Prévention de l`accouchement prématuré par la 17 alpha

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Prévention de l’accouchement
prématuré par la 17 alphahydroxyprogestérone caproate
P. ROZENBERG
(Pour le Groupe de recherche en obstétrique et gynécologie (GROG)
(Poissy)
Membres du GROG ayant participé à ces essais
M.V. S ENAT, A. C HAUVEAUD, département de gynécologie et
obstétrique, AP-HP, hôpital Bicêtre, hôpital Antoine Béclère, université
Paris-Sud, faculté de médecine Paris XI
P. D E RU E LLE , D. S U BTI L , département de gynécologie et
obstétrique, hôpital Jeanne de Flandre, Lille
N. WINER, département de gynécologie et obstétrique, hôpital
mère-enfant, Nantes
E. AZRIA, département de gynécologie et obstétrique, hôpital
Bichat, AP-HP, Paris
F. B RETELLE , R. D ESBRIÈRE , département de gynécologie et
obstétrique, AP-HM, hôpital Nord, Marseille
C. VAYSSIÈRE, département de gynécologie et obstétrique, CHU,
Toulouse
Hôpital Poissy-Saint-Germain-en-Laye - Université Versailles-Saint-Quentin Département de gynécologie et obstétrique - 10 rue du Champ Gaillard 78303 Poissy
Correspondance : [email protected]
107
ROZENBERG
M. CAPELLE, département de gynécologie et obstétrique, AP-HM,
hôpital de La Conception, Marseille
F. P ERROTIN, département de gynécologie et obstétrique, hôpital
Bretonneau, Tours
C. BOHEC, Y. LAURENT, département de gynécologie et obstétrique,
hôpital Morvan, Brest
L. CONNAN, département de gynécologie et obstétrique, hôpital
Paul de Viguier, Toulouse
B. LANGER, département de gynécologie et obstétrique, hôpital
Hautepierre, Strasbourg
A. MANTEL, J. JANSÉ MAREC, département de gynécologie et
obstétrique, Institut hospitalier franco-britannique, Levallois-Perret
R. P ORCHER, département de biostatistique, AP-HP, hôpital SaintLouis, UMR-S 717 université Paris Diderot et INSERM
Mots clés : 17 alpha-hydroxyprogestérone caproate, travail prématuré, accouchement
prématuré, grossesse gémellaire, longueur cervicale
Déclaration publique d’intérêt
Les auteurs n’ont rapporté aucun conflit d’intérêts.
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PRÉVENTION DE L’ACCOUCHEMENT PRÉMATURÉ PAR LA 17 ALPHA-HYDROXYPROGESTÉRONE CAPROATE
INTRODUCTION
L’accouchement prématuré, avant 37 semaines d’aménorrhée (SA),
est responsable d’une importante morbidité et mortalité néonatale dans
les pays développés et est une cause majeure de handicap à long terme
[1, 2]. Les taux en Europe varient généralement de 5 à 9 % [1]. Ils sont
en hausse dans la plupart des pays industrialisés, augmentant aux ÉtatsUnis de 9,5 % en 1981 à 12,7 % en 2005 [3, 4]. Bien que la
compréhension des facteurs de risque et des mécanismes liés au travail
prématuré continue de progresser [5], le manque de connaissances sur
sa physiopathologie précise rend difficile l’amélioration de ces résultats.
Les agents tocolytiques tentent seulement de traiter les symptômes
du travail prématuré. Bien qu’ils soient supérieurs au placebo pour
retarder de 2 à 7 jours l’accouchement prématuré [6], le traitement
tocolytique d’entretien ne réduit pas l’incidence de l’accouchement
prématuré ni n’améliore les issues périnatales [7].
En raison du rôle de la progestérone dans le maintien de la grossesse [8-14], des essais randomisés récents l’ont comparé à un placebo
dans différents groupes à risque élevé d’accouchement prématuré. Des
données encourageantes suggèrent que le traitement prophylactique
par progestérone réduit de manière significative le taux d’accouchement prématuré parmi les femmes ayant des antécédents documentés d’accouchement prématuré spontané [15, 16] et parmi les
femmes asymptomatiques avec un col court mesuré par échographie au
second trimestre de la grossesse [17]. Néanmoins, des incertitudes
considérables persistent encore quant au mécanisme d’action réel de la
progestérone, à ses indications, au produit optimal (progestérone
naturelle ou 17 alpha-hydroxyprogestérone caproate [17OHPC]), à son
mode d’administration et à sa dose. Tant l’American College of Obste tricians and Gynecologists que la Society of Obstetricians and Gynecologists of
Canada ont appelé à des études supplémentaires [18, 19].
Les femmes présentant une diminution échographique de la longueur
du col (≤ 25 mm) et appartenant à l’un des 2 groupes suivants : (i) un épisode
de travail prématuré jugulé par tocolyse ou (ii) une grossesse gémellaire ou
(iii) un antécédent de fausse couche tardive ou d’accouchement prématuré
ou une malformation utérine ou un utérus distylbène (DES) présentent un
risque particulièrement élevé d’accouchement prématuré. La progestérone
n’a pas été étudiée dans ces 3 populations particulières. Nous avons donc
mené 3 essais randomisés multicentriques pour évaluer l’utilisation de la
17OHPC sur la réduction du risque d’accouchement prématuré dans ces
groupes. Nous présentons les résultats observés dans les 2 premiers groupes.
109
ROZENBERG
I. MATÉRIEL ET MÉTHODES
Ces essais randomisés contrôlés, ouverts, multicentriques ont eu
lieu dans 13 hôpitaux à travers la France. Les femmes âgées de 18 ans
ou plus étaient éligibles si elles présentaient une longueur du col ≤ 25 mm
mesurée en coupe sagittale par échographie vaginale, et si elles
présentaient :
– une grossesse unique et une hospitalisation pour un épisode de
travail prématuré à membranes intactes, arrêté avec succès par
un traitement tocolytique de 48 heures entre 24+0 et 31+6 SA. Le
travail prématuré était défini par des contractions utérines
régulières et douloureuses (au moins 2 par 10 minutes documentées par une tocographie externe pendant une période d’une
heure) et un col ≤ 25 mm (groupe travail prématuré) ;
– ou une grossesse gémellaire, asymptomatique, la mesure de la
longueur du col ayant été réalisée en routine lors de la
surveillance usuelle entre 20+0 et 31+6 SA (groupe gémellaire).
Les autres critères d’inclusion étaient l’accord pour un suivi
régulier et l’obtention d’un consentement éclairé signé.
Les femmes ayant l’un des critères suivants étaient inéligibles : une
dilatation du col supérieure à 3 cm, une chorioamniotite, des anomalies
du rythme cardiaque fœtal, un placenta praevia, un décollement
placentaire, une rupture prématurée des membranes, un hydramnios,
une grossesse gémellaire monochoriale biamniotique avec syndrome
transfuseur-transfusé, un retard de croissance intra-utérin (RCIU), des
malformations fœtales connues, une prééclampsie ou une hypertension
liée à la grossesse, toute autre maladie maternelle ou fœtale nécessitant
un accouchement prématuré, un traitement anticonvulsivant en cours,
ou la participation à un autre essai thérapeutique.
La détermination de l’âge gestationnel pour toutes les patientes
incluses dans l’étude était basée sur les résultats de l’échographie du
premier trimestre.
Le protocole d’étude a été approuvé par le comité de protection
des personnes de l’hôpital de Poissy-Saint-Germain, Saint-Germainen-Laye, France. L’essai était inscrit sur le site ClinicalTrials.gov
(NCT00331695).
Après vérification des critères d’inclusion et d’exclusion, les
femmes consentantes éligibles ont été randomisées selon un ratio 1:1
pour recevoir 500 mg de 17OHPC par voie intramusculaire répétés
deux fois par semaine jusqu’à 36 semaines ou l’accouchement
prématuré ou aucun traitement par 17OHPC (bras contrôle).
110
La prise en charge supplémentaire des patientes dans les deux bras
des 2 groupes a été laissée à la discrétion du médecin traitant, sauf que
la progestérone n’était pas autorisée dans les bras contrôles. Une
séquence de randomisation indépendante, centralisée, et générée par
ordinateur (CleanWEB, Télémédecine, Technologies, Boulogne,
France) a été utilisée pour cette allocation, basée sur une liste de
randomisation établie par le statisticien de l’étude, selon une méthode
de bloc permuté, équilibrée et stratifiée par centre.
Si un épisode de travail prématuré survenait après randomisation
et avant 34 SA, la patiente était hospitalisée et recevait une tocolyse et
une cure de bétaméthasone 12 mg, administrée par voie intramusculaire, répétée après 24 heures si celle-ci n’avait pas été préalablement
réalisée. Le médecin traitant déterminait le type, la durée et le régime
de la tocolyse et décidait quelle tocolyse d’entretien. Les patientes dans
le bras 17OHPC poursuivaient le traitement par 17OHPC lors de
l’hospitalisation, si l’accouchement n’avait pas eu lieu. En plus des
visites mensuelles pour l’étude, les femmes recevaient les soins prénatals
jugés appropriés à leur niveau de risque par leur médecin traitant.
Le critère de jugement principal était le délai entre la randomisation et l’accouchement. Les critères d’évaluation secondaires
préspécifiés étaient les suivants : (i) critères obstétricaux : taux d’accouchement prématuré avant 37, 34 et 32 SA et nombre d’admissions pour
un épisode de travail prématuré ; (ii) critères néonatals : poids de
naissance, transfert en unité de soins intensifs néonatals (USIN),
détresse respiratoire transitoire, dysplasie bronchopulmonaire,
entérocolite nécrosante, leucomalacie périventriculaire et mort ; (iii)
critères de tolérance : effet indésirable maternel ou néonatal grave
(anomalies congénitales ou autres effets délétères).
L’analyse statistique principale a été réalisée en intention de traiter,
c’est-à-dire pour toutes les femmes randomisées. La prolongation de la
grossesse a été évaluée par les méthodes de tables de survie qui ont
défini la durée de la période entre la randomisation et l’accouchement
ou la perdue de vue. La distribution de prolongation de la grossesse a été
comparée entre les bras de chaque groupe avec le test de Gehan-Wilcoxon.
Une comparaison supplémentaire, ajustée pour l’âge gestationnel au
moment de la randomisation, a utilisé le modèle des risques proportionnels de Cox. Une estimation corrigée de la différence moyenne dans
la prolongation de la grossesse a été dérivée d’un modèle de Weibull.
Pour les taux d’accouchements prématurés avant 37, 34 et 32 SA, les
données manquantes dues aux perdues de vue (ou à une interruption
111
ROZENBERG
médicale de la grossesse) ont été imputées selon deux stratégies
différentes : toutes les données manquantes ont d’abord été considérées
comme des échecs pour toutes les patientes, puis comme des échecs
pour les patientes dans le bras expérimental et des succès dans le bras
contrôle. Une analyse secondaire des cas évalués a comparé les
variables continues avec le test de Wilcoxon rank-sum et les variables
catégorielles avec le test exact de Fisher. Tous les tests étaient
bilatéraux, avec un seuil de significativité de 0,05. L’analyse a été effectuée avec les logiciels SAS (SAS Inc, Cary, NC) et R 2.6.2 (The R
Foundation for Statistical Computing).
Dans les essais portant sur les 2 groupes « travail prématuré » et
« gémellaires », 2 échantillons de 160 femmes (80 par bras) ont été
jugés suffisant pour démontrer une prolongation moyenne de la grossesse de 14 jours avec la 17OHPC avec une puissance d’au moins 90 %
et un taux d’erreur de type I de 5 % en formulation bilatérale, en
assumant des délais moyens d’accouchement de 53 et de 83 jours, avec
des écarts-types de 27 et 25 jours les groupes « travail prématuré » [20],
et « gémellaires » [21], respectivement.
II. RÉSULTATS
II.1. Caractéristiques des patientes
L’étude s’est déroulée entre février 2006 et janvier 2010. Cent
quatre-vingt-huit et 165 femmes éligibles ayant accepté de participer ont
été randomisées entre bras expérimental ou contrôle dans les groupes
« travail prématuré » et « gémellaires », respectivement (Figures 1 et 2).
Les caractéristiques des patientes des bras expérimental et contrôle
étaient comparables dans les 2 groupes d’étude, notamment en termes
d’âge maternel moyen, d’âge gestationnel médian lors de la rando misation (Tableaux 1 et 2).
II.2. Issue principale et accouchement prématuré
L’analyse en intention de traiter n’a montré aucune différence
significative entre les bras 17OHPC et contrôle sur la médiane [intervalle interquartile : premier quartile (Q1), troisième quartile (Q3)] du
délai d’accouchement, quel que soit le groupe d’étude (« travail
112
prématuré », « gémellaires » (Tableaux 3, 4 et figures 3, 4). Cette
absence de différence persistait après ajustement sur l’âge gestationnel
au moment de la randomisation.
Les bras 17OHPC et contrôle ne différaient pas significativement
sur les taux d’accouchements prématurés avant 37, 34, ou 32 SA
lorsque les données manquantes ont été considérées comme des échecs
dans le groupe « travail prématuré ». En revanche, dans le groupe
« gémellaires », le traitement par 17OHPC a été associé à un taux
d’accouchements prématurés significativement plus élevé avant 32 SA
(29 % versus 12 %, p = 0,007) alors que les bras 17OHPC et contrôle
ne différaient pas significativement sur les taux d’accouchements
prématurés avant 37 ou 34 SA.
Enfin, les taux d’admissions pour travail prématuré avec tocolyse
aiguë, de tocolyse d’entretien par nifédipine, d’une deuxième cure de
corticoïdes, ou d’accouchement par césarienne étaient similaires dans
les bras 17OHPC et contrôle quel que soit le groupe (Tableaux 5 et 6).
Aucune patiente des bras contrôles n’a reçu de 17OHPC ou de
progestérone vaginale.
Figure 1 - Enrôlement, randomisation et suivi des participantes à l’étude du groupe
« travail prématuré »
113
ROZENBERG
Figure 2 - Enrôlement, randomisation et suivi des participantes à l’étude du groupe
« gémellaires »
Tableau 1 - Caractéristiques des 188 femmes du groupe « travail prématuré »
à la randomisation
Âge maternel - médiane (Q1-Q3), ans
Âge gestationnel - médiane (Q1-Q3), SA
Tabac pendant la grossesse - nb/total nb (%)
Nb de grossesses antérieures
Nb de patientes
Moyenne ± DS
≥ 1 avortement tardif - nb/total nb (%)
≥ 1 accouchement prématuré - nb/total nb (%)
≥ 1 accouchement à terme - nb/total nb (%)
Malformation utérine - nb/total nb (%)
Syndrome diéthylstilbestrol - nb/total nb (%)
Antécédent de conisation - nb/total nb (%)
Cerclage - nb/total nb (%)
Longueur cervicale à l’admission - médiane
(Q1-Q3), mm
Q1 : 1er quartile ; Q3 : 3e quartile
114
17OHPC +
(n = 94)
17OHPC (n = 94)
29 (25-34)
28+4 (26+2 - 30+2)
14/94 (15)
29 (26-33)
27+6 (26+0 - 29+3)
12/92 (13)
94
0,6 ± 1,0
4/94 (4)
11/94 (12)
27/94 (29)
1/94 (1)
2/94 (2)
2/94 (2)
10/94 (11)
17 (10-20)
92
0,8 ± 1,0
7/91 (8)
22/92 (24)
27/92 (29)
1/92 (1)
3/92 (3)
2/92 (2)
13/92 (13)
15 (10-20)
Tableau 2 - Caractéristiques des 165 femmes du groupe « gémellaires » à la
randomisation
Âge maternel - médiane (Q1-Q3), ans
Âge gestationnel - médiane (Q1-Q3), SA
Tabac pendant la grossesse - nb/total nb (%)
Nb de grossesses antérieures
Nb de patientes
Moyenne ± DS
≥ 1 avortement tardif - nb/total nb (%)
≥ 1 accouchement prématuré - nb/total nb (%)
≥ 1 accouchement à terme - nb/total nb (%)
Malformation uterine - nb/total nb (%)
Syndrome diéthylstilbestrol - nb/total nb (%)
Antécédent de conisation - nb/total nb (%)
Cerclage - nb/total nb (%)
Longueur cervicale à l’admission - médiane
(Q1-Q3), mm
17OHPC + (82)
17OHPC - (83)
32 (29-34)
27+6 (25+2 - 29+6)
6/77 (8)
30 (28-33)
27+5 (25+6 - 30+2)
17/76 (22)
81
0,5 (0,7)
4/81 (5)
9/81 (11)
25/81 (31)
1/82 (1)
1/81 (1)
3/80 (4)
9/81 (11)
15 (9-20)
81
0,4 (0,7)
5/81 (6)
3/81 (4)
23/81 (28)
1/81 (1)
1/81 (1)
3/81 (4)
6/80 (8)
17 (13-20)
Tableau 3 - Issues obstétricales du groupe « travail prématuré »
17OHPC +
(n = 94)
17OHPC (n = 94)
Différence
moyenne
(IC 95 %)
p
61 (3)
64 (42-79)
63 (3)
67 (46-83)
- 2 (- 9 à + 6)
0,50
37 (39)
36 (38)
> 0,99
Accouchement < 34 SA - nb (%)
15 (16)
19 (20)
8 (9)
13 (14)
+ 1,1 %
(- 12,6-14,7)
- 4,3 %
(- 15,3-6,8)
- 5,3 %
(- 14,7-3,9)
37 (39)
15 (16)
8 (9)
32 (34)
16 (17)
11 (12)
+ 5,3 % (- 8,3-18,7)
- 1,0 % (- 11,8-9,7)
- 3,2 % (- 12,2-5,7)
0,55
> 0,99
0,63
93
64 (42-79)
36/93 (39)
14/93 (15)
7/93 (8)
1/92 (1)
90
66 (46-83)
32/90 (36)
16/91 (19)
11/92 (13)
0/93 (0)
Analyse en intention de traiter
Analyse avec censure au dernier suivi
Délai d’accouchement, moyenne (DS) *
Médiane (Q1-Q3), jours
Analyse des données imputées : données
manquantes considérées comme échec
Analyse des données imputées : données manquantes
considérées comme échec si expérimentale /
succès si contrôle
Analyse des cas évalués
Délai d’accouchement
Nb de patientes
Accouchement < 37 SA - nb/total nb (%)
Cerclage durant l’essai - nb/total nb (%)
* Gehan-Wilcoxon test ; Q1 : 1er quartile ; Q3 : 3e quartile
115
0,57
0,35
0,55
0,76
0,69
0,33
> 0,99
ROZENBERG
Tableau 4 - Issues obstétricales du groupe « gémellaires »
17OHPC +
(n = 82)
Analyse en intention de traiter
Analyse avec censure au dernier suivi
Délai d’accouchement, moyenne (DS) *
45 (3)
45 (26-62)
manquantes considérées comme échec
66 (80)
17OHPC - Différence moyenne Risque relatif
(n = 83)
ou différence de
(IC 95 %)
risque (IC 95 %)
52 (3)
51 (36-66)
-7 (- 15 à + 1)
0,090
64 (77)
+ 2,4 % (- 10,0-14,8)
0,70
33 (40)
23 (28)
24 (29)
10 (12)
manquantes considérées comme échec si
expérimentale / succès si contrôle
66 (80)
60 (72)
33 (40)
19 (23)
24 (29)
6 (7)
Analyse des cas évalués
Délai d’accouchement
Nb de patientes
82
45 (26-62)
Accouchement < 37 SA - nb/total nb (%) 66/82 (80)
Cerclage durant l’essai - nb/total nb (%)
2/81 (2)
p
1,04
(0,74-1,47)
+ 12,2 % (- 23-26,0)
1,45
(0,85-2,50)
+ 17,1 % (4,7-29,0)
2,41
(1,18-5,31)
+ 7,3 % (- 5,6-20,0)
1,11
(0,78-1,58)
+ 17,1 % (2,8-30,4)
1,75
(1,00-3,15)
+ 22,0 % (10,3-33,3)
3,97
(1,72-10,9)
79
51 (36-66) -7 (- 15 à + 1)
60/79 (76) + 7,3 % (- 5,6-20,0)
1,06
(0,75-1,51)
1,67
19/79 (24) + 17,1 % (2,8-30,4)
(0,96-2,99)
3,78
6/79 (8) + 22,0 % (10,3-33,3)
(1,64-10,3)
1,93
1/78 (1) + 1,2 % (- 4,5-7,4)
(0,10-113,6)
0,10
0,007
0,27
0,019
0,0002
0,094
0,57
0,03
0,0005
> 0,99
Figure 3 - Distribution du délai d’accouchement dans les 2 bras du groupe « travail prématuré »
116
Figure 4 - Distribution du délai d’accouchement dans les 2 bras du groupe
« gémellaires »
Tableau 5 - Issues de la grossesse selon l’attribution du traitement dans le
groupe « travail prématuré »
17OHPC +
(n = 94)
17OHPC (n = 94)
Âge gestationnel à l’accouchement
Nb de patientes
93
90
38+1 (35+2 - 39+3) 37+5 (35+2 - 38+6)
Médiane (Q1-Q3)
Accouchement < 37 SA
Nb de patientes
36
33
Travail prématuré, nb (%)
23 (64)
22 (67)
RPM avant terme, nb (%)
11 (31)
5 (15)
Autres complications, nb (%)
1 (3)
4 (12)
Interruption médicale, nb (%)
0 (0)
1 (3)
Inconnu, nb (%)
1 (3)
1 (3)
Corticoïdes pour maturation fœtale - nb/total nb (%) 26/92 (28)
25/92 (27)
Tocolyse aiguë - nb/total nb (%)
24/91 (26)
31/91 (34)
Tocolyse d’entretien - nb/total nb (%)
51/89 (57)
47/92 (51)
Chorioamniotite - nb/total nb (%)
1/92 (1)
0/90 (0)
Césarienne - nb/total nb (%)
13/92 (14)
13/90 (14)
117
Différence
moyenne
(IC 95 %)
p
+ 1 % (- 12 à + 14)
- 8 % (- 21 à + 6)
+ 6 % (- 8 à + 20)
+ 1 % (- 3 à + 6)
- 0 % (- 11 à + 10)
> 0,99
0,33
0,38
0,99
> 0,99
ROZENBERG
Tableau 6 - Issues de la grossesse selon l’attribution du traitement dans le
groupe « gémellaires »
Âge gestationnel à l’accouchement
Nb de patientes
Médiane (Q1-Q3)
Accouchement < 37 SA
Nb de patientes
Travail prématuré, nb (%)
RPM avant terme, nb (%)
Accouchement programmé
Corticoïdes pour maturation fœtale - nb/total nb (%)
Tocolyse aiguë - nb/total nb (%)
Tocolyse d’entretien - nb/total nb (%)
Mode d’accouchement, nb (%)
Patientes, nb
Voie basse
Césarienne durant le travail
Césarienne programmée
Césarienne sur second jumeau
17OHPC +
(82)
17OHPC (79)
82
34+6 (31+4 - 36+3)
79
35+3 (34+0 - 36+6)
66
26 (40)
19 (29)
20 (31)
32/81 (40)
21/80 (26)
32/81 (40)
60
21 (35)
16 (27)
23 (38)
33/78 (42)
15/78 (19)
38/78 (49)
82
31 (38)
33 (40)
15 (18)
3 (4)
79
36 (46)
26 (33)
17 (22)
0 (0)
P
0,029
0,73
0,75
0,34
0,27
0,28
II.3. Issues fœtales et néonatales
Le poids de naissance médian [Q1-Q3] ne différait pas significativement entre les bras 17OHPC et contrôle dans le groupe « travail
prématuré » (Tableau 7). Dans le groupe « gémellaires », le poids de
naissance médian [Q1-Q3] ne différait pas significativement entre les
bras 17OHPC et contrôle pour le premier jumeau (2120 [1750-2471] g
et 2215 [1982-2535] g, p = 0,069) mais était significativement plus
faible pour le second jumeau dans le bras 17OHPC (2090 [1540-2425]
et 2230 [1985-2535] g, p = 0,027) (Tableau 8).
Quel que soit le groupe d’étude, les bras 17OHPC et contrôle ne
différaient pas de façon significative pour les taux de transfert en
USIN, de syndrome de détresse respiratoire, de dysplasie broncho pulmonaire, d’entérocolite nécrosante, de leucomalacie périven triculaire ou décès néonatal, bien que la morbidité néonatale dans le
bras 17OHPC soit apparue légèrement plus élevée dans le groupe
« gémellaires » (Tableaux 7 et 8).
118
Tableau 7 - Issues fœtales et néonatales selon l’attribution du traitement
dans le groupe « travail prématuré »
17OHPC +
(n = 94)
Issue inconnue - nb
Né vivant - nb
Interruption médicale - nb
Poids de naissance - médiane (Q1-Q3), g
Transfert en ISU - nb/total nb (%)
Syndrome de détresse respiratoire - nb/total nb (%)
Dysplasie bronchopulmonaire - nb/total nb (%)
Entérocolite nécrosante - nb/total nb (%)
Leucomalacie périventriculaire - nb/total nb (%)
Décès néonatal - nb/total nb (%)
17OHPC (n = 94)
Différence
moyenne
(IC 95 %)
1
3
93
90
0
1
2 930
2 850
+ 40
(2 500-3 180) (2 480-3 240) (- 164 à + 249)
24/93 (26)
16/90 (18)
+ 8 % (- 4 à + 20)
+ 2 % (- 9 à + 12)
14/92 (15)
12/89 (13)
+ 1 % (- 4 à + 6)
2/93 (2)
1/89 (1)
- 0 % (- 5 à + 5)
1/93 (1)
1/89 (1)
- 1 % (- 6 à + 3)
0/93 (0)
1/89 (1)
0 % (- 4 à + 4)
0/93 (0)
0/89 (0)
p
0,68
0,21
0,83
> 0,99
> 0,99
0,49
> 0,99
Tableau 8 - Issues fœtales et néonatales selon l’attribution du traitement
dans le groupe « gémellaires »
17OHPC +
17OHPC -
164
166
159 (97)
2 (1)
3 (2)
158 (95)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
8 (5)
2 120 (1 750-2 471)
2 090 (1 540-2 425)
79/159 (50)
50/155 (32)
2/150 (1)
3/150 (2)
1/150 (1)
0/150 (0)
5/151 (3)
4/153 (3)
2 215 (1 982-2 535)
2 230 (1 985-2 535)
57/154 (37)
34/154 (22)
1/152 (1)
0/152 (0)
0/152 (0)
2/152 (1)
1/152 (1)
1/154 (1)
Nb de jumeaux
Issue
Né vivant - nb (%)
Mort fœtale in utero - nb (%)
Mort intrapartum – nb (%)
Issue inconnue - nb (%)
Poids de naissance - médiane (Q1-Q3), g
Jumeau 1
Jumeau 2
Transfert en ISU - nb/total nb (%)
Syndrome de détresse respiratoire - nb/total nb (%)
Dysplasie bronchopulmonaire - nb/total nb (%)
Hémorragie intraventriculaire, nb/total (%)
Leucomalacie périventriculaire - nb/total nb (%)
Rétinopathie, nb/total (%)
Sepsis, nb/total (%)
Décès néonatal - nb/total nb (%)
119
p
0,069
0,027
0,098
0,11
0,56
0,11
0,47
0,56
0,15
0,20
ROZENBERG
II.4. Effets indésirables
Aucune augmentation d’anomalies congénitales ou d’autres effets
indésirables potentiels n’a été observée chez les mères et les nouveaunés exposés à la 17OHPC comparativement aux contrôles, quel que
soit le groupe.
III. DISCUSSION
Dans ces 2 essais randomisés, l’administration intramusculaire de
17OHPC n’a pas prolongé la grossesse de façon significative par
rapport au bras contrôle parmi les femmes à risque élevé d’accou chement prématuré spontané en raison d’un col ≤ 25 mm mesuré par
échographie vaginale et ayant soit présenté un épisode de travail
prématuré jugulé par tocolyse, soit une grossesse gémellaire. En outre,
le traitement par 17OHPC a été associé à une augmentation significative du taux d’accouchement prématuré spontané avant 32 SA.
Comme attendu, les taux d’accouchements prématurés dans ces
2 études étaient élevés, confirmant que les populations sélectionnées
étaient à haut risque d’accouchement prématuré.
Le toucher vaginal n’a pas été considéré pour évaluer la longueur
du col, compte tenu des meilleures reproductibilité et valeur prédictive
de l’échographie vaginale pour évaluer le risque d’accouchement
prématuré [22-26].
Aucun essai randomisé contrôlé évaluant l’efficacité de la 17OHPC
n’avait été préalablement réalisé dans ces 2 populations spécifiquement
sélectionnées en raison d’un col ≤ 25 mm mesuré par échographie vaginale.
Nos 2 essais étant réalisés en ouvert (sans placebo) sont soumis à
des biais potentiels. Nos protocoles proposaient initialement l’utilisation
d’une solution huileuse placebo inerte d’apparence identique, mais nous
ne l’avons finalement pas utilisée parce que notre comité de protection
des personnes a estimé qu’il était contraire à l’éthique d’administrer des
injections potentiellement douloureuses (solution huileuse) aux patientes
assignées au bras placebo sans bénéfice potentiel direct. L’absence de
différence significative entre les bras 17OHPC et contrôle sur l’issue
principale indique, cependant, que cela ne semble pas avoir induit de
biais et n’a donc pas réduit la force de ces études. En outre, notre issue
principale était le délai entre randomisation et accouchement, critère
objectif qui n’est pas soumis à un biais de détection potentiel. Un biais
120
de performance potentiel est également peu probable, car la prise en
charge supplémentaire des patientes dans les deux bras des 2 groupes,
laissée à la discrétion du médecin traitant, a malgré tout été similaire,
notamment les taux d’admissions pour travail prématuré, de tocolyse
aiguë et de tocolyse d’entretien et de corticothérapie.
Nous avons choisi la 17OHPC comme agent progestatif parce que
5 essais randomisés ayant obtenu des résultats positifs avec ce composé
constituaient le plus grand ensemble de preuves de l’efficacité dans la
prévention de l’accouchement prématuré chez les femmes à haut
risques au moment de la rédaction de ces protocoles [15, 27-30]. Nous
avons opté pour une dose de 1 000 mg/semaine de 17OHPC parce que
nous pensions que de fortes doses seraient nécessaires pour arrêter les
processus pathologiques déjà en cours dont témoignait l’observation
d’un col court. Les données des études pharmacocinétiques ou
pharmaco-thérapeutiques, plaidant pour ou contre cette dose, sont rares.
Le taux d’effets indésirables semble être faible. Hauth [31] a utilisé
1 000 mg/ semaine de 17OHPC et Sherman [32] jusqu’à 2 000 mg sans
effets indésirables maternels ou fœtaux rapportés. Cependant, la
17OHPC pourrait avoir des effets secondaires maternels ou fœtaux qui
n’auraient pas été détectés dans nos études, compte tenu de la faible
puissance pour les événements rares.
Les mécanismes d’action connus de la progestérone peuvent
expliquer nos résultats négatifs parmi les femmes ayant présenté un
épisode de travail prématuré jugulé par tocolyse. Elle agit en relaxant
l’utérus gravide par diminution de la concentration des récepteurs
myométriaux à l’ocytocine et le nombre et les propriétés des « gap
junctions », et par inhibition de l’activation de la cascade inflammatoire
[33]. Une fois que les processus pathologiques qui précèdent le travail
sont survenus, le traitement par la 17OHPC n’est plus susceptible
d’être efficace pour les arrêter. Enfin, les résultats négatifs de la
17OHPC prophylactique sur les grossesses gémellaires laissent penser
que l’accouchement prématuré est dû plus souvent à la surdistension
utérine et aux contractions utérines qu’à des problèmes cervicaux.
L’implication clinique de ces 2 études est que la 17OHPC n’est pas
efficace pour prévenir l’accouchement prématuré parmi les femmes
ayant un col court et une grossesse unique compliquée d’un épisode de
travail prématuré ou une grossesse gémellaire asymptomatique. La
17OHPC peut même être délétère dans ce dernier groupe de patientes.
Comme nous avons effectué des essais multicentriques pragmatiques,
nous pensons que cette conclusion peut être généralisée aux autres
centres prenant en charge ces patientes.
121
ROZENBERG
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123

Prévention de l`accouchement prématuré par la 17 alpha

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