de l’étiquette. Dans le cas des patients non
hospitalisés, on a constaté qu’entre 11 et 31 % des prescriptions dérogeaient
aux directives de l’étiquette (Kimland et Odlind, 2012). Une étude récente
sur les consultations médicales par des enfants et adolescents pour obtenir
des antidépresseurs aux États-Unis a montré que dans moins d’un cas sur
dix (9,2 %) la prescription correspondait à l’âge et à l’indication homologuée
par l’organisme de réglementation (Lee et al., 2012); autrement dit, plus
de 90 % de ces consultations ont donné lieu à une prescription non
conforme d’antidépresseurs. Selon des études menées à l’extérieur du
Canada, l’emploi non conforme est plus répandu chez les enfants plus jeunes
(Chalumeau et al., 2000; Vlahovic-Palcevski et Mentzer, 2011; Kimland
et Odlind, 2012) et dans les contextes de soins intensifs que dans la pratique
médicale en général (Chalumeau et al., 2000; O’Donnell et al., 2002).
Selon une étude canadienne sur l’utilisation des médicaments par les adultes,
pas moins de 11 % de toutes les prescriptions de médicaments se font en
dérogation aux directives de l’étiquette, et 79 % de ces emplois non conformes
ne s’appuient pas sur de solides données probantes (Eguale et al., 2012).
Aucune étude connue ne montre comment les prescriptions à des enfants en
dérogation aux directives de l’étiquette au Canada varient selon les affections
ou les classes de médicaments. De fait, on ne connaît pas l’ampleur de l’emploi
non conforme de médicaments dans la population pédiatrique canadienne,
même si l’on avance communément que pas moins de 75 % de toutes les
prescriptions pourraient déroger aux conditions d’homologation (SOCI, 2012).
L’encadré 2.2 donne un exemple canadien de données qui laissent entendre
qu’un médicament est prescrit en dérogation aux directives de l’étiquette
pour des enfants. Il est difficile de faire des estimations statistiques précises;
en effet, l’information sur les prescriptions données à des enfants est dispersée
dans plusieurs sources différentes car les hôpitaux, les pharmacies de détail
de même que les régimes publics et privés d’assurance-médicaments tiennent
des registres distincts. De plus, mis à part dans les hôpitaux, les données sur
les prescriptions sont rarement liées à un diagnostic. Le dossier d’un patient
dans un cabinet de médecin indique quelle affection ou quels symptômes sont
traités, de même que l’âge et le poids du patient, mais son dossier à la pharmacie
ne donne que les médicaments qui lui ont été remis. À partir du seul dossier
de prescription, il est difficile d’évaluer si un médicament a été fourni pour
une utilisation homologuée (Abi Khaled et al., 2003).
26
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 2.2
Étude de cas — Utilisation pédiatrique de l’olanzapine
L’olanzapine a été homologuée pour la première fois aux États-Unis et au Canada en 1996.
On l’emploie chez les adultes pour le traitement de la schizophrénie, de troubles psychotiques
connexes et du trouble bipolaire. L’olanzapine atténue de manière sélective les effets de
certains neurotransmetteurs (p. ex. la dopamine et la sérotonine) pour maîtriser une psychose.
Cependant, son mécanisme d’action précis est inconnu. On en parle parfois comme d’un
neuroleptique atypique parce qu’on croit que, par rapport à des neuroleptiques plus anciens,
il a moins d’effets secondaires extrapyramidaux provoquant l’altération ou le déclenchement
involontaire de mouvements. L’olanzapine est actuellement commercialisée sous différentes
marques par son fabricant d’origine et des fabricants de médicaments génériques.
En 2009, l’olanzapine a été homologuée aux États-Unis par la FDA pour les adolescents
âgés de 13 ans et plus, principalement sur la base de deux ECA — l’un portant sur des
adolescents de 13 à 17 ans atteints de schizophrénie, et l’autre sur des adolescents de
13 à 17 ans atteints de trouble bipolaire (CDER, 2009a). À cause de certains doutes sur
l’innocuité de l’olanzapine et d’écarts entre les résultats des deux études principales
sur son efficacité, la FDA a également exigé du fabricant des études supplémentaires
avant d’homologuer ce médicament pour les adolescents (CDER, 2009b). Par contre,
au Canada, l’olanzapine n’est pas indiquée pour des patients de moins de 18 ans, et la
monographie canadienne du produit contient un avertissement selon lequel son efficacité
et son innocuité n’ont pas été établies pour cette population, citant comme préoccupation
importante la plus grande fréquence d’événements indésirables chez les adolescents
(Lilly, 2013a). Des données sur l’utilisation de l’olanzapine par des adolescents atteints
de schizophrénie et de trouble bipolaire ont été soumises à l’Agence européenne des
médicaments (EMA) en 2008, mais le médicament n’a pas été homologué. L’étiquette des
produits commercialisés dans l’Union européenne a été mise à jour avec l’information
issue de ces études pédiatriques quant à l’innocuité de l’olanzapine (EMA, 2013d).
Bien que ni les États-Unis ni le Canada n’aient homologué l’emploi de l’olanzapine chez
les enfants de moins de 13 ans, des chercheurs ont fait état d’une multiplication par
10 du nombre de neuroleptiques récents (dont l’olanzapine) prescrits à des enfants
de moins de 14 ans en Colombie-Britannique entre 1997 et 2007. On croit que, dans
cette tranche d’âge, l’olanzapine est prescrite non seulement pour le traitement de la
schizophrénie, de troubles psychotiques connexes ou du trouble bipolaire, mais aussi
pour des troubles du comportement, indication qui déroge elle aussi aux directives de
l’étiquette. La prescription de ce médicament à des enfants est le signe d’un écart entre
l’information donnée sur le médicament et les habitudes de prescription des médecins
qui traitent des enfants, et constitue un exemple courant d’emploi non conforme.
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
27
Dans une étude récente sur l’utilisation de médicaments à des enfants dans
un hôpital canadien, Doherty et al. (2010) ont examiné si les prescriptions
correspondaient aux spécifications de l’homologation documentée dans
la monographie des produits. En examinant les dossiers de l’hôpital, qui
contiennent plus de renseignements sur le diagnostic que les dossiers de
prescription, les auteurs ont pu étudier si le but visé par les prescriptions
correspondait à l’utilisation homologuée des médicaments. Ils ont constaté
que près de 60 % des prescriptions dérogeaient aux directives de l’étiquette.
Par contre, reconnaissant que de nombreux praticiens utilisent d’autres
sources d’information en ce qui concerne les médicaments prescrits à des
enfants, les chercheurs ont également consulté une référence pédiatrique de
prescription — le SickKids Drug Handbook and Formulary (voir ci-après) — à titre
d’autre norme d’évaluation de l’utilisation de médicaments. En comparant
les prescriptions telles que consignées dans les dossiers de l’hôpital avec les
recommandations de la référence de SickKids, ils ont constaté que moins de
10 % des prescriptions n’étaient pas conformes à ces lignes directrices
(Doherty et al., 2010).
Le Drug Handbook and Formulary est un manuel de référence préparé par le
comité des médicaments et de thérapeutique de l’Hôpital pour enfants de
Toronto (SickKids). Il est bien connu sous l’appellation SickKids Drug Handbook
and Formulary. Ses politiques et recommandations sont élaborées et approuvées par
ce comité pluridisciplinaire à titre de thérapies médicamenteuses raisonnables.
La liste de médicaments5 s’autofinance par le produit des ventes à l’extérieur
de l’hôpital. Cette référence donne à l’intention des praticiens en milieu
hospitalier de l’information sur l’utilisation recommandée de médicaments
dans des populations pédiatriques. La fiche de chaque médicament est rédigée
par des pharmaciens, avec la collaboration du service d’information de l’hôpital
sur les médicaments, à partir de recherches publiées, mais aussi de l’expertise
interne acquise à l’hôpital. Les recommandations sont fondées sur des données
probantes et reflètent les connaissances à jour sur les aspects pharmacocinétiques
et pharmacodynamiques. Le SickKids Drug Handbook and Formulary est publié
annuellement et mis à jour au fur et à mesure de l’évolution des données
probantes disponibles (E. Lau, communication personnelle, 2014). C’est là un
exemple de manuel et de liste de médicaments propres à un hôpital.
5 De telles listes (en anglais formularies) énumèrent souvent des médicaments spécifiquement
recommandés ou couverts dans le cadre d’un régime donné d’assurance-maladie.
28
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Les prescripteurs consultent une variété de sources pour éclairer leurs actes
de prescription. Ces sources comprennent les monographies de produit,
dont beaucoup sont compilées dans le Compendium des produits et spécialités
pharmaceutiques (le CPS), publié par l’Association des pharmaciens du Canada
sur papier (mis à jour annuellement) et en ligne (mis à jour de manière
continue). Les fabricants sont invités à remettre les monographies approuvées
pour qu’elles soient incluses dans le CPS, mais ils ne sont pas obligés de le
faire. En plus des monographies fournies par les fabricants, le CPS contient
les avis de Santé Canada concernant les produits énumérés, de même que
des monographies écrites par son personnel de rédaction à partir de sources
publiées indépendantes. Ces sources comprennent des lignes directrices de
pratique clinique, la littérature scientifique et d’autres monographies de produit
émanant des fabricants.
Le CPS illustre certaines difficultés liées à la synthèse des connaissances sur les
médicaments pour les enfants en développement. Dans une monographie :
la section des indications peut ne pas dire si le médicament est homologué
pour des enfants; la section des mises en garde et des précautions donne
les renseignements connus sur l’innocuité du produit ou indique qu’une
information claire à ce sujet n’est pas disponible dans le cas des enfants (peu
importe que les indications d’emploi comprennent ou non les enfants); les
lignes directrices concernant la posologie peuvent révéler ou non s’il y a des
options de prescription en pédiatrie. Certains médicaments homologués pour
les enfants peuvent ne pas mentionner les utilisations pédiatriques dans les
indications tout en mentionnant la posologie pour une indication pédiatrique
homologuée dans les lignes directrices concernant la posologie. Dans le cas
des médicaments homologués pour les enfants, la plupart des monographies
énumèrent les affections ou les autres médicaments non compatibles avec le
produit. De nombreuses monographies décrivent comment l’utilisation du
produit peut changer selon les stades du développement. Plusieurs médicaments
sont recommandés pour certaines tranches d’âge mais non pour d’autres.
Même si certains produits sont homologués pour les enfants et que d’autres
sont contre-indiqués pour une certaine partie de la population pédiatrique,
dans la plupart des cas il est indiqué que l’innocuité et l’efficacité du produit
chez les enfants sont inconnues (Uppal et al., 2008; Doherty et al., 2010).
Des études effectuées aux États-Unis (Field et al., 2013) et en Australie
(Tan et al., 2003) ont mis au jour plusieurs lacunes des étiquettes de produit
utilisées dans ces pays — dont des données posologiques pédiatriques inadéquates
et incohérentes. L’analyse du CPS effectuée par le comité donne lieu à
des observations semblables au Canada. Les monographies de produit ne
sont pas structurées de manière à communiquer clairement l’information
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
29
pertinente pour le traitement d’enfants, et elles sont souvent rédigées d’une
manière peu claire. Étant donné ces problèmes avec les étiquettes
de produit, de nombreux cliniciens se tournent vers la littérature publiée
(Gaifulina, 2011; Field et al., 2013) et les lignes directrices de pratique clinique
dans leur spécialité; par contre, ces sources ne fournissent pas nécessairement
la même information sur les bienfaits et les effets nocifs des médicaments.
Les cliniciens peuvent recourir à l’une des nombreuses références et listes de
médicaments pédiatriques disponibles dans les hôpitaux (Dayneka, 2003).
Lorsqu’elles sont fondées sur des données probantes examinées par des pairs,
ces ressources spécifiquement pédiatriques peuvent constituer des sources
d’information crédible sur la prescription de médicaments à des nourrissons, à des
enfants et à des adolescents. Cependant, le comité a noté que la compilation de
données probantes publiées est sujette à un biais de publication, car les recherches
mettant au jour des problèmes d’innocuité et des manques d’efficacité sont plus
susceptibles de ne pas être publiées (Dwan et al., 2008). En plus de faire appel
à des données probantes examinées par des pairs, les listes de médicaments
établies par les hôpitaux recommandent parfois une posologie fondée sur
l’opinion d’experts, ce qui est communément interprété comme une source de
données de moindre qualité. Les listes de médicaments élaborées par les hôpitaux
portent sur les médicaments disponibles dans un seul établissement et ne sont
pas approuvées à l’échelle nationale ou par des organismes représentant des
médecins spécialistes. De plus, les pratiques de prescription peuvent correspondre
ou non à l’information posologique officielle indiquée dans la monographie des
produits. Même si elles reposent sur l’usage conseillé aux praticiens d’un hôpital
donné, certaines listes de médicaments sont utilisées au-delà de l’établissement
où elles constituent une politique officielle. Aucune évaluation connue n’a établi
dans quelle mesure de telles références contribuent à une meilleure pratique
ou à de meilleurs résultats.
Les cliniciens peuvent aussi recourir à des sources d’information en matière
médicamenteuse telles que LexicompMD, ressource en ligne mise à la disposition
des praticiens par Wolters Kluwer Health Clinical Solutions. Même s’il existe
des données sur l’adoption de LexicompMD, aucune évaluation connue n’a
établi dans quelle mesure de telles références contribuent à une meilleure
pratique ou à de meilleurs résultats.
Dans d’autres pays, certains documents de référence financés à l’échelle nationale
mettent l’accent sur la prescription de médicaments à des enfants. La liste British
National Formulary for Children a été élaborée à partir de sources multiples, dont
les documents soumis à l’organisme de réglementation pour l’homologation
des médicaments. Cependant, cette liste « contient aussi beaucoup de conseils
30
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
qui vont au-delà des autorisations de commercialisation (licences de produit).
Cela est nécessaire parce que, souvent, les indications homologuées ne couvrent
pas les besoins cliniques des enfants. » (traduit de BNF, 2013). Cette liste de
médicaments inclut en outre les contributions de conseillers experts, de la
littérature spécialisée et d’autres sources de référence (Elias-Jones et Rylance, 2005;
BNF, 2013). Les Pays-Bas ont également investi dans la mise sur pied d’une liste
nationale de médicaments (Ceelie et al., 2011), dans le cadre de leur politique
nationale sur les médicaments. L’Australian Medicines Handbook offre maintenant
un supplément intitulé Children’s Dosing Companion (AMH, 2013a, 2014). Son
contenu, fondé sur des données probantes et examiné par des pairs, comprend
des données posologiques organisées par indication et par tranche d’âge. Chaque
monographie précise les utilisations qui dérogent aux directives de l’étiquette et
s’il y a d’autres traitements préférentiels pour certaines indications (AMH, 2013b).
Ces ressources, qui reposent sur une information allant au-delà des données
soumises pour l’homologation des médicaments, sont constamment disponibles
sous plusieurs formes et régulièrement mises à jour.
Les ressources disponibles pour les prescripteurs canadiens sont dans bien
des cas ambiguës en ce qui concerne l’adéquation des médicaments pour tous
les âges et les stades de développement de l’enfant. Même s’il y a plusieurs
sources d’information, il n’existe aucune source validée, exhaustive et faisant
autorité sur laquelle les prescripteurs puissent fonder leurs décisions concernant
la prescription de médicaments à des enfants. Pour répondre aux besoins
des enfants, les praticiens doivent, au-delà des monographies de produit,
chercher des références pédiatriques spécifiques qui rassemblent des données
probantes fiables. Par contre, des exemples d’autres pays montrent qu’il peut
y avoir une manière de combiner l’information approuvée et les données
d’autres sources. La section 2.3 présente certaines options qui permettraient
d’améliorer l’information disponible pour prendre des décisions concernant
les médicaments, y compris, de la part de l’organisme de réglementation,
le fait d’exiger toute l’information disponible sur un médicament.
2.1.4 Un emploi non conforme est-il inapproprié?
L’emploi non conforme d’un médicament n’est pas illégal au Canada, même
s’il comporte certains risques6. L’inconvénient possible pour le patient réside
dans l’exposition à un produit ou à une dose inefficace, de même que des effets
6 Santé Canada ne réglemente pas l’emploi de médicaments en dérogation aux directives de
l’étiquette. Par contre, le Règlement sur les aliments et drogues interdit aux fabricants de promouvoir
les utilisations non conformes de médicaments (GdC, 2013). De la même manière, aux
États-Unis, l’organisme fédéral de réglementation ne réglemente pas les pratiques individuelles
de prescription. L’Académie américaine de pédiatrie a récemment énoncé une politique
précisant que l’emploi non conforme n’est pas inapproprié ou illégal et qu’il est souvent
nécessaire pour fournir le traitement le plus adéquat aux patients pédiatriques (AAP, 2014).
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
31
secondaires inconnus ou non désirés. Lorsqu’un médicament est homologué,
on estime que ses bienfaits l’emportent sur tous les effets nocifs connus liés
à son utilisation selon les modalités et pour les fins spécifiées. Tout écart par
rapport à la démarche thérapeutique recommandée peut modifier le profil
des bienfaits et effets nocifs d’un médicament. Un emploi non conforme est
associé à un plus grand risque d’événements indésirables et d’effets secondaires
plus sérieux que dans le cas d’une utilisation approuvée (Vlahovic-Palcevski et
Mentzer, 2011; Kimland et Odlind, 2012; Bellis et al., 2013). Une modification
de l’utilisation recommandée — comme une modification de la forme du
médicament (p. ex. en écrasant des comprimés pour mêler le médicament
à de la nourriture) — peut aussi avoir pour effet de diminuer les bienfaits
du médicament pour le patient (Best et al., 2011) (le chapitre 4 donne plus
d’explications à ce sujet).
L’emploi non conforme d’un médicament peut avoir des conséquences pour
le prescripteur quant à sa responsabilité professionnelle et sur le plan moral.
Les praticiens ont l’obligation déontologique de donner de l’information sur
un traitement qu’ils prescrivent ainsi que de faire part des bienfaits et des effets
nocifs de toute prescription au patient ou, si celui-ci est d’âge mineur, au parent
ou tuteur. Une prescription en dérogation aux directives de l’étiquette peut, par
sa nature même, comporter moins de certitude quant à cette information. Si un
médicament est connu pour avoir un profil défavorable des bienfaits et effets
nocifs chez les adultes, les cliniciens peuvent ne pas pouvoir le prescrire avec
confiance à des enfants en dérogation aux directives de l’étiquette. De plus, le
profil des bienfaits et effets nocifs peut être différent chez les enfants de ce qu’il
est pour les adultes (Ungar, 2012). Malgré ces implications déontologiques, la
plupart des praticiens préfèrent offrir un traitement en dérogation aux directives
de l’étiquette plutôt que de laisser un patient sans traitement (Bright, 2006).
Un emploi non conforme s’appuie parfois sur d’autres données probantes. Cela
signifie que Santé Canada peut ne pas avoir autorisé une utilisation particulière,
mais que de l’information sur l’innocuité et l’efficacité d’un médicament soit
disponible à partir d’autres sources que son étiquette canadienne (décrite
plus haut), notamment après son arrivée sur le marché. Par conséquent,
certains chercheurs font la distinction entre un emploi non conforme
bien fondé sur des données probantes publiées après examen par des pairs, sur des
lignes directrices de pratique ou sur des manuels, et un emploi non conforme
mal fondé (discutable) (Gazarian et al., 2006; Gijsen et al., 2009). L’encadré 2.3
décrit un cas où de l’information facilement disponible à l’étranger pourrait
constituer la base d’un emploi non conforme bien fondé au Canada.
32
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 2.3
Étude de cas — Utilisation pédiatrique du célécoxib
Le célécoxib a été homologué pour la première fois aux États-Unis en 1998 comme
anti-inflammatoire. Ce médicament représentait une amélioration par rapport à d’autres
produits semblables, avec un potentiel moindre d’événements gastro-intestinaux
sérieux (CPhA, 2013b).
Le célécoxib est commercialisé sous la marque CelebrexMD. En 2002, le fabricant
a entrepris un ECA sur des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
(Pfizer, 2008). Sur la base des résultats de cette étude, un comité consultatif de la
FDA a voté à 15 contre 1 pour une extension de l’homologation du médicament. En
décembre 2006, la FDA a approuvé l’extension de l’homologation du CelebrexMD
au traitement de l’arthrite juvénile idiopathique chez les enfants âgés de 2 ans et
plus, déclarant : « D’autres médicaments sont homologués pour le traitement de
cette affection, mais chez certains enfants ils peuvent être d’une efficacité limitée
ou causer des effets secondaires intolérables. Le CelebrexMD constituera une option
de traitement additionnelle nécessaire pour les enfants. » (traduit de FDA, 2006).
Au Canada, le CelebrexMD a été homologué en 1999. Malgré des modifications aux données
d’étiquetage du médicament aux États-Unis, la monographie canadienne du CelebrexMD
fait toujours état d’une contre-indication d’utilisation chez des patients de moins de
18 ans (Pfizer, 2013). De plus, dans la section des usages indiqués, la monographie du
produit précise que l’innocuité et l’efficacité du CelebrexMD ne sont pas établies pour
la population pédiatrique. Par conséquent, l’emploi du CelebrexMD pour des patients
pédiatriques au Canada est non conforme, alors qu’il est autorisé aux États-Unis.
Cela constitue un exemple d’écart dans l’information de prescription accessible aux
médecins qui traitent des enfants dans différents pays. Certains renseignements
qui pourraient être utilisés pour l’étiquetage au Canada représentent une occasion
manquée de traiter des enfants.
2.1.5 Mieux connaître les produits en surveillant les emplois
non conformes
La surveillance et l’analyse des emplois non conformes de médicaments
constitueraient un moyen de mieux connaître leur innocuité et leur efficacité.
L’observation des emplois non conforme donne de l’information sur des
populations qui pourraient ne pas avoir été incluses dans les essais cliniques
pour des raisons éthiques et pratiques. À cause de cela, il y a souvent peu ou
pas de données sur la manière dont ces groupes sont susceptibles de réagir à un
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
33
médicament. Les enfants font souvent partie des groupes exclus de la recherche
précommercialisation. Même lorsque des études pédiatriques sont menées pour
déterminer l’innocuité et l’efficacité d’un médicament, elles peuvent ne pas
examiner les effets sur certains sous-groupes de la population pédiatrique, par
exemple les patients qui ont d’autres affections (comorbidité) ou qui prennent
d’autres médicaments. Un suivi attentif de l’utilisation réelle de produits dans
ces diverses populations constitue une source potentiellement riche de données
sur leur innocuité et leur efficacité. La collecte et l’utilisation d’information sur
l’emploi réel de médicaments posent toutefois des défis supplémentaires.
Dans le système canadien actuel, les mécanismes de signalement en matière
d’innocuité (décrits en détail au chapitre 6) sont limités et informels. À cause
de cela, l’information tirée des emplois non conformes de médicaments est de
piètre qualité, de sorte que l’on n’acquiert ainsi de manière systématique et en
temps voulu que peu ou pas de connaissances sur leur innocuité et leur efficacité.
D’autres chapitres abordent les méthodes d’étude (y compris celles qui vont
au-delà des essais cliniques conventionnels) qui pourraient fournir de manière
plus souple des données probantes plus utiles sur les médicaments pour enfants
au Canada.
2.1.6 Facteurs politiques et sociaux qui influent sur l’utilisation
de médicaments chez les enfants
De nombreux facteurs — comme la géographie, les coûts et les préférences
personnelles — peuvent contribuer à déterminer quels médicaments sont
disponibles et effectivement utilisés par un patient. Ces facteurs interviennent
à l’échelle des systèmes provinciaux de soins de santé, des soignants, ainsi
que des patients et de leur famille. Le présent rapport met l’accent sur les
connaissances scientifiques disponibles qui éclairent les décisions des organismes
de réglementation, mais ces autres facteurs deviennent prépondérants une fois
qu’un produit est homologué.
Contrairement à d’autres formes de soins de santé, l’accès aux médicaments
n’est pas garanti par la Loi canadienne sur la santé. L’évaluation des bienfaits
et effets nocifs relatifs des médicaments ne relève pas de Santé Canada. Une
fois qu’ils sont homologués par Santé Canada, l’accès aux médicaments sur
ordonnance dépend principalement des régimes publics provinciaux d’assurancemédicaments, des régimes privés d’assurance-médicaments et du paiement
par les patients et leur famille. À l’heure actuelle, il y a au Canada de grandes
variations dans l’inclusion des enfants dans les régimes provinciaux d’assurancemédicaments (Ungar et Witkos, 2005). Les régimes privés d’assurance-maladie,
comme ceux qui font partie des avantages sociaux dans le cadre d’un emploi,
demeurent la principale source de couverture des médicaments pour de
nombreux enfants canadiens (ICIS, 2013).
34
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Les régimes publics et privés d’assurance-médicaments déterminent quels
médicaments sont couverts. Les participants doivent parfois assumer une partie
du coût des médicaments sous forme de coassurance ou de franchise. Dans le
cas des médicaments qui ne font pas partie de la liste approuvée par le régime
d’assurance-médicaments, la famille du patient ou l’institution soignante doit
en assumer le coût total.
Au Canada, pour toutes les provinces sauf le Québec, les recommandations
quant aux médicaments à inclure dans les listes provinciales de médicaments
sont préparées par le Comité canadien d’expertise sur les médicaments (CCEM)
nommé dans le cadre du Programme commun d’évaluation des médicaments
(PCEM) de l’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la
santé (ACMTS) (ACMTS, 2013). Même s’il est indépendant des évaluations
effectuées par Santé Canada, le CCEM utilise des données semblables à celles
de Santé Canada dans son processus d’évaluation, par exemple les données
fournies par les fabricants sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments. Le
PCEM considère en outre les données sur les coûts et avantages soumises par
le fabricant. Dans l’élaboration de son rapport sur un médicament, le CCEM
examine des recherches supplémentaires, les avis de groupes de patients,
ainsi que le coût et les bienfaits thérapeutiques du produit par rapport à des
traitements existants. Son rapport et les recommandations qu’il contient sont
ensuite étudiés par les régimes d’assurance-médicaments participant au PCEM,
qui décident de l’inclure ou non dans leur liste de médicaments. Le travail du
PCEM a souvent pour effet de restreindre l’emploi conforme d’un médicament,
en suggérant une couverture pour un sous-ensemble de la population ou pour
des indications plus limitées. Souvent, les données ne sont pas rapportées à
un niveau de détail suffisant pour permettre une interprétation objective des
bienfaits et des effets nocifs pour divers sous-groupes.
Les listes des régimes d’assurance-médicaments reposent donc sur ces
recommandations. Les régimes provinciaux d’assurance-médicaments peuvent
considérer les recommandations du CCEM, mais ils ne sont pas tenus de les suivre.
Certains régimes provinciaux d’assurance-médicaments font leur propre examen
des données probantes avant de décider d’inclure ou non un médicament dans
la liste provinciale. Les examens effectués par le PCEM constituent un intrant de
ce processus, au même titre que les priorités et les ressources de chaque régime.
Les disparités dans l’adoption de recommandations, et dans le moment où
survient une telle adoption, peuvent créer des différences entre provinces quant
aux médicaments couverts par le régime public. S’ajoutent à cela les différences
entre les régimes publics et privés, tant pour les médicaments couverts que pour
les personnes qui bénéficient de cette couverture (Ungar et Witkos, 2005). Tout
cela résulte en une disparité d’accès aux médicaments. Souvent, un régime
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
35
public ou privé ne couvre pas les patients d’une tranche d’âge autre que celle
pour laquelle un médicament a été homologué. Par conséquent, l’emploi non
conforme d’un médicament peut souvent ne pas être couvert.
Pour ce qui est des soignants, les praticiens prescripteurs décident du traitement
pour chaque patient. Comme on l’a décrit plus haut, ils peuvent se fier aux
données de la monographie des produits, mais également à d’autres sources,
en particulier dans le cas d’un emploi non conforme. Ils peuvent aussi être
influencés par leur expérience clinique personnelle des bienfaits et effets
nocifs potentiels de divers produits. Du point de vue des patients, les besoins
et les préférences de chacun influent au bout du compte sur l’observance du
traitement médicamenteux prescrit, à l’intérieur des options fournies. Dans le cas
notamment des enfants non autonomes, le traitement fait souvent intervenir un
cercle plus large de personnes. Les membres de la famille et ceux qui prennent
soin des enfants influencent ou parfois même prennent les décisions quant aux
options de traitement. Et ces décisions ont à leur tour des répercussions sur la
vie des personnes qui entourent le patient (Ungar et Gerber, 2010).
Ainsi donc, une fois que Santé Canada a reconnu l’innocuité et l’efficacité d’un
médicament, les décisions des gestionnaires des régimes provinciaux et privés
d’assurance-médicaments, des prescripteurs, des patients et des personnes qui s’en
occupent, influent sur la manière dont un médicament est ultimement utilisé.
Parmi les facteurs qui interviennent, il y a la comparaison entre le médicament
et d’autres traitements, les résultats sur le patient, les coûts, les effets à long
terme autres que sur la santé, de même que les préférences personnelles.
2 .2 B E S OI N DE RE C H E R CH E S S U R DES ENFANTS
Pour remédier au manque d’approbation d’indications pédiatriques et aux
emplois non conformes qui en résultent, il faut mener des recherches sur des
enfants de sorte que des médicaments sûrs et efficaces soient homologués pour
une utilisation pédiatrique. En plus d’éclairer les thérapies médicamenteuses
pour des populations pédiatriques, la recherche clinique peut avoir des avantages
supplémentaires comme un accès précoce à des traitements expérimentaux
(Yusuf et Cairns, 2012). Des enfants canadiens participent à de nombreux essais
cliniques, mais, comme on le voit plus loin dans ce chapitre, les bénéfices qui
en résultent pour les enfants au Canada ne sont pas tout à fait clairs. Santé
Canada a récemment rendue accessible au public une base de données sur les
essais qu’il a étudiés (Santé Canada, 2013b). Cependant, cette base de données
contient des détails limités sur chaque recherche, comme le numéro et le titre
du protocole, le nom du médicament, l’affection en cause et la population
étudiée. Santé Canada a également annoncé qu’il allait continuer d’exiger la
divulgation des données sur les essais cliniques par le truchement d’un registre
36
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
existant. Même si l’accès public aux données et l’inscription des essais cliniques
dans un registre ne sont pas exclusifs aux essais pédiatriques, ces changements
pourront entraîner des bénéfices particuliers pour la recherche sur des enfants.
Le libre accès aux données des essais menés sur des enfants peut encourager
davantage les échanges sur les méthodes et les résultats entre chercheurs et avec
le public (Santé Canada, 2012c, 2012e). L’OMS exploite un portail consultable
d’essais cliniques contenant des données provenant de 12 registres dans le
monde (OMS, 2013a). En 2010, le Réseau de recherche en santé des enfants
et des mères (MICYRN) a publié une analyse des essais cliniques pédiatriques
rapportés dans le portail de l’OMS (Junker, 2010).
Le comité a tenu compte des données de l’analyse du MICYRN dans son
évaluation de l’ampleur de la recherche pédiatrique au Canada. La Dre Anne
Junker, directrice scientifique du MICYRN, a présenté au comité une mise à
jour de l’analyse de 2010, en utilisant une méthode semblable fondée sur une
recherche dans le portail de l’OMS. Cette recherche montre que de nombreux
essais cliniques comprennent la participation d’enfants canadiens, malgré les
difficultés de la recherche sur des médicaments pédiatriques. Au moment de
l’analyse effectuée par le comité (en avril 2013), le portail de l’OMS contenait des
renseignements sur 9059 essais cliniques pour lesquels on recrutait activement
des participants jusqu’à l’âge de 18 ans. À ce moment-là, 43 % de ces essais
cliniques avaient lieu aux États-Unis, et 8 % au Canada (données non illustrées).
Pour offrir un portail unique donnant des renseignements détaillés sur chacune
de ces recherches, l’OMS utilise des données contenues dans divers registres et
fournit aussi un portrait instantané de l’activité des essais cliniques. Bien que le
vérificateur général du Canada ait récemment formulé des recommandations à
Santé Canada concernant une plus grande transparence de toutes les activités
d’essai clinique (BVG, 2011), il n’y a actuellement aucun registre de ce type au
Canada. Les chercheurs peuvent enregistrer volontairement leurs travaux dans
des portails exploités par les États-Unis (www.clinicaltrials.gov), et Santé Canada
les encourage à le faire mais ne les y oblige pas. De fait, à l’heure actuelle, Santé
Canada n’a aucune exigence formelle de divulgation publique — au moyen
par exemple d’un registre existant — concernant les protocoles ou les essais en
cours au Canada, ou les résultats des essais lorsqu’ils sont terminés, sauf pour
ceux qui sont financés par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).
Il y a beaucoup d’intérêt envers une divulgation plus complète de l’activité
de recherche. L’initiative AllTrials, née récemment de la collaboration de
revues scientifiques, d’universités et d’instituts de recherche, encourage
l’enregistrement de tous les essais cliniques et la publication de tous leurs
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
37
résultats (AllTrials, 2014). Des bailleurs de fonds publics et des éditeurs de
publications de recherche exigent l’enregistrement public des essais qu’ils
soutiennent7, mais les fabricants privés prennent leurs propres décisions quant
à la publication des résultats. Un registre des essais cliniques fournirait un
portrait plus complet et exact des bienfaits et des effets nocifs potentiels des
produits; il pourrait rendre compte des patients qui ont été éliminés de l’étude
et de ceux pour lesquels aucun résultat n’est indiqué dans les données soumises
pour l’homologation d’un médicament. De plus, un tel registre comprendrait
les essais qui ont échoué (résultats négatifs) et les résultats concernant des
médicaments pour lesquels aucune demande d’homologation n’a été faite ou
dont l’homologation au Canada a été refusée. Le portail de l’OMS et la base
de données de Santé Canada peuvent tous deux contribuer à une meilleure
transparence concernant les essais cliniques. Un référentiel des résultats des
essais cliniques, qui permet par exemple de faire des méta-analyses, est un outil
totalement différent. Le comité n’est pas au courant qu’une telle ressource
soit disponible à propos des essais cliniques menés au Canada.
Une infrastructure qui permet la diffusion de connaissances peut contribuer à
résoudre certaines difficultés de la recherche clinique. On sait que les essais cliniques
sont coûteux et complexes, en particulier pour les médicaments pédiatriques
(Matsui et al., 2003; Rieder, 2003; Li et al., 2007; Vanchieri et al., 2008). Le comité
a eu connaissance de plusieurs initiatives visant à rendre le Canada plus
attrayant pour y mener des essais cliniques pédiatriques. Le MICYRN relie
19 organismes de recherche sur la santé situés dans des centres universitaires
de santé au Canada, de même que des réseaux de recherche situés dans des
milieux cliniques (MICYRN, 2013). Le MICYRN coordonne plusieurs initiatives
nationales visant à supprimer les barrières et à améliorer la collaboration en
matière de recherche clinique, notamment :
• en améliorant la cohérence et en diminuant les dédoublements dans les
examens éthiques;
• en améliorant l’analyse systématique des ressources de recherche, grâce à
des modèles et à la formation;
• en diffusant des programmes et des normes afin d’augmenter la mise en
commun et la comparabilité des données.
7 La Politique inter-conseils, qui oriente la manière de mener des recherches financées par les
conseils subventionnaires fédéraux canadiens, exige que les essais cliniques soient inscrits dans
un registre public avant le début du recrutement (Trois Conseils, 2010). D’autres implications
de cette politique étendue sont élaborées plus loin dans le rapport. De plus, pour pouvoir
donner lieu à une publication dans une revue biomédicale, un protocole doit être inscrit dans
un registre public (ICMJE, 2013). Cependant, une étude récente laisse entendre que cette
inscription peut néanmoins être inadéquate ou complètement absente pour une majorité
d’essais cliniques faisant l’objet de publications (Mathieu et al., 2009).
38
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Le site Web du MICYRN (MICYRN, 2013) donne plus de renseignements
sur chacune de ces initiatives. Au moment de la présente évaluation, ces
propositions étaient préliminaires et n’avaient pas encore été complètement
mises en œuvre ou évaluées.
D’autres initiatives améliorent de manière plus générale le soutien aux activités
d’essai clinique. En 2011, un Sommet national sur les essais cliniques, parrainé
par l’Association canadienne des institutions de santé universitaires, les IRSC
et les compagnies de recherche pharmaceutique du Canada (Rx&D), a réuni
des représentants de la recherche universitaire et industrielle, ainsi que
d’organismes gouvernementaux et connexes (Rx&D et al., 2012). Dans le
plan d’action qui a résulté de ce sommet, les participants ont formulé neuf
recommandations visant à améliorer l’environnement des essais cliniques au
Canada. Depuis ce sommet, ses organisateurs ont accompli des progrès dans la
mise en œuvre de certaines recommandations et la planification de certaines
autres. Au stade actuel, ces efforts portent exclusivement sur les essais dont
les participants sont des adultes. La recherche sur des enfants est notablement
absente du plan d’action et des recommandations du sommet, ainsi que des
mises à jour qui ont suivi. Par contre, au chapitre des initiatives relatives au
soutien des essais cliniques, les progrès du MICYRN dans l’harmonisation des
examens éthiques sont cités comme un modèle de processus de collaboration
(Martz et al., 2012). Avec les travaux en cours du Comité permanent du
Sénat sur les affaires sociales, les sciences et la technologie (présentés au
chapitre 1), la collaboration des organismes qui ont parrainé ce sommet
contribue à améliorer l’environnement des essais cliniques au Canada.
Bien que ces efforts soient préliminaires et que l’on ne puisse en évaluer la mise
en œuvre et les effets, le comité a noté qu’ils constituent des occasions d’améliorer
l’environnement des essais pédiatriques, qui demeurent la source la plus
recherchée de données probantes sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments.
2 . 3
R É P O N D R E AU X B E S OI NS DE RE C H E R C H ES
L’ampleur de l’emploi non conforme en dit long sur la demande de recherches
à propos des médicaments pédiatriques. Comme on l’a mentionné plus haut, le
milieu de la recherche a défini et travaille à mettre en œuvre des infrastructures
et des procédures de soutien afin d’éliminer certains obstacles à de telles
recherches. Il faut toutefois préciser que le Canada n’est pas absent de toute
activité de recherche, mais plutôt qu’il est actif en matière d’essais cliniques.
Selon une analyse effectuée par le MICYRN sur des données du portail de
l’OMS, il y a davantage de sites d’essais cliniques par habitant au Canada qu’au
Royaume-Uni et qu’aux États-Unis. Le comité en a déduit que le Canada est
tout à fait prêt à faire de la recherche, mais que cette recherche n’est pas
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
39
pleinement orientée vers le soutien du processus d’examen réglementaire. Le
fait d’être prêt à mener des essais cliniques est nécessaire mais non suffisant
pour que des données probantes se traduisent par l’homologation de nouveaux
médicaments, de sorte que les pays qui participent à la recherche peuvent
ne pas toujours bénéficier des résultats de ces essais par l’homologation
de médicaments pour les enfants. Comme le montre le cas du célécoxib
(voir l’encadré 2.3), les essais cliniques qui ont servi à évaluer son innocuité
et son efficacité ont eu lieu en partie au Canada, et ont donc inclus des enfants
canadiens, mais ils n’ont pas entraîné l’homologation du médicament comme
sûr et efficace pour les enfants au Canada (Pfizer, 2008). Par conséquent,
l’emploi du CelebrexMD chez les patients pédiatriques au Canada demeure en
dérogation aux directives de l’étiquette.
Comme on l’a mentionné plus haut, en vertu de la législation actuelle, Santé
Canada n’exige aucune recherche ou donnée à l’appui d’une indication d’emploi
dans les populations pédiatriques, mais il met de l’avant des mesures incitatives
pour encourager la recherche sur les indications pédiatriques. Un fabricant
d’un médicament innovant 8 jouit d’une protection de ses données pendant une
période de huit ans, au cours de laquelle personne d’autre ne peut s’appuyer
sur ses données ou s’en servir pour obtenir l’homologation du même produit
ou d’un produit semblable tel qu’une version générique 9 du médicament.
Lorsqu’un fabricant fournit aussi les résultats d’essais cliniques conçus pour
augmenter les connaissances sur l’innocuité et l’efficacité du médicament en
vue d’une utilisation pédiatrique, la protection des données est prolongée
de six mois (Santé Canada, 2011c). Il n’est pas nécessaire que l’information
pédiatrique fournie appuie une nouvelle indication pédiatrique, mais elle
pourrait confirmer une contre-indication ou une mise en garde contre une
utilisation pédiatrique. Les connaissances résultant des études pédiatriques sont
alors accessibles au public par le truchement d’une modification de l’étiquette
ou de la monographie du produit. Ainsi, qu’ils soient positifs ou négatifs, les
résultats d’essais peuvent contribuer à fournir des données probantes sur
l’innocuité et l’efficacité d’un médicament chez les enfants.
Depuis que la disposition sur la protection des données a été introduite au
Canada en 2006, 43 nouveaux médicaments ont bénéficié de la prolongation
de six mois liée à l’inclusion d’information sur leur utilisation pédiatrique
8 Un médicament innovant contient un ingrédient médicinal qui n’a jamais été homologué
auparavant en vue d’une utilisation dans un médicament au Canada pour une indication
quelconque (SC, 2011c).
9 Un médicament générique contient des quantités identiques des mêmes ingrédients médicinaux,
sous des formes comparables, mais ne contient pas nécessairement les mêmes ingrédients non
médicinaux que le produit de marque original (GdC, 2013).
40
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
(BMBL, 2013; Santé Canada, 2014a). Cependant, comme le montre la figure 2.3,
le nombre de médicaments homologués sans cette prolongation est demeuré
constamment plus élevé que le nombre de médicaments homologués avec des
données probantes quant à leur utilisation pédiatrique. Dans son examen des
projets de recherche sur des médicaments, le comité de pédiatrie de l’EMA a
constaté que 30 % des médicaments à l’étude ne convenaient pas ou pouvaient
être nocifs pour des enfants (EMA, 2012e). Le comité en déduit que, pour
les deux tiers des médicaments, on pourrait s’attendre à ce qu’ils aient une
indication pédiatrique.
■
■
Médicaments faisant l’objet d’une protection des données sans prolongation pédiatrique
Médicaments faisant l’objet d’une protection des données avec prolongation pédiatrique
35
Nombre de médicaments
30
25
20
15
14
27
12
5
12
11
10
9
12
6
5
4
0
2006–2007
16
15
2007–2008
2008–2009
2009–2010
2010–2011
2
2011–2012
5
2012–2013
Exercice financier
© Tous droits réservés. Registre des drogues innovantes. Santé Canada, 2014.
Reproduit avec l’autorisation du ministre de la Santé, 2014 (Santé Canada, 2014a).
Figure 2.3
Médicaments faisant l’objet d’une protection des données, par exercice financier
Depuis l’introduction de la prolongation de la protection des données pour les fabricants qui
fournissent des données sur l’innocuité ou l’efficacité des médicaments chez les enfants, seule une
minorité de médicaments innovants homologués par Santé Canada et faisant l’objet d’une protection
des données comportaient des données pédiatriques. Selon des données venant de l’étranger, les
deux tiers des médicaments pourraient avoir une indication pédiatrique (EMA, 2012e). La figure
montre le nombre de prolongations pour données pédiatriques accordées au Canada aux cours des
sept années suivant l’introduction de cette mesure incitative. Il n’a pas été possible de déterminer
le nombre de produits pour lesquels aucune donnée pédiatrique n’a été fournie à Santé Canada
alors qu’ils étaient admissibles à une prolongation. Comme Santé Canada accorde à un fabricant
une période de cinq ans après l’homologation initiale (pour adultes) pour soumettre une demande
supplémentaire en vue d’une prolongation, des médicaments homologués depuis 2009 peuvent avoir
fait l’objet d’une telle demande.
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
41
En plus de la prolongation de la protection des données pour de l’information sur
une utilisation pédiatrique, Santé Canada a mis de l’avant plusieurs dispositions
visant à accélérer et à simplifier le processus d’homologation, afin de soutenir
la recherche sur des questions prioritaires. Même si ces dispositions ne sont
pas propres aux études pédiatriques, elles peuvent s’appliquer à la recherche
pédiatrique dans leurs champs d’application respectifs.
• Examen prioritaire : dans le cas de traitements prometteurs d’affections
mettant la vie en danger ou gravement invalidantes pour lesquelles aucun
produit semblable n’est actuellement commercialisé, ou lorsque le médicament
proposé améliore de manière significative les traitements existants (c.-à-d.
qu’il est plus efficace ou diminue le risque d’effet nocif). Les demandes
d’homologation doivent inclure les renseignements habituels, mais Santé
Canada s’engage à les examiner plus rapidement (Santé Canada, 2006).
L’examen prioritaire a été proposé comme mesure incitative aux fabricants
de médicaments pédiatriques (Santé Canada, 2012f).
• Homologation de médicaments génériques : dans le cas de produits qui
contiennent la même quantité des ingrédients médicinaux qu’un produit
existant et homologué (Santé Canada, 2012b; SOCI, 2012). L’homologation
d’un médicament générique n’exige pas autant de données probantes et elle
peut être accordée à partir de données de biodisponibilité et d’essais cliniques
de phase I. Une demande d’homologation d’un médicament générique
admissible après l’expiration du brevet et de la période de protection des
données du produit d’origine peut être examinée par Santé Canada dans
le cadre d’un processus abrégé (Santé Canada, 2013c).
• Médicaments orphelins : dans le cas de médicaments conçus pour le traitement
de maladies rares, définies par Santé Canada comme des affections mettant
la vie en danger ou gravement invalidantes, ou encore graves et chroniques,
touchant moins de 1 personne sur 2000 (Santé Canada, 2012a). Santé
Canada élabore actuellement une démarche d’encouragement à de telles
recherches. Comme ces affections touchent un petit nombre de personnes,
des bénéfices économiques moindres s’ajoutent aux difficultés de mise au
point et de commercialisation des médicaments orphelins. En vertu d’un
cadre réglementaire proposé, les médicaments orphelins constitueraient une
passerelle vers des mesures incitatives pour les fabricants et des dispositions
plus souples pour l’organisme de réglementation. Les promoteurs de la mise
au point de médicaments orphelins auraient droit à des conseils de Santé
Canada en matière de protocole scientifique et clinique, ainsi qu’à un examen
prioritaire de leurs demandes d’homologation. Ils auraient l’obligation
d’enregistrer tous les essais cliniques et de faire un suivi après l’homologation
de ces médicaments (Santé Canada, 2012a). De plus, le Canada participe
aux efforts internationaux d’élaboration et d’échange de connaissances sur
les maladies rares (IRDiRC, 2013; Orphanet, 2013).
42
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Ces dispositions font en sorte que, lorsque le besoin est plus pressant, des
médicaments peuvent être homologués avec souplesse sans sacrifier l’innocuité,
l’efficacité ou la qualité. Le processus d’homologation comporte alors un examen
accéléré des demandes par Santé Canada et, dans le cas des produits génériques,
des exigences limitées quant aux données. Ces dispositions pourraient servir à
encourager la recherche pédiatrique sur des médicaments admissibles, et aussi
être adaptées de manière plus générale aux médicaments pédiatriques, pour
faire en sorte que les enfants aient accès en temps voulu à des médicaments
appuyés par de solides données probantes.
2.3.1 Expérience des médicaments pédiatriques à l’étranger
Les récentes initiatives législatives et réglementaires des États-Unis et de l’Union
européenne en matière de recherche sur des médicaments pédiatriques ont
montré qu’il est possible de mettre au point des outils efficaces pour accroître
la qualité et la quantité des recherches sur des médicaments pédiatriques. Ces
expériences pourraient inspirer le Canada.
À première vue, certaines caractéristiques des systèmes des États-Unis et
de l’Union européenne sont semblables. Les deux offrent des mesures
incitatives financières pour encourager la recherche sur les indications
pédiatriques, en plus d’exiger comme condition d’homologation de tout
médicament de prendre en considération son utilisation pédiatrique possible
(Boots et al., 2007; Olski et al., 2011; Hoppu et al., 2012). Dans les deux cas,
l’organisme de réglementation contrôle certaines fonctions centrales, comme
la capacité de définir les priorités de recherche et de donner des conseils à
propos de la conception d’études menées sur des enfants.
L’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux
Aux États-Unis, la FDA est l’agence fédérale chargée d’homologuer les
médicaments. Les premières mesures législatives visant à stimuler la recherche
sur des médicaments pédiatriques aux États-Unis ont été mises en œuvre
en 1997. Même si elles ont évolué depuis une décennie, ces mesures sont encore
centrées sur des incitatifs à la recherche pédiatrique. De manière générale, ces
dispositions concernent le pouvoir d’exiger des études pédiatriques dans des
circonstances particulières et la possibilité d’offrir une exclusivité supplémentaire
de commercialisation10 pour la présentation de telles études pédiatriques.
10 Lorsqu’elle est accordée par la FDA en échange de la remise de données pédiatriques,
l’exclusivité supplémentaire consiste à donner le droit exclusif de vendre le produit, ainsi que
toutes les formes de la molécule active commercialisée par le demandeur, peu importe l’âge
des patients, pour une période supplémentaire de six mois suivant l’expiration du brevet ou
de la protection des données.
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
43
Depuis leur introduction, respectivement en 1997 et 1998, ces deux dispositions
ont été reconduites sous diverses formes11. En 2002, la disposition d’exclusivité
a été incluse dans la loi BPCA (Best Pharmaceuticals for Children Act), et les
exigences d’études en vertu du règlement pédiatrique ont été remplacées
en 2003 par la loi PREA (Pediatric Research Equity Act). Reconduites de nouveau
en 2007, ces dispositions sont devenues tout récemment permanentes
dans le cadre de la loi de 2012 intitulée FDA Safety and Innovation Act
(Congrès des États-Unis, 2012).
Dans leurs versions successives, ces dispositions ont pour effet de stimuler
la recherche sur des médicaments pédiatriques. La BPCA offre des mesures
incitatives financières pour mener des études pédiatriques, lorsqu’il y a un
besoin thérapeutique, pendant que les produits font l’objet d’une protection
par des brevets ou par d’autres mesures d’exclusivité des données. Dans le
cadre de ce programme, la disposition d’exclusivité pédiatrique accorde
six mois supplémentaires d’exclusivité commerciale si l’entreprise qui fait
une demande d’homologation effectue les études pédiatriques demandées
par la FDA. Dans sa demande écrite, la FDA précise la ou les indications à
étudier, les tranches d’âge concernées, les formules à étudier — et, au besoin,
à mettre au point — ainsi que d’autres exigences concernant le type d’étude12
(Li et al., 2007; Benjamin et al., 2009). La demande écrite peut faire état d’une
extension aux enfants de l’étiquette du médicament pour adulte, ou d’une
utilisation en dérogation aux directives de l’étiquette. Elle peut être suscitée
par un promoteur (au moyen d’une offre à la FDA), ou émaner de la FDA ou
des Instituts nationaux de la santé des États-Unis (NIH).
Si un promoteur ne donne pas suite à la demande écrite, peu importe que le
produit soit encore ou non protégé par un brevet, la FDA peut transmettre la
demande d’étude aux NIH. Ainsi, alors que la disposition d’exclusivité encourage
la recherche sur des produits qui sont encore protégés par des brevets, la BPCA
fournit également un mécanisme qui encourage la recherche sur des produits
qui ne sont plus protégés par des brevets. Les NIH tiennent à cette fin une
11 La FDA a introduit les premières mesures incitatives pour la recherche sur les médicaments
pédiatriques — sous le titre Pediatric Exclusivity Provision — dans la loi de modernisation de la
FDA de 1997. L’année suivante, dans le cadre du règlement pédiatrique (Pediatric Rule), la FDA
a affirmé son autorité d’exiger des études sur des populations pédiatriques dans des demandes
d’homologation de nouveaux traitements et de nouvelles indications (Frakking et al., 2009).
12 Une demande écrite précise en outre les études non cliniques (s’il y a lieu), les types d’études
et leurs objectifs, les critères d’inclusion et d’exclusion, les critères d’évaluation ainsi que
des considérations statistiques (dont la taille de l’échantillon). La nature des études exigées
varie selon les connaissances disponibles et les objectifs de la recherche. Ces études ne
sont pas toujours des essais cliniques portant sur l’innocuité et l’efficacité de médicaments
(Dunne et al., 2011).
44
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
liste des priorités thérapeutiques pédiatriques qui ne font plus l’objet d’une
telle protection et peuvent financer des études portant sur ces priorités si le
promoteur ne donne pas suite à la demande écrite de la FDA (IOM, 2012b).
Lorsqu’il entreprend une recherche en vertu de la PREA, un promoteur
soumet un plan d’étude pédiatrique (PEP) qui résume les recherches prévues,
leurs objectifs et leur conception, les tranches d’âge, les critères d’évaluation
pertinents, la démarche statistique et les plans de développement de formules
pédiatriques, conformément aux lignes directrices fournies par la FDA
(FDA, 2013a). Le promoteur soumet le PEP à la FDA après la fin des études de
phase II chez les adultes ou avant le début des études de phase III. Le PEP est
passé en revue par le comité d’examen pédiatrique de la FDA, qui tient compte
des questions scientifiques et éthiques liées à toute recherche et donne aussi
son avis sur un vaste éventail d’autres questions liées à la BPCA et à la PREA
(IOM, 2012b). À ce stade, le promoteur précise également s’il a l’intention
de demander une exemption ou un report, s’il estime avoir des raisons de ne
pas étudier le médicament chez toutes les populations pédiatriques. Une telle
demande n’est toutefois pas définitive avant l’obtention de l’homologation
et peut être modifiée entre-temps par le promoteur, avec l’accord de la FDA.
Un promoteur peut demander d’être exempté de devoir faire une étude sur
des populations pédiatriques si :
• le médicament n’apporte pas de bienfait thérapeutique significatif par rapport
à des traitements pédiatriques existants;
• le médicament n’est pas susceptible d’être utilisé par un nombre substantiel
de patients pédiatriques;
• les études nécessaires seraient impossibles ou difficilement réalisables;
• des données probantes laissent entendre que le médicament serait inefficace
ou non sûr pour toutes les tranches d’âge de la population pédiatrique; ce
renseignement doit faire partie de l’étiquette du produit.
(IOM, 2012b)
Une exemption partielle de la nécessité d’étudier une ou plusieurs tranches
d’âge de la population pédiatrique peut être accordée si l’un des critères
ci-dessus s’applique à ces tranches d’âge en particulier, ou si le promoteur
peut démontrer que des tentatives raisonnables pour produire une formule
pédiatrique convenant à ces tranches d’âge ont échoué. Une explication des
raisons pour lesquelles une formule ne peut pas être produite doit alors être
accessible au public dans le site Web de la FDA. Au moment de la rédaction de
ce rapport, cette disposition d’exemption n’avait été invoquée qu’une seule
fois (S. Nelson, communication personnelle, 2013).
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
45
Le PEP initial doit également comprendre tout projet de demander un report
des études pour quelques-uns ou tous les groupes de la population pédiatrique.
La FDA peut accorder un tel délai des études pédiatriques requises si :
• le produit pharmaceutique ou biologique est prêt à être homologué pour
les adultes avant que les études pédiatriques ne soient terminées;
• les études pédiatriques devraient être retardées jusqu’à ce que des données
supplémentaires sur l’innocuité ou l’efficacité du médicament chez les
adultes aient été recueillies;
• il y a un autre motif valable de report.
(IOM, 2012b)
Si elles sont reportées, les études pédiatriques demeurent nécessaires, mais
elles sont effectuées ou terminées après l’homologation du médicament pour
une indication chez les adultes. Les exigences postcommercialisation peuvent
aussi comprendre des études pédiatriques supplémentaires si la demande
initiale ne portait pas sur tous les âges ou toutes les indications. Les résultats
de ces études postcommercialisation peuvent modifier l’homologation du
médicament. La FDA exige alors que l’étiquette du produit soit modifiée pour
inclure non seulement les nouvelles indications pédiatriques ou les nouveaux
renseignements posologiques, mais aussi les résultats des études qui répondent
aux préoccupations d’innocuité ou d’efficacité dans le cas des populations
pédiatriques (Benjamin et al., 2009; IOM, 2012b).
Lorsque les recherches pédiatriques sont complétées, le promoteur soumet les
résultats des études cliniques et toute modification nécessaire à l’étiquette du
produit en même temps que la demande d’homologation. Ce dossier, appelé
évaluation pédiatrique, contient les données permettant d’établir l’innocuité
et l’efficacité du médicament pour les indications faisant l’objet de la demande
chez toutes les sous-populations pédiatriques pertinentes. Cette évaluation porte
sur une formule appropriée à chaque tranche d’âge et appuie la posologie et
la voie d’administration établies pour chaque tranche d’âge (FDA, 2005b).
En vertu de la BPCA, une prolongation de l’exclusivité commerciale est
accordée si les méthodes, les résultats et le compte rendu de l’étude satisfont
aux conditions de la demande écrite, quelles que soient les conclusions
(GAO, 2007, 2011). Comme la prolongation de l’exclusivité commerciale
s’applique à toutes les formes d’un médicament qui contiennent le même
principe actif, le bénéfice financier que tire le promoteur de la disposition
d’exclusivité est plus grand dans le cas de médicaments dont la marge de profit
est élevée pour une utilisation chez les adultes (IOM, 2012b). Par contre, en
vertu de la PREA, la FDA peut exiger une évaluation pédiatrique dans les
demandes d’homologation, sans accorder d’exclusivité supplémentaire, pour
46
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
un médicament qui contient un nouveau principe actif, ou dans le cas d’une
nouvelle indication, d’une nouvelle forme, d’un nouveau schéma posologique,
d’une nouvelle voie d’administration, si ces nouveaux produit, indication et voie
d’administration conviennent pour des enfants (FDA, 1999; FDA PeRC, 2010).
Aux États-Unis, l’évolution de la législation a permis de clarifier et d’augmenter
les attentes. Au bout du compte, elle s’est traduite par un accroissement du
nombre d’études pédiatriques et de l’information donnée sur les étiquettes
concernant l’utilisation de produits pharmaceutiques ou biologiques chez
des enfants. Dans les 16 années suivant l’adoption de la disposition
d’exclusivité (1997–2013), une exclusivité commerciale a été accordée
pour 199 produits (FDA, 2014a), et des études supplémentaires ont entraîné
500 modifications d’information sur les étiquettes de produit (FDA, 2013b). Le
nombre de demandes écrites a atteint un sommet en 1999; même si le nombre
de demandes écrites a diminué depuis lors, la FDA a fait appel plus souvent
aux exigences énoncées dans la PREA (IOM, 2012b).
Le Bureau de responsabilité gouvernementale des États-Unis (GAO — Government
Accountability Office) a mené une enquête sur la mise en œuvre de la législation
concernant les médicaments pédiatriques. À partir d’un échantillon portant sur
quatre années d’études motivées par la disposition d’exclusivité pédiatrique, le
GAO a constaté qu’une majorité de promoteurs de produits brevetés a répondu
favorablement aux demandes écrites d’études pédiatriques adressées par la
FDA (GAO, 2007). Des données rétrospectives montrent que la plupart des
demandes écrites ont en fait résulté de démarches de promoteurs — même si
elles ont ensuite été formulées par la FDA — et qu’environ 10 % des demandes
d’homologation ont été fondées sur une nouvelle analyse de données existantes
plutôt que sur de nouvelles études (IOM, 2012b). Des études plus ciblées ont
fourni d’autres évaluations des effets de la législation. Une analyse récente
de Laughon et al. (2014) laisse entendre que les nouveau-nés peuvent ne
pas profiter autant que d’autres sous-groupes pédiatriques des modifications
d’étiquette. Des recherches ont montré que le coût des études pédiatriques
demandées par la FDA varie considérablement, en partie selon le type d’étude
requis (Li et al., 2007). Dans presque tous les cas, la recherche sur l’utilisation
pédiatrique de médicaments brevetés a entraîné un bénéfice économique
net pour les promoteurs (Li et al., 2007; Baker-Smith et al., 2008). Par contre,
pour les produits non protégés par des brevets, les promoteurs n’ont pas
donné suite à la plupart des demandes (GAO, 2007). Comme les produits non
protégés par des brevets ne sont pas admissibles à l’exclusivité commerciale,
le financement fourni par les NIH en vertu de la BPCA vise à permettre la
réalisation d’études pédiatriques.
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
47
Répercussions de la recherche sur les médicaments
pédiatriques aux États-Unis
L’Institut de médecine des États-Unis (IOM — Institute of Medicine) a formé
un comité pour examiner la BPCA et la PREA. Dans son rapport déposé
en 2012, ce comité a relevé plusieurs aspects du cadre politique qui pourraient
être renforcés. Certaines suggestions ont été incluses dans la loi de 2012, et
d’autres pourraient être considérées dans l’avenir :
• améliorer la clarté des examens de la FDA en ce qui concerne la justification
de l’utilisation d’autres critères d’évaluation et d’extrapolations, la justification
d’essais contrôlés avec placebo et les bienfaits attendus pour la santé;
• recourir davantage à des études de suivi à long terme postcommercialisation;
• renforcer les schémas d’étude dans les PEP;
• diffuser davantage les conclusions des examens de la FDA — par exemple,
dans PubMed ou dans les registres d’essais — pour corriger les lacunes en
matière de reddition de comptes.
(IOM, 2012b)
La loi intitulée FDA Safety and Innovation Act, adoptée en 2012, introduit
quelques améliorations suggérées lors d’examens antérieurs. La nouvelle loi :
• accorde plus d’importance aux études néonatales en exigeant une justification
de l’exclusion des nouveau-nés dans des demandes écrites;
• améliore la capacité de la FDA d’examiner les PEP et les évaluations par
l’ajout de personnel expert en néonatalogie;
• exige le téléchargement dans le site Web de la FDA de renseignements
complets tirés d’études médicales, statistiques et de pharmacologie clinique
portant sur des produits qui ont fait l’objet d’une exclusivité pédiatrique et
d’une modification d’étiquette de 2002 à 200713;
• donne à la FDA le pouvoir de pénaliser les promoteurs qui ne remettent pas
les résultats des études pédiatriques convenues.
(Congrès des États-Unis, 2012)
Ces dispositions sont trop récentes pour pouvoir être évaluées. Cependant,
la loi prévoit une évaluation cinq ans après sa mise en œuvre et précise des
indicateurs de reddition de compte qui devront être fournis au gouvernement
et accessibles au public.
13 La BPCA exigeait le téléchargement de résumés. En 2007, la Food and Drug Administration
Amendments Act (FDAAA) a exigé le téléchargement des examens à venir dans le cadre de
la PREA comme de la BPCA. La FDASIA a étendu de manière rétroactive l’obligation
de téléchargement aux examens des produits couverts par la BPCA présentés de 2002 à 2007
(Congrès des États-Unis, 2012).
48
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
L’Agence européenne des médicaments
L’EMA coordonne le système de réglementation et de surveillance des médicaments
pour les États membres de l’Union européenne (EMA, 2014b). Dans le
cadre de ce système, des médicaments peuvent être homologués de manière
centralisée — par la Commission européenne, sur la base d’opinions scientifiques
fournies par l’EMA — ou par le truchement d’une procédure décentralisée ou
une reconnaissance mutuelle de procédures nationales d’homologation par les
différents pays. Les médicaments de certaines catégories désignées doivent être
homologués de manière centralisée. L’EMA est le seul organisme à donner des avis
scientifiques sur la désignation de médicaments orphelins et sur la classification des
produits médicinaux de thérapies avancées. Il constitue le centre de référence en
cas de désaccord entre les États membres. À d’autres stades du processus de mise
au point des médicaments (p. ex. l’autorisation d’essais cliniques, la fixation des
prix, les remboursements ainsi que la protection par des brevets), la responsabilité
est purement nationale. Certaines autres activités — comme les avis scientifiques
sur la mise au point de produits de même que la pharmacovigilance — peuvent
être gérées de manière centralisée ou à l’échelle nationale (EMA, 2014a, 2014b).
Le soutien de la recherche sur les médicaments pédiatriques a été inclus dans la
Réglementation pédiatrique, entrée en vigueur en 2007, qui énumère de nouvelles
responsabilités, tant pour les promoteurs de nouveaux produits que pour
l’organisme de réglementation (Olski et al., 2011). En vertu de cette réglementation,
toute demande d’homologation d’un médicament doit considérer l’utilisation
pédiatrique potentielle du produit. Le promoteur doit proposer et en venir à un
accord sur un plan de développement, appelé plan d’investigation pédiatrique (PIP),
soumis après les études pharmacocinétiques chez l’adulte (Olski et al., 2011).
Ce document présente les études pharmaceutiques, non cliniques et cliniques,
à mener pour établir l’efficacité, l’innocuité et la qualité du médicament chez
les nouveau-nés, les nourrissons, les enfants et les adolescents. Le PIP précise
en outre le moment des investigations pédiatriques par rapport aux études
menées sur des adultes. Il expose aussi les mesures d’adaptation de la forme
et de la formule du médicament pour des populations pédiatriques, de même
que la conception, les critères d’inclusion, les critères d’évaluation, la durée et
les comparateurs des essais cliniques (Olski et al., 2011; EMA, 2012e, 2014c).
Le Comité pédiatrique (PDCO — Pediatric Committee)14 évalue chaque PIP et
fournit au promoteur un avis : exemption, report, approbation du PIP proposé
ou modifié, ou avis défavorable. Cet avis est suivi d’une décision exécutoire de
l’EMA (Olski et al., 2011). Lorsqu’un PIP est soumis, le PDCO peut lever l’exigence
14 Le Comité pédiatrique est formé de délégués des 28 États membres de l’Union européenne, de la
Norvège et de l’Islande, ainsi que de professionnels de la santé et de représentants d’associations
de patients (Olski et al., 2011; A. Saint-Raymond, communication personnelle, 2014).
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
49
d’étudier certaines tranches d’âge ou l’ensemble de la population pédiatrique
si l’affection visée par le produit n’affecte pas les populations pédiatriques
ou s’il est probable que le produit soit inefficace, non sûr, ou qu’il n’apporte
aucun bénéfice par rapport à des traitements existants. Selon les données des
cinq premières années d’application de la Réglementation pédiatrique, des données
pédiatriques ont été requises pour la majorité des demandes d’homologation.
Avant que la Réglementation pédiatrique ne soit en vigueur, seulement 30 %
des médicaments étaient homologués pour une indication pédiatrique. Par
contre, en 2011, 30 % des PIP ont donné lieu à une exemption complète, de
sorte que les 70 % restants des avis du PDCO ont recommandé des recherches
sur des populations pédiatriques (EMA, 2012e). Cela laisse entendre que les
exigences introduites dans la Réglementation pédiatrique ont plus que doublé la
proportion des demandes d’homologation de nouveaux médicaments qui seront
accompagnées de données pédiatriques.
Le PDCO peut aussi reporter les recherches pédiatriques « afin de ne pas retarder
l’homologation pour des adultes et d’effectuer des études sur des enfants lorsqu’il
est sécuritaire de le faire » (traduit de EMA, 2012e). Au cours des trois premières
années d’application de la Réglementation pédiatrique, 82 % des essais pédiatriques
ont été reportés jusqu’après l’homologation du produit pour adultes, le délai
moyen étant de trois à cinq ans après la présentation du PIP (Olski et al., 2011).
Dans de nombreux cas, le PDCO demande des modifications au PIP proposé
(Olski et al., 2011). Ces modifications peuvent être de diverses natures. En
voici quelques exemples :
• encouragement à l’extrapolation des données sur l’efficacité à partir d’essais
sur des adultes, afin que moins d’enfants aient à participer à des essais
cliniques (EMA, 2012e) (voir aussi le chapitre 5);
• demande de recherches supplémentaires pour répondre à des préoccupations
connues sur les formes et formules du médicament, comme l’innocuité des
excipients et la palatabilité (EMA, 2012e) (voir aussi le chapitre 4);
• demande d’études sur des tranches d’âge supplémentaires, par exemple
ajout de la participation de nouveau-nés (Olski et al., 2011);
• augmentation ou diminution du nombre de patients participant aux essais
(Olski et al., 2011).
Grâce au processus d’approbation de PIP, l’organisme de réglementation
peut influer sur les études pourtant sur de nouveaux produits. De plus, les
médicaments déjà commercialisés et encore protégés par des brevets sont
soumis à la Réglementation pédiatrique lorsqu’une demande d’homologation pour
une nouvelle indication, une nouvelle voie d’administration ou une nouvelle
forme pharmaceutique est présentée (Olski et al., 2011). Comme dans le cas
des dispositions de prolongation en vigueur au Canada et aux États-Unis, la
50
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Réglementation pédiatrique prévoit une prolongation de brevet de six mois lorsque
toutes les études sont terminées conformément au PIP approuvé, quelles qu’en
soient les conclusions (EMA, 2012e). Par contre, un brevet ne peut être prolongé
qu’une seule fois, alors que les obligations liées au PIP peuvent se répéter si
une demande d’homologation du produit est présentée pour de nouvelles
indications ou affections, formes ou voies d’administration (Olski et al., 2011).
La Réglementation pédiatrique prévoit aussi des mesures incitatives pour augmenter
les connaissances sur les produits prioritaires commercialisés non brevetés. Le
PDCO tient une liste des médicaments pédiatriques non brevetés pour lesquels
des études sont prioritaires, et la Commission européenne finance des recherches
sur certains de ces traitements (EMA, 2012e). De plus, un fabricant qui met au
point des formes pédiatriques de médicaments auparavant homologués pour
des adultes peut bénéficier d’une protection des données et d’une exclusivité
commerciale pendant 10 ans par le truchement d’une autorisation de mise sur
le marché en vue d’un usage pédiatrique (PUMA — Paediatric Use Marketing
Authorization) (EMA, 2012e).
Effets de la Réglementation pédiatrique
Une évaluation de la Réglementation pédiatrique effectuée cinq ans après son
entrée en vigueur (EMA, 2012e) a montré que cette réglementation avait stimulé
l’homologation de médicaments ayant une indication initiale pédiatrique,
suscitant directement 30 nouvelles indications pédiatriques. Un suivi subséquent
a fait état de 15 nouvelles formes pharmaceutiques adaptées aux enfants et de
387 modifications d’étiquette supplémentaires fondées sur des essais et études
pédiatriques (EMA, 2013c). Par contre, l’évaluation a révélé que la disposition
de PUMA était sous-utilisée, illustrant les difficultés liées aux produits existants
homologués pour les adultes mais beaucoup employés en dérogation aux
directives de l’étiquette chez les enfants. L’évaluation a aussi révélé que les
dispositions relatives à la protection des données peuvent ne pas constituer une
mesure incitative suffisante pour les médicaments non brevetés, en particulier
sous leur forme pédiatrique (EMA, 2012e).
Le PIP fournit à l’organisme de réglementation une occasion d’intégrer les
besoins pédiatriques dans la mise au point de produits viables. L’évaluation
mentionnée au paragraphe précédent a permis de constater que la présentation
du PIP est souvent en retard par rapport au calendrier de mise au point du
produit pour adultes, car de nombreux fabricants présentent leur PIP après
la date limite. Comme le PIP est censé éclairer la conception des études, ces
retards peuvent constituer « des occasions ratées de dialogue précoce avec
l’organisme de réglementation » (traduit de EMA, 2012e).
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
51
D’autre part, la Réglementation pédiatrique a également favorisé la transparence
en forçant la présentation d’études pédiatriques anciennes (antérieures à
2007) en vue de leur publication dans une base de données d’essais cliniques
de l’Union européenne, fournissant ainsi un portail consultable d’accès public
à l’information sur les protocoles et les résultats (Parlement européen et
Conseil de l’Union européenne, 2006)15. De la même manière, la Réglementation
pédiatrique oblige les fabricants à déclarer aux organismes de réglementation
tout essai pédiatrique d’un produit homologué dans les six mois suivant la
fin de l’essai. De plus, tout essai pédiatrique doit être enregistré, ainsi que ses
résultats, dans la base de données des essais cliniques de l’Union européenne
(Parlement européen et Conseil de l’Union européenne, 2006).
Ces données laissent entendre que les connaissances sur les médicaments
pédiatriques continuent d’augmenter depuis l’entrée en vigueur de la
Réglementation pédiatrique. Cette dernière a modifié le portrait des études sur
les médicaments pour enfants dans l’Union européenne, avec des répercussions
sur les études actuelles et futures ainsi que pour les médicaments existants.
Suite à ces changements, les données probantes sur l’utilisation de médicaments
pédiatriques s’accumulent grâce aux PIP pour les nouveaux produits et aux
études reportées résultant de PIP antérieurs.
2.3.2 L’expérience canadienne et les leçons pour le Canada
Depuis que les États-Unis ont adopté des lois pour améliorer les données
probantes disponibles permettant d’utiliser des médicaments innovants chez
les enfants, le Canada n’a présenté qu’une seule mesure incitative financière
en vertu des règlements sur la protection des données, avec un succès limité
en ce qui concerne la stimulation de la recherche sur des médicaments
pédiatriques. Le Canada n’a suivi ni les États-Unis ni l’Union européenne
quant aux exigences législatives visant à améliorer l’utilisation sûre et efficace de
médicaments chez les enfants. De plus, il semble y avoir d’importantes lacunes
dans la présentation de données existantes d’essais pédiatriques à l’organisme
canadien de réglementation. Comme le montre la figure 2.3, depuis l’entrée
en vigueur de la prolongation de la protection des données en 2006, seulement
43 demandes d’homologation de nouveaux médicaments soumises à Santé
Canada étaient accompagnées de données pédiatriques suffisantes pour justifier
une prolongation de la protection des données. Aux États-Unis par contre, suite
à une autre démarche de réglementation de la recherche sur les médicaments,
15 Cette base de données énumère environ 3000 rapports d’étude. Quelque 3000 autres rapports
ont été versés dans la base de données, mais ne sont pas encore accessibles. Le nombre
total d’études anciennes est d’environ 20 000, correspondant à 1200 substances actives —
ingrédients pharmaceutiques actifs de médicaments. La base de données est accessible à l’adresse
http://art45-paediatric-studies.ema.europa.eu/clinicaltrials/index.php.
52
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
plusieurs centaines de demandes ont conduit à des changements d’étiquette
qui accroissent les indications pédiatriques, ce qui a entraîné l’homologation
de nombreux médicaments pour une utilisation pédiatrique à l’étranger mais
non au Canada.
Globalement, les affections qui touchent le plus les enfants ne sont pas les plus
étudiées dans les recherches sur des médicaments (Bourgeois et al., 2014).
Les mesures financières encourageant l’étude de populations pédiatriques
peuvent ne pas être suffisantes pour motiver des demandes d’homologation
pour des indications pédiatriques. De plus, les médicaments étudiés dans
le cadre des dispositions d’extension pédiatrique peuvent ne pas être ceux
dont les enfants ont le plus besoin (Boots et al., 2007; Hoppu et al., 2012). Par
conséquent, d’autres pays ont combiné des mesures incitatives et des exigences
d’études pédiatriques pour l’homologation de tout médicament. Dans l’Union
européenne, l’impulsion pour la recherche sur des médicaments pédiatriques
est venue d’une seule réglementation, alors que le modèle américain a fait
intervenir des modifications progressives de la législation. Grâce à ces réformes
politiques, les organismes de réglementation ont maintenant le pouvoir d’exiger
des études sur des populations pédiatriques. La FDA et l’EMA exigent toutes
deux des documents consolidés propres aux aspects pédiatriques et soumis à
l’avis d’experts, afin d’améliorer la qualité de la recherche. Les organismes de
réglementation peuvent également prendre des décisions centralisées quant
aux priorités de recherche sur des médicaments pédiatriques.
Aux États-Unis comme dans l’Union européenne, les lois et règlements ont
accru de manière mesurable la quantité et la qualité de la recherche sur les
médicaments pour enfants. Mais il se peut que les exigences réglementaires
et le soutien financier ne suffisent pas; la recherche est stimulée par une
infrastructure forte qui permet et favorise les activités complexes des études
sur les médicaments.
La recherche pédiatrique est favorisée par des mesures incitatives et de soutien
qui ont des effets sur les possibilités offertes aux fabricants. Mentionnons
les suivantes :
• Aux États-Unis comme dans l’Union européenne, des bases de données sur les
essais cliniques visent : à augmenter la transparence quant à la portée, à la nature
et aux résultats des recherches en cours; à réduire la duplication des efforts de
recherche; à diminuer le biais sélectif de compte rendu des résultats; à connaître
les tendances en matière de recherche (EMA, 2012e; Field et al., 2013).
• Les États-Unis et l’Union européenne ont tous deux établi une liste de priorités
de recherche sur des médicaments pédiatriques (EMA, 2012e; IOM, 2012b), afin
d’orienter les activités de leurs chercheurs et de leurs organismes de réglementation.
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
53
• Les organismes de réglementation des médicaments collaborent déjà pour
optimiser l’utilisation des ressources de recherche sur les médicaments :
77 Des réunions mensuelles d’un groupe pédiatrique formé de représentants
de la FDA, de l’EMA, de Santé Canada et de l’organisme de réglementation
japonais des médicaments (Saint-Raymond, 2013) permettent de discuter
des produits présentés à la FDA et à l’EMA. Ce groupe délibère sur de
nombreuses questions, notamment en matière d’éthique, de conception
des études et d’innocuité. Ces discussions permettent d’adopter une
démarche commune à communiquer aux promoteurs.
77 Les organismes de réglementation ont également mis sur pied des actions
de collaboration propres à certaines maladies. À titre d’exemple, au sein du
groupe international de travail sur la maladie inflammatoire de l’intestin,
des représentants des mêmes organismes de réglementation travaillent
à définir des attentes plus cohérentes en matière d’essais cliniques. À
l’occasion de téléconférences mensuelles, le groupe de travail discute de
normes concernant des études appropriées sur les plans scientifique et
éthique, ainsi que de méthodes d’évaluation de leurs résultats, dans le but
de définir des mesures harmonisées acceptées à l’échelle internationale
(Sun et al., 2014).
• Des réseaux de recherche ont été mis sur pied pour établir des liens entre
experts, identifier les points forts et les lacunes, soutenir les infrastructures
de recherche et diminuer la duplication d’efforts :
77 Le Réseau européen de recherche pédiatrique de l’EMA (Enpr-EMA) est
un réseau virtuel de collaboration entre réseaux nationaux et européens
spécialisés dans des études sur des populations pédiatriques (EMA, 2012e).
L’Enpr-EMA a défini des critères de qualité pour les normes d’un réseau
de recherche. Le MICYRN du Canada (voir la section 2.2) est membre
de l’Enpr-EMA et est représenté au sein de son groupe de coordination.
77 Aux États-Unis, le Réseau d’essais pédiatriques (PTN — Pediatric Trials
Network) est un réseau multi-institutionnel dont l’objectif premier est de
fournir une infrastructure efficace pour la réalisation éthique d’essais
cliniques pédiatriques, dont des études pharmacocinétiques ainsi que
des études d’innocuité et d’efficacité, qui seront présentés à la FDA
(IOM, 2012b; PTN, 2014).
77 Le chapitre 5 donne d’autres exemples d’initiatives, par exemple le Réseau
de recherche sur les médicaments pour enfants (MCRN — Medicines for
Children Research Network) et l’Organisation internationale des études en
rhumatologie pédiatrique (PRINTO — Pediatric Rheumatology International
Trials Organization), qui améliorent la constance d’un essai à l’autre ainsi
que l’adéquation des essais aux normes réglementaires.
54
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
• Des conseils scientifiques et de l’aide en matière de réglementation sont fournis
par les comités d’examen et d’homologation pédiatriques rattachés à la FDA
et à l’EMA (FDA PeRC, 2010; EMA, 2012e). Dans ses avis sur les PIP, le PDCO
met en évidence les possibilités de désignation de certains médicaments ou
affections comme orphelins. Il est aussi en contact avec le programme des
médicaments orphelins de l’EMA, reconnaissant les liens étroits entre les
médicaments orphelins et la recherche pédiatrique (EMA, 2012e).
Le comité voit une occasion pour les législateurs canadiens de remédier aux
disparités dans l’homologation de médicaments pour utilisation pédiatrique
et de s’attaquer aux fréquentes prescriptions de médicaments pédiatriques en
dérogation aux directives de l’étiquette au Canada. Même si les mesures incitatives
financières ne peuvent probablement pas donner les mêmes rendements au
Canada qu’aux États-Unis ou que dans l’Union européenne, les dispositions de
protection des données pourraient compenser une nouvelle exigence réglementaire
concernant la remise aux organismes canadiens de réglementation de données
existantes présentées antérieurement dans d’autres pays.
Comme le montrent les différentes approches de la recherche sur des médicaments
pédiatriques aux États-Unis et dans l’Union européenne, aucune formule ne
convient à toutes les situations. Le Canada a ses particularités et a besoin d’un
modèle qui lui soit propre, compatible avec la taille du marché des médicaments
et avec l’influence des décisions prises dans d’autres pays en matière de
réglementation. La forme et l’ampleur des mesures incitatives peuvent ne pas
être identiques à celles des États-Unis ou de l’Union européenne, mais elles
peuvent être adaptées aux ressources disponibles et aux réponses escomptées.
Des décisions qui ont des effets sur l’accès des patients aux médicaments sont
prises aux échelons fédéral et provincial. Les expériences d’autres pays peuvent
néanmoins suggérer des possibilités en ce qui concerne le cadre politique fédéral
au Canada. En plus de bénéficier de l’expérience des autres pays en matière
de stimulation de la recherche sur les médicaments pédiatriques, le Canada
pourrait s’intéresser aux occasions d’harmonisation avec des politiques efficaces
adoptées à l’étranger.
Le Canada a déjà exploré cette avenue. Le projet de loi C-51, intitulé
Loi modifiant la Loi sur les aliments et drogues, a été déposé en 2008 mais n’a pas été
adopté avant la fin de la session parlementaire (Tiedemann, 2008). Au moment
des délibérations du comité, une nouvelle proposition de modification de la
Loi sur les aliments et drogues contenant des dispositions semblables était soumise
au gouvernement dans le projet de loi C-17. Les modifications proposées
toucheraient les pouvoirs conférés à l’organisme fédéral de réglementation.
Par exemple, elles donneraient à Santé Canada le pouvoir d’ordonner le rappel
Chapitre 2Le contexte actuel de la mise au point, de la réglementation
et de l’utilisation des médicaments
55
de médicaments, d’exiger des fabricants qu’il fournissent l’information dont
ils sont responsables, d’exiger des modifications aux étiquettes de produit,
ainsi que d’imposer des sanctions pour le non-respect de la réglementation
(Chambre des Communes, 2013). Bien que des observateurs aient relevé
des possibilités d’élargir encore davantage le pouvoir de réglementation de
Santé Canada, par exemple en rendant obligatoire l’enregistrement des essais
cliniques et la publication des résultats des études (Herder et al., 2014), de
même qu’en instituant des examens spécifiques d’innocuité pour les enfants
après l’homologation de médicaments (SOCI, 2014), cet accroissement du
mandat de Santé Canada pourrait amener le cadre réglementaire canadien
au niveau de celui d’organismes de réglementation d’autres pays en ce qui
concerne l’obtention des données probantes nécessaires pour homologuer
des indications pédiatriques.
2 .4 R É S U M É DU C H AP I T R E
Chaque année, environ la moitié des quelque sept millions d’enfants qui
vivent au Canada se voient prescrire au moins un médicament. Cependant,
toutes proportions gardées, peu de médicaments sont homologués pour les
nourrissons, les enfants et les adolescents. À cause de la rareté de l’information
sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments pour les populations pédiatriques,
l’emploi non conforme de médicaments chez les enfants est répandu. Même si
les enfants bénéficient de ces médicaments pour le traitement d’un vaste éventail
d’affections, ils peuvent être victimes d’effets nocifs lorsqu’ils prennent un
médicament dont l’innocuité et l’efficacité ne sont pas prouvées dans leur cas.
Cette situation résulte du cadre réglementaire actuel d’homologation des
médicaments pédiatriques au Canada. Santé Canada supervise la mise au point
de médicaments sûrs et efficaces, et offre divers soutiens pour la recherche,
notamment des normes ainsi que des mesures incitatives pour la recherche sur
des questions prioritaires. À l’heure actuelle, Santé Canada n’a pas le pouvoir
d’exiger que les fabricants soumettent des données sur l’utilisation pédiatrique
des médicaments. Les fabricants sont toutefois encouragés à étudier l’innocuité
et l’efficacité des médicaments chez les enfants et à présenter cette information.
Malgré cela, l’étiquette et l’information posologique indiquent souvent que
l’utilisation pédiatrique des médicaments ne s’appuie pas sur des données
probantes. Pour leur part, les prescripteurs prennent des décisions concernant
l’emploi de médicaments sur la base de diverses sources d’information, qui ne
satisfont pas toutes à des normes de rigueur quant à la qualité des données.
Les mesures incitatives actuelles de l’organisme de réglementation visant la
présentation d’information sur les médicaments pédiatriques peuvent être
insuffisantes pour que les fabricants mènent des recherches supplémentaires.
56
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
La recherche pour la mise au point de médicaments pour enfants est exigée,
encouragée et surveillée au moyen d’obligations et de mesures incitatives
différentes mais efficaces aux États-Unis et dans l’Union européenne. Le
succès de ces initiatives à l’étranger peut également être attribuable à d’autres
éléments de leur contexte. Par exemple, la recherche est favorisée par un
milieu et des infrastructures qui encouragent et permettent les activités
complexes que supposent les études sur les médicaments. Ce milieu et ces
infrastructures peuvent comprendre les priorités collectives de la recherche sur
des médicaments pédiatriques, ainsi que des portails d’échange d’information
sur les essais, leurs constatations et leurs résultats. Ces caractéristiques réunies
peuvent améliorer la communication sur la cohérence de l’ensemble des efforts
de recherche. Des interactions qui améliorent la correspondance entre les
propositions des promoteurs et les besoins de données probantes de l’organisme
de réglementation, par exemple des étapes obligatoires d’examen comportant
des avis scientifiques, pourraient contribuer à de meilleurs résultats des efforts
de recherche, sous forme de médicaments homologués. Une infrastructure de
soutien à la recherche sur des médicaments pédiatriques pourrait également
comprendre des réseaux augmentant la capacité de recherche, en facilitant
la tenue d’essais dans plusieurs centres, en s’attaquant aux difficultés de la
recherche et en suscitant une culture davantage centrée sur la recherche.
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
3
Les enfants ne sont pas de petits
adultes : différences dans les réactions
aux médicaments
•
Variabilité des réactions aux médicaments
chez les enfants
•
Pharmacocinétique et développement
de l’être humain
•
Pharmacodynamique et développement
de l’être humain
•
Pharmacogénomique et
pharmacogénétique chez l’enfant
•
Méthodes d’études pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques chez les enfants
•
Combler les lacunes de nos connaissances
•
Résumé du chapitre
57
58
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
3
Les enfants ne sont pas de petits adultes :
différences dans les réactions aux médicaments
Principales constatations
• Au cours de leur croissance, les enfants vivent d’importants changements liés à leur
développement, qui ont des effets sur la manière dont leur organisme réagit aux
médicaments et sur la manière dont les médicaments affectent leur organisme. Les
changements physiologiques liés à l’âge les plus spectaculaires surviennent avant
l’âge d’un an.
• Ces changements entraînent des réactions variables aux médicaments selon les stades
de développement (p. ex. un nouveau-né ne réagit pas de la même manière qu’un
enfant), ainsi que des réactions différentes chez les enfants et les adultes; il faut
donc tenir compte des changements liés au développement pour traiter les enfants
d’une manière sûre et efficace.
• De façon générale, les nouveau-nés prématurés, les nouveau-nés à terme et les jeunes
nourrissons ont un métabolisme et des mécanismes d’excrétion immatures, et ont
donc besoin de doses de médicaments plus faibles que les adultes; les bambins et
les enfants ont une clairance médicamenteuse plus rapide (normalisée selon le poids
corporel) que les adultes et ont donc besoin d’une dose plus forte par rapport à leur
poids pour éviter l’échec thérapeutique; les données pour les adultes sont généralement
plus facilement transposables aux adolescents. Chacune de ces stratégies de dosage
peut être grandement affectée par d’autres facteurs au cours des divers stades de
croissance et de maturation.
• Les réactions des enfants aux médicaments sont fortement affectées par les variations
génétiques entre individus et entre groupes. Étant donné l’accélération des découvertes
de variations génétiques susceptibles d’entraîner des réactions différentes aux
médicaments, la pharmacogénomique est porteuse de promesses pour expliquer et
prévoir les différences entre individus en ce qui concerne l’efficacité des médicaments
et les réactions indésirables.
• Pour combler les lacunes de nos connaissances, la recherche sur les médicaments
pédiatriques peut exploiter de nouvelles méthodes comme la modélisation, la simulation
et de nouvelles techniques de prélèvement d’échantillons, afin de maximiser l’innocuité
et de minimiser la détresse chez les enfants participants.
• Malgré les progrès récents, il y a encore un manque général d’information
pharmacocinétique, pharmacodynamique et pharmacogénomique en ce qui concerne
les enfants, en particulier les nouveau-nés et les jeunes nourrissons.
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
3 .1 59
VA R I A BI L I T É DE S R É ACT I ONS AU X MÉDIC AMENTS
C HE Z L E S E NFANT S
Au cours de leur croissance, les enfants vivent d’importants changements liés
à leur développement, qui ont des effets sur la manière dont leur organisme
réagit aux médicaments (pharmacocinétique) et sur la manière dont les
médicaments affectent leur organisme (pharmacodynamique). À cause de
ces changements, la réaction des enfants aux médicaments est différente
de celle des adultes et peut varier selon les stades de développement (p. ex. un
nouveau-né ne réagit pas de la même manière qu’un enfant). Les réactions
peuvent également varier en raison d’un certain nombre de facteurs, non liés
à l’âge ou au développement, qui peuvent avoir des effets pharmacocinétiques
et pharmacodynamiques : bagage génétique, sexe, traitements concomitants,
type de dysfonctionnement ou état de santé, diète, environnement, santé
physique ou mentale, et bien d’autres facteurs. Par conséquent, une même dose
d’un médicament peut être efficace ou non — ou même toxique — selon des
facteurs liés au développement de chaque individu. La figure 3.1 présente un
cadre concernant ces facteurs; elle décrit comment les variations des processus
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques interagissent pour influer sur la
réaction clinique à un médicament; elle met en évidence l’ensemble des facteurs
qui déterminent les variations d’un individu à l’autre en ce qui concerne la
réaction au médicament. Pour assurer des soins efficaces et de grande qualité,
et pour éviter des événements indésirables, il faut considérer la combinaison de
ces facteurs lorsque l’on met au point un traitement médicamenteux pour les
enfants, et aussi lorsque l’on prescrit et que l’on administre des médicaments
à cette population.
Ce chapitre donne un aperçu des facteurs liés au développement responsables des
différences entre les enfants et les adultes, de même qu’entre les tranches d’âge
pédiatriques, en ce qui concerne les réactions aux médicaments. Il explique aussi
comment le bagage génétique sous-jacent contribue à ces variations et comment
il faut interpréter les données pharmacogénomiques dans le contexte de la
croissance et de la maturation. Il aborde en outre comment cette information
pourrait éclairer de futures études pharmacologiques cliniques. D’autres facteurs
(p. ex. état de santé, diète, environnement) illustrés dans la figure 3.1 débordent
du cadre de ce rapport. Ce chapitre met surtout l’accent sur une revue de la
littérature, qui démontre clairement pourquoi des recherches sur des enfants
sont essentielles à la mise au point de médicaments pour cette population.
Le chapitre 4 aborde les questions des formes et formules médicamenteuses
pour les enfants. Les difficultés des recherches sur des enfants sont abordées
de manière plus précise dans les chapitres 5 et 6.
60
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
A
Pharmacocinétique
Dose
Niveau d’exposition
(concentration
dans le sang)
B
Pharmacodynamique
Concentration
au site d’action
Activité
pharmacologique
Réaction clinique
(efficacité et
toxicité)
Pharmacocinétique
• Processus ADME
• Détermine les variations de l’exposition au médicament
(et à ses métabolites actifs, le cas échéant)
Développement
de l’être humain
Génétique et
génomique
Sexe
État de santé ou
dysfonctionnement
Diète
Autres
médicaments
Environnement
Autres
Formes et
formules
Variations de
la réaction au
médicament
chez les enfants
Pharmacodynamique
• Interactions avec les cibles du médicament
(récepteurs, canaux ioniques,enzymes,
protéinesporteuses) et mécanismes de signalisation
• Détermine les variations au site d’action
(variations dans les effets biochimiques
et physiologiques du médicament)
Figure 3.1
Facteurs qui influent sur les variations des réactions aux médicaments chez les enfants
(A) Le niveau d’exposition (c.-à-d. la concentration du médicament dans la circulation systémique)
dépend de processus pharmacocinétiques — absorption, distribution, métabolisme et excrétion. Selon
le niveau d’exposition, les processus pharmacodynamiques, par exemple les interactions du médicament
avec des récepteurs, modulent l’activité du médicament au site d’action. (B) Les variations dans les
réactions des enfants à un médicament sont déterminées par des processus pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques, qui sont tous affectés par les changements liés au développement et de nombreux
facteurs propres à chaque patient (présentés au chapitre 3), y compris le bagage génétique. La forme
ou la formule d’un médicament a des effets sur son degré d’acception par les enfants (p. ex. observance
médicamenteuse) et peut affecter sa biodisponibilité (voir le chapitre 4). D’autres facteurs illustrés dans
cette figure (p. ex. état de santé, diète, environnement) débordent du cadre de ce rapport.
À cause de l’importance des changements liés au développement pour la santé
et la réaction aux médicaments, l’ICH a établi la terminologie des tranches
d’âge qui correspondent de manière générale aux stades du développement
(voir la figure 3.2) (ICH, 2000a). Ces stades de développement servent de points
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
61
de référence dans ce chapitre pour expliquer les différences entre catégories
d’enfants, même si les variations observées liées au développement de l’être
humain en ce qui concerne la disponibilité des médicaments, les récepteurs
et les mécanismes de signalisation peuvent ne pas correspondre exactement à
ces tranches d’âge. Au bout du compte, ce chapitre se sert de ces stades pour
montrer que les changements continus liés au développement, combinés à des
facteurs individuels génétiques et autres, rendent difficile la mise au point de
lignes directrices posologiques fondées sur des données probantes dans le cas
des enfants, et qu’il faut tenir compte de ces stades dans les études menant à
la mise au point de médicaments.
Nouveau-nés
prématurés
Nouveau-nés
à terme
Nourrissons
et bambins
Enfants
Adolescents
Moins de
37 semaines
de gestation
De 0 à 27 jours
De 28 jours à
23 mois
De 2 à 11 ans
De 12 à 17 ans
Source des données : ICH (2000a)
Figure 3.2
Les cinq stades du développement de l’être humain
L’ICH a défini un ensemble de catégories qui correspondent aux stades du développement de l’être
humain : nouveau-nés prématurés (moins de 37 semaines de gestation); nouveau-nés à terme (de 0 à
27 jours); nourrissons et bambins (de 28 jours à 23 mois); enfants (de 2 à 11 ans); adolescents (de 12 à 16
ou 18 ans, selon les régions) (ICH, 2000a). Ces stades aident à distinguer les différents groupes d’enfants.
3 .2 P HA RM ACOC I NÉ T I QU E E T DÉ V ELOPPEMENT
D E L’ Ê T RE H U M AI N
La pharmacocinétique est l’ensemble des processus physiologiques qui touchent
les médicaments administrés. Ces processus comprennent l’absorption, la
distribution, le métabolisme et l’excrétion, appelés collectivement processus
ADME (van den Anker et al., 2011). Les processus ADME, qui déterminent la
62
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
concentration résultante d’un médicament dans la circulation systémique, sont
touchés par les changements physiologiques majeurs qui se produisent chez
les enfants pendant leur développement. Les enfants sont plus susceptibles de
recevoir des médicaments par voie orale que par toute autre voie d’administration
(sauf pour ce qui est des vaccins) (Rakhmanina et van den Anker, 2006). Or
les médicaments administrés par voie orale subissent des processus ADME plus
complexes que les médicaments administrés par d’autres voies (p. ex. par voie
intraveineuse). Ce chapitre décrit en détail chacun des processus ADME et
leurs relations avec le développement de l’être humain. Le tableau 3.1 résume
les modifications de ces processus pharmacocinétiques précis pour chaque
stade de développement, de même que leurs conséquences sur l’efficacité
et l’innocuité des médicaments. C’est sur cette information que reposent les
lignes directrices de pratique suivies par les cliniciens pour déterminer les doses
appropriées et par les chercheurs pour mettre au point des médicaments sûrs
et efficaces pour les enfants à divers stades de développement.
3.2.1 Absorption
L’absorption d’un médicament décrit son déplacement de l’endroit où il
est administré jusque dans la circulation sanguine (circulation systémique),
y compris la vitesse de ce déplacement (et la mesure dans laquelle il a lieu).
C’est à partir de la circulation que le médicament atteint son site d’action.
L’absorption dépend de la voie d’administration (p. ex. orale, rectale), de
la physiologie du patient (p. ex. la vitesse de son métabolisme intestinal et
hépatique) et des caractéristiques physico-chimiques (p. ex. poids moléculaire,
solubilité, degré d’ionisation) du médicament (Johnson, 2011). Elle joue un
rôle important dans la détermination de la biodisponibilité — le pourcentage
d’une dose qui atteint la circulation systémique sans modification de sa forme
(Holford, 2009).
Les médicaments administrés par voie intraveineuse entrent immédiatement dans
la circulation sanguine, et leur biodisponibilité est généralement de 100 %. Par
contre, les médicaments administrés par des voies extravasculaires, par exemple
entérale (orale et rectale), percutanée (en application locale), intramusculaire
(en injection), sous-cutanée (en injection) ou intrapulmonaire (en inhalation),
doivent franchir de nombreuses barrières chimiques, physiques, mécaniques et
biologiques avant d’atteindre la circulation systémique (Tayman et al., 2011).
Chaque voie d’administration comporte ses avantages et ses inconvénients,
selon le stade de développement de l’enfant, qui peuvent varier en fonction de
particularités génétiques. Les paragraphes qui suivent décrivent les diverses voies
d’administration et les paramètres à prendre en considération pour déterminer
dans quelle mesure chaque voie est appropriée. Les paramètres spécifiques
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
63
mentionnés (p. ex. évacuation gastrique, épaisseur de la peau) ont été jugés les
plus pertinents pour une discussion des changements liés au développement
qui influent sur l’absorption de médicaments. D’autres facteurs, comme l’état
nutritionnel16, les maladies présentes ou les particularités génétiques, peuvent
entraîner des variations supplémentaires dans l’absorption d’un médicament.
L’information sur les modalités d’absorption est nécessaire pour bien choisir
le type de médicament et la dose appropriée selon le stade de développement.
Absorption entérale après administration par voie orale
La voie orale est la plus couramment employée pour l’administration des
médicaments pédiatriques (à l’exclusion des vaccins). L’évolution du pH de
l’estomac au cours du développement peut influer sur la stabilité et le degré
d’ionisation des médicaments, qui affectent à leur tour la quantité de médicament
disponible pour absorption (Kearns et al., 2003). Chez les nouveau-nés et les
très jeunes nourrissons, la solubilité des médicaments lipophiles, par exemple
les vitamines liposolubles, est plus faible en raison de la faible production de
sels biliaires, ce qui se traduit par une moindre absorption (Johnson, 2011).
La lenteur de l’évacuation gastrique (sortie d’un médicament de l’estomac)
chez les nouveau-nés et les jeunes nourrissons peut retarder l’absorption de
médicaments, puisque la plupart des médicaments sont absorbés dans l’intestin
grêle (Strolin Benedetti et Baltes, 2003; Johnson, 2011). Les jeunes enfants
ont un transit intestinal rapide, ce qui entraîne une absorption inefficace de
certains produits à libération prolongée (Bartelink et al., 2006). Après leur
absorption, les médicaments administrés par voie orale subissent l’effet de premier
passage. Cet effet, qui combine la métabolisation des médicaments par les
enzymes gastro-intestinales et hépatiques, ainsi que l’action des transporteurs
intestinaux de médicaments, peut modifier la concentration de médicament
qui atteint la circulation systémique sans transformation (Johnson, 2011). Le
cytochrome P450 3A4 (ou CYP3A4) et la glycoprotéine P (voir respectivement
les sous-sections 3.2.3 et 3.2.5) contribuent de manière importante à limiter
l’absorption de médicaments à l’échelle des entérocytes. Le CYP3A4 intestinal
est beaucoup moins actif chez les nouveau-nés que chez les enfants de plus
de 12 ans (Johnson et al., 2001). Une altération de l’expression d’enzymes qui
métabolisent les médicaments et de transporteurs peut entraîner une augmentation
ou une diminution de la biodisponibilité ou de l’activité d’un médicament. Par
exemple, un nouveau-né peut être moins affecté par l’effet de premier passage
qu’un enfant plus âgé, en raison de l’immaturité des enzymes gastro-intestinales
et hépatiques, ce qui entraîne une plus grande biodisponibilité de médicaments
chez les nouveau-nés (Johnson et Thomson, 2008; Johnson, 2011).
16 La diète varie considérablement pendant l’enfance (du lait maternel et du lait maternisé à une
diète d’adulte, en passant par des aliments en purée), et l’on sait très peu de chose à propos
des répercussions de la diète d’un enfant sur l’absorption de médicaments.
64
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Absorption entérale après administration par voie rectale
La voie rectale peut être utile lorsque l’ingestion par la bouche est impossible
(p. ex. lorsqu’un enfant vomit). Comme les médicaments administrés par
voie rectale sont soumis au métabolisme hépatique de premier passage, la
biodisponibilité des médicaments fortement métabolisés administrés par
voie rectale peut être meilleure chez les nouveau-nés et les très jeunes
nourrissons, en partie du fait de l’immaturité de leur métabolisme hépatique
(Johnson, 2011). La formule administrée par voie rectale (p. ex. suppositoire,
liquide) est un autre déterminant de la vitesse d’absorption et de la quantité
absorbée. Par exemple, lorsque l’on administrait du diazépam par voie rectale sous
forme de solution à des nourrissons d’un à deux ans qui avaient des convulsions
fébriles, des concentrations thérapeutiques du médicament étaient atteintes
en quelques minutes. Par contre, l’absorption du médicament sous forme de
suppositoires était lente, erratique et incomplète (Knudsen, 1977). Le temps
de rétention dans le rectum a également un effet sur l’absorption. Les enfants
d’un à quatre ans ont davantage de contractions rectales pulsatiles de grande
amplitude que les enfants plus âgés, ce qui favorise l’expulsion des médicaments
sous forme solide (suppositoires) et diminuent d’autant leur absorption
(Di Lorenzo et al., 1995).
Absorption percutanée (c.-à-d. à travers la peau)
L’administration par voie percutanée est couramment utilisée chez les enfants
pour des indications cutanées (qui concernent la peau). L’absorption à travers
la peau est favorisée par un ratio plus élevé de l’aire de la surface de la peau sur
le poids corporel, comme c’est le cas chez les nouveau-nés, les nourrissons et
les bambins. Cela entraîne des concentrations plus élevées dans la circulation
systémique et une possible intoxication. L’état d’hydratation et l’épaisseur de
la peau influent aussi sur l’absorption; par rapport aux adultes, l’absorption
est plus importante chez les nouveau-nés prématurés à cause de leur peau
plus mince, de même que chez les nouveau-nés (prématurés et à terme) et
les nourrissons en raison de leur épiderme plus hydraté (Kearns et al., 2003).
Absorption intramusculaire
Pour éviter des douleurs non nécessaires et des dommages potentiels aux tissus,
l’administration par voie intramusculaire n’est pas une pratique courante en
pédiatrie. Lorsque l’on doit y recourir, on utilise de préférence des médicaments
hydrosolubles, afin de prévenir la précipitation des médicaments au site
d’injection (Berlin, 2013). Les contractions musculaires (qui assurent la
dispersion des médicaments) sont inefficaces chez les nouveau-nés, ce qui réduit
le flux sanguin dans les muscles squelettiques. La moindre masse musculaire
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
65
a en outre pour effet de diminuer la vitesse d’absorption intramusculaire
(Kearns et al., 2003). De plus, les nouveau-nés malades et immobiles dans
les unités de soins intensifs néonatals peuvent ne pas avoir de mouvements
musculaires (Tayman et al., 2011), ce qui peut nuire à la biodisponibilité des
médicaments. Par contre, ces facteurs peuvent être compensés par la plus
grande densité de capillaires dans les muscles chez les nouveau-nés, qui permet
une absorption efficace.
Absorption intrapulmonaire (c.-à-d. par inhalation dans les poumons)
L’administration par voie intrapulmonaire est couramment utilisée chez les
nourrissons et les jeunes enfants, en particulier pour le traitement de l’asthme
(Fink, 2012). Les particules d’un aérosol entrent de manière moins efficace
chez les nourrissons de moins de six mois, à cause du faible volume d’air
entrant et sortant, de l’incapacité d’inspirer profondément et de la brièveté du
cycle respiratoire. Par conséquent, les particules restent moins longtemps dans
les voies respiratoires; il faut tenir compte de cela et du poids corporel pour
prescrire une dose appropriée (Fink, 2004). La taille des particules inhalées a
également son importance chez les enfants plus jeunes. Les particules d’aérosol
sont habituellement conçues pour des adultes et des enfants plus âgés, et des
particules d’aérosol volumineuses ne conviennent pas aux nouveau-nés, aux
nourrissons et aux enfants, dont les voies pulmonaires (p. ex. les bronchioles)
sont plus étroites (Amirav et Newhouse, 2012). L’administration par voie
intrapulmonaire peut être suivie d’une absorption systémique et entraîner
une intoxication (p. ex. inhibition de la croissance associée à l’inhalation de
corticostéroïdes) (Kearns et al., 2003). La section 4.4 présente certains dispositifs
d’administration de médicaments qui améliorent le dépôt de particules dans
les poumons des enfants.
3.2.2 Distribution
Après avoir atteint la circulation sanguine, les médicaments sont distribués aux
divers organes, tissus et cellules du corps. Le volume apparent de distribution
est le volume qui serait nécessaire pour contenir le médicament présent
dans le corps à la même concentration que celle qu’il a dans le sang. Même
si le volume de distribution n’est qu’une quantité théorique, il indique
l’endroit où le médicament est susceptible d’être présent dans le corps
(Holford, 2009). Par exemple, un médicament dont le volume de distribution
est faible (p. ex. 0,15 L/kg de poids corporel) est probablement concentré dans
la circulation sanguine, alors qu’un médicament dont le volume apparent de
distribution est plus élevé (p. ex. 30 L/kg) est probablement lié à des tissus ou
66
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
entreposé dans le gras. Pour éviter une concentration trop faible de médicament
et obtenir un effet thérapeutique, on peut avoir besoin d’administrer une dose
d’attaque dans le cas d’un médicament dont le volume de distribution est élevé.
La distribution des médicaments est modifiée pendant l’enfance, principalement
à cause des changements liés au développement dans la composition du corps,
la fixation aux protéines plasmatiques et la perméabilité membranaire. Ces
paramètres peuvent influer sur la concentration d’un médicament dans le sang
et à son site d’action, et donc avoir des effets sur la réaction au médicament
(Johnson, 2011; Tayman et al., 2011). La composition du corps change avec l’âge.
La figure 3.3 compare la composition du corps des nouveau-nés prématurés,
des nouveau-nés à terme, des nourrissons, des bambins et des jeunes enfants
avec celle d’adultes âgés de 30 ans. Elle montre que les pourcentages d’eau
extracellulaire et d’eau totale (par rapport au poids corporel) sont plus élevés
chez les nouveau-nés que chez les adultes, alors que les pourcentages de
protéines et de gras sont plus faibles. Les quantités relatives d’eau corporelle
totale et d’eau extracellulaire diminuent toutes deux rapidement au cours
de la première année de vie. À partir de l’âge d’un an, le pourcentage d’eau
extracellulaire continue de diminuer lentement, alors que celui de l’eau
corporelle totale demeure relativement constant (à environ 60 % du poids
corporel) (Kauffman, 2010). Dans le cas des médicaments hydrosolubles,
l’importance relativement plus grande des compartiments de l’eau extracellulaire
et de l’eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les jeunes nourrissons
résulte en des concentrations sanguines de médicaments plus faibles que chez
les enfants plus âgés et les adultes (Kearns et al., 2003). Des mesures permettant
de comparer la concentration des médicaments dans les tissus autres que le
sang, ainsi que d’autres paramètres comme le poids corporel, peuvent servir
à élaborer un schéma posologique conçu pour obtenir la concentration cible
voulue. Des enfants peuvent aussi avoir une composition tissulaire modifiée en
raison d’affections non liées à l’âge, comme un surcroît de gras (obésité) ou
une accumulation anormale de liquide (œdème); il peut être alors nécessaire
de faire des ajustements supplémentaires des doses de médicament administrées
(Holford, 2009).
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
67
Eau corporelle totale
■ Eau extracellulaire
■ Eau intracellulaire
■ Protéines
■ Gras
■ Autres
Pourcentage du poids corporel total (%)
100
80
60
40
20
0
Prématuré
Nouveau-né
4 mois
12 mois
24 mois
36 mois
Adulte
Stade de développement
Tiré de Friis-Hansen (1961) et de Kauffman (2010)
Figure 3.3
Composition estimative du corps chez les nouveau-nés, les nourrissons, les bambins,
les jeunes enfants et les adultes
Les proportions d’eau, de gras et de protéines par rapport au poids corporel total changent avec l’âge
et peuvent, ainsi que les caractéristiques de solubilité du médicament, influer sur la concentration
de ce dernier dans le sang (Johnson, 2011). La composition du corps des enfants à divers stades de
développement est différente de celle d’adultes âgés de 30 ans. Les valeurs illustrées dans la figure
sont des moyennes de données sur la composition du corps (en pourcentages estimatifs) selon la
tranche d’âge. La figure a été produite à partir de moyennes tirées des sources indiquées.
La fixation des médicaments aux protéines du plasma circulant, par exemple
l’albumine et l’alpha-1 glycoprotéine acide, influe aussi sur leur distribution
dans l’ensemble du corps. Seuls les médicaments qui ne sont pas fixés à des
protéines (la fraction libre) peuvent traverser les membranes, être distribués à
leur site d’action ou à des tissus, puis être métabolisés et excrétés. La fixation aux
protéines est réduite chez les nouveau-nés, à cause d’une plus faible concentration
de protéines fixatrices et d’une moins grande capacité de fixation des protéines
qui sont présentes (Bartelink et al., 2006). De plus, des molécules présentes en
grande quantité dans le corps, telles que la bilirubine et les acides gras libres,
68
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
dont les concentrations sont plus élevées chez les nouveau-nés, peuvent se fixer
aux protéines plasmatiques et déloger les médicaments de leurs sites de fixation.
Tous ces facteurs peuvent accroître la fraction libre des médicaments qui ont
une forte tendance à se fixer à des protéines, de sorte que les nouveau-nés
risquent d’avoir des effets indésirables ou des effets thérapeutiques exagérés
(Tayman et al., 2011). Une augmentation de la fraction libre d’un médicament
peut également influer sur son taux de métabolisme et d’excrétion. De fait,
on remet en question l’effet réel de la fixation aux protéines plasmatiques sur
les effets pharmacologiques d’un médicament (Holford, 2009). Lorsque la
quantité de médicament libre dans le plasma augmente, son taux d’élimination
augmente lui aussi puisqu’il est directement proportionnel à la concentration
du médicament libre; il se peut donc que le résultat clinique demeure le même
(Holford, 2009). Lorsque l’élimination ne se fait pas assez vite, une plus grande
quantité du médicament peut être distribuée dans d’autres tissus (p. ex. le
cerveau), entraînant une intoxication.
Si les cellules constituant un tissu ont des membranes plus perméables
(c.-à-d., si les molécules d’un médicament peuvent entrer plus facilement dans
les cellules), cela peut stimuler les effets thérapeutiques d’un médicament, mais
aussi entraîner une intoxication si la plus grande perméabilité touche un tissu
où les effets sont indésirables. Par exemple, la barrière hémato-encéphalique,
qui restreint normalement la distribution d’un médicament dans le cerveau,
est davantage perméable chez les nouveau-nés ainsi qu’après une infection,
un traumatisme ou une intervention chirurgicale. Comme les nouveau-nés ont
également un taux plus faible de fixation aux protéines plasmatiques (et donc
une fraction libre accrue du médicament), le médicament a davantage tendance
à franchir cette barrière (Johnson, 2011). En plus des processus de diffusion,
la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique est également fonction de
l’expression relative des transporteurs des flux entrants et sortants (abordés à
la sous-section 3.2.5), que l’on connaît mal après la période néonatale.
Bien qu’ils débordent du cadre de ce chapitre, d’autres facteurs associés au
développement ou à la maladie, comme des modifications du flux sanguin dans
une région, l’équilibre acido-basique et le débit cardiaque, peuvent influer
sur la distribution d’un médicament (Rakhmanina et van den Anker, 2006).
Pour assurer l’efficacité du traitement, il faut ajuster la posologie en fonction
des modifications développementales pathologiques de ces paramètres, par
exemple le volume de distribution (Holford, 2009).
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
69
3.2.3 Métabolisme
La notion de clairance médicamenteuse est la plus importante lorsque l’on
recherche un schéma posologique rationnel pour l’administration à long
terme d’un médicament. La clairance médicamenteuse est une mesure de
l’efficacité du corps à éliminer un médicament. Elle dicte la dose d’entretien à
administrer pour obtenir une concentration sanguine cible d’un médicament. La
clairance médicamenteuse résulte de deux types d’élimination : le métabolisme
et l’excrétion.
Le métabolisme d’un médicament est le processus par lequel le médicament
est transformé par les systèmes du corps. Même si le métabolisme d’un
médicament est généralement associé au foie, d’importantes activités
métaboliques ont également lieu dans d’autres organes tels que l’intestin (voir la
sous-section 3.2.1) ou les reins. Le foie transforme souvent les médicaments
en métabolites qui sont davantage solubles dans l’eau et donc plus facilement
excrétés. Le métabolisme peut transformer les médicaments en des formes
plus faibles ou inactives, ou en des formes actives ou toxiques (Johnson, 2011).
Chacun de ces métabolites peut parvenir aux tissus cibles et avoir un effet avant
d’être décomposé davantage et excrété. Par exemple, l’emploi de la codéine
comme analgésique dépend en grande partie de sa métabolisation en morphine,
principal métabolite actif responsable de l’effet analgésique. Cette réaction
est catalysée par le cytochrome P450 2D6 (ou CYP2D6) (Dayer et al., 1988).
Cette enzyme est immature chez les nouveau-nés et les nourrissons — c’est
vers l’âge de cinq ans que sa compétence avoisine celle que l’on trouve chez
l’adulte (Treluyer et al., 1991; Hines, 2008). On sait aussi que le CYP2D6 est
hautement polymorphe (Madadi et Koren, 2008). Par conséquent, l’activité
du CYP2D6 peut varier considérablement d’un individu à l’autre selon son
âge et son bagage génétique.
Le métabolisme d’un médicament chez l’être humain comporte deux grandes
catégories de réactions : les réactions de phase I (qui comportent l’altération
de la structure d’une molécule médicamenteuse) et les réactions de phase II
(qui comportent la conjugaison avec une autre partie de molécule souvent
davantage hydrosoluble) (Strolin Benedetti et Baltes, 2003).
Enzymes de phase I
Les cytochromes P450 (CYP) sont les enzymes responsables d’une grande partie
des réactions de phase I du métabolisme d’un médicament (Johnson, 2011).
Le génome humain compte près de 60 gènes CYP, qui codent les différents
cytochromes P450. Des enzymes codées par 3 des 18 familles de CYP
(de CYP1 à CYP3) interviennent dans la plus grande partie du métabolisme
70
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
d’un médicament (Hines, 2008; Nebert et al., 2013). Les enzymes métaboliques
comme celles de la superfamille P450 peuvent être activées ou inhibées par des
médicaments, de sorte que les médicaments qui sont principalement métabolisés
par ces enzymes sont à risque d’interactions médicamenteuses (Krau, 2013).
Les changements liés au développement modifient de manière importante
les schémas d’expression de ces enzymes. À la naissance, la concentration
hépatique totale des enzymes cytochromes P450 est d’environ 30 % de ce
qu’elle est chez l’adulte. L’expression et l’activité de la plupart des enzymes
sont faibles ou absentes chez le fœtus, et leur développement est déclenché
au moment de la naissance. On décrit trois principaux groupes d’enzymes
cytochromes P450 selon l’évolution de leur activité métabolique après la naissance
(Cresteil, 1998). Le premier groupe est caractérisé par une expression
relativement forte pendant la vie fœtale, qui décline rapidement après la naissance
pour devenir faible ou indétectable chez la plupart des adultes. Les enzymes
du deuxième groupe ont un niveau d’expression relativement constant chez le
fœtus, après la naissance et à l’âge adulte. Le troisième groupe comprend des
enzymes dont l’expression est faible ou absente chez le fœtus et qui deviennent
actives à la fin de la grossesse, après la naissance ou avant l’âge d’un ou deux ans.
La vitesse de maturation des diverses enzymes CYP est propre à chaque variante
isomorphe; certaines enzymes atteignent avant l’âge d’un an leur plein niveau
d’activité de l’âge adulte (p. ex. le CYP3A4), alors que d’autres l’atteignent plus
tard (p. ex. tard au cours de l’enfance pour le CYP1A2) (Hines, 2008, 2013). Les
modifications de l’expression d’enzymes métaboliques autour de la naissance
peuvent expliquer la toxicité de certains médicaments chez les nouveau-nés
(Kearns et al., 2003; Rakhmanina et van den Anker, 2006). De plus, certains
médicaments pris par la mère pendant la grossesse ont la capacité d’activer
ces enzymes et d’altérer le métabolisme d’un médicament chez le nouveau-né
(Koren, 2009). L’encadré 3.1, qui décrit comment le métabolisme et
l’élimination du midazolam sont différents chez le nouveau-né et chez
l’adulte, met en évidence les effets de l’immaturité métabolique d’enzymes
CYP450 sur la réaction à des médicaments au début de la vie. L’altération de
l’activité enzymatique a un effet important sur le métabolisme de nombreux
médicaments administrés aux enfants et a donc des conséquences sur les schémas
posologiques dans cette population. Le défaut de tenir compte de ces différences
du métabolisme liées à l’âge peut entraîner des effets cliniques indésirables.
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
71
Encadré 3.1
Comment le métabolisme réduit des nouveau-nés peut
modifier la réaction au midazolam
Le midazolam, benzodiazépine d’action brève, est communément employé dans
les unités de soins néonatals ou de soins intensifs pédiatriques pour la sédation
d’enfants qui ont besoin d’une ventilation mécanique prolongée ou qui doivent
subir des procédures effractives. Le midazolam est fortement métabolisé par les
cytochromes P450 de la sous-famille 3A en un métabolite hydroxylé important
(le 1-OH-midazolam), qui est actif et excrété par les reins. La clairance du midazolam
est beaucoup plus faible chez les nouveau-nés prématurés que chez les enfants plus
âgés et les adultes (près de 10 fois moindre après une administration par voie orale et
de 1,5 à 5 fois moindre après une administration par voie intraveineuse), et sa demi-vie
d’élimination est beaucoup plus longue (de six à huit heures chez les nouveau-nés
prématurés, contre une à trois heures chez les adultes). Cela est dû à l’immaturité
du métabolisme hépatique du CYP3A4 (c.-à-d. une faible activité du CYP3A4)
(De Wildt et al., 2001, 2002). Par conséquent, les nouveau-nés prématurés ont
besoin de doses beaucoup plus faibles de midazolam et d’intervalles plus longs entre
deux doses successives (dans le cas d’une administration par voie orale).
Le défaut de tenir compte des effets du développement sur la clairance du midazolam
est associé à de nombreux et importants effets indésirables potentiels, dont la
dépression respiratoire, l’instabilité hémodynamique, ainsi qu’une sédation excessive
et prolongée entraînant un allongement de la ventilation mécanique et du séjour aux
soins intensifs. Récemment, « une fonction de maturation in vivo de la clairance du
midazolam, du nouveau-né prématuré à l’adulte, a été mise au point et peut servir à
calculer des doses fondées sur des données probantes pour les enfants » [traduction]
de toutes les tranches d’âge (Ince et al., 2013).
De nombreuses études in vivo ont montré que les médicaments métabolisés
par le foie voient leur clairance (normalisée en fonction du poids corporel)
diminuer chez les enfants à mesure que ceux-ci vieillissent, de 1 à 2 ans jusqu’à
l’âge de 10 ans. Par conséquent, les bambins et les enfants ont besoin d’une
dose relativement plus élevée que les nourrissons par rapport à leur poids
pour éviter l’échec thérapeutique. Les mécanismes exacts à l’origine de cette
observation ne sont pas parfaitement connus. Une petite étude in vitro n’a pas
permis de détecter de différences liées au développement dans la quantité par
hépatocyte d’enzymes catalytiquement actives métabolisant les médicaments
(Blanco et al., 2000).
72
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Une autre explication de la clairance médicamenteuse plus élevée chez les enfants
que chez les adultes est la taille relativement plus élevée du foie des enfants par
rapport à leur corps. La masse du foie, en pourcentage du poids corporel, est
maximale entre l’âge d’un et deux ans et diminue jusqu’à la valeur de l’adulte
au cours de l’adolescence (Johnson et al., 2005; Seyberth et Kauffman, 2011).
Pour soutenir cette explication, une étude évaluant la pharmacocinétique
d’énantiomères de la warfarine chez des patients japonais prépubères, pubères
et adultes a montré que la masse du foie influe sur la capacité métabolique
hépatique. La clairance de la warfarine S libre après administration par voie
orale était significativement plus élevée chez les enfants prépubères que chez les
enfants pubères ou les adultes après ajustement en fonction du poids corporel
total ou de l’aire de la surface corporelle, mais non après ajustement en fonction
du poids estimatif du foie (Takahashi et al., 2000). Cependant, ce résultat n’a
pas été reproduit dans une étude sur la clairance de l’antipyrine; il y avait une
corrélation significative entre cette clairance et l’âge, même après correction
en fonction du poids du foie (Murry et al., 1995).
Enzymes de phase II
Même si l’influence du développement sur l’expression des enzymes de phase
II est moins bien établie que dans le cas des enzymes de phase I, le défaut de
reconnaître les effets des changements liés au développement sur les réactions
de conjugaison peut avoir de graves conséquences (p. ex. la pancytopénie
associée à l’administration de chloramphénicol à des nouveau-nés).
À titre d’exemple, dans le cas des glucuronosyltransférases (UGT), les différences
entre variantes isomorphes ne donnent aucun schéma clair quant à l’évolution
de l’activité des UGT au cours de l’enfance. Il faut tester l’activité de chaque
variante isomorphe avec un substrat d’essai hautement sélectif (c.-à-d. un composé
qui est métabolisé spécifiquement par cette variante). Le chevauchement des
caractéristiques de diverses variantes isomorphes et le manque de substrats d’essai
spécifiques ont nui à la capacité de caractériser l’activité des UGT au cours du
développement. Cependant, beaucoup de données probantes sont disponibles
en ce qui concerne les changements liés au développement dans le cas d’une
variante isomorphe précise d’UGT et de la morphine. La glucuronidation de
la morphine à médiation par l’UGT2B7 est présente chez les prématurés dès
24 semaines d’âge gestationnel. La clairance de la morphine est cinq fois moins
élevée chez les nouveau-nés que chez les enfants âgés de 1 à 16 ans; le niveau
de clairance de l’adulte est atteint à l’âge de 2 à 30 mois selon le modèle utilisé
(modèle en fonction du poids en kg, ou modèle allométrique fondé sur le
poids0,75 en kg), avec aucune évolution apparente au cours de l’adolescence
(De Wildt et al., 1999).
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
73
Le développement d’autres enzymes de phase II est également propre à chaque
variante isomorphe. Même si certaines sont très actives à la naissance (p. ex. les
sulfotransférases), d’autres n’atteignent pas avant l’âge d’un an le niveau d’activité
présent chez l’adulte (p. ex. les N-acétyltransférases) (Tayman et al., 2011).
3.2.4 Excrétion
Le second type d’élimination d’un médicament est l’excrétion. L’excrétion
est l’élimination d’un médicament ou de ses métabolites (actifs ou inactifs) de
l’organisme, principalement par les reins et dans une moindre mesure par le système
biliaire (Johnson, 2011). Les médicaments peuvent être éliminés du plasma sans avoir
été transformés, ou après avoir été métabolisés dans le foie. Certains médicaments
passent par un cycle dans le foie et l’intestin avant d’être réabsorbés dans le sang
et de revenir dans le foie (cycle entérohépatique) (Tetelbaum et al., 2005). Si ce
cycle est incomplet, le composé est excrété dans les selles (Johnson, 2011).
La plupart des variations liées au développement dans l’excrétion des
médicaments sont dues au degré de maturation des reins. À la naissance, les
reins sont anatomiquement et fonctionnellement immatures, et le rythme
auquel ils peuvent filtrer du liquide (appelé débit de filtration glomérulaire)
est beaucoup plus faible que chez l’adulte. Le débit de filtration glomérulaire
augmente rapidement pendant les deux semaines qui suivent la naissance, en
raison d’une augmentation du débit sanguin rénal, et approche des valeurs
de l’adulte avant l’âge d’un an (Tayman et al., 2011). De même, la sécrétion
tubulaire, processus de transport actif qui se déroule dans les reins, est immature
à la naissance et atteint la capacité de l’adulte avant l’âge d’un an. L’immaturité
de ces processus peut toucher de manière spectaculaire la clairance des
médicaments, d’où la nécessité de schémas posologiques adaptés à l’âge
(Rakhmanina et van den Anker, 2006). À titre d’exemple, la clairance de la
digoxine, qui est éliminée par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion
tubulaire active, est plus faible chez les nouveau-nés que chez les nourrissons
et les bambins, et un défaut d’ajustement des doses peut entraîner une grave
intoxication (Halkin et al., 1978).
3.2.5 Transporteurs de médicaments
Les réactions aux médicaments résultent d’interaction complexes entre de multiples
processus pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Depuis plusieurs décennies,
on se rend compte de plus en plus que des intermédiaires appelés transporteurs
jouent un rôle crucial dans la pharmacocinétique de nombreux médicaments.
Les transporteurs sont des protéines qui s’expriment à la surface des cellules de
pratiquement tous les organes et tissus du corps, dont les cellules épithéliales
intestinales, les hépatocytes (cellules du foie), les cellules des tubules rénaux,
ainsi que la barrière hémato-encéphalique (Neville et al., 2011; Thompson, 2011).
74
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Les transporteurs peuvent limiter ou faciliter l’absorption d’un médicament,
influer sur sa distribution aux organes cibles, et permettre son absorption et son
élimination des hépatocytes et des cellules des tubules rénaux (influant ainsi sur
son excrétion rénale et biliaire) (Thompson, 2011). Les transporteurs peuvent
donc avoir un effet important sur le déroulement d’un traitement. L’action des
transporteurs peut varier selon l’âge et le stade de développement, de même que
d’un individu à l’autre en fonction de différences génétiques (Neville et al., 2011).
On connaît relativement mal les effets du développement sur l’expression de divers
transporteurs, mais ce domaine fait l’objet d’intenses recherches (Thompson, 2011).
Dans la mise au point d’un médicament, la recherche se concentre sur les interactions
entre le médicament et les transporteurs sortants et entrants. Les transporteurs
sortants sont ceux qui font sortir des cellules les molécules du médicament, alors
que les transporteurs entrants sont ceux qui les font entrer dans les cellules.
Deux groupes principaux de transporteurs sortants ont des effets pharmacocinétiques
démontrés chez les enfants : les transporteurs de protéines ABC (ces protéines
comportent une cassette de fixation de l’ATP, en anglais ATP-binding cassette, d’où
leur nom) et les transporteurs de solutés (SLC — solute carriers).
Les transporteurs de protéines ABC sont en grande partie responsables du transport
de substances toxiques et de médicaments à l’extérieur des membranes cellulaires;
ces transporteurs sortants sont situés sur les cellules épithéliales intestinales, les
cellules épithéliales hépatiques, la barrière hémato-encéphalique, les cellules
épithéliales des tubules rénaux et le placenta (Thompson, 2011). Ils comprennent
la glycoprotéine P (P-gp, aussi appelée MDR1 ou ABCB1), la protéine de résistance
au cancer du sein et des protéines associées à la multirésistance aux médicaments.
La P-gp diminue la biodisponibilité des médicaments administrés par voie orale
en limitant leur absorption intestinale. Elle peut aussi limiter l’entrée de divers
médicaments dans le système nerveux central (SNC) (Giacomini et al., 2010). Peu
de données sont disponibles sur les effets du développement de l’expression de
la P-gp chez les enfants. Une étude menée en 2013 a montré que l’expression
de la P-gp intestinale (mesurée par l’ARN messager) était très variable chez
les enfants âgés de 2 mois à 18 ans, sans trajectoire claire de maturation
(Mizuno et al., 2014). Dans une autre étude de l’ARN messager de la P-gp chez
des fœtus, des nouveau‑nés et des adultes, on a trouvé une expression relativement
faible de cet ARN messager dans l’intestin grêle à tout âge sauf chez les jeunes
adultes (de 15 à 38 ans) (Miki et al., 2005). Selon un rapport préliminaire plus
récent, il n’y a aucune différence significative entre les nouveau-nés et les adultes
pour ce qui est de l’expression de l’ARNm de la P-gp (voir Mooij et al., 2013a, dans
Mizuno et al., 2014). Selon un autre rapport préliminaire récent, l’expression de
la P-gp hépatique (mesurée par l’ARN messager) était de 25 à 60 fois plus faible
chez les fœtus, les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants que chez les adultes
(Mooij et al., 2013b).
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
75
La P-gp est présente dans le cerveau des nouveau-nés (dès après 22 semaines de
gestation), mais en quantité moindre que chez les adultes (Daood et al., 2008). Chez
les enfants, les variations de l’expression de la P-gp dans le SNC pourraient entraîner
une plus grande toxicité des médicaments du SNC. Ces variations peuvent également
entraîner des réponses variables à la chimiothérapie (Neville et al., 2011). Par
exemple, selon certaines études, une plus grande activité de la P-gp dans les cellules
leucémiques est associée à une issue médiocre chez les patients atteints de leucémie
aiguë (Steinbach et Legrand, 2007). Le pronostic est généralement plus mauvais
chez les adultes que chez les enfants, ce qui pourrait s’expliquer par l’observation
suivante : dans le cas des personnes atteintes de leucémie lymphoblastique, l’activité
de la P-gp est généralement plus grande dans les cellules leucémiques des adultes
que dans celles des enfants (Plasschaert et al., 2003).
Les transporteurs de solutés font partie des transporteurs de médicaments « en
grande partie responsables de l’absorption à travers de nombreuses barrières
membranaires, notamment dans les cellules épithéliales intestinales, les hépatocytes
et les cellules des tubules proximaux des reins » (traduit de Thompson, 2011).
Les transporteurs de cations et anions organiques appartiennent à ce groupe.
On a montré que les variations d’une personne à l’autre en ce qui concerne
ces transporteurs sont à l’origine de différences dans la capacité de métaboliser
certaines catégories de médicaments (Neville et al., 2011). De plus, diverses données
indiquent que les transporteurs de ce groupe viennent à maturité graduellement et
que les transporteurs de cations organiques deviennent fonctionnels plus lentement
que les transporteurs d’anions organiques (Neville et al., 2011). Les transporteurs
intestinaux de peptides peuvent en outre se lier au lait. Les peptides du lait sont
probablement répartis de manière continue le long de la muqueuse intestinale
chez les nourrissons qui ont une diète à base de lait; ces peptides peuvent entrer
en concurrence avec les médicaments pour se lier aux transporteurs intestinaux de
peptides (Funk et al., 2012). Selon de récentes données, les variations dans les gènes
codant pour les transporteurs de solutés peuvent être associés à la cardiotoxicité
qui suit le traitement d’enfants avec une classe spécifique de médicaments utilisés
en chimiothérapie (Visscher et al., 2012).
Un certain nombre de transporteurs de médicaments peuvent être à l’origine
de différences entre les enfants et les adultes en ce qui concerne le processus de
distribution, au point où un médicament efficace chez les uns peut être inefficace
chez les autres, ce qui a des conséquences sérieuses sur la mise au point et l’utilisation
de médicaments. Ce domaine est encore à l’état embryonnaire, mais d’autres
études sur les effets du développement de l’être humain sur les transporteurs de
médicaments pourraient permettre d’améliorer les recherches à venir et la qualité
des soins pour les enfants.
Nouveau-né
prématuré
Semblable à celui
du nouveau-né.
Irrégulière et plus
lente que celle de
l’adulte. Peut être
variable (selon
la composition
du repas).
Paramètre
physiologique
Absorption
entérale —
pH de
l’estomac
Absorption
entérale —
Évacuation
gastrique
(rythme
d’élimination
à partir de
l’estomac)
Irrégulière et plus lente
que celle de l’adulte.
Peut être variable (selon
la composition du repas).
Neutre à la naissance
(pH de 6 à 8); chute à un
pH de 1 à 3 au bout de
24 heures; redevient
neutre avant 8 jours, puis
commence à baisser
lentement.
Nouveau-né
(0–27 jours)
Lente et variable chez
le jeune nourrisson;
voisine de celle de
l’adulte vers 6 à 8 mois,
puis devient plus rapide
que celle de l’adulte.
Commence à baisser
lentement environ
une semaine après la
naissance. Semblable
à celui de l’adulte
(pH de 2 à 3) avant
l’âge de 2 ans.
Nourrisson
et bambin
(28 jours–23 mois)
Légèrement plus
rapide que celle
de l’adulte.
Semblable à celui
de l’adulte.
Enfant
(2–11 ans)
Tableau 3.1
Résumé et conséquences des changements pharmacocinétiques liés au développement
Semblable
à celle de
l’adulte.
Semblable
à celui de
l’adulte.
Adolescent
(12–17 ans)
suite à la page suivante
Une évacuation gastrique lente
entraîne un retard dans l’absorption
de médicaments. La concentration
maximale peut être moindre et
survenir plus tard (mais l’aire
de la surface sous la courbe n’est
généralement pas affectée).
Les médicaments labiles en milieu
acide sont absorbés plus efficacement
au début de la vie. Les médicaments
ionisés sont faiblement liposolubles,
de sorte qu’ils ne peuvent pas
traverser facilement les membranes
biologiques; par conséquent, les
médicaments qui sont des acides
organiques faibles et demeurent non
ionisés dans un milieu très acide sont
plus facilement absorbés dans un
milieu à faible pH. Les médicaments
basiques sont absorbés plus
rapidement dans un milieu à pH élevé.
Conséquences
pharmacocinétiques
76
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Nouveau-né
prématuré
Inconnu.
Inconnu.
Inconnu.
Inconnue.
Paramètre
physiologique
Absorption
entérale —
Transit intestinal
Absorption
entérale —
Métabolisme
Intestinal du
CYP3A4
Absorption
entérale —
Transport
intestinal à
médiation
par la P-gp*
Absorption
rectale
Peut augmenter en raison
de la diminution de l’effet
de premier passage
(en partie à cause
de l’immaturité des
enzymes hépatiques
qui métabolisent les
médicaments). La formule
(liquide ou suppositoire)
peut avoir une influence.
Données limitées
et aux résultats
contradictoires.
Activité moindre que
chez l’enfant âgé de
plus de 12 ans.
Peut être plus lent que
celui de l’adulte à cause
de la moins grande
motilité intestinale, mais
il peut être variable selon
l’alimentation ou un
dysfonctionnement
comme la diarrhée,
qui accélère le transit.
Nouveau-né
(0–27 jours)
Légèrement plus
rapide que celui de
l’adulte.
Enfant
(2–11 ans)
Semblable à
celui de
l’adulte.
Adolescent
(12–17 ans)
Peut augmenter en
raison de la diminution
de l’effet de premier
passage (en partie à
cause de l’immaturité
des enzymes hépatiques
qui métabolisent les
médicaments). La formule
(liquide ou suppositoire)
peut avoir une influence.
Presque semblable
à celle de l’adulte.
Semblable
à celle de
l’adulte.
Données limitées qui laissent entendre que le schéma de transport
de l’adulte est atteint avant l’âge de 2 mois.
Pas de différence statistiquement significative
de l’âge de 3 mois jusqu’à l’adolescence.
Plus rapide que celui de
l’adulte, à cause de la
plus grande motilité
intestinale.
Nourrisson
et bambin
(28 jours–23 mois)
suite à la page suivante
Lorsque les médicaments
ont la formule appropriée,
l’administration par voie
rectale peut être très efficace
chez le nouveau-né et le
jeune nourrisson.
Pas d’effets constants liés au
développement. Un taux élevé de P-gp
peut limiter l’entrée des médicaments
dans les cellules intestinales, et donc
en diminuer la biodisponibilité.
Une activité intestinale moindre du
CYP3A4 diminue l’effet de premier
passage, ce qui augmente la
biodisponibilité du médicament.
Un transit lent peut favoriser
l’absorption des médicaments
faiblement hydrosolubles. Lorsque
le transit intestinal est plus rapide,
les produits à libération prolongée
ne sont pas facilement absorbés.
Conséquences
pharmacocinétiques
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
77
Nouveau-né
prématuré
Semblable à celle
du nouveau-né,
sauf que la
couche externe
de l’épiderme
est plus mince.
Semblable à celle
du nouveau-né,
sauf que, chez
un nouveau-né
prématuré malade
et immobile,
l’absorption peut
être moins efficace
parce qu’il y a
moins de
contractions
musculaires.
Le nouveau-né
prématuré a
une fréquence
respiratoire élevée.
Les particules
d’aérosol restent
donc moins
longtemps dans les
voies respiratoires
inférieures, ce qui
diminue l’efficacité
des aérosols.
Paramètre
physiologique
Absorption
percutanée
Absorption
intramusculaire
Absorption
intrapulmonaire
Aérosols moins efficaces
que chez l’enfant âgé de
plus de 6 mois et l’adulte.
Moins de particules de
grande taille se déposent
dans les poumons que
chez l’enfant de plus de
4 ans et l’adulte.
Des contractions
musculaires inefficaces et
une irrigation sanguine
moins bonne des muscles
réduisent l’absorption,
mais ces facteurs peuvent
être compensés par
une plus grande densité
de capillaires dans
les muscles.
Le ratio de l’aire de la
surface de la peau sur
le poids corporel est
plus élevé. La peau est
plus hydratée.
Nouveau-né
(0–27 jours)
Semblable à celle du
nouveau-né. Les facteurs
comportementaux sont
importants (p. ex. les
pleurs diminuent le dépôt
des particules d’aérosol).
Les alvéoles continuent
de se développer jusqu’à
l’âge d’environ 2 ans.
Semblable à celle du
nouveau-né dans le cas
d’un jeune nourrisson.
Semblable à celle
du nouveau-né.
Nourrisson
et bambin
(28 jours–23 mois)
Moindre dépôt des
particules de grande
taille jusqu’à l’âge de
4 ans, parce que ces
particules sont
coincées dans les
voies respiratoires
étroites.
Semblable à celle de
l’adulte.
Presque semblable à
celle de l’adulte.
Enfant
(2–11 ans)
Semblable
à celle de
l’adulte.
Semblable
à celle de
l’adulte.
Semblable
à celle de
l’adulte.
Adolescent
(12–17 ans)
suite à la page suivante
De meilleurs résultats thérapeutiques
pourraient être obtenus chez l’enfant
en utilisant des aérosols dont les
particules sont plus petites. La dose
doit être ajustée avec soin pour tenir
compte de la moindre efficacité du
dépôt de particules chez l’enfant.
La moins bonne distribution des
médicaments peut en diminuer
l’absorption chez le nouveau-né, mais
une plus grande densité de capillaires
dans les muscles peut augmenter
l’efficacité de cette absorption.
Le nouveau-né (en particulier
prématuré) et le nourrisson absorbent
de manière plus efficace les
médicaments appliqués localement,
d’où un potentiel d’intoxication. Il faut
diminuer la quantité des médicaments
appliqués sur la peau.
Conséquences
pharmacocinétiques
78
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Nouveau-né
prématuré
La proportion de
l’eau corporelle
totale peut être
très élevée. Elle
peut être encore
plus élevée en
cas d’affections,
comme la
persistance du
canal artériel,
qui entraînent
une surcharge
hydrique. La
proportion de gras
peut être aussi
faible que 1 % du
poids corporel
chez le prématuré
extrême.
Inconnue.
Paramètre
physiologique
Distribution —
Composition
du corps
Distribution —
Concentration
des protéines
plasmatiques
La concentration des
protéines fixatrices dans
le plasma est plus faible
que chez l’adulte. Les
protéines plasmatiques
ont une capacité de
fixation moindre.
Proportion relativement
élevée de l’eau corporelle
totale (~80 % du poids
corporel) et extracellulaire
(~40 %). Faible proportion
de gras (~15 %).
Nouveau-né
(0–27 jours)
Semblable chez le jeune
nourrisson à celle du
nouveau-né. Les
concentrations de
protéines plasmatiques
de l’adulte sont atteintes
avant l’âge d’un an.
Proportion encore
élevée de l’eau corporelle
totale (~60 % du
poids corporel vers
6 à 12 mois), avec une
diminution de l’eau
extracellulaire (~30 %
vers 6 à 12 mois).
Augmentation de la
proportion de gras
(~25 % à 4 mois).
Nourrisson
et bambin
(28 jours–23 mois)
Semblable à celle
de l’adulte.
Proportion de l’eau
corporelle totale
semblable à celle
de l’adulte (~60 %
du poids corporel).
La proportion de
l’eau extracellulaire
diminue
progressivement
avec l’âge au cours
de l’enfance.
Enfant
(2–11 ans)
Semblable
à celle de
l’adulte.
Semblable
à celle de
l’adulte.
Adolescent
(12–17 ans)
suite à la page suivante
Chez le nouveau-né, la fraction
libre des médicaments qui se fixent
beaucoup à des protéines est plus
élevée, ce qui augmente leur
toxicité potentielle.
Chez le nouveau-né et le jeune
nourrisson, la plus grande quantité
d’eau par rapport au poids corporel
total se traduit par un volume
apparent de distribution plus élevé,
et donc une concentration sanguine
moins élevée des médicaments
distribués dans les compartiments
liquidiens. Dans le cas des
médicaments qui se fixent sur
les muscles ou le gras, le volume
apparent de distribution est réduit.
Conséquences
pharmacocinétiques
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
79
Nouveau-né
prématuré
La barrière
hématoencéphalique
n’est pas
développée
(elle est plus
perméable).
Activité
métabolique
réduite par
rapport à celle
du nouveau-né
à terme.
Activité
métabolique
inconnue.
Paramètre
physiologique
Distribution —
Perméabilité
membranaire
Métabolisme —
Enzymes CYP450
Métabolisme —
Enzymes de
phase II
Glucuronidation et
acétylation déficientes;
sulfoconjugaison
efficace.
L’activité de la plupart
des enzymes CYP450
est beaucoup plus faible
que chez l’adulte.
L’expression d’autres
enzymes (p. ex. CYP3A7)
disparaît après la
naissance.
La barrière hématoencéphalique n’est pas
encore mature à la
naissance, mais sa
perméabilité commence
à diminuer après la
naissance.
Nouveau-né
(0–27 jours)
L’activité de
certaines enzymes
CYP450 demeure
réduite et peut ne
pas atteindre celle
de l’adulte avant
l’âge de 5 ans
(CYP2D6) ou à la
fin de l’enfance.
Chez le nourrisson
plus âgé et l’enfant,
la clairance
hépatique par
rapport au poids
corporel est plus
élevée que celle
de l’adulte.
Inconnue.
Enfant
(2–11 ans)
Semblable
à celle de
l’adulte.
Inconnue.
Adolescent
(12–17 ans)
Profil développemental propre à chaque variante isomorphe.
Expression très variable de toutes les enzymes de phase II.
L’activité de certaines
enzymes CYP450
augmente au cours de
la première année de
vie, pour atteindre celle
de l’adulte (CYP2C9,
CYP2C19, CYP3A4).
Inconnue.
Nourrisson
et bambin
(28 jours–23 mois)
suite à la page suivante
Chez le nouveau-né, il faut diminuer
la dose et augmenter l’intervalle
entre deux doses successives des
médicaments métabolisés par
glucuronidation ou acétylation.
Chez le nouveau-né et le jeune
nourrisson, il faut diminuer la
dose et augmenter l’intervalle entre
deux doses successives pour éviter
l’intoxication. Chez le nourrisson
plus âgé et l’enfant, il faut
administrer une dose plus forte
par rapport au poids corporel pour
que le traitement soit efficace.
Chez le nouveau-né (en particulier
le nouveau-né prématuré), les
médicaments peuvent pénétrer
dans le système nerveux central
et entraîner une intoxication.
Conséquences
pharmacocinétiques
80
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Débit de filtration
glomérulaire plus
faible que chez
le nouveau-né
à terme; le
fonctionnement
augmente avec
l’âge gestationnel
et le poids
corporel (et
est donc plus
déficient chez le
nouveau-né très
prématuré).
Élimination —
Fonction rénale
La filtration
glomérulaire et la
sécrétion tubulaire
deviennent matures à
l’âge d’environ 12 mois.
Nourrisson
et bambin
(28 jours–23 mois)
Semblable à celle
de l’adulte.
Enfant
(2–11 ans)
Semblable
à celle de
l’adulte.
Adolescent
(12–17 ans)
Chez le nouveau-né et le jeune
nourrisson, les médicaments
excrétés par voie rénale
s’accumulent, et la demi-vie
d’élimination est plus longue.
Il faut ajuster la dose de manière
à éviter l’intoxication
Conséquences
pharmacocinétiques
Source des données : Treluyer et al. (1991); van den Anker (1996); Kearns (2000); Johnson et al. (2001); Alcorn et McNamara (2002); Kearns et al. (2003);
Strolin Benedetti et Baltes (2003); Fink (2004); Miki et al. (2005); Bartelink et al. (2006); Rakhmanina et van den Anker (2006); OMS (2007); Hines (2008);
Johnson et Thomson (2008); van den Anker (2010); Johnson (2011); Tayman et al. (2011); Amirav et Newhouse (2012); Berlin (2013); Mizuno et al. (2014)
Les reins sont
anatomiquement et
fonctionnellement
immatures; le débit de
filtration glomérulaire
et la sécrétion tubulaire
sont plus faibles.
Nouveau-né
(0–27 jours)
* Données dérivées de l’expression de l’ARNm pour la P-gp intestinale (ABCB1).
Nouveau-né
prématuré
Paramètre
physiologique
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
81
82
3 . 3
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
P HA R M A C O DY NAM I QU E E T DÉ V E L OPPEMENT
D E L’ Ê TR E H U M AI N
Le terme pharmacodynamique désigne de manière générale l’ensemble des
effets biochimiques et physiologiques d’un médicament ainsi que son
ou ses mécanismes d’action. Il décrit la relation entre la concentration
du médicament à son site d’action et l’effet qui en résulte, dont l’évolution au
cours du temps ainsi que l’intensité des effets thérapeutiques et indésirables
(Johnson, 2011). Comme le montre la figure 3.1, le développement de l’être
humain, ainsi que des facteurs comme le bagage génétique, l’état de santé
et l’état nutritionnel, peuvent influer sur la pharmacodynamique (et la
pharmacocinétique) et la réaction clinique d’ensemble à un médicament.
La pharmacodynamique fait intervenir des variables nombreuses et complexes,
dont les cibles du médicament (récepteurs, canaux ioniques, enzymes et protéines
transporteuses), les mécanismes de signalisation, les effecteurs et les interactions
chimiques (Tayman et al., 2011). Le nombre de récepteurs présents (voir la
sous-section 3.3.1), leur emplacement dans les différents tissus et leur probabilité
de liaison avec les médicaments sont tous des facteurs qui peuvent changer au
cours du développement de l’être humain. Par conséquent, une démonstration
d’efficacité chez les adultes ne garantit pas les mêmes effets bénéfiques et la
même innocuité chez les enfants, et des essais pédiatriques sont nécessaires
pour évaluer l’efficacité et la toxicité d’un médicament chez les enfants.
Combinée à l’information pharmacocinétique, la pharmacodynamique contribue
à expliquer la relation entre la dose d’un médicament et les effets observés.
Elle joue un rôle central dans la détermination du schéma posologique optimal
(Tayman et al., 2011). Par exemple, des études ont montré que, par rapport aux
adultes, les enfants prépubères réagissent davantage à la warfarine (anticoagulant
couramment administré à des enfants). Cette plus grande sensibilité à la
warfarine semble être indépendante des différences pharmacocinétiques
(c.-à-d. que même si l’on ajuste les doses pour produire des concentrations
sanguines semblables de warfarine libre chez les enfants et les adultes, l’effet
anticoagulant peut quand même être plus important chez les enfants), en
vertu d’un mécanisme qui demeure inconnu. Il faut donc tenir compte à la fois
de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique pour éviter un échec
thérapeutique (dans ce cas-ci, l’apparition ou la progression de caillots) ou
des effets indésirables (risque accru d’hémorragie) (Takahashi et al., 2000).
Un autre exemple est donné par les conséquences du développement de l’être
humain sur les effets immunosuppresseurs de la cyclosporine. Il est démontré
que la réaction d’immunosuppression est plus importante chez les nourrissons
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
83
que chez les enfants plus âgés et les adultes. Ce phénomène est probablement
lié à l’immaturité de la réponse des lymphocytes T chez les nourrissons et a
des conséquences thérapeutiques importantes en ce qui concerne la posologie
(Marshall et Kearns, 1999). Même s’il y a actuellement peu de données à
propos des effets pharmacodynamiques du développement, certaines données
probantes concernant les répercussions spécifiques du développement de l’être
humain sur les récepteurs des médicaments sont disponibles. La sous-section
ci-après n’est qu’une brève introduction à l’état actuel des connaissances en
la matière, en raison de la rareté des données disponibles et du manque de
recherches dans ce domaine important.
3.3.1 Récepteurs des médicaments
Les récepteurs des médicaments sont généralement définis comme des composants
biologiques situés à la surface des cellules et qui se lient de manière sélective aux
signaux moléculaires de médicaments et déclenchent des réponses pharmacologiques
(Lambert, 2004; Tayman et al., 2011). On distingue quatre catégories principales
de récepteurs : les canaux ioniques sensibles à un ligand, les récepteurs couplés
à une protéine G, les récepteurs liés à une enzyme (p. ex. récepteurs couplés
à la tyrosine kinase) et les récepteurs nucléaires (p. ex. récepteurs stéroïdiens)
(Lambert, 2004). Chacune de ces catégories correspond à différents types de
médicaments et de molécules. Par exemple, les récepteurs couplés à la tyrosine
kinase réagissent à des produits biologiques tels que l’insuline et les hormones de
croissance, alors que les récepteurs couplés à une protéine G réagissent aux opiacés
tels que la morphine (Lambert, 2004). Des données de modèles animaux ont montré
l’effet du développement sur l’expression des récepteurs des opiacés : certains types
de récepteurs sont davantage présents juste après la naissance, alors que d’autres
émergent plus tard au cours de l’enfance (Neville et al., 2011). Le tableau 3.2 donne
certains renseignements sur le développement de diverses cibles de médicaments chez
les animaux ou les êtres humains. Il met en évidence les conséquences potentielles
de ces variations liés au développement de l’organisme sur la réaction des enfants
aux médicaments.
84
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Tableau 3.2
Changements liés au développement quant aux cibles des médicaments et
conséquences potentielles chez les enfants
Exemple de
cible des
médicaments
Classe de
médicaments
Profil de
développement
Source des
données sur le
développement
Conséquences
potentielles
chez les
enfants
Canal ionique
sensible à
un ligand
Antiépileptiques
qui ciblent
le système
GABAergique*
Le GABA passe d’un
neurotransmetteur
excitateur à un
neurotransmetteur
inhibiteur peu après la
naissance; la densité
et la répartition des
récepteurs GABAA
changent au cours
du développement.
Animaux et
humains
Convulsions
paradoxales
Protéine
transporteuse
Antidépresseurs
qui inhibent
le transport
neuronal
(recapture) de la
noradrénaline
Retard
neurodéveloppemental
du système
noradrénergique
Animaux
Absence
d’effet des
antidépresseurs
tricycliques
Récepteur
couplé à une
protéine G
Analgésiques
opioïdes
Modification de
l’expression des
récepteurs des opiacés
Animaux
Sensibilité accrue
aux analgésiques
opioïdes
Canaux
ioniques
Médicaments
cardiovasculaires
qui prolongent
l’intervalle QT
(p. ex. sotalol,
amiodarone)
Maturation des
canaux potassiques
du myocarde
Animaux
Propension accrue
à la prolongation
de l’intervalle QT,
ce qui peut
provoquer
une arythmie
cardiaque
Source des données : Lambert (2004); Mulla (2010)
* GABA est l’abréviation d’acide gamma amino-butyrique.
Il manque de l’information à propos des effets du développement de l’être
humain sur les variations du nombre et de l’affinité des récepteurs et à propos
des conséquences de ces variations sur la réaction aux médicaments. Certaines
données indiquent que des variations concernant les récepteurs peuvent
contribuer aux réponses pharmacologiques en fonction de l’âge. Par exemple,
les bambins qui ont une respiration sifflante réagissent médiocrement à
une classe de médicaments contre l’asthme — les agonistes adrénergiques
bêta-2 —, et cela peut s’expliquer en partie par un nombre réduit de récepteurs
adrénergiques bêta-2 (Seyberth et Kauffman, 2011). Un second exemple est
celui du trouble dépressif majeur, diagnostiqué chez 2,5 à 4 % des enfants
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
85
(Bylund et Reed, 2007; Murrin et al., 2007). Alors qu’un éventail d’antidépresseurs
peuvent constituer des traitements efficaces chez les adultes, seuls certains
antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine (ISRS) ont prouvé leur efficacité clinique chez les enfants et les
adolescents. Des études récentes menées sur d’autres classes d’antidépresseurs,
comme les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine
oxydase (IMAO), n’ont pas montré leur efficacité clinique chez les enfants
(Murrin et al., 2007). Cette différence vient du fait que le système touché par
les antidépresseurs tricycliques et les IMAO (le système noradrénergique)
atteint sa maturité plus lentement que le système sérotoninergique ciblé par
les ISRS. Des études menées sur des animaux et sur l’être humain indiquent
que la liaison aux récepteurs de la sérotonine, la capacité de synthèse de la
sérotonine et la recapture de la sérotonine sont généralement plus élevées
dans le cerveau en développement que chez l’adulte et diminuent jusqu’aux
valeurs de l’adulte avant la puberté (Chugani et al., 1999; Murrin et al., 2007).
Pour la majorité des antidépresseurs, même dans les situations où leur efficacité
clinique peut avoir été prouvée, les effets bénéfiques peuvent ne pas l’emporter
sur les risques chez les enfants (Bylund et Reed, 2007; Mulla, 2010).
3 .4 P HA RM ACOGÉ NOM I QU E E T
P HA R M ACOGÉ NÉ T I QU E CH E Z L’ENFANT
La pharmacogénomique est l’intégration de la pharmacologie et de la génomique.
Elle consiste à appliquer les technologies et stratégies liées au génome afin
d’identifier de nouvelles cibles en ce qui concerne le diagnostic ou l’évolution
de la maladie, la mise au point de médicaments, les facteurs prédictifs de
l’efficacité thérapeutique et le risque d’effets indésirables. La pharmacogénétique
est l’étude des variations génétiques qui entraînent des réactions diverses aux
médicaments selon les individus (Neville et al., 2011). Ces domaines d’étude
ont pris de plus en plus d’importance pour la mise au point et la prescription
de médicaments efficaces ainsi que pour faire progresser la compréhension des
variations dans les processus pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ainsi
que dans l’ensemble des réactions aux médicaments (Piana et al., 2012). Par
exemple, une dose normale d’un même médicament peut être d’une efficacité
médiocre chez 20 à 30 % des patients et poser des problèmes d’innocuité
dans 5 à 15 % des cas. Avant l’avènement de la pharmacogénomique, on savait
que cela résultait de différences entre individus quant à la clairance métabolique
ou à des facteurs de morbidité, mais l’origine de ces différences était inconnue
(Piana et al., 2012). La pharmacogénomique (y compris la pharmacogénétique)
montre maintenant que les variations génétiques sont responsables au moins
en partie de ces différences entre individus. Les chercheurs doivent donc tenir
86
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
compte non seulement de l’évolution des processus ADME et des différences
pharmacodynamiques au cours du développement de l’être humain, mais aussi
des variations génétiques chez les individus et les populations.
À titre d’exemple, des recherches ont révélé d’importantes variations d’origine
génétique entre groupes ethniques dans la réaction aux médicaments, notamment
dans le cas du cytochrome CYP2D6. Un polymorphisme du CYP2D6 qui augmente
le risque de graves événements indésirables dus à la codéine est beaucoup plus
répandu chez les enfants d’ascendance méditerranéenne ou africaine que
chez ceux dont les ancêtres sont du Nord de l’Europe (Madadi et al., 2007).
Un autre exemple porte sur les variations génétiques entre individus quant
au récepteur adrénergique bêta-2 qui peuvent entraîner une diminution de la
réponse au salbutamol (albutérol) après un usage répétitif (Neville et al., 2011).
Lorsque l’on traite des enfants qui font de l’asthme, la connaissance de leurs
caractéristiques génétiques et de leur stade de développement peut aider à
prescrire des médicaments et des doses efficaces (Finkelstein et al., 2009). Cette
connaissance est également utile pour la mise au point future de nouveaux
médicaments. Voici d’autres exemples d’importantes recherches canadiennes sur
les interrelations entre le développement de l’être humain, la pharmacocinétique,
la pharmacodynamique et les variations génétiques :
• variations d’origine génétique dans l’activité des transporteurs de médicaments
et la toxicité de l’anthracycline chez des enfants atteints du cancer à London,
en Ontario, et à Vancouver, en Colombie-Britannique (Visscher et al., 2012);
• mécanismes de toxicité otovestibulaire de la cisplatine liés à la génétique
chez des enfants de Vancouver, en Colombie-Britannique (Ross et al., 2009;
Pussegoda et al., 2013);
• déterminants génétiques de la réponse aux corticostéroïdes d’enfants
asthmatiques à Montréal, au Québec (Ducharme, 2013).
Les données pharmacogénomiques peuvent influer sur la qualité des soins
prodigués aux enfants, en fournissant des connaissances permettant d’élaborer
des pharmacothérapies personnalisées qui maximisent l’efficacité et minimisent la
toxicité (Ma et al., 2012). Les variations génétiques peuvent toucher des enzymes, des
transporteurs et des récepteurs qui ont des effets sur la réponse pharmacologique
aux médicaments. Citons par exemple les risques courus par les enfants qui ont
peu de CYP2D6 ou par ceux qui métabolisent très rapidement les médicaments
décomposés par ce cytochrome. Dans le cas de la codéine, un enfant qui métabolise
mal le médicament est incapable de transformer la codéine en morphine, de sorte
que le résultat thérapeutique souhaité de soulagement de la douleur ne peut
être atteint; à l’inverse, un enfant qui métabolise très rapidement la codéine en
transforme une trop grande quantité en morphine et peut subir des effets indésirables
(p. ex. dépression respiratoire) (Wong et al., 2012). On peut également citer
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
87
l’exemple du risque de syndrome de Stevens-Johnson potentiellement mortel chez
les enfants épileptiques qui possèdent l’allèle HLA-B*15:02 et qui sont traités avec
de la carbamazépine (Mrazek et Lerman, 2011).
L’information pharmacogénomique est très pertinente pour la pratique clinique
lorsqu’une variation génétique dans la réaction à un médicament donné a des
conséquences pharmacologiques significatives, lorsque cette variation génétique
est répandue dans la population ou lorsque les données génétiques sont faciles à
obtenir (Ma et al., 2012).
Des tests génétiques pourraient s’avérer utiles pour mettre au point des schémas
thérapeutiques efficaces dans le cas d’enfants atteints de certaines affections pour
lesquelles il y a des variations génétiques connues et d’une grande pertinence
clinique. De plus, la technologie de la collecte et de l’analyse de l’information
génétique évolue constamment et offre de nouvelles possibilités en matière de
recherche et de soins. Par exemple, de nouvelles méthodes d’analyse de l’information
génétique permettent d’identifier plus rapidement, à moindre coût et à partir
d’un plus petit nombre de patients les gènes responsables d’une maladie
(Majewski et al., 2011; Boycott et al., 2013). Grâce à ces méthodes, les chercheurs en
apprennent davantage sur l’étiologie génétique des maladies, ce qui peut améliorer
l’exactitude des diagnostics et la qualité des traitements.
La relation entre génotype et phénotype (l’ensemble des caractéristiques physiques
ou biochimiques observables d’un organisme, déterminées par le bagage génétique
et les influences du milieu) n’est pas toujours simple. Alors que le génotype d’un
individu demeure le même pendant toute sa vie, l’expression des gènes peut
changer pendant la croissance et le développement, donnant lieu à différents
phénotypes. La mesure dans laquelle le génotype d’un individu correspond
à son phénotype s’appelle la concordance génotype–phénotype. Cette question est
particulièrement importante chez les nouveau-nés, car les discordances entre
génotype et phénotype sont souvent constatées à la naissance. Par exemple, des
tests génétiques peuvent indiquer que le génotype d’un nouveau-né est associé à
une certaine pharmacocinétique, alors que ce n’est pas le cas dans la réalité,
d’où des conclusions erronées en matière de posologie. Si la concordance
génotype–phénotype est inconnue, un traitement fondé sur les données
pharmacogénétiques suppose que : « (i) la nature de la relation génotype–
phénotype a été établie chez une population adulte; (ii) l’activité de l’enzyme
qui métabolise le médicament ou du transporteur chez les patients pédiatriques
qui se situent aux extrémités de la répartition des phénotypes (c.-à-d. ceux
qui métabolisent mal le médicament ou ceux qui le métabolisent très rapidement)
a atteint une maturité telle que ces patients peuvent être classés à partir
des données sur leur génotype de manière aussi fiable que les adultes »
88
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
(traduit de Leeder et Kearns, 2012). Pour compliquer encore la chose, des
facteurs supplémentaires tels que les interactions médicamenteuses ou l’état de
santé (p. ex. infection, inflammation) peuvent influer sur cette relation génotype–
phénotype. Au bout du compte, même si le diagnostic et la thérapie médicamenteuse
fondés sur la génétique sont très prometteurs, ils ont néanmoins des limites quant à
leur capacité de permettre la définition d’une thérapie médicamenteuse optimale. Ces
limites comprennent le besoin d’une corrélation entre génotype et phénotype, et la
possibilité qu’une approche génétique (p. ex. typage d’antigènes d’histocompatibilité)
prive d’un traitement utile des enfants qui auraient pu par ailleurs le tolérer.
3 . 5
M É THO D E S D ’É T U DE S P H ARM ACOC I N ÉTIQU ES ET
P HA R M A C O DY NAM I QU E S CH E Z L E S ENFANTS
3.5.1 Modélisation et simulation
La modélisation est l’utilisation d’un langage mathématique pour décrire et quantifier
des systèmes biologiques et leurs interactions avec des entités chimiques et
biologiques (c.-à-d. des produits pharmaceutiques et biologiques). La simulation est
l’utilisation de ces modèles pour prédire de manière quantitative le comportement
et la dynamique de systèmes biologiques (Manolis et Pons, 2009; Bellanti et
Della Pasqua, 2011). Le recours à ces méthodes pour la mise au point de
médicaments pédiatriques et en pharmacothérapie a gagné en popularité, car
des progrès majeurs des technologies informatiques se traduisent par de nouvelles
possibilités d’analyse de données et permettent le cas échéant de diminuer le
nombre d’enfants à inclure dans des essais cliniques.
Types de modèles
Les techniques de modélisation et simulation (M-S) permettent d’utiliser de
manière optimale les données pharmacocinétiques liées au développement
de l’être humain pour prédire les relations entre dose et exposition dans
différentes tranches d’âge (p. ex. pharmacocinétique des populations et
modèles pharmacocinétiques physiologiques). Comme les données sur les
effets pharmacodynamiques de l’âge sont limitées (voir la section 3.3) et que
les mesures des résultats ne sont pas toujours normalisées ou applicables aux
enfants (voir la sous-section 5.7.3), les modèles pharmacodynamiques permettant
de prédire les relations entre exposition et effets chez les enfants sont plus rares
(Manolis et al., 2011; Barrett et al., 2012). Au lieu de prédire la dose à administrer
aux enfants en faisant des calculs à partir de doses d’adulte à l’aide de
paramètres comme le poids corporel, ce qui ne tient pas compte des différences
liées au développement dans les processus ADME présentés à la section 3.2
(Johnson, 2008), ces modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
peuvent ultimement aboutir à des recommandations posologiques pour enfants
fondées sur des données probantes. Avant d’utiliser dans des essais cliniques ou
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
89
dans la pratique clinique des algorithmes de posologie fondés sur des modèles,
il est important de faire des validations interne et externe appropriées de ces
modèles, afin d’en tester la solidité ainsi que la fiabilité de leurs prédictions.
Même si la M-S ne peut pas remplacer les études cliniques menées sur des
enfants, elle est souvent utilisée en conjonction avec des essais cliniques. Des
techniques de M-S peuvent être employées avant un essai clinique pour en
optimiser la conception (p. ex. comme outils de décision pour choisir les
fourchettes de doses, les règles d’échantillonnage et les critères de mesure
des résultats) ou après un essai clinique (p. ex. comme outils d’analyse des
données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’études pédiatriques)
(Bellanti et Della Pasqua, 2011; Barrett et al., 2012).
Pour construire un modèle pharmacocinétique physiologique, on utilise des
paramètres anatomiques, physiologiques, biochimiques et pharmacogénétiques
pertinents des processus ADME pour élaborer des équations mathématiques qui
prédisent la pharmacocinétique d’un médicament (Manolis et al., 2011). Les
intrants nécessaires pour élaborer un modèle pharmacocinétique physiologique
comprennent des données sur les propriétés du médicament, la connaissance
de ses organes cibles (c.-à-d. selon des données chez l’animal ou l’adulte),
la voie d’administration et la dose utilisées, ainsi que la physiologie du sujet
pédiatrique (p. ex. poids de l’organe, irrigation sanguine de l’organe, stade de
développement des mécanismes de clairance) (Barrett et al., 2012). La prédiction
de l’exposition à un médicament à l’aide de modèles pharmacocinétiques
physiologiques est particulièrement intéressante dans le cas des nouveau-nés
et des jeunes nourrissons.
Les modèles pharmacocinétiques d’une population portent sur une population
plutôt que sur un individu, permettant de faire des estimations qui tiennent compte
des variations chez un sujet et entre sujets ainsi que d’identifier les caractéristiques
des patients (appelées covariables) qui sont des prédicteurs de ces variations
(p. ex. âge, sexe, poids corporel, génotype, groupe ethnique, fonctions hépatique et
rénale, autres médicaments, état de santé) (Anderson et al., 2006; Vinks, 2011). Les
modèles pharmacocinétiques d’une population font intervenir trois composantes
fondamentales : (i) un modèle pharmacocinétique structuré; (ii) un modèle
statistique décrivant les variations chez un individu et entre individus; (iii) un
modèle d’erreurs tenant compte de la variabilité résiduelle. Après avoir défini
un modèle de base, on met à l’épreuve les covariables pouvant expliquer les
variations entre individus. Comme la croissance et le développement sont deux
éléments importants qui influent sur les processus ADME chez les enfants et non chez
les adultes, ils sont toujours étudiés en utilisant le poids et l’âge comme covariables
90
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
(Bellanti et Della Pasqua, 2011; Vinks, 2011). Les modèles pharmacocinétiques
d’une population permettent d’analyser des données sur des patients recueillies
dans différentes études pour prédire le comportement d’un médicament. Cette
démarche offre la possibilité d’obtenir une information pharmacocinétique
intégrée à partir de données éparses (Bellanti et Della Pasqua, 2011), mais aussi
de données relativement denses ou d’une combinaison des deux.
On peut effectuer une simulation de l’ensemble d’un essai clinique, afin de mettre à
l’épreuve un nouveau type d’étude et prédire le résultat de l’essai en question. Une
telle simulation exige : des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
pour élaborer un modèle du médicament; une connaissance de la maladie à l’étude
pour construire un modèle de la maladie; d’autres éléments d’information — par
exemple sur le taux d’observance et le taux d’abandon prévus — pour élaborer
un modèle de l’essai clinique (Bellanti et Della Pasqua, 2011).
Avantages de la modélisation et de la simulation pour
les études pédiatriques
Dans le contexte de la mise au point de médicaments pédiatriques, la M-S présente
l’avantage important de permettre l’étude de différents scénarios cliniques avant
toute participation d’enfants à un essai clinique. De plus, elle permet de tester
des situations impossibles à créer dans des essais cliniques réels, par exemple
l’administration de surdoses (Bellanti et Della Pasqua, 2011). En ayant recours
à la M-S pour choisir les fourchettes de doses initiales et prendre des décisions
éclairées sur la conception d’une étude, les chercheurs peuvent éviter d’inclure
des groupes de traitement non nécessaires ou non pertinents, diminuant
d’autant le nombre total d’enfants à recruter pour les essais cliniques. Comme
on le mentionne plus haut ainsi qu’à la sous-section 3.6.1, les modèles d’une
population, par exemple les modèles pharmacocinétiques, ont de multiples
caractéristiques idéales pour des enfants. Ils permettent par exemple d’étudier
au besoin de petites populations, puisque l’on peut exploiter des données
recueillies auprès de petites cohortes de patients dans différentes études. Cela
peut être particulièrement utile pour l’étude de médicaments chez des enfants
atteints de maladies rares, où le nombre de participants est extrêmement
limité (Bellanti et Della Pasqua, 2011). Même lorsqu’il y a davantage de
participants, cette méthode peut être utile lorsqu’il faut réduire le nombre
total de prélèvements effectués sur chaque patient (Manolis et al., 2011). De
plus, les modèles d’une population offrent de la souplesse quant aux moments
des prélèvements, qui peuvent coïncider avec les procédures cliniques ou les
rendez-vous en clinique externe (Anderson et al., 2006).
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
91
Utilisations actuelles et futures des techniques
de modélisation et simulation
Avec l’introduction de nouveaux règlements, comme la Réglementation pédiatrique de
l’EMA, les promoteurs, les chercheurs et les organismes de réglementation sont mieux
familiarisés avec les techniques de modélisation et en reconnaissent la valeur pour aider
à la planification d’études sur des médicaments pédiatriques (Barrett et al., 2012). En
vertu de la Réglementation pédiatrique, les plans d’investigation pédiatrique (PIP) sont
évalués par le Comité pédiatrique, qui émet un avis favorable ou défavorable (voir
la sous-section 2.3.1). Une étude de tous les avis favorables concernant des PIP de
juillet 2007 à janvier 2010 montre que 47 PIP sur 210 mentionnaient spécifiquement
la M-S (Manolis et al., 2011).
L’industrie pharmaceutique a contribué aux progrès de la modélisation pour
la mise au point de médicaments avec la création du simulateur SimcypMD. Ce
progiciel disponible dans le commerce fonctionne à l’échelle des populations et
est utilisé par de nombreuses grandes sociétés pharmaceutiques. Au départ, c’était
un simple calculateur d’interactions médicamenteuses. Grâce aux intrants d’un
consortium d’importantes sociétés pharmaceutiques ainsi qu’à la collaboration avec
des organismes de réglementation et des centres universitaires, ce calculateur est
devenu un logiciel capable de faire de la modélisation pharmacocinétique fondée
sur la physiologie de tout l’organisme, de la modélisation pharmacodynamique
ainsi que de la modélisation de la physiologie des enfants au fur et à mesure de leur
développement (Jamei et al., 2013). De fait, un simulateur spécifique aux enfants
(SimcypMD Paediatric) a également été conçu (Simcyp, 2014).
Il faut maintenant davantage de données publiquement accessibles pour valider
et améliorer les modèles. Au cours d’une étude, la validité prédictive d’un modèle
pharmacocinétique physiologique élaboré à l’aide du logiciel SimcypMD a été
testée pour 11 médicaments sur 2000 sujets virtuels âgés de 0 à 18 ans. Avec ce
modèle, de 70 à 100 % des valeurs de clairance prédites se situaient entre la moitié
et le double des valeurs observées. Les prédictions les moins précises concernaient
les nouveau-nés, et les plus précises portaient sur les nourrissons et les adolescents
(Johnson et al., 2006). Le rendement du modèle n’a pas fait l’objet d’une
évaluation prospective (les valeurs observées provenaient d’études déjà publiées).
Alors que la validité des modèles pharmacocinétiques physiologiques a été
démontrée pour des médicaments administrés par voie intraveineuse, leur
capacité de prédire l’exposition systémique à un médicament administré
par voie orale est beaucoup moins certaine (Barrett et al., 2012). De plus,
même si les modèles pharmacocinétiques physiologiques et les modèles
pharmacocinétiques d’une population sont mieux réalisés et compris par les
fabricants de médicaments et les organismes de réglementation, il faut davantage
92
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
d’information sur les effets pharmacodynamiques du développement de l’être humain
pour perfectionner les modèles qui ont une composante pharmacodynamique
(Manolis et al., 2011).
La M-S continuera probablement de jouer un rôle de plus en plus grand dans la mise
au point de médicaments pédiatriques, notamment en aidant les chercheurs à naviguer
dans l’arbre de décision des études pédiatriques de la FDA pour établir quelles études
sont nécessaires, comment elles seront conçues et si elles permettront de recourir
à des extrapolations (voir le chapitre 5 à propos du recours à l’extrapolation et de
l’arbre de décision de la FDA) (Bellanti et Della Pasqua, 2011; Manolis et al., 2011).
3.5.2 Démarches visant à faciliter les études pharmacocinétiques
chez les enfants
Les techniques traditionnelles de prélèvement d’échantillons biologiques chez
les adultes peuvent devoir être modifiées pour être mieux adaptées aux besoins
des enfants. Comme on le mentionne à la sous-section 3.6.1, la procédure typique
d’une étude pharmacocinétique chez les adultes (prélèvement de multiples
échantillons sanguins d’un volume relativement important) peut ne pas convenir
à de jeunes enfants, puisque leur volume sanguin total est inférieur à celui des adultes
(Laughon et al., 2011).
Les études pharmacocinétiques peuvent être modifiées de plusieurs manières
afin de réduire la douleur, la détresse et la perte de sang chez les enfants (en
particulier les nouveau-nés). Ces méthodes sont approuvées par des organismes
importants comme la FDA et l’OMS (FDA, 1998; OMS, 2011). On peut par exemple
prélever de la salive au lieu du sang, utiliser des restes du sang prélevé pour des soins
médicaux, faire des prélèvements moins fréquents, recueillir de très faibles volumes
de sang sur du papier buvard, faire des microdosages ou des dosages multiples
(mesurer simultanément la concentration de plusieurs médicaments dans un même
échantillon) (Ashman et al., 2011; Laughon et al., 2011). Ces techniques ont été
exploitées avec succès pour analyser la concentration de plusieurs antimicrobiens et
antiviraux dans des populations pédiatriques (voir une recension de ces études dans
Laughon et al. (2011)). Les prélèvements d’ADN peuvent se faire dans des échantillons
de salive plutôt que de sang. Les différences génétiques dans les enzymes qui
métabolisent les médicaments peuvent être détectées par l’analyse d’échantillons
d’ADN (Dempsey et al., 2013) (voir la section 3.4 sur la pharmacogénomique et
la pharmacogénétique). Le tableau 3.3 résume les avantages et inconvénients
de ces méthodes.
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
93
Tableau 3.3
Nouvelles techniques d’étude pharmacocinétique chez les enfants
Technique
Avantages
Inconvénients
Techniques de collecte d’échantillons
Prélèvement de
salive au lieu
de sang
• Technique non effractive.
• Permet de mesurer la concentration
de plusieurs substances (p. ex.
caféine, anticonvulsivants, codéine)
et de prélever de l’ADN pour
un génotypage.
• Les enfants plus âgés n’ont
qu’à cracher dans un gobelet.
Les enfants plus jeunes peuvent
mâcher de la gaze ou une
SalivetteMD (tampon de coton
conditionné dans un tube
de plastique).
• Dans le cas de nourrissons
prématurés, les produits
disponibles dans le commerce
comme les SalivetteMD sont
difficiles à utiliser, et les
volumes de salive prélevés
sont insuffisants.
• Il faut étudier avec soin
la corrélation entre les
concentrations dans le
sang et dans la salive pour
valider cette méthode.
Utilisation
de restes
du sang prélevé
pour des soins
médicaux
• Aucun risque supplémentaire
d’inconfort pour l’enfant, puisqu’il
n’y a pas à le piquer uniquement
pour les fins de l’étude.
• Plusieurs échantillons sont
probablement disponibles
dans le cas des nourrissons.
• Le moment du prélèvement n’est
pas contrôlé avec exactitude
par le chercheur, de sorte que
le prélèvement peut ne pas
être utile pour certaines analyses.
• Les résultats peuvent être moins
fiables, en raison d’incertitudes
concernant l’entreposage de
l’échantillon et le moment
du prélèvement.
• Le volume de sang disponible
peut être faible.
Prélèvements
peu fréquents,
combinés à
un modèle
pharmacocinétique
d’une population
• Un petit nombre d’échantillons
• Ces études peuvent être
(p. ex. de 2 à 4 par patient) peut être
complexes à planifier : la
prélevé lors de diverses visites de
population étudiée doit
routine dans le cas de patients qui
comporter suffisamment de
reçoivent déjà le médicament pour
patients de chaque tranche
un traitement.
d’âge à laquelle le médicament
• Les échantillons sont prélevés dans
est destiné et suffisamment
une population plus nombreuse que
de patients chez qui les autres
pour une étude pharmacocinétique
facteurs à étudier en relation
traditionnelle, de sorte que le stress
avec le médicament sont
subi par chaque patient est minimisé.
présents ou absents (p. ex.
• Si l’étude est bien conçue, l’analyse
affections déjà présentes).
des données à l’aide d’un modèle
• Une certaine connaissance
pharmacocinétique d’une population
de la pharmacocinétique du
peut prédire le comportement
médicament peut être nécessaire
moyen d’un médicament dans
pour définir un schéma
une population donnée ainsi que
d’échantillonnage approprié.
les variations chez un patient et
entre patients.
suite à la page suivante
94
Technique
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Avantages
Inconvénients
Prélèvement de
quelques gouttes
de sang sur du
papier buvard
• Volume très faible de
prélèvement requis.
• Simplicité technique (les
parents ou les enfants plus âgés
peuvent prélever eux-mêmes du
sang par une piqûre au doigt
ou au talon) qui permet de
faire des prélèvements loin
des centres d’étude.
• Une fois séchés, les échantillons
de sang peuvent être entreposés
à la température ambiante et
envoyés par la poste.
• La facilité d’expédition permet
un traitement centralisé des
échantillons dans un même
laboratoire, ce qui diminue les
variations entre sites d’étude.
Microdosage
• Permet d’analyser la concentration • La spectrométrie de masse
du médicament sur des volumes
exige un équipement coûteux
extrêmement réduits (moins de
ainsi que du personnel
0,1 mL), à l’aide d’une combinaison
spécialement formé.
de chromatographie en phase
• D’autres techniques de microdosage
liquide et en phase gazeuse et
(p. ex. immunodosage) sont plus
de spectrométrie de masse.
simples et plus faciles à automatiser,
• Permet de mesurer plusieurs
mais il y a des problèmes
médicaments sur un même
de réactivité croisée entre
échantillon au cours d’une
des composés qui ont une
même opération (voir ci-dessous
structure similaire.
Dosages multiples).
Dosages multiples
• Permet de mesurer au cours d’une
même opération la concentration
de plusieurs médicaments, ce qui
fournit un maximum de données à
partir d’un minimum de matériau
biologique et de charge de travail
d’analyse.
• Méthode idéale pour les enfants,
qui sont souvent traités avec
plusieurs médicaments à la fois
(p. ex. antimicrobiens).
• Peut accroître l’efficacité dans
un contexte d’essai clinique,
du fait qu’il n’est pas nécessaire
d’élaborer des dosages individuels
pour chaque médicament.
• Il est généralement impossible
d’effectuer un deuxième dosage
sur l’échantillon, parce que la
plupart des dosages doivent se
faire sur la totalité de la goutte
de sang prélevée.
• Cette technique n’est pas encore
reconnue comme une pratique
standard et doit être validée
(p. ex. en comparant les résultats
obtenus sur une goutte de sang
séché et sur un prélèvement
traditionnel chez des adultes).
Techniques d’analyse
• Les moments de prélèvement
doivent être choisis avec soin
pour obtenir des échantillons
de plusieurs médicaments.
• Mêmes problèmes techniques que
pour les microdosages ci-dessus.
Source des données : FDA (1998); Garcia et al. (2006);
Ashman et al. (2011); Laughon et al. (2011); Brandhorst et al. (2012)
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
95
D’autres techniques non nécessairement destinées à des analyses
pharmacocinétiques illustrent les rapides progrès qui rendent le suivi et
la recherche pédiatriques moins stressante pour les enfants. Par exemple,
l’oxymétrie de pouls est une méthode non effractive de mesure du taux
de saturation en oxygène, que l’on ne pouvait connaître auparavant qu’en
analysant des échantillons sanguins. L’oxymétrie de pouls repose sur le
principe que l’hémoglobine du sang absorbe différentes longueurs d’onde
de lumière selon son degré d’oxygénation. On peut donc mesurer le taux
de saturation en oxygène à l’aide d’un appareil comprenant un émetteur
de lumière ainsi qu’un capteur optique mesurant les longueurs d’onde qui
traversent les tissus. Il suffit de fixer l’appareil à un doigt ou au lobe d’une
oreille. La surveillance continue de l’oxymétrie de pouls est habituelle dans
les unités de soins intensifs pédiatriques (Sinha et al., 2013; Ross et al., 2014).
Plus récemment, la spectroscopie dans l’infrarouge proche a été mise au
point comme outil diagnostique non effractif pour surveiller l’oxygénation,
et donc l’état d’irrigation, de tissus d’une région du corps. Elle permet de
« surveiller de manière continue et simultanée l’irrigation des tissus dans
différents organes au chevet du patient sans interrompre les soins de routine »
(traduit de Marin et Moore, 2011). Cette technique est prometteuse à titre de
moyen non effractif d’évaluer l’efficacité ou l’innocuité de diverses interventions
pharmacologiques sur des enfants (Chock et al., 2011).
La réticence à effectuer des études pharmacocinétiques sur des enfants est
alimentée — du moins en partie — par la perception selon laquelle les défis
techniques que cela comporte sont insurmontables. Cependant, bien que
certaines populations, comme les nourrissons et enfants dans un état critique,
posent des difficultés techniques spécifiques, les chercheurs effectuent depuis
de nombreuses années des études pharmacocinétiques dans ces populations,
même si ces études exigent de multiples échantillons sanguins de chaque
participant (voir p. ex. Reed et al. (1996)). De plus, des innovations comme les
techniques de M-S et les microdosages éliminent certains problèmes, ce qui facilite
d’autant la réalisation d’études sur des enfants. Il faut néanmoins davantage
de recherches, en particulier sur les populations vulnérables sous-étudiées
comme les prématurés, les enfants qui ont besoin de moyens extracorporels
de maintien des fonctions vitales et les enfants obèses (Laughon et al., 2011).
3 .6 C O M B L E R L E S L ACU NE S DE N OS C ONNAISSANC ES
3.6.1 Pharmacocinétique et pharmacodynamique
La nécessité de surveiller la concentration des médicaments au moyen de plusieurs
prélèvements sanguins constitue un obstacle aux études pharmacocinétiques.
De tels prélèvements peuvent être difficiles chez les nouveau-nés, en particulier
les prématurés (Laughon et al., 2011). Comme on l’a mentionné à la section
96
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
précédente, certaines méthodes et technologies nouvelles permettent de
minimiser le stress des patients et d’obtenir les données voulues. Celles-ci peuvent
ensuite être analysées à l’aide de méthodes qui prédisent le comportement d’un
médicament à partir de données d’une variété d’individus, telles que les modèles
pharmacocinétiques d’une population et les modèles pharmacocinétiques
physiologiques (Bellanti et Della Pasqua, 2011). De plus, de nouveaux types
d’études où les données pharmacocinétiques sont obtenues dans le cadre
de soins habituels ont été mis de l’avant et semblent constituer des solutions
intéressantes dans certaines situations. À titre d’exemple, aux États-Unis, le
Réseau d’essais pédiatriques a entrepris en 2011 l’étude PTN POPS (sur la
pharmacocinétique de médicaments sous-étudiés administrés aux enfants
dans le cadre de soins habituels) (PTN, 2013). Cette étude recrute des enfants
d’âges divers, qui reçoivent déjà des médicaments prescrits par leur médecin.
Lorsqu’une prise de sang est effectuée pour d’autres analyses de laboratoire, un
échantillon supplémentaire est prélevé pour des études pharmacocinétiques.
L’étude PTN POPS vise à élaborer des lignes directrices posologiques propres
aux populations pédiatriques en caractérisant la pharmacocinétique des
médicaments administrés aux enfants grâce à une méthode qui minimise les
interventions effractives, les inconvénients et le stress pour les participants.
Malgré ces progrès, il y a encore un manque général de données sur les
effets des processus de développement chez l’enfant qui interviennent dans
la pharmacocinétique. Cette lacune est surtout manifeste pour les nouveaunés prématurés et à terme ainsi que les nourrissons, soit les groupes qui
subissent les changements liés au développement les plus importants pour ce
qui est de l’action des médicaments (changements qui surviennent avant l’âge
d’un an). L’une des difficultés de l’administration de médicaments aux nouveaunés consiste à tenir compte de l’évolution rapide de la clairance médicamenteuse
au cours de la première semaine suivant la naissance, souvent en raison de
modifications des enzymes qui métabolisent les médicaments. La clairance
de certains médicaments peut être beaucoup plus faible chez les nouveau-nés
le lendemain de leur naissance que chez les adultes, mais elle peut augmenter
très rapidement dès la première semaine, d’où la nécessité de doses plus
élevées pour maintenir l’efficacité d’un traitement (Mukherjee et al., 2009).
Même si elles sont également lacunaires en ce qui concerne les adolescents, les
connaissances pharmacocinétiques acquises chez les adultes sont généralement
plus facilement transposables à cette tranche d’âge. Cependant, des données
viennent appuyer l’hypothèse que, pendant la puberté, les hormones sexuelles
et de croissance altèrent les enzymes qui métabolisent les médicaments. Un
programme de recherche visant à enrichir ces données a été élaboré lors
d’un important atelier en 1994, mais l’information dans ce domaine demeure
limitée (Kennedy, 2008).
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
97
Le développement de l’expression des transporteurs de médicaments — de plus
en plus reconnue comme un déterminant crucial de l’innocuité et de l’efficacité
de nombreux médicaments — est essentiellement inconnu chez l’être humain. De
plus, l’information sur les changements liés au développement dans l’expression
des transporteurs chez les animaux concerne principalement le transport
de nutriments (c.-à-d. SGLT1, GLUT2, PEPT1) plutôt que de médicaments
(Funk et al., 2012). Des efforts coordonnées pour accroître la base de connaissances
dans ce domaine contribueraient à la mise au point de meilleures options de
traitement et de nouveaux médicaments efficaces pour les enfants. Un réseau
international connu sous le sigle ITC (International Transporter Consortium),
formé de scientifiques appartenant à des universités, entreprises et organismes
de réglementation, a été récemment mis sur pied pour définir le rôle des
transporteurs dans l’action des médicaments, notamment dans une perspective
de mise au point de nouveaux médicaments (Zamek-Gliszczynski et al., 2012). Il
n’existe pas de consortium équivalent au Canada, mais les résultats de certains
essais en cours peuvent contribuer aux connaissances en pharmacodynamique
pédiatrique (par exemple, des recherches prometteuses sur les transporteurs
de médicaments et l’intoxication à la méthadone chez les nourrissons sont
en cours à Toronto et à London, en Ontario (M. Rieder, communication
personnelle, 2013)).
Un grand nombre de changements liés au développement surviennent entre
la naissance et l’adolescence, et les effets de ces changements ne peuvent pas
être pris en considération dans des recherches pédiatriques dont les données
ne couvrent pas toutes les tranches d’âge. De plus, ces changements ne sont pas
linéaires et peuvent survenir à des vitesses différentes selon les individus. Étant
donné que les niveaux d’exposition systémique varient après l’administration
d’un médicament selon le stade de développement de l’enfant (p. ex. l’exposition
chez un nouveau-né n’est pas la même que chez un enfant plus âgé), il faut
des recherches approfondies couvrant tout le continuum du développement
pour avoir un tableau complet des effets des changements physiologiques liés
à l’âge sur la pharmacocinétique des médicaments pédiatriques. Peu de telles
recherches ont toutefois été effectuées. Selon une analyse récente, seulement
24 % des 1081 essais en cours sur des enfants de moins de 12 ans et inscrits au
registre international des essais cliniques de l’OMS comportaient la collecte
de données pharmacocinétiques (Viergever et al., 2011). Les chercheurs
ont conclu que la proportion d’études pharmacocinétiques sur des enfants
actuellement menées dans le monde ne répond pas adéquatement au besoin
de connaissances dans ce domaine. C’est aussi le cas au Canada, où il y a peu
d’efforts coordonnés pour améliorer les données pharmacocinétiques chez
les enfants. En l’absence d’un mandat concerté, diverses études peuvent
contribuer à l’amélioration des connaissances en pharmacocinétique pédiatrique,
98
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
mais sans aller au-delà d’une augmentation des données disponibles. De plus,
dans certaines sous-spécialités pédiatriques (p. ex. médecine de l’adolescent,
pédiatrie développementale, néonatalogie), on s’attend à ce que le nombre
insuffisant de médecins résidents en formation au Canada entraîne une pénurie
de personnel qualifié pour élaborer de telles études (Piedboeuf et al., 2012).
Cela est particulièrement vrai en pharmacologie clinique pédiatrique.
En 2012, aucun poste de résidence dans cette sous-spécialité n’a été comblé
au Canada (CaRMS, 2012).
Enfin, une collecte inadéquate de données pharmacocinétiques pédiatriques
au cours des premières phases de recherche sur un médicament peut nuire
aux essais subséquents d’innocuité et d’efficacité, en particulier lorsque ces
essais échouent. À défaut de données concernant la relation entre dose et
exposition sur un grand intervalle de doses, il est difficile de déterminer
si le manque d’efficacité d’un médicament est dû à une exposition
inadéquate (problème pharmacocinétique) ou à des différences dans la voie
métabolique de la réponse au médicament (problème pharmacodynamique)
(Benjamin et al., 2008).
Au cours des dernières décennies, les aspects pharmacodynamiques du
développement de l’être humain ont fait l’objet de beaucoup moins d’attention
que les aspects pharmacocinétiques, et il y a un manque général de données et
de documentation pédiatriques sur les effets pharmacodynamiques de l’âge.
On ne possède aucune description du développement de nombreux récepteurs
importants des médicaments chez les enfants, et une partie de l’information sur
les aspects pharmacodynamiques du développement utilisée par les prescripteurs
provient d’essais sur des animaux plutôt que sur des humains (Mulla, 2010), ce
qui est loin d’être idéal. Davantage de données pharmacodynamiques seraient
utiles pour comprendre les différences liées à l’âge et éclairer la mise au point
de médicaments efficaces pour les enfants, en particulier les nouveau-nés
(Tayman et al., 2011), puisque des études menées sur des animaux laissent
entendre que de nombreux récepteurs atteignent leur expression maximale
peu après la naissance (Funk et al., 2012).
3.6.2 Pharmacogénomique et pharmacogénétique
Une grande partie des données pharmacogénomiques et pharmacogénétiques
provient de populations adultes, de sorte qu’il est difficile de traduire ces
connaissances en lignes directrices cliniques appropriées à des enfants. Cependant,
un certain nombre de méthodes de collecte de données pharmacogénomiques
et pharmacogénétiques chez des enfants font leur apparition. Pour détecter des
cas bien caractérisés d’effets indésirables et les lier à des variantes génétiques,
des recherches pharmacogénomiques sont généralement menées sur des données
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
99
de surveillance de l’innocuité de médicaments et sur des études d’association
pangénomiques (GWAS — Genome-Wide Association Studies). Cette information
peut aussi être obtenue à partir de recherches plus ciblées portant sur les gènes
les plus susceptibles d’être pertinents (Carleton, 2010).
Les études GWAS visent à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et à prédire
des associations entre le bagage génétique et les réactions aux médicaments
(Neville et al., 2011). Parmi les affections qui touchent les enfants et pour
lesquelles des études GWAS ont été complétées, mentionnons la maladie de
Kawasaki, la leucémie aiguë lymphoblastique, l’asthme précoce et la maladie
inflammatoire de l’intestin chez l’enfant (Neville et al., 2011). Bien que ces
méthodes soient prometteuses, les recherches fondées sur des études GWAS ne
vont pas sans difficulté. Pour obtenir des résultats statistiquement significatifs
dans une étude où l’on examine des dizaines de milliers de gènes, il faut de fortes
compétences en génétique statistique pour distinguer les signaux significatifs du
bruit de fond (Martin et al., 2009). Un autre problème — commun à toutes les
études génétiques mais particulièrement présent dans les études GWAS — est
celui de la reproduction des résultats et de la validation fonctionnelle, afin
de connaître l’aspect biologique et les mécanismes sous-jacents des effets
étudiés (Stranger et al., 2011). Cela est essentiel par exemple pour mettre
au point une intervention ou une thérapie concomitante. Sachant cela, des
recherches ciblées sont plus susceptibles de produire des résultats pertinents pour
des mécanismes connus, mais avec une capacité bien moindre de détecter
des associations auparavant inconnues. Pour donner un exemple de recherche
ciblée, mentionnons l’identification des variantes génétiques associées à la perte
d’audition provoquée par la cisplatine chez les enfants atteints de cancer (Ross
et al., 2009; Pussegoda et al., 2013). Une combinaison d’autres études GWAS et
de recherches ciblées portant sur des enfants sera nécessaire pour continuer
d’enrichir cet important fonds de données probantes.
Des réseaux comme le Réseau canadien pharmacogénomique pour la sécurité
des médicaments (CPNDS — Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety)
ont été mis sur pied pour aider à l’acquisition de données pharmacogénomiques
sur les enfants. Le CPNDS est un réseau pancanadien de cliniciens de
12 hôpitaux — ils étaient 10 à l’origine — d’enseignement de la pédiatrie
(Carleton et al., 2009; CPNDS, 2012). Son rôle est d’évaluer les effets indésirables
et les variations génétiques spécifiques qui peuvent aider à les prédire. Par
exemple, des études du CPNDS sur la mortalité due à la codéine chez les
nourrissons allaités ont entraîné des modifications de l’information posologique
et des mises en garde de santé publique concernant les produits contenant de
la codéine aux États-Unis et au Canada (Carleton, 2010). Cette initiative est
abordée plus en détail à la sous-section 6.4.3.
100
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Malgré les espoirs qu’elles suscitent d’aider à expliquer les variations des
réactions aux médicaments, les recherches en pharmacogénomique et en
pharmacogénétique posent aussi un certain nombre de problèmes. Des
questions éthiques importantes et complexes sont soulevées par la collecte
de données génétiques chez des enfants. Les chercheurs doivent obtenir le
consentement des parents ou tuteurs à la participation d’enfants à toute étude
génétique, et spécifiquement au prélèvement d’échantillons biologiques,
même s’il s’agit d’une étude à long terme qui analyse le risque d’événements
indésirables lorsque l’enfant aura atteint l’âge adulte. Il y a aussi un certain
nombre d’obstacles techniques, comme les problèmes pratiques liés à l’obtention
d’échantillons biologiques (le chapitre 5 aborde plus en détail les difficultés
pratiques de la recherche pédiatrique). D’autre part, de nombreux systèmes de
surveillance détectant les effets indésirables de médicaments sont fondés sur des
signalements volontaires et comportent peu de rapports, ce qui résulte souvent
en des données insuffisantes pour entreprendre une investigation appropriée
(le chapitre 6 aborde plus en détail les systèmes de surveillance). En outre, les
chercheurs manquent souvent des sujets témoins correspondants nécessaires
pour déterminer les différences génétiques; de nombreux témoins sont issus
de populations adultes et d’autres études qui peuvent ne pas être directement
comparables pour des enfants (Carleton, 2010).
Des recherches récentes mettent l’accent sur les modifications de l’expression
génétique ou du phénotype résultant de mécanismes distincts de la séquence
génétique. Beaucoup de ces modifications semblent dues à la méthylation de
l’ADN ou à la modification d’histones, qui peuvent toucher l’expression d’un
gène sans changer le code génétique de base (on parle souvent de changements
épigénétiques) (Zilbauer, 2013). Par exemple, de nouveaux travaux laissent
entendre que les différences dans la méthylation de l’ADN jouent un rôle
important en ce qui concerne la croissance et le développement du fœtus
(Banister et al., 2011). L’épigénétique est toutefois un domaine relativement
nouveau, et ses implications cliniques pour les traitements médicamenteux chez
les enfants sont encore peu explorées. À titre d’exemple, une grande partie
de la recherche génétique en biologie du développement est actuellement
menée sur des modèles animaux. Il sera important d’étendre ces travaux aux
enfants pour montrer les effets cliniquement significatifs des changements
épigénétiques, y compris la réponse aux thérapies médicamenteuses. La
concordance génotype–phénotype est également difficile à étudier à grande
échelle; les études existantes ont été menées sur des adultes et ne reflètent
donc pas les différences de concordance génotype–phénotype chez les enfants
pendant leur développement. De plus, même si plusieurs études ont révélé des
associations entre des variantes génétiques et les phénotypes d’exposition ou de
Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : différences dans les réactions aux médicaments
101
réaction à un médicament chez les enfants, les lignes directrices posologiques
fondées sur cette information sont actuellement absentes. Pour combler
cette lacune, un consortium de mise en œuvre de la pharmacogénétique
clinique (CPIC — Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) travaille
à l’élaboration de lignes directrices qui permettront de traduire les résultats de
tests génétiques en décisions de prescription pour des médicaments donnés.
L’intégration de la pharmacogénomique dans les soins cliniques exigera un
processus normalisé de liaison entre génotypes donnés et phénotypes, et
ultimement avec des recommandations cliniques (Caudle et al., 2014).
3 .7 R É S U M É DU C H AP I T R E
Du point de vue de la pharmacologie clinique, des données probantes montrent
clairement que les enfants ne sont pas des petits adultes. Au cours de leur
développement, ils vivent un certain nombre de changements importants qui
ont des effets sur la manière dont leur organisme réagit aux médicaments et sur
la manière dont les médicaments affectent leur organisme. Ces changements
font en sorte que les enfants réagissent aux médicaments différemment des
adultes et peuvent aussi entraîner des réactions variables aux médicaments
selon les stades de développement (p. ex. un nouveau-né ne réagit pas comme
un enfant plus âgé).
Même s’il y a des changements liés au développement de la conception jusqu’à
l’adolescence, les changements physiologiques liés à l’âge les plus spectaculaires
surviennent avant l’âge d’un an, et ces populations sont pourtant les plus
souvent laissées de côté dans les études. Cependant, de nouvelles méthodes
de prélèvement d’échantillons biologiques et d’analyse de petits échantillons
améliorent la faisabilité des études sur des nouveau-nés et des nourrissons. Les
changements liés au développement ne sont pas linéaires et ne surviennent pas
tous à la même vitesse. Parallèlement à cela, un certain nombre d’aspects liés au
bagage génétique de chaque individu peuvent affecter les changements liés au
développement, ce qui constitue un autre facteur de variabilité dans la réaction
aux médicaments. Il y a certaines variations et même des contradictions dans
les processus pharmacocinétiques (p. ex. le plus grand volume de distribution
des médicaments hydrosolubles chez les nouveau-nés devrait diminuer la
concentration de ces médicaments, mais en même temps l’immaturité du
métabolisme hépatique des nouveau-nés contribue à augmenter la concentration
des médicaments). Cependant, de manière générale, les données disponibles
montrent que les nouveau-nés prématurés, les nouveau-nés à terme et les jeunes
nourrissons ont un métabolisme hépatique et des mécanismes d’excrétion
rénale immatures, de sorte que la dose absolue de médicament qu’il faut leur
administrer pour éviter une intoxication est plus faible que chez l’adulte, alors
102
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
que les bambins et les enfants ont une clairance médicamenteuse (normalisée
selon le poids corporel) plus rapide que les adultes et ont donc besoin d’une
dose plus forte par rapport au poids pour éviter l’échec thérapeutique. Par
contre, les connaissances pharmacocinétiques acquises chez les adultes sont
plus facilement transposables aux adolescents.
Malgré ces nouvelles connaissances, il y a encore un manque général
d’information pharmacocinétique, pharmacodynamique et pharmacogénomique
en ce qui concerne les enfants, en particulier les nouveau-nés prématurés et à
terme ainsi que les jeunes nourrissons. Cette lacune est même plus prononcée
en ce qui concerne la pharmacodynamique, la génétique et la recherche sur
l’administration personnalisée de médicaments, car il s’agit de domaines
relativement nouveaux dont les implications cliniques pour les traitements
médicamenteux chez les enfants sont encore peu explorées. Pour assurer des
soins efficaces et de grande qualité, et pour éviter des événements indésirables,
il faut considérer ensemble ces facteurs lorsque l’on met au point un traitement
médicamenteux pour les enfants, et aussi lorsque l’on prescrit et que l’on
administre des médicaments à cette population.
La M-S constitue une nouvelle manière d’exploiter les données
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées au développement pour
prédire l’exposition et la réaction à un médicament, aidant ainsi à planifier
les études posologiques pédiatriques et à en analyser les données. Divers essais
cliniques et études continueront à enrichir ces connaissances; cependant,
des efforts à grande échelle, coordonnés et concertés, visant à augmenter les
connaissances dans ces domaines seront davantage à même de contribuer à la
mise au point de meilleures options de traitement et de nouveaux médicaments
efficaces pour les enfants. Ces efforts pourraient comprendre : la promotion et
le soutien d’un programme coordonné mettant en valeur de multiples formes
de recherche sur des enfants; l’appui à des études multicentres et à des réseaux
de recherche contribuant à l’obtention de données variées et exploitant de
manière optimale les capacités de recherche du Canada et de plusieurs pays;
la promotion de la documentation (p. ex. au moyen d’une banque de données
pharmacocinétiques) et de la synthèse des connaissances disponibles, afin de
maximiser l’utilisation de l’information existante et de réduire la duplication
d’efforts et le fardeau des recherches.
103
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
4
Formulation et administration
de médicaments pour enfants
•
Fabriquer des médicaments que
les enfants peuvent et vont prendre
•
Observance d’un traitement médicamenteux
•
Création de la dose prescrite d’un médicament
•
Formes médicamenteuses, voies et
dispositifs d’administration
•
Combler les lacunes de nos connaissances
sur les formules, formes et dispositifs
d’administration de médicaments
•
Résumé du chapitre
104
4
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Formulation et administration
de médicaments pour enfants
Principales constatations
• De nombreux médicaments administrés aux enfants n’ont pas de formes ou
formules adaptées à leur âge disponibles dans le commerce, ce qui entraîne des
manipulations de doses conçues pour les adultes. L’absence de formes et formules
médicamenteuses appropriées aux enfants peut se traduire par un risque accru
d’erreur, l’exposition à des ingrédients non sûrs, la non-observance du traitement
et l’échec thérapeutique.
• Les excipients, c’est-à-dire les ingrédients d’un médicament autres que les agents
pharmaceutiques actifs, sont associés à des intoxications, réactions allergiques et
intolérances chez les enfants; certains peuvent également affecter la biodisponibilité
du médicament. Le choix des excipients est donc crucial dans la formulation de
médicaments pour enfants.
• La disponibilité de formes et formules pédiatriques convenables est cruciale
pour assurer un dosage exact et facilement ajustable, et ultimement le succès
du traitement chez les enfants. En l’absence de formes et formules pédiatriques
convenables, des conseils appropriés et une normalisation de la préparation de
formules extemporanées peuvent améliorer l’efficacité et l’innocuité du médicament.
• La mise au point de formules qui correspondent aux préférences des enfants en
matière d’aspect, de goût, d’odeur et de texture peut avoir des effets sur l’observance
médicamenteuse et la qualité des soins.
• Alors que, dans le passé, la mise au point de médicaments pédiatriques mettait
surtout l’accent sur la forme liquide, elle s’orientera dans l’avenir vers des comprimés
solubles, des minicomprimés, des dispositifs d’administration et d’autres formes
nouvelles permettant une administration plus exacte, plus souple et plus acceptable
de médicaments.
• À l’échelle internationale, divers travaux sont en cours pour obtenir des données claires
et transposables sur les excipients, la palatabilité, les dispositifs d’administration,
la dispensation des médicaments et les formules adaptées à l’âge. Beaucoup de
ces initiatives sont des partenariats inédits regroupant des universités, des milieux
cliniques, des entreprises et des organismes de réglementation. Elles illustrent
l’importance de la collaboration entre secteurs et des échanges d’information pour
améliorer l’efficacité et l’innocuité des médicaments pour enfants.
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
4 .1 105
FA B R I QU E R DE S M É DI C AM E NTS QU E LES ENFANTS
P E UV E NT E T V ONT P RE NDR E
Comme le décrivent le chapitre 3 et la figure 3.1, un certain nombre de facteurs
liés au développement de l’être humain ainsi que de nombreux facteurs propres
à chaque patient influent sur la réaction des enfants aux médicaments. Ces
facteurs doivent être pris en considération dans la mise au point de produits
thérapeutiques. Les options de formulation et d’administration de médicaments
dépendent des caractéristiques propres aux enfants. Une formule médicamenteuse
résulte de la combinaison d’un ou plusieurs ingrédients pharmaceutiques
actifs (IPA) et d’ingrédients non actifs — appelés excipients — pour créer
un médicament. La forme d’un médicament est sa configuration physique
générale (p. ex. comprimé, poudre, capsule, liquide). La formule et la forme
d’un médicament ont des répercussions sur son efficacité et son innocuité en
faisant en sorte que le médicament soit dispensé à la dose et au site d’action
appropriés; elles peuvent aussi influer sur la biodisponibilité du médicament
(voir les sous-sections 3.2.1 et 4.3.1). L’exactitude de la dose, l’effet des
excipients, la palatabilité du médicament et son conditionnement, ainsi que
la voie et le dispositif d’administration (p. ex. inhalateur ou seringue), sont
des aspects particulièrement importants à considérer.
Ce chapitre passe en revue ces considérations et les défis à relever pour créer
des formes et formules médicamenteuses appropriées aux enfants. Au-delà des
questions d’innocuité et d’efficacité, les formes et formules interviennent de
manière importante dans l’acceptabilité des médicaments par les enfants et leur
observance d’un protocole de traitement, y compris dans les essais cliniques.
Une acceptabilité appropriée fait en sorte que les enfants reçoivent en temps
voulu des doses de médicaments exactes et bien administrées.
4 .2 O B S ER VANC E D’U N T R AI T E M ENT MÉDIC AMENTEU X
En plus du rôle du prescripteur dans la détermination du médicament et du
schéma posologique appropriés à un patient donné, des soins efficaces font
intervenir l’observance17 médicamenteuse, définie comme le respect par le
17 En anglais, le terme compliance est souvent employé pour décrire dans quelle mesure le
comportement d’un patient correspond aux recommandations du prescripteur; son emploi
tend cependant à diminuer, parce qu’il néglige l’aspect de l’engagement du patient. On a
adopté dans la version anglaise du rapport le terme adherence, qui met davantage l’accent sur
le rôle actif du patient dans la détermination de traitements appropriés, en accord avec le
prescripteur. Le terme français observance traduit également cette idée. Toujours en anglais,
et surtout au Royaume-Uni, le terme plus récent concordance met l’accent sur l’existence d’un
accord entre un clinicien et un patient quant à l’opportunité d’une médication et à la manière
de prendre les médicaments. Cet accord intègre le point de vue du clinicien tout en respectant
les croyances et les souhaits du patient (Horne et al., 2005).
106
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
patient des recommandations du prescripteur convenues entre les deux parties
(Haynes et al., 1979). Dans le cas des enfants, l’observance concerne aussi le
comportement des parents ou tuteurs en ce qui concerne l’administration
adéquate de médicaments aux nouveau-nés, aux nourrissons et aux enfants,
selon l’horaire, la dose et la voie d’administration prescrits. La non-observance
médicamenteuse peut avoir des conséquences significatives sur la qualité des
soins et la réponse au traitement. Dans le cas des adolescents, qui peuvent
s’administrer eux-mêmes leurs médicaments, les changements émotionnels
et sociaux qu’ils connaissent peuvent entraîner des difficultés à observer les
traitements prescrits, notamment en cas de maladie chronique. La compréhension
de ces difficultés et de leurs effets sur la qualité des soins peut aider à concevoir
et à appliquer des interventions visant à améliorer l’observance médicamenteuse.
L’observance par le patient d’un schéma posologique prescrit peut influer
sur le résultat du traitement des affections aiguës aussi bien que chroniques.
Chez les enfants et adolescents atteints d’affections chroniques, la nonobservance médicamenteuse est considérée comme la principale cause de
l’échec du traitement (Quittner et al., 2008). Une observance médiocre peut
se traduire par l’absence de guérison ou de soulagement des symptômes,
ce qui peut avoir des effets nocifs à long terme. Une observance médiocre
peut aussi amener le prescripteur à croire que le médicament est inefficace
et à soumettre le patient à des tests diagnostiques ou à des modifications de
posologie inutiles. À l’inverse, l’amélioration de l’observance médicamenteuse
peut se traduire par une plus grande efficacité du traitement (Horne et al., 2005;
Haynes et al., 2008). Une observance médiocre pendant des essais cliniques
peut nuire non seulement au patient traité, mais aussi aux futurs utilisateurs
du médicament à l’essai; elle peut être une cause de résultats incohérents, d’un
refus d’homologation ou d’indications erronées quant à la dose et à la fréquence
d’administration (Tebbi, 1993). Dans le même ordre d’idées, une mauvaise
observance d’un traitement aux antibiotiques peut entraîner le développement
de souches antibiorésistantes, ce qui peut affecter des populations entières
(Pritchard et al., 2003; Baguley et al., 2012).
Un traitement prescrit peut indiquer la dose, la fréquence, la durée et le
moment de l’administration d’un médicament. Étant donné la diversité des
facteurs qu’un patient doit respecter pour observer le traitement prescrit, il
y a une diversité semblable de manières de ne pas observer le traitement et
d’affecter la qualité des soins (Quittner et al., 2008). Même s’ils peuvent varier
selon un certain nombre de facteurs (p. ex. la complexité de la maladie), les
taux d’observance rapportés chez les nourrissons, les enfants et les adolescents
se situent entre 25 et 60 %, le plus souvent en bas de 50 %, et ce sont les
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
107
adolescents qui ont généralement les taux d’observance les plus faibles, selon
la maladie et le traitement (Costello et al., 2004; Quittner et al., 2008; Fredericks
et Dore-Stites, 2010).
On dit qu’il y a non-observance « lorsque le non-respect du traitement est suffisant
pour nuire de manière appréciable à l’atteinte de l’objectif thérapeutique »
(traduit de O’Hanrahan et O’Malley, 1981). La non-observance peut être le fait
de comportements intentionnels ou non, et peut résulter de nombreux facteurs
dus au soignant ou au patient adolescent, comme la distraction, l’omission de
doses, le manque d’information, des facteurs émotionnels dont ceux qui sont
associés au développement, les contraintes financières, les effets secondaires
nocifs, le manque d’accès au médicament, l’ignorance du degré d’évolution de la
maladie, ou encore le manque de compréhension des conséquences immédiates
et à long terme (La Greca et al., 2003; Bell et al., 2007; Bullington et al., 2007).
D’autres facteurs liés à la prescription peuvent également contribuer à la nonobservance médicamenteuse : prescription de multiples médicaments et schéma
posologique complexe; défaut d’expliquer les bienfaits et les effets secondaires
du traitement; défaut de tenir compte du mode de vie du patient ou du coût des
médicaments; relation globalement médiocre avec le patient (Bell et al., 2007). Les
adolescents peuvent faire face à d’autres facteurs qui leur sont propres, comme
l’évolution des relations au sein de la famille, les problèmes d’identité, le désir
d’autonomie et la dépression (Dunbar et Waszak, 1990). Les nourrissons et les
enfants peuvent aussi avoir des difficultés liées à la forme ou à la formule des
médicaments. Certains enfants peuvent être incapables d’avaler des comprimés
ou des capsules, ou peuvent ne pas aimer ou refuser des médicaments en raison
de leur saveur ou de leur texture (Mirochnick, 2000).
Étant donné toutes ces difficultés possibles, il est important d’explorer les facteurs
qui interviennent dans la dispensation de médicaments et de doses convenant
aux enfants de tous âges. Comme le disent Tuleu et Breitkreutz (2012), « un
médicament que l’enfant refuse de prendre a une biodisponibilité nulle »
[traduction]. La suite de ce chapitre s’attarde à ces facteurs, en mettant l’accent
sur les données qui permettent de créer des médicaments sûrs et efficaces,
qui seront effectivement pris par les enfants lorsqu’ils seront commercialisés.
4 .3 C R É AT I ON DE L A DOS E P R E S CR ITE D’U N MÉDIC AMENT
À mesure que les enfants grandissent, la fourchette de doses efficaces de
n’importe quel médicament peut changer — parfois dans des limites très
étroites — par rapport à leurs dimensions (c.-à-d. le poids, la taille ou l’aire
de la surface corporelle) et à leur développement. Des soins de qualité pour
les enfants dépendent donc de la disponibilité de médicaments sous une
variété de formes dispensant des doses exactes et faciles à ajuster en fonction
108
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
de l’évolution de ces exigences (Nunn et Williams, 2005). De nombreux enfants,
en particulier avant l’âge de sept ans, ne peuvent pas avaler de manière fiable
de gros médicaments solides, ce qui rend les formes liquides populaires et
souhaitables (Standing et Tuleu, 2005; EMA, 2006a). Par contre, de nombreux
médicaments n’ont pas de forme liquide convenable ou disponible dans le
commerce, ce qui oblige les pharmaciens à manipuler des formes existantes. La
nécessité d’une variété de formes pouvant correspondre aux besoins évolutifs
des enfants devrait se traduire par la disponibilité de diverses préparations
industrielles des médicaments pour enfants.
4.3.1 Manipulation des médicaments et biodisponibilité des
ingrédients pharmaceutiques actifs
La forme et la formule d’un médicament peuvent toutes deux influer sur
la biodisponibilité des IPA. La composition chimique d’un ingrédient
pharmaceutique peut exiger qu’il soit produit sous une certaine forme,
par exemple un comprimé plutôt qu’un liquide, afin de préserver son
potentiel thérapeutique. Cela peut toutefois être problématique dans le
cas de jeunes enfants, qui sont généralement incapables d’avaler de gros
comprimés. De plus, la dose peut devoir être ajustée en fonction de la taille
et du stade de développement de l’enfant. Il est donc pratique courante en
pédiatrie de recourir à des formules extemporanées — médicaments manipulés
par des pharmaciens pour produire des formes convenant aux enfants
lorsqu’aucune forme appropriée n’est disponible dans le commerce
(Brion et al., 2003). La manipulation peut consister à écraser des comprimés ou
à ouvrir des capsules et à faire une solution ou une suspension du médicament
dans un excipient liquide, afin de produire diverses doses de formules à
administrer par voie orale. Des formules extemporanées peuvent également
consister à couper des comprimés en portions plus petites correspondant
approximativement aux doses voulues (Brion et al., 2003).
La manipulation de la forme d’origine d’un médicament peut en altérer la
biodisponibilité, à un degré qui est généralement inconnu. Par exemple, des
études menées sur des comprimés d’antirétroviraux utilisés chez des enfants
pour traiter le VIH-SIDA laissent entendre que ces médicaments pourraient
avoir des degrés d’efficacité différents selon que les comprimés sont écrasés
ou non. Une petite étude a comparé le niveau d’exposition au lopinavir et
au ritonavir, antirétroviraux contenus dans des comprimés de Kaletra MD que
l’on a administrés entiers ou bien écrasés à 12 patients âgés de 10 à 16 ans
(Best et al., 2011). Les résultats ont montré que l’exposition systémique aux
deux antirétroviraux diminuait d’environ 45 % chez les patients qui prenaient
des comprimés écrasés par rapport à ceux qui les prenaient entiers. Ces
résultats laissent entendre qu’une dose inconnue plus élevée du médicament
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
109
pourrait devoir être administrée aux enfants qui ingèrent la forme écrasée
pour atteindre la même concentration thérapeutique, et qu’il faudrait assurer
une surveillance plus étroite pour garantir l’innocuité et l’efficacité du
médicament. C’est pourquoi la forme écrasée n’est pas recommandée en pratique
(Best et al., 2011). Cet exemple met en évidence l’importance d’élaborer
des formes de médicament appropriées aux enfants et les conséquences
possibles sur la qualité des soins lorsque de telles formes ne sont pas disponibles.
L’étude montre aussi que des manipulations de la forme commercialisée d’un
médicament peuvent en modifier la biodisponibilité d’une manière qui n’est pas
nécessairement évaluée ou déclarée au cours de la phase d’essais cliniques, de
sorte que les résultats de n’importe quel essai ne sont plus aussi généralisables.
La durée de conservation et l’entreposage des médicaments comptent également,
tant d’un point de vue pratique que pour la qualité des soins, lorsque l’on détermine
la forme optimale d’un médicament pour enfants (Nunn et Williams, 2005). Par
exemple, même si les liquides sont généralement préférables aux comprimés
pour les nourrissons, les formules liquides ont habituellement une durée de
conservation plus courte, doivent souvent être réfrigérées, sont associées à des
problèmes d’exactitude des doses, peuvent avoir un goût désagréable et doivent
parfois inclure davantage d’excipients pour améliorer le goût et préserver la
stabilité des IPA (Standing et Tuleu, 2005). De nombreux excipients n’ont
pas été testés sur de jeunes enfants et pourraient avoir des effets secondaires
(voir la sous-section 4.3.2).
On sait que les erreurs de dosage et de calcul sont plus courantes dans le cas des
médicaments pour enfants que pour adultes (Lesar, 1998; Kozer et al., 2006b;
Crouch et al., 2009), avec des taux d’incidence variant de 4 à 30 %, selon la
définition de l’erreur médicamenteuse et la méthode de détection (IOM, 2007).
Des études ont montré que les erreurs médicamenteuses les plus courantes
chez les enfants viennent de la confusion d’unités de mesure ou d’erreurs de
dispensation (Crouch et al., 2009; Doherty et Mc Donnell, 2012). Des erreurs
peuvent toutefois survenir à toutes les étapes de prescription, transcription,
préparation de formules extemporanées, ou administration.
Une erreur courante consiste à prescrire ou à administrer une dose dix fois
plus forte ou dix fois plus faible que la dose recommandée, en raison d’une
erreur de calcul ou de transcription (p. ex. confusion sur la place de la virgule
décimale ou emploi d’unités erronées (Kozer et al., 2006a). Ce type d’erreur
est plus souvent associé à des intoxications et à des décès que tout autre type
d’erreur de dosage chez des enfants. Selon une étude menée à partir de données
déclarées au Centre antipoison des États-Unis, la majorité des erreurs de dosage
par un facteur de dix touchent des nourrissons (Crouch et al., 2009). Une
110
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
analyse canadienne des signalements volontaires de problèmes d’innocuité à
l’Hôpital pour enfants de Toronto a révélé que la morphine était le médicament
le plus souvent cité, et que les opiacés en général constituaient la classe de
médicaments pour laquelle le plus grand nombre d’erreurs de dosage par un
facteur de dix étaient rapportées (Doherty et Mc Donnell, 2012).
Des erreurs de dosage et de calcul surviennent dans le cas d’enfants pour
plusieurs raisons : les médicaments sont davantage utilisés en dérogation aux
directives de l’étiquette et sans recommandations quant aux doses standard;
de nombreuses formes de médicament doivent être manipulées pour obtenir
la dose convenant au poids ou à l’aire de la surface corporelle d’un enfant,
ce qui exige des calculs susceptibles d’erreur humaine et peut créer de la
confusion lorsque les recommandations en fonction de l’âge et du poids sont
différentes; les décisions cliniques peuvent ne pas tenir compte des données
pharmacocinétiques liées à l’âge (Kozer et al., 2006a). À l’extérieur des milieux
cliniques, les enfants dépendent souvent d’adultes pour l’administration de
leurs médicaments. Le risque d’erreur peut augmenter avec le nombre de personnes qui s’occupent du patient (p. ex. parents, grands-parents,
personnel de garderie) et le nombre de lieux où des médicaments lui sont
administrés (p. ex. résidence principale, résidence de membres de la famille
étendue, garderie).
En plus des erreurs de calcul, les formules extemporanées ajoutent un risque
d’inexactitude et de plus grandes variations lorsque les médicaments ne
sont pas préparés de manière industrielle. Par exemple, le tacrolimus est un
immunosuppresseur de première intention dans les cas de greffe d’organe sur
des enfants, mais aucune formule pédiatrique n’est disponible dans le commerce
(sauf au Japon). Il faut manipuler les capsules pour adultes afin d’obtenir une
suspension administrée par voie orale aux jeunes patients. Une étude a évalué
la concentration de 11 suspensions orales de tacrolimus préparées dans des
pharmacies de détail locales pour 9 enfants qui avaient subi une greffe d’organe.
Dans le cas de deux greffés du foie, la concentration de tacrolimus dans les
suspensions était inférieure à un dixième de la concentration voulue. Dans le
cas d’un patient, la concentration de tacrolimus dans le sang a chuté sous le
seuil thérapeutique et il y a eu des signes de rejet (Lapeyraque et al., 2009).
Même si cette étude portait sur un petit nombre de patients, cet exemple met
en lumière les risques potentiels associés à la manipulation de médicaments
et confirme le besoin de formes et formules pour enfants disponibles dans le
commerce. Cela diminuerait le besoin de manipulation, réduisant les erreurs
et améliorant l’efficacité et l’innocuité des médicaments. De plus, en cas de
pénurie des formules pédiatriques appropriées, les professionnels de la santé
qui auraient à préparer des formules extemporanées bénéficieraient de lignes
directrices fondées sur des données probantes pour manipuler les médicaments.
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
111
4.3.2 Choix des bons excipients
Les excipients influent sur la fabrication, la consistance, la stabilité, le niveau de
stérilité et le volume d’un médicament, et donc sur sa facilité d’administration;
ils permettent de dispenser les IPA à leur site d’action et ont des effets sur
la stabilité thérapeutique, la conservation, le goût, l’aspect et l’arôme du
médicament (Fabiano et al., 2011). Les excipients étaient autrefois considérés
comme inactifs et généralement testés uniquement dans la population adulte,
mais certains excipients ont été associés à des intoxications, réactions allergiques
et intolérances chez les enfants (Fabiano et al., 2011). Même si les excipients
sont beaucoup utilisés dans les médicaments pour enfants, les effets de la
plupart d’entre eux au cours du développement de l’être humain sont inconnus
(Ivanovska et al., 2013). Cela constitue un défi pour la production de formules
qui procurent des traitements sûrs, efficaces et de qualité.
Le choix des excipients pour des formules médicamenteuses dépend des
propriétés des IPA à administrer, du profil du produit pédiatrique et de la
biodisponibilité voulue. Les excipients peuvent avoir des rôles fonctionnels
différents selon le calibre, le type et la source choisis pour chaque formule
thérapeutique précise (Mills, 2007). L’ajout, la modification ou la suppression
d’un seul excipient dans une formule médicamenteuse peut changer, sans qu’on
le veuille, la biodisponibilité d’un principe actif (Tuleu et Breitkreutz, 2012).
Par exemple, dans le cas d’une formule liquide, la perméabilité intestinale à
un substitut du sucre peut être moindre que pour le sucre, ce qui peut ralentir
le rythme d’absorption du principe actif à travers la muqueuse intestinale
(Chen et al., 2007). Des sucres sont souvent employés comme édulcorants dans
les formes liquides, et des recherches ont révélé les effets différents de divers
sucres sur le transit gastro-intestinal (Chen et al., 2007). Une étude récente
a porté sur les effets du sorbitol (substitut du sucre qui ne cause pas la carie
dentaire) et du sucrose sur la bioéquivalence de la ranitidine (médicament gastrointestinal auquel l’intestin est très perméable) et du métoprolol (médicament
cardiovasculaire auquel l’intestin est peu perméable) (Chen et al., 2007). La
quantité totale de ranitidine entrant dans la circulation sanguine (qui constitue
une mesure de la dose dispensée dans le corps) était réduite de 45 % dans
une formule au sorbitol par rapport à une formule au sucrose, alors que cet
effet n’était pas observé dans le cas du métoprolol. La plupart des effets sur la
biodisponibilité résultant de changements d’excipient ne sont pas détectés, à
moins que l’on n’effectue des études de bioéquivalence, ce qui est rarement le
cas pour les enfants, d’où des problèmes potentiels d’innocuité et d’efficacité.
Des excipients généralement considérés comme sûrs et inertes chez les adultes
peuvent avoir des effets toxiques chez les enfants. Par exemple, l’alcool benzylique
et le propylèneglycol sont communément employés pour respectivement
112
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
préserver et dissoudre des IPA (Shehab et al., 2009). Ces excipients n’ont pas
de toxicité aiguë aux quantités auxquelles ils sont administrés dans des doses
individuelles. Par contre, chez les nouveau-nés, dont les systèmes métaboliques
sont immatures, ces excipients peuvent s’accumuler en cas d’administration
répétée ou continue, au point de devenir toxiques (Shehab et al., 2009;
Whittaker et al., 2009). Des cas d’hyperosmolarité (glycémie élevée), de
neurotoxicité et de convulsions dus au propylèneglycol chez des nouveau-nés
ont été rapportés (Breitkreutz et Boos, 2007). L’alcool benzylique a été lié à des
cas d’hémorragie intraventriculaire, d’acidose métabolique, de neurotoxicité
ainsi qu’à une mortalité accrue chez les nouveau-nés, en particulier ceux dont le
poids à la naissance était faible (Menon et al., 1984; Breitkreutz et Boos, 2007).
Malgré ces constatations et ces contre-indications documentées, des formules
contenant ces deux excipients sont encore administrées à des nouveau-nés et
à des nourrissons (Shehab et al., 2009). Une étude récente menée pendant un
an sur l’exposition des nourrissons au propylèneglycol et à l’alcool benzylique
a révélé que, sur plus de 1000 nourrissons âgés de moins de 28 jours qui avaient
été admis dans les unités de soins néonatals et de soins intensifs pédiatriques
d’une seule institution, environ 40 % avaient reçu des médicaments contenant
de l’alcool benzylique ou du propylèneglycol (Shehab et al., 2009). Dans le
cas des patients qui avaient été traités par perfusion continue, la dose médiane
reçue était respectivement de 21 et de 180 fois la dose quotidienne acceptable
d’alcool benzylique et de propylèneglycol.
Cette étude de Shehab et al. (2009) met en évidence le besoin de déterminer les
conséquences cliniques associées à l’exposition des nourrissons aux excipients.
La voie d’administration (p. ex. intraveineuse par opposition à orale) et la forme
(p. ex. solide par opposition à liquide) d’un médicament peuvent aussi influer
sur la toxicité des excipients (Breitkreutz et Boos, 2007; Whittaker et al., 2009).
Il peut y avoir des risques toxicologiques élevés chez les enfants dans le cas
d’un certain nombre d’excipients qui n’ont pas fait l’objet de recherches
approfondies, et les nourrissons constituent la population pour laquelle on
possède le moins de données.
Le tableau 4.1 montre quelques exemples d’excipients utilisés dans des formes
liquides et des comprimés administrés par voie orale, ainsi que leur rôle dans
une formule médicamenteuse, dans les cas où des risques pour les enfants
ont été documentés. Il mentionne aussi la réglementation en vigueur connue.
But visé
Donner aux comprimés un
poids et une taille qui les
rendent commodes à ingérer;
faciliter la fabrication.
Faciliter la fabrication et
empêcher les poudres de
coller à l’équipement
de fabrication.
But visé
Constituer un véhicule
pour aider à la formulation
de médicaments sous
forme liquide.
Excipients pour
comprimés
Diluants (agents
de remplissage)
Lubrifiants
Excipients
pour liquides
Solvants et
cosolvants
Eau, propylèneglycol,
glycérol, huile
de ricin, huile
d’arachide, éthanol.
Exemples
Stéarate de
magnésium, talc,
acide stéarique.
Lactose, maltodextrine,
mannitol, cellulose
microcristalline,
sorbitol, amidon,
sucrose, xylitol.
Exemples
• L’éthanol peut causer des
intoxications, de la léthargie
ou une dépression respiratoire.
• Le propylèneglycol est associé
à des événements indésirables
touchant le SNC des nouveau-nés,
ainsi qu’à l’hyperosmolarité.
Problèmes d’innocuité documentés
chez les enfants
• Le talc est généralement non toxique
lorsqu’il est ingéré, mais son inhalation
peut causer de la détresse respiratoire
chez les enfants.
• Des nouveau-nés ont une intolérance
congénitale au lactose, dans des
proportions variables selon les
groupes ethniques.
• Le sucrose et le sorbitol sont toxiques
chez les nouveau-nés qui ont une
intolérance héréditaire au fructose;
le sucrose est mal toléré en cas de
déficit en sucrase-isomaltase.
Problèmes d’innocuité documentés
chez les enfants
Tableau 4.1
Quelques excipients et risques connus en matière d’innocuité chez les enfants
suite à la page suivante
• Éthanol : Aux États-Unis, quantités
maximales autorisées dans les produits
en vente libre : 0,5 % pour les enfants
de moins de 6 ans; 5 % pour les
6 à 12 ans; 10 % pour les enfants
de plus de 12 ans.
• Propylèneglycol : Limite arbitraire de
l’OMS de 25 mg/kg/jour pour les adultes.
Réglementation
• Aucune connue.
• Aux États-Unis, quantité limitée
dans les médicaments en vente
libre en vertu de la législation.
Réglementation
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
113
But visé
Prévenir la contamination.
Contrôler l’oxydation
des IPA.
Aider au mouillage et à la
dispersion d’un principe
actif hydrophobe, d’un
agent de conservation
ou d’un antioxydant.
Rendre le médicament
plus palatable et masquer
les saveurs ou odeurs
désagréables.
Excipients
pour liquides
Agents de
conservation
Antioxydants
Agents
mouillants
Édulcorants et
aromatisants
Sorbitol, saccharine,
aspartame, acésulfame,
menthe poivrée,
caramel écossais.
Polysorbates, esters
de sorbitan.
BHT, BHA, acide
ascorbique, gallate
de propyle.
Benzoate de sodium,
acide benzoïque,
hydroxyanisol butylé,
sorbate de potassium,
acide sorbique,
parabènes, thimérosal,
éthanol benzylique.
Exemples
• L’aspartame est nocif pour les
personnes atteintes de phénylcétonurie.
• Le sorbitol peut causer une
diarrhée osmotique.
• Le sucrose et le dextrose peuvent
causer des caries dentaires.
• Les polysorbates 20 et 80 ont été
associés à de graves événements
indésirables, y compris l’insuffisance
hépatique ou rénale et la mort chez
des nouveau-nés.
• On a rapporté chez des nourrissons une
petite éclosion de méthémoglobinémie
due au BHA, au BHT et au gallate
de propyle.
• À hautes doses, le thimérosal peut causer
une intoxication du SNC au mercure.
• L’alcool benzylique est potentiellement
toxique pour les nouveau-nés (en
particulier si de fortes doses s’accumulent
en cas de perfusion continue).
• Parabènes : Il manque de données sur les
humains; les données sur des animaux
laissent entendre qu’ils sont sûrs à faible
dose chez les enfants d’au moins 2 ans;
pour les nouveau-nés, dont les enzymes
qui métabolisent le propylparaben sont
peut-être moins développées, les taux
sécuritaires sont inconnus.
• Le benzoate de sodium peut causer
des réactions cutanées (p. ex. urticaire)
chez les enfants.
Problèmes d’innocuité documentés
chez les enfants
• Aucune connue.
• Aucune connue.
• Aucune connue.
suite à la page suivante
• Le thimérosal a été interdit en 1999 par
la FDA dans les vaccins pédiatriques,
et l’EMA décourage son emploi.
Réglementation
114
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Prévenir l’évaporation et la
condensation sur le col du
flacon, pour que le couvercle
ne se bloque pas.
Accroître la palatabilité
du médicament en le scellant
à l’intérieur d’une capsule ou
d’un comprimé; fournir une
résistance à la dégradation
dans l’estomac avant
l’absorption dans l’intestin;
contrôler la libération
du médicament dans
les préparations
à libération modifiée.
Favoriser l’acceptation du
médicament par les patients
et ajouter une couleur
complémentaire aux
médicaments aromatisés.
Humectants
Plastifiants
Colorants
Colorants azoïques
(p. ex. tartrazine).
Phtalates (DBP, DEP,
PVAP, acétophtalate de
cellulose, HPMCP).
Propylèneglycol,
glycérol, sorbitol.
Exemples
• L’innocuité de la tartrazine fait l’objet
de controverses. Elle a été associée à
l’urticaire et à la bronchoconstriction,
principalement chez les personnes déjà
atteintes respectivement d’urticaire
récurrente ou d’asthme.
• Sur la foi de données non cliniques, la
Commission européenne a classé le DBP
comme toxique pour la reproduction.
• Le sorbitol peut causer une
diarrhée osmotique.
• Glycérol : Des concentrations
et volumes importants peuvent
causer une inflammation d’une
muqueuse ou la diarrhée.
Problèmes d’innocuité documentés
chez les enfants
• Aux États-Unis, l’étiquette des
médicaments contenant de la
tartrazine comporte une mise en garde.
• Dans l’Union européenne, l’emploi
de la tartrazine dans les formules
pédiatriques est déconseillé.
• Dans l’Union européenne, tout dispositif
contenant du DBP doit être étiqueté en
conséquence, et le fabricant doit justifier
sa présence dans des dispositifs destinés
aux enfants ainsi qu’aux femmes
enceintes ou qui allaitent.
• L’EMA a élaboré des lignes directrices
d’exposition au DBP, au DEP et au PVAP,
afin d’en limiter l’utilisation.
• Aucune connue.
Réglementation
Abréviations : BHT (butylhydroxytoluène); BHA (hydroxyanisol butylé); DBP (phtalate de dibutyle); DEP (phtalate de diéthyle); PVAP (acétate phtalate de polyvinyle);
HPMCP (acétate phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose)
Source des données : Rosensweig (1975); Nitzan et al. (1979); Ali et al. (1998); IOM (2001); Breitkreutz et Boos (2007);
Elhkim et al. (2007); Mills (2007); Strickley et al. (2008); Shehab et al. (2009); Nunn (2011); Mori et al. (2012); EMA (2013b, 2013e); Ivanovska et al. (2013)
But visé
Excipients
pour liquides
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
115
116
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
4.3.3 Palatabilité d’un médicament
La palatabilité d’un médicament inhalé ou administré par voie orale est son
aptitude à se faire accepter pour son goût, son arrière-goût, son odeur, sa
grosseur et sa texture (OMS, 2012). Étant donné que la plupart des médicaments
administrés aux enfants le sont par voie orale (Walsh et al., 2011), la palatabilité
est un élément important de leur mise au point. Des parents ont indiqué que
la palatabilité des antibiotiques, en particulier leur goût, constitue le critère
le plus important après l’innocuité et l’efficacité (Matsui, 2007). Il faut tenir
compte d’un certain nombre d’éléments de palatabilité dans la formulation
du goût, de l’odeur, de la texture et de la couleur des médicaments, y compris
les paramètres chimiques et physiques de ces médicaments.
L’absence de saveurs inhabituelles et de mélanges gustatifs complexes peut
augmenter la probabilité d’acceptation d’une formule (EMA, 2006a). Les
préférences de goût et les expériences sensorielles des enfants diffèrent de
celles des adultes; à titre d’exemple, les enfants préfèrent les saveurs sucrées
et ont plus de répugnance vis-à-vis des saveurs amères (EMA, 2006a; Ventura et
Mennella, 2011). La plupart des médicaments composés de petites molécules
ont un goût amer qui doit donc dans une certaine mesure être masqué. On peut
ajouter des saveurs aux préparations liquides et enrober les comprimés d’agents
masquants. Des facteurs culturels, l’âge et le sexe, les différences génétiques,
l’affection médicale traitée et le besoin de compenser les saveurs désagréables
des IPA peuvent influer sur la palatabilité des médicaments (EMA, 2006a). Le
tableau 4.2 énumère ces facteurs, en donnant une description et des exemples
de considérations qui influent sur la palatabilité lorsque l’on cherche le profil
de saveur optimal de médicaments pour enfants (EMA, 2006a).
À cause des différences de goûts entre les adultes et les enfants, des études
de palatabilité devraient être effectuées sur des enfants et faire appel à des
techniques comme l’enregistrement d’avis spontanés ou d’expressions faciales
(Matsui, 2007). Ces techniques peuvent toutefois poser des problèmes dans le
cas de jeunes enfants, de sorte que des analyses supplémentaires à l’aide d’un
dispositif électronique de dégustation pourraient être utiles (Gupta et al., 2010).
Par exemple, des langues électroniques comme αAstree ou le système de
dégustation InsentMD utilisent des membranes de détection et des techniques
électrochimiques pour détecter des substances distinctes et des mélanges complexes
dans des formules médicamenteuses (Woertz et al., 2011).
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
117
Tableau 4.2
Facteurs qui influent sur le choix des saveurs de formules pédiatriques
Facteur
Description
Exemples
Aspect culturel
Les saveurs préférées diffèrent
selon les régions géographiques
et les cultures.
• Les Européens préfèrent les agrumes
et les baies rouges.
• Les Scandinaves préfèrent la réglisse.
• Les Américains préfèrent la gomme
à bulles, le raisin et la cerise.
• Les Japonais préfèrent les saveurs
moins sucrées.
Âge et sexe
Le degré de sensibilité pour
certaines saveurs varie selon
la tranche d’âge et le sexe.
• Les filles âgées de 4 à 12 ans sont plus
sensibles aux saveurs sucrées et salées
que les garçons.
Différences
génétiques
dans
l’appréciation
du goût
Le choix des saveurs pour
les diverses formules devrait
correspondre aux goûts de
la majorité des patients.
• La génétique et l’âge jouent un rôle
dans l’aversion aux saveurs amères.
Association
avec des
affections
médicales
Certaines saveurs sont plus
communément associées à
certains symptômes ou maladies.
• Saveurs de cerise, banane et caramel
pour les médicaments contre la douleur,
la fièvre, les allergies ou les infections.
• Saveurs d’agrumes ou menthe poivrée
pour les antiacides administrés en cas
d’indigestion.
• Saveurs de cassis, citron, limette,
mandarine et orange pour
les multivitamines.
Compensation
de saveurs
désagréables
Il faut connaître le profil de goût
d’une formule avant d’ajouter
des saveurs pour le masquer.
• La cerise et les agrumes compensent
les saveurs acides.
• Le caramel et la vanille compensent
les saveurs salées.
Source des données : EMA (2006a); Mennella et Beauchamp (2008); Lipchock et al. (2012)
L’odeur et la texture ont aussi des effets sur la palatabilité des médicaments
administrés par voie orale ou intranasale, ou en application locale. La conception
des médicaments administrés par voie intranasale devrait tenir compte des effets
de l’odeur et du goût, puisque ces médicaments peuvent couler au fond de la
gorge et avoir mauvais goût (Scadding, 2009). La texture peut jouer un rôle
important dans la palatabilité pour les enfants, mais elle a fait l’objet de peu
d’attention dans la mise au point de produits pharmaceutiques (EMA, 2006a).
La couleur et l’aspect des formules médicamenteuses peuvent aussi influer
sur leur palatabilité et leur acceptabilité. La couleur et la forme peuvent aussi
jouer un rôle dans la prévention des erreurs d’administration, en différenciant
clairement les médicaments les uns des autres (EMA, 2012a). Même si des
118
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
préparations aux couleurs vives sont préférables pour les enfants et peuvent
servir à déclencher la reconnaissance d’une saveur, de nombreux colorants
ne sont pas acceptés dans le monde en raison de rapports sur leurs effets
secondaires chez les enfants (EMA, 2006a). Les conclusions de diverses études
publiées appuient (Bateman et al., 2004; McCann et al., 2007) ou nient (Mattes
et Gittelman, 1981) les effets de colorants artificiels sur l’hyperactivité, ou ne
sont pas claires à ce sujet (Nigg et al., 2012). L’intolérance gastro-intestinale
(p. ex. douleurs abdominales, indigestion, vomissements) et les réactions
cutanées (Scadding, 2009) font partie des autres effets secondaires rapportés. On
évite donc généralement d’utiliser des colorants artificiels lorsque ce n’est pas
nécessaire, mais il faut davantage de recherches pour clarifier les possibles effets
secondaires des colorants chez les enfants à différents stades de développement.
Selon les lignes directrices de l’EMA, une demande d’homologation doit
justifier la nécessité d’inclure un colorant dans une formule médicamenteuse
ainsi que le choix d’un colorant donné (EMA, 2012a).
La mise au point de formules qui correspondent aux préférences des enfants en
matière d’aspect, de goût, d’odeur et de texture peut influer sur l’observance
médicamenteuse et la qualité des soins. Il y a aussi des considérations d’innocuité
et d’éthique liées à la fabrication de médicaments qui ressemblent trop à des
bonbons, ce qui augmente le risque de surdose et laisse entendre que les
médicaments n’ont pas à être pris au sérieux. Par conséquent, lorsqu’ils mettent
au point des formes et formules médicamenteuses pour enfants, les chercheurs
et l’industrie doivent relever d’une manière éthique et sûre d’importants défis
liés à tous ces aspects.
4.3.4 Emballage d’un médicament
L’emballage d’un médicament joue le double rôle de préserver le médicament,
afin d’en maintenir l’efficacité, et d’indiquer à qui il est destiné. Étant donné
les répercussions significatives de l’emballage sur l’utilisation effective d’un
traitement, de même que les considérations particulières dans le cas des
enfants, les stratégies permettant d’assurer une administration sûre et exacte
des médicaments ainsi que des lignes directrices pour la définition de normes
appropriées sont importantes. Des indications claires, de même que l’emploi de
couleurs vives et d’images sur l’emballage d’un médicament, peuvent aider à
indiquer qu’il convient à des enfants et diminuer l’administration accidentelle
de formules pour adultes.
L’emballage protège aussi le médicament du milieu extérieur (p. ex. eau,
air, contamination et dégradation par oxydation) et, à l’aide de contenants
ou d’autres moyens, protège le contenu contre un accès sans surveillance
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
119
(Mills, 2010). Les fabricants doivent s’assurer que tout emballage, y compris
les dispositifs d’administration, qui vient en contact avec le médicament soit
propre et sûr.
4 .4 FO R ME S M É DI CAM E NT E U S E S , V OIES ET
D I S P O S I T I F S D’ADM I NI S T RAT ION
Il faut un éventail d’options de formules médicamenteuses pour répondre à
des exigences différentes selon les stades de développement de l’enfant. Ces
options peuvent comprendre des dispositifs d’administration qui procurent
des doses plus précises par la voie d’administration appropriée. De nouveaux
dispositifs qui présentent des avantages par rapport aux méthodes traditionnelles
ont été mis au point. Cependant, étant donné la gamme de produits sur le
marché, leur précision et leur constance peuvent varier, de même que leurs
avantages et inconvénients selon le stade de développement visé. De plus, tout
dispositif d’administration de médicament doit tenir compte du fait que les
parents ou d’autres personnes qui s’occupent de l’enfant doivent pouvoir lui
administrer la dose voulue.
De nombreux dispositifs d’administration de médicaments pédiatriques sont
disponibles pour les diverses voies d’administration. Les plus répandus sont les
cuillères et gobelets doseurs, les seringues, les inhalateurs et les flacons munis
d’un compte-gouttes. (Walsh et al. (2011) décrivent en détail ces dispositifs,
avec leurs avantages et inconvénients.) Certaines voies d’administration sont
jugées plus appropriées que d’autres selon l’âge, le stade de développement et
l’état de santé de l’enfant, mais la précision des dispositifs associés à ces voies
d’administration constitue toujours un défi. Par exemple, les médicaments
liquides administrés par voie orale sont plus souvent employés pour les
nourrissons, les bambins et les jeunes enfants, en raison de la souplesse de
dosage et parce qu’il n’y a pas besoin d’avaler de gros comprimés ou capsules
(Walsh et al., 2011). Cependant, des cuillères sont le plus souvent utilisés pour
administrer ces médicaments (Walsh et al., 2011), et beaucoup d’entre elles
constituent des mesures imprécises et non standardisées (EMA, 2006a). Pour
de jeunes enfants en particulier, les cuillères sont difficiles à contrôler et le
médicament peut se renverser. Les seringues peuvent être plus précises et
appropriées à des médicaments dont la fourchette thérapeutique est étroite,
et peuvent faciliter les ajustements de dose (EMA, 2006a; Walsh et al., 2011).
120
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
De la même manière, de nombreux dispositifs pulmonaires (p. ex. les inhalateursdoseurs pressurisés) exigent un degré de coordination que ne possèdent pas
les nourrissons et les jeunes enfants, pour inspirer au bon moment afin de
recevoir la dose voulue de médicament. D’autres dispositifs (p. ex. inhalateur
à brouillard léger, inhalateur à poudre sèche) et accessoires (p. ex. chambre de
retenue valvée) peuvent diminuer le degré de coordination nécessaire, limitant
le dépôt de médicament dans les voies respiratoires supérieures et assurant
qu’il se rende bien dans les poumons (Walsh et al., 2011). La précision et la
souplesse demeurent des défis clés avec de nombreux dispositifs traditionnels
d’administration, et de nouveaux dispositifs et formes médicamenteuses sont
nécessaires pour résoudre ces problèmes.
4.4.1 Nouveaux dispositifs d’administration
et formes médicamenteuses
Un certain nombre de nouveaux dispositifs d’administration et formes
médicamenteuses visant à améliorer la précision et la facilité de dispensation
de médicaments sont en cours de mise au point. De nombreuses méthodes
différentes d’administration par voie orale ont été développées spécifiquement
pour les enfants. Par exemple, une dose orale peut être administrée à un
nourrisson à l’aide d’une tétine modifiée fixée à une sucette ou à l’aide
d’une MediBottleMD qui comprend un distributeur oral (Walsh et al., 2011).
Certains fabricants ont mis au point des pâtes thérapeutiques qui se forment
lorsqu’une cuillère contenant un médicament en poudre est trempée dans l’eau
(Walsh et al., 2011) (voir la figure 4.1A). Des formes existantes peuvent également
être modifiées afin d’être plus précises et efficaces pour des nourrissons et des
jeunes enfants. Les minicomprimés sont des versions plus petites de comprimés,
plus faciles à avaler que des comprimés et capsules de grande taille. Les
minicomprimés offrent en outre une plus grande souplesse de dosage. Même
s’il y a assez peu de données sur l’acceptabilité des grosseurs de comprimés ou
de capsules chez différentes tranches d’âge, les très jeunes enfants ont de la
difficulté à avaler de gros comprimés et peuvent s’étouffer (EMA, 2012a). Une
étude récente sur l’observance médicamenteuse avec des minicomprimés de
2 mm par rapport à des formules liquides chez des enfants âgés de six mois à
six ans a montré que les minicomprimés sont aussi bien sinon mieux acceptés
que les formules liquides, même chez les nourrissons âgés de 6 à 12 mois
(Spomer et al., 2012) (voir la figure 4.1B). De plus, les enfants étaient plus
susceptibles de refuser de prendre le liquide que des minicomprimés. Cela
peut être avantageux dans le cas d’ingrédients pharmaceutiques qui sont plus
faciles à formuler ou plus stables en comprimés.
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
121
D’autres versions modifiées des comprimés administrés par voie orale sont
les comprimés dispersibles et orodispersibles. Les comprimés dispersibles
se dissolvent facilement dans l’eau ou un autre liquide. Les comprimés
orodispersibles sont des comprimés non enrobés contenant des excipients
comme la crospovidone, la croscarmellose sodique, l’alginate de sodium et
des dérivés de l’acide acrylique, qualifiés de super désintégrants, qui provoquent
la désintégration du comprimé dans la bouche en environ 60 secondes
(Dey et Maiti, 2010). Des formes semblables comportent une pellicule ou un
cachet. Elles sont avantageuses pour les jeunes enfants et gagnent en popularité
parce qu’elles évitent le besoin d’avaler des comprimés entiers. Elles sont en
outre stables, faciles à fabriquer et ne subissent pas l’effet de premier passage
(l’absorption directe dans la bouche augmente la biodisponibilité) (Dey et
Maiti, 2010). Un exemple de nouveau dispositif d’administration par voie
orale est le ClarosipMD, qui utilise une paille aromatisée pour dispenser des
microgranules de clarithromycine (un antibiotique) (Ivanovska et al., 2013).
De plus, des sucettes, gommes à mâcher et bonbons gélifiés médicamenteux
ont été conçus comme dispositifs d’administration attrayants pour les enfants
(Ivanovska et al., 2013). Même si ces nouveaux dispositifs peuvent améliorer
l’observance médicamenteuse, ils peuvent poser des problèmes d’innocuité
et d’éthique lorsque les médicaments ressemblent trop à des bonbons
(p. ex. risque accru de surdose). Dans le cas des nourrissons prématurés et nés à
terme, la vaccination prénatale et la transmission d’anticorps par l’intermédiaire
du lait maternel sont des voies d’administration possibles explorées pour leurs
effets chez les enfants (voir l’encadré 4.1).
Les nouveaux dispositifs d’administration pulmonaire pour les enfants
comprennent diverses chambres adaptées à des inhalateurs (Walsh et al., 2011)
(voir la figure 4.1C). L’avantage de ces dispositifs est qu’ils limitent le débit
d’inhalation tout en offrant une stimulation visuelle et auditive (p. ex. couleurs
vives, visages souriants, bruits de sifflet) pour les rendre plus attrayants. D’autres
dispositifs comprennent des doseurs de nanoparticules, mieux adaptés pour
atteindre les voies respiratoires distales, et donc plus efficaces, mais dont le
rendement de dépôt dans les poumons demeure médiocre (Giacoia et al., 2012).
Des dispositifs sans aiguille pour la dispensation parentérale (par injection
ou perfusion) d’insuline, de vaccins et d’hormones de croissance ont aussi
été mis au point pour diminuer la peur chez les enfants tout en améliorant
l’innocuité (Walsh et al., 2011).
122
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Les nouveaux dispositifs d’administration de médicaments pour enfants
combinent de plus en plus appareil et médicament; aux États-Unis, la FDA
définit ces produits mixtes comme formés de deux ou plusieurs composantes
réglementées (p. ex. produit pharmaceutique, appareil, produit biologique)
qui sont physiquement, chimiquement ou autrement combinés ou mélangés
dans une seule entité (Mills, 2010). Un exemple d’une telle combinaison est
celui d’un inhalateur à poudre sèche, dans lequel l’ingrédient pharmaceutique
est chargé au préalable dans le dispositif d’administration (voir la figure 4.1D).
Encadré 4.1
Transmission intentionnelle d’anticorps maternels aux
nouveau-nés, aux nourrissons et aux bambins
Les mères récemment vaccinées peuvent utiliser l’allaitement comme moyen de transmettre
des anticorps potentiellement protecteurs à leurs nouveau-nés qui sont trop jeunes pour
être vaccinés (Maertens et al., 2014). En général, les vaccins vivants qui contiennent des
pathogènes viables (p. ex. rougeole, oreillons et rubéole) peuvent théoriquement constituer
un risque pour les femmes enceintes ou qui allaitent; par contre, les vaccins inactivés
(p. ex. diphtérie, tétanos, coqueluche) ne présentent aucun risque supplémentaire et peuvent
procurer une immunité à l’enfant comme à la mère (Hubka et Wisner, 2011). Même si
des données laissent entendre que la vaccination pendant la grossesse donne des
taux plus élevés d’anticorps spécifiques des pathogènes visés dans le lait maternel
(Halperin et al., 2011), très peu de données sont disponibles sur la protection fournie par
ces anticorps. Jusqu’à maintenant, l’effet protecteur a été le plus clairement démontré
chez les nourrissons dont la mère avait été vaccinée contre la grippe (vaccin inactivé)
(Maertens et al., 2014).
Les recommandations quant à la vaccination des femmes enceintes ou qui allaitent
émanent des centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies
(CDC, 2013) et de Santé Canada. Santé Canada reconnaît le risque théorique des vaccins
vivants, mais affirme que, « en général, les vaccins systématiquement recommandés peuvent
être administrés sans danger aux femmes qui allaitent » et conseille de vacciner les femmes
qui allaitent et qui n’ont pas reçu toutes les immunisations recommandées pour les adultes
(ASPC, 2012a). La transmission de la protection de la mère à l’enfant n’est pas spécifiquement
mentionnée dans le Guide canadien d’immunisation (ASPC, 2012a). Cependant, une étude
canadienne a clairement documenté cet avantage chez les animaux (Elahi et al., 2006).
La transmission de médicaments d’une mère qui allaite à son enfant peut être d’un point
de vue éthique difficile à étudier, d’où un manque général d’information à ce sujet.
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
A
B
1
3
2
4
C
123
5
D
Gracieuseté de : (A) Egalet, Inc.; (B) Spomer et al. (2012) (BMJ Publishing Group);
(C) Walsh et al. (2011); (D) Cleveland Clinic (2014)
Figure 4.1
Nouveaux dispositifs d’administration et formes médicamenteuses
Des chercheurs travaillent à la mise au point d’un certain nombre de dispositifs pour améliorer
l’exactitude des doses et la facilité d’administration de médicaments à des enfants. La figure en montre
quelques exemples : (A) cuillères submersibles mises au point par ParvuletMD; (B) minicomprimés de
2 mm; (C) dispositifs d’inhalation BabyhalerMD, VortexMD et WatchhalerMD; (D) dispositif d’inhalation
de poudre sèche.
4 .5 C O M B L E R L E S L ACU NE S DE N OS C ONNAISSANC ES
S UR L E S F OR M U L E S , F ORM E S ET DISPOSITIFS
D ’ A D M I NI S T R AT I ON DE M É DIC AMENTS
4.5.1 Lacunes en ce qui concerne les formules
Les exigences propres aux formules pour enfants posent des problèmes pour
la mise au point de médicaments, mais certaines initiatives ont été mises de
l’avant pour résoudre ces problèmes.
Aux États-Unis, une initiative de formulation pédiatrique connue sous le sigle
PFI (Pediatric Formulation Initiative) a été mise sur pied par l’Institut national
Eunice-Kennedy-Shriver de la santé des enfants et du développement humain
(NICHD) en 2005 pour définir les problèmes et difficultés de la mise au point
de formules pour enfants, accroître la sensibilisation à ces questions, et faciliter
la préparation de médicaments sûrs et efficaces pour les enfants. Un groupe
124
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
de travail économique a été mis sur pied au sein de la PFI, afin d’identifier
les obstacles économiques à la création de produits rentables et formulés de
façon appropriée pour des médicaments employés de manière non conforme
en pédiatrie, de proposer des mécanismes de création de tels produits ainsi
que d’en assurer la distribution et la disponibilité (Milne et Bruss, 2008).
En Europe, une initiative de formulation pédiatrique (EuPFI — European
Paediatric Formulation Initiative) constitue un autre exemple de consortium à
grande échelle qui travaille à l’amélioration des connaissances sur la mise au
point de formules et de meilleurs médicaments pour enfants. L’EuPFI résulte
d’une collaboration unique entre des universités, des milieux cliniques, l’industrie
et des organismes de réglementation. Elle met à profit l’expertise des secteurs
pertinents de la pharmacologie clinique pour améliorer les connaissances
disponibles. De plus, l’EuPFI collabore régulièrement avec son homologue
américaine (EuPFI, 2014). Elle travaille à l’élaboration de données probantes
concernant les excipients, la palatabilité, les dispositifs d’administration, la
dispensation de même que les formules appropriées selon l’âge des patients.
Même si aucune initiative de ce genre n’existe au Canada, il y a beaucoup de
possibilités de travaux semblables et de collaboration avec ces groupes étrangers.
Le scénario idéal pour le traitement d’enfants fait intervenir des formes et
formules disponibles dans le commerce, adaptées à l’âge des patients et dont
la biodisponibilité est connue grâce à des études adéquates de bioéquivalence.
En l’absence de telles formules, des lignes directrices sur les manipulations
appropriées de formes et formules existantes amélioreraient l’efficacité et
l’innocuité des médicaments. Pour répondre au besoin mondial constant de
formules médicamenteuses extemporanées efficaces destinées aux enfants
(Nahata et Allen Jr, 2008), un rapport récent de l’OMS donne certaines
instructions générales sur la manipulation de formes pour adultes et des conseils
concernant l’administration de médicaments à des enfants (Nunn, 2011). Le
rapport renvoie au jugement professionnel du pharmacien de nombreuses
décisions sur l’arrondissement de doses ou la substitution de médicaments
afin d’obtenir des formes plus appropriées (Nunn, 2011).
Pour appuyer l’élaboration à venir de lignes directrices sur la manipulation
de formes médicamenteuses pour les enfants, un projet de définition d’une
démarche systématique d’examen de la littérature scientifique et des données
probantes sur la manipulation de médicaments — intitulé Pediatric Formulations
Platform — a été lancé en 2009 dans le cadre d’un accord entre la FDA et
le NICHD (NIH, 2012b). Le premier rapport issu de ce projet présente un
ensemble de formules orales, qui vise à fournir de l’information de base pour
la mise au point de nouvelles formules d’API nouveaux et existants. Le rapport
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
125
énumère 382 produits homologués pour enfants et les classe selon leurs
propriétés de dissolution, de solubilité et de perméabilité intestinale (NICHD
et FDA, 2011). Des initiatives coordonnées comme celle-ci aideront à améliorer
nos connaissances sur des formes et formules efficaces de médicaments déjà
homologués et à venir pour enfants.
Même s’il y a peu de données concernant les effets des excipients sur les enfants,
il y a un certain nombre de défis associés à la réalisation d’essais cliniques
visant à évaluer l’ampleur des risques liés aux excipients. Au cours d’un essai
récent mené sur des nouveau-nés pour évaluer l’innocuité du propylèneglycol,
on a examiné : les différences entre diverses formules du même composé; la
disponibilité de techniques de mesure précise des excipients; les inexactitudes
dans la distinction entre les propriétés pharmacocinétiques d’un excipient,
les symptômes de maladie et les facteurs d’accumulation; les difficultés de
déterminer des variables utiles mesurant les résultats pharmacodynamiques,
puisque les indicateurs existants peuvent être fondés sur des valeurs chez l’adulte
(Kulo et al., 2012). En raison du peu d’essais portant sur l’innocuité des excipients,
il est difficile de relever ces défis et d’élaborer des solutions — situation
susceptible de se reproduire dans d’autres essais portant sur des excipients et
menés sur des enfants.
L’EMA a récemment publié un document de fond sur le rôle des excipients
dans les médicaments pour enfants (EMA, 2012f). De plus, l’EMA a revu les
lignes directrices de la Commission européenne sur les excipients (Commission
européenne, 2003), afin d’inclure leurs effets chez les enfants, et a élaboré, sous
le titre Guideline on Pharmaceutical Development of Medicines for Paediatric Use, des
lignes directrices concernant les médicaments pour enfants selon lesquelles
le profil d’innocuité des excipients fait partie de l’évaluation des formules
pédiatriques pour les tranches d’âge visées (EMA, 2012a). Ces lignes directrices
donnent des exemples de questions auxquelles il faut répondre pour vérifier
l’innocuité d’un excipient et les voies d’investigation correspondantes. Cela
pourrait constituer un cadre utile pour l’évaluation des doses d’excipients et
de leur innocuité.
En Europe, la base de données sur l’innocuité et la toxicité des excipients
utilisés en pédiatrie (base de données STEP — Safety and Toxicity of Excipients
for Pediatrics) vise à combler les lacunes des connaissances à l’échelle mondiale
grâce à des collaborations entre les initiatives PFI de l’Union européenne et
des États-Unis. La base de données STEP contient des recensions détaillées
des excipients utilisés dans les formules pédiatriques. Elle permet aussi de
cerner les lacunes de nos connaissances et les problèmes d’innocuité tôt dans
le processus de mise au point d’un médicament, tout en réduisant les retards
126
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
et les duplications d’efforts (Salunke et al., 2012). Au Canada, il n’y a aucun
référentiel d’information sur les excipients, mais Santé Canada publie un
index de la nomenclature des ingrédients non médicinaux, afin d’encourager
l’uniformité et d’éviter les confusions (Santé Canada, 1996). Il y a des possibilités
d’étendre les ressources comme celle-ci afin d’inclure de l’information sur la
toxicité et l’innocuité, ainsi que de collaborer avec les autres pays qui mettent
de l’avant des initiatives ayant des buts semblables.
Même si la palatabilité est reconnue comme un facteur important pour les
enfants, il n’y a pas assez d’études formelles sur la relation entre la palatabilité
et l’observance médicamenteuse (Matsui, 2007; Giacoia et al., 2012). Ces études
ne font pas partie des exigences réglementaires standard définies par l’ICH.
De plus, le besoin de comprendre les variations ethniques et régionales est
connu mais non complètement documenté. C’est aussi le cas des influences
du milieu et du soutien familial sur les préférences en matière de goût
et l’observance médicamenteuse à tous les stades du développement
(Giacoia et al., 2012). Les évaluations de goût chez les adultes peuvent ne pas
s’appliquer aux enfants pour les raisons décrites plus haut, et les essais sur
des adolescents présentent certaines difficultés particulières. Par exemple,
on considère que les enfants âgés d’au moins quatre ans sont capables de
participer à des tests de dégustation, afin d’évaluer de manière qualitative
la palatabilité de médicaments. Cependant, la plupart des tests se limitent à
quatre médicaments par séance pour éviter le risque de confusion des goûts
ou de fatigue (EMA, 2006a). Les tests de dégustation sur des médicaments
administrés à long terme ne sont pas faisables, car la plupart des essais étudient
les préférences après une ou quelques doses. De plus, l’information donnée
par les tests de dégustation avec la participation d’enfants est limitée à une
réaction générale au médicament plutôt qu’à une différenciation entre le
goût et la texture (Matsui, 2007). D’autre part, les effets de la couleur sur les
préférences de goût n’ont pas été bien étudiés (Matsui, 2007), et il faut aussi
faire des recherches sur les effets secondaires possibles des colorants artificiels
(Nigg et al., 2012).
Lors de son deuxième atelier sur les formules pédiatriques organisé en 2012,
la PFI a précisé qu’aux États-Unis les exigences réglementaires sont limitées
en ce qui concerne la palatabilité. Des propriétés sensorielles désagréables
comme les saveurs amères ne sont pas reconnues avant qu’un médicament
atteigne la première phase des essais cliniques (Giacoia et al., 2012). Il s’agit là
d’un obstacle à la mise au point de médicaments palatables pour les enfants.
Même si les tests effectués par des consommateurs potentiels sont considérés
comme la meilleure manière d’évaluer la palatabilité, d’autres méthodes telles
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
127
que les modèles animaux, les capteurs de goût ou les langues électroniques
peuvent permettre d’évaluer de manière quantitative des caractéristiques de
goût et d’odeur (Lorenz et al., 2009; Gupta et al., 2010).
4.5.2 Lacunes en ce qui concerne les formes
et dispositifs d’administration
La détermination de la forme appropriée d’un médicament pour les enfants
à divers stades de leur développement exige certaines évaluations. Un certain
nombre de facteurs interviennent pour déterminer si des comprimés ou des
capsules constituent des formes appropriées à de jeunes enfants. L’EMA a
élaboré une matrice qui combine de l’information sur les tranches d’âge,
les voies d’administration et les formes médicamenteuses, pour montrer les
variations dans la capacité des enfants d’avaler des médicaments sous forme solide
(EMA, 2006a). Par exemple, selon cette matrice, les comprimés sont
potentiellement acceptables (même s’ils ne constituent pas la forme
préférentielle) à partir de l’âge de trois ans, et que leur acceptabilité augmente
à partir de l’âge de six ans (Ivanovska et al., 2013). De nombreuses autres
formes médicamenteuses sont mises en évidence et codées d’une manière qui
les classe par ordre d’acceptabilité selon les tranches d’âge.
Au bout du compte, étant donné certaines difficultés propres à la population
pédiatrique en ce qui concerne les traitements, il y a une demande pour de
nouveaux dispositifs susceptibles d’aider à dispenser des médicaments
de manière constante et précise. Aux États-Unis, dans le cadre de la PFI, un
groupe de travail formé de représentants d’universités, de l’industrie et du
gouvernement a été mis sur pied en 2011 pour définir et classer par ordre de
priorité les objectifs de nouveaux moyens techniques et systèmes de dispensation
de médicaments. Alors que dans le passé la mise au point de médicaments a
surtout été centrée sur les formes liquides, l’avenir réside clairement dans les
comprimés solubles, les minicomprimés et d’autres dispositifs nouveaux qui
permettent d’administrer des médicaments d’une manière plus constante et
facilement acceptable (Giacoia et al., 2012). Au Canada, il y a des possibilités de
collaboration semblable entre les universités, les milieux cliniques, l’industrie
et les organismes de réglementation, afin d’accélérer l’innovation et de faire
progresser les connaissances dans ce domaine. Des développements importants
pourraient ensuite faire l’objet d’échanges avec d’autres projets couronnés de
succès à l’étranger.
La popularité croissante des produits mixtes sur le marché est une source de
défis particuliers sur le plan de la réglementation, puisque ces produits peuvent
être évalués selon des processus différents en fonction de leur mode d’action
principal. De plus, ces produits doivent être évalués de manière approfondie
128
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
avant d’être homologués pour des enfants. Aux États-Unis, la FDA a compilé
dans son site Web un certain nombre de documents d’orientation qui décrivent
en détail les exigences d’homologation et de fabrication de produits mixtes.
Santé Canada a également une politique, entrée en vigueur au début de 2006,
concernant les produits qui combinent un médicament et un autre dispositif.
En vertu de cette politique, les produits mixtes sont assujettis au Règlement
sur les instruments médicaux ou au Règlement sur les aliments et drogues, selon le
principal mécanisme d’action par lequel l’effet ou le but visé est atteint. Cette
politique est censée servir de mécanisme réglementaire temporaire en attendant
que la Loi sur les aliments et drogues, le Règlement sur les aliments et drogues, et le
Règlement sur les instruments médicaux soient modifiés de manière à fournir un
cadre réglementaire plus approprié aux nouveaux produits thérapeutiques qui
sont difficiles à classer dans le cadre du système actuel (Santé Canada, 2005a).
Cette lacune du cadre réglementaire n’incite pas les promoteurs à mettre au
point de nouveaux produits médicaux mixtes, parce que leur approbation
ne se fait pas dans le cadre d’un seul ensemble de règles. La Direction des
produits thérapeutiques et la Direction des produits biologiques et des thérapies
génétiques ont reconnu cette lacune (Santé Canada, 2005a). Selon le document
de politique publié en 2005, elles « estiment que les risques associés à de tels
produits peuvent être convenablement gérés à l’aide d’une seule réglementation »
(Santé Canada, 2005a). Le document poursuit en disant qu’une nouvelle
approche « faciliterait l’harmonisation des exigences réglementaires et la
conclusion d’ententes de reconnaissance réciproque avec les États-Unis et l’Union
européenne » (Santé Canada, 2005a). Des progrès en ce sens faciliteraient la
mise au point de nouveaux produits mixtes pour les enfants de même que leur
apparition sur le marché canadien.
4 . 6
R É S UM É D U CH AP I T RE
Un certain nombre de facteurs liés au développement et propres aux enfants
doivent être pris en considération dans la formulation et l’administration de
médicaments. L’absence de formes et formules médicamenteuses répondant aux
besoins des enfants peut se traduire par un risque accru d’erreur, l’exposition à des
ingrédients non sûrs, la non-observance du traitement et l’échec thérapeutique.
La manipulation de la forme d’origine d’un médicament peut en altérer la
biodisponibilité et affecter la qualité des soins. Des manipulations de la forme
commercialisée d’un médicament peuvent en modifier la biodisponibilité d’une
manière qui n’est pas nécessairement étudiée au cours de la phase d’essais
cliniques, de sorte que les résultats de n’importe quel essai ne sont plus aussi
généralisables. Des soins de qualité pour les enfants dépendent donc de la
disponibilité de médicaments sous une variété de formes faisant en sorte que
Chapitre 4 Formulation et administration de médicaments pour enfants
129
ces médicaments soient dispensés avec exactitude et de manière à ce que les
doses puissent être facilement ajustées en fonction de l’évolution des exigences
aux divers stades du développement. Le scénario idéal pour le traitement
d’enfants fait intervenir des formes et formules adaptées à l’âge disponibles
dans le commerce et dont la biodisponibilité est connue. En l’absence de telles
formules, des lignes directrices sur les manipulations appropriées de formes
et formules existantes amélioreraient l’efficacité et l’innocuité des médicaments.
Des recettes précises, détaillées et fondées sur des données probantes pour la
préparation de formules extemporanées devraient être fournies pour favoriser
la normalisation de ce processus.
Même si les excipients sont beaucoup utilisés aujourd’hui dans les médicaments
pour enfants, les effets de la plupart d’entre eux au cours du développement
de l’être humain sont inconnus, et de nombreux excipients généralement
considérés comme sûrs et inertes chez les adultes peuvent avoir des effets
toxiques chez les enfants. L’ajout, la modification ou la suppression d’un seul
excipient dans une formule médicamenteuse peut changer sans qu’on le veuille
la biodisponibilité d’un principe actif, d’une manière qui peut demeurer en
grande partie non détectée en l’absence d’études adéquates de bioéquivalence.
Étant donné que la plupart des médicaments administrés aux enfants le sont
par voie orale, la palatabilité est un élément important de leur mise au point.
La mise au point de formules qui correspondent aux préférences des enfants
en matière d’aspect, de goût, d’odeur et de texture peut avoir des effets sur
l’observance médicamenteuse et la qualité des soins.
Certaines voies d’administration sont jugées plus appropriées que d’autres
selon l’âge, le stade de développement et l’état de santé de l’enfant. Les
médicaments liquides administrés par voie orale sont plus souvent employés
pour les nourrissons, les bambins et les jeunes enfants, en raison de la souplesse
de dosage et parce qu’il n’y a pas besoin d’avaler de gros comprimés ou
capsules. Cependant, il est difficile d’obtenir une dose précise et normalisée
avec des médicaments sous forme liquide. Un certain nombre de nouveaux
dispositifs d’administration ont été récemment mis au point pour cibler des voies
d’administration appropriées aux enfants, et leur utilisation à grande échelle
pourrait contribuer à améliorer la qualité des soins. Les produits disponibles
sur le marché peuvent avoir une précision et une constance variables. Ils
peuvent aussi comporter différents avantages et inconvénients selon le stade
de développement qu’ils visent. Alors que dans le passé la mise au point de
médicaments pédiatriques mettait surtout l’accent sur la forme liquide, elle
s’orientera dans l’avenir vers des comprimés solubles, des minicomprimés,
130
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
des dispositifs d’administration et d’autres formes nouvelles permettant
d’administrer des médicaments d’une manière plus exacte et plus acceptable
tout en donnant la possibilité d’ajuster la dose avec souplesse.
Au Canada, il n’y a aucun référentiel ou source centralisée d’information
sur les formes et formules médicamenteuses acceptables et sûres pour les enfants.
Par contre, divers travaux sont en cours dans le monde pour élaborer des
données claires et transposables concernant les excipients, la palatabilité,
les dispositifs d’administration, la dispensation de même que les formules
appropriées selon l’âge des patients. Beaucoup de ces initiatives sont
des partenariats inédits regroupant des universités, des milieux cliniques, des
entreprises et des organismes de réglementation. Elles montrent l’importance
de la collaboration entre secteurs et des échanges d’information pour améliorer
l’efficacité et l’innocuité des médicaments pour enfants. Au-delà des questions
d’innocuité et d’efficacité, les formes et formules interviennent de manière
importante dans l’acceptabilité des médicaments par les enfants. Le Canada
a de nombreuses possibilités de se joindre à ces efforts internationaux afin
qu’au bout du compte, les enfants reçoivent en temps voulu des doses exactes
et bien administrées de médicaments.
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
5
Améliorer les méthodes actuelles
d’étude d’efficacité des médicaments
chez les enfants
•
Étude de l’efficacité des médicaments
chez les enfants
•
La place des essais d’efficacité dans
la mise au point de médicaments
•
Étude de l’efficacité des médicaments
chez les enfants : aperçu des difficultés
•
Essais cliniques aléatoires
•
Modification de la conception d’ECA afin de
mieux les adapter à la recherche pédiatrique
•
Techniques d’analyse qui appuient
les essais pédiatriques
•
Défis à relever dans les études d’efficacité
chez les enfants
•
Résumé du chapitre
131
132
5
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Améliorer les méthodes actuelles d’étude
d’efficacité des médicaments chez les enfants
Principales constatations
• Le milieu médical, l’industrie pharmaceutique et les organismes de réglementation
ont une responsabilité éthique de concevoir et de mener des études de grande
qualité sur les médicaments chez les enfants, ainsi que d’en rapporter les résultats.
• En matière d’efficacité clinique des médicaments, les essais cliniques aléatoires
(ECA) procurent les données probantes les plus solides et sont les moins sujets à
des biais. Des ECA sont faisables dans la plupart des cas pour évaluer l’efficacité
d’un médicament chez les enfants, mais une certaine souplesse et des modifications
peuvent être nécessaires.
• Les défis liés aux ECA sur des enfants comprennent le besoin de souplesse dans la
conception d’essais en parallèle classiques, des problèmes d’acceptabilité perçue
quant à l’inclusion d’enfants dans des ECA (en particulier ceux qui comportent
un groupe de contrôle avec placebo) et le recrutement d’un nombre suffisant de
patients (notamment dans le cas de maladies rares).
• Les ECA peuvent être modifiés pour être mieux adaptés à l’étude de l’efficacité
de médicaments pédiatriques : conception d’études séquentielles ou adaptatives;
utilisation de comparateurs actifs au lieu de placebos; études menées dans plusieurs
centres afin de mieux résoudre les difficultés liées aux études sur ces patients.
• Des techniques innovatrices, comme les séries d’essais à effectif unique, l’analyse
bayésienne et l’extrapolation, peuvent appuyer des ECA pédiatriques en aidant à
tirer le maximum de petits ensembles de données et d’études antérieures.
• Des lignes directrices récentes visent à aplanir les difficultés liées aux essais
pédiatriques, et des groupes de recherche normalisent les tranches d’âge et les
mesures de résultats des ECA. On pourra augmenter la quantité de données
probantes disponibles sur la santé des enfants en favorisant une culture qui appuie
les études d’efficacité de médicaments pédiatriques et en fournissant des conseils
sur l’emploi de diverses méthodes.
5 . 1
É TUD E D E L’E F F I C ACI T É DE S M É DI CAMENTS
C HE Z LE S E N FANT S
Les organismes de réglementation exigent des données probantes sur l’efficacité
et l’innocuité de chaque traitement proposé pour homologuer un médicament
et en autoriser la commercialisation. Ces données probantes viennent en général
d’essais cliniques, qui fournissent une information traduisible en conseils
clairs (pour les organismes de réglementation et les praticiens) sur la manière
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
133
dont un médicament peut être employé pour traiter des enfants. Cependant,
comme on l’a mentionné au chapitre 2, de nombreux médicaments administrés
à des enfants n’ont pas fait l’objet d’essais adéquats sur cette population et
sont prescrits en dérogation aux directives de l’étiquette, en l’absence de
données scientifiques solides. Le manque d’essais cliniques pédiatriques résulte
de divers obstacles. Ce chapitre met l’accent sur les pratiques exemplaires
de recherche en matière d’étude de l’efficacité des médicaments chez les
enfants, en suggérant des manières de relever les défis qui se présentent.
Il aborde en premier lieu la question des essais cliniques aléatoires (ECA) et
les difficultés perçues de cette méthode en recherche clinique pédiatrique. Il
passe ensuite en revue certaines modifications d’ECA et techniques d’analyse
qui répondent à des préoccupations propres à la recherche pédiatrique.
Il conclut ensuite en présentant certains problèmes généraux et des solutions
correspondantes en matière d’études d’efficacité des médicaments pédiatriques,
qui peuvent s’appliquer de manière générale à de nombreux types d’études.
Les pratiques de recherche et les défis liés aux études d’innocuité chez les
enfants font l’objet du chapitre 6.
5 .2 LA P L AC E DE S E S S AI S D’E F F I CAC ITÉ DANS LA MISE
A U P O I NT DE M É DI C AM E NT S
La figure 5.1 donne un aperçu du processus de mise au point d’un médicament.
Un nouveau produit fait d’abord l’objet de tests in vitro (à l’extérieur de tout
organisme vivant) et sur des animaux, qui donnent une information préliminaire
sur son efficacité, son innocuité et sa toxicité. Dans le cas des produits qui
franchissent avec succès cette phase préclinique, le fabricant demande à la
Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA) de Santé
Canada l’autorisation d’effectuer des essais cliniques sur des sujets humains
(Santé Canada, 2006). Les essais cliniques commencent par un essai de phase
I, qui porte sur les processus pharmacocinétiques — absorption, distribution,
métabolisme et élimination — (voir le chapitre 3) et le profil d’innocuité,
avec une fourchette étendue de doses du médicament. Les essais de phase I
peuvent faire appel à des volontaires en santé ou à des personnes atteintes de
l’affection pour laquelle le médicament est mis au point. Des enfants en santé
ne peuvent participer à un essai de phase I que dans des circonstances bien
précises (voir la sous-section 5.7.2).
134
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
L’essai de phase II porte sur une fourchette plus étroite de doses potentiellement
thérapeutiques. Cette phase fournit des données préliminaires sur l’efficacité
du médicament, souvent à l’aide d’indicateurs de substitution18 qui montrent
si le produit peut arrêter la progression ou atténuer les symptômes chez des
patients atteints de la maladie que le médicament vise à traiter. Les données sur
la relation dose-effet fournies par les essais de phase I et de phase II définissent
la limite inférieure d’efficacité du produit et la limite supérieure au-delà de
laquelle on n’observe aucune amélioration supplémentaire ou on constate
une toxicité inacceptable.
L’essai de phase III est plus exigeant en ce qui concerne le nombre de
participants, les mesures d’efficacité (quantifiées à l’aide de critères cliniques
réels comme la progression de la maladie) et la durée (pour mesurer les effets
d’une utilisation prolongée) (Yaster et al., 2012). Après des essais cliniques
prometteurs, un fabricant peut déposer une « présentation de drogue nouvelle »
à la DGPSA (Santé Canada, 2006). Une fois qu’un médicament est homologué,
tout événement indésirable est consigné à l’aide de diverses méthodes de
pharmacovigilance (voir le chapitre 6). En plus de la surveillance d’innocuité,
l’évaluation continue des médicaments est importante pour connaître leur
efficacité dans des conditions normales d’utilisation (c.-à-d. dans des situations
réelles — en anglais effectiveness) plutôt que dans le contexte contrôlé idéal
d’un essai clinique (en anglais efficacy) (Artlett et al., 2005).
Le processus par étapes décrit ci-dessus est rarement suivi lorsque la recherche
porte sur des médicaments pour enfants. Les enfants sont moins susceptibles
de participer aux essais de phase I et de phase II. Cela signifie que les essais
pédiatriques de plus grande envergure que sont les essais de phase III peuvent
être élaborés principalement à partir de données portant sur des adultes et de
certaines études pharmacocinétiques pédiatriques (Iyasu et Murphy, 2007).
Dans certains cas, les essais d’efficacité pédiatriques commencent alors que le
médicament est déjà commercialisé pour des adultes. Ils peuvent donc même
être considérés comme des études d’efficacité postcommercialisation au moment
18 Dans les essais cliniques, des indicateurs de substitution (comme la modification de variables
physiologiques ou de mesures biologiques) remplacent souvent les résultats cliniques (qui
modifient directement de manière significative la santé d’un sujet, par exemple la prévention
de mortalité ou de morbidité, ou l’amélioration de la qualité de vie) (Yaster et al., 2012).
Les indicateurs de substitution sont généralement obtenus plus rapidement ou à moindre
coût, mais ils peuvent être trompeurs s’ils ne sont pas validés avec soin pour vérifier qu’ils
peuvent prédire un résultat clinique selon des données scientifiques. Selon Hirschfeld (2010),
« des patients qui ont des résultats positifs selon un indicateur de substitution médiocre peuvent
ne pas obtenir de bénéfice clinique réel » [traduction] si, par exemple, il y a une relation de
corrélation mais non de cause à effet entre l’indicateur de substitution et le résultat clinique.
à la DGPSA de Santé
Canada
Demande
d’autorisation
d’essai clinique
Phase III
• Confirmation d’efficacité et
d’innocuité
• Effets d’une utilisation à long terme
• De 1000 à 10 000 sujets
Phase II
• Étude préliminaire d’efficacité et de
toxicité
• Détermination de la fourchette des
doses potentiellement thérapeutiques
• De 100 à 200 sujets atteints de
l’affection pour laquelle le médicament
est étudié
Phase I
• Pharmacologie de base (ADME)
• Profil d’innocuité
• De 20 à 80 sujets
Essais cliniques
• Nouvelle demande
d’homologation
à la DGPSA
• Décision
d’homologation
• Monographie
du produit
Autorisation
Études
postcommercialisation
• Essais cliniques
• Études
observationnelles
Suivi et surveillance
• Surveillance passive
• Rapports sur des cas
et séries de cas
• Stimulation de
déclaration
• Surveillance active
Pharmacovigilance
Après la commercialisation
Dans le cas des adultes, l’efficacité d’un médicament est surtout étudiée avant son homologation (autorisation de commercialisation). Les études préalables à
la commercialisation comportent quatre phases : études précliniques (non sur des humains), puis trois phases d’essais sur des humains. Après l’homologation
du médicament, le fabricant peut effectuer des études postcommercialisation, afin par exemple de déterminer son efficacité dans des sous-populations comme
celle des enfants ou en combinaison avec d’autres médicaments.
Figure 5.1
Le processus de mise au point des médicaments au Canada
• In vitro
• In vivo (animaux)
• Mesure du degré
d’efficacité et de la
toxicité possible
Études
précliniques
Avant la commercialisation
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
135
136
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
où ils sont effectués sur des enfants. Afin d’éviter toute confusion, le comité
définit comme suit les études précommercialisation et postcommercialisation
menées sur un médicament :
• Études précommercialisation : études d’efficacité ou d’innocuité effectuées
avant l’homologation du médicament pour quelque indication que ce soit
(c.-à-d. avant la mise sur le marché du médicament pour le traitement de
n’importe quelle maladie, quelle que soit la tranche d’âge).
• Études postcommercialisation : études d’efficacité ou d’innocuité effectuées
après l’homologation du médicament pour au moins une indication dans une
tranche d’âge. Ces études peuvent être liées à l’indication ayant fait l’objet
de l’homologation (p. ex. études qui portent sur les effets nocifs, les bienfaits
et l’utilisation optimale à long terme du médicament) ou tester l’efficacité
et l’innocuité pour de nouvelles sous-populations telles que les enfants
(FDA, 2013c). Nous verrons au chapitre 6 que les études postcommercialisation
constituent la principale méthode d’investigation des effets indésirables
possibles dans la population réelle.
Qu’elles surviennent avant ou après l’homologation du médicament, les
études d’efficacité sont généralement des essais cliniques (et non des études
observationnelles). Ce n’est toutefois pas toujours le cas (voir plus loin). Dans
un contexte postcommercialisation, un scénario qui concerne souvent les
enfants consiste à utiliser une étude d’efficacité pour faire des tests sur une
nouvelle tranche d’âge ou sous-population, ou encore mettre à l’épreuve une
nouvelle formule ou une nouvelle posologie. Dans ces deux derniers cas, on
compare souvent un traitement établi et efficace (comparateur actif — voir la
sous-section 5.5.2) à la nouvelle formule ou posologie, afin de déterminer si
ces modifications rendent le nouveau traitement plus efficace que le traitement
établi (Scheifele et al., 2007; Faye et al., 2012).
Un autre type d’analyse postcommercialisation fait appel à une méthode plus
répandue pour détecter les effets indésirables d’un médicament (abordés au
chapitre 6). Cette méthode repose sur des initiatives de surveillance et des études
observationnelles subséquentes pour continuer de recueillir et d’analyser après
l’homologation du médicament de l’information sur son efficacité. Un élément
obligatoire de cette façon de procéder est la gestion d’un réseau de bases de
données qui fournit un accès centralisé à divers types de données sur la santé
d’une personne. Le ministère de la Santé du Manitoba possède un tel réseau;
celui-ci comprend plusieurs bases de données informatisées (p. ex. le Réseau
pharmaceutique informatisé et le système MIMS — Manitoba Immunization
Monitoring System — de suivi des immunisations) qui peuvent être reliées par
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
137
un numéro unique de services de santé attribué à chaque personne. Ces bases
de données ont servi à surveiller l’efficacité du vaccin contre la grippe H1N1
en reliant l’information contenue dans la MIMS sur l’état d’immunisation des
personnes et les résultats de tests effectués au laboratoire de santé publique de la
province (le Laboratoire provincial Cadham). L’examen de l’état d’immunisation
contre le virus H1N1 des personnes testées positives et négatives pour la grippe
a permis de déterminer que le vaccin était très efficace chez les personnes âgées
de 6 à 35 mois et de 3 à 49 ans, et moins efficace chez les personnes âgées de
50 ans et plus ou immunodéficientes (Mahmud et al., 2011).
Comme la vaccination a pour objectif de produire une immunité à long terme,
d’autres éléments étudiés à propos des vaccins après leur commercialisation
comprennent la baisse d’efficacité avec le temps ou résultant d’une combinaison
de vaccins. À titre d’exemple, Tomovici et al. (2012) ont effectué un ECA
multicentre pour évaluer la persistance des anticorps après une seule dose
de rappel du vaccin dTca (contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche
acellulaire) chez les adolescents et les adultes. Avant la dose de rappel, de
nombreux participants n’avaient pas d’anticorps détectables contre les antigènes
de la coqueluche, donnant à penser qu’ils étaient susceptibles d’attraper la
coqueluche à cause de la baisse de leur immunité après leur vaccination pendant
l’enfance. Dix ans après la dose de rappel, la plupart des participants étaient
encore séropositifs pour au moins un antigène de la coqueluche, mais à des
niveaux significativement moindres. Par conséquent, la baisse d’efficacité du
vaccin dTca, combinée à des taux insuffisants de dose de rappel, contribue
au maintien du réservoir de la coqueluche. C’est là une source importante de
préoccupation en ce qui concerne l’efficacité du traitement, en particulier
pour les jeunes nourrissons, qui sont davantage vulnérables à la morbidité et
à la mortalité due à la coqueluche (Tomovici et al., 2012).
Un problème supplémentaire d’efficacité peut survenir dans le cas de vaccins
combinés. Par exemple, lorsque l’on combinait un vaccin dTca avec un vaccin
contre Haemophilus influenzae de type b (Hib), le vaccin combiné produisait
beaucoup moins d’anticorps contre Hib que lorsque le vaccin contre Hib était
administré séparément. Par contre, des études observationnelles ont montré
que le vaccin combiné était quand même capable de protéger les enfants contre
la maladie due à Hib (Eskola et al., 1999; Denoël et al., 2007).
138
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Ces exemples prouvent l’utilité des données sur l’efficacité des médicaments
homologués recueillies après leur mise sur le marché. Ils mettent également
en lumière les objectifs variés des études d’efficacité et la gamme de méthodes
que l’on peut employer pour atteindre ces objectifs.
5 . 3
É TUD E D E L’E F F I C ACI T É DE S M É DI CAMENTS
C HE Z LE S E N FANT S : AP E R ÇU DE S DIFFIC U LTÉS
L’étude de l’efficacité des médicaments chez les enfants pose certains défis
particuliers (résumés à la figure 5.2). Comme on l’a mentionné plus haut, les
études d’efficacité de médicaments sont généralement des essais cliniques; la
plupart des défis à relever ont donc trait à la réalisation d’ECA. Avant de planifier
un essai clinique, il est utile de tenir compte de l’information disponible, afin
d’exploiter au maximum les connaissances acquises et de diminuer le fardeau
de la recherche. Un examen systématique et une méta-analyse des données
disponibles (concernant des animaux, des adultes et des enfants) peuvent
permettre le cas échéant d’éviter d’autres essais cliniques ou d’en réduire la
portée si les données requises existent ou si une extrapolation est possible
(voir la sous-section 5.6.2).
Même si un essai clinique est nécessaire, l’information existante est probablement
utile pour la planification de la nouvelle étude. Par exemple, les données
d’études précédentes peuvent aider les chercheurs à décider quels patients
recruter pour un essai à venir, notamment pour des thérapies où les facteurs
individuels ont des effets positifs ou négatifs importants sur l’efficacité
du traitement. Il peut s’agit de biomarqueurs liés à la probabilité d’un
effet pharmacologique chez une personne (p. ex. un biomarqueur indiquant
la présence d’un récepteur du médicament à l’étude) ou de mutations des
gènes qui codent les enzymes métabolisant le médicament (voir le chapitre 3).
La prise en considération de ces facteurs contribue à l’atteinte des objectifs
ultimes de la recherche clinique sur des médicaments, à savoir évaluer l’innocuité et
l’efficacité d’un traitement médicamenteux chez des patients individuels plutôt que
l’effet moyen du traitement dans un groupe de patients un peu semblables atteints
d’affections similaires. Le Groupe d’oncologie pédiatrique (COG — Children’s
Oncology Group) utilise cette méthode en accumulant de l’information pour
concevoir des protocoles cliniques pour de nouveaux médicaments contre le
cancer. Dans un premier temps, des essais de plus grande ampleur, menés sur des
populations plus nombreuses, peuvent révéler des caractéristiques moléculaires
(p. ex. expression de molécules spécifiques par les tissus tumoraux) associées
à des sous-types donnés de maladie qui répondent de manière différente
au traitement. Des essais plus restreints sont ensuite menés avec des
traitements ciblant des sous-types moléculaires précis de la maladie
(Gajjar et al., 2013; Gamis et al., 2013).
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
139
Si l’on prévoit effectuer un ECA d’efficacité pédiatrique, il faut s’attaquer à un
éventail de difficultés, répartis dans la figure 5.2 en quatre catégories principales :
• Éthique : Beaucoup des préoccupations éthiques de la recherche clinique
sont amplifiées dans le cas d’enfants, puisque ceux-ci ne sont pas en mesure
de comprendre l’information concernant les risques et les bienfaits de la
participation à un essai et ne sont pas juridiquement aptes à donner un
consentement éclairé (Trois Conseils, 2010). Cependant, par rapport à
la version de 1998 de la politique nationale canadienne sur l’éthique de la
recherche — l’Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des
êtres humains (Trois Conseils, 2005) —, la version à jour reflète un point de vue
plus réceptif à la recherche sur des enfants. Par exemple, elle reconnaît que
même si certaines populations, comme les enfants, ont une capacité réduite
d’exercer leur autonomie (c.-à-d. « de délibérer au sujet d’une décision et
d’agir en conséquence »), la participation de ces populations à la recherche
peut être « précieuse, juste, voire nécessaire » si des mesures appropriées
sont prises pour leur assurer une protection suffisante (Trois Conseils, 2010).
• Acceptabilité : Le milieu de la recherche reconnaît l’importance de la participation
d’enfants à des études de pharmacologie clinique. Cependant, il y a parfois
certaines réticences à recruter des enfants, à cause de leur vulnérabilité
(Pickler et Martin, 2010), et ils ont été exclus pour cette raison de tous les
types de recherche (Grondin et Glantz, 1994). Avec le temps, cette situation
a rendu les enfants orphelins thérapeutiques (Kodish, 2005; Avard et al., 2009).
• Rareté : Dans le cas de beaucoup d’affections pédiatriques, le nombre d’enfants
atteints est faible, en particulier s’il s’agit de maladies rares ou qui touchent
les enfants d’une tranche d’âge précise.
• Normalisation : L’absence de normes claires et appropriées ainsi que de
critères d’évaluation validés pour les essais pédiatriques nuit à la constance
d’exécution de ces essais et rend difficiles les comparaisons entre différentes
études portant sur un même médicament.
Ces difficultés concernent les études pédiatriques en général, et d’autres
problèmes s’ajoutent quant aux exigences d’ECA menés en parallèle sur
plusieurs groupes (voir la section 5.4), qui peuvent être difficiles à satisfaire
lorsque les essais portent sur des enfants. Après un exposé sur les ECA, la suite
de ce chapitre présente des solutions possibles (modifications de conception,
techniques d’analyse, clarifications des lignes directrices) aux problèmes que
posent les essais d’efficacité pédiatriques.
140
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Étude de l’efficacité d’un médicament chez les enfants
Quelle information est déjà disponible?
Faire une revue systématique et une méta-analyse de toutes les sources disponibles (concernant des adultes,
des animaux et des enfants).
D’autres essais cliniques d’efficacité
sont-ils nécessaires?
Consulter des cliniciens, des patients et
l’organisme de réglementation. Tenir compte par
exemple des besoins médicaux non satisfaits et
des données probantes exigées par l’organisme
de réglementation.
Non
Demander l’homologation
Faire au besoin une extrapolation pour produire
les données nécessaires à l’homologation. Voir
également si des études pharmacocinétiques
supplémentaires sont nécessaires pour
déterminer la dose appropriée.
Non
Effectuer un essai non aléatoire
(p. ex. étude observationnelle)
Oui
Un essai clinique aléatoire est-il
réalisable en pratique?
Un échantillonnage aléatoire est
généralement préférable, avec de rares
exceptions où des motifs incontestables
laissent entendre que ce n’est pas nécessaire.
Oui
Prévoir et résoudre les difficultés générales suivantes dans la conception et la réalisation d’un
essai clinique sur des enfants :
Éthique
Acceptabilité
• Effets nocifs et bienfaits de la recherche
• Consentement éclairé à la recherche
• Assentiment ou dissentiment
à la recherche
• Communication des résultats
• Conservation et utilisation secondaire
de spécimens prélevés
• Médecine de précision
• Rémunération
• Lignes directrices de recrutement
• Réticences à inclure
des enfants dans des
études d’efficacité
(cliniciens,
administrateurs,
parents)
Rareté (pas assez
d’enfants pour
effectuer l’essai)
• Moins d’enfants
que d’adultes
• Maladies rares
• Inquiétudes des
parents
Normalisation
• Absence de
normes quant aux
tranches d’âge
• Manque de résultats
standard et validés,
et problèmes de
reddition de comptes
sélective
Le choix d’un type d’essai précis présente aussi des difficultés liées à la rareté et à l’acceptabilité. Il y a
également la question de la souplesse que certains types d’essai permettent. La sous-section 5.4.2 et la figure
5.3 montrent les liens entre ces difficultés et le type d’essai.
Figure 5.2
Relever les défis des études d’efficacité chez les enfants
Avant de planifier un essai clinique pédiatrique, il est utile de tenir compte de l’information disponible,
afin, le cas échéant, d’éviter d’autres essais cliniques ou d’en réduire la portée. Si l’on décide d’effectuer
un ECA, les chercheurs doivent affronter certaines difficultés propres aux essais sur des enfants.
Celles-ci concernent les aspects éthiques, l’acceptabilité, la rareté (nombre d’enfants participants)
et la normalisation. Il faut aussi tenir compte de ces difficultés lorsque l’on choisit un type d’essai
précis (voir la figure 5.3).
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
5 .4 141
E S S A I S C L I NI QU E S AL É AT OI RES
La Deuxième Guerre mondiale est citée comme une « ligne de démarcation
majeure en recherche médicale » (traduit de Kaptchuk, 1998). Avant cette
période, la recherche clinique reposait en grande partie sur le jugement humain.
Par la suite, les essais contrôlés ont acquis le statut de méthode préférentielle
d’établissement de nouveaux traitements (Sacks et al., 1982). Au début, la
répartition aléatoire des participants en un groupe de traitement et un groupe
témoin n’était pas répandue, mais elle a été établie par la suite comme moyen
de diminuer les biais, faire des études avec insu et produire des conditions se
rapprochant de celles des tests statistiques (Chalmers, 1981). Les médecins
étaient au départ réticents à accepter les résultats d’ECA, en particulier lorsque
les conclusions de ces essais s’éloignaient de leur opinion personnelle. De plus,
certains jugeaient les ECA contraires à l’éthique, puisque les patients sont traités
en fonction du hasard plutôt que d’une opinion clinique. D’autre part, les
promoteurs des essais non aléatoires reconnaissaient qu’un « biais inconscient
peut fausser les résultats d’un essai » [traduction] et que lorsque les effets d’un
traitement sont incertains, un ECA constitue de fait la manière la plus éthique
de faire les recherches (Chalmers, 1981). Dans certains cas, des ECA ont prouvé
que des traitements supposés bénéfiques étaient en fait inefficaces ou même
nocifs. Les organismes de réglementation exigent maintenant des ECA pour
l’homologation de la plupart des nouveaux médicaments, et des ECA ont été
utilisés avec succès pour tester des traitements pour la plupart des maladies
importantes (DeMets, 2002).
5.4.1 Principes des essais cliniques aléatoires
Dans la recherche clinique actuelle, les ECA sont d’abord conçus avec soin pour
tester une hypothèse. Après les étapes de planification et d’approbation éthique
de l’essai, on procède au recrutement de patients appartenant à la population
visée. Une étape de dépistage permet de recueillir de l’information sur l’état
clinique de base des patients et de déterminer leur admissibilité à l’essai clinique.
Après avoir confirmé par un consentement écrit leur participation volontaire
à l’ECA, les personnes admissibles sont réparties au hasard en un groupe de
traitement et un groupe témoin (ce que l’on appelle l’échantillonnage aléatoire).
Cette répartition aléatoire minimise la possibilité que les caractéristiques de
base de chaque groupe soient systématiquement différentes (biaisées) en ce qui
concerne leur état clinique, leurs données démographiques et leurs facteurs
de pronostic (Cipriani et Geddes, 2009). Cette répartition est généralement
effectuée à l’aide d’une suite aléatoire produite par des logiciels ou tables de
nombres aléatoires facilement disponibles (Hartling et al., 2012a). Lorsque le
groupe de traitement et le groupe témoin sont comparés de manière simultanée,
on dit qu’il s’agit d’un essai en parallèle (Cochrane Collaboration, 2013).
142
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Un autre aspect clé d’un ECA est la possibilité de dissimulation de l’affectation des
sujets aux groupes d’étude, processus empêchant de savoir, entre le moment où
un patient est jugé admissible à l’ECA et le moment de la répartition aléatoire,
à quel groupe il sera affecté.
Un autre élément souhaitable est l’insu, processus par lequel on fait en
sorte que les sujets, les chercheurs et les autres intervenants (p. ex. les
évaluateurs des résultats) ne soient pas au courant de l’intervention subie par
un patient. Cela vise à assurer que tous les sujets des divers groupes soient
traités de la même manière et que l’évaluation des résultats ne soit pas biaisée
(Hartling et al., 2012a). Les revues scientifiques emploient souvent le terme de
double insu. Il n’y a pas de définition normalisée du double insu, qui peut désigner
toute combinaison d’insu (p. ex. participants et chercheurs ou cliniciens, ou
participants et évaluateurs des résultats). Par conséquent, la description de la
méthodologie d’un ECA donné devrait idéalement comprendre une description
explicite de la procédure d’insu adoptée (Cipriani et al., 2008).
Le dernier point crucial consiste à assurer un suivi complet de tous les patients
qui participent à un essai; si des patients ne sont pas suivis ou abandonnent
l’essai, les motifs et leur groupe d’appartenance sont notés, et il faut fournir
une méthode d’analyse des données concernant ces patients. La répartition
aléatoire, la dissimulation de l’affectation des sujets aux groupes d’étude,
l’insu et le suivi complet visent tous à éviter les biais dans les essais cliniques.
Réduction des biais grâce aux ECA
Il ne faut pas confondre biais (erreur systématique) et imprécision (erreur
aléatoire). Une étude peut être imprécise, c’est-à-dire avoir une conception
rigoureuse mais produire des résultats différents chaque fois qu’elle est effectuée,
à cause du petit nombre de participants, de l’utilisation d’une mesure des
résultats peu fiable ou pour d’autres raisons. Par contre, une étude biaisée
comporte des lacunes de conception qui se traduisent par une surestimation
ou une sous-estimation des effets réels de l’intervention, et donnerait encore
des résultats incohérents même si les autres paramètres, comme le nombre de
participants, étaient adéquats (Higgins et Altman, 2008; Hartling et al., 2012a).
Il y a biais de confusion « lorsque l’estimation d’une mesure d’association entre
l’exposition à un médicament et l’état de santé est faussée [biaisée vers le haut
ou vers le bas] du fait d’une ou plusieurs autres variables qui constituent aussi
des facteurs possibles du résultat étudié » (traduit de Csizmadi et al., 2005). Ces
variables peuvent influer sur la relation entre l’exposition à un médicament et
l’état de santé (p. ex. empirer une réaction indésirable) ou rendre plus difficile
la démonstration que l’exposition au médicament a eu un effet authentique
sur le résultat.
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
143
La conception d’ECA prévient divers types de biais, dont le biais de confusion.
En faisant en sorte que les caractéristiques de base de chaque groupe ne
comportent pas de différences systématiques, l’échantillonnage aléatoire aide
à prévenir le biais d’indication, qui est un cas particulier de biais de confusion19.
Si la répartition aléatoire se fait à l’insu des chercheurs, ceux-ci ne sont pas
portés à fournir inconsciemment de manière systématique un niveau de
soins différent aux patients des divers groupes (biais de co-intervention). De
plus, l’insu prévient une analyse différente des données des résultats selon
les groupes (biais de mesure). Les participants peuvent également être affectés
par le manque d’insu. S’ils découvrent quel traitement ils reçoivent, cela
peut modifier leur comportement et leur compte rendu de symptômes
subjectifs tels que la douleur (ce qui constitue également un biais de mesure)
(Higgins et Altman, 2008). Il est préférable d’utiliser des résultats pertinents,
validés et objectifs (p. ex. résultats d’analyses de laboratoire, mortalité de toutes
causes) pour prévenir ces biais 20; par contre, dans la plupart des situations,
les résultats déclarés par les patients peuvent jouer un rôle important dans la
mesure des effets d’un traitement (Matza et al., 2013).
Bien qu’un essai clinique idéal cherche à éliminer la plupart des sources
potentielles de biais, il faut considérer le degré auquel un type donné de biais
affecte une étude ainsi que le sens dans lequel va ce biais. Par exemple, si un
essai comporte des biais potentiels qui pourraient diminuer la magnitude
de l’effet d’un traitement, mais que l’ECA montre tout de même que le
traitement est efficace, les résultats peuvent alors être considérés comme valides
(Higgins et Altman, 2008). Le problème vient de ce que le sens dans lequel
va le biais sur l’effet du traitement est souvent inconnu. De plus, un ECA peut
19 Si l’affectation de patients aux groupes de traitement se fait sans échantillonnage aléatoire,
ceux qui ont certaines caractéristiques de base (p. ex. un bon état général de santé) peuvent se
voir prescrire un traitement A, et ceux qui ont d’autres caractéristiques (p. ex. un état de santé
médiocre) recevoir un traitement B. Une étude observationnelle peut conclure à tort que le
traitement A donne de meilleurs résultats, alors que les patients de ce groupe étaient déjà en
meilleure santé. C’est ce que l’on appelle le biais d’indication (Jepsen et al., 2004).
20 Les termes employés pour désigner les divers types de biais varient à cause de différences
terminologiques entre domaines de recherche ou en raison de distinctions subtiles entre les
situations décrites par ces termes. Par exemple, on parle parfois de facteurs confondants plutôt
que de biais de confusion parce que les biais sont des erreurs systématiques qui doivent être
prévenues à l’étape de conception de l’ECA, alors que les facteurs confondants peuvent être
écartés lors de l’analyse des données. Cependant, en pratique, on ne fait pas toujours cette
distinction, car il peut être impossible d’obtenir une estimation suffisamment précise de l’effet
d’un facteur confondant donné (Csizmadi et al., 2005).
144
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
comporter des problèmes de généralisation qui ne peuvent pas nécessairement
être contrôlés à l’étape de conception. Un exemple est celui du biais de volontariat,
où des différences systématiques peuvent survenir lorsque les participants
sont uniquement des personnes désireuses de participer à l’essai; ces personnes
peuvent connaître des expositions ou des résultats différents de celles
qui refusent (Jordan et al., 2013).
Risques de biais dans un ECA pédiatrique
Hartling et al. (2012a) ont récemment fait état de trois études portant sur
les risques de biais dans des essais cliniques pédiatriques. Ces études
ont fait appel à l’outil de Cochrane pour mesurer le risque de biais
(Hartling et al., 2009; Crocetti et al., 2010; Hamm et al., 2010). Dans deux
de ces études, le risque global de biais était indéterminé ou élevé pour la
majorité des essais. De plus, ces essais montraient des effets exagérés du
traitement par comparaison avec les essais ayant un faible risque de biais
(Hartling et al., 2009; Hamm et al., 2010). Deux des domaines les plus
problématiques étaient ceux de la production d’une suite aléatoire (méthode employée
pour affecter de manière aléatoire les sujets aux groupes de traitement) et la
dissimulation de l’affectation des sujets aux groupes d’étude (méthode employée pour
s’assurer que la suite aléatoire est inconnue des participants et de ceux qui les
recrutent). Par conséquent, les méthodes actuelles d’essais cliniques pédiatriques
peuvent se traduire par des essais comportant un risque élevé de biais, d’où le
besoin d’autres recherches sur les causes de ces risques et les stratégies pour les
atténuer (Hartling et al., 2012a).
Groupes témoins dans les ECA
Le but principal de l’inclusion d’un groupe témoin à des fins de comparaison
est de faire la distinction entre, d’une part, les effets du traitement à l’étude sur
l’évolution des patients (p. ex. évolution des symptômes, des signes ou d’autres
indicateurs de morbidité) et, d’autre part, les effets d’autres traitements, de
la maladie elle-même ou de l’absence de traitement (ICH, 2000b). La FDA
et l’ICH décrivent quatre types d’essais comportant des groupes témoins en
parallèle (c.-à-d. des essais en parallèle) : placebo, comparateur actif, absence de
traitement, et dose-effet (ICH, 2000b; FDA, 2010a). Le type de groupe témoin
le plus répandu et largement reconnu est le type placebo (Streiner, 2007). Un
placebo consiste en un traitement sous forme de comprimés ou d’injections qui
ne contiennent pas le produit à l’étude mais lui ressemblent autant que possible
quant à leurs caractéristiques physiques (ICH, 2000b). Les groupes placebo
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
145
servent à distinguer les effets du médicament de l’effet placebo (améliorations
réelles ou perçues) et à maintenir l’insu. Ces groupes sont parfois appelés
groupes témoins négatifs. Un ECA qui comporte un groupe témoin placebo est
conçu pour répondre à la question : « Le traitement fonctionne-t-il? »
Un comparateur actif (c.-à-d. un traitement éprouvé qui est efficace et constitue
généralement la norme de traitement de l’affection en cause) peut être utilisé
au lieu d’un placebo comme point de comparaison (Fleming, 2008). Un ECA
qui fait appel à un comparateur actif est conçu pour répondre à la question :
« Le traitement fonctionne-t-il par comparaison avec les soins habituels? » Les
comparateurs actifs sont abordés plus en détail à la sous-section 5.5.2. Un essai
peut également comporter un groupe témoin avec absence de traitement. Comme
on ne fait aucun effort pour dissimuler l’affectation aux groupes de traitement,
les sujets et les chercheurs savent qui appartient à quel groupe (absence d’insu),
ce qui accroît le risque de biais. Ce type d’essai peut être utile dans les situations
où l’insu est difficile à réaliser (p. ex. traitements dont les effets secondaires sont
faciles à percevoir). Les essais dose-effet comprennent des groupes qui reçoivent
différentes doses d’un traitement, afin de déterminer la dose la plus susceptible
de donner la réponse voulue. Ces essais peuvent également comporter des
groupes placebo ou avec comparateur actif (ICH, 2000b).
5.4.2 Difficultés du choix d’un type d’étude
pour la recherche pédiatrique
On reconnaît maintenant à l’échelle mondiale que la communauté
médicale, l’industrie pharmaceutique et les organismes de réglementation
ont une responsabilité éthique de concevoir, mener et rapporter des
études de grande qualité sur des médicaments administrés aux enfants
(Shaddy et Denne, 2010; Hartling et al., 2012b). Pour assumer cette
responsabilité, les ECA avec groupe témoin placebo sont acceptables dans le
cas d’enfants, à condition d’être justifiés sur les plans scientifique et éthique,
comme dans les cas d’incertitude absolue sur l’efficacité relative de la thérapie
administrée à chaque groupe de traitement lors d’un essai (Freedman, 1987).
L’emploi d’un placebo est justifié dans certaines circonstances, par exemple
« lorsqu’il n’y a aucun autre traitement communément accepté pour l’affection
en cause » [traduction] ou lorsque l’efficacité ou le profil des bienfaits
et effets nocifs du médicament couramment employé sont remis en question
(Shaddy et Denne, 2010). L’encadré 5.1 donne un exemple d’un ECA avec
placebo sur des nourrissons.
146
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 5.1
Un succès canadien en matière d’ECA sur des nouveau-nés :
la caféine dans le traitement de l’apnée du prématuré
Les nourrissons prématurés ont souvent une affection appelée apnée du prématuré,
qui comporte des pauses dans la respiration et l’arrêt du flux respiratoire. Les
interventions cliniques pour traiter cette affection comprennent la ventilation
spontanée avec pression expiratoire positive et un traitement médicamenteux
(Stokowski, 2005). Depuis des décennies, on traite cette affection à l’aide de
méthylxanthines (p. ex. la caféine), qui font partie des médicaments les plus
communément prescrits en médecine néonatale (Millar et Schmidt, 2004;
Conroy et McIntyre, 2005). Malgré son usage répandu, une forme homologuée de
caféine pour administration chez des nouveau-nés n’est disponible qu’aux États-Unis
et en Europe (Conroy et McIntyre, 2005; EMA, 2009).
Les méthylxanthines réduisent l’apnée du prématuré au moyen de plusieurs
mécanismes, dont l’un fait intervenir les récepteurs de l’adénosine. Comme l’adénosine
joue un rôle protecteur du cerveau, la découverte de ce mécanisme a suscité des
questions sur les effets indésirables possibles des méthylxanthines sur la croissance, le
développement neurologique et le comportement. De plus, la plupart des recherches
sur l’efficacité des méthylxanthines s’étaient concentrées sur ses bienfaits à court terme
(Millar et Schmidt, 2004). Pour répondre à ces questions sur l’innocuité et l’efficacité
des méthylxanthines, un essai novateur d’initiative canadienne — l’étude sur la caféine
pour l’apnée du prématuré (CAP) — a été lancé en 1999 (ClinicalTrials.gov, 2013).
L’étude CAP est un essai clinique aléatoire multicentre avec groupe témoin
placebo, dont les participants sont au Canada, aux États-Unis, en Australie, en Europe
et en Israël. Ses premiers résultats ont confirmé les bienfaits à court terme de la
caféine (moins longue période de ventilation spontanée avec pression expiratoire
positive et taux réduit de dysplasie bronchopulmonaire, une affection pulmonaire
chronique) (Schmidt et al., 2006). Un suivi effectué à l’âge corrigé de 18 à 21 mois
a révélé une incidence réduite de la paralysie cérébrale et des retards cognitifs chez
les nourrissons traités à la caféine (Schmidt et al., 2007). À l’âge de cinq ans, il n’y
avait plus de différence entre le groupe traité et le groupe placebo pour ce qui est
des fonctions motrices et cognitives, en partie à cause d’une baisse générale du taux
de déficience cognitive de l’âge de 18 mois à l’âge de 5 ans dans les deux groupes.
L’absence de tout effet indésirable chez les enfants traités à la caféine constitue un
résultat rassurant de ce suivi à long terme (Schmidt et al., 2012). Les chercheurs
suite à la page suivante
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
147
de l’étude CAP continueront de suivre cette cohorte afin d’examiner les résultats à
l’âge de 11 à 12 ans. En étudiant une pratique adoptée depuis des décennies sans
données adéquates sur son innocuité ou son efficacité, les chercheurs de l’étude
CAP ont réduit l’incertitude entourant l’emploi de la caféine pour le traitement de
l’apnée du prématuré, permettant aux cliniciens de la prescrire sans crainte d’effets
indésirables à long terme.
Certaines limites perçues des ECA avec placebo (et d’une manière générale des
ECA menés en parallèle) font en sorte qu’ils semblent moins appropriés à l’étude
de produits thérapeutiques chez les enfants que chez les adultes. Ces limites
peuvent souvent être surmontées, comme on le voit en Europe et aux États-Unis,
et comme le montre l’encadré 5.1. Beaucoup de ces limites sont présentes chez
les adultes, mais peuvent être magnifiées chez les enfants.
• Absence perçue de souplesse — On croit souvent que les ECA ont des règles rigides
qui ne peuvent pas être modifiées après le début d’un essai sans en invalider
les résultats. En réalité, il n’est pas rare de modifier les procédures d’essai
(p. ex. critères d’admissibilité, durée du traitement, critères d’évaluation) ou
les aspects statistiques (p. ex. nombre de participants, méthodes d’analyse des
données), car davantage d’information sur un traitement devient disponible
après le début de l’essai (Chow et Chang, 2008). Ce scénario peut être plus
fréquent avec des enfants, puisque ceux-ci sont moins susceptibles de participer
à des essais de phase I et de phase II. Il se peut donc qu’un essai pédiatrique de
phase III soit conçu avec peu d’information spécifiquement pédiatrique
(Iyasu et Murphy, 2007). Par exemple, il peut être difficile de prédire le nombre
de participants nécessaires pour faire la démonstration d’une différence
minimalement importante si la population pédiatrique visée n’a pas été étudiée
antérieurement (van der Lee et al., 2008, 2010; van der Tweel et al., 2012).
Dans les années 1970, des chercheurs ont commencé à mettre au point
des méthodes mathématiques permettant des tests répétés sur des données
d’essai et la modification subséquente de paramètres tels que le nombre de
participants (Pocock, 1977; O’Brien et Fleming, 1979). Ces méthodes sont
maintenant employées dans des essais cliniques depuis de nombreuses années
(Chow et Chang, 2008). Par contre, certaines adaptations plus récentes sont
moins bien comprises et ne font pas encore couramment partie du processus
de planification des ECA (FDA, 2010c).
148
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
• Considérations éthiques et manque perçu d’acceptabilité — Même s’il y a des éléments
d’éthique à prendre en considération dans les ECA sur des adultes comme
sur des enfants, ces éléments sont amplifiés dans le cas d’enfants à cause de
leur vulnérabilité perçue. On peut considérer comme contraire à l’éthique
d’affecter des enfants au groupe placebo d’un essai, sauf en cas d’incertitude
absolue (Baiardi et al., 2011) ou si un traitement efficace est disponible
en dehors de l’essai. Par contre, selon des analyses d’essais cliniques, les
nouveaux traitements mis à l’épreuve dans ces essais sont tout aussi susceptibles
d’être moins bons que d’être meilleurs que les traitements standard
(Kumar et al., 2005; Soares et al., 2005). De plus, lorsque des préoccupations
éthiques perçues ont été utilisées comme motif de ne pas mener de recherche
pédiatrique, des enfants en ont subi dans certains cas des conséquences
indésirables; beaucoup des catastrophes médicales du XX e siècle ont
touché des enfants (Saint-Raymond et Brasseur, 2005), et l’évaluation de
ces médicaments sur des enfants dans des ECA auraient pu en révéler les
risques. De nombreux chercheurs reconnaissent que les groupes placebo
ne sont pas en soi contraire à l’éthique s’ils constituent la manière la
plus scientifique d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’un médicament
(Saint-Raymond et Brasseur, 2005). Cependant, des parents peuvent
hésiter à faire participer leurs enfants à un essai s’ils savent que ces derniers
pourraient recevoir un placebo au lieu d’un traitement potentiellement
bénéfique, même si ce traitement en est encore au stade de la recherche
(Smith et al., 2008). Les médecins peuvent être davantage susceptibles
d’encourager les patients à participer à des essais avec comparateur actif
plutôt que placebo, en partie à cause de l’opinion selon laquelle un essai avec
comparateur actif offre aux patients une plus grande possibilité de bienfait
personnel (Halpern et al., 2002).
• Rareté — Pour qu’un ECA soit statistiquement significatif, il se peut que des
données de centaines ou même de milliers de participants soient nécessaires.
Il peut être difficile de recruter le nombre voulu d’enfants parce que, dans la
plupart des pays, il y a moins d’enfants que d’adultes (Banque mondiale, 2013),
et parce que le nombre de participants potentiels peut être encore plus faible si
l’affection en cause est rare ou si la maladie touche une tranche d’âge précise.
Un faible recrutement peut également découler des inquiétudes des parents
concernant la participation de leurs enfants à un protocole de recherche
(Pickler et Martin, 2010; Dunne et al., 2011), peut-être à cause de la crainte
de procédures effractives comme des prises de sang. Il peut aussi découler
d’exigences précises comme une tranche d’âge étroite.
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
5 .5 149
M O D IF I CAT I ON DE L A CONC EPTION D’EC A AFIN DE
M I E U X L E S ADAP T E R À L A R EC H ER C H E PÉDIATR IQU E
Diverses modifications peuvent aider à surmonter les limites perçues des ECA
pour des études d’efficacité de médicaments sur des enfants. La figure 5.3
donne des exemples des questions auxquelles les chercheurs peuvent réfléchir
lorsqu’ils planifient une étude d’efficacité différente d’un ECA classique
en parallèle 21. Certaines des modifications possibles décrites ci-après produisent
des résultats comportant un risque plus élevé de biais, ce qui augmente la
probabilité de conclusions erronées (FDA, 2012b). D’autres modifications
n’augmentent pas le risque de biais, mais limitent les types de questions qui
peuvent faire l’objet de recherches, et donc les conclusions que l’on peut tirer
de l’essai. Certains organismes de réglementation étrangers, comme la FDA et
l’EMA, reconnaissent généralement les réserves associées aux ECA modifiés et
les précautions à prendre lorsqu’une demande d’homologation s’appuie sur
de tels ECA (EMA, 2012b; FDA, 2012b). D’autre part, comme le recours à des
ECA modifiés pour l’homologation d’un médicament ne constitue pas une
pratique standard, les chercheurs auraient avantage à discuter de la conception
de leur ECA avec l’organisme de réglementation avant le début de l’essai, afin
de s’assurer que ce dernier sera suffisant pour appuyer l’homologation du
médicament à l’étude.
5.5.1 Recours à des essais qui procurent plus de souplesse
Les ECA peuvent être modifiés de nombreuses manières qui en augmentent la
souplesse, et les chercheurs en pédiatrie peuvent estimer que ces essais modifiés
sont particulièrement avantageux. La souplesse accrue vient de la possibilité
d’effectuer des analyses sur les données à mesure qu’elles sont recueillies au
cours de l’essai. On peut subdiviser ces études en essais séquentiels et essais
adaptatifs (Vandemeulebroecke, 2008).
Les essais séquentiels peuvent contribuer à une plus grande efficacité de la
recherche tout en répondant à des préoccupations éthiques. Au lieu de recruter
et de répartir de manière aléatoire des enfants jusqu’à ce que l’on atteigne
un nombre préétabli de participants, ces essais permettent aux chercheurs de
vérifier à plusieurs reprises si assez d’information a été recueillie pour déterminer
quelle intervention est la meilleure. Cela peut permettre de couper court à un
essai, et donc d’économiser des ressources, de diminuer le nombre d’enfants
qui reçoivent un traitement inefficace et de diminuer le nombre total d’enfants
nécessaires pour compléter l’essai (van der Lee et al., 2008, 2010). L’essai peut
conserver sa validité même si l’on ne spécifie pas à l’avance le nombre et le
21 Le comité reconnaît qu’il y a divers types d’ECA, mais pour faciliter la discussion, il appelle
ECA modifié tout type d’ECA autre qu’un essai en parallèle.
150
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Choix d’un type d’essai pour un nouveau médicament prometteur
Déterminer le protocole qui allie souplesse et acceptabilité
tout en tenant compte de la rareté
Souplesse
Prévoit-on avoir besoin d’un type d’essai souple?
Oui
Envisager une étude qui
permet de modifier les
procédures d’essai ou les
aspects statistiques en
fonction des données
recueillies :
• essai adaptatif
• essai séquentiel
Y a-t-il des traitements
établis et efficaces,
appuyés par des données
probantes?
Oui
Envisager un comparateur actif :
• essai de non-infériorité
• essai de supériorité
Choisir la dose et le comparateur en fonction
d’un examen systématique, d’études antérieures
ou d’études nouvelles complétées
S’il y a un nombre adéquat de
participants, envisager :
• de multiples essais à effectif unique
• un essai multicentre ou en réseau
Considérations éthiques
et acceptabilité
Non
Rareté
Non
Utiliser un groupe témoin placebo
Choisir un type d’essai approprié
Considérer les types d’essai qui pourront
améliorer l’acceptabilité en diminuant la
durée d’administration du placebo ou en
faisant en sorte que tous les patients
reçoivent au bout du compte le traitement :
• ECA en parallèle
• phases de placebo aléatoires
• expériences croisées
• essai avec phase d’enrichissement
Dans des circonstances exceptionnelles,
envisager une étude observationnelle.
Noter que le risque de biais est plus élevé
dans les études observationnelles.
Figure 5.3
Choix d’un type d’essai pour l’étude de l’efficacité d’un médicament chez les enfants
Un ECA classique en parallèle peut être modifié de nombreuses manières qui le rendent plus approprié
pour l’étude de l’efficacité d’un médicament chez les enfants. Des ajustements intermédiaires planifiés,
en fonction des données recueillies, peuvent aider à accroître la souplesse de l’essai. Cette démarche
peut être particulièrement utile pour des enfants, puisqu’il y a probablement moins d’information
disponible avant le début de l’essai. Si un traitement efficace connu est déjà disponible, un comparateur
actif (plutôt qu’un groupe témoin placebo) peut être approprié. Un essai conçu de manière à réduire
la durée d’administration du placebo ou à faire en sorte que tous les patients reçoivent au bout du
compte le traitement — p. ex. phases de placebo aléatoires ou expériences croisées — peut aider
à améliorer l’acceptabilité perçue par les patients, les parents et les chercheurs, et ainsi faciliter le
recrutement. S’il est difficile de recruter assez de patients pour un essai (p. ex. dans le cas d’une
maladie rare), des essais multicentres ou de multiples essais à effectif unique constituent des solutions
possibles. Si, en raison de circonstances exceptionnelles, aucune étude expérimentale n’est possible,
on peut envisager une étude observationnelle.
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
151
moment des analyses intermédiaires (Lan et DeMets, 1983). Par contre, une
fois qu’un essai séquentiel est commencé, il n’est pas possible d’en modifier la
conception d’origine, par exemple en augmentant le nombre de participants
(Vandemeulebroecke, 2008).
Les essais adaptatifs sont essentiellement des essais séquentiels plus souples,
puisqu’ils permettent des adaptations en fonction d’analyses intermédiaires
(Vandemeulebroecke, 2008). Une fois que des modifications sont effectuées,
une nouvelle phase de l’essai commence. Toutes les phases font l’objet
d’analyses distinctes, et les valeurs p de chacune sont combinées selon une
règle prédéfinie (van der Lee et al., 2008) (voir la sous-section 5.6.1 à propos
des valeurs p). En général, afin d’assurer la validité des résultats, un protocole
détaillé d’autorisation de modifications doit être défini pendant la planification
de l’essai; la décision de faire des modifications est prise au cours du déroulement
de l’essai, en fonction de l’analyse des données (FDA, 2010c). La FDA insiste
sur une différence cruciale entre les analyses intermédiaires avec insu (c.-à-d.
lorsque l’affectation des sujets aux groupes de traitement est inconnue) et
les analyses intermédiaires sans insu. Même si une planification à l’avance
est préférable, il est quand même acceptable de faire des modifications non
prévues, à condition que le personnel ne connaisse pas l’affectation des sujets
aux groupes de traitement. Par contre, les analyses sans insu doivent être
planifiées avant le début de l’essai, sinon la possibilité de biais peut être une
source de préoccupation majeure (FDA, 2010c).
De manière générale, les essais adaptatifs ne devraient pas constituer des
solutions pour compenser une planification inadéquate (Gallo et al., 2006).
Ils peuvent être utiles pour des études pédiatriques difficiles à planifier en
raison des lacunes de l’information disponible. Par exemple, pour calculer
le nombre approprié de participants, il faut de l’information donnée par
des études antérieures (portant sur des populations d’enfants semblables à
celle de l’essai actuel), mais cette information peut ne pas être disponible
(van der Tweel et al., 2012). Dans un essai adaptatif, le nombre de participants
peut être augmenté après une analyse intermédiaire, afin de maintenir la
qualité de l’étude, ou l’essai peut être prolongé pour donner d’autres critères
d’évaluation (FDA, 2010c).
152
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Les essais séquentiels sont mieux établis que les essais adaptatifs et ont été
utilisés dans plusieurs études pédiatriques. Dans un examen systématique
d’essais menés sur des enfants (de la naissance à 18 ans) jusqu’en juillet 2007,
van der Lee et al. (2010) ont trouvé 24 ECA qui ont fait appel à des essais
séquentiels. Treize d’entre eux ont été effectués dans un contexte de soins
intensifs néonatals. Par exemple, Lin et al. (1999) ont étudié l’efficacité d’un
traitement précoce à la dexaméthasone pour prévenir une maladie pulmonaire
chronique chez les nouveau-nés prématurés. L’étude a été interrompue lorsque
des analyses séquentielles ont donné des résultats statistiquement significatifs
en faveur de la dexaméthasone. Pour atteindre le degré voulu de signification
statistique, il fallait 12 paires où un nourrisson avait une maladie pulmonaire
chronique et l’autre non (Lin et al., 1999). Il n’y a pratiquement pas d’exemple
publié d’essai pédiatrique adaptatif, mis à part un cas controversé concernant
l’efficacité de l’oxygénation extracorporelle sur oxygénateur à membrane
(OEOM) pour des nouveau-nés atteints d’insuffisance respiratoire, par rapport
au traitement avec un respirateur conventionnel (Bartlett et al., 1985). Cette
étude a fait appel à un échantillonnage aléatoire adaptatif réactif, dans lequel
la probabilité d’être affecté au groupe du traitement le plus couronné de succès
augmente continuellement avec l’accumulation de données sur son efficacité
(Friedman et al., 2010).
Dans son guide sur les essais cliniques adaptatifs, la FDA (2010c) mentionne
deux problèmes principaux de ce type d’essai. Le processus d’adaptation
peut : (i) entraîner des « lacunes de conception, d’analyse ou d’exécution se
traduisant par des biais qui augmentent la probabilité de conclure faussement
que le traitement est efficace (erreur de type I) » [traduction]; (ii) produire
« des résultats positifs difficiles à interpréter » [traduction]. Une phase de
planification plus longue et plus coûteuse est probablement nécessaire, en
raison de la complexité des essais adaptatifs, et ces essais eux-mêmes peuvent
devoir durer plus longtemps s’il faut davantage d’événements (FDA, 2010c).
De plus, les résultats intermédiaires peuvent varier au début d’un essai, et
l’adaptation de celui-ci en fonction de tendances qui émergent ou disparaissent
peut constituer une réaction excessive et entraîner des décisions inappropriées
dans la gestion de l’essai (Friedman et al., 2010).
Malgré ces problèmes potentiels, les essais adaptatifs peuvent être utiles et
méthodologiquement solides si les questions statistiques et organisationnelles
sont abordées avec soin (Mehta et al., 2009; Mehta et Pocock, 2011). Même si les
spécialistes de la méthodologie montrent de plus en plus d’enthousiasme pour
ce type d’essai, les chercheurs et les promoteurs ont été jusqu’à maintenant
réticents à y faire appel en pratique (Mehta et Pocock, 2011). La FDA encourage
les chercheurs à acquérir de l’expérience d’essais de ce type au cours de la
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
153
phase exploratoire de la mise au point d’un médicament, où des études initiales
peuvent orienter les décisions à venir sur les meilleures méthodes d’essai du
médicament (FDA, 2010c). Même lors de phases ultérieures, des essais adaptatifs
peuvent être utiles en cas de contraintes de temps, de ressources et de nombre
de patients disponibles, puisqu’ils peuvent fournir avec plus d’efficacité la
même information qu’un essai conventionnel (FDA, 2010c; Baiardi et al., 2011).
5.5.2 Utilisation d’un comparateur actif
Les essais comportant divers types de groupes témoins peuvent tous fournir des
données probantes sur l’efficacité d’un médicament. Les études qui font appel
à des comparateurs actifs peuvent chercher à montrer que le médicament à
l’étude est plus efficace (essai de supériorité) ou n’est pas moins efficace (essai de
non-infériorité) que celui auquel on le compare. Dans ce dernier cas, il faut un
critère externe explicite — appelé marge — pour définir une différence clinique
pertinente (p. ex. une amélioration égale ou inférieure à 10 % du résultat
principal est considérée comme une non-infériorité, alors qu’une amélioration
de plus de 10 % est considérée comme une supériorité). Ainsi, alors que le
nouveau traitement peut ne pas être équivalent au comparateur actif, un essai
de non-infériorité vise à montrer que la différence entre les deux traitements
est suffisamment faible pour considérer que le nouveau médicament se situe
dans la même fourchette d’efficacité clinique que celui auquel il est comparé
(FDA, 2010a). Autrement dit, l’objectif est de démontrer que le traitement
expérimental « n’est pas plus mauvais à un point inacceptable » [traduction]
que le comparateur actif (Fleming et Powers, 2008). Le choix du comparateur
actif devrait reposer sur les données probantes disponibles. La FDA et
l’EMA ont publié des documents donnant des conseils sur des questions
telles que le choix d’une marge de non-infériorité appropriée ainsi que
l’interprétation des résultats d’essais de supériorité et de non-infériorité
(EMA, 2000, 2005; FDA, 2010a).
Lorsqu’il existe un traitement établi et efficace, l’affectation aléatoire de
patients à un groupe témoin placebo peut être considérée comme contraire
à l’éthique. Par conséquent, comme les essais avec comparateur actif posent
moins de problèmes d’acceptabilité, il est plus facile de recruter un grand
nombre de participants, ce qui est particulièrement bénéfique pour les essais
sur des enfants à propos de maladies rares (Abrahamyan et al., 2014). De plus,
contrairement aux essais avec placebo, qui peuvent seulement démontrer
qu’un nouveau traitement est meilleur que l’absence de traitement, les essais
avec comparateur actif peuvent déterminer une efficacité relative (c.-à-d. si un
traitement est plus efficace qu’un autre). Les médecins peuvent considérer cette
information comme plus utile puisqu’elle peut les aider dans leurs décisions
de prescription (Halpern et al., 2002).
154
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Voici quelques points à prendre en considération lorsque l’on interprète les
données d’essais avec comparateur actif. Premièrement, ces essais reposent sur
des données démontrant l’efficacité du comparateur actif; sans ces données
probantes, une démonstration d’efficacité dans un essai de non-infériorité est
impossible (ICH, 2000b). Par contre, un essai de supériorité peut être possible
sans données probantes sur l’efficacité du comparateur actif, si le traitement
constituant la norme n’a pas fait la preuve de son efficacité. Par exemple,
dans certaines situations, un groupe témoin placebo peut être considéré
comme contraire à l’éthique, mais il se peut qu’aucun traitement disponible
n’ait démontré hors de tout doute son efficacité dans des essais avec placebo
(p. ex. dans le cas de certains types de cancer ou de maladies rares). Le
médicament à l’étude peut alors être comparé au traitement standard dans
un essai de supériorité (EMA, 2005).
Deuxièmement, le choix d’un comparateur actif peut constituer un défi.
Pour pouvoir évaluer de manière fiable l’efficacité du nouveau médicament,
le rendement du comparateur actif dans le contexte de l’essai en cours doit
être semblable à son rendement dans les essais antérieurs (ce que l’on appelle
souvent l’hypothèse de la constance) (Fleming, 2008). Troisièmement, il peut
être difficile d’établir pour l’essai une marge de non infériorité qui soit
crédible et significative sur le plan clinique (FDA, 2010a). Enfin, étant donné
qu’un essai de non-infériorité peut entraîner l’homologation d’un traitement
même s’il est moins efficace que celui auquel il est comparé, il se peut qu’au
bout de plusieurs essais de non-infériorité successifs dans lesquels chaque
nouveau médicament est légèrement moins efficace que son prédécesseur,
un traitement inefficace soit faussement considéré comme efficace
(Fleming, 2008; Everson-Stewart et Emerson, 2010).
5.5.3 Acceptabilité perçue et essais autres que des essais
aléatoires en parallèle
Il y a de nombreuses manières de modifier un ECA pour en améliorer
l’acceptabilité perçue. Si aucun traitement établi n’est disponible, mais que
les parents et les médecins sont quand même réticents à inscrire des enfants
dans un essai avec placebo, on peut envisager des essais qui diminuent la durée
d’administration du placebo ou qui font en sorte que tous les patients reçoivent
au bout du compte le traitement à l’étude. Dans certaines circonstances, comme
des cas de vie ou de mort où le temps compte, il peut être difficile d’obtenir
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
155
à l’avance un consentement éclairé. Même s’il existe des modalités établies
permettant de surseoir temporairement à l’obligation d’obtenir un consentement,
cela peut ne pas être possible dans tous les cas. De plus, un ECA peut ne pas
être réalisable ou même nécessaire pour étudier certaines interventions sur
des enfants atteints de maladies aux taux de mortalité extrêmement élevés;
des études observationnelles combinées à des cas témoins antérieurs peuvent
alors être plus appropriées. Des situations où les effets du traitement sont
spectaculaires (p. ex. immédiats, rapides, ou encore bénéfiques chez une grande
proportion des patients) et faciles à distinguer de l’évolution naturelle (sans
traitement) peuvent ne pas exiger d’ECA (Glasziou et al., 2007).
Un exemple d’une telle situation est celui de l’hypophosphatasie sévère
périnatale ou infantile, affection qui entraîne une déficience de la minéralisation
osseuse et la mort éventuelle par insuffisance respiratoire. Il n’existe aucun
traitement médical homologué. Dans une étude publiée en 2012, tous les
patients participants étaient atteints d’hypophosphatasie mettant la vie en
danger ou invalidante. Tous ont eu une enzymothérapie de remplacement, qui
a donné des améliorations spectaculaires chez tous les patients ayant complété
au moins une année de traitement (Whyte et al., 2012). Le tableau 5.1 résume
plusieurs modifications d’un ECA ainsi que d’autres types d’études qui peuvent
répondre aux préoccupations d’acceptabilité.
• Chaque patient reçoit deux
ou plusieurs traitements dans
un ordre aléatoire (p. ex. le
groupe placebo et le groupe
de traitement sont intervertis
au milieu de l’étude).
Expériences croisées
• Les patients prennent d’abord
un placebo et commencent le
traitement à divers moments
dans un ordre aléatoire.
• Si le traitement est efficace, les
patients qui le reçoivent plus
tôt ont une probabilité plus
forte d’y réagir plus tôt.
Phases de placebo aléatoires
Caractéristiques de l’étude
Avantages
• Permet de comparer plusieurs traitements chez le même patient,
ce qui donne des résultats moins variables et permet donc de
faire l’étude sur un moins grand nombre de participants.
Inconvénients
• Inapproprié aux traitements ayant des effets prolongés,
permanents ou curatifs.
• L’affection doit être chronique et stable.
• Limité aux médicaments dont la demi-vie est brève et qui
n’ont
pas d’effets différés.
Avantages
• Tous les patients finissent par recevoir le traitement.
• Les sujets et les chercheurs ignorent quand se fait le changement.
Inconvénients
• Limité aux traitements puissants ayant des effets rapides (les
effets du traitement sont probablement impossibles à détecter
si le temps de réponse au traitement est long et très variable).
• Efficacité statistique moindre qu’avec un ECA classique, de sorte
qu’un plus grand nombre total de participants peut être nécessaire.
• Impossible de comparer directement le placebo et le traitement actif.
Avantages et inconvénients
• Étude des effets de la
gentamicine administrée par
voie nasale sur les patients
atteints de fibrose kystique
(maladie chronique génétique).
• Traitement efficace chez les
patients ayant un certain
type de mutation.
• Étude choisie à cause du tableau
clinique variable de la maladie
(propice à des comparaisons
chez un même patient).
(Wilschanski et al., 2003)
• Étude de l’efficacité du
rituximab, produit biologique
pour le traitement de
la myosite réfractaire
de l’adulte et juvénile.
• Pas de différence significative
entre les divers groupes de
traitement pour ce qui est du
temps de réaction clinique.
• Effet du traitement trop lent
pour mesurer la différence.
(Oddis et al., 2013)
Exemple d’étude publiée
de ce type
Tableau 5.1
Études, autres que des essais en parallèle, qui répondent aux préoccupations d’acceptabilité perçue
suite à la page suivante
• Traitement
réversible.
• Médicament
qui agit et
qui est éliminé
relativement
rapidement.
• Courant en
recherche
pédiatrique.
• Étude d’un
traitement curatif
ou symptomatique
pour lequel il
est impossible
ou inacceptable
d’avoir un
groupe témoin
à long terme.
Contexte dans
lequel ce type
d’étude peut
être employé
156
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Avantages et inconvénients
• Le produit est testé sur une
population « enrichie ».
• Dans un premier temps, tous les
patients sont traités; l’essai se
poursuit uniquement avec ceux
qui répondent au traitement;
ceux-ci sont répartis de manière
aléatoire en un groupe de
traitement et un groupe témoin.
Avantages
• Pouvoir de comparaison accru en ne poursuivant l’essai qu’avec
ceux qui répondent au traitement, ce qui permet d’obtenir plus
facilement des résultats significatifs avec moins de participants.
• Diminution de la durée d’administration du placebo.
• Les patients qui prennent le placebo peuvent recevoir à nouveau
le traitement une fois que leurs symptômes réapparaissent.
Inconvénients
• Arrêt du traitement pour les enfants qui en bénéficient mais
qui sont affectés au groupe placebo.
• Limité aux médicaments dont la demi-vie est brève et qui
n’ont pas d’effets différés.
• Pas de comparaison directe avec la réaction au placebo
ou au traitement témoin.
Essai avec phase d’enrichissement, puis retrait aléatoire
Caractéristiques de l’étude
• Étude de l’efficacité d’une
immunothérapie de l’arthrite
juvénile idiopathique.
• Le traitement a réduit de
manière significative le risque
de récurrence des symptômes.
• Tous les patients (y compris
ceux qui ne répondaient pas au
traitement) se sont vu offrir le
traitement pendant 5 autres
années, et le traitement s’est
même avéré efficace chez
certains participants qui n’y
répondaient pas au départ.
(Ruperto et al., 2008, 2010)
Exemple d’étude publiée
de ce type
suite à la page suivante
• Traitement
réversible.
• Lorsqu’un essai
en parallèle avec
placebo est jugé
inapproprié.
• Beaucoup utilisé
dans des essais
pédiatriques en
rhumatologie.
Contexte dans
lequel ce type
d’étude peut
être employé
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
157
• On choisit de manière prospective
une issue (p. ex. survie),
une population d’intérêt
(p. ex. nourrissons prématurés)
et au moins deux interventions
(p. ex. traitement et absence
de traitement).
• Les patients sont recrutés
selon des critères préétablis
d’admissibilité, mais ils sont
traités de manière individuelle
plutôt que d’être affectés au
hasard à une intervention.
• Peut faire appel à l’appariement
des coefficients de propension*.
Étude observationnelle prospective
Caractéristiques de l’étude
Avantages
• Les patients sont traités au cas par cas, ce qui peut être la seule
possibilité lorsqu’une répartition au hasard est inacceptable.
• Les parents sont plus susceptibles de donner leur consentement
(chaque enfant aura des soins individuels).
• Plus pratique pour les interventions thérapeutiques urgentes,
où le court délai et le niveau de stress des parents peuvent
rendre difficile le recrutement pour un ECA.
Inconvénients
• Risque de biais de confusion (notamment le biais d’indication),
qui survient lorsqu’une exposition semble influer sur le résultat,
alors qu’en réalité le résultat est dû à un autre facteur associé
à l’exposition.
Avantages et inconvénients
• Comparaison en milieu
hospitalier de la morbidité et
de la survie de nourrissons
extrêmement prématurés qui
ont reçu ou n’ont pas reçu de
traitement antihypotenseur.
• Une étude antérieure a
montré qu’un ECA n’était
pas réalisable (problème
important d’absence de
consentement parental).
• Certaines morbidités étaient
plus communes chez les
nourrissons traités, mais, selon
l’analyse globale de régression,
il n’y a eu aucune différence de
survie ou de morbidité entre
les deux groupes.
(Batton et al., 2012, 2013)
Exemple d’étude publiée
de ce type
suite à la page suivante
• Expositions rares
(petit nombre
de sujets
admissibles).
• Lorsqu’un ECA est
jugé irréalisable.
• Le plus souvent
utilisé pour
des études
d’innocuité (et
non d’efficacité).
Contexte dans
lequel ce type
d’étude peut
être employé
158
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Avantages et inconvénients
• Examen des effets d’un
traitement antiviral sur la
durée du séjour à l’hôpital
d’enfants atteints de façon
critique par la grippe.
• Il y a eu appariement des
coefficients de propension des
patients traités et non traités.
• Les données provenaient
de la base de données
PHIS (Pediatric Health
Information System).
• Le traitement a été associé à
un séjour plus court à l’hôpital.
(Coffin et al., 2011)
• Expositions rares
(petit nombre
de sujets
admissibles).
• Lorsqu’un ECA est
jugé irréalisable.
• Le plus souvent
utilisé pour
des études
d’innocuité (et
non d’efficacité).
Contexte dans
lequel ce type
d’étude peut
être employé
Source des données : Campbell et al. (1998); ICH (2000b); Feldman et al. (2001); Elbourne et al. (2002); Jepsen et al. (2004); Reed (2004);
Strom (2005b); OMS (2007); Baiardi et al. (2011); Batton et al. (2012); IOM (2012a); Abrahamyan et al. (2014)
Avantages
• Les problèmes d’éthique entourant les études expérimentales ne
se posent pas, puisque les données sont recueillies après coup.
• Un consentement éclairé n’est pas nécessaire pour l’utilisation
des données contenues dans les dossiers des patients.
Inconvénients
• Il peut être difficile de comparer des données entre groupes,
à cause de données absentes dans les dossiers, les bases de
données, etc., ainsi que des méthodes variables de collecte.
• Risque de biais et de confusion, à moins d’utiliser des méthodes
mathématiques telles que l’appariement des coefficients de
propension pour égaliser les groupes.
Exemple d’étude publiée
de ce type
* L’appariement des coefficients de propension est une méthode de correction de biais qui améliore la comparabilité entre groupes. On attribue un coefficient de
propension à chaque individu selon ses caractéristiques de base, puis on classe les groupes à l’aide de ce coefficient, et les données peuvent être ajustées en conséquence.
Les méthodes qui font appel à des coefficients de propension permettent d’effectuer des études rétrospectives à l’aide de données d’observation (p. ex. dossiers de
patients) et de diminuer après coup le biais de confusion pour fournir une estimation non biaisée de l’effet du traitement. Ces méthodes permettent aussi de faire
des études observationnelles prospectives sur des groupes non comparables en raison d’une répartition non aléatoire. Point important à souligner, toute méthode
de correction ne peut s’appliquer qu’à des variables de confusion qui sont connues et mesurées, et certaines sont plus susceptibles d’être mesurées que d’autres
(Johnson et al., 2012; Abrahamyan et al., 2014).
• Comme ci-dessus, on choisit
une issue, une population et
au moins deux interventions.
• Les données sont recueillies
de manière rétrospective,
dans des dossiers de patients,
des registres, des bases
de données, etc.
• Peut faire appel à l’appariement
des coefficients de propension.
Étude observationnelle rétrospective
Caractéristiques de l’étude
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
159
160
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Des études reposant sur des ECA modifiés peuvent être particulièrement
attrayantes dans le cas d’enfants, pour de multiples raisons. Premièrement,
elles permettent à tous les participants d’obtenir un nouveau traitement
potentiellement bénéfique. Cela peut rendre l’essai plus acceptable pour les
chercheurs, les parents et les enfants, d’où un plus grand nombre de participants
(Baiardi et al., 2011; Abrahamyan et al., 2014). Deuxièmement, certains de ces
essais peuvent fonctionner avec des participants moins nombreux puisqu’ils
augmentent la puissance de comparaison (essais avec phase d’enrichissement)
ou permettent de comparer plusieurs traitements chez un même patient
(expériences croisées), de sorte qu’ils sont statistiquement significatifs avec
moins de participants. Même s’ils ont effectivement des limites (p. ex. plusieurs
ne fonctionnent qu’avec des traitements réversibles d’action brève et aux effets
non curatifs), les ECA modifiés peuvent permettre de réaliser certaines études
là où un ECA en parallèle classique n’est pas faisable.
Dans certains cas rares et extrêmes (p. ex. lorsqu’il est difficile d’obtenir le
consentement parental), il se peut que des études observationnelles doivent
remplacer un ECA. Les études observationnelles peuvent être particulièrement
importantes pour les maladies pédiatriques rares; les patients atteints sont souvent
suivis dans des centres spécialisés où ils peuvent être observés collectivement
(Abrahamyan et al., 2014). Par contre, un inconvénient majeur des études
observationnelles est leur incapacité à maîtriser les biais potentiels inconnus ou
non observés. De plus, leur validité repose sur des données probantes montrant
que l’effet constaté dans des études observationnelles est suffisamment solide pour
contourner le besoin d’un groupe témoin parallèle. Les études observationnelles
conviennent davantage aux études d’innocuité postcommercialisation, qui visent
à quantifier les risques de réactions indésirables (voir le chapitre 6). Néanmoins,
une exigence centrale de l’étude de médicaments pédiatriques est la volonté
d’envisager d’autres méthodes lorsqu’un ECA en parallèle est inacceptable
ou irréalisable. Comme on l’a mentionné plus haut, les chercheurs devraient
consulter l’organisme de réglementation avant d’utiliser des méthodes modifiées
pour étudier l’efficacité d’un médicament, si ces études sont effectuées dans un
but d’homologation.
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
161
5.5.4 Essais sur de petites populations cibles
À cause de l’incidence plus faible de certaines affections, par exemple le cancer
(Unguru, 2011) ou les maladies rénales (Foster et Warady, 2009), chez les
enfants que chez les adultes, et de la faible participation aux essais cliniques
pédiatriques pour des raisons comme l’anxiété des parents, il est difficile de
recruter assez d’enfants pour faire un ECA adéquat. La faible incidence d’une
maladie peut faire en sorte que très peu de patients admissibles reçoivent des
soins dans une même institution. Des essais multicentres peuvent constituer
une solution, puisqu’ils permettent d’inclure dans un même ECA des personnes
géographiquement dispersées. Des démarches multicentres adoptées par des
groupes de recherche en collaboration comme le Groupe d’oncologie pédiatrique
(COG — Children’s Oncology Group) (voir l’encadré 5.2), constituent un très
bon moyen de mener des études d’efficacité sur des enfants.
Dans certains cas, il se peut que le nombre de patients participants admissibles ne
soit pas suffisant pour mener un ECA dans un seul centre, mais que le réseau de
ressources nécessaire à un essai multicentre ne soit pas en place. On peut tenter
de résoudre ce problème en menant de multiples essais à effectif unique, qui
consistent à mesurer l’efficacité d’un traitement par rapport à un placebo sur un
même patient (échantillon d’une seule personne), qui agit comme son propre sujet
témoin. Au cours de plusieurs périodes successives, on administre le placebo ou
le traitement de manière aléatoire et à double insu, et l’on mesure la réaction du
patient au bout de chaque période (Johannessen, 1991). L’essai à effectif unique
a pris plus de place dans la littérature médicale au milieu des années 1980, et
des chercheurs canadiens ont été des chefs de file de son développement
(Gabler et al., 2011). À titre d’exemple, Guyatt et al. (1990) ont mis sur pied en 1988
un service pour aider les cliniciens à mener des essais à effectif unique et ont par
la suite publié des lignes directrices détaillées permettant aux cliniciens de mener
leurs propres essais. Nikles et al. (2006) ont adopté une démarche de service pour
aider les cliniciens à déterminer le meilleur traitement médicamenteux pour des
enfants atteints de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH).
Le tableau 5.2 présente les avantages et inconvénients des études multicentres
et des essais à effectif unique.
• Suppose la
collaboration de
plusieurs sites.
• Repose souvent
sur des réseaux de
recherche et registres
internationaux
(p. ex. le registre
NAPRTCS — North
American Pediatric
Renal Trials and
Collaborative Studies).
Essai multicentre
Description
de la méthode
Avantages
• Idéal dans le cas de maladies rares pour lesquelles peu
de patients sont disponibles dans chaque centre.
• Les résultats peuvent être davantage généralisables, puisque
les participants couvrent une aire géographique plus étendue.
Inconvénients
• Il peut y avoir des différences entre les centres d’essai en ce
qui concerne les protocoles d’essai, l’exécution des procédures
et la mesure des résultats.
• Chaque site participant doit obtenir l’approbation de son
comité d’éthique de la recherche (CER).
Avantages et inconvénients
Tableau 5.2
Méthodes d’essais sur de petites populations cibles
Contexte dans
lequel ce type
d’étude peut
être employé
suite à la page suivante
• Évaluation de l’efficacité d’une
• Tout essai
chimiothérapie intensive avec
thérapeutique.
administration d’imatinib chez les
enfants atteints de leucémie aiguë
lymphoblastique à haut risque.
• Enfants traités dans plusieurs
centres par des chercheurs affiliés
au Children’s Oncology Group
(Groupe d’oncologie pédiatrique).
• Par rapport à des témoins traités
antérieurement uniquement
par chimiothérapie, l’ajout de
l’imatinib a amélioré la survie
sans événement indésirable.
(Schultz et al., 2009)
Exemple d’étude publiée de ce type
162
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Avantages et inconvénients
• Au cours de plusieurs
périodes successives,
on administre
le placebo ou le
traitement de
manière aléatoire
et à double insu.
• Le patient agit
comme son propre
sujet témoin.
Contexte dans
lequel ce type
d’étude peut
être employé
* L’analyse bayésienne est abordée
à la sous-section 5.6.1.
• Traitement réversible.
• Utilisation d’une série d’essais à
• Médicament
effectif unique et de l’analyse
qui agit et qui est
bayésienne* pour étudier l’efficacité
éliminé relativement
comparée d’une combinaison de deux
rapidement.
médicaments contre les nausées et les
• Situation où
vomissements par rapport à un seul
la rareté de
médicament, dans le cas d’enfants
la maladie empêche
atteints d’une tumeur au cerveau et
le recours à
soumis à une chimiothérapie causant
un ECA en parallèle.
beaucoup de nausées.
• Des données de 10 patients ont laissé
entendre que le traitement combiné
était supérieur à la monothérapie.
(Nathan et al., 2006)
Exemple d’étude publiée de ce type
Source des données : Johannessen (1991); Greene et Geiger (2006); Foster et Warady (2009); Unguru (2011); Abrahamyan et al. (2014)
Avantages
• On peut recourir à une série d’essais à effectif unique et à
l’analyse bayésienne pour étudier l’efficacité d’un traitement
pour une population donnée.
• Permet une utilisation efficace des ressources et des patients
disponibles lorsqu’un ECA en parallèle de grande ampleur
n’est pas possible.
• Le nombre de périodes de traitement et de placebo et la durée
totale de l’essai peuvent être différents pour chaque sujet.
• Aide à mettre au point des régimes thérapeutiques adaptés
à chaque patient.
Inconvénients
• Semblables à ceux des expériences croisées (voir le tableau 5.1);
les effets du traitement ne peuvent pas être prolongés ou curatifs.
• L’affection doit être assez stable et de longue durée pour permettre
des périodes répétées de traitement et de placebo.
• Un médicament agissant rapidement est préférable (pour que
les périodes de traitement soient plus courtes).).
MEssais multiples à effectif unique
Description
de la méthode
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
163
164
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 5.2
Pleins feux sur des essais multicentres effectués par le Groupe
d’oncologie pédiatrique (COG — Children’s Oncology Group)
L’oncologie pédiatrique est considérée comme l’un des meilleurs exemples d’intégration
des soins aux patients et de la recherche médicale (Unguru, 2011). Environ 70 % des
enfants atteints de cancer participent à un essai clinique au cours de leur maladie
(Joffe et al., 2006). Les premiers succès du traitement de la leucémie infantile ont
conduit à l’élaboration de principes et lignes directrices applicables à d’autres
cancers pédiatriques. Les progrès accomplis dans ce domaine ont résulté de la
prise de conscience que des groupes de collaboration de grande ampleur seraient
nécessaires pour étudier les cancers pédiatriques, étant donné leur rareté. Le premier
de ces groupes a été le comité national de chimiothérapie anticancéreuse (Cancer
Chemotherapy National Committee), constitué aux États-Unis en 1954 par le chercheur
Sidney Farber. Un an après sa formation, près de 40 hôpitaux participaient déjà à des
essais multicentres visant le cancer. Plusieurs autres groupes ont été mis sur pied par
la suite, aboutissant à l’actuel Groupe d’oncologie pédiatrique (COG — Children’s
Oncology Group). Le COG compte des membres de 240 centres de traitement de
cancers pédiatriques dans sept pays, dont le Canada (Unguru, 2011).
Avec la complexité croissante de la classification des principaux types de cancers
infantiles, il est devenu encore plus difficile de recruter suffisamment de participants
pour une maladie donnée, ce qui a entraîné une intensification de la collaboration
internationale. Dans chaque centre membre du COG, les patients sont traités selon
les protocoles standard du COG (O’Leary et al., 2008). Cela constitue un avantage
important, non seulement dans le cadre d’une étude multicentre, mais aussi lorsque
l’on considère plusieurs études. Par exemple, Schultz et al. (2009) ont fait appel à un
groupe témoin de patients qui avaient été traités antérieurement. Même si l’on peut
juger risqué de comparer des groupes traités à des époques différentes dans des
essais différents, la normalisation des protocoles d’essai au sein du COG permet de
faire des comparaisons indirectes qui soient valides et raisonnables. Ces essais sont
souvent complexes, avec la participation de plusieurs groupes de traitement ayant des
doses, des calendriers et des traitements différents, et il est donc commode d’éviter
d’ajouter un traitement qui a déjà été mis à l’épreuve dans un essai précédent du COG.
Le pouvoir de la collaboration est ultimement démontré par des publications qui
passent en revue des décennies d’essais multicentres. Par exemple, une étude menée
par le COG en 2010 a comparé les résultats de 13 298 patients atteints de leucémie
aiguë lymphoblastique et traités selon 16 protocoles différents (Gaynon et al., 2010),
ce qui a suscité plusieurs observations cruciales sur le succès des traitements et la
conception des essais.
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
165
Les études multicentres sont très efficaces lorsqu’il n’y a pas assez de participants.
Dans le cas de maladies infantiles rares, elles peuvent être le seul moyen
d’effectuer des ECA en parallèle d’une ampleur suffisante pour obtenir
de l’information utile. Si divers éléments sont en place, par exemple une
infrastructure d’essai bien développée et un centre de coordination clinique
en contact régulier avec les chercheurs et le personnel de soutien des divers
sites, un essai multicentre peut constituer la meilleure solution pour des
échantillons de petite taille (Foster et Warady, 2009). Même si l’on considère
que les ECA en parallèle produisent l’évaluation la plus probante de l’effet
d’une intervention thérapeutique (Baiardi et al., 2011), il ne faut pas écarter
des méthodes telles qu’une série d’essais à effectif unique. Des organismes de
réglementation comme l’EMA reconnaissent que les essais à effectif unique
peuvent constituer une solution de rechange légitime lorsque des ECA en
parallèle sont impossibles (EMA, 2006b). Pour certaines maladies infantiles rares,
il se peut qu’il n’existe pas de réseau de recherche établi tel que le COG (voir
l’encadré 5.2), et une série d’essais à effectif unique donnent une possibilité
supplémentaire d’inclure des enfants dans la recherche. Cependant, comme
pour les autres types d’essais modifiés, les chercheurs devraient consulter
l’organisme de réglementation, puisque les essais à effectif unique ne sont pas
encore considérés comme une pratique standard.
5 .6 TE C HNI QU E S D’ANALY S E QU I APPU IENT
LE S E S S AI S P É DI AT R I QU E S
La section 5.5 porte sur des modifications de conception des essais qui peuvent
en améliorer la souplesse, l’acceptabilité et la faisabilité, favorisant la réalisation
d’études d’efficacité de médicaments chez les enfants. En plus de cela, diverses
méthodes analytiques peuvent aider à planifier les essais et à en analyser les
données. Ces méthodes peuvent être utiles pour appuyer des ECA classiques
en parallèle ou des essais modifiés.
5.6.1 Analyse bayésienne
La méthode traditionnelle d’analyse de données dans le domaine médical
s’appelle la statistique inférentielle. Elle s’appuie sur un indice appelé « valeur p »
pour mesurer le caractère probant des données. La valeur p est définie comme
la probabilité d’obtenir, avec l’hypothèse nulle (c.-à-d. selon laquelle les résultats
sont dus au seul hasard) un résultat égal ou plus extrême par rapport au résultat
observé. Avec cette méthode mathématique, l’information contextuelle et les
aspects biologiques sont considérés de manière moins formelle, de même que
les résultats des tests de signification, dans l’interprétation des résultats cliniques
(Goodman, 1999b). Les méthodes bayésiennes autant qu’inférentielles sont
instructives et peuvent jouer des rôles complémentaires dans l’analyse des
effets d’un traitement.
166
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Contrairement aux méthodes inférentielles, les méthodes bayésiennes
permettent de combiner de manière intuitive des données d’expériences
différentes (Goodman, 1999a). Une analyse bayésienne intègre les données
d’études antérieures et celles de l’étude en cours, pour donner une nouvelle
distribution de probabilité à partir de laquelle on peut tirer des conclusions
(Abrahamyan et al., 2014). Comme cette méthode tire parti de toute
l’information disponible sur un traitement expérimental donné, l’étude en
cours peut se contenter d’un nombre moins grand de sujets. Cette situation
est idéale dans le cas d’enfants, parce qu’il est souvent difficile de recruter
assez de participants pour un essai. De plus, de l’information antérieure
portant sur des adultes peut parfois être utilisée dans l’analyse des données
pédiatriques (Schoenfeld et al., 2009; Baiardi et al., 2011). À titre d’exemple,
Goodman et Sladky (2005) ont étudié comment des méthodes bayésiennes
pourraient servir à déterminer l’efficacité relative de deux traitements
(plasmaphérèse et administration d’immunoglobulines par voie intraveineuse)
d’une maladie extrêmement rare chez les enfants (le syndrome de GuillainBarré). Les auteurs ont utilisé des données antérieures sur l’efficacité du
traitement chez des adultes pour construire une courbe de probabilité applicable
à de petits ensembles de données pédiatriques (Goodman et Sladky, 2005).
De plus, contrairement à l’analyse inférentielle, l’analyse bayésienne donne
une probabilité directe concernant le traitement à l’étude. Ainsi, les méthodes
bayésiennes sont aussi particulièrement utiles dans le cas de maladies rares,
puisqu’elles permettent de réanalyser de petits ECA, ce qui peut procurer une
information utile à partir d’études qui n’avaient pas permis de conclure d’un
point de vue inférentiel (Abrahamyan et al., 2014).
Les analyses bayésiennes sont probablement le plus utiles dans des situations
où des données antérieures pertinentes sont disponibles. Cependant,
Abrahamyan et al. (2014) mentionnent que l’utilisation d’information
antérieure est controversée. Certains pourraient douter de l’exactitude de
cette information. De plus, la manière dont elle est utilisée est subjective
(mais, au moins, elle est explicite) (Spiegelhalter et al., 2000). Il existe toutefois
des méthodes qui permettent de composer avec ces incertitudes. Les chercheurs
peuvent choisir d’utiliser des a priori non informatifs (sans hypothèse sur les
données antérieures) ou une famille d’a priori (p. ex. optimistes et sceptiques)
qui devraient satisfaire tous les utilisateurs de la recherche.
La méthode bayésienne peut également être employée dans un essai adaptatif
(voir la sous-section 5.5.1) afin de modifier un essai en fonction de probabilités
prédictives mises à jour. Cette méthode est complexe, mais les progrès des
techniques de calcul en facilitent l’application (Howard et al., 2005). Malgré
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
167
les controverses dont elles font l’objet, les méthodes bayésiennes peuvent être
particulièrement utiles dans le cas d’essais d’efficacité chez les enfants, en
particulier lorsque les données sont limitées par le faible nombre de sujets.
5.6.2 Extrapolation
En 1994, la FDA a mis la dernière main à un ensemble de conditions qui doivent
être remplies pour que l’on puisse extrapoler des données sur l’efficacité
de médicaments à partir d’adultes vers des enfants ou à partir de patients
pédiatriques d’une tranche d’âge vers une autre (Dunne et al., 2011). La PREA
(Pediatric Research Equity Act) permet l’extrapolation de données sur l’efficacité,
mais non de données sur l’innocuité ou la posologie. À cause des différences
liées au développement entre les adultes et les enfants, la pharmacocinétique
pédiatrique et l’innocuité sont généralement difficiles à prédire à partir de
données sur des adultes, et doivent donc être étudiées à l’aide d’essais menés
sur des enfants (FDA, 2013d). Une extrapolation complète, expliquée ci-dessous,
suppose qu’un médicament dont l’efficacité est prouvée chez les adultes sera
également efficace chez les enfants (pour la même indication) si les paramètres
suivants sont semblables dans les deux populations :
• l’évolution de la maladie;
• la relation entre exposition et effets (c.-à-d. que lorsque le médicament
atteint une concentration sanguine chez les enfants équivalente à ce qu’elle
est chez les adultes, il produit des effets semblables);
• le résultat du traitement (c.-à-d. l’effet global du médicament et donc la
réponse au traitement médicamenteux sont semblables).
(ICH, 2000a; Bellanti et Della Pasqua, 2011; Dunne et al., 2011; FDA, 2013d)
La démarche de la FDA est généralement appuyée par l’ICH et l’EMA; cependant,
l’EMA met plus explicitement l’accent sur l’élaboration et la mise à l’épreuve
d’hypothèses concernant les différences pharmacologiques cliniques liées à
l’âge, et prône la définition d’un ensemble plus complet de démarches et de
règles méthodologiques (ICH, 2000a; EMA, 2012b). La FDA a mis au point
un arbre de décision des études pédiatriques, afin de guider les chercheurs
dans le processus permettant de déterminer si l’extrapolation peut contribuer
à l’homologation d’un médicament donné. Si aucune des conditions ci-dessus
n’est satisfaite, un programme complet d’études peut alors être nécessaire, y
compris des études pharmacocinétiques pour déterminer la dose, ainsi que
des essais d’innocuité et d’efficacité. Si toutes les conditions sont remplies,
seules des études pharmacocinétiques (pour obtenir des taux de médicament
semblables à ceux des adultes) et d’innocuité sont nécessaires, et l’on parle
alors d’extrapolation complète. Si les conditions sont satisfaites à l’exception de
la relation entre exposition et effets, il faut alors des études pharmacocinétiques
et pharmacodynamiques pour lier le niveau d’exposition aux mesures des
168
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
résultats (p. ex. biomarqueurs des critères de résultat clinique) pour appuyer une
extrapolation partielle de l’efficacité du médicament (EMA, 2012b; Nelson, 2013).
Comme on le mentionne à la sous-section 3.5.1, la modélisation et la simulation
peuvent appuyer certaines de ces options (p. ex. par le choix de la fourchette de
doses à étudier) (Manolis et al., 2011; FDA, 2014b).
Avantages et limites de l’extrapolation
Pour les raisons exposées plus haut dans ce chapitre — comme les réticences des
parents et le petit nombre de candidats potentiels à des études — moins d’enfants
que d’adultes sont disponibles pour des essais cliniques. Par conséquent, en réduisant
le nombre et la complexité des essais cliniques nécessaires à l’homologation de
médicaments pédiatriques, l’extrapolation peut diminuer le fardeau que représente
pour les enfants la mise au point de médicaments, tout en rendant le processus
plus rapide et plus efficace (Dunne et al., 2011; FDA, 2014b).
Dans une recension des études pédiatriques présentées à la FDA de 1998 à
2008 en réponse à des demandes écrites, Dunne et al. (2011) ont constaté
que l’on recourait souvent à l’extrapolation, et que les médicaments étaient
plus susceptibles de faire l’objet d’une nouvelle indication pédiatrique ou de
l’extension à une nouvelle tranche d’âge lorsque l’extrapolation était utilisée. Par
contre, ce résultat était attribué au moins en partie au fait que les maladies pour
lesquelles l’extrapolation est impossible ne font pas en général l’objet d’autant
de recherches, peut-être parce qu’elles sont spécifiquement pédiatriques; par
conséquent, les essais d’efficacité peuvent souffrir de ce manque de connaissances
(p. ex. critères de résultat appropriés) et être davantage susceptibles d’échouer
(Dunne et al., 2011). À titre d’exemple, l’extrapolation ne convient pas pour
les cancers pédiatriques, puisque les tumeurs pédiatriques sont biologiquement
différentes de celles des adultes (FDA, 2014b).
Dunne et al. (2011) précisent dans leur étude que moins de 15 % des
produits ont fait l’objet d’une extrapolation complète (où seules des études
pharmacocinétiques et d’innocuité — ou, dans de rares cas, seulement des
études d’innocuité — ont été menées sur des enfants). De plus, il s’agissait
surtout d’appuyer l’extension d’indications ou de tranches d’âge, ou encore
l’approbation de nouvelles formules, pour des médicaments déjà homologués
chez les enfants, plutôt que d’extrapolations des adultes vers les enfants.
Il y avait beaucoup plus souvent une extrapolation partielle, qui supposait
tout de même au moins un essai d’efficacité pédiatrique. Comme le disent
Dunne et al. (2011), « il n’existe pas de formule simple permettant de déterminer
s’il y a des données probantes à l’appui d’une décision d’extrapoler l’efficacité
d’un médicament à la population pédiatrique » [traduction]. Les méthodes
d’extrapolation continuent d’évoluer avec l’enrichissement de nos connaissances.
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
5 .7 169
D É FI S À R E L E V E R DANS L E S ÉTU DES D’EFFIC AC ITÉ
C HE Z L E S E NFANT S
En plus des difficultés méthodologiques liées à la recherche sur l’efficacité
des traitements pédiatriques, il faut aussi considérer soigneusement les défis
concernant l’éthique et la normalisation. La plupart de ces questions s’appliquent
à un vaste éventail de types d’études plutôt qu’à certains en particulier. C’est
pour cela qu’on les aborde ici en termes généraux.
5.7.1 Initiatives importantes concernant les difficultés
de la recherche pédiatrique
Il y a un consensus international sur l’importance d’améliorer la quantité,
la qualité et l’accessibilité des données sur les essais pédiatriques. Plusieurs
initiatives (voir le tableau 5.3) ont été mises sur pied pour élaborer des lignes
directrices, des normes et des bases de données visant à faciliter l’acquisition
éthique et cohérente de données, ainsi que le compte rendu et le stockage
de l’information sur des bases logiques. En plus d’améliorer la normalisation,
l’Union européenne et ses États membres reconnaissent le besoin de réseaux
de soutien pour s’attaquer aux problèmes logistiques des essais cliniques.
L’encadré 5.3 présente le Réseau de recherche sur les médicaments pour
enfants au Royaume-Uni.
Tableau 5.3
Initiatives clés en matière de recherche pédiatrique
StaR Child Health (StaR Child Health, 2012)
(Standards for Research in Child Health — Forum international sur les normes pour la recherche
sur des enfants)
Année de
fondation
2009
Mandat
« Améliorer la
conception, la
réalisation et
le compte rendu
de la recherche
pédiatrique, en
élaborant et en
diffusant des
normes fondées
sur des données
probantes. »
(traduit de Hartling
et al., 2012b).
Exemples
d’organismes
affiliés
• GRiP
Activités
• Élaboration d’un ensemble de normes
d’essais sur des enfants dans des
domaines délicats de la recherche
pédiatrique, dont l’éthique et la
validité statistique
suite à la page suivante
170
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
GRiP (GRiP, 2014)
(Global Research in Paediatrics — Recherche mondiale en pédiatrie)
Période de
financement
2011–2015
Mandat
« Faciliter la
mise au point et
promouvoir la
disponibilité de
médicaments
pour enfants. »
(traduit de
GRiP, 2013).
Exemples
d’organismes
affiliés
• SickKids
• NICHD
• EMA
• OMS
Activités
• Efforts pour diminuer la fragmentation
de la recherche actuelle en pédiatrie
et élaborer des normes, méthodes
et outils harmonisés pour les
chercheurs dans des domaines
comme les essais cliniques, les
études postcommercialisation
et la mise au point de médicaments
pour nouveau-nés
• Élaboration d’un programme
de formation en pharmacologie
clinique pédiatrique reconnu à
l’échelle internationale
NICHD (NICHD, 2014)
(National Institute of Child Health and Human Development — Institut national de la santé des enfants
et du développement humain)
Année de
fondation
1962
Mandat
Étudier le
« processus
complexe de
développement
de l’être humain,
de la conception
à la vieillesse. »
(traduit de
NICHD, 2012).
Exemples
d’organismes
affiliés
• Le NICHD
est l’un des
instituts
des NIH.
Activités
• Recherche; financement de recherches,
de prix et de programmes de
formation; conseils aux chercheurs
• En 2009, lancement d’une initiative
d’harmonisation de la terminologie
pédiatrique, afin de créer une
bibliothèque de termes facilitant la
comparaison et la combinaison de
données recueillies par des chercheurs
différents (NICHD, 2011)
Organisation mondiale de la santé — Programme de médicaments essentiels
pédiatriques (OMS, 2014b)
Année de
fondation
2007
Mandat
S’attaquer aux
nombreuses
lacunes mondiales
concernant la
mise au point,
la formulation, la
réglementation
et la distribution
des médicaments
pour enfants
(AMS, 2007).
Exemples
d’organismes
affiliés
• Santé Canada
• EMA
• FDA
• Swissmedic
Activités
• Contribution à la normalisation
et à l’harmonisation des essais
pédiatriques, en publiant des
documents d’orientation tels
que OMS (2011)
• Gestion d’un portail d’essais cliniques
sur des enfants à l’intérieur de son
registre international des essais
cliniques, ainsi que d’un Réseau
des autorités de réglementation
des médicaments pédiatriques
(PmRN) (OMS, 2014a)
suite à la page suivante
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
171
Réseau européen de recherche pédiatrique de l’EMA (Enpr-EMA) (EMA, 2012e)
Année de
fondation
2009
Mandat
• Grâce à une
collaboration
efficace, former
et renforcer des
compétences
scientifiques,
techniques et
administratives
en matière
d’essais
cliniques
pédiatriques.
• Réduire la
duplication
d’efforts,
améliorer
l’utilisation
efficace des
infrastructures
et élaborer des
méthodologies
communes.
Caractéristiques
des membres
affiliés :
• Expérience
et capacité
en recherche
• Organisation
et processus
en réseau
• Compétences
scientifiques
• Gestion
de qualité
• Capacité de
formation et
d’enseignement
• Engagement
public
Exemples
de réseaux
affiliés
• MICYRN
• MCRN
• PRINTO
• PENTA
Activités
• Forum de
communication avec
des représentants
de l’industrie
et des patients
• Élaboration de
modèles communs et
d’outils d’éducation,
afin d’accroître
la sensibilisation
envers les essais
et d’augmenter le
recrutement, ainsi
que d’améliorer la
planification et
la mise en œuvre
des essais
• Élaboration de
réseaux spécialisés
pour stimuler la
mise sur pied de
nouveaux réseaux
paneuropéens
d’essais cliniques
• Modèle de plans
d’investigation
pédiatrique (PIP)
Abréviations : EMA (European Medicines Agency — Agence européenne des médicaments); FDA
(U.S. Food and Drug Administration — Administration américaine des produits alimentaires et
médicamenteux); MICYRN (Maternal Infant Child and Youth Research Network — Réseau de recherche
en santé des enfants et des mères); MCRN (Medicines for Children Research Network — Réseau
de recherches sur les médicaments pour enfants); NIH (U.S. National Institutes of Health — Instituts
nationaux de la santé des États-Unis); PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials
Organisation — Organisation internationale des études en rhumatologie pédiatrique); PENTA
(Paediatric European Network for Treatment of AIDS — Réseau pédiatrique européen pour le traitement
du SIDA); SickKids (Hôpital pour enfants de Toronto); Swissmedic (Institut suisse des produits
thérapeutiques).
172
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 5.3
Soutien aux ECA sur des enfants au Royaume-Uni : le MCRN
Les chercheurs peuvent se sentir dépassés par les nombreux aspects logistiques à
prendre en considération lors de la planification et de la mise en œuvre d’essais
cliniques pédiatriques. En 2005, le Royaume-Uni a mis sur pied un réseau de recherches
sur les médicaments pour enfants (MCRN — Medicines for Children Research Network),
afin d’« améliorer la coordination, la rapidité et la qualité des essais cliniques aléatoires
et d’autres études bien conçues sur des médicaments pour enfants et adolescents
» (traduit de MCRN, 2011a). Même si le MCRN ne donne aucune subvention, il
offre une infrastructure complète facilitant les études financées par des organismes
publics ou par l’industrie pharmaceutique. Le MCRN a été créé en partie pour faire
face à l’augmentation prévue de la demande d’essais pédiatriques financés par des
entreprises suite à l’entrée en vigueur de la Réglementation pédiatrique dans l’Union
européenne (Nunn, 2009).
Grâce au centre de coordination du MCRN, aux groupes d’études cliniques (spécialisés
dans divers domaines de la santé des enfants comme les troubles métaboliques,
les neurosciences et la rhumatologie) et aux réseaux locaux de recherche, les
chercheurs des universités et de l’industrie peuvent obtenir de l’aide pour préciser
les questions à étudier, mettre sur pied des collaborations, concevoir des études,
effectuer des évaluations de faisabilité (afin de déterminer si une étude est susceptible
d’être couronnée de succès), mettre sur pied des sites d’essai (y compris obtenir
les approbations voulues en matière d’éthique), recruter des patients, gérer le
personnel de recherche et satisfaire aux exigences réglementaires à la fin des travaux
(MCRN, 2011b). Le MCRN supervise le déroulement de toutes les phases des études,
pour s’assurer qu’elles commencent, recrutent des patients et se terminent au moment
voulu (Nunn, 2009). L’objectif général du MCRN est de créer une culture de soutien
de la recherche et de réduire le fardeau des chercheurs, afin de les encourager à
diriger et à effectuer des projets de recherche pédiatrique (MCRN, 2009).
5.7.2 Aspects éthiques des essais pédiatriques
Dans les années 1970, suite aux critiques à l’endroit de plusieurs projets de
recherche discutables sur le plan éthique, le Congrès des États-Unis a mis
sur pied une commission qui a publié un rapport intitulé The Belmont Report:
Ethical Principles for Protection of Human Subjects of Research. Dans ce rapport, la
commission recommandait la mise en œuvre de trois principes éthiques dans
la recherche sur des sujets humains : le respect des personnes, le principe de
bienfaisance (préoccupation en faveur du bien-être) et le principe de justice
(National Commission, 1979). Ces mêmes principes fondamentaux sont au centre
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
173
de la politique nationale sur l’éthique de la recherche au Canada — Énoncé
de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains, qui en
est maintenant à sa deuxième édition (EPTC 2) (Trois Conseils, 2010). Ce qui
est toutefois propre aux enfants et aux autres personnes qui ne sont pas en
mesure d’exercer leur autonomie, c’est le fait que ceux qui agissent en leur
nom doivent le faire dans le meilleur intérêt des personnes qu’ils représentent.
D’autres questions doivent être prises en considération lorsque l’on applique
ces principes à des enfants. Sans exposer en détail tout l’éventail des questions
d’éthique qui se posent dans les essais cliniques menés sur des enfants, cette
sous-section met l’accent sur des points précis : respect de l’autonomie ou
du manque d’autonomie des enfants; effets nocifs et bienfaits; consentement
éclairé; assentiment ou dissentiment à un essai; communication des résultats;
conservation d’échantillons prélevés; génomique; rémunération; lignes
directrices de recrutement.
Les sous-sections 5.4.2 et 5.5.3 abordent les préoccupations que le public
(p. ex. les parents) et les cliniciens peuvent avoir à propos de l’acceptabilité
d’essais cliniques menés sur des enfants. Les comités d’éthique de la recherche
(CER) fournissent un point de vue supplémentaire. Au Canada, un traitement
expérimental ne peut être administré sans que le protocole de recherche
ait été approuvé par un CER. Les cliniciens et les CER peuvent avoir des
opinions différentes sur ce qu’est un traitement expérimental, innovateur ou
communément accepté (Patenaude et al., 2008), et le contenu de documents
comme les formulaires de consentement rédigés par les CER peuvent varier
considérablement d’un centre à l’autre (Dove et al., 2013).
Pour contribuer à l’harmonisation des normes éthiques dans les recherches
sur des enfants et des adolescents, ainsi que pour guider les chercheurs et les
CER, le Centre de génomique et politiques (CGP) de l’Université McGill et le
Réseau de recherche en santé des enfants et des mères (MICYRN) ont produit le
rapport intitulé Best Practices for Health Research Involving Children and Adolescents
(CGP et MICYRN, 2012). Ce document constitue le point culminant de deux ans
de consultations approfondies partout au Canada et a bénéficié des travaux de
plusieurs sommités (Joffe et al., 2006; Ross, 2006; Graham et al., 2013). Il donne
un aperçu des normes éthiques canadiennes, étrangères et internationales, et
résume des problèmes bien connus des essais pédiatriques ainsi que plusieurs
nouveaux aspects (décrits ci-dessous). Prière de consulter CGP et MICYRN (2012)
pour un examen plus détaillé de ces questions.
174
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Effets nocifs et bienfaits de la recherche
Les procédures canadiennes en matière d’éthique de la recherche reflètent les
conventions internationales sur l’importance d’évaluer les bienfaits potentiels de
la recherche, ainsi que la probabilité et l’ampleur de ses effets nocifs possibles
(CGP et MICYRN, 2012). Ces effets peuvent être physiques (p. ex. douleur),
psychologiques (p. ex. peur), sociaux (p. ex. discrimination) ou pratiques
(p. ex. absentéisme de l’école). Toute analyse des bienfaits et des effets nocifs
devrait tenir compte de l’effet cumulatif des effets nocifs et du point de vue
de l’enfant.
L’EPTC 2 énonce que les enfants et les autres personnes inaptes à exercer leur
autonomie peuvent participer à des recherches uniquement si ces dernières
ont un effet bénéfique direct sur leur santé, comportent des risques minimaux
ou peuvent être bénéfiques à d’autres enfants (Trois Conseils, 2010). Certains
pays, par exemple les États-Unis (CGP et MICYRN, 2012), sanctionnent la
participation à des recherches qui présentent des risques légèrement plus élevés
que minimaux sans bénéfice direct pour les participants. Mais les différences
apparentes entre pays en ce qui concerne les risques acceptables peuvent en
réalité refléter des différences d’évaluation et d’interprétation des diverses
autorités. CGP et MICYRN (2012) énoncent que, selon la définition la plus
généralement acceptée, un risque est considéré comme minimal s’il n’est pas
supérieur aux risques de la vie quotidienne ou d’un examen médical de routine.
Même si l’on dispose d’une définition normalisée d’un risque minimal, celle-ci
reste difficile à appliquer de manière précise pour déterminer s’il est éthique
de rechercher la participation d’enfants dont l’état de santé n’est pas le même.
Il est vrai que ce qui constitue une procédure médicale de routine pour un
enfant gravement malade est rarement nécessaire pour un enfant en santé.
Par conséquent, les éthiciens font valoir qu’une mesure du risque minimal
reposant sur l’expérience de procédures médicales de routine est déficiente
comme fondement théorique et justification éthique (CGP et MICYRN, 2012).
Si les risques sont minimes, ou si l’enfant doit bénéficier du traitement à l’étude
(p. ex. un vaccin ou un traitement préventif), quelques normes canadiennes et
étrangères permettent d’inclure dans la recherche des personnes mineures en
santé. Dans ces situations, il faut si possible étudier en premier lieu les sujets
les moins vulnérables (p. ex. des enfants plus âgés). De la même manière, il
faut réfléchir avec soin aux bienfaits et effets nocifs de la recherche sur des
enfants malades en phase terminale, à cause de leur grande vulnérabilité
(CGP et MICYRN, 2012).
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
175
Consentement éclairé à la recherche
Un élément central du principe du consentement éclairé en éthique biomédicale
est la participation volontaire des personnes à toute recherche. Les objectifs, les
bienfaits et les effets nocifs doivent être présentés aux participants potentiels
d’une manière aussi claire et complète que possible. Dans le cas d’un enfant qui
n’a pas la capacité de bien comprendre cette information, une tierce personne
autorisée, le plus souvent l’un de ses parents, donne un consentement éclairé
au nom de l’enfant (Trois Conseils, 2010). Au Canada, selon les provinces, les
adolescents peuvent être considérés comme juridiquement aptes à donner un
consentement éclairé lorsqu’ils atteignent l’âge de la majorité ou lorsqu’ils
sont jugés matures (CGP et MICYRN, 2012).
Dans un contexte de recherche, il est toujours difficile de donner assez
d’information pour respecter les lignes directrices sans toutefois accabler
inutilement les parents, les enfants et les adolescents (Caldwell et al., 2012). De
plus, les chercheurs et les cliniciens doivent faire attention de ne pas créer de
méprise thérapeutique22, en aidant les patients et leur famille à faire la distinction
entre un traitement ayant un bénéfice médical clair et un essai clinique dont les
bienfaits thérapeutiques sont inconnus (Durand-Zaleski et al., 2008).
Assentiment ou dissentiment à la recherche
Selon la Convention des Nations Unies relative aux droits de l’enfant, accord
international juridiquement contraignant dont le Canada est signataire,
les enfants ont le droit d’exprimer leur point de vue sur toute question qui les
concerne (ONU, 1989). Si l’on suppose qu’un enfant est capable de se former
une opinion, celle-ci devrait être prise en considération en proportion de l’âge,
du degré de maturité, des aptitudes cognitives et du développement de l’enfant.
De plus, toute personne d’âge mineur devrait être informée par les chercheurs
selon sa capacité personnelle de compréhension. Cela ne peut toutefois pas être
lié à un âge particulier. On emploie le terme assentiment plutôt que consentement
à propos de l’accord donné par un enfant pour participer à une recherche.
De la même manière, un enfant a droit au dissentiment de participer à une
recherche, à condition qu’il soit en mesure de comprendre l’importance de la
recherche en question ou du rôle qu’il y jouerait (Dove et al., 2013). Lorsque,
au cours d’une recherche, un enfant ou un adolescent atteint l’âge légal ou
est considéré assez mature pour donner son consentement, ce dernier devrait
être obtenu. Le comité de bioéthique du COG fournit des lignes directrices
détaillées à ce sujet, appuyées par CGP et MICYRN (2012). Selon le COG,
22 Le terme méprise thérapeutique désigne « la notion selon laquelle, sauf si on les informe du
contraire, les participants à une recherche (en particulier, mais non exclusivement, une
recherche thérapeutique) supposent que les décisions quant aux soins sont prises uniquement
à leur avantage. » (traduit de Appelbaum et al., 1982).
176
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
« la participation des enfants aux décisions concernant une recherche doit être
vue comme un continuum allant d’une participation nulle... à un plein pouvoir
de décision » (traduit de Joffe et al., 2006). Aux points intermédiaires de ce
continuum, les chercheurs devraient tenir compte des souhaits exprimés par
l’enfant, mais lui expliquer clairement si les décisions finales seront fondées
ou non sur ces souhaits (Joffe et al., 2006).
Communication des résultats
Des questions nouvelles et pressantes se posent sur la communication et la
remise des résultats de la recherche. Par exemple, va-t-on donner ou non à
chaque participant à une recherche ses résultats individuels d’une technique
appelée séquençage du génome entier (WGS)? Les débats sur les circonstances
dans lesquelles les constatations prévues et non prévues — ces dernières sont
appelées constatations fortuites — devraient être communiquées aux participants
soulèvent des questions sur la responsabilité professionnelle des chercheurs.
En général, l’enfant ou ses parents devraient être informés des résultats de la
recherche qui les concernent individuellement ou des constatations fortuites
qui ont une importance clinique au cours de l’enfance. Une constatation
a une importance clinique si elle permet de prévenir une maladie ou de
dicter des décisions de traitement au cours de l’enfance. La nature complexe
de l’équilibre entre les bienfaits et les effets nocifs de la communication
des constatations fortuites ne fait aucun doute. Les parents devraient
être assurés de recevoir l’information importante sur le plan clinique pour
leurs enfants, en particulier si l’étude révèle une maladie évitable
pour laquelle des options de traitement sont disponibles au cours de l’enfance
(CGP et MICYRN, 2012; Dove et al., 2013).
Conservation et utilisation secondaire d’échantillons prélevés
Les biobanques — une biobanque est une « collection organisée de matériel
biologique humain et de l’information associée, conservés pour les fins
d’une ou plusieurs recherches » (traduit de HumGen International, 2013) —
jouent un rôle de plus en plus central dans la recherche clinique au Canada,
car elles fournissent une information précieuse permettant d’évaluer des
facteurs de santé et de maladie. Par contre, les biobanques soulèvent aussi
des questions sur l’accès aux données qu’elles contiennent, de même que les
utilisations possibles et la confidentialité de ces données, en particulier dans
le contexte de la recherche pédiatrique. L’élaboration de politiques propres
à la recherche pédiatrique suppose de résoudre des questions telles que les
suivantes : la participation à long terme (p. ex. 25 ans) d’enfants à une étude;
l’utilisation à long terme d’échantillons prélevés chez des enfants au cours
d’une recherche; la maturité croissante de l’enfant; la capacité de l’enfant à
prendre des décisions de manière autonome; l’assentiment ou le consentement
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
177
de l’enfant à l’utilisation d’échantillons biologiques et de données après la fin
de l’essai. Les opinions diffèrent dans le monde sur ces questions : certaines
politiques suggèrent le recours à un consentement élargi (dans le contexte où
les biobanques sont des ressources), alors que selon d’autres, une telle pratique
est contraire à l’éthique (CGP et MICYRN, 2012). Un consentement élargi
« autorise l’utilisation continue d’échantillons et de données pour des projets
de recherche futurs non spécifiés [sous réserve d’un examen des aspects
éthiques] sans que de nouveaux consentements soient nécessaires »
(traduit de CGP et MICYRN, 2012). L’étendue de l’autorité parentale à donner
un consentement élargi à la contribution de leur enfant à une biobanque est
compliquée par le fait que l’enfant peut acquérir la capacité juridique de donner
lui-même son consentement au cours de l’étude. Les chercheurs doivent tenir
compte à l’avance de ces questions, afin d’éviter des problèmes d’éthique. Par
exemple, les échantillons prélevés chez un enfant devraient pouvoir être retracés
(au lieu d’être anonymes), afin qu’il soit possible de communiquer (lorsque
c’est faisable) avec l’enfant une fois qu’il a l’âge de donner son consentement
(CGP et MICYRN, 2012). Les formulaires de consentement devraient décrire
clairement les politiques d’accès et de confidentialité de l’étude. Dans la mesure
du possible, les chercheurs pourraient aussi mettre sur pied des mécanismes de
communication comme des bulletins d’information ou des sites Web énumérant
tous les projets approuvés qui ont eu accès aux données ou aux échantillons
des participants (Dove et al., 2013).
Médecine de précision
Le séquençage du génome entier, même s’il est actuellement surtout restreint
au domaine de la recherche, pourrait permettre d’améliorer la prédiction des
effets nocifs et, ultimement, du traitement et des soins en milieu clinique (voir le
chapitre 3). L’adoption graduelle du séquençage du génome entier et d’autres
formes de médecine de précision qui font intervenir une analyse bio-informatique
de données complexes sur les biomarqueurs soulève inévitablement un certain
nombre de questions éthiques concernant l’information produite. Le séquençage
du génome entier et l’analyse bio-informatique d’échantillons prélevés chez des
enfants peuvent produire une énorme quantité d’information touchant la santé
future de ces enfants (p. ex. statut de porteur ou non d’une maladie, d’un gène,
d’une mutation, etc., information génomique prédictive ou présymptomatique,
prédisposition à des affections répandues, information pharmacogénomique
et information sur des traits non médicaux). Par conséquent, les décisions
des parents et des soignants sur le traitement de cette information auront
des conséquences importantes sur l’avenir de l’enfant. En général, les lignes
directrices cliniques stipulent que les tests de nature génomique sur des enfants
178
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
ne sont recommandés que si des traitements établis et efficaces sont disponibles
pendant l’enfance (ESHG, 2009). Sinon, les tests devraient être reportés jusqu’à
ce que l’enfant soit en âge de faire un choix éclairé (Knoppers et al., 2014).
Rémunération
Les mesures incitatives financières favorisant la participation à la recherche
peuvent être controversées et le sont encore davantage lorsque des enfants
sont en cause (Grady, 2005). Alors que le remboursement des dépenses
(p. ex. transport, repas) et le versement de compensations aux parents
(p. ex. pour la perte de revenus, le temps passé et les inconvénients) ou aux
enfants (p. ex. jouets souvenirs, chèques-cadeaux) sont raisonnables, les parents
ne devraient pas recevoir de paiements incitatifs indus les encourageant à
inscrire leur enfant à une recherche qui pourrait avoir des effets nocifs
(Trois Conseils, 2010; Caldwell et al., 2012; CGP et MICYRN, 2012). Ce problème
se pose avec une acuité particulière pour les protocoles de recherche pédiatrique
dans les pays en développement, où une modeste allocation de transport et
de subsistance peut représenter plusieurs fois le salaire minimum quotidien
(Caldwell et al., 2012).
Les paiements de compensation et les mesures incitatives financières supposent
tous deux le versement de sommes d’argent aux participants pour leur
contribution à une étude. Cependant, une compensation peut impliquer
l’estimation d’une rémunération horaire raisonnable et du temps consacré à
l’étude, puis le calcul des sommes à verser en fonction de ces quantités (ce que
l’on appelle modèle de rémunération), alors qu’une mesure incitative financière
pourrait consister à augmenter la rémunération horaire jusqu’à une valeur
garantissant un nombre suffisant de participants (Bagley et al., 2007). Il y a peu
de recherches à ce sujet, mais une étude menée par Bagley et al. (2007) laisse
entendre qu’un modèle de rémunération pourrait être approprié pour compenser
les enfants plus âgés et les adolescents, qui comprennent généralement le
rôle et la valeur de l’argent et la signification d’une rémunération. D’autre
part, pour des enfants plus jeunes qui n’ont pas la même compréhension, une
compensation sous forme de cadeaux convenant à leur âge pourrait être plus
appropriée (Bagley et al., 2007).
Lignes directrices de recrutement
Dans le but de prévenir la discrimination et de permettre la généralisation des
résultats à une population diversifiée, les cliniciens devraient éviter de choisir
à l’avance les familles qui participeront à des essais cliniques. Dans certains
cas, un clinicien pourrait tenter de protéger une famille en particulier des
inconvénients prévus s’il croit qu’un essai pourrait être trop pénible pour
l’enfant ou la famille (Caldwell et al., 2012). Cependant, selon des données
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
179
empiriques, les parents préfèrent que cette décision leur revienne après que
leur médecin leur ait donné toute l’information sur la participation à l’essai
(Caldwell et al., 2003). Les chercheurs et les cliniciens devraient recruter avec
précaution des participants dans des milieux à risque ou défavorisés sur le plan
socio-économique. En général, il devrait y avoir de bonnes raisons scientifiques
d’inclure des participants de ces milieux, et les bienfaits et risques devraient
être partagés équitablement entre les groupes de participants potentiels.
Cependant, les points de vue de parents et d’enfants de ces groupes concernant
la participation à des recherches n’ont pas fait l’objet d’études approfondies
(Caldwell et al., 2012).
5.7.3 Normalisation des essais
Le manque de normalisation dans des domaines comme la définition des
tranches d’âge et le choix des résultats à mesurer dans des études d’efficacité
peuvent rendre difficiles l’interprétation et la comparaison des résultats
d’essais pédiatriques. Des enfants d’âges relativement voisins peuvent avoir
des réactions très différentes à des médicaments; par conséquent, des tranches
d’âge non constantes peuvent conduire à des résultats variables d’essais portant
sur un même médicament. Les ensembles de résultats doivent être normalisés
d’un essai à l’autre et aussi être choisis en fonction de leur pertinence pour des
enfants. À titre d’exemple, la capacité d’un enfant à participer à des activités
physiques (p. ex. des sports) peut être plus instructive qu’un résultat clinique
(p. ex. rendement à un test respiratoire). L’incapacité de comparer des essais
où des questions semblables sont posées constitue un problème en recherche
pédiatrique, puisque les résultats choisis, leur définition, ainsi que les méthodes
et les moments de mesure manquent souvent de cohérence (Sinha et al., 2012a).
Normalisation des tranches d’âge
Des organismes importants comme l’ICH reconnaissent que la répartition des
enfants en diverses catégories d’âge est « dans une certaine mesure arbitraire »
(traduit de ICH, 2000a). Même si l’âge peut constituer un marqueur approprié
de certains phénomènes biologiques ou psychologiques, il peut dans d’autres
cas constituer un indicateur médiocre (Williams et al., 2012). Les tranches d’âge
devraient être choisies selon le médicament et la maladie à l’étude ainsi que
d’après l’information pharmacologique pertinente. Par conséquent, même
si une classification normalisée générale peut constituer un point de départ
utile, elle n’est pas uniformément applicable (ICH, 2000a).
Une recension des ECA publiés dans la revue Pediatrics pendant les six premiers
mois de 2011 a révélé que seulement 25 % des études présentaient des analyses
par tranche d’âge (Contopoulos-Ioannidis et al., 2012). Cette information peut
ne pas être cruciale dans le cas d’un médicament qui agit de la même manière
180
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
peu importe la tranche d’âge. Par contre, à titre d’exemple, si un médicament
est efficace chez les nourrissons (de 28 jours à 12 mois) mais non chez les
bambins (de 13 mois à 2 ans), une étude qui combine les deux tranches d’âge
pourrait conclure de manière erronée que, en moyenne, le médicament est
ou n’est pas efficace, selon la représentation des deux tranches d’âge dans la
population étudiée (Williams et al., 2012). Même si un seul essai peut ne pas être
suffisant pour détecter les interactions entre l’âge et un traitement, l’inclusion
constante d’information en fonction de l’âge peut faciliter les méta-analyses
futures (Contopoulos-Ioannidis et al., 2012).
Le forum StaR Child Health suggère que les tranches d’âge proposées par
le NICHD, qui ont été élaborées en consultation avec plusieurs organismes
importants, soient utilisées comme point de départ puis ajustées pour une étude
donnée. Ces tranches d’âge sont semblables à celles qu’utilise l’ICH (voir le
chapitre 3), avec quelques catégories supplémentaires (p. ex. les nourrissons et
les bambins forment des catégories distinctes, de même que la petite enfance
et la seconde enfance). De plus, StaR Child Health a mis au point un schéma
pour aider les chercheurs à déterminer jusqu’à quel point les différences entre
tranches d’âge peuvent avoir des répercussions sur un essai et si des analyses
par tranche d’âge sont justifiées (Williams et al., 2012).
Choix d’un ensemble standard de mesures de résultats
Les essais cliniques sont conçus pour déterminer les bienfaits et les effets nocifs
d’un traitement en mesurant l’effet du traitement sur divers critères d’évaluation
cliniques. Ces critères peuvent être finals (résultats cliniques définitifs comme
le prolongement de la vie dans le cas d’une affection en phase terminale) ou
intermédiaires (changements dans des marqueurs de substitution qui témoignent
d’un contrôle ou d’une progression de la maladie) (Sinha et al., 2008). Pour que les
résultats d’un essai soient utiles, les critères d’évaluation cliniques et les mesures
de résultats choisis doivent être pertinents pour les patients, les cliniciens et
les décideurs (Sinha et al., 2012a; Williamson et al., 2012). Des mesures moins
efficaces des résultats sont souvent des marqueurs de substitution, comme la
régression tumorale dans des essais portant sur un cancer, qui peuvent ne pas
représenter d’amélioration pour ce qui est de la survie ou de la qualité de vie
(Holloway et Dick, 2002). Il peut même être encore plus difficile de choisir
des mesures utiles de résultats pour des essais pédiatriques, puisque les critères
d’évaluation communément mesurés dans les essais sur des adultes peuvent être
inappropriés à des enfants. Par exemple, des mesures déclarées par les patients, où
les sujets doivent indiquer comment ils se sentent ou fonctionnent, sont impossibles
ou non fiables dans certaines tranches d’âge (Sinha et al., 2012a). Au moment
de la publication de ce rapport, un groupe de travail de la Société internationale
de pharmacoéconomie et de recherche sur les résultats (ISPOR — International
Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research) élaborait des lignes directrices
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
181
pour la conception et l’utilisation d’instruments de déclaration de résultats
par des patients pédiatriques. Le groupe de travail recommande plusieurs
pratiques exemplaires de recherche, comme de s’assurer que l’instrument de
déclaration de résultats par les patients convienne à la tranche d’âge ciblée, en le
perfectionnant après l’avoir mis à l’épreuve sur des enfants (Matza et al., 2013).
Les incohérences d’un essai à l’autre constituent un autre sujet majeur de
préoccupation. Lorsque des chercheurs qui étudient le traitement d’une
affection évaluent des critères différents ou évaluent un même critère avec des
mesures de résultats différentes, il est impossible de comparer les résultats d’un
essai à l’autre ou de faire des méta-analyses (Sinha et al., 2012a). Une solution
de ce problème, ainsi que du problème de la déclaration sélective des résultats
mesurés (voir plus loin), est de définir des critères d’évaluation et mesures
de résultats standard, qui sont toujours utilisés et rapportés pour les essais
sur le traitement d’une affection donnée, peu importe les autres mesures de
résultats que les chercheurs peuvent choisir d’inclure (Williamson et al., 2005).
C’est ce que l’on appelle un ensemble de mesures essentielles de résultats
(Sinha et al., 2008, 2012a). L’encadré 5.4 décrit la mise au point d’un ensemble
de mesures essentielles de résultats pour des essais portant sur l’asthme infantile.
Un autre exemple vient du domaine de la rhumatologie — un chef de file
de l’adoption d’ensembles de mesures essentielles de résultats. Au début
des années 1990, le Collège américain de rhumatologie et une initiative
internationale appelée OMERACT (à l’origine le sigle d’Outcome Measures
in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials et couvrant maintenant le domaine
plus vaste de la mesure des résultats en rhumatologie) ont collaboré à la
définition d’un ensemble de mesures essentielles de résultats à utiliser dans tous
les essais cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte
(Felson et al., 1993; Tugwell et al., 2007). Ces efforts ont eu pour effet de diminuer
de manière spectaculaire le nombre de mesures de résultats différentes dans
les essais cliniques en rhumatologie (Tugwell et al., 2007). PRINTO, organisme
spécifiquement pédiatrique ayant un mandat semblable, a également défini
un ensemble de mesures de résultats (Ruperto et al., 2011). Même si elle ne
concerne pas spécifiquement les enfants, l’initiative COMET (Core Outcome
Measures in Effectiveness Trials) a été lancée en 2010, dans le but de créer une
base de données, accessible au public, d’ensembles de mesures essentielles
de résultats pour diverses affections et de fournir des conseils concernant la
mise au point d’ensembles normalisés de mesures de résultats (COMET, 2011).
COMET a établi un partenariat avec un projet de recherche canadien intitulé
PORTal (Primary Outcomes Reporting in Trials). Alors que l’initiative COMET
met l’accent sur les mesures de résultats qui devraient être employées, le projet
PORTal se concentre sur la manière dont ces mesures peuvent être effectuées
pour en assurer la validité et la fiabilité (COMET, 2014).
182
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 5.4
Mise au point d’un ensemble de mesures essentielles de
résultats pour des essais cliniques portant sur l’asthme infantile
Lorsque des chercheurs choisissent des mesures de résultats à utiliser dans des
essais cliniques, ils peuvent avoir de la difficulté à savoir lesquelles sont les plus
importantes dans le cas d’une affection donnée. Les chercheurs désireux de mettre
au point des ensembles de mesures essentielles de résultats ont très peu de conseils
à leur disposition. Une méthode peut consister à considérer les mesures de résultats
utilisées dans des essais cliniques antérieurs, mais cela peut donner trop d’importance
à des mesures peu pertinentes que l’on utilise néanmoins de façon routinière et
exclure d’autres mesures qui seraient importantes pour les patients.
Un ensemble de mesures essentielles de résultats n’a pas besoin d’être étendu, mais il
doit inclure des mesures de résultats particulièrement significatives pour les patients, les
familles et les cliniciens, qui permettent de connaître le degré de succès du traitement.
Dans le cas d’essais menés sur des enfants, il faut adapter les ensembles de mesures
de résultats en tenant compte d’éléments supplémentaires (Sinha et al., 2012b).
Pour mettre au point un ensemble de mesures essentielles de résultats d’essais
cliniques portant sur l’asthme infantile, Sinha et al. (2012b) ont utilisé une enquête
Delphi à deux tours pour recueillir l’opinions de cliniciens, de membres du personnel
infirmier, d’adolescents asthmatiques (âgés de 13 à 15 ans) et de parents d’enfants
asthmatiques (les critères d’évaluation indiqués par les parents d’enfants d’âge
préscolaire et d’enfants d’âge scolaire ont été considérés séparément). La méthode
Delphi est une « méthode structurée d’atteinte d’un consensus, par laquelle les
participants remplissent des questionnaires successifs, les résultats de chaque
questionnaire servant de base pour l’élaboration du questionnaire suivant »
(traduit de Sinha et al., 2012b). Les enquêtes demandaient aux participants quels
critères d’évaluation ils examinaient en général lors des visites cliniques pour
prendre des décisions concernant des modifications de traitement. Dans le cas des
enfants d’âge préscolaire et scolaire, la fréquence et la gravité des crises et des
symptômes (le jour et la nuit) ainsi que la qualité de vie d’ensemble faisaient partie
des cinq premiers critères d’évaluation. La capacité de faire des activités normales
et des activités physiques, comme de l’exercice ou des sports, faisait partie des
10 premiers critères pour les enfants d’âge scolaire. Les cliniciens et les parents avaient
en général des avis concordants, mais les parents accordaient plus d’importance aux
effets bénéfiques à long terme du traitement (Sinha et al., 2012b).
suite à la page suivante
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
183
Une constatation importante de cette étude a été la place centrale de la qualité de
vie liée à la santé. Une étude antérieure des mêmes auteurs avait conclu que les
ECA menés sur des enfants asthmatiques tendaient à se concentrer sur l’activité à
court terme de la maladie plutôt que sur l’évaluation des effets des traitements sur
la qualité de vie ou l’évolution à long terme (Sinha et al., 2009). Avec la participation
des cliniciens, des patients et de leur famille, et en mettant l’accent sur des critères
utilisés pour la prise de décisions dans la pratique clinique, les auteurs ont défini
un ensemble de mesures essentielles de résultats pertinent pour les personnes qui
prescrivent ou suivent un traitement.
Après avoir défini des critères d’évaluation communs, les chercheurs devraient
les mesurer d’une manière uniforme et en rendre compte dans la publication
finale quels que soient les résultats (Sinha et al., 2012a). L’omission intentionnelle
des résultats de certaines mesures, appelée biais sélectif de compte rendu des résultats,
est définie comme « la sélection fondée sur les résultats d’un sous-ensemble des
variables mesurées, à des fins de publication » (traduit de Williamson et al., 2012).
Le biais sélectif de compte rendu des résultats d’un ECA constitue un problème
important dans les publications spécialisées et peut fausser les conclusions de
recensions systématiques ultérieures (Kirkham et al., 2010).
5.7.4 Questions concernant l’éthique et la conception des essais
Malgré les progrès accomplis dans les domaines abordés plus haut, de nombreuses
questions demeurent sans réponse concernant l’éthique ainsi que la conception
et l’analyse des essais. En voici des exemples :
• Lorsque les participants à une recherche reçoivent une compensation,
quel montant d’argent ou autre récompense les amènerait à ignorer les
risques? Y a-t-il des situations où il est éthique de payer les parents (au-delà
du remboursement des frais) pour la participation de leur enfant à une
recherche (Caldwell et al., 2012)?
• Comment les lignes directrices de recrutement pour un essai s’appliquent-elles
aux enfants de milieux à risque ou défavorisés sur le plan socio-économique?
Quelle est l’opinion des parents et des enfants qui appartiennent à ces
populations vulnérables sur le fait d’être invités à participer à un essai
(Caldwell et al., 2012)?
• Les risques liés aux procédures d’un essai devraient-ils être évalués du point de
vue d’un enfant (p. ex. le stress mental lié à des procédures médicales comme
les injections, qui sont sûres au plan physique, serait-il jugé inacceptable)
(CGP et MICYRN, 2012)? Y a-t-il des circonstances extraordinaires qui
pourraient justifier un essai pédiatrique comportant des risques non minimaux
avec la participation d’enfants en santé qui ne bénéficieraient probablement
184
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
pas de l’intervention à l’essai (Commission de bioéthique, 2013b)? Un
niveau de risque encore plus élevé est-il acceptable pour des enfants atteints
d’affections sérieuses ou mettant la vie en danger?
• Dans quelles conditions les constatations fortuites d’une recherche pédiatrique
devraient-elles être communiquées aux participants? Étant donné la grande
quantité de données qui peuvent découler d’études pharmacogénomiques,
les constatations fortuites devraient être communiquées si elles sont
scientifiquement valides (sur les plans analytique et clinique), si elles ont
des conséquences significatives pour la santé de l’enfant, et si un traitement
ou des moyens de prévention efficaces sont disponibles au cours de l’enfance
ou de l’adolescence. Le comité d’éthique de la recherche devrait donner
son approbation et les constatations devraient être confirmées avant toute
communication (RMGA, 2013). Un rapport produit en 2013 par la Commission
présidentielle d’étude sur les questions de bioéthique portait précisément
sur cette question (Commission de bioéthique, 2013a).
• Lorsque l’on établit les tranches d’âge pour un essai, de fines variations
d’âge sont-elles nécessaires pour comprendre l’innocuité et l’efficacité du
médicament, ou vont-elles entraîner l’inclusion de groupes non nécessaires
et donc d’un plus grand nombre de sujets (Williams et al., 2012)?
• Jusqu’à quel point les méthodes d’étude non traditionnelles sont-elles
acceptables pour les organismes de réglementation tels que Santé Canada et
pour d’autres agences qui influent sur l’accès aux médicaments? Par exemple,
la FDA a défini en 1994 des lignes directrices concernant l’extrapolation de
données sur l’efficacité de médicaments à partir d’adultes vers des enfants,
et cette méthode a été employée en conjonction avec des données probantes
d’études pédiatriques pour l’homologation de plusieurs médicaments pour
enfants (Dunne et al., 2011). Cependant, même si d’autres méthodes sont
abordées dans des documents d’orientation produits par l’EMA et la FDA
(EMA, 2006b; FDA, 2010c, 2012b), on ne sait pas précisément jusqu’à quel
point ces méthodes ont été utilisées en pratique pour obtenir l’homologation
de médicaments pédiatriques.
Certaines de ces questions peuvent devoir être étudiées au cas par cas par des
comités d’éthique et de réglementation, alors que pour d’autres il serait avantageux
de disposer de normes et lignes directrices bien définies. En favorisant une culture
qui appuie les études d’efficacité de médicaments pédiatriques et en fournissant
des conseils sur l’emploi de diverses méthodes, on pourrait augmenter la quantité
de données probantes disponibles sur la santé des enfants (voir l’encadré 5.3 sur
le MCRN).
Chapitre 5 Améliorer les méthodes actuelles d’étude d’efficacité des médicaments chez les enfants
5 .8 185
R É S U M É DU C H AP I T R E
Les ECA en parallèle classiques constituent encore la méthode préférée
des décideurs et sont possibles dans de nombreuses études d’efficacité
de médicaments sur des enfants, en particulier si l’on recourt à des essais
multicentres pour avoir assez de participants. Cependant, les méthodes présentées
à la section 5.5 montrent clairement qu’il y a d’autres moyens que les ECA en
parallèle d’obtenir des données probantes permettant d’évaluer l’efficacité
de médicaments. Un élément essentiel de la conception d’études d’efficacité
de médicaments pédiatriques est la souplesse. Dans le cas d’enfants, il peut
être difficile de prédire certains paramètres de conception d’un essai (p. ex. le
nombre de participants nécessaire pour faire la démonstration d’une différence
minimalement importante) si la population pédiatrique à l’étude n’a pas fait
l’objet de recherches antérieures. On peut obtenir la souplesse voulue grâce
à diverses modifications comme des études adaptatives ou séquentielles. Il est
important d’intégrer les points de vue des enfants, des parents et des cliniciens.
Les enfants n’ont pas la capacité de comprendre les bienfaits et les effets nocifs
d’un essai clinique. Étant donné la vulnérabilité des enfants, il se peut que
les parents et les cliniciens hésitent à faire participer des enfants à des ECA,
notamment ceux où il y a un groupe témoin placebo. De plus, en raison de
la faible prévalence de certaines affections pédiatriques, il peut être difficile
de recruter assez de patients pour un ECA en parallèle. Si le recrutement est
le facteur limitant, il peut être nécessaire de recourir à des études et analyses
innovatrices pour obtenir plus d’information d’enfants individuels ou de petits
groupes. La meilleure solution du problème des petites populations cibles
est l’ECA multicentre. Les études observationnelles constituent une option
si des études expérimentales ne sont pas réalisables, mais elles conviennent
davantage aux études d’innocuité que d’efficacité. Même si certaines de ces
méthodes peuvent produire des données moins rigoureuses qu’un ECA en
parallèle à grande échelle, il demeure préférable d’obtenir certaines données
sur lesquelles pourront s’appuyer des recherches et décisions cliniques futures
plutôt que d’éviter toute évaluation d’un médicament chez les enfants, ce qui
pourrait mener à l’utilisation de médicaments inefficaces ou non sûrs.
Des progrès ont été accomplis au cours des dernières années sur le front de
l’éthique et de la normalisation dans les recherches portant sur les médicaments
pour enfants. La politique nationale du Canada en matière d’éthique de la
recherche, énoncée dans l’EPTC 2, contient de nombreuses références aux
enfants. Par contre, c’est un document d’une grande portée, qui ne peut aborder
toutes les questions concernant la population pédiatrique. Produit en 2012, le
document intitulé Best Practices for Health Research Involving Children and Adolescents
(voir la sous-section 5.7.2) offre beaucoup de conseils supplémentaires aux
chercheurs canadiens concernant les préoccupations éthiques traditionnelles
186
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
et nouvelles de la recherche sur la santé des enfants (CGP et MICYRN, 2012).
Même si les conseils ne sont pas aussi bien établis dans d’autres domaines
comme la conception et la réalisation d’essais, des initiatives internationales
telles que StaR Child Health visent l’harmonisation de la recherche pédiatrique
par l’élaboration de stratégies uniformes de choix des tranches d’âge et des
mesures de résultats à utiliser dans des études portant sur une affection donnée
(Hartling et al., 2012b).
Des réseaux de recherche capables de faciliter les essais multicentres constituent
le moyen idéal d’étudier l’efficacité de médicaments chez les enfants. Le COG
aux États-Unis et le MCRN au Royaume-Uni en ont fait la preuve. Les protocoles
normalisés utilisés par le COG permettent de faire des comparaisons entre
études, et le MCRN fournit une infrastructure de soutien de tous les aspects
des essais cliniques, de la conception de l’étude à la fin des travaux, en passant
par le recrutement et la gestion. En plus d’offrir de précieux outils, ces réseaux
favorisent une culture d’appui à la recherche pédiatrique.
187
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
6
Surveillance et étude de l’innocuité des
médicaments pédiatriques
•
Surveillance et études d’innocuité
•
Introduction à la pharmacovigilance
postcommercialisation
•
Méthodes d’identification de signaux
de sécurité
•
Méthodes d’évaluation des risques et
des mécanismes d’effets indésirables
•
Relever les défis de la surveillance et de
l’étude de l’innocuité des médicaments
chez les enfants
•
Vers une approche intégrée de l’innocuité
postcommercialisation au Canada
•
Résumé du chapitre
188
6
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Surveillance et étude de l’innocuité des
médicaments pédiatriques
Principales constatations
• Même si les effets indésirables communs peuvent être détectés pendant les
essais cliniques préalables à la commercialisation d’un médicament, la détection
des effets indésirables rares ou inattendus exige souvent la collecte et l’analyse
postcommercialisation de données d’innocuité (pharmacovigilance).
• Étant donné l’absence fréquente d’essais précommercialisation de médicaments sur
des enfants et l’emploi non conforme qui s’ensuit, il arrive souvent que l’innocuité
d’un médicament pour les enfants ne soit évaluée qu’après sa commercialisation.
• Les méthodes de pharmacovigilance peuvent être subdivisées en deux catégories :
identification de signaux de sécurité (indications préliminaires d’un effet indésirable
possible); évaluation des risques et des mécanismes d’effets indésirables possibles.
• Les problèmes d’innocuité sont signalés dans le cadre d’une surveillance
postcommercialisation qui assure le suivi des événements indésirables (surveillance
passive, stimulation de déclaration, surveillance active) ainsi que par les cas
rapportés dans la littérature. Pour interpréter ces signaux (c.-à-d. déterminer si
des médicaments sont à l’origine d’effets indésirables, et en calculer le risque), il
faut des données probantes fournies par des études épidémiologiques contrôlées.
• Bien que les données probantes les plus solides confirmant ou infirmant des relations
causales soient fournies par des ECA, beaucoup d’effets indésirables sont rares
et difficiles à détecter même dans le cas de grands ECA multicentres. Des études
observationnelles sont donc généralement nécessaires pour évaluer l’innocuité
d’un médicament après sa mise sur le marché. De plus, des algorithmes et études
spécifiques qui évaluent les mécanismes biologiques d’un effet indésirable peuvent
aussi aider à cerner des relations causales.
• L’étude de l’innocuité des médicaments chez les enfants présente davantage
de défis, et ce pour de nombreuses raisons. Voici des moyens de relever certains de
ces défis : programmes de surveillance active qui enregistrent une information
complète dans des bases de données et registres reliés entre eux, et permettant
d’extraire les données concernant les enfants; collecte à long terme de données,
afin d’étudier des effets indésirables moins immédiats mais qui peuvent avoir des
conséquences durables; meilleur signalement par les médecins, même dans le cas
d’effets indésirables résultant d’un emploi non conforme.
• Santé Canada n’a pas actuellement le pouvoir d’exiger des études post­
commercialisation, mais il a pris des mesures pour favoriser les plans de gestion
des risques liés aux médicaments et mettre sur pied des réseaux de recherche sur
l’innocuité des médicaments. Aux États-Unis et en Europe, les homologues de Santé
Canada ont davantage le pouvoir de demander ou d’exiger des études d’innocuité.
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
6 .1 189
S UR V E I L L ANC E E T É T U DE S D’INNOC U ITÉ
La pharmacovigilance englobe « la science et les activités visant la détection,
l’évaluation, la compréhension et la prévention des problèmes liés à des
médicaments, y compris les effets indésirables » (traduit de OMS, 2002).
Même si on dit souvent qu’elle consiste à surveiller les événements indésirables
une fois que les médicaments ont été homologués et sont disponibles au
public, la pharmacovigilance peut aussi comprendre des études d’innocuité
avant la commercialisation d’un médicament et pendant les essais cliniques
(Santé Canada, 2012g). Comme de nombreux médicaments ne font pas
l’objet d’études sur des enfants avant leur mise sur le marché pour les adultes,
ce chapitre met l’accent sur la pharmacovigilance postcommercialisation et
sur la détection des effets indésirables rares. Il a pour objectifs : de décrire
les principales tâches que comporte la pharmacovigilance et d’examiner des
exemples d’initiatives ou de types d’études pour chacune23; de mettre en évidence
les avantages, les difficultés et les considérations pédiatriques de chaque type
de méthode; de présenter les défis spécifiques que posent la surveillance et les
études d’innocuité des médicaments chez les enfants, et certaines démarches
possibles pour relever ces défis.
6 .2 I N TR O DU CT I ON À L A P H ARM A C OV IGILANC E
P O S TC OM M E RC I AL I S AT I ON
6.2.1 Distinction entre les données d’innocuité préalables et
postérieures à la commercialisation
Avant sa mise sur le marché, un médicament fait l’objet d’une évaluation de
son innocuité dans des études non cliniques (p. ex. in vitro et sur des animaux)
et des essais cliniques préalables à son homologation. Ces études permettent
d’assurer que le médicament ne causera pas d’effets indésirables graves chez
une grande proportion des personnes; par contre, elles révèlent peu de chose
sur les effets indésirables moins fréquents. Les essais précommercialisation
sont généralement effectués sur des groupes peu nombreux et relativement
uniformes, parce qu’ils visent à démontrer de manière efficace d’importants
avantages cliniques; en ce qui concerne les effets indésirables, ces essais ne sont
donc utiles que pour détecter ceux dont l’incidence est relativement grande
(Vlahovic-Palcevski et Mentzer, 2011). Étant donné que de nombreux effets
indésirables sérieux ont une incidence cumulative inférieure à 1 sur 1000,
ils ne sont généralement pas détectés avant l’homologation du médicament
23 Le comité emploie le terme surveillance d’innocuité pour désigner toutes les formes d’activités de
surveillance, dont la surveillance passive, la stimulation de déclaration et la surveillance active.
D’autre part, il emploie le terme études d’innocuité à propos des études observationnelles et
des essais cliniques. Toutes ces activités sont décrites en détail à la section 6.2.
190
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
(Rieder, 2012). En outre, comme des populations plus diversifiées et vulnérables,
y compris les enfants, sont souvent exclues des essais précommercialisation,
peu de données pédiatriques sont susceptibles d’être disponibles avant la
mise sur le marché du médicament (Etwel et al., 2008). Si les enfants sont
exclus de tous les essais préalables à la commercialisation d’un médicament
(la recherche sur les vaccins constitue une exception, puisque des enfants y
participent presque toujours), tous les effets indésirables détectés pendant
ces essais le sont uniquement chez des adultes; les effets indésirables chez
les enfants qui prennent le même médicament peuvent être très différents
(Iyasu et Murphy, 2007). L’étude postcommercialisation de l’innocuité
d’un médicament porte donc sur une plus grande variété de personnes
et de circonstances que les études préalables à la commercialisation
(Vlahovic-Palcevski et Mentzer, 2011). Comme elle touche des situations réelles
d’une portée plus vaste, une étude postcommercialisation peut conduire
à la détection d’effets indésirables nouveaux et rares, notamment chez les
enfants, ainsi qu’à l’identification d’effets indésirables propres aux enfants,
que le médicament leur soit administré conformément ou en dérogation aux
directives de l’étiquette.
La distinction entre emploi conforme et emploi non conforme est importante
du point de vue de la pharmacovigilance chez les enfants. Certaines études
postcommercialisation sont conçues pour porter uniquement sur les signaux
de sécurité résultant d’une utilisation conforme aux directives de l’étiquette
(Santé Canada, 2011a). De telles études ne sont toutefois pas toujours utiles dans
le cas des médicaments pédiatriques, qui sont souvent prescrits en dérogation aux
directives de l’étiquette (sauf les vaccins, qui sont rarement employés de manière
non conforme). Les activités de surveillance détectent généralement les effets
indésirables causés par les emplois conformes aussi bien que non conformes
des médicaments. Elles sont donc pertinentes pour les enfants, à condition
que l’on prenne note des affections et des tranches d’âge pour lesquelles les
médicaments sont utilisés.
Après la commercialisation d’un médicament, la méthode typique d’étude
de ses effets indésirables consiste à recueillir des rapports de cas individuels
d’événements indésirables spontanés soumis par des professionnels de la santé
au fabricant ou aux organismes gouvernementaux de réglementation des
médicaments24. Ces rapports doivent ensuite faire l’objet d’une analyse qui
24 Santé Canada et l’ICH définissent tous deux un événement indésirable comme « toute manifestation
médicale importune se manifestant chez un patient qui a reçu un produit médicinal, et ne
devant pas nécessairement présenter une relation de cause à effet avec le traitement en cours »
(traduit de ICH, 1994, dans Santé Canada, 2011a). Le comité parle donc d’événement indésirable
ou d’effet indésirable possible à propos de réactions dont le caractère d’effet indésirable n’a pas
encore été confirmé.
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
191
évalue la relation entre l’exposition au médicament et l’événement indésirable
subséquent, afin de confirmer (ou d’infirmer) le lien supposé, et de quantifier
tout risque accru, de manière relative et absolue. Dans l’éventualité où un
produit est largement utilisé, ce qui est le cas de nombreux vaccins, des analyses
de causalité peuvent comprendre des études sur de vastes populations et
utiliser de grandes bases de données administratives sur les soins de santé
(Velentgas et al., 2012). On tente maintenant d’adopter des méthodes de
surveillance plus proactives (Strom, 2005a), qui peuvent être particulièrement
utiles dans le cas des enfants. D’autres études postcommercialisation peuvent
porter sur l’innocuité d’une nouvelle formule médicamenteuse ou sur l’innocuité
d’une formule existante pour une nouvelle tranche d’âge ou une souspopulation différente (p. ex. personnes atteintes d’une affection sous-jacente)
(Millot et al., 2011; Faye et al., 2012; Palma et al., 2012); toutes ces circonstances
sont éminemment pertinentes pour les enfants. Chacune de ces méthodes est
abordée plus loin dans ce chapitre.
6.2.2 Le système actuel de pharmacovigilance au Canada
Même si la pharmacovigilance fait intervenir de nombreuses parties prenantes,
un rôle important de l’organisme de réglementation est de détecter les dangers
et les effets nocifs, et d’agir sur l’information en la matière. Santé Canada
fournit un système de signalement d’événements indésirables, dans lequel les
consommateurs et les praticiens peuvent verser volontairement de l’information
(Santé Canada, 2012g). De plus, les fabricants et les distributeurs sont tenus
de communiquer à Santé Canada toute nouvelle information sur l’innocuité
(p. ex. effets indésirables potentiels) ou l’efficacité (p. ex. défaut de produire
l’effet souhaité) d’un médicament après son homologation (Santé Canada, 2012g).
Les fabricants présentent des rapports sommaires annuels qui mettent à jour
le profil d’innocuité et d’efficacité de leurs produits (Santé Canada, 2012g).
Santé Canada fait en outre des investigations de routine chez les fabricants en
testant des lots de produits (Santé Canada, 2001) et en faisant des vérifications
postcommercialisation pour s’assurer que les exigences de reddition de comptes
sont satisfaites (Santé Canada, 2012g). De plus, Santé Canada collabore avec ses
partenaires en santé publique aux échelons fédéral, provincial et territorial, ainsi
qu’avec ses homologues d’autres pays (p. ex. la FDA, l’EMA), pour échanger
de l’information et mener des activités conjointes de pharmacovigilance
(Santé Canada, 2012g).
Lorsqu’il dispose d’assez de données probantes sur l’innocuité et l’efficacité
discutables d’un produit commercialisé (utilisé conformément ou en dérogation
aux directives de l’étiquette), Santé Canada peut réagir : (i) en demandant des
changements touchant l’étiquette, l’emballage ou la fabrication du produit;
(ii) en mettant fin à la vente du produit; (iii) en demandant un rappel du produit
192
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
(Santé Canada, 2001, 2012g). Dans bien des cas, Santé Canada communique
par plusieurs moyens les risques connus et nouveaux aux praticiens, aux
fabricants et au public, ainsi qu’aux organismes de réglementation d’autres
pays (Santé Canada, 2012g).
6.2.3 Cadre conceptuel de la pharmacovigilance
dans un contexte pédiatrique
Le travail de pharmacovigilance comporte deux tâches principales :
(i) l’identification de signaux de sécurité; (ii) l’évaluation des risques et des
mécanismes d’effets indésirables (voir la figure 6.1).
MÉTHODES DE PHARMACOVIGILANCE
Identification de signaux
• Surveillance passive
• Rapports sur des cas et
séries de cas
• Stimulation de déclaration
• Surveillance active
Évaluation des risques et mécanismes
Études observationnelles
• Rétrospectives
• Prospectives
Essais cliniques et
études de mécanismes
Capacité de vérifier et de quantifier les risques
Plus faible
Plus forte
Capacité de détecter de nouveaux effets indésirables possibles
Plus forte
Plus faible
Figure 6.1
Méthodes de pharmacovigilance
Le travail de pharmacovigilance comporte deux tâches principales : (i) l’identification de signaux;
(ii) l’évaluation des risques et des mécanismes. Les signaux de sécurité résultent de diverses initiatives
de surveillance postcommercialisation qui recherchent des effets indésirables potentiels dans des
bases de données. Des signaux peuvent également résulter de cas rapportés dans la littérature. Ces
méthodes signalent uniquement les cas de personnes exposées, sans sujets témoins correspondants, et
peuvent donc rarement produire par elles-mêmes des données concluantes sur les relations de cause à effet
entre médicaments et effets indésirables possibles. Cependant, des algorithmes de causalité peuvent aider
à déterminer la probabilité qu’un événement donné soit dû à un médicament, et donc éclairer la prise
de décisions dans des cas individuels. Pour avoir un tableau plus complet des relations de causalité et des
risques, il faut des données probantes fournies par des études contrôlées (p. ex. études observationnelles ou
essais). Ces études donnent une estimation directe de l’effet de l’exposition à un médicament sur le risque
d’un événement indésirable. Bien que des études expérimentales comme des ECA fournissent les données
probantes les plus solides confirmant ou infirmant des relations causales, de nombreux effets indésirables
sont suffisamment rares pour que même de grands ECA multicentres aient de la difficulté à détecter des
différences chez les personnes exposées à un médicament. Noter que dans le contexte de ce chapitre, les
études observationnelles sont des études opportunistes de l’utilisation réelle de médicaments (observation
des effets chez des patients prenant des médicaments qui leur ont été prescrits personnellement par des
médecins), alors que les essais cliniques sont des études expérimentales (où des participants sont affectés
par les chercheurs à des groupes donnés de traitement, selon un protocole conçu à l’avance).
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
193
Un signal de sécurité est une indication préliminaire d’un effet indésirable
possible d’un médicament (Santé Canada, 2011d). Un signal de sécurité est défini
officiellement comme « une préoccupation à propos d’une quantité excessive
d’événements indésirables par rapport à ce que l’on pourrait attendre avec
l’utilisation d’un produit » (traduit de FDA, 2005a). Comme on l’explique à la
section 6.3, ces signaux peuvent résulter de diverses initiatives de surveillance
postcommercialisation (p. ex. surveillance passive, stimulation de déclaration,
surveillance active), qui recherchent des effets indésirables potentiels dans des
bases de données. Les effets indésirables peuvent également être décrits dans
des rapports sur des cas et séries de cas publiés dans la littérature (autre activité
de surveillance passive). Les organismes de réglementation travaillent aussi à
l’amélioration de divers outils d’exploration de données, afin de découvrir plus
rapidement des signaux de sécurité dans des bases de données d’événements
indésirables (voir la sous-section 6.3.5). À l’occasion, des chercheurs peuvent
évaluer quels cas suspects parmi un ensemble de cas individuels répondent
aux critères d’effets indésirables certains ou probables (Kramer et al., 1979).
Ces décisions peuvent être rendues moins subjectives à l’aide d’algorithmes de
causalité, qui font généralement appel à une série de questions pour déterminer
la probabilité qu’un événement donné soit dû à un médicament. Les algorithmes
de causalité sont difficiles à mettre au point et beaucoup d’entre eux ne sont
pas adaptés à des enfants (Rieder, 2012). Cette question est abordée plus en
détail à la sous-section 6.3.6.
Même si l’identification de signaux de sécurité est une étape cruciale de l’étude
d’effets indésirables, il faut généralement analyser les signaux de sécurité de
manière approfondie, à l’aide d’études contrôlées avec groupes témoins, pour
déterminer si ces signaux représentent vraiment un risque potentiel de sécurité et
pour faire une estimation directe de l’effet de l’exposition à un médicament sur
l’accroissement du risque d’événements indésirables (voir la section 6.4). Dans
les études observationnelles, les chercheurs ne contrôlent pas l’affectation de
patients à des groupes de traitement ou à des groupes témoins. Par conséquent,
contrairement aux ECA, ces études ne peuvent pas garantir que les sujets traités
et non traités sont semblables quant aux autres facteurs qui pourraient influer sur
le risque d’événements indésirables. Les ECA fournissent les données probantes
les plus solides confirmant ou infirmant des relations causales. Par contre, de
nombreux effets indésirables sont rares, de sorte que même de grands ECA
multicentres ont de la difficulté à détecter des différences entre groupes pour
ce qui est des événements indésirables. Par conséquent, de nouveaux effets
indésirables sont souvent le mieux détectés à l’aide d’initiatives de surveillance,
puis analysés grâce à des études observationnelles à grande échelle. Il est à
noter qu’une démarche linéaire allant de signaux d’effets indésirables à des
194
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
études de causalité n’est pas toujours nécessaire. D’autres données (p. ex. un
mécanisme possible d’effet indésirable) peuvent être suffisantes pour justifier
des études contrôlées sans attendre la détection de signaux.
Ensemble, ces méthodes aident à élaborer un tableau complet des relations
de cause à effet et des risques. Par exemple, le système VAERS (Vaccine Adverse
Event Reporting System) de signalement des événements indésirables liés à la
vaccination, commandité conjointement par la FDA et les centres américains
pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC — Centers for Disease
Control and Prevention), fait l’objet d’analyses régulières à la recherche de
signaux de réactions indésirables autrefois insoupçonnées à des vaccins
(VAERS, 2014). Ces signaux peuvent susciter des études observationnelles (de
cohorte) contrôlées, qui utilisent de grandes bases de données administratives
sur les soins de santé pour explorer la relation entre l’exposition à un vaccin et
un événement indésirable subséquent. Ainsi, de telles études confirment (ou
infirment) l’association supposée entre l’exposition et l’événement indésirable,
et quantifient tout risque accru, de manière relative et absolue.
Le processus d’analyse de réactions indésirables potentielles a été illustré
par le signalement dans le VAERS de cinq cas de syndrome de Guillain-Barré
(SGB) chez des adolescents qui avaient reçu le vaccin antiméningococcique
tétravalent. Ces cas sont survenus dans les 14 à 31 jours suivant la vaccination
et dans les huit mois suivant la distribution du vaccin aux États-Unis. Les
études de cohorte menées par la suite, à l’aide de données administratives
et de demandes d’indemnisation de plusieurs régimes d’assurance-maladie,
ont estimé le risque de SGB associé au vaccin à 1,5 cas par million de doses —
c.-à-d. aucun accroissement du risque après la vaccination (Velentgas et al., 2012).
Une estimation de ce niveau de risque relativement faible n’a été rendue
possible que grâce à l’étude d’une population nombreuse et elle n’aurait pas
pu se faire dans le cadre d’un essai précommercialisation. D’autres exemples
sont donnés dans les pages qui suivent.
6 . 3
M É THO D E S D ’I DE NT I F I CAT I ON DE S IGNAU X
D E S É C UR I TÉ
De nouveaux effets indésirables sont souvent détectés pour la première fois
grâce à la production de signaux de sécurité postcommercialisation. Comme
ces signaux sont issus de groupes de cas individuels qui surviennent une fois
qu’un médicament est utilisé par une population nombreuse et diversifiée,
ils permettent parfois de détecter des effets indésirables particulièrement
rares. Les méthodes d’identification de signaux de sécurité comprennent
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
195
généralement la surveillance passive, la stimulation de déclaration et la surveillance
active. Les signaux de sécurité peuvent également provenir de rapports sur des
cas et séries de cas publiés (autre activité de surveillance passive). Toutes ces
méthodes ont une limite en commun : elles ne donnent de l’information que
sur les personnes qui ont subi un effet indésirable après avoir été exposées à
un médicament, et non sur celles qui n’ont eu aucun effet indésirable après
exposition ou qui n’ont pas été exposées. Il faut donc analyser ces signaux plus
en profondeur pour pouvoir en tirer des conclusions sur des relations causales
ou le risque relatif 25. Ces méthodes représentent néanmoins une composante
importante des premières phases de recherche sur l’innocuité d’un médicament,
et il est important de comprendre l’intérêt, les avantages et les difficultés
de chaque méthode.
6.3.1 Surveillance passive — Signalement spontané
Un mécanisme de surveillance passive est le signalement spontané d’un effet
indésirable possible par un praticien, un enfant ou un parent. Dans un contexte
postcommercialisation, un signalement spontané ne porte pas sur un produit pris
dans le cadre d’une étude ou d’une initiative organisée de collecte de données.
Santé Canada surveille les effets indésirables des médicaments par le truchement
d’un système de surveillance passive appelé Programme Canada Vigilance, qui
reçoit des signalements d’effets indésirables fournis par des fabricants, des
praticiens et des consommateurs. Mis à part les rapports obligatoires remis par
les fabricants, le système actuel de surveillance des effets indésirables au Canada
dépend en grande partie de signalements volontaires (Carleton et al., 2007; CastroPastrana et Carleton, 2011). Une base de données en ligne de ces signalements
d’effets indésirables (la base de données en ligne de Canada Vigilance) peut être
consultée à partir de termes décrivant des effets indésirables. Les formulaires de
signalement comprennent une zone pour l’âge du patient, et la base de données
peut être interrogée sur une fourchette d’âge précise, ce qui permet d’extraire
des données pédiatriques. De nouveaux renseignements sur les effets indésirables
sont également diffusés dans des mises à jour trimestrielles (Santé Canada, 2014b).
Les signalements spontanés peuvent aussi être facilités par une infrastructure
publique spécifique; par exemple, au Canada, les incidents consécutifs à la
vaccination sont suivis et évalués à part des autres effets indésirables. Le système
de surveillance des immunisations comporte plusieurs composantes : le Système
canadien de surveillance des effets secondaires suivant l’immunisation (SCSESSI)
(ASPC, 2012b); le Programme canadien de surveillance active de l’immunisation
25 Dans le domaine de la pharmacovigilance, le risque est défini comme la probabilité qu’un
médicament cause un effet nocif, et le risque relatif est le rapport du risque dans une population
exposée sur le risque dans une population non exposée (OMS-UMC, 2013)
196
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
(IMPACT) (SCP, 2012) (voir la section 6.3.4); le Comité consultatif sur l’évaluation
de la causalité (CCEC) (ASPC, 2012c). Le SCSESSI regroupe des rapports des
autorités de santé publique sur des réactions qui pourraient être liées à une
immunisation. L’information est transmise à l’unité fédérale de l’innocuité des
vaccins, qui examine également les rapports des fabricants de vaccins. Même
si elles ont par ailleurs un système de signalement volontaire semblable à celui
de Santé Canada, certaines provinces exigent que les soignants rapportent tout
événement indésirable potentiellement lié à une immunisation (ASPC, 2012b).
Les États-Unis ont le VAERS, un système semblable de signalement concernant
les vaccins, qui est également distinct du système de signalement des autres effets
indésirables (VAERS, 2014).
Avantages de la surveillance passive
Les rapports de surveillance passive peuvent signaler des réactions rares qui n’ont
pas été détectées lors des essais cliniques (Carleton et al., 2007). Le signalement
spontané est une méthode de surveillance relativement rapide et peu coûteuse. Il
produit des signaux de sécurité qui peuvent indiquer les groupes susceptibles de
faire l’objet d’une investigation plus approfondie, en particulier pour des effets
indésirables rares mais sérieux (OMS, 2007; Castro-Pastrana et Carleton, 2011).
Les signalements spontanés peuvent révéler des éléments qui vont au-delà des
données fournies dans les dossiers cliniques et administratifs; à titre d’exemple,
il a été démontré que les signalements d’effets indésirables fournis par les
patients donnent des renseignements uniques non rapportés par les praticiens
(Blenkinsopp et al., 2007). Les signalements spontanés constituent en outre la seule
manière de connaître les réactions indésirables associées à l’utilisation de produits
en vente libre, qui ne figurent pas dans les dossiers de prescription (Lexchin, 2006).
Ils produisent donc des signaux uniques d’effets indésirables possibles.
L’encadré 6.1 donne un exemple d’un médicament qui est maintenant
contre-indiqué pour les enfants après la publication de cas d’effets indésirables
à partir d’une base de données de signalements spontanés.
Défis de la surveillance passive
Tant qu’elle n’a pas été analysée plus en profondeur (p. ex. dans le cadre d’une
étude observationnelle rétrospective), l’information fournie par les systèmes de
surveillance passive ne permet pas de comparer des fréquences, de distinguer
les incidences, de faire une estimation du risque absolu ou de déterminer les
facteurs de risque (Castro-Pastrana et Carleton, 2011; Härmark, 2012). Un
autre problème important de l’information recueillie par surveillance passive
est la piètre qualité des données. Souvent, les signalements sont incomplets et
omettent de mentionner l’issue du cas (p. ex. si le patient est décédé ou si un
algorithme a été appliqué pour évaluer une éventuelle relation de cause à effet
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
197
Encadré 6.1
Effets indésirables associés à l’utilisation de la codéine
chez les enfants
La codéine est utilisée pour le traitement de la douleur chez les enfants et les adultes.
Comme on l’a mentionné au chapitre 3, un polymorphisme du gène qui code le
cytochrome CYP2D6 peut se traduire par des variations du métabolisme. Ceux qui
métabolisent mal la codéine peuvent ne pas être adéquatement soulagés, alors que
ceux qui la métabolisent rapidement peuvent produire des taux élevés de morphine,
avec des effets secondaires potentiellement mortels (p. ex. dépression respiratoire)
(Niesters et al., 2013).
De sérieux doutes concernant l’innocuité de la codéine chez les enfants ont été émis
récemment. En 2012, des chercheurs nord-américains ont fait état de trois cas mortels ou
mettant la vie en danger d’intoxication aux opiacés chez des enfants après l’administration
de codéine (Kelly et al., 2012). Ces trois patients subissaient une adéno-amygdalectomie
pour le traitement d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS). Un cas
similaire avait été relevé au Canada en 2009 (Ciszkowski et al., 2009). Dans trois des
quatre cas, les enfants métabolisaient la codéine très rapidement. Comme les enfants
atteints de SAOS sont déjà à risque de complications respiratoires et qu’une intervention
chirurgicale ne peut pas toujours résoudre le problème du SAOS, le traitement de ces
enfants avec de la codéine peut entraîner une dépression respiratoire mettant la vie
en danger (Kelly et al., 2012). Les autres facteurs de risque de taux élevés de morphine
comprennent la déficience rénale (Niesters et al., 2013) et l’excès de poids (puisque
les doses sont établies en fonction du poids et que la morphine s’accumule très peu
dans les tissus adipeux) (Kelly et al., 2012). Des facteurs liés à l’âge (p. ex. une barrière
hémato-encéphalique immature) peuvent constituer des risques supplémentaires pour
les enfants (MacDonald et MacLeod, 2010).
En raison de ces inquiétudes, et après un examen des cas rapportés dans son système
de signalement d’événements indésirables, la FDA a ajouté à l’étiquette de la codéine
une contre-indication pour le traitement de la douleur chez les enfants après une
amygdalectomie ou une adénoïdectomie (Kuehn, 2013). Santé Canada recommande
maintenant l’utilisation de la codéine uniquement chez des patients âgés d’au
moins 12 ans (Santé Canada, 2013a), et un certain nombre de centres de soins de
santé pédiatriques ont retiré la codéine de leur liste de médicaments au profit de la
morphine, qui constitue une solution de rechange plus prévisible (Wong et al., 2012).
198
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
entre le médicament et l’événement indésirable) (Carleton et al., 2007). Des
formulaires peuvent être soumis par du personnel médical et non médical, ce
qui entraîne des variations dans la qualité de l’information. De plus, les termes
employés par différents médecins pour indiquer le diagnostic peuvent ne pas
être les mêmes (IOM, 1994). Un autre défi potentiel est celui de la gestion de
dossiers en double. Plusieurs personnes peuvent faire des signalements distincts
d’un possible effet indésirable chez un même patient, et il se peut que seule une
recherche manuelle permette de détecter ces doubles dans une base de données
(IOM, 1994). Enfin, le problème du sous-signalement d’effets indésirables dans
les systèmes de signalement spontané est largement documenté. Une recension
d’études menées dans 12 pays, y compris le Canada, a donné une estimation du
taux de sous-signalement médian de 94 % selon le contexte. Elle a conclu que le
sous-signalement est un phénomène majeur et répandu, même dans le cas d’effets
indésirables sérieux et graves (Hazell et Shakir, 2006). Le sous-signalement dans
un système de surveillance passive peut donc être la cause de lacunes majeures
des données utilisées pour surveiller l’innocuité des médicaments.
D’autres défis de la surveillance passive ont trait à la collecte et à la gestion
des données. Santé Canada a des lignes directrices qui orientent l’utilisation
de l’information de diverses sources pour la prise de décisions en matière de
réglementation (Santé Canada, 2003). Un audit récent a relevé que Santé
Canada compte sur un processus coûteux en ressources pour entreposer les
signalements d’effets indésirables, ce qui peut limiter sa capacité de détection,
de surveillance et de gestion des risques. Ce rapport a notamment fait état
d’une sous-utilisation des signalements d’événements indésirables provenant
de l’étranger dans le système national de pharmacovigilance (BVG, 2011).
Cela laisse entendre que, en plus des problèmes de qualité des données
(c.-à-d. des dossiers inexacts et incomplets), des obstacles à la consolidation de
l’information de sources multiples peuvent masquer des signaux de sécurité.
6.3.2 Rapports sur des cas et séries de cas
La littérature médicale qui décrit les détails d’un événement indésirable unique ou
d’une série d’occurrences, sous la forme de rapports sur des cas ou séries de cas,
constitue une source supplémentaire de signalement d’effets indésirables auparavant
inconnus. De fait, beaucoup de nouveaux effets indésirables sont mentionnés pour
la première fois dans des articles scientifiques (Stricker et Psaty, 2004; Etwel et al.,
2008). Un rapport bien documenté sur un cas donné peut être considéré comme un
signal d’un effet indésirable, en particulier s’il donne : les caractéristiques du patient
(p. ex. utilisation concomitante de médicaments ou affections sous-jacentes);
l’expérience antérieure du patient avec le médicament; le moment de l’événement
indésirable par rapport à l’administration du médicament; une explication du
mécanisme de l’événement; les manifestations cliniques et résultats de laboratoire
pertinents; les résultats de l’arrêt ainsi que de la réintroduction du médicament
(FDA, 2005a).
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
199
Avantages des rapports sur des cas et séries de cas
Les rapports sur des cas donnent généralement plus de détails que les
signalements spontanés versés dans des bases de données de surveillance.
De plus, comme ils sont publiés dans des revues scientifiques, ils font l’objet
d’un examen par des pairs qui en évaluent la qualité (Stricker et Psaty, 2004).
Les rapports sur des cas ont aussi l’avantage d’un auditoire immédiat; ainsi,
contrairement aux signalements spontanés recueillis dans le cadre d’initiatives
de surveillance, qui peuvent rester non analysés pendant des années, les rapports
publiés peuvent être lus par d’autres témoins d’événements indésirables
semblables. Même s’ils ne suffisent pas à établir des liens de cause à effet, un
cas ou une série de cas bien documentés peuvent fournir assez de données
probantes pour justifier une mise en garde concernant un médicament,
en particulier si l’effet indésirable met la vie en danger (voir l’encadré 6.1).
Défis des rapports sur des cas et séries de cas
À l’instar des événements indésirables signalés aux systèmes de surveillance,
les rapports sur des cas ne décrivent pas nécessairement de véritables effets
indésirables (Stricker et Psaty, 2004). Comme ils sont publiés avant la réalisation
d’analyses épidémiologiques, ils peuvent être à la source d’inquiétudes
prématurées et de confusion dans le grand public, en particulier s’ils sont
montés en épingle par les médias. Ce fut le cas des événements indésirables
rapportés après l’administration du vaccin contre la rougeole, les oreillons et
la rubéole (ROR) (Deer, 2011; Godlee et al., 2011).
6.3.3 Stimulation de déclaration
Les méthodes dites de stimulation de déclaration, qui encouragent le signalement
d’événements indésirables, peuvent accroître les flux d’information sur
l’innocuité des médicaments. La stimulation peut venir d’un commanditaire,
d’une entreprise, d’une autorité centrale ou d’un chercheur. La stimulation de
déclaration peut porter sur la motivation à rapporter des faits en mettant en
évidence l’information de sécurité pertinente, en insistant sur les précautions
d’utilisation et en fournissant un canal prédéfini de déclaration (OMS, 2007).
Par exemple, les étiquettes de produit peuvent servir à faire connaître les
risques et à insister sur l’importance de signaler toute réaction indésirable
liée à l’emploi du médicament (Lexchin, 2006; Rawson, 2013; SOCI, 2013).
La déclaration peut aussi être stimulée par des demandes directes. À titre
d’exemple, le Programme canadien de surveillance pédiatrique (PCSP)
suit les maladies et affections pédiatriques rares et graves. Chaque mois, les
praticiens participants sont invités à déclarer le nombre de cas qu’ils observent
et à remplir un questionnaire détaillé sur chaque cas. En 2004, le PCSP a
lancé une étude permanente sur les effets indésirables en demandant aux
200
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
praticiens participants de soumettre des rapports sur tous les effets indésirables
sérieux et mettant la vie en danger qu’ils avaient vus. Le PCSP confirme les
cas de réactions indésirables en faisant un suivi pour identifier les produits
associés à ces réactions et les types de réactions, et pour savoir quelles réactions
n’ont pas été déjà rapportées au programme national Canada Vigilance
(PCSP, 2009; Zimmerman, 2012). Chaque année le PCSP publie ses résultats
dans un rapport qui résume les classes de médicaments les plus souvent
soupçonnées de provoquer des effets indésirables au cours de l’année écoulée
(PCSP, 2013). Les analyses de causalité ne constituent pas l’objectif premier du
PCSP. Ses rapports annuels et les enquêtes qu’il mène sur des effets indésirables
précis n’en contiennent généralement pas (PCSP, 2009). Le PCSP représente
néanmoins une source précieuse de données pédiatriques spécifiques qui
peuvent alimenter des recherches ultérieures.
Avantages de la stimulation de déclaration
Par rapport aux données de dossiers administratifs — hospitalisations, indemnités
d’assurance ou résultats de laboratoire — les rapports résultant d’une stimulation
de déclaration sont produits en temps plus opportun (Ugnat et al., 2011). Les
programmes de stimulation de déclaration tels que le PCSP ont la capacité
de produire des dossiers plus normalisés et plus complets, ce qui constitue un
avantage majeur. Selon l’échelle d’évaluation de qualité utilisée par l’OMS,
l’information recueillie par le PCSP est considérée comme bonne à excellente
(Zimmerman et al., 2011). D’autres études ont également mesuré que diverses
interventions se traduisaient par des améliorations dans la qualité des rapports
sur les effets indésirables (Pedros et al., 2009; Johansson et al., 2011).
Défis de la stimulation de déclaration
Les programmes de stimulation de déclaration peuvent nécessiter un investissement
important en ressources (p. ex. personnel et infrastructure) (Carleton et al., 2009).
Toute stimulation doit aussi surmonter les inconvénients réels ou perçus liés à
la production de rapports (Ugnat et al., 2011; Zimmerman et al., 2011). Malgré
les encouragements externes, la stimulation de déclaration est sujette aux
mêmes défauts que la surveillance passive, à savoir les réponses sélectives et
une information incomplète (OMS, 2007). De plus, les mesures incitatives et
les campagnes d’information ont souvent une durée limitée, et les taux plus
élevés de signalement ne persistent pas après la fin des mesures incitatives
(McGettigan et al., 1997; Figueiras et al., 2006).
6.3.4 Surveillance active
Les systèmes de surveillance active font intervenir un processus de demande
d’information plus structuré et continu que dans le cas des mécanismes
passifs (OMS, 2007). La surveillance active peut comporter un suivi par un ou
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
201
plusieurs moyens tels que l’examen de dossiers ou des entrevues dans quelques
sites sentinelles, des contacts avec des patients ou des praticiens en fonction
des dossiers de prescription, ou encore l’examen de données dans un registre
de maladies. De nombreuses initiatives de surveillance active sont propres
au milieu hospitalier, et la plupart font intervenir des ressources humaines
ou infrastructures supplémentaires consacrées à l’effort de surveillance. Par
rapport aux systèmes de surveillance passive et de stimulation de déclaration,
qui souvent ne permettent pas de saisir une information précise ou normalisée,
la surveillance active donne une information plus complète sur les patients et
les caractéristiques d’exposition (OMS, 2007).
Il existe un certain nombre de méthodes de surveillance active. Certaines
comprennent la recherche active d’événements indésirables (ou de risques
potentiels identifiés lors de recherches antérieures) à l’aide de plusieurs jeux de
données existantes (p. ex. information provenant de sites sentinelles). D’autres
méthodes mettent davantage l’accent sur la combinaison de données existantes
avec les connaissances issues de la collecte d’information nouvelle et continue
sur une certaine période (p. ex. création et utilisation de registres de patients).
Utilisation d’information de sites sentinelles
La participation continue d’un échantillon de sites ou de praticiens constitue
un type de surveillance active. Dans ce genre de surveillance, l’information
sur l’utilisation de médicaments peut venir de l’examen — manuel ou
électronique — de dossiers, d’entrevues avec des patients et des praticiens, ou
de rapports fournis par ces personnes. Les données obtenues de cette manière
peuvent être plus complètes que celles résultant d’une surveillance passive et
comprennent souvent davantage de rapports sur des sous-groupes plus précis.
Ainsi, la surveillance de sites sentinelles permet de cibler les ressources afin de
faire un suivi sur des questions prioritaires (OMS, 2007; Matlow et al., 2011).
La FDA mène une expérience de surveillance active postcommercialisation
avec son système Sentinel Initiative, qui utilise des bases de données existantes
de sources multiples pour faire le suivi de médicaments et produits médicaux
homologués par la FDA. Dans le modèle des sites sentinelles, les données restent
dans leur milieu d’origine au lieu d’être regroupées de manière centralisée,
mais les priorités d’analyse sont définies par une direction centrale. Le centre
de coordination traite les questions de la FDA sur l’innocuité des médicaments
et élabore des programmes d’analyse utilisés par les partenaires pour faire
des recherches dans les données. Les partenaires fournissent des sommaires
d’information au centre de coordination et à la FDA (FDA, 2010b). Le programme
a atteint son objectif initial de couvrir 25 millions de personnes avant 2010.
202
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Le modèle des sites sentinelles présente plusieurs avantages par rapport à la
surveillance postcommercialisation traditionnelle. Le suivi se fait pratiquement
en temps réel, de sorte que les données sont plus à jour qu’avec des rapports
traditionnels sur papier ou la surveillance passive. Exploitant à la fois des
demandes électroniques de règlement de soins médicaux et des données
administratives sur les soins de santé, le modèle des sites sentinelles a une
couverture plus exhaustive que la surveillance dans un milieu précis comme
le milieu hospitalier. En utilisant plusieurs jeux de données, il constitue des
échantillons assez nombreux pour étudier des populations particulières qui
pourraient autrement être trop réduites pour permettre une analyse utile
(FDA, 2010b). Par contre, le modèle des sites sentinelles a plusieurs limites
en ce qui concerne le suivi de l’innocuité des médicaments chez les enfants.
En particulier, les données sur lesquelles il repose n’accordent pas beaucoup
d’importance aux populations pédiatriques, et les systèmes de codification des
bases de données sont conçus pour des données sur des adultes plutôt que sur
des enfants (voir le tableau 6.2).
Création et utilisation de registres de patients
L’utilisation de registres de patients — système structuré de collecte d’information
sur des patients, d’une manière uniforme dans le temps — est une autre des
nombreuses méthodes de surveillance active. Ces registres peuvent servir à évaluer
des résultats spécifiques dans des populations qui ont des affections ou facteurs
de risque donnés (registres de maladies) ou qui reçoivent certains produits ou
services de santé (registres de médicaments) (OMS, 2007; AHRQ, 2010). Les
registres de maladies permettent de comparer les patients qui reçoivent différents
traitements, les patients d’un même registre qui ont diverses affections, ou les
patients d’un registre avec ceux d’un autre registre comparable. Les registres de
médicaments peuvent porter sur diverses populations exposées à un médicament
donné au cours d’une certaine période. Non seulement beaucoup de registres
sont utilisés pour décrire l’évolution naturelle d’une maladie, déterminer
l’efficacité d’interventions cliniques et mesurer la qualité des soins, mais étant
donné qu’ils recueillent activement toutes les issues des traitements (qu’elles
soient positives ou négatives), les registres sont aussi extrêmement utiles pour
mesurer et surveiller les événements indésirables (AHRQ, 2010).
Les registres sont conçus en fonction d’objectifs définis avec précision avant
toute collecte ou analyse de données; ils ne reposent pas uniquement sur les
données disponibles dans des référentiels existants (autrement dit, il arrive
souvent que certains renseignements ne soient recueillis que pour les fins
d’un registre). Les données des registres sont normalisées (c.-à-d. qu’elles sont
précises, bien définies et recueillies avec la même fréquence et de manière
uniforme) et complètes, et elles correspondent à l’information nécessaire pour
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
203
prendre des décisions cliniques appropriées (AHRQ, 2010). Les registres sont
donc extrêmement utiles pour saisir et rapporter des événements indésirables
touchant des enfants, notamment lorsqu’ils sont créés pour des affections
spécifiquement pédiatriques. À titre d’exemple, le Registre canadien sur la
fibrose kystique, maintenu par Fibrose kystique Canada, a été créé au début
des années 1970. Il contient une information complète et continue provenant
de 42 centres de soins de santé au Canada, avec pour objectif de surveiller
les tendances concernant l’évolution de la maladie et les soins reçus par
les personnes atteintes. Les données recueillies servent à mettre au point
de meilleures options de soins et à répondre à des enjeux émergents; elles
sont extrêmement utiles pour détecter tout événement indésirable lié à des
médicaments établis ou nouveaux utilisés pour combattre la fibrose kystique
chez les enfants (FKC, 2014).
La principale limite des registres est leur taux de couverture d’une population
donnée. Même s’ils sont utiles dans le cas d’une maladie ou d’un traitement
particuliers, ils ne peuvent rendre compte d’effets indésirables au sein d’une
population plus étendue. Ainsi, la plupart des enfants qui reçoivent des
médicaments ne seraient pas inclus dans un tel système.
Un exemple canadien prometteur : IMPACT (Programme de surveillance
active de l’immunisation)
Au Canada, le Programme de surveillance active de l’immunisation connu sous
l’acronyme IMPACT est un réseau de surveillance en milieu hospitalier qui suit
les événements indésirables pouvant survenir après une immunisation. Douze
hôpitaux et centres de santé pour enfants canadiens participent au programme
IMPACT, et chacun affecte une personne à la transmission de rapports au
SCSESSI (voir la sous-section 6.3.1). Le système est conçu pour recueillir
activement de l’information sur tout événement exigeant une hospitalisation et
lié chronologiquement à une immunisation. La personne affectée au programme
IMPACT sert en outre d’agent de liaison si le CCEC (Comité consultatif sur
l’évaluation de la causalité) demande plus d’information. Parmi les événements
indésirables qui surviennent après une immunisation, le CCEC analyse les plus
graves ou ceux qui sont inattendus (SCP, 2012).
Avantages de la surveillance active
La surveillance active est plus propice que la surveillance passive à une interaction
entre les organismes de réglementation et les cliniciens. Le personnel affecté
à la surveillance active peut faire part en temps voulu aux organismes de
réglementation de doutes spécifiques concernant l’innocuité d’un médicament,
et les programmes de collecte de données peuvent être ajustés au besoin, selon
la nouvelle information d’innocuité émanant de l’organisme de réglementation
204
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
(Castro-Pastrana et Carleton, 2011). La surveillance active est particulièrement
bien adaptée aux milieux institutionnels ou cliniques qui ont déjà une
infrastructure de tenue de dossiers; la surveillance peut aussi faire appel à des
réseaux existants de praticiens (Ugnat et al., 2011). Les rapports produits à
l’aide de ces méthodes peuvent donner davantage de détails sur le médicament
et sur les réactions qu’il a provoquées : moment de leur apparition, durée et
effets sur la santé (Carleton et Smith, 2005). Lorsque la collecte de données
est normalisée, divers jeux de données peuvent être combinés — par exemple
entre institutions ou régions — pour augmenter la taille de l’échantillon et donc
permettre une analyse plus approfondie (Castro-Pastrana et Carleton, 2011).
Grâce à des dossiers plus complets et plus nombreux, les données résultant de
la surveillance active permettent de mieux comprendre les facteurs en cause,
par exemple les classes de médicaments associées à des événements indésirables
(Matlow et al., 2011).
Défis de la surveillance active
Toute méthode de surveillance active exige d’investir des ressources, par
exemple du personnel et une infrastructure pour le suivi des cas, et comporte
donc des coûts (Carleton et al., 2009). Les initiatives de surveillance active
sont généralement plus ciblées que la surveillance passive (p. ex. IMPACT ne
recueille que des données provenant d’hôpitaux) et peuvent donc être plus
utiles à ceux qui travaillent en milieu institutionnel que dans d’autres contextes.
Par contre, si l’information est versée dans d’autres bases de données plus
complètes ou combinée à de l’information obtenue grâce à des activités de
surveillance passive, elle peut être considérée comme partie intégrante d’une
base de données probantes plus vaste et plus exhaustive (p. ex. les données
d’IMPACT sont versées dans le SCSESSI et transmises au CCEC pour compléter
d’autres données de surveillance).
6.3.5 Découverte d’effets indésirables potentiels à l’aide
d’algorithmes d’exploration de données
L’exploration de données est « l’utilisation d’algorithmes informatiques
pour découvrir des schémas cachés d’associations ou des occurrences
inattendues (c.-à-d. des “signaux”) dans de grandes bases de données »
(traduit de Almenoff et al., 2005). Les associations sont fondées uniquement
sur la fréquence à laquelle des médicaments et des événements sont signalés
ensemble; les résultats de l’exploration de données peuvent donc faciliter la
formulation d’hypothèses à étudier plus en profondeur dans le contexte d’autres
données disponibles. Cette technique offre un moyen systématique d’analyser,
au moment opportun et avec constance, l’information abondante contenue
dans les grandes bases de données postcommercialisation sur l’innocuité des
médicaments (Almenoff et al., 2005).
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
205
Deux techniques statistiques communément employées en exploration des
données sont deux formes d’analyse de disproportionnalité : les méthodes bayésiennes
et les méthodes qui produisent des ratios de signalement. Dans les méthodes
bayésiennes, des algorithmes servent à calculer pour des paires médicament–
événement des scores de signalement, qui représentent la force d’une association
entre un médicament et un signalement. On peut aussi calculer des scores pour
des événements indésirables résultant de combinaisons de médicaments. Cette
méthode détecte les signaux constants et reproductibles tout en minimisant
les configurations aléatoires (Szarfman et al., 2002; Almenoff et al., 2005). Les
méthodes qui produisent des ratios de signalement calculent des rapports
du nombre de fois où une paire médicament–événement est citée dans
des signalements d’événements indésirables, sur le nombre de fois où la
même paire serait citée si la mention du médicament et la mention de
l’événement étaient indépendantes l’une de l’autre (Almenoff et al., 2005).
Des algorithmes de modélisation multivariée (p. ex. de régression logistique)
sont également évalués (Harpaz et al., 2013). Un critère important lorsque
l’on utilise de tels algorithmes est de trouver un équilibre approprié entre
la sensibilité (capacité de détecter de réels effets indésirables) et la
spécificité (capacité de reconnaître correctement l’absence d’effets indésirables)
(Cochrane Collaboration, 2013; Harpaz et al., 2013).
Une analyse de divers algorithmes de détection de signaux effectuée à partir
de données du système de signalement d’événements indésirables de la FDA
(FAERS — FDA Adverse Event Reporting System) a laissé entendre que la plupart
de ces algorithmes sont raisonnablement précis pour ce qui est de prédire les
effets indésirables et les distinguer d’associations vraisemblablement fausses
(Harpaz et al., 2013). Dans cette étude, les modèles multivariés se sont avérés
supérieurs à ceux qui reposaient sur une analyse de disproportionnalité : à
un niveau de sensibilité prédéfini, ils avaient une meilleure spécificité. Étant
donné que les méthodes multivariées exigent de sélectionner à l’avance les
prédicteurs (p. ex. médicaments et covariables telles que l’âge) à inclure dans le
modèle, elles peuvent être avantageuses en pédiatrie. Par contre, ces méthodes
font intervenir des décisions de modélisation plus complexes et peuvent donc
exiger plus de temps de calcul.
La base de données EudraVigilance (mise sur pied par l’EMA) a aussi été
analysée pour vérifier la valeur de l’exploration de données. Dans une étude
faisant appel à une méthode de ratios de signalement, 54 % des signaux
qualifiés d’événements médicaux importants ont été détectés plus tôt à
l’aide d’un algorithme d’exploration de données qu’avec les procédures
standard de pharmacovigilance telles que les rapports périodiques actualisés
de pharmacovigilance (PSUR — Periodic Safety Update Report). Dans les cas où
206
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
une détection plus rapide est possible, les auteurs de l’étude ont estimé que
les algorithmes d’exploration de données pourraient éviter un délai moyen
de détection de 2,45 ans. Cependant, l’étude a souligné que de nombreux
signaux sont détectés pour la première fois grâce à la surveillance active, à des
recensions, à des essais cliniques et à des PSUR, de sorte que l’exploration de
données devrait être considérée comme une méthode de soutien des activités
standard de pharmacovigilance (Alvarez et al., 2010).
L’évaluation du rendement des algorithmes d’exploration de données présente
des difficultés importantes. Premièrement, il n’y a pas de mesure objective de ce
qui constitue une vraie relation de cause à effet (c.-à-d. une norme de référence).
Deuxièmement, on ne peut augmenter la sensibilité qu’aux dépens de la spécificité
et inversement, et aucune valeur critique de ces paramètres n’est définie. Sans
de telles normes, il est difficile d’évaluer de manière précise et constante la
sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive des algorithmes de détection de
signaux. De plus, il est difficile de mesurer le rapport entre les coûts (p. ex. efforts
nécessaires pour effectuer des analyses et examiner des signaux qui pourraient
être de faux positifs) et les avantages (p. ex. effets positifs sur la santé publique)
de l’exploration de données (Almenoff et al., 2005; Alvarez et al., 2010).
6.3.6 Évaluation de la causalité dans des cas individuels
d’événement indésirable
Les algorithmes de causalité peuvent servir à analyser la probabilité qu’un événement
indésirable donné chez un individu soit lié à un médicament. Ces algorithmes
guident le chercheur à l’aide d’un ensemble de questions sur l’événement
lui-même (p. ex. l’événement pourrait-il être dû à une maladie sous-jacente? y a-t-il
eu amélioration après l’arrêt du médicament, puis rechute après la réintroduction
du médicament?) et de toute information contextuelle qui pourrait être utile
(p. ex. si des données probantes appuient un mécanisme causal ou si des événements
similaires ont été décrits antérieurement). Les algorithmes de causalité peuvent
prendre la forme d’une suite de questions où chaque réponse a une valeur
numérique, ou encore d’un organigramme. Selon le score total résultant de toutes
les réponses ou selon la position finale dans l’organigramme, l’effet indésirable est
classé comme improbable, possible, probable ou certain (Rieder, 2012). Parfois,
l’événement indésirable peut survenir si soudainement et avec une telle force que
l’association peut être plus clairement définie comme une relation probable de
cause à effet. Un exemple classique est celui des réactions allergiques immédiates
aux antibiotiques bêta-lactamines comme les pénicillines et les céphalosporines
(Atanaskovic-Markovic et al., 2005; Novembre et al., 2009). D’autres associations
peuvent être beaucoup moins nettes.
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
207
Les algorithmes de causalité les plus connus et les plus largement acceptés sont
les critères de Bradford Hill, un ensemble de questions servant à caractériser les
aspects d’une association, afin de savoir dans quelle mesure cette association est
susceptible d’être une relation causale (Hill, 1965). Ces critères comprennent
la force de l’association, sa constance, sa spécificité, sa temporalité, le gradient
biologique, la plausibilité biologique et la cohérence avec ce que l’on sait de
la maladie. Les critères de Bradford Hill sont utilisés dans les évaluations de
pharmacovigilance (Shakir et Layton, 2002; Perrio et al., 2007) ainsi que par
les organismes de réglementation pour l’évaluation d’événements indésirables
résultant de la vaccination (NVAC, 2010). À partir des travaux du Conseil des
organisations internationales des sciences médicales (CIOMS — Council for
International Organizations of Medical Sciences) et d’un groupe de travail conjoint
du CIOMS et de l’OMS, l’OMS a publié un manuel comprenant une liste de
vérification et un algorithme qui utilise des critères semblables pour l’évaluation
de la causalité d’événements indésirables survenus après des immunisations
(CIOMS, 2012; OMS, 2013b).
Les algorithmes de causalité ont plusieurs avantages. En plus d’évaluer la
causalité dans des cas individuels, ils peuvent aussi contribuer à éclairer de futures
études épidémiologiques. Si un algorithme laisse entendre que plusieurs cas
d’événements indésirables suggèrent l’existence d’un nouvel effet indésirable,
des études épidémiologiques à grande échelle peuvent être menées en vue
d’une analyse plus approfondie. De meilleurs outils d’évaluation de causalité
peuvent être utiles pour les soins individuels aux patients, la prise de décisions
cliniques et la surveillance d’innocuité dans des établissements de soins de
santé. Des algorithmes conviviaux peuvent aider les cliniciens à prendre des
décisions rapides sur la poursuite ou l’arrêt de thérapies médicamenteuses.
Des procédures normalisées de surveillance, d’analyse et de documentation
d’événements indésirables peuvent contribuer à détecter les déclencheurs
d’effets indésirables (Du et al., 2012; Rieder, 2012).
Il n’est pas facile de mettre au point des algorithmes de causalité valables et
cohérents. On leur reproche d’être longs et de prendre beaucoup de temps,
d’être incomplets, parfois utilisables uniquement dans le cas d’organes précis,
arbitraires quant à leur système de notation, et potentiellement non valides
et non fiables dans un contexte pédiatrique (Du et al., 2012). Un algorithme
couramment employé est celui de Naranjo, mis au point pour évaluer les effets
indésirables chez des adultes traités avec des médicaments neurotrophiques
(Rieder, 2012) mais conçu pour être applicable à une variété de situations cliniques
208
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
(Naranjo et al., 1981). Certains outils plus récents d’évaluation de la causalité
ont fait la preuve d’une plus grande fiabilité d’un utilisateur à l’autre et d’une plus
grande validité que l’algorithme de Naranjo (Gallagher et al., 2011; Du et al., 2012).
L’un d’eux a été mis au point à partir des données de patients d’une unité de
soins intensifs néonatals, dans le but de créer un outil plus fiable d’évaluation
d’effets indésirables chez des nourrissons (Du et al., 2012). Même si de tels
algorithmes peuvent contribuer aux soins individuels et à l’établissement d’un
lien entre un événement donné et un médicament, ce genre d’analyse n’aide pas
à déterminer l’effet de l’exposition à un médicament sur le risque d’événements
indésirables à l’échelle d’une population.
6.3.7 Prédiction d’effets indésirables à l’aide
de modèles mathématiques
Un inconvénient inévitable des méthodes de surveillance est que des patients doivent
subir des événements indésirables désagréables et potentiellement dangereux avant
que des données soient recueillies et des schémas reconnus. De nouvelles méthodes
de réseaux calculatoires sont actuellement élaborées pour prédire : des effets
indésirables possibles à partir des données disponibles sur les effets indésirables
connus (p. ex. bases de données de suivi d’événements indésirables); les propriétés
intrinsèques des médicaments; les protéines ciblées par les médicaments; les
interactions connues entre médicaments ou entre un médicament et une maladie
(Atias et Sharan, 2011; Cami et al., 2011, 2013; Huang et al., 2011). Les méthodes
statistiques antérieures de détection de tels problèmes d’innocuité reposaient
sur l’analyse de données postcommercialisation accumulées pendant de longues
années, souvent après que de nombreuses personnes aient vécu un événement
indésirable (Cami et al., 2013). Ces nouveaux modèles mathématiques ont le
potentiel de prédire plus tôt des effets indésirables, peut-être même avant que des
essais ne soient menés sur des êtres humains (Cami et al., 2011; Huang et al., 2011).
En général, cette méthode de modélisation prédictive comporte la mise sur pied d’un
réseau complexe possédant des centaines de nœuds. Chaque nœud représente un
médicament donné ou une catégorie précise d’effets indésirables, et les liens entre
nœuds représentent une association entre un médicament et un effet indésirable ou
une interaction entre deux médicaments. Cami et ses collègues ont mis au point deux
nouvelles méthodes de modélisation : une pour les associations entre un médicament
et un effet indésirable, appelée réseau prédictif de pharmacosécurité (PPN — Predictive
Pharmacosafety Network); une pour les interactions médicamenteuses, appelée réseau
prédictif de pharmaco-interaction (PPIN — Predictive Pharmacointeraction Network)
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
209
(Cami et al., 2011, 2013). Ils ont mis à l’épreuve ces deux modèles en comparant
leurs prédictions avec de nouvelles données d’innocuité rendues disponibles à
partir de la même base de données qui avait servi à construire les modèles. Les deux
modèles ont montré que les méthodes fondées sur des réseaux pourraient être
utiles pour prédire des effets indésirables inconnus. Même si la modélisation
mathématique n’a pas été beaucoup utilisée pour la pharmacovigilance, elle
pourrait servir dans d’autres domaines, par exemple celui de la vaccination, où
il est difficile de déterminer la probabilité d’effets indésirables très rares. Une
limite de la modélisation prédictive des effets indésirables en pédiatrie vient du
besoin de grandes quantités de données existantes, qui ne sont pas actuellement
disponibles dans le cas des enfants.
6 .4 M É TH ODE S D’É VAL U AT I ON DES R ISQU ES ET
D E S MÉ C ANI S M E S D’E F F E T S INDÉSIR AB LES
Pour pouvoir établir de façon certaine la relation de cause à effet entre un
médicament et un événement indésirable, il faut habituellement analyser les
signaux de sécurité provenant d’essais contrôlés, qui permettent de faire une
estimation directe de l’effet de l’exposition à un médicament sur l’occurrence d’un
événement indésirable. Des études observationnelles contrôlées permettent de
calculer le risque relatif en comparant le nombre d’occurrences d’un événement
indésirable chez les personnes exposées et non exposées (IOM, 1994). Il peut
être possible d’effectuer ces études de manière rétrospective si les données sur
des personnes exposées et non exposées sont disponibles (p. ex. dans des bases
de données de services de santé comme dans l’exemple de l’encadré 6.5). Il est
en outre important d’étudier les mécanismes biologiques des effets indésirables;
la connaissance d’un mécanisme prouvé ou plausible renforce le caractère
probant d’une relation causale entre un médicament et un effet indésirable
(voir la sous-section 6.4.3).
6.4.1 Motivations des études postcommercialisation
Des études postcommercialisation peuvent être entreprises pour diverses raisons.
Comme on l’a mentionné plus haut, elles sont souvent menées pour examiner les
signaux de sécurité qui découlent de signalements spontanés. L’encadré 6.2 donne
un exemple de la manière dont une investigation d’innocuité peut se dérouler,
des signalements spontanés jusqu’à des études observationnelles contrôlées.
210
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 6.2
Association possible entre les médicaments modifiant les
propriétés des leucotriènes et le comportement suicidaire
chez les enfants
L’asthme est une affection chronique commune qui exige une pharmacothérapie et
qui touche environ 10 % des enfants âgées de deux à sept ans au Canada (Thomas,
2010; Société canadienne de l’asthme, 2014). Le montélukast (SingulairMD) est un
médicament modifiant les propriétés des leucotriènes (LTMA — leukotriene-modifying
agent) administré par voie orale à la place de corticostéroïdes pour aider à maîtriser
l’asthme (Schumock et al., 2012). En 2008, la FDA a publié une mise en garde sur
un lien possible entre le montélukast et « des changements de comportement ou
d’humeur, des tendances suicidaires (idées et comportements suicidaires) et le suicide »
(traduit de FDA, 2008). La monographie de produit du SingulairMD a été mise à jour
aux États-Unis et au Canada pour inclure ces perturbations psychiatriques parmi les
effets indésirables possibles (Santé Canada, 2009b). La mise en garde de la FDA a
été par la suite étendue à d’autres LTMA (FDA, 2009c).
La FDA a commencé son examen d’innocuité en demandant aux fabricants de LTMA
de présenter des données, provenant d’essais cliniques contrôlés précédents avec
placebo, sur les événements indésirables liés aux tendances suicidaires et à d’autres
changements d’humeur ou de comportement. Au total, 97 essais cliniques (portant sur
19 214 patients qui avaient reçu un LTMA et 13 502 qui avaient reçu un placebo) ont
révélé trois cas de tendances suicidaires, dont deux chez des patients qui avaient reçu
un placebo (FDA, 2009b). En 2009, les Laboratoires de recherche MerckMD ont publié
des données sur l’innocuité du montélukast chez les enfants, provenant d’une série
d’essais à double insu avec placebo ainsi que d’essais ouverts. Un cas de tendances
suicidaires a été détecté chez un patient âgé de 12 ans qui recevait du montélukast
dans le cadre d’un essai ouvert, mais l’incident a été jugé non lié au médicament
(Bisgaard et al., 2009). Aucune de ces données n’a suggéré une association entre les
LTMA et les tendances suicidaires.
suite à la page suivante
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
211
Par la suite, une recherche dans la littérature et dans le FAERS a révélé 838 cas
d’événements indésirables de nature suicidaire liés à des LTMA. Ce nombre peut sembler
alarmant, mais presque tous les cas (96 %) sont survenus en 2008 et en 2009, après
la mise en garde de la FDA. Cela donne à penser que cette hausse spectaculaire peut
avoir été influencée par la mise en garde (Schumock et al., 2011). De la même manière,
12 des 13 signalements d’effets indésirables soumis à Santé Canada et associant des
tendances suicidaires ou de l’automutilation au montélukast sont survenus après la
mise en garde de la FDA (Santé Canada, 2009b). Enfin, en 2012, une première étude
observationnelle à grande échelle (étude cas-témoins) a été menée pour analyser le
lien entre les LTMA et les tentatives de suicide chez des enfants et des jeunes adultes.
Même si aucune association n’a été trouvée, l’étude a suggéré l’existence d’un risque
accru chez les patients âgés de 19 à 24 ans et évoqué le besoin de recherches plus
approfondies (Schumock et al., 2012).
À l’heure actuelle, l’étiquette du SingulairMD aux États-Unis et au Canada contient une
mise en garde sur de possibles événements neuropsychiatriques, mais le médicament
n’est pas contre-indiqué pour les enfants (Merck, 2012, 2013). En plus du manque de
données probantes sur une association entre les LTMA et les tendances suicidaires, il n’y
a pas de mécanisme pharmacologique clair expliquant comment les LTMA pourraient
être la cause d’effets neuropsychiatriques (Schumock et al., 2011).
En plus de porter sur des questions d’innocuité, des études postcommercialisation
peuvent aussi être menées :
• comme condition d’homologation — Un exemple de cette situation est l’obligation
de mener des études pédiatriques en vertu de la PREA (Pediatric Research
Equity Act) aux États-Unis; l’homologation d’un médicament peut être
accordée à condition que des études pédiatriques soient complétées après
sa mise sur le marché (FDA, 2005b).
• pour étudier l’innocuité et l’efficacité d’une utilisation non homologuée — Des
études peuvent être menées sur les médicaments commercialisés en vue
de leur utilisation pour le traitement d’une autre affection, pour une autre
tranche d’âge ou une autre sous-population (p. ex. les personnes atteintes
d’une affection sous-jacente comme le SIDA ou l’insuffisance rénale), ou
pour tester l’innocuité et l’efficacité d’une nouvelle formule ou d’une autre
dose (FDA, 2009a).
• dans le cadre d’un examen réglementaire continu d’innocuité — La FDA a établi en
2002, en vertu de la BPCA, puis étendu en 2007 en vertu de la PREA, l’obligation
d’un examen d’innocuité des médicaments un an après leur homologation pour
les enfants. En 2012, en vertu de la FDA Safety and Innovation Act (FDASIA), ce
délai d’examen a été reporté à 18 mois (Congrès des États-Unis, 2012). Supervisé
212
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
par le Comité consultatif pédiatrique de la FDA, ce processus comporte un
examen : des données des essais originaux; des tendances d’utilisation du
médicament par les adultes et les enfants; des événements indésirables signalés;
de l’étiquette du produit; d’autres données cliniques pharmacologiques et
statistiques publiées. Depuis 2003, la plupart de ces examens n’ont soulevé
aucun doute en matière d’innocuité, mais il y a eu dans certains cas des
recommandations de modification de l’étiquette afin de mieux mettre en
évidence des problèmes potentiels d’innocuité. À titre d’exemple, des doutes
ont été émis à propos de l’innocuité de certains médicaments psychiatriques,
d’inhibiteurs de la pompe à protons ainsi que de solutions utilisant de l’alcool
et du propylèneglycol (IOM, 2012b; Murphy et al., 2014).
6.4.2 Exigences réglementaires et mesures incitatives concernant
les études postcommercialisation
Santé Canada n’a pas le pouvoir d’exiger des études postcommercialisation
(Santé Canada, 2011b). Cela soulève des questions sur ce qui peut déclencher
de telles études au Canada. En l’absence d’incitatifs de nature réglementaire,
le gouvernement du Canada finance des études postcommercialisation par le
truchement du Réseau sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments (RIEM),
mis sur pied par les IRSC pour augmenter et améliorer les études sur les
médicaments commercialisés (voir l’encadré 6.3).
Encadré 6.3
Le Réseau sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments
Pour répondre à un besoin reconnu d’études postcommercialisation sur l’utilisation
réelle des médicaments, Santé Canada et les IRSC ont mis sur pied le RIEM en 2009.
Le RIEM est formé d’équipes virtuelles reliant plus de 150 chercheurs et des centres de
traitement de données (Peterson, 2012). À ce jour, les équipes du RIEM ont une centaine
de projets en cours ou terminés (RIEM, 2013), dont 11 sont centrés sur l’utilisation
pédiatrique de médicaments (Peterson, 2012). Les travaux du RIEM répondent à des
demandes de gestionnaires de régimes d’assurance-médicaments, de décideurs aux
échelons fédéral, provincial et territorial, d’évaluateurs de technologie de la santé
ainsi que de Santé Canada (SOCI, 2013). Fortes de compétences et de moyens d’action
dans des domaines tels que la surveillance active, les études observationnelles, les
études comparatives et prospectives d’efficacité, la pharmacogénomique des effets
indésirables et la méta-analyse en réseau, les équipes du RIEM sont une source de
données probantes postcommercialisation sur l’innocuité et l’efficacité comparée
de médicaments, en vue de décisions concernant les soins de santé.
suite à la page suivante
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
213
L’une des sept équipes du RIEM est le Réseau canadien pour les études observationnelles
sur les effets des médicaments (RCEOEM), dont le but premier est « de fournir rapidement
des réponses aux questions sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments, grâce à des
méthodes de collaboration centrées sur les populations » (traduit de RCEOEM, 2013). Le
RCEOEM a accès aux dossiers administratifs de santé et aux dossiers de prescription de
plus de 40 millions de personnes : données de sept provinces canadiennes; contenu
de la base de données General Practice Research Database, au Royaume-Uni; contenu de
la base de données MarketScan, aux États-Unis (Filion et al., 2014). Grâce à des données
abondantes et à des méthodes d’études épidémiologiques, le RCEOEM a la capacité de
détecter des événements indésirables rares et de faire une estimation des avantages et
des risques des médicaments (RCEOEM, 2013).
Le RCEOEM doit encore étudier les réactions indésirables aux médicaments chez les
enfants. Il se fie aux données des régimes d’assurance-maladie publics des provinces
et du gouvernement fédéral. Comme de nombreux enfants ne sont pas couverts
par les régimes provinciaux d’assurance-médicaments, et que ces régimes varient
considérablement pour ce qui est des conditions d’admissibilité et des médicaments
couverts (Ungar et Witkos, 2005), le RCEOEM pourrait se heurter à certaines limites
en ce qui concerne les études pédiatriques; de telles études sont néanmoins possibles.
En plus de répondre aux demandes des décideurs, le RIEM a lancé deux programmes
de subventions qui visent précisément la recherche sur l’innocuité et l’efficacité des
médicaments pédiatriques (Peterson, 2012).
Le RIEM ne répond pas directement aux demandes d’études émanant de chercheurs,
du public, d’entreprises à but lucratif ou d’organisations bénévoles (SOCI, 2013); il
se concentre plutôt sur les besoins des décideurs (Peterson, 2012). Il se peut donc
que les chercheurs en pédiatrie voient les sujets qui les intéressent laissés de côté
jusqu’à ce ceux-ci soient jugés utiles dans le cadre des priorités de Santé Canada
ou d’autres décideurs de haut niveau. Néanmoins, le comité consultatif scientifique
du RIEM constitue un forum qui permet aux chercheurs du réseau de présenter les
sujets qui, à leur avis, pourraient être étudiés tout en comblant des besoins de recherche
(RIEM, 2013). Plusieurs projets ont été lancés de cette manière (p. ex. une proposition
d’examiner les profils génétiques correspondant à de meilleurs taux de réponse et à
moins d’événements indésirables avec les nouveaux médicaments contre l’hépatite C).
La recherche financée par le RIEM vise à répondre aux besoins des organismes de
réglementation et des décideurs provinciaux qui donnent accès aux médicaments.
Elle permet donc de fournir directement des données probantes à l’appui de décisions
en matière de réglementation et de listes de médicaments couverts (RIEM, 2013).
214
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
6.4.3 Évaluation d’un mécanisme potentiel de causalité
L’une des questions à laquelle des chercheurs peuvent vouloir répondre, à
l’aide de rapports de cas ou d’études épidémiologiques contrôlées, est celle
de savoir si des données probantes appuient un mécanisme de causalité d’un
effet indésirable (Gallagher et al., 2011). Autrement dit, y a-t-il de l’information
disponible pour expliquer le processus biologique pouvant être à l’origine de
l’effet indésirable (c.-à-d. pourquoi et comment cet effet survient)?
Certains effets indésirables ont des mécanismes biologiques bien caractérisés.
Par exemple, tout en étant généralement rares, les effets indésirables dus au
système immunitaire sont la cause de plusieurs réactions potentiellement
mortelles (Rieder, 2012). D’autres effets indésirables possibles n’ont pas de
mécanisme connu mais demeurent biologiquement plausibles, ce qui signifie qu’
« une personne connaissant le sujet pourrait postuler un mécanisme plausible »
[traduction] par lequel le médicament pourrait provoquer l’événement
indésirable (IOM, 1994). L’encadré 6.1 donne un exemple d’effet indésirable
potentiel qui a apparemment un mécanisme biologiquement plausible, alors que
l’encadré 6.2 donne un exemple d’effet indésirable potentiel sans mécanisme
biologique plausible apparent. Une plausibilité biologique démontrée signifie
que le mécanisme de l’effet indésirable a été confirmé par des études in vitro
ou sur des animaux (IOM, 1994).
Certains effets indésirables peuvent être dus à des variations des gènes qui
codent des protéines telles que des enzymes qui métabolisent des médicaments.
Le Réseau canadien pharmacogénomique pour la sécurité des médicaments
(CPNDS — Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety) étudie ce
phénomène. Connu à l’origine sous le nom de projet GATC (Genotype-specific
Approaches to Therapy in Childhood), le CPNDS compte des cliniciens affectés à
la surveillance dans 12 hôpitaux pédiatriques d’un bout à l’autre du Canada
(Carleton et al., 2009; CPNDS, 2012). À chaque endroit, des médecins, des
pharmaciens et des membres du personnel infirmier collaborent « à identifier
et recruter des patients qui subissent des effets indésirables d’un médicament
ainsi que des patients qui reçoivent le même médicament sans avoir d’effet
indésirable (témoins), et à recueillir des données et des échantillons biologiques
de ces personnes » (traduit de Carleton et al., 2009). Tous les échantillons font
l’objet d’un génotypage, ce qui permet aux chercheurs de repérer les différences
génétiques pouvant être liées à un effet indésirable (Carleton, 2010). Grâce
à cette méthode de cas-témoins, le CPNDS a réussi à trouver des facteurs
génétiques responsables de la perte d’audition due à la cisplatine (agent
chimiothérapeutique beaucoup utilisé) (Ross et al., 2009), de l’intoxication aux
opiacés provoquée par la codéine chez les nourrissons allaités (Madadi et al., 2009),
ainsi que de l’intoxication cardiaque due aux anthracyclines (également utilisés
en chimiothérapie) (Visscher et al., 2012, 2013).
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
215
6.4.4 Définition d’une étude postcommercialisation
d’évaluation des risques
Le comité a choisi de distinguer deux types d’études postcommercialisation :
les études rétrospectives (qui font appel à des données existantes, recueillies
notamment dans le cadre d’initiatives de surveillance) et les études prospectives
(qui reposent sur la production de nouvelles données). Les études prospectives
peuvent être des études observationnelles (où il n’y a pas d’affection des
participants à un groupe de traitement donné) ou des essais contrôlés
(généralement aléatoires). Ces deux types d’études peuvent être lancées
volontairement ou suite à une demande de la FDA ou de l’EMA (mais non de
Santé Canada) (FDA, 2011; Santé Canada, 2011b; EMA, 2013f).
Les ECA sont les études les plus convaincantes, qu’il s’agisse d’efficacité ou
d’innocuité. Comme l’affectation aux groupes est aléatoire, les ECA sont les
moins susceptibles d’être affectés par des variables confondantes et donc
les plus susceptibles de détecter de véritables relations de causalité (Strom, 2005b).
Cela n’en fait toutefois pas nécessairement l’option la plus pratique pour une
étude d’innocuité postcommercialisation. Si le but de l’étude est de démontrer
l’efficacité d’un médicament (p. ex. tester une nouvelle formule pour une
nouvelle tranche d’âge), un ECA est effectivement approprié (IOM, 2012a).
Par contre, si l’objectif visé est d’étudier un effet indésirable potentiel que l’on
croit rare, un ECA est probablement trop coûteux, malcommode sur le plan
logistique et trop long, du fait qu’il exige un trop grand nombre de participants.
La durée d’un ECA peut en outre être inappropriée lorsqu’il s’agit d’étudier des
questions urgentes d’innocuité (Strom, 2005b). Le type d’étude qui convient
dépend des objectifs visés.
Dans certains cas, plusieurs types d’études peuvent intervenir dans l’investigation
d’un même médicament. L’investigation peut commencer par des rapports de
cas et se poursuivre par des études observationnelles rétrospectives, et au besoin
de grandes études prospectives. Le niveau des éléments probants nécessaires
peut dépendre de l’importance et du caractère unique du médicament, ainsi
que de la gravité et de la fréquence de l’effet indésirable. Si des médicaments
semblables sont disponibles et que l’effet indésirable met la vie en danger, le
médicament peut être plus rapidement retiré du marché et contre-indiqué pour
une population précise, même sans de solides données probantes comme celles
que procure une étude prospective postcommercialisation — voir l’exemple
donné dans l’encadré 6.1 (Strom, 2005b). Par contre, un tableau complet et
probant des relations de cause à effet et des risques ne pourra être obtenu
qu’à l’aide d’études épidémiologiques ou d’ECA.
Le tableau 6.1 résume certains des avantages, des inconvénients et des
considérations pédiatriques de chaque type d’étude postcommercialisation.
Avantages, inconvénients et considérations pédiatriques
Avantages
• L’utilisation de données existantes peut permettre d’obtenir des résultats
rapidement et à faible coût.
• Particulièrement utile pour des effets indésirables rares, qui pourraient être
longs à étudier de manière prospective.
Inconvénients
• Les dossiers existants peuvent être de piètre qualité (incomplets, inexacts
ou peu clairs).
• Il peut être difficile de trouver des données existantes sur des groupes témoins.
• Moins susceptible de tenir compte de toutes les sources de biais.
Considérations pédiatriques
• Les bases de données peuvent ne pas prévoir l’extraction de données
pédiatriques (voir la section 6.5).
Type d’étude
Étude observationnelle
rétrospective
• Les données sur la
population à étudier
sont extraites de
sources existantes.
• Les personnes sont
comparées selon qu’elles
ont eu ou non un effet
indésirable, ou selon
qu’elles ont été exposées
ou non à un médicament.
• L’objectif est de déterminer
si l’exposition à certains
médicaments peut être
associée à des effets
indésirables précis.
Tableau 6.1
Considérations liées à divers types d’études postcommercialisation
Rétrospective
(utilisation de données existantes)
suite à la page suivante
• Étude observationnelle rétrospective
pour déterminer le risque de
syndrome de Guillain-Barré (SGB)
après immunisation avec un vaccin
antiméningococcique conjugué
(MCV4).
• Sur 12,6 millions de sujets âgés de
11 à 21 ans, plus de 1,4 million
ont été vaccinés avec le MCV4
de mars 2005 à août 2008.
• Aucun des 99 cas confirmés de SGB
n’est survenu moins de 6 semaines
après la vaccination, d’où un taux
nul d’incident.
(Velentgas et al., 2012)
Exemple pédiatrique
216
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Avantages, inconvénients et considérations pédiatriques
Avantages
• Les données sont plus susceptibles d’être de grande qualité (plus détaillées,
complètes et exactes) que des données rétrospectives.
• Les données sur l’exposition (et d’autres) peuvent être obtenues à chaque
visite pendant la période de suivi, selon des procédures normalisées, ce qui
favorise la création d’un ensemble abondant de données et simplifie les
comparaisons entre groupes.
Inconvénients
• Peut demander de nombreuses années.
• Moins susceptible de tenir compte de toutes les sources de biais.
• Il peut être difficile de recruter assez d’enfants exposés pour pouvoir étudier
les effets indésirables rares.
Considérations pédiatriques
• Les difficultés de recrutement peuvent être exacerbées dans le cas d’enfants,
puisque le réservoir potentiel de patients est déjà plus petit.
• Une étude observationnelle prospective peut être nécessaire s’il n’est pas
possible d’extraire de l’information spécifiquement pédiatrique des ensembles
de données existants.
Type d’étude
Prospective
(création de nouvelles données)
Étude observationnelle
prospective
• La population à risque
d’avoir un effet indésirable
est suivie pendant
une certaine période.
• Les groupes de
comparaison sont souvent
choisis selon divers
niveaux d’exposition au
produit (p. ex. aucune
exposition ou exposition
à différentes doses).
suite à la page suivante
• Étude observationnelle prospective
pour comparer l’innocuité et
l’efficacité d’un traitement quotidien
et d’un traitement intermittent aux
glucocorticoïdes chez des garçons
(âgés de 3 à 15 ans) atteints de
dystrophie musculaire progressive
type Duchenne.
• Après l’âge de 7 ans, les garçons
prenant les médicaments de manière
intermittente ont décliné plus
rapidement; par contre, davantage de
patients prenant les médicaments tous
les jours ont eu des effets secondaires
de modérés à graves.
(Ricotti et al., 2013)
Exemple pédiatrique
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
217
Essai clinique aléatoire (ECA)
Avantages
• Par rapport aux études observationnelles, les données sont plus
susceptibles d’être de grande qualité et libres d’autres sources de biais.
• Un ECA donne les preuves les plus fortes de relations causales.
Inconvénients
• Peut exiger le recrutement d’un grand nombre de participants, ce qui peut
être difficile, en particulier si le traitement est disponible en dehors de l’essai.
• Dans le cas d’effets indésirables rares, il peut être difficile, même pour de grands
ECA multicentres, de détecter des différences entre les groupes de traitement.
• Coûteux et long.
Considérations pédiatriques
• Il y a peu d’exemples d’ECA pédiatriques à grande échelle postcommercialisation
menés uniquement pour examiner une question d’innocuité.
• Les ECA postcommercialisation sur des enfants servent plus souvent à
étudier de nouvelles doses, formules pédiatriques, tranches d’âge, etc., pour
lesquelles le médicament n’a pas encore été homologué; ces essais mettent
l’accent sur l’efficacité du médicament, mais comprennent généralement
une composante d’innocuité.
Essai clinique aléatoire
• Essai clinique avec groupes
témoins et affectation
aléatoire des participants.
• ECA multicentre sans insu pour
examiner l’innocuité et l’efficacité
à long terme de l’étanercept (un
produit biologique) seul ou combiné
au méthotrexate (un médicament
antirhumatismal courant) chez
les enfants atteints d’arthrite
juvénile idiopathique.
• Les taux d’événements indésirables
ont été semblables dans tous les
groupes de traitement et ont confirmé
les conclusions d’études précédentes.
• Le profil d’innocuité des divers
protocoles de traitement a été
jugé acceptable.
• L’efficacité a été semblable dans
tous les groupes de traitement et
l’amélioration a été maintenue
pendant 3 ans.
(Giannini et al., 2009)
Exemple pédiatrique
Source des données : Strom (2005b); OMS (2007); IOM (2012a); EMA (2013f)
Avantages, inconvénients et considérations pédiatriques
Type d’étude
218
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
6 .5 219
R E LE V E R L E S DÉ F I S DE L A S UR V EILLANC E ET
D E L’ É T U DE DE L’I NNOCU I T É D ES MÉDIC AMENTS
C HE Z L E S E NFANT S
La pharmacovigilance est un domaine plein de défis. Peu importe la population
suivie ou étudiée, il faut parfois plusieurs décennies pour découvrir des effets
indésirables rares (Strom, 2005a). Un exemple est celui de la pémoline, un léger
stimulant du système nerveux central homologué en 1975 pour le traitement
du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Ce n’est
qu’au milieu des années 1990 qu’elle a été reconnue comme cause possible de
l’insuffisance hépatique aiguë. Finalement, après une période de 25 ans pendant
laquelle les enfants qui prenaient de la pémoline risquaient sans le savoir des
effets indésirables mortels, le médicament a été retiré du marché au Canada
et aux États-Unis, en 1999 et en 2005 respectivement (Etwel et al., 2008). Pour
un certain nombre de raisons, il est encore plus difficile de produire après
la commercialisation d’un médicament des données sur son innocuité dans le
cas des enfants que dans celui des adultes. Certaines des principales difficultés
sont présentées ci-après et dans le tableau 6.2.
• Manque de données précommercialisation pour appuyer des activités proactives de
surveillance postcommercialisation — Il est difficile de mettre sur pied des
initiatives proactives de surveillance pour des médicaments prescrits en
dérogation aux directives de l’étiquette ou non, homologués pour les enfants,
puisque leur utilisation pédiatrique peut ne pas être bien connue. De plus,
si aucune étude n’a été menée sur des enfants avant la commercialisation
d’un médicament, il peut être difficile de prédire les populations (p. ex.
tranche d’âge, comorbidité) dans lesquelles un effet indésirable pourrait
être le plus prévalent.
• Manque de corrélation entre les profils d’innocuité chez les adultes et les enfants — La
nature, la gravité ou la fréquence d’un effet indésirable peuvent être différentes
chez les enfants et les adultes qui prennent un même médicament. Par
exemple, les enfants ont plus souvent que les adultes des réactions ressemblant
à une maladie sérique lorsqu’ils prennent du céfaclor (un antibiotique)
(Stricker et Tijssen, 1992; Vial et al., 1992). De fait, le profil d’innocuité
d’un médicament chez les adultes est un prédicteur médiocre de son profil
d’innocuité chez les enfants.
• Nombre moins grand d’enfants que d’adultes — La rareté de certains effets
indésirables rend leur détection difficile, et ce problème est exacerbé chez
les enfants parce que la population d’utilisateurs potentiels d’un médicament
donné est petite. De plus, si un effet indésirable ne survient que dans une
tranche d’âge précise, sa fréquence est encore moindre.
220
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
• Évolution de la prédisposition aux effets indésirables au cours de la vie d’un patient
et effets indésirables ayant une longue période de latence — Dans certains cas, un
stade particulier de croissance ou de développement peut être étroitement
associé à un effet indésirable donné. Dans d’autres cas, un effet indésirable
peut ne pas se manifester avant qu’un patient ait suivi un traitement à long
terme s’étendant sur plusieurs stades de développement. Une autre situation
est celle des effets indésirables qui ont une longue période de latence (c.-à-d.
qui ne se manifestent que longtemps après l’exposition à un médicament).
Ces scénarios sont difficiles à détecter à moins de mener des activités de
surveillance (p. ex. une surveillance active à l’aide de registres de patients)
et des études qui portent sur des enfants de diverses tranches d’âge suivis
pendant un certain temps. L’encadré 6.4 évoque une étude à long terme
sur l’évolution d’enfants qui avaient reçu des stimulants pour le traitement
du TDAH, ce qui met en évidence l’importance d’analyses longitudinales.
• Bases de données sur l’innocuité non propices à l’extraction de données proprement
pédiatriques — Même si des initiatives de surveillance prospective sont en
place, elles peuvent ne pas être utiles à l’étude des médicaments pédiatriques
si elles ne permettent pas d’extraire facilement des données telles que l’âge
de l’enfant, sa diète et son état nutritionnel, les médicaments concomitants,
la maladie pour laquelle les médicaments à l’étude ont été prescrits, ainsi
que d’autres données contextuelles.
• Réticence à signaler des événements indésirables, en particulier s’ils résultent d’un
emploi non conforme — Les médecins peuvent être réticents à signaler des
événements indésirables qui surviennent après la prescription de médicaments
en dérogation aux directives de l’étiquette, de peur d’être tenus responsables
de ces événements.
Alors que certaines de ces difficultés sont spécifiques aux enfants, d’autres
ont une plus grande portée mais prennent plus d’importance dans le cas des
enfants. Le tableau 6.2 présente quelques solutions possibles à ces problèmes.
Même si des solutions précises sont suggérées pour chaque type de problème, les
progrès réalisés dans un domaine ont certainement des répercussions positives
dans d’autres domaines (p. ex. des formulaires de signalement simplifiés pour
les médecins pourraient se traduire par des taux de signalement plus élevés,
des bases de données plus complètes et, au bout du compte, une meilleure
détection des effets indésirables).
Comme on l’a mentionné plus haut, des effets indésirables qui se manifestent
après un traitement à long terme ou longtemps après l’exposition à un
médicament sont particulièrement susceptibles de toucher les enfants. Des effets
indésirables graves et potentiellement mortels surviennent souvent rapidement,
parfois même immédiatement après l’administration d’un médicament.
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
221
Un exemple classique est celui des réactions allergiques immédiates aux
antibiotiques bêta-lactamines, comme les pénicillines et les céphalosporines
(Atanaskovic-Markovic et al., 2005; Novembre et al., 2009). D’autres effets
indésirables peuvent prendre des jours ou même des années à se manifester et ont
une importance particulière pour les enfants s’ils affectent leur développement
physique ou psychologique. Les effets indésirables de certains médicaments sur
le système nerveux central sont aussi une source de préoccupation dans le cas
des enfants. Par exemple, les antihistaminiques employés pour le traitement
d’allergies peuvent avoir un effet sédatif sur les enfants d’âge scolaire et nuire
à leurs capacités d’apprentissage (Vuurman et al., 1993; Ng et al., 2004). Les
antiépileptiques peuvent avoir de multiples effets cognitifs, notamment sur la
mémoire, l’attention et le langage. Les personnes qui prennent ces médicaments
pendant leur enfance peuvent avoir des déficits à long terme dans des domaines
comme la lecture et la communication verbale (Ijff et Aldenkamp, 2013).
Les stimulants utilisés pour le traitement du TDAH ont également suscité des
inquiétudes (voir l’encadré 6.4). De plus, des neuroleptiques sont prescrits à des
enfants pour traiter les comportements agressifs associés au TDAH, ainsi que
d’autres troubles du comportement, des troubles de l’humeur et des psychoses.
Les données d’essais pédiatriques indiquent que les neuroleptiques peuvent avoir
des effets métaboliques et neurologiques indésirables, comme la prise de poids, un
taux élevé de cholestérol et des troubles du mouvement (Pringsheim et al., 2011a).
Cela est particulièrement préoccupant puisque, de 2005 à 2009, les prescriptions
de neuroleptiques à des enfants canadiens ont augmenté beaucoup plus que les
prescriptions de stimulants (Pringsheim et al., 2011b). En septembre 2013, la Société
américaine de psychiatrie a publié un ensemble de recommandations concernant
l’usage des neuroleptiques, indiquant que, en raison des sérieux effets nocifs
potentiels de ces médicaments, les médecins et les patients devraient remettre en
question leur utilisation routinière comme traitement de première intention pour
les enfants (APA, 2013). En Colombie-Britannique, plusieurs initiatives récentes,
dont le programme provincial de santé mentale et métabolique de l’Hôpital pour
enfants de la Colombie-Britannique et l’Alliance canadienne pour la surveillance
de l’efficacité et de l’innocuité des neuroleptiques (CAMESA — Canadian Alliance
for Monitoring Effectiveness and Safety of Antipsychotics), ont été mises sur pied pour
aider les parents et les médecins à surveiller et à gérer les effets secondaires des
neuroleptiques (Di Pietro et Illes, 2013).
222
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Encadré 6.4
Effets sur la santé de l’utilisation de médicaments stimulants
chez les enfants atteints de trouble déficitaire de l’attention
avec hyperactivité (TDAH)
Une étude canadienne récente (Currie et al., 2013) a profité de l’adoption au Québec
en 1997 d’une loi rendant obligatoire une assurance couvrant les médicaments
sur ordonnance. Avec l’expansion de la couverture d’assurance des médicaments,
l’utilisation de médicaments stimulants chez les enfants atteints de TDAH a augmenté
au Québec par rapport au reste du Canada. Les auteurs ont examiné si cela se
traduisait par une amélioration de la santé des enfants atteints de TDAH. Ils se sont
servi pour leur étude de données de l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants
et les jeunes (ELNEJ), qui avait commencé en 1994. Les résultats à court terme du
traitement (p. ex. sur les plans comportemental, social, scolaire et émotionnel) ont
été mesurés chez les enfants plus jeunes. Les enfants plus âgés ont été suivis jusqu’à
11 ans après l’adoption de la loi (jusqu’en 2008), et les auteurs ont qualifié de
résultats à long terme les mesures effectuées à ce moment-là. L’étude a trouvé peu
de preuves d’amélioration du rendement et de l’état émotionnel des enfants atteints
de TDAH après une utilisation accrue de médicaments stimulants. De fait, à court
terme, une utilisation accrue de médicaments était associée à une augmentation de
la tristesse, à une détérioration des relations avec les parents et à de moins bons
résultats scolaires. À long terme, les garçons qui prenaient des stimulants étaient plus
susceptibles d’abandonner l’école et les filles étaient plus susceptibles de recevoir
un diagnostic de trouble mental ou émotionnel (Currie et al., 2013).
Cette étude n’établit pas clairement si l’évolution des enfants plus âgés était due
à un long traitement avec des médicaments stimulants, à une longue période de
latence, ou simplement à la prise de médicaments à un âge plus avancé. Ces données
démontrent néanmoins qu’il faut étudier non seulement les médicaments qui ont
des effets indésirables immédiats et graves, mais aussi ceux qui pourraient affecter
le développement émotionnel des enfants.
Augmenter le nombre et la pertinence des études précommercialisation
sur des enfants, afin d’éclairer les initiatives de surveillance active
• L’idéal serait de favoriser une démarche ciblée et proactive afin de connaître les effets
indésirables d’un médicament chez les enfants, sa pharmacologie précise en fonction
de tranches d’âge normalisées, son innocuité et son efficacité pour des formules et
voies d’administration données. Les médicaments identifiés comme potentiellement
problématiques au cours des essais cliniques (p. ex. ceux qui sont homologués pour
le traitement d’affections pédiatriques chroniques) pourraient faire l’objet d’une
surveillance à long terme à l’aide de registres ou d’études de cohorte.
Augmenter le nombre d’études et d’analyses d’innocuité centrées sur les enfants
• Dans le cas d’un médicament commercialisé depuis des décennies, une analyse rétrospective
des signalements d’effets indésirables chez des enfants peuvent suffire pour des modifications
d’homologation, en particulier si l’effet indésirable met la vie en danger. Les médicaments
pédiatriques plus récents donnent la possibilité de mettre sur pied des études prospectives
ou des initiatives de surveillance active, susceptibles de produire des données afin d’étudier
le risque d’effets indésirables avec le temps et de signaler rapidement tout effet indésirable,
accélérant d’autant l’action des organismes de réglementation et prévenant d’autres effets
indésirables. Des études sur les mécanismes des effets indésirables sont également importantes,
tant pour les médicaments anciens que récents.
Adopter des démarches proactives sans données
précommercialisation suffisantes
• Il est normal que des initiatives de surveillance active suivent
les essais cliniques préalables à la commercialisation d’un
médicament. Cependant, si un médicament est prescrit en
dérogation aux directives de l’étiquette ou sans homologation,
il peut ne pas être bien su que des enfants reçoivent ce
médicament, et il peut donc être difficile de mettre sur pied des
initiatives proactives de surveillance. De plus, en cas d’inquiétude
sur l’innocuité du médicament, les données des essais préalables
à la mise sur le marché ne seront pas immédiatement disponibles
comme point de départ d’un examen d’innocuité.
Prédire la probabilité d’un effet indésirable chez les
enfants alors que les seules données d’innocuité
disponibles concernent les adultes
• Le profil d’innocuité d’un médicament chez les adultes est un
prédicteur médiocre de son profil d’innocuité chez les enfants
de divers groupes. Les études prospectives à grande échelle sur
l’innocuité d’un médicament peuvent être limitées aux adultes,
mais ces données ne prédisent pas nécessairement ce qu’il en
est pour les enfants.
suite à la page suivante
Solution possible
Défi à relever
Tableau 6.2
Surveillance et étude postcommercialisation de l’innocuité de médicaments dans la population pédiatrique
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
223
Mettre au point de meilleures techniques d’analyse, afin de détecter plus tôt
les signaux d’effets indésirables rares
• Après un premier signal (p. ex. des rapports d’événements indésirables soumis aux
organismes de réglementation ou publiés dans la littérature), il faut rechercher les
liens de cause à effet possibles entre un médicament et un événement indésirable;
cela peut se faire en appliquant des algorithmes de causalité aux données disponibles
et en lançant des études observationnelles contrôlées ou des études des mécanismes
en cause, afin d’examiner plus en profondeur les liens de cause à effet possibles.
Mettre sur pied davantage d’initiatives de surveillance active
• La surveillance active présente de nombreux avantages par rapport à la surveillance
passive pour la détection d’effets indésirables. Elle permet de produire des jeux de
données complets et instructifs; elle peut être adaptée au médicament (p. ex. études
à long terme au besoin), à la tranche d’âge (p. ex. suivi physiologique des nourrissons
qui ne peuvent pas encore exprimer leurs symptômes) et aux effets secondaires attendus
(p. ex. suivi attentif de la fonction hépatique).
• Les bases de données et les registres de patients conçus pour recueillir des données
longitudinales normalisées (p. ex. le Registre canadien sur la fibrose kystique ou l’Enquête
longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes — voir l’encadré 6.4), même si ce
n’est pas uniquement dans le but de surveiller les effets indésirables, sont essentiels
pour réaliser à long terme des études épidémiologiques contrôlées; les identificateurs
de patient sont extrêmement utiles dans un système de plusieurs bases de données
(p. ex. les bases de données des services de santé de la Saskatchewan — voir l’encadré 6.5),
puisqu’ils permettent de relier des éléments d’information conservés dans des bases de
données distinctes.
Détecter des effets indésirables qui sont particulièrement rares
• Les effets indésirables graves sont généralement rares; si un effet
indésirable donné ne survient que dans une tranche d’âge précise
de la population pédiatrique (p. ex. en raison de caractéristiques
physiologiques), il est alors encore plus rare et donc plus difficile
à détecter.
Améliorer la détection des effets indésirables, en particulier
ceux qui apparaissent tardivement
• Les signalements spontanés peuvent moins bien convenir
en pédiatrie, à cause du faible nombre de patients et donc
du petit nombre d’effets indésirables possibles, et parce que
les nourrissons et les enfants ne peuvent pas reconnaître ou
exprimer leurs symptômes, ce qui se traduit par un soussignalement des événements indésirables chez les enfants.
• La vulnérabilité aux effets secondaires d’un médicament peut
se manifester bien après qu’un enfant ait commencé à prendre
le médicament (p. ex. il se peut qu’un médicament soit pris à
partir d’un très jeune âge pour le traitement d’une affection
chronique, mais que l’effet indésirable ne devienne apparent
que plus tard au cours du développement); dans le cas d’une
maladie chronique, le traitement dure plus longtemps s’il
commence au cours de l’enfance, ce qui peut accroître le
risque d’effets indésirables (voir l’encadré 6.4).
suite à la page suivante
Solution possible
Défi à relever
224
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Concevoir des bases de données avec une meilleure codification
de l’information pédiatrique
• Les bases de données devraient contenir et permettre d’extraire des données normalisées
en fonction de l’âge, d’autres renseignements contextuels (p. ex. médicaments concomitants)
et des paramètres tels que l’indication de traitement (c.-à-d. l’affection pour laquelle le
médicament a été prescrit), pour permettre de suivre les effets des emplois non conformes;
le système informatisé de prescription MOXXI (Medical Office for the XXI century — Pratique
médicale de l’avenir) utilisé au Québec a démontré l’avantage de consigner les indications
de traitement dans les bases de données de gestion des médicaments.
Encourager et simplifier les signalements
• Les programmes conçus pour augmenter le taux de signalement des événements indésirables,
comme celui du PCSP, peuvent augmenter le taux de signalement de la part des médecins.
• Les médecins ont indiqué que plus d’information sur les effets indésirables (p. ex. conseils
et rappels), des réactions sensées et utiles à leurs signalements (p. ex. y a-t-il eu d’autres
signalements d’événements indésirables semblables?) et un questionnaire simplifié ont
rendu le signalement d’événements indésirables plus accessible et plus significatif, et ont
donc augmenté la probabilité qu’ils fassent s’il y a lieu un signalement.
• Les fabricants et les organismes de réglementation devraient encourager le signalement
de tout effet indésirable soupçonné, même s’il résulte d’un emploi non conforme ou non
homologué; ceux qui font de tels signalements devraient avoir l’assurance que leurs
renseignements personnels seront protégés.
Extraire des données pédiatriques spécifiques des bases
de données sur l’innocuité des médicaments
• Les bases de données qui contiennent de l’information sur les
effets indésirables sont parfois mal structurées, de sorte qu’il est
difficile de les consulter et d’interpréter leur contenu; il se peut
donc qu’il soit impossible d’extraire des données sur certaines
tranches d’âge.
Vaincre les réticences à signaler des événements indésirables
• Les médecins peuvent être réticents à remplir des rapports
d’événements indésirables, parce qu’ils sont très occupés et
considèrent que cette tâche prend beaucoup de temps. De plus,
ils peuvent douter de la valeur de cet exercice en raison du
manque de retour sur la manière dont l’information est utilisée.
• Lorsque des médecins prescrivent des médicaments à des patients
pédiatriques en dérogation aux directives de l’étiquette, ils peuvent
hésiter à signaler les événements indésirables résultant de cette
pratique, de peur d’être tenus responsables de ces événements.
Source des données : EMA (2007); Etwel et al. (2008); Eguale et al. (2010, 2012); Vlahovic-Palcevski et Mentzer (2011);
Zimmerman et al. (2011); Sysak (2012); Vogel et Sysak (2012); Kuehn (2013); Niesters et al. (2013)
Solution possible
Défi à relever
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
225
226
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Des solutions possibles pour améliorer la pharmacovigilance pédiatrique
peuvent être imaginées tout au long d’une période qui commence dès avant
la commercialisation d’un médicament. En menant des essais cliniques sur des
enfants au lieu de compter sur l’emploi non conforme d’un médicament, on
peut détecter les effets indésirables pédiatriques les plus communs avant que
le médicament ne soit mis sur le marché. Même s’ils constituent l’idéal, de tels
essais et signalements sont rares. Sachant qu’un essai clinique n’est en général
pas conçu pour mesurer tous les aspects de l’innocuité d’un médicament et ne
mesure habituellement que quelques facteurs, si les effets indésirables détectés
dans les essais préalables à la mise sur le marché sont suffisamment fréquents et
graves, cela peut conduire à une contre-indication de l’emploi pédiatrique du
médicament. Des préoccupations moins sérieuses peuvent servir à justifier des
études d’innocuité postcommercialisation. Une fois qu’un médicament est mis
sur le marché, même si aucun doute n’a été émis quant à son innocuité pendant
des essais précommercialisation, une surveillance active ciblée est la méthode
de choix pour le suivi de l’innocuité d’un médicament. La surveillance passive
a de nombreuses lacunes (voir la section 6.3), notamment des taux élevés de
non-signalement (Hazell et Shakir, 2006). Cependant, comme la surveillance
active peut ne pas être réalisable pour tous les médicaments, en particulier
dans un grand pays comme le Canada, des programmes d’encouragement aux
signalements et de meilleures techniques de détection et d’analyse des signaux
de sécurité seraient bénéfiques.
Le succès de ces initiatives de sécurité postcommercialisation dépend de la
qualité des bases de données utilisées pour recueillir de l’information. Le
codage de données pédiatriques (p. ex. données telles que l’âge du patient et
la formule médicamenteuse) est souvent insuffisant pour permettre l’analyse
des effets indésirables chez les enfants. La base de données en ligne de Canada
Vigilance maintenue par Santé Canada est décrite comme mal structurée et
difficile à interpréter. Il arrive souvent qu’un enregistrement mentionne plusieurs
médicaments et de multiples événements indésirables, ce qui rend les effets
indésirables soupçonnés difficiles à identifier (Sysak, 2012; Vogel et Sysak, 2012).
Un système de bases de données normalisées et liées entre elles d’un bout à l’autre
du pays, ou couvrant même plusieurs pays, aiderait beaucoup à la surveillance
des effets indésirables pédiatriques, car dans le cas des effets indésirables rares, il
amènerait la taille des échantillons à des niveaux permettant des analyses solides
(Neubert et al., 2008). Des données pédiatriques suffisamment nombreuses
faciliteraient les comparaisons entre les adultes et les enfants pour détecter les cas
où l’incidence des effets indésirables chez les enfants justifierait une démarche
différente ou une sensibilisation accrue des enfants, des parents et des soignants.
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
227
Les bases de données des services de santé de la Saskatchewan (voir l’encadré
6.5) constituent un ensemble exemplaire de bases de données canadiennes
efficaces et conviviales, ainsi qu’un modèle utile de ce genre de système reliant
diverses sources de données.
Encadré 6.5
Les bases de données des services de santé de la Saskatchewan
Lorsqu’ils s’inscrivent au régime d’assurance-maladie de la Saskatchewan les résidents
de la province sont admissibles à un régime d’assurance-médicaments qui couvre
tous les produits sur ordonnance énumérés dans la liste de médicaments de la
Saskatchewan. Chaque résident reçoit un numéro de services de santé (HSN — Health
Services Number) utilisé lorsque de l’information est saisie dans n’importe quelle
base de données des services de santé, ce qui permet de relier le contenu de ces
différentes bases de données. Les principales bases de données comprennent le registre
de la population, la base de données des médicaments sur ordonnance, la base de
données des services hospitaliers et la base de données des services de médecin.
Parmi les zones de la base de données des médicaments sur ordonnance, il y a l’âge
du patient, la formule et la dose (force) du médicament, ainsi que le numéro du
principe actif du médicament (attribué par Santé Canada). Toutes ces zones sont utiles
pour des analyses pédiatriques. Le lien entre les bases de données à l’aide du HSN
permet de regrouper des données et de les classer selon l’âge, le sexe, le diagnostic
et de nombreux autres paramètres. Même si elles n’ont pas été conçues pour des
fins de recherche, les bases de données des services de santé de la Saskatchewan
ont servi à de nombreuses études, dont des études à long terme sur l’exposition à
un médicament et ses effets sur la santé, notamment les effets indésirables à long
terme (Downey et al., 2005). Les études à long terme sont particulièrement bénéfiques
pour la santé des enfants, en ce qui concerne les effets différés sur la croissance ou
le développement (voir l’encadré 6.4). Dans une perspective nationale, une limite
du système de données sur les médicaments de la Saskatchewan vient de ce qu’il
est fondé sur un régime public d’assurance-médicaments, qui varie d’une province
à l’autre en ce qui concerne les enfants (Ungar et Witkos, 2005). Par conséquent,
si un système semblable était mis en œuvre dans tout le Canada, les données de
certaines populations pédiatriques seraient saisies dans certaines provinces mais
non dans d’autres.
228
6 . 6
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
VE R S UN E A P P R OCH E I NT É GRÉ E DE L’INNOC U ITÉ
P O S TC O M M E R CI AL I S AT I ON AU C ANA DA
6.6.1 Intégration des données de diverses méthodes
passives et actives
De nombreuses méthodes permettent de recueillir et d’analyser l’information
dans un contexte postcommercialisation. Bien que l’utilité de chacune puisse
dépendre du problème spécifique d’innocuité soulevé, l’investigation portant
sur un médicament donné fera probablement intervenir plusieurs méthodes, en
commençant par des processus rapides et peu coûteux jusqu’à des méthodes qui
exigent davantage de temps et de ressources (Strom, 2005b). Dans un premier
temps, des signaux de sécurité peuvent être détectés grâce à une surveillance
passive ou active, à des cas rapportés dans la littérature ou à un examen ciblé de
bases de données d’événements indésirables (p. ex. la base de données en ligne
des réactions indésirables de Canada Vigilance ou le système de signalement
des événements indésirables de la FDA). Lorsqu’un signal de sécurité est
détecté, les cas d’événements indésirables peuvent être d’abord analysés
individuellement à l’aide d’algorithmes de causalité, et ensuite évalués dans une
étude rétrospective contrôlée, afin de confirmer un lien de cause à effet entre
un médicament et un événement indésirable, et de faire une estimation de la
probabilité de cet effet indésirable. Les initiatives de surveillance active facilitent
les analyses sur des ensembles de données plus complets. Des bases de données
qui suivent l’évolution des patients sur une certaine période ou des études
portant sur des enfants d’âges différents sont essentielles pour détecter les effets
indésirables qui surviennent après un traitement à long terme ou une longue
période de latence. En pédiatrie, les études observationnelles rétrospectives
présentent plusieurs avantages par rapport aux études prospectives : résultats
plus rapides; meilleure adaptation à des populations peu nombreuses; plus
grande sensibilité pour des événements rares (tels que les effets indésirables
dus à des médicaments prescrits pour des maladies pédiatriques rares). Qu’il
s’agisse d’études observationnelles ou d’ECA, les études prospectives peuvent
connaître des difficultés de recrutement d’un nombre suffisant d’enfants
pour détecter en temps opportun des effets indésirables rares. Comme on l’a
mentionné plus haut, même si les ECA sont généralement réputés produire des
données probantes de la plus grande qualité, ils peuvent ne pas être réalisables
en pratique, notamment si les conclusions doivent venir rapidement. De plus,
une décision d’un organisme de réglementation à propos d’un médicament
pédiatrique peut ne pas exiger le degré de rigueur des données probantes
fournies par un ECA, en particulier dans le cas d’un effet indésirable mettant
la vie des enfants en danger. Par contre, des ECA sont généralement nécessaires
si des fabricants ou des chercheurs ont besoin de données d’efficacité pour
une nouvelle indication d’un médicament (p. ex. une nouvelle formule ou
l’homologation pour une nouvelle tranche d’âge).
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
229
6.6.2 Approche axée sur le cycle de vie
Santé Canada reconnaît le besoin d’une approche axée sur le cycle de vie, qui
suppose une évaluation continuelle des risques, des bienfaits et des utilisations
recommandées d’un médicament, après sa mise sur le marché et sur une
longue période. Une composante majeure de cette approche est constituée des
plans de gestion des risques (PGR), notamment pour les produits qui sont mal
caractérisés ou dont on sait qu’ils présentent des risques plus élevés. Un PGR
comprend un résumé de l’information d’innocuité disponible sur le produit,
des plans d’étude des problèmes d’innocuité connus ou potentiels, ainsi que
des plans visant à minimiser les risques d’innocuité identifiés ou potentiels. À
l’heure actuelle, les fabricants soumettent des PGR à Santé Canada de façon
volontaire (Santé Canada, 2012g).
Une clé de la mise en œuvre d’une stratégie de cycle de vie consiste à améliorer
l’intégration des activités précommercialisation et postcommercialisation, de
même que la communication entre l’organisme de réglementation (Santé
Canada), les agences de santé publique et les parties prenantes de l’industrie.
Les praticiens en santé publique interviennent généralement dans la phase
postcommercialisation, étudiant l’innocuité des médicaments après leur
homologation par l’organisme de réglementation. Cependant, les regroupements
de santé publique peuvent être en mesure de jouer un rôle dans la période
préalable à la commercialisation, en aidant à identifier les problèmes d’innocuité
potentiels et les populations précises dans lesquelles ils pourraient survenir.
Il pourrait être commode pour Santé Canada de collaborer avec l’Agence de
la santé publique du Canada (ASPC) — l’agence nationale qui s’intéresse aux
maladies infectieuses, aux affections chroniques, aux blessures ainsi qu’à la santé
des enfants, dans une perspective de santé des populations. L’ASPC pourrait
contribuer à éclairer les décisions prises avant et après la commercialisation
des médicaments, et à ajouter une perspective de santé publique dans les
discussions avec les fabricants avant l’homologation de produits. Pour qu’une
approche axée sur le cycle de vie bénéficie aux enfants, il sera important de
veiller à ce que ceux-ci soient inclus dans toutes les phases du processus de
recherche sur les médicaments et que leurs besoins soient satisfaits grâce à
une adaptation des pratiques standard chez les adultes.
6.6.3 Leçons en matière de réglementation postcommercialisation
pour le Canada
Plus haut dans ce chapitre, on a mentionné certaines différences entre les
exigences réglementaires de divers pays en ce qui concerne la production
et l’analyse de données d’innocuité postcommercialisation. Le tableau 6.3
résume ces exigences.
230
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Tableau 6.3
Exigences réglementaires concernant le signalement d’événements indésirables
et les études postcommercialisation, au Canada et à l’étranger
Organisme
de réglementation
Exigences de signalement des
événements indésirables
Pouvoir d’exiger des études
postcommercialisation
Santé Canada
• Tout DAMM* doit signaler tout
effet indésirable soupçonné à la
Direction des produits de santé
commercialisés de Santé Canada.
• Des rapports d’effets indésirables
intérieurs (c.-à-d. qui surviennent
au Canada suite à l’utilisation d’un
produit commercialisé au Canada)
doivent être présentés pour les
effets indésirables sérieux et
les incapacités inhabituelles**.
• Des rapports d’effets indésirables
extérieurs (c.-à-d. qui surviennent
à l’extérieur du Canada suite
à l’utilisation d’un produit
commercialisé au Canada) doivent
être présentés pour les effets
indésirables sérieux inattendus
(réactions incompatibles avec
celles qui sont décrites dans
l’étiquette ou la monographie
canadiennes du produit).
• À l’heure actuelle, Santé Canada n’a
pas le pouvoir d’exiger d’un DAMM
de nouvelles données sur l’efficacité
thérapeutique ou l’innocuité d’un
médicament au moment de son
homologation.
• La base de données des essais cliniques
de Santé Canada ne contient pas
d’essais postcommercialisation.
FDA
• Le signalement des événements
indésirables est obligatoire pour
les fabricants, mais facultatif
pour les professionnels des soins
de santé et les consommateurs.
• Les signalements sont saisis dans
les bases de données FAERS et
VAERS, et peuvent faire l’objet
d’analyses plus approfondies
dans le cadre du système
Sentinel Initiative (voir la
sous-section 6.3.4).
• Avant 2007, la FDA demandait des
études postcommercialisation dans
un nombre limité de situations, dont
celle d’études pédiatriques reportées
(voir les explications concernant la PREA,
à la sous-section 2.3.1).
• En 2007, la FDA a reçu l’autorisation
d’exiger, s’il y a des inquiétudes à
propos de risques sérieux, des études
postcommercialisation au moment
de l’homologation d’un médicament
ou après cette homologation.
• Des recherches peuvent être menées
pour évaluer un risque connu ou des
signaux de risque, ou pour identifier
un risque inattendu.
• Des examens d’innocuité supervisés par le
Comité consultatif pédiatrique de la FDA
sont exigés 18 mois après l’homologation
d’un médicament, afin d’évaluer de
manière continue les risques potentiels
venant des modifications d’étiquette
des médicaments pédiatriques.
suite à la page suivante
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
231
Organisme
de réglementation
Exigences de signalement des
événements indésirables
Pouvoir d’exiger des études
postcommercialisation
EMA
• Une législation concernant
la pharmacovigilance est
entrée en vigueur en juillet 2012.
• Les DAMM ont l’obligation légale
de surveiller et de signaler tout
effet indésirable soupçonné et,
dans certains États membres,
le signalement est obligatoire
pour les professionnels des
soins de santé et encouragé
(non obligatoire) pour les
consommateurs.
• L’EMA ne reçoit pas directement
de signalement d’événements
indésirables; ces signalements
sont plutôt faits aux autorités
compétentes de chaque
État membre.
• Les autorités compétentes (c.-à-d.
les organismes de réglementation
ayant l’autorité juridique) doivent
avoir des systèmes en place pour
recueillir et enregistrer les rapports
d’événements indésirables qui leur
sont transmis par des DAMM, des
professionnels des soins de santé
ou des consommateurs; les
autorités transmettent à l’EMA
cette information, afin qu’elle
puisse être consolidée dans la
base de données centrale de
l’UE (EudraVigilance) et analysée.
• Les autorités compétentes de l’UE
exigent des plans de gestion des
risques (méthodes visant à prévenir
et à minimiser les effets indésirables)
et peuvent demander des études
d’innocuité ou d’efficacité après
l’homologation d’un médicament.
• Comme dans le cas de la FDA, une
étude d’innocuité ou d’efficacité à
effectuer après l’homologation d’un
médicament peut être exigée comme
condition d’homologation, ou après
l’homologation du médicament s’il y
a des inquiétudes à propos de risques
liés au produit.
• Les fabricants ne sont pas autorisés à
promouvoir l’emploi non conforme
de leurs produits, mais l’EMA surveille
étroitement ces utilisations à l’aide de
plans de gestion des risques. De plus
l’EMA demande que l’âge ou la tranche
d’âge d’un patient qui prend un
médicament figure dans le signalement
à EudraVigilance d’un événement
indésirable, afin que des signaux de
sécurité propres à certains sous-groupes
puissent être identifiés.
Source des données : Santé Canada (2002, 2011a, 2011b, 2013b); FDA (2005b, 2011, 2012a);
EMA (2007, 2012c, 2012d, 2013f)
* Les détenteurs d’une autorisation de mise sur le marché (DAMM) sont aussi appelés promoteurs ou
fabricants. Au Canada, un « DAMM est l’entité légale qui détient l’Avis de conformité, le numéro
d’identification du médicament (DIN), le numéro d’homologation des matériels médicaux, le numéro
d’autorisation de mise sur le marché du produit ou qui a eu l’autorisation d’entreprendre des essais
cliniques au Canada » (Santé Canada, 2005b).
** Une incapacité inhabituelle correspond à la détérioration de l’état d’un patient parce qu’un
médicament ne produit pas l’effet escompté. Ce pourrait être par exemple « un cas où un état jusque-là
bien stabilisé se détériorerait quand le patient change de marque de médicament ou reçoit une
nouvelle ordonnance » ou le cas « d’une infection pouvant être mortelle où l’incapacité de produire
l’effet prévu semble due au développement d’une nouvelle souche résistante de la bactérie, auparavant
considérée comme sensible » (Santé Canada, 2011a).
232
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Santé Canada a moins de pouvoirs que les organismes de réglementation d’autres
pays, et il est reconnu que son système actuel de pharmacovigilance a besoin
d’amélioration. Un rapport produit en 2013 par le Comité permanent du Sénat
sur les affaires sociales, les sciences et la technologie a conclu que les études
postcommercialisation sont nécessaires pour mesurer avec exactitude l’innocuité
et l’efficacité réelles des médicaments, et que les signalements d’événements
indésirables reçus par Santé Canada sont insuffisants (SOCI, 2013). Le comité
sénatorial a donc recommandé que Santé Canada ait le pouvoir d’exiger des
études postcommercialisation et a fait plusieurs autres recommandations pour
améliorer la surveillance des médicaments après leur mise sur le marché au Canada,
y compris une analyse à grande échelle du rendement, de l’organisation et des
besoins budgétaires du Réseau sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments
(RIEM) (voir l’encadré 6.3). Le comité sénatorial a de plus affirmé que de
meilleures études postcommercialisation sont particulièrement importantes dans
le cas des populations vulnérables telles que les enfants. Si un médicament n’a
pas fait l’objet d’études approfondies dans une population donnée au cours des
essais précédant son homologation, les études postcommercialisation constituent
alors une occasion de savoir quels sous-groupes réagissent bien au médicament
et lesquels sont à risque de graves effets indésirables. Pour s’attaquer à cette
question, le comité sénatorial a recommandé la mise en œuvre d’une stratégie
postcommercialisation donnant la priorité à l’étude des nouveaux médicaments
dans des sous-groupes pertinents de la population (SOCI, 2013).
6 . 7
R É S UM É D U CH AP I T RE
Même si des études d’innocuité sont menées avant la commercialisation d’un
médicament, les essais cliniques de phase I, II et III sont généralement trop
restreints pour détecter les effets indésirables rares, de même que pour détecter
les effets indésirables plus communs dans des sous-populations, dont les enfants.
De plus, étant donné le manque d’essais précommercialisation de médicaments
sur des enfants et l’emploi non conforme qui s’ensuit, il arrive souvent que
l’innocuité d’un médicament pour les enfants ne soit évaluée qu’après sa mise sur
le marché, dans des contextes d’utilisation réelle. Cependant, même la surveillance
postcommercialisation peut ne pas détecter certains effets indésirables chez les
enfants, en raison de plusieurs facteurs : faible nombre de signalements volontaires,
en particulier en cas d’emploi non conforme; incapacité des enfants, en particulier
les plus jeunes, à reconnaître et à exprimer des symptômes; bases de données
qui ne sont pas propices à l’extraction de données proprement pédiatriques
Chapitre 6 Surveillance et étude de l’innocuité des médicaments pédiatriques
233
et qui ne sont pas définies pour la collecte de données longitudinales visant à
surveiller les effets indésirables qui apparaissent longtemps après l’utilisation d’un
médicament ou seulement après son utilisation pendant une longue période.
Ces lacunes de la détection des effets indésirables et ces déficiences touchant la
sécurité médicamenteuse des enfants mettent aussi en lumière des problèmes
de la surveillance postcommercialisation et du système d’essais cliniques au
Canada. La surveillance est surtout passive, avec peu d’initiatives de stimulation de
déclaration ou de surveillance active; aucune mesure n’incite les fabricants à mener
d’autres études sur des groupes précis de patients après la commercialisation des
médicaments. D’autres pays ont adopté des lignes directrices ou des règlements afin
d’améliorer la surveillance et la recherche clinique continue postcommercialisation.
Au Canada, la mise sur pied du RIEM pourrait favoriser la recherche ciblée
postcommercialisation. Le RIEM a déjà lancé des programmes de subventions
qui encouragent la recherche pédiatrique, et des équipes du RIEM ont entrepris
deux grands projets centrés sur l’innocuité des médicaments chez les enfants
(Dormuth et al., 2013; Filion et al., 2014).
La mise au point de médicaments plus sûrs et plus efficaces pour les enfants
bénéficierait d’initiatives de surveillance active permettant d’enregistrer une
information complète dans des bases de données ou registres conviviaux et reliés
entre eux, avec un meilleur codage des données pédiatriques; cela faciliterait la
réalisation d’études observationnelles postcommercialisation capables de détecter
des relations de cause à effet entre médicaments et événements indésirables. Dans
le cas des enfants, il est particulièrement important de veiller à ce que les effets
indésirables qui peuvent affecter le développement physique ou psychologique
fassent l’objet d’études de suivi à long terme; des bases de données ou des
registres contenant des données longitudinales faciliteraient de telles études.
Les algorithmes les plus employés pour juger de la probabilité d’un lien de causalité
dans des cas individuels d’événement indésirable ne sont pas toujours valables
ou fiables pour des effets indésirables chez les enfants. Des chercheurs travaillent
à la mise au point d’outils d’évaluation de relations de causalité spécifiques aux
populations pédiatriques. De nouvelles méthodes sont élaborées pour faire
progresser la surveillance des médicaments. Mentionnons la mise sur pied de
réseaux de calcul qui intègrent de multiples sources d’information (p. ex. bases
de données d’événements indésirables, pharmacocinétique du développement,
données génétiques) pour prédire des effets indésirables. La surveillance active
234
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
sert aussi à évaluer les mécanismes des effets indésirables, en les couplant à des
tests de dépistage des variantes génétiques qui prédisposent certaines personnes
à des effets indésirables (Carleton, 2010). Une combinaison de surveillance active
pour détecter plus rapidement des signaux d’effets indésirables, d’algorithmes
centrés sur les populations pédiatriques, d’études observationnelles pour vérifier et
quantifier les risques, ainsi que d’outils permettant de prédire la probabilité d’un
effet indésirable en fonction de la génétique et d’interactions médicamenteuses,
contribuera à assurer l’innocuité des médicaments pour enfants.
235
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
7
Vers des produits thérapeutiques sûrs
et efficaces pour les enfants
•
Comment le développement de l’être humain,
de la naissance à l’adolescence, affecte-t-il la
pharmacologie clinique et donc éclaire-t-il les
études sur les médicaments pédiatriques?
•
Quelles sont les pratiques exemplaires à adopter
pour mener de manière éthique des études
scientifiquement solides mais adaptées visant à
confirmer l’innocuité et l’efficacité de médicaments
pour les nourrissons, les enfants et les adolescents?
•
Lorsque la participation de nourrissons, d’enfants
et d’adolescents à des études sur des médicaments
n’est pas possible, quelles sont les pratiques
exemplaires à adopter pour confirmer l’innocuité et
l’efficacité de médicaments chez ces populations?
•
Quels atouts du Canada lui permettent
de contribuer aux efforts mondiaux de
pharmacovigilance quant aux médicaments
qui peuvent être bénéfiques aux nourrissons,
aux enfants et aux adolescents?
•
Questions à explorer dans l’avenir
•
Observations finales du comité
236
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
7
Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces
pour les enfants
Le besoin de médicaments pédiatriques ne fait aucun doute. Chaque année,
environ la moitié des sept millions d’enfants qui vivent au Canada prennent
au moins un médicament sur ordonnance. Beaucoup de ces prescriptions se
font en dérogation aux directives de l’étiquette, sans homologation officielle,
ce qui peut constituer un risque inutile d’effets nocifs pour les enfants qui ont
besoin de médicaments. Une mesure réglementaire incitative actuellement en
vigueur pour encourager les fabricants à présenter des données sur l’usage
pédiatrique de médicaments a connu un succès limité. Pour faire en sorte que
les traitements donnés aux enfants canadiens soient efficaces, les médicaments
utilisés par les enfants doivent être testés de manière appropriée sur des enfants,
et l’organisme de réglementation peut avoir besoin de moyens d’exiger la
présentation des résultats de ces études.
Dans ce contexte, le comité a eu le mandat de répondre à la question suivante :
Quel est l’état actuel des connaissances en pharmacologie clinique, au Canada
et à l’étranger, qui peuvent servir à la mise au point éthique de produits
pharmaceutiques et biologiques sûrs et efficaces, déclarés comme traitements
destinés aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
Pour faire cette évaluation, le comité a examiné des données de diverses
sources. Les chapitres 2 à 6 exposent ces connaissances. Le présent chapitre
résume l’état des données probantes, mentionne des possibilités de politiques
et de recherches futures, et présente les conclusions et observations finales du
comité. Chacune des sous-questions du mandat du comité fait l’objet d’une
section de ce chapitre.
7 . 1
C O M M E N T L E DÉ V E L OP P E M E NT DE L’ÊTR E H U MAIN,
D E LA N A I S S ANC E À L’ADOL E S C E NCE, AFFEC TE-T-IL
LA P HA R M A C OL OGI E CL I NI QU E E T D ONC ÉC LAIR E-T-IL
LE S É TUD E S S U R L E S M É DI CAM E NT S PÉDIATR IQU ES?
Les enfants sont différents des adultes. De la naissance à la fin de l’adolescence,
ils connaissent des changements importants liés au développement de l’être
humain. Ces changements ont des effets sur la manière dont leur organisme réagit
aux médicaments (pharmacocinétique) et sur la manière dont les médicaments
affectent leur organisme (pharmacodynamique). Pour tenir compte de ces facteurs,
il ne suffit pas d’ajuster des doses pour adulte. Les systèmes physiologiques qui
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
237
traitent les médicaments évoluent avec le temps, et les changements physiologiques
liés à l’âge les plus spectaculaires surviennent avant l’âge d’un an. Un nouveauné ne réagit pas à un médicament comme un adolescent, et ces variations ne
constituent pas une évolution linéaire, mais plutôt un processus dynamique
qui dépend de l’âge et du poids de l’enfant, des médicaments et des affections
en cause, ainsi que de facteurs individuels et environnementaux. Il est donc
important de tenir compte de diverses fourchettes d’âge et de poids, et de faire
participer à la recherche en pharmacologie clinique des enfants à tous les stades
du développement.
Les enfants sont également différents les uns des autres. Des variations génétiques,
interprétées dans le contexte de la croissance et de la maturation, peuvent
influer sur la réaction des enfants aux médicaments. La pharmacogénomique
et la pharmacogénétique nous donnent espoir de mieux comprendre et prédire
les réactions différentes selon les enfants, y compris les effets indésirables des
médicaments. En examinant l’état des connaissances actuelles, le comité a
constaté que nous disposons de plus de données probantes pharmacocinétiques
que pharmacodynamiques. De plus, il y a un manque général d’information
pharmacocinétique, pharmacodynamique et pharmacogénomique en ce qui
concerne les enfants, en particulier les nouveau-nés prématurés et à terme ainsi que
les jeunes nourrissons. Dans la recherche pharmacogénomique et personnalisée
sur des médicaments, cette lacune est encore plus prononcée, puisqu’il s’agit
de domaines relativement nouveaux dont les implications cliniques en matière de
thérapie médicamenteuse chez les enfants demeurent largement inexplorées.
Les différences liées au développement et génétiques doivent être prises en
considération pour donner des traitements médicamenteux sûrs, efficaces
et optimaux, de la naissance jusqu’à la fin de l’adolescence. Diverses études
continueront à enrichir petit à petit ces connaissances en pharmacocinétique,
en pharmacodynamique et en pharmacogénomique. Même si toute recherche
dans ces domaines est utile, des efforts à grande échelle, coordonnés et concertés
sont nécessaires pour mettre au point de meilleures options de traitement et de
nouveaux médicaments efficaces pour les enfants.
Les progrès des connaissances en matière de méthodes de recherche et en
pharmacologie clinique peuvent orienter ces investigations. Par exemple,
de nouvelles méthodes de prélèvement d’échantillons biologiques
(p. ex. utilisation de restes du sang prélevé pour des soins médicaux) et d’analyse
de petits échantillons peuvent contribuer à minimiser la détresse chez les
enfants et à augmenter l’efficacité d’une étude. L’information sur les effets
du développement de l’être humain et de traits individuels sur les processus
238
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peut éclairer la conception de
recherches sur les médicaments pédiatriques. Les techniques de modélisation
et simulation (M-S) tirent parti de l’information pour prédire l’exposition à un
médicament et les réactions qui en résultent chez les enfants, et peuvent ainsi
aider à la planification des essais et à l’analyse de leurs résultats.
Les enfants peuvent réagir différemment à des médicaments non seulement en
raison des effets de l’âge et de la génétique, mais aussi selon leur état de santé,
leur environnement, ainsi que leurs caractéristiques sociales et démographiques.
La recherche sur des médicaments pédiatriques doit donc clairement établir
quelles populations sont traitées en toute innocuité avec différents médicaments.
Une approche exhaustive de la population pédiatrique tiendrait compte de
tous les âges, d’une variété d’affections et d’une diversité de circonstances et
d’environnements socio-économiques. Les futures recherches en pharmacologie
clinique donneront des résultats d’autant plus applicables qu’elles auront porté
sur des participants diversifiés. Les connaissances concernant les effets du
développement de l’être humain ainsi que des caractéristiques individuelles et
environnementales sur les réactions des enfants aux médicaments permettront
de mettre au point des traitements plus spécifiques, aux profils d’innocuité
et d’efficacité potentiellement uniques.
Les responsables de la formulation et de l’administration de médicaments doivent
tenir compte des caractéristiques propres aux enfants, tant dans la recherche
que dans ses applications concrètes. La disponibilité de formes et formules
pédiatriques convenables est cruciale pour favoriser un dosage exact et facilement
ajustable d’un médicament, en optimiser la biodisponibilité, et assurer l’efficacité
et l’innocuité du traitement chez les enfants. Les médicaments devraient être
disponibles sous une variété de formes, pour faire en sorte que ces médicaments
soient dispensés avec exactitude et de manière à ce que les doses puissent être
facilement ajustées en fonction de l’évolution des exigences aux divers stades du
développement. Des formules qui correspondent aux préférences des enfants en
matière d’aspect, de goût, d’odeur et de texture peuvent favoriser l’observance des
traitements médicamenteux. Au bout du compte, l’exactitude de la dose, l’effet
des excipients, la palatabilité du médicament et son conditionnement, ainsi que le
choix d’une voie et d’un dispositif d’administration appropriés (p. ex. inhalateur
ou seringue), sont tous des aspects particulièrement importants à considérer pour
des patients pédiatriques. Certains nouveaux dispositifs d’administration ciblant
des voies d’administration appropriées aux enfants ont été récemment mis au
point. L’absence de formes et formules médicamenteuses appropriées peut se
traduire par un risque accru d’erreur, l’exposition à des ingrédients non sûrs et
de façon générale une efficacité médiocre. Pour ces raisons, il est beaucoup plus
avantageux de disposer de formes et formules spécifiques pour la population
pédiatrique que de s’en remettre à des formes et formules pour adultes.
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
239
Des travaux sont en cours dans le monde pour obtenir des données claires et
transposables sur les formes et formules médicamenteuses, dont les excipients
appropriés, la palatabilité, les dispositifs d’administration, la dispensation des
médicaments, de même que les formules extemporanées et adaptées à l’âge.
Beaucoup de ces initiatives sont des partenariats inédits regroupant des universités,
des milieux cliniques, des entreprises et des organismes de réglementation. La
collaboration entre secteurs et les échanges d’information sont importants pour
améliorer l’innocuité et l’efficacité des médicaments pour enfants. Le Canada a
de nombreuses possibilités de se joindre à ces efforts internationaux afin qu’au
bout du compte, les enfants reçoivent en temps voulu des doses exactes et bien
administrées de médicaments.
Regard sur l’avenir — L’occasion de faciliter la mise au point
de médicaments réservés aux populations pédiatriques
• L’ensemble des données disponibles en pharmacologie clinique pédiatrique
pourrait être renforcé si l’organisme de réglementation avait le pouvoir
d’exiger la présentation de toutes les données des études; Santé Canada n’a
pas ce pouvoir à l’heure actuelle.
• Le comité voit pour le Canada une occasion de créer une source de données
pédiatriques à jour, afin d’éclairer l’utilisation des médicaments dans la
pratique quotidienne. Une ressource exhaustive de prescription adoptée
partout au Canada comblerait un important manque d’information en
matière de soins de santé pédiatriques. Pour soutenir des pratiques éclairées
de prescription, cette ressource donnerait des lignes directrices claires de
posologie pour toutes les tranches d’âge et toutes indications pour lesquelles
des données probantes sont disponibles. Elle pourrait être fondée sur les
études scientifiques menées en vue de l’homologation des médicaments,
ainsi que sur d’autres sources de données probantes telles que des études
publiées après examen par des pairs. Cette ressource serait validée par des
pairs ou selon un autre mécanisme reconnu. Elle serait mise à jour à intervalles
réguliers et accessible à tous les prescripteurs.
• Un programme coordonné entre secteurs est nécessaire pour orienter des efforts
à grande échelle et concertés, liés à la pharmacologie clinique pédiatrique.
Ces efforts comprennent de meilleures possibilités d’enseignement et de
formation dans ce domaine, davantage de recherches pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques chez les enfants, et l’appui à des études multicentres
et à des réseaux de recherche contribuant à l’obtention de données variées et
exploitant de manière optimale les capacités de recherche de plusieurs pays.
Ce genre de collaboration pourrait favoriser la documentation (p. ex. banque
de données pharmacocinétiques), la diffusion et la synthèse des connaissances
disponibles, afin de maximiser l’utilisation de l’information existante et de
réduire la duplication d’efforts et le fardeau des recherches. Les réseaux peuvent
240
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
en outre constituer un canal permettant de transmettre de manière efficace
les connaissances dans les milieux éducatifs et cliniques, afin d’éclairer les
décisions de prescription.
• Les données pharmacogénomiques peuvent améliorer la qualité des soins
prodigués aux enfants, en permettant d’élaborer des thérapies cliniques
personnalisées qui maximisent l’efficacité et minimisent la toxicité. Des
tests génétiques devraient s’avérer utiles pour mettre au point des schémas
thérapeutiques efficaces dans le cas d’enfants atteints de certaines affections
pour lesquelles il y a des variations génétiques connues et d’une grande
pertinence clinique. Étant donné que la technologie de la collecte et de
l’analyse de l’information génétique évolue constamment, il y aura de nouvelles
possibilités en matière de recherche et de soins personnalisés.
• Alors que dans le passé la mise au point de médicaments a surtout été centrée
sur les formes liquides, l’avenir réside dans les comprimés solubles, les
minicomprimés, des dispositifs d’administration et d’autres formes nouvelles
permettant de donner des médicaments d’une manière plus exacte et plus
acceptable tout en permettant d’ajuster la dose avec souplesse.
• Le scénario idéal pour le traitement d’enfants fait intervenir des formes et
formules disponibles dans le commerce, adaptées à l’âge des patients et dont
la biodisponibilité est connue. En l’absence de telles formules, des conseils
sur les modifications appropriées amélioreraient l’innocuité et l’efficacité
des médicaments. Des recettes précises, détaillées, normalisées et fondées sur
des données probantes de formules extemporanées devraient être fournies.
7 . 2
Q UE LLE S S ONT L E S P RAT I QU E S E X E M PLAIR ES À
A D O P TE R P O U R M E NE R DE M ANI È R E ÉTH IQU E DES
É TUD E S S C I ENT I F I QU E M E NT S OL I DE S MAIS ADAPTÉES
VI S A N T À C O NF I R M E R L’I NNOC U I T É ET L’EFFIC AC ITÉ
D E M É D I C A M E NT S P OU R L E S NOU R RISSONS,
LE S E N FA N T S E T L E S ADOL E S C E NT S ?
Comme pour les adultes, la meilleure manière d’étudier l’efficacité d’un
médicament pour enfants est l’essai clinique aléatoire (ECA). Cependant, avant
de planifier un tel essai clinique, il est essentiel de faire une synthèse rigoureuse
des données probantes existantes. Une analyse des données disponibles
(concernant des animaux, des adultes et des enfants) peut permettre, le cas
échéant, d’éviter d’autres essais cliniques ou d’en réduire la portée si les données
requises existent ou si une extrapolation est possible; si des essais cliniques
sont jugés nécessaires, cette analyse est également susceptible de donner de
l’information utile pour la planification de ces essais.
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
241
Des ECA menés à plusieurs endroits ont l’avantage d’accroître la puissance
statistique et la validité des études lorsque peu d’enfants sont admissibles ou
disponibles, ce qui arrive souvent dans le cas de maladies rares. Des études
multicentres menées par des groupes de recherche en collaboration, comme
le Groupe d’oncologie pédiatrique (COG — Children’s Oncology Group), sont
la solution idéale du problème des petites populations cibles. Ces initiatives
facilitent les ECA multicentres qui utilisent des protocoles normalisés pour
faire des recherches sur différents traitements d’une même affection, ce qui
permet de faire des comparaisons portant sur des milliers de patients, même
pour des maladies rares. Des formes et formules normalisées spécifiques pour
la population pédiatrique, évaluées à l’aide de mesures de résultats propres
aux enfants, aideraient à produire des données pertinentes de la plus grande
qualité. De plus, des organisations internationales travaillent à la normalisation
des tranches d’âge et des résultats dans les populations pédiatriques. Des ECA
menés sur des enfants au Canada bénéficieraient de ces efforts visant à maximiser
la valeur de l’information provenant de plusieurs endroits.
Le rapport intitulé Best Practices for Health Research Involving Children and Adolescents:
Genetic, Pharmaceutical and Longitudinal Studies, est un important document
de référence canadien qui fournit des conseils d’éthique dans des domaines
nouveaux comme la recherche en génétique et les biobanques; par contre, des
normes concrètes n’ont pas encore été élaborées dans certains de ces nouveaux
domaines, que ce soit au Canada ou à l’étranger (CGP et MICYRN, 2012). D’autre
part, la politique nationale canadienne sur l’éthique de la recherche — l’Énoncé
de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains — a été
récemment mise à jour; elle reconnaît la valeur et l’importance de la recherche
sur des enfants (Trois Conseils, 2010).
Il y a de nombreuses manières de modifier les ECA pour en augmenter la
souplesse. Les chercheurs en pédiatrie peuvent bénéficier des ECA modifiés
pour rendre les essais plus acceptables pour les patients et leur famille
(p. ex. en diminuant la durée d’administration du placebo, afin qu’au bout du
compte tous les patients reçoivent le traitement, ou en adaptant les essais en
fonction des données accumulées). Des méthodes souples peuvent permettre
d’inclure des enfants dans les recherches plutôt que de se fier à tort aux
recherches sur des adultes. Lorsqu’une conception modifiée est nécessaire, les
études peuvent quand même être menées de façon rigoureuse. Une recherche
peut commencer par une étude modifiée; ensuite, à mesure que les données
probantes s’accumulent, elle peut se poursuivre par un ECA classique en
parallèle, notamment si la disponibilité de ressources et d’infrastructures
permet de faire un essai multicentre.
242
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
S’il constitue la meilleure manière d’étudier l’efficacité des médicaments,
l’ECA n’est par contre probablement pas l’idéal pour étudier leur innocuité.
Même si les effets indésirables communs peuvent être détectés pendant un
ECA préalable à la commercialisation d’un médicament, la détection des
effets indésirables rares exige souvent la collecte et l’analyse de données
d’innocuité postcommercialisation. Dans ce contexte, même de grands ECA
multicentres peuvent passer à côté d’effets indésirables rares mais sérieux.
L’étude postcommercialisation de l’innocuité d’un médicament comporte plutôt
l’identification de signaux de sécurité grâce à des initiatives de surveillance.
La détection de tels signaux est suivie d’une analyse de causalité et, le cas
échéant, d’études observationnelles à grande échelle qui visent à en évaluer
l’incidence et les risques. Les pratiques exemplaires comportent alors : la mise
sur pied d’initiatives de surveillance active qui permettent de consigner une
information complète sur les effets indésirables dans des bases de données
conviviales contenant des données propres à la population pédiatrique; la mise
au point d’outils valides et fiables visant à déterminer les relations de causalité
dans les cas d’effet indésirable; l’utilisation de l’information disponible pour
mener des études observationnelles rétrospectives à partir d’une exploration
efficace et systématique de bases de données.
Différents types d’effets indésirables peuvent donner lieu à différentes méthodes
d’étude. Par exemple, les événements rares ou qui surviennent longtemps
après l’administration d’un médicament peuvent mieux se prêter à une étude
observationnelle rétrospective. D’autre part, comme pour les études d’efficacité,
la détermination de l’innocuité de médicaments pour enfants peut faire
intervenir diverses méthodes et demander de la souplesse pour passer d’une
méthode à une autre. Des investigations qui commencent par des rapports
de cas et l’analyse de bases de données de surveillance peuvent se poursuivre
par des études cas-témoins ou des études de cohorte et, si c’est nécessaire et
faisable, par des ECA visant à faire une estimation de l’incidence et du risque
relatif d’effets indésirables. Des études conformes aux pratiques exemplaires
peuvent être combinées à des méthodes de surveillance active. Cette démarche
intégrée est plus prometteuse que les seules méthodes passives de détection
d’effets indésirables rares.
Une approche plus dynamique axée sur le cycle de vie peut mieux intégrer
les données d’innocuité obtenues avant et après la mise sur le marché des
médicaments. Des études pré-homologation sur des enfants appuieraient
le suivi post-homologation en permettant de déterminer les possibles effets
indésirables à surveiller de manière continue. Il y a aussi une possibilité d’établir
de meilleurs liens entre les données existantes grâce à des bases de données
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
243
compatibles conçues pour contenir des données pédiatriques. L’intégration
des données contribuerait à une surveillance constante des signaux de sécurité
provenant de diverses sources.
Il y a plusieurs possibilités de normalisation des études sur l’innocuité comme
sur l’efficacité des médicaments : harmonisation des examens effectués au sein
des comités d’éthique de la recherche; mise au point de modèles communs
et de mesures normalisées de résultats; recours à de nouvelles méthodes de
recherche et de collecte de données. Cela pourra aider les chercheurs à tirer
le meilleur parti de ressources de recherche souvent limitées et de comparer
plus facilement leurs constatations.
Les scientifiques et les organismes de réglementation ont aussi la possibilité
de rendre le processus d’homologation de médicaments plus souple et
adaptable tout en maintenant la rigueur scientifique, en définissant les données
probantes admissibles. Ces exigences peuvent ensuite être incorporées dans la
conception d’études dès le début du processus de planification. De la même
manière, l’organisme de réglementation peut déterminer le moment des
études pédiatriques par rapport aux essais sur des adultes, en tenant compte
du fait que cela a une influence sur la disponibilité du médicament. Des
études d’innocuité post-homologation avec un suivi à long terme pourraient
également faire partie des conditions d’homologation d’un médicament si
l’on s’attend à ce que certains effets indésirables soient différés. Les efforts à
venir de surveillance pourraient en outre comprendre un meilleur suivi et une
meilleure compréhension des emplois non conformes.
Regard sur l’avenir — L’occasion d’encourager la recherche pédiatrique
• Même si les enfants sont physiologiquement différents des adultes, les
pratiques scientifiques et éthiques exemplaires de la recherche sur des adultes
sont facilement transposables à la recherche sur des enfants. Le Canada
bénéficierait d’un système qui favorise les études sur les enfants, reconnaissant
que les enfants ont besoin d’être protégés grâce à la recherche plutôt que
de la recherche. Un tel système devrait aussi encourager la synthèse des
connaissances disponibles, afin de maximiser l’utilisation de l’information
existante et de réduire la duplication d’efforts et le fardeau des recherches.
• Le comité voit pour les organismes de réglementation canadiens une
occasion de faire appel à des politiques plus variées. Les mesures législatives
et réglementaires en vigueur aux États-Unis et dans l’Union européenne tracent
en partie la voie, et le Canada peut choisir les options qui correspondent le
mieux aux besoins des enfants canadiens et aux capacités des chercheurs
canadiens. Ce pourraient être des mesures de soutien (p. ex. financement
de la recherche ou de la protection des données), mais aussi des exigences
244
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
officielles et des règlements (p. ex. obligation de présenter des données sur
l’innocuité et l’efficacité des médicaments chez les enfants). Les mesures
incitatives en faveur de la recherche pourraient favoriser des essais de
grande qualité et d’un coût raisonnable, ayant une conception optimale et
au besoin innovatrice. Les essais sont souvent menés dans des conditions qui
ne répondraient pas aux normes réglementaires (p. ex. nombre insuffisant
d’enfants participants), ce qui limite la pertinence des résultats pour établir
l’efficacité et l’innocuité d’un médicament. Les organismes de réglementation
pourraient s’attarder à la qualité nécessaire, tout en envisageant une
souplesse appropriée dans la définition des données probantes exigées
pour l’homologation d’un médicament.
• Un programme de recherche pancanadien, ou une initiative portant sur
la mise au point de médicaments pédiatriques, avec la participation de
toutes les parties prenantes — patients, familles, soignants, chercheurs,
organismes de réglementation, experts de l’industrie, éthiciens et bailleurs de
fonds — pourrait faire progresser la pharmacologie clinique pédiatrique au
Canada et ailleurs dans le monde. Beaucoup des ressources nécessaires à un tel
programme (p. ex. expertise technique et clinique, installations de formation,
réseaux de recherche et infrastructures de base de données) sont en place,
mais il reste à définir un effort concerté. En plus de participer directement à
des projets de collaboration à l’échelle mondiale, le Canada peut profiter de
l’expérience d’autres pays pour promouvoir des réseaux canadiens efficaces.
Cette expérience comprend des infrastructures permanentes et durables,
capables d’appuyer des études individuelles et d’augmenter la constance et
la comparabilité d’une étude à l’autre. La définition d’un cadre juridique
efficace pour harmoniser les processus de recherche serait également utile.
Un effort conjoint de recherche pourrait améliorer les résultats des études
et les amener à la hauteur des normes d’homologation.
• Le développement et le soutien de réseaux pancanadiens, ainsi que de la
collaboration entre les centres de soins de santé et les chercheurs qui mènent
des essais, sont porteurs de promesses. Il est essentiel d’encourager des
efforts complémentaires — plutôt que la concurrence — au moyen d’essais
multicentres, de réseaux et de l’utilisation de données probantes existantes.
• Il y a des avantages pour les enfants et les familles à participer activement
à la conception, à l’analyse et à la diffusion de la recherche. Les recherches à
venir devraient promouvoir une communication précoce entre chercheurs
et organismes de réglementation (p. ex. quant aux données probantes
acceptables), entre chercheurs et cliniciens (p. ex. à propos des formes
et formules employées dans les études qui doivent être utilisées dans des
situations réelles), de même qu’entre les chercheurs, les patients et leur
famille (p. ex. sur les résultats qui comptent ainsi que sur les bienfaits et
les effets nocifs de divers traitements).
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
7 .3 245
LO R SQU E L A PART I C I PAT I ON DE NOU R R ISSONS,
D ’ E N FANT S E T D’ADOL E S CE NTS À DES ÉTU DES SU R
D E S M É DI CAM E NT S N’E S T PA S POSSIB LE, QU ELLES
S O N T L E S P RAT I QU E S E X E M P LAIR ES À ADOPTER
P O UR CONF I R M E R L’I NNOC U I TÉ ET L’EFFIC AC ITÉ DE
M É D ICAM E NT S CH E Z CE S P OPU LATIONS?
Le comité conclut qu’il est toujours possible et réalisable, tant sur le plan
éthique que méthodologique, de démontrer l’innocuité et l’efficacité d’un
médicament à l’aide d’études comportant la participation d’enfants26. Il peut
toutefois y avoir des circonstances où des études de médicaments avec la
participation d’enfants posent des difficultés. Par exemple, dans le cas d’une
affection rare, il peut être difficile de trouver assez d’enfants participants. De
plus, si la participation d’un enfant signifie qu’il pourrait ne pas recevoir un
nouveau traitement, ses parents peuvent refuser de donner leur consentement
à sa participation. Le comité a noté des options qui permettent de résoudre ces
difficultés. Beaucoup de ces options exigent que les chercheurs fassent preuve
de souplesse dans leur méthode. Le comité souligne que de nombreux types
d’études sont possibles et appropriés à la recherche pédiatrique, mais ils sont
parfois mal compris, en particulier les études adaptatives. Dans les rares cas où
il est impossible d’étudier l’efficacité d’un médicament chez les enfants à l’aide
d’un ECA, des études observationnelles sont possibles, mais elles conviennent
davantage aux études d’innocuité postcommercialisation. Malgré le manque de
compréhension à leur égard, certaines nouvelles méthodes sont porteuses
de promesses pour l’amélioration de l’efficacité des études sur des enfants. Pour
que cela se réalise, il doit y avoir un changement de culture dans la recherche
pédiatrique et la réglementation.
La participation d’enfants à la surveillance et à des études d’innocuité
postcommercialisation pose moins de problèmes, puisque la plupart des
méthodes utilisées après la mise sur le marché d’un médicament font intervenir
des activités de surveillance ou des études observationnelles, moins effractives
que les essais expérimentaux. À titre de pratique exemplaire, on encourage
les chercheurs à utiliser la surveillance active, qui facilite davantage que la
surveillance passive ou la stimulation de déclaration la collecte de données
mieux normalisées et plus complètes sur les effets indésirables. Un système bien
intégré de bases de données sur la santé peut faire en sorte que des données
26 Une exception à la fois rare et notable est celle des mesures contre les attaques terroristes, où
les questions éthiques constituent un obstacle majeur à la participation d’enfants à des essais.
Ces situations débordent toutefois le cadre de la présente évaluation.
246
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
sur les cas vécus (personnes qui vivent un événement indésirable) et les témoins
(celles qui n’ont pas d’événement indésirable) peuvent être disponibles, ce
qui permet d’effectuer par la suite des études observationnelles rétrospectives.
Regard sur l’avenir — L’occasion de promouvoir
la souplesse en recherche
• Le comité voit pour les organismes de réglementation une occasion
d’encourager la recherche pédiatrique en réalisant un équilibre entre la
faisabilité des études et les besoins des enfants. L’évaluation des pratiques
pédiatriques exemplaires de mise au point de médicaments dans le cadre de
la réglementation d’autres pays montre que le choix du moment des études
(avant ou après la commercialisation des médicaments) et la disponibilité des
données probantes (c.-à-d. l’enregistrement d’information spécifiquement
pédiatrique dans des bases de données sur la santé et les effets indésirables,
ainsi que le libre accès à ces données) sont deux éléments importants à prendre
en considération. Le cadre réglementaire pourrait favoriser la souplesse et
une ouverture envers différents types de recherche.
• L’adoption d’une approche souple dans le choix des types d’étude et des
techniques d’analyse offre beaucoup de possibilités. Des études adaptatives
et innovatrices facilitent la réalisation d’essais avec la participation d’enfants.
À mesure qu’ils acquièrent de nouvelles connaissances, les chercheurs
peuvent passer progressivement à des études de plus grande ampleur, plus
solides et plus complètes.
• Il y a une occasion de dialogue ouvert entre les chercheurs et les organismes
canadiens de réglementation sur des types d’études souples qui soient réalisables
pour les chercheurs et acceptables dans le contexte de l’homologation de
médicaments pour les enfants. Encore une fois, le comité estime que l’étude
de médicaments sur des enfants est presque toujours faisable sur le plan
méthodologique, mais il n’est pas certain à l’heure actuelle que les organismes
de réglementation accepteront d’homologuer des médicaments à partir
de données résultant d’études non standard. Si les organismes canadiens
de réglementation fournissaient des lignes directrices concrètes quant aux
situations où de telles études pourraient être acceptées, cela encouragerait le
recours à ces études par les chercheurs, donnant aux deux parties l’occasion
d’acquérir davantage d’expérience de ces méthodes.
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
7 .4 247
Q UE L S AT OU T S DU C ANADA L U I PER METTENT
D E C ONT RI B U E R AU X E F F ORT S MONDIAU X DE
P HA R M ACOV I GI L ANCE QU AN T AU X MÉDIC AMENTS
Q UI PE U V E NT Ê T R E BÉ NÉ F I QU ES AU X NOU R R ISSONS,
A UX E NFANT S E T AU X ADOL ESC ENTS?
Dans l’esprit du comité, la pharmacovigilance va au-delà de la surveillance de
l’innocuité et des effets indésirables des médicaments. Elle comprend aussi
l’étude de leur efficacité et de leur innocuité pendant toute la durée de leur
cycle de vie. Il y a dans le monde toute une gamme de pratiques exemplaires
et de normes concernant les essais cliniques, les études de recherche et les
activités de pharmacovigilance, et Santé Canada pourrait envisager d’exiger
que les chercheurs s’y conforment. Cependant, le Canada possède aussi des
infrastructures et des ressources humaines qui ont la capacité et la volonté de
produire de nouvelles connaissances sur les médicaments pour enfants.
Selon l’évaluation qu’il a faite des données probantes, le comité est d’avis que
l’information pédiatrique contenue dans les bases de données pourrait être
améliorée, et les liens entre les diverses bases de données renforcés. Mais même
les bases de données actuelles constituent d’importants investissements inexploités
qui contiennent une information précieuse sur la santé de la population et sur
l’utilisation de médicaments par les enfants. Ces bases de données représentent une
ressource canadienne — tant l’expérience acquise par la construction et la gestion
de ces bases de données que les données qu’elles contiennent — qui pourrait
être mise en commun dans le cadre d’un effort mondial de pharmacovigilance.
À titre d’exemple, le Réseau canadien pour les études observationnelles sur
les effets des médicaments (RCEOEM) a fait la preuve de l’utilité d’exploiter
le contenu de plusieurs bases de données canadiennes et étrangères pour
effectuer des études à grande échelle sur les effets indésirables des médicaments.
Pour sa première étude, le RCEOEM a utilisé les dossiers administratifs de
sept provinces canadiennes ainsi que deux bases de données étrangères (du
Royaume-Uni et des États-Unis) (Dormuth et al., 2013). Un meilleur codage de
l’information pédiatrique dans les bases de données faciliterait l’utilisation de
dossiers administratifs pour étudier les effets indésirables des médicaments chez
les enfants. Le Canada possède, même s’ils ne sont pas mis en œuvre à l’échelle
nationale, quelques systèmes bien organisés de bases de données liées entre elles
pour la collecte de données sur les soins de santé (p. ex. les bases de données
des services de santé de la Saskatchewan, présentées au chapitre 6).
248
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
Le Canada a fait ses preuves en recherche pédiatrique. Des chercheurs de
plusieurs hôpitaux canadiens de renom pour enfants ont dirigé des études
internationales de grande qualité et très connues (p. ex. l’étude sur la caféine
dans le traitement de l’apnée du prématuré, décrite au chapitre 5). Cela illustre
la capacité des chercheurs et institutions de recherche du Canada, dont plusieurs
collaborent au sein de réseaux bien établis et avec de tels réseaux. Certains
de ces réseaux sont entièrement canadiens : le Réseau de recherche en santé
des enfants et des mères (MICYRN); le Réseau sur l’innocuité et l’efficacité
des médicaments (RIEM); le Réseau canadien pharmacogénomique pour la
sécurité des médicaments (CPNDS). Ils témoignent de la position de chef de
file du Canada et regroupent des chercheurs compétents qui travaillent sur
des sujets semblables. Des chercheurs canadiens soutiennent d’autres réseaux,
comme GRiP et StaR Child Health, en collaboration avec des collègues d’autres
pays. Les collaborations internationales sont sources de liens officiels avec
des organismes de réglementation et des chercheurs à l’étranger — comme
les liens entre le MICYRN et le réseau Enpr-EMA du Comité pédiatrique de
l’EMA (PDCO) — et attirent l’attention sur des domaines où des réussites à
l’étranger pourraient guider le Canada dans sa réflexion sur des politiques
possibles concernant certaines questions.
Le Canada a aussi mis sur pied de nouvelles initiatives de surveillance des
effets à long terme de médicaments destinés au traitement de troubles du
comportement, de troubles de l’humeur et de psychoses. Il s’agit là d’une
question importante en pédiatrie, puisque les enfants prennent de plus en
plus ces médicaments et que ceux-ci ont des effets à long terme reconnus
mais peu étudiés qui peuvent avoir des répercussions négatives sur le
développement physique ou psychologique. Ces nouvelles initiatives canadiennes
(p. ex. l’Alliance canadienne pour la surveillance de l’efficacité et de l’innocuité
des neuroleptiques) adoptent une approche multidimensionnelle qui fait
intervenir les parents dans la surveillance et la gestion des effets indésirables
associés aux médicaments (Di Pietro et Illes, 2013).
Regard sur l’avenir — L’occasion d’apprendre ensemble
• Le comité voit une occasion de créer une infrastructure de recherche solide,
capable de permettre l’enrichissement des connaissances scientifiques sur
l’innocuité et l’efficacité des médicaments chez les enfants. Cette infrastructure
suppose le développement de réseaux, où le Canada jouit d’une capacité
considérable qui pourrait être mise de l’avant et augmentée encore davantage.
• Le Canada constitue une société multiculturelle formée de populations et de
milieux diversifiés. Les chercheurs pourraient mettre à profit cette diversité
et élaborer des connaissances sur les questions d’innocuité et d’efficacité
dans un éventail de populations.
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
249
• Les chercheurs et organismes canadiens font preuve d’une grande capacité
en matière d’infrastructures d’essais cliniques. Cette capacité a un caractère
interdisciplinaire, faisant appel à un vaste éventail de perspectives cliniques
pour produire un ensemble de compétences complémentaires propre au
Canada. Ces infrastructures pourraient être renforcées de manière significative.
7 .5 Q UE S T I ONS À E X P L OR E R DANS L’AV ENIR
En examinant les données dont il disposait, le comité a constaté que certains
aspects de son mandat étaient difficiles à évaluer et pourraient être matière à
de futures recherches :
• Comment les données accumulées de diverses études sur la pharmacocinétique,
la pharmacodynamique et la pharmacogénomique du développement de
l’être humain, ainsi que sur les formes et formules convenant à différentes
tranches d’âge et populations, pourraient-elles être rendues disponibles et
systématiquement intégrées dans les recherches sur les médicaments ainsi
que dans les pratiques de prescription en milieu clinique?
• Les résultats des études pédiatriques menées au Canada et à l’étranger sont
rarement présentés à Santé Canada dans le cadre du processus d’homologation
des médicaments. Cela a des conséquences pour la pharmacologie clinique,
les pratiques de prescription et l’accès à des médicaments sûrs et efficaces.
Quels mécanismes pourraient aider les chercheurs à présenter ces résultats
à l’organisme canadien de réglementation et à tirer le maximum des
investissements consentis dans la recherche sur des enfants?
• La variété des processus mis en œuvre dans de nombreux sites en vue de
l’homologation de médicaments au Canada est un obstacle important à la
réalisation d’études multicentres solides. Des données probantes montrent les
avantages d’une meilleure harmonisation et de l’établissement de liens entre
institutions universitaires ou organismes d’agrément tels que les comités d’éthique
de la recherche en ce qui concerne les processus d’homologation. Quelle autorité
est la mieux placée pour donner le mandat et la protection juridique voulus,
afin de soutenir cette nouvelle collaboration en matière de processus d’examen?
• Comment les organismes de réglementation peuvent-ils favoriser des études
sur l’emploi de médicaments en dérogation aux directives de l’étiquette?
La solution la plus évidente est de donner aux organismes canadiens de
réglementation le pouvoir d’exiger des études avant et après la mise sur le
marché de médicaments. Y a-t-il d’autres mesures incitatives qui pourraient
encourager les chercheurs à étudier chez les enfants les emplois non conformes
de médicaments déjà homologués pour les adultes? Lorsque plusieurs
entreprises commercialisent de multiples versions d’un même produit, qui
l’organisme de réglementation encourage-t-il à faire ce genre d’étude?
• Quels mécanismes pourraient favoriser un changement de culture incitant les
cliniciens, les patients et les familles à envisager de participer à des recherches?
250
7 . 6
Améliorer les médicaments pour enfants au Canada
O B S E R VATI O NS F I NAL E S DU C OM I T É
Les études scientifiques éclairent les décisions en matière de réglementation tout
en étant le fondement de la pratique de la médecine. Un manque de preuves
scientifiques à l’appui de pratiques cliniques peut exposer les patients à des
risques inutiles d’effets nocifs; certains aspects des médicaments pédiatriques
comportent de nombreuses inconnues. Pour d’autres traitements, il existe une
information crédible, mais à défaut d’utiliser cette information, on expose les
personnes qui ont besoin de soins à des risques d’effets nocifs. L’enrichissement
des connaissances suppose de recourir à des méthodes scientifiques pour obtenir
des données probantes, mais une utilisation éthique de ces données exige aussi
de faire preuve de prudence. Le comité a reconnu l’apport de données solides
et fondé son évaluation sur des faits crédibles et considérés avec rigueur. Qu’ils
soient scientifiques, chercheurs ou cliniciens, tous les membres du comité
ont été choisis pour leurs connaissances et leur expérience; en examinant les
données disponibles selon les philosophies et les points de vue de disciplines
différentes, ils en sont arrivés à un consensus sur des valeurs communes. Les
travaux du comité ont été guidés par ces valeurs et principes enracinés non
seulement dans les faits, mais aussi dans la responsabilité sociale qui sous-tend
une activité scientifique consciencieuse.
Les enfants ont droit à la santé et au bien-être
Le droit des enfants à la santé comprend le droit à des médicaments bien
étudiés et homologués pour leur tranche d’âge. Les enfants méritent un accès
en temps voulu et équitable à des traitements et à des soins sûrs et efficaces,
y compris la participation à des recherches.
Les enfants sont différents des adultes
Les enfants ne réagissent pas aux médicaments comme les adultes. La
différence est d’abord biologique, mais elle comporte aussi des facteurs liés
au développement et des facteurs sociaux qui influent sur l’administration
des médicaments, la conception des études, la surveillance des problèmes
d’innocuité et la réponse à ces problèmes.
Chapitre 7 Vers des produits thérapeutiques sûrs et efficaces pour les enfants
251
Dans un pays comme le Canada, où la population est variée et dispersée, des
facteurs comme les revenus et la géographie peuvent influer sur l’accès aux
soins et la possibilité de participer à des recherches. Avec les progrès réalisés
en matière d’accès universel aux soins de santé et en matière de politiques
sociales, le Canada a vu s’améliorer la santé et le bien-être de ses plus jeunes
citoyens. Par exemple, il y a eu une diminution spectaculaire des maladies
infectieuses qui peuvent être prévenus par la vaccination (ASPC, 2009). Par
contre, les bienfaits de ces progrès ne se sont pas fait sentir également, et
certains enfants sont plus à même que d’autres de jouir d’une vie saine. Les
enfants canadiens n’ont pas tous le même accès aux soins, selon la langue,
la culture, la géographie, les revenus, et souvent une combinaison de ces
facteurs. Fait important étant donné la démographie du Canada, des recherches
ont documenté les réalités sociales qui exposent les enfants des collectivités
autochtones a plus de facteurs de risque de blessures et de certains types de
maladies (Brownell et al., 2008; Banerji et al., 2009; Banerji, 2012; Irvine, 2012).
Les nourrissons, les enfants et les adolescents sont tous vulnérables, mais ils
ne forment pas un groupe homogène.
Les enfants ont besoin d’être protégés
Les enfants devraient être protégés grâce à la recherche plutôt que de la
recherche. Les enfants méritent d’être protégés de tout effet nocif qui pourrait
non seulement survenir pendant des recherches sur de nouveaux médicaments
ou résulter de l’utilisation de ces médicaments, mais aussi des risques liés à
l’emploi non conforme de médicaments dont on sait qu’ils sont sûrs et efficaces
pour la population.
Les enfants ont besoin de recherches souples et adaptables
La recherche pédiatrique peut être solide sur les plans éthique et scientifique,
et donner des options médicamenteuses fondées sur des données probantes.
Ceux qui travaillent à la recherche et à la réglementation en matière de
médicaments doivent aborder la science avec la souplesse voulue pour répondre
aux besoins spécifiques des enfants tout en maintenant des normes scientifiques
rigoureuses et solides.
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