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Symptômes psychiatriques dans les maladies rares
Symptômespsychiatriques danslesmaladiesrares OlivierBonnot ServicedePsychiatriedel’Enfantetdel’Adolescent CHUdeNantes [email protected] www.u2peanantes.àrg www.chu-nantes.fr SéminaireDESC2016-2017 IntroducBon • Maladieraresi1/2000 • 2%delapopulaBonaunemaladierare Iln’estpasrared’avoirunemaladierare • PlanMaladieRare2004-2009,nouveauplan2009– 2014 • C’esteuropéen:www.orphanet.net=lessitede ressource Neurométalobique(DrKuster)+Epilépsie(DrLeclair)+ Neuropédiatrique(DrBru,PrN’Guyen)+ ÉlémentsconsBtuBfsdusujet etleursinteracBons IRM(PrDesal)+Electrophysiologie(?)Willer) CogniIf Psycho- dynamique Organique Wechsler;CPT, Hanoi,Rey,Bilan Orthophonique… SUJET EntreIen Psychiatrique Rorschach; TAT,CAT… Comportement EntreBenPsy TCCPsychométrie Familial CsGénéIque Bilan Psychomoteur DrIsodor,PrBonneau GénéIque Social Psychomoteur Vineland,QLS… Dequoiparlet’on? IllustraBonClinique Abira • Fille,14ans • 1èrehospitalisaIonenpédopsychiatrie • Adresséeenurgenceparlecollègeàlapsychologuescolaire pouruntableaud’étatdélirantaigu CliniqueI Contexted’hospitalisaBon ⎫ 29/09/09:Abiraneserendpasenclasse,convaincuequesaprofesseurd’espagnol l’aexclueducollègeetluiadonnél’ordred’alleraucollègedeSèvres ⎫ 21/10/09:RDVaveclapsychologuescolaire ⎫ ►pasdeprocessuspsychoBquemisenévidence ⎫ PendantlesvacancesscolairesdelaToussaint,épisodesdepleursetderires immoBvés ⎫ Alareprisedescours:comportementétrange,proposincohérents ⎫ 06/11/09:nouveauRDVaveclapsychologuequimetenévidenceune désorganisaBonpsychiqueetcomportementale CliniqueII CaractérisBquesdudélire • Délired’appariBonbrutale,Sansprodromesretrouvés • Mécanismespolymorphes:hallucinaBonsvisuellesetcénesthésiques, hallucinaBonsintrapsychiques,automaBsmementalavecsyndrome d’influence,imaginaBon,intuiBon,interprétaBon • Thèmespolymorphes:filiaBon,érotomanie,mégalomanie,persécuBon, mysBque • NonsystémaBsé • Adhésiontotaleaudélire • PasdeparBcipaBonaffecBveévidente:pasdelabilitéthymique,pas d’anxiété • PasderetenBssementsomaBque:pasdetroublesdusommeil,pasde troublesdel’appéBt CliniqueIII CommunicaBonetlangage • • • • • • • • ContactherméBque NoteconfusionnelleavecdésorientaBontemporellefluctuante Tonmonocordeetdifficilementaudible,voixnasonnée Pauvretéducontenudulangage Discourspeuintelligible,dépourvud’affectetstéréotypé Proposlaconiques,réponses«àcôté» Troublesdelacompréhensionmanifestes RalenBssementpsychique CliniqueIV ComportementetinteracBonssociales • Comportement – IniBalementtrèsdésorganiséavecunenoteconfusionnelle – DéficitaireavecacBvitésrestreintes,apragmaBsme,clinophilie – Replisursoi,isolement – Absencedesoinscorporels,incurie • AltéraBonsdesinteracBonssociales,delacommunicaBon • Absencedestéréotypiesmotricesougestuelles • Pasd’exigenced’immuabilité AntécédentsI Grossesse/accouchement ⎫ Grossessedésirée ⎫ Grossessegémellaire ⎫ CésariennedevantprésentaBonsensiègeetpeBtetaille maternelle ⎫ Naissanceàtermeà38SA ⎫ Abiraestl’aînée,sasœurKeeranaît3minaprès:jumelles dizygotes ⎫ Constantes:-Apgar5à1minet10à5min -TN:45cm/PN:2,280kg/PC:31cm AntécédentsII •Médicochirurgicaux ⎫ Stridoretrefluxgastrooesophagiendanslespremiersjours devie ⎫ myopie ⎫ MorphotypeparIculieretretarddecroissancestaturopondéral(taille1,45metpoids45kgs,pubèreS5P5A5) •Psychiatriques ⎫ suiviesurleCMPPdeChavillede1999à2003pourretard delangage,parpsychiatre,psychologue,orthophoniste AntécédentsIII Familiaux NoIond’épisodedépressifchezlamère ⇒ Keeralasœurjumellenécessited’êtrehospitaliséeà20 jdeviejusqu’àses18moispourparalysielaryngée congénitaleetsténosedupylore,nécessitant trachéotomieetgastrostomie ⇒ Miseenplaced’uneHADjusqu’àl’âgede4ans ⇒ PriseenchargesurCMPPdeChavilleen1997pour retarddelangagemassif ⇒ Présenteunretarddecroissancestaturo-pondéral ContexteFamilialetPersonnel OriginaireduSriLanka SesparentssontenFrancedepuis1990 Tamouls,ilsontquiiélepaysenguerrecivile Abiravitavecses2parentsetsagrand-mèrematernelle Unfrèrede17ans,scolariséenpremière,sœurjumellede14 ansscolariséeenquatrième • Mèreaufoyer • Pèreaidecuisinier,ayantperdusonemploienjuin2009 • AcIvitéextrascolaire:joueduviolon,internet(youtube) • • • • • DéveloppementI • Développementpsychomoteurprécoce: – Développementpsychomoteurà4moisprécisantuneneieamélioraIon dutonusetducontactvisuel – Marcheà16mois – Propretéacquiseà3ansetdemi – Pasdetroublesdel’alimentaIonnidusommeil (carnetdesantéincomplètementrenseigné) • Retarddulangageà3ansmassifetévident – 3anset11mois:l’écoleditqu’elleneparlepas – 5ans:pasde«je»,«non»seulementrepéré Scolarité • • • • • Élèvede4èmeclassique,pasderedoublement Sesparentsladécriventcommeune«bonneélève» Élèvesérieuse,appliquée,quifaitbeaucoupd’efforts Résultatsmédiocres Difficultésenfrançais,géométrie EntreBensfamiliaux • Trèsdifficiles,troublesdelacompréhensionmalgréune relaBvebonneconnaissancedufrançais • PeuinformaBfs • Difficultésàverbaliserlesdifficultésantérieures • Dénidestroublespourleursdeuxfilles ExploraBonorganiqueI Bilansanguind’entrée • BilanstandardsansanomaliehormisuneVSaugmentéeà45 →VHA,BetD,C,VIHnégaIfs • RecherchesurinairesdestupéfiantsnégaIve • Cuivresériqueetcéruloplasmine:normaux • Découverted’unehypocalcémieà1,64mmol/l(N:2,2-2,7) • associéeàunedéficienceenvitamineDà17nmol/l(seuil protecteurà30ng/ml) ExploraBonorganiqueII Examensneurologiques • IRMencéphalique: «Pasd’anomaliemorphologiqueoudesignalévident miseenévidence.» • EEG: - 18/11/09Tracéperturbéassezbienorganisédanslaveillecomportantdes rarespeBtespointesoccipitalesdroitesetsurtoutuneacBvitéparoxysBqueà laSLIàprédominancepostérieurebilatéraleunpeuplusamplesàgauche. Aucunecriseenregistrée • Avisneurologique ExploraBonorganiqueIII Hypocalcémiepersistante • 1eravisendocrinologiquele11/01/10 – PTHabaisséeà6,3pg/ml(N:7,5-49) – Hypocalcémiepersistanteà2,14mmol/lmalgré supplémentaIons ►Hypomagnésémieà0,65mmol/l(N:0,75-0,96) • 2èmeconsultaIonendocrinologiquele16/02/10 – Ostéodensitomètrie:valeursmesuréespeuabaisséespar rapportauxmoyennesethniques – Radiographies ►NouvellesupplémentaIoncalcium-vitamineD ExploraBonorganiqueIV • Examenophtalmologique:légèremyopie,mobilité oculairenormale,FOnormal,ERGnormal →pasdesignesévocateursd’unemaladiedeWilson • Echographiecardiaqueenaiente,devantunsouffle systoliqueàl’auscultaIon • BilangénéIqueenaiente Epreuvesdeniveau,WISCIV • IndicedeCompréhensionVerbale:63 (58-76)* • IndicedeRaisonnementPercepBf:77 (71-89)* • MémoiredeTravail:79 (73-90)* • VitessedeTraitement:83 (76‑96)* • *laprobabilitéqueleniveausesituedanscet«intervalledeconfiance»est de95% Figure deRey EpreuvesprojecBvesdepersonnalité (RorschachetT.A.T.) • Peuderéponses • PasdemiseenrelaIon • Emergenceraredel’affect. Conclusionbilanpsychologique • • • • • Unmondeinternemanquantdevitalité. SenImentdecontenIoninterne. ManquederepèreidenItaire. Absencedepossibilitéd’expressions. Ledélirecommeseulepossibilitéd’exprimersondésirde séparaIon? ProblémaBque • Contextecliniquepsychiatriqueetdéveloppementalintrigant • Bilanorganiqueretrouvantunehypoparathyroïdie • NeurolepIquesmalsupportés(dyskinésieetsédaIonimportantesous4mgdeRisperdal, hypotensionssous15mgd’Abilify)etparIellementefficaces Possiblepathologie organiquesous-jacente? ProblémaIquediagnosIque • Pathologiedéveloppementale ancienneassociéeàretarddelangage • Schizophrénieprécoceavecéléments d’atypicitéenfaveurd’uneorganicité Suspicionforte d’unSyndrome DeDiGeorge ÉvoluBonschizophrénique surunTED? Argumentsenfaveurdu syndromedeDiGeorges • Prévalencede1sur4000à1sur6000 • AffecIonprésentedèslanaissance • ManifestaIonsreconnuesparfoisquedans l’enfancevoireàl’âgeadulte • Toucheindifféremmentgarçonsetfilles,quelque soitleuroriginegéographique ManifestaBonsenfaveurdela déléBon22q11chezAbira • CaractérisIques«parIculières»duvisage • Difficultésorthophoniques:retarddelangage,troubles del’arIculaIon:avisORL,stomatoetnasofibroscopieen aiente • Hypocalcémiepouvantexpliquerlescrisesd’épilepsie • ProblèmesinfecIeuxetimmunitairesdurantlapeIte enfance • MalformaIoncardiaque?Aviscardioenaiente ManifestaBonsenfaveurdela déléBon22q11(Suite) • Problèmespsychomoteurs:hypotonie,difficultés d’apprenIssage,demémorisaIon,déficitd’aienIon, difficultésd’expression • TroublesducomportementàtypedeImiditéexcessive, difficultésàcommuniqueretdifficultésrelaIonnelles • Al’adolescence,destroublespsychiatriquessurviennent dans10à15%descas,souventdefaçonbrutale:BDA, schizophrénie,dépression Devantcefaisceaud’arguments • CaryotypeetrecherchedeladéléBon22q11parFISH+++ →résultatsconfirmé Voyonsendétail l’intérêtpourlepsychiatredela microDel22q11… PrincipauxTroublesPsychiatriquesassociéesàla Del22q11 1. Schizophrénie20-35%+=25% • 22q11chezlespaBentsSCZ0.3-2% • 22q11chezlespaBentsSDP5.3%Sporn2004 2. ADHD35-46%Arnold2001,Feinstein2002 3. EDM12-20%Anxiété17-29% 4. AuBsme14-45%Antshed2006,Vorstman2007 30à56%detroublespsychiatriques D’unefaçonplusgénérale,quellesquesBonsseposentàun psychiatred’enfantdevantuntroubledudéveloppement? 1. Indépendammentdetoutescauses,quelssontlesélémentsdudiagnosBc foncBonnelquivontdicterlesproposiBonsdeprisesencharges? 2. Peut-onrepérerlesélémentsspécifiquesvsceuxnonspécifiquesduphénotype psychiatrique?End’autrestermes,existent-ilsdesélémentsréacBonnels? 3. QuelssontlesélémentsdupronosBc,tenantcomptedelacauseetdesa distribuBonconBnueounon? TroublesinstrumentauxetcogniBfs danslaDel22q11 1. RMlimiteoumoyen(30-40%)QIP>QIV 2. A•enBon/Visuo–SpaBal 3. Dyscalculie(Majerus2007,Simon2005) 4. Troublesdulangage 5. Développementmoteur/motricitéfine(rarement recherché,VanAken2007) Conséquenceslourdes:70à90%ontdesdifficultés d’apprenBssages(Hay2007) CriBque:Spécificitéet nepastenircompte dudéveloppement Toutn’estpasévaluéachaquefois,peBteffecBf,âgevariés…etépreuves d’évaluaBonsdiscutablesdansleurspécificité. Ø Deuximplicitesforts: 1) l’associaBonanomaliegénéBque/foncBonspécifique 2) LafoncBoneststaBque(trajectoirededvlpmntaffectéedefaçonaumoins linéaire) Ø OnneBentpascomptedesinteracBonsdevelopementaleentrelesfoncBons • DeplusonneBentpascomptedesfoncBonsinférieures-debasniveauxqui peuventêtreaffectés-«Effetcascade» Modèlea•enBonneldePosner 1990 OrientaIon DétecIon ConcentraIon verslesImulus Processusfocaux etconscients MainIentdela vigilanceetalerte Frontoparietal Cholinergique Lobefrontalmédian-Cortex cingulaireantérieuret préfrontaldorsolateral Dopaminergique Régionsfrontalesdroiteset parietales Norépinéphrine PaIents22q11moinsbonque lestémoinsenparIculieren l’absenced’indicateur… Difficultédel’étape d’orientaBon Simonetal,2007Cortex ImplicaBonpourlestroublesvisuo-spaBaux 1. 22q11idemtémoinsde0à3items-A•enBonvisuo-spaBale nonnécessaire–«SubiBzing» 2. >3:Moinsbienquetémoins-SearchbasedcounBngprocess =Expérienced’énuméraBonpure-A•enBonviuospaBale Or,A•enBonvisuo-spaBaleimpliquéedans: énuméraBon,raisonnementsimple,arithméBque… «effetcascade» Phénotype? A. Variable B. Commentl’organiser?Troisapproches: 1) Sujet 2) Maladie 3) TroublesetDéficits MODÈLENATIF Prédéterminé Cause GénéBque Cerveau Déficitspécifique CogniIons Déficitspécifique Environnement Comportement Déclencheur Expression spécifique par domaines MODELEEMPIRISTE Peud’intérêt Déficitgénéral Structurant Expression générale MODÈLENEUROCONSTRUCTIVISTE Karmiloff-Smith1998,2002,2005 Cause GénéBque Spécifiqueoularge enfctdvlp Cerveau Modifvoiesdebases enpréetpostnatal RôleplasBcité++ CogniIons Environnement Comportement ProcessusModulaire: Innée+Processusdebasniveau +Timingdvlp Dynamique: SélecBonparl’enfant + Poidsdesévènements Leplustardapparaîtl’expressiondugène leplusspécifiqueestletrouble 1. InfluencesbidirecBonnelle 2. Influencessurle développement 3. Mêmegénotype-> résultatsdifférents Modèle d’Epigénèse Probabiliste GoIlieb2007 Del22q11 ImplicaBonspourlephénotypepsychiatrique Troublesdelalecture 22q11 TroublesdelacoordinaBonmotrice Troublesducalcul RetardMental Troublesdulangage Troublesdes apprenBssages DéficitVisuo-SpaBal Dépression Schizophrénies InhibiBon THADA RefusScolaire Spécifiques ParIelementSpéc ifiques Secondaires Lestroublesducalcul QuellesintricaBonscliniques? Dyslexie Pathologies Génétiques : Pathologies Associées Primaires • 22q11 • Turner • Xfra - Dyscalculie Trouble du calcul Pathologies Secondaires Comorbides Spécifiques Intégrés - Dépression - Inhibition - THADA Associés AdaptédeCohenetal.,2004-2008 Troubles • Intensité • ConBnuité DistribuBon? Group 1 Mental Retardation Mean IQ (±SD) = 58 (±9) Group 2 Normal Intelligence Mean IQ (±SD) = 91 (±13) 0,050 0,050 49,9999 49,9999 59,9997 59,9997 69,9996 69,9996 79,9995 79,9995 Pr ob abi lity de nsi ty fun cB on 0,000 0,000 40,0000 40,0000 89,9994 89,9994 99,9992 99,9992 109,9991 109,9991 119,9990 119,9990 IQscore Figure1-AdmixtureanalysisoftheobserveddistribuIonforIQscoresin40paIentswith juvenilemyotonicdystrophy.ThelikelihoodraIotestindicatedthatthemodelwithtwo distribuIonsfitsignificantlybeiertheobserveddistribuIonofIQthanthemodelwithone distribuIon(X2=9.45,df=3,p=.024).Nofurtherimprovementwasobtainedwithathree componentmodel.ThemeanIQscoreesImatedinthismodelwere58(±9)and91(±13) Dounioletal,enprépara5on Phénotypebimodaux:unerègledansbeaucoupde maladiesgénéBquescomplexes? Sévère STB AuBsme,RM, épilepsie Steinert RM TCoordMot 22q11 RM Léger Mécanisme physiopathologique? DéficitvisuospaBal TSC2vsTSC1 Difficulté d’apprenBssages LocalisaBon Dysharmonie Difficulté d’apprenBssages TCoordMot DéficitvisuospaBal SCZ Dyscalculie Dup15q11-q13 AuBsme RM Epilepsie DéficitvisuospaBal Difficulté d’apprenBssages NdeTuber Parenttransme•eur TailledelarépéBBon ? COMT Empreinte Intérêtd’unevisionIntégraBve 1. PermetunvéritabledgfoncBonnel 2. Peutintégrerl’approchedeveloppementaleetla quesBondelaconBnuité 3. IntègrelanoBonde«troublesencascade» 4. PersonnalisaBondelapriseencharge PrincipauxTroublesPsychiatriquessévèresassociées auSyndromedePraderWilli(15q11.13) 1. Schizophréniejusqu’à15%(suresBmé) WhitmanandAccardo1987 • HallucinaBonsaudiBves5% Beardsmoreetal1998;Boeretal2002;Vogelsetal2003 2. AuBsme0-36%environ25%Veltman2005 • UPD(37%)//DEL(18%) SyndromepsychiatriqueparBellementspécifiqueduSPW 1. Irritabilité–Impulsivité 2. Troubleducomportementalimentaireà typed’hyperphagie 3. AutomuBlaBons SeraitplusmarquéchezUPDmaistrèsdiscutéDickenset al,2008 +Rigidité,Discoursrépé55f,Retrait,Signesfrontaux…signes ASD? Jauregietal,2007JIntellectDisabilRes TroublesinstrumentauxetcogniBfs danslesyndromedePraderWilli 1. RMlimiteoumoyen(env64)DELQIP>QIVUPDQIV>QIP WiOngton2004 2. A•enBon/Visuo–SpaBalUPD>DEL Semanza,2007Neuropsychologie 3. DyscalculieetTroublesdescompétencesenmathsBertella2005, Semenza2008 4. Troublesdulangage(Morphosynthaxe)variablesVanBorsel2007 5. Développementmoteur/motricitéfine(rarementrecherché) Difficultésd’apprenBssagesplusimportantquenelelaisse prévoirleQI(WiOngton2004;GrossTsur2001) SPW ImplicaBonspourlephénotypepsychiatrique Troublesvisuo-spaBaux SPW Troublesdulangagemorphosynthaxe Troublesducalcul RetardMental TroublesdesapprenBssages TCA-Hyperphagie Dépression AuBsme//ASD InhibiBon-Retrait Schizophrénies THADA Refus/ÉchecScolaire Spécifiques ParIelementSpéc ifiques Secondaires Objectives! • What are we talking about ?! • Why is that important for psychiatrists ?! ! • How could we improve diagnosis in Psychiatric population ?! General Considerations! • Organic disorders are poorly recognized in psychiatric patients! • Prevalence is unknown except in few subsamples! • Cross-discipline diseases are obviously more difficult to diagnose! Main Organic Disorders in Schizophrenia! Nutritional deficiency ! Pellagra! (Vitamin B3 deficiency)! Biermer! (Vitamin B12 deficiency) Bushman 1999! Other vitamin deficiency?! Endocrine diseases! Addison’s Disease! Cushing's Disease Hirsh 2000! Dysregulation of thyroid and ! hyper-parathyroid! Inborn errors of metabolism! Homocysteine metabolism disorders (MTHFR and CBs) Reif 2005! Wilson’s Disease Wichovicz 2006! Urea cycle disorders! Porphyria Ellencweig 2006! Niemann-Pick disease Type C! Xanthomatosis! Infectious diseases! Cerebral abscess! Encephalitis (HSV ++)! Neuro-syphilis! Auto-immune diseases! Chorea / Multiple Sclerosis! Lupus / Sarcoidosis! NMDA ! Chromosomal abnormalities! Mac Carthy, Nat Genet 2009; Ingason, Mol Psy, 2011; Abdolmaleky, Am J Med Genet 2005, Stefansson, Nature 2009; Levinson, Am J Psy 2011! ! 1q21, 2p53, 2q29, 15q11.2, 15q11.3, 17q12, 22q11.2! NRXN1 (Neurexin 1)! 7q36.3, 25q11-13, 16p11.2, 16p13.1! Other CNS diseases! Toxic ! Medication ! Epilepsy ! ! ! FromBonnotO.2015FrontinNeurosciences Main Genetic Disorders in ASD Pathology! % in ASD! % with ASD! Genes! Fragile X! 2–5%! 20–40%! FMR1! Tuberous Sclerosis! 3–4%! 43–86%! TSC1-TSC2! 1–2%! sup 40%! UBE3A! GABAr! 22q11 deletion! 16p11 deletion! 1 %! High but unknown! SHANK3! PCKB1! 2q37 deletion! ?! 50! K1F1A, GBX2! Joubert Syndrome! ?! 40%! AH1! Timothy Syndrome! ?! 60–70%! CACNA1C! Focal Cortical Epilepsy with dysplasia! ?! 70%! CNTNAP2! Duplication 15q! Angelman / Prader Willi! ASD, autistic spectrum disorder! Main IEM in ASD Diseases! ASD + associated signs! Diagnosis! Treatment! Phenylketonuria! Neonatal onset, seizure, microcephaly, musty and mousy odour! Phenylpyruvic acid in urine! Plasma amino acids analysis! Restricted diet! Amino acids! Adenylosuccinase deficiency! Profound retardation! first year! epilepsy, hypotonia! Succinyl aminoimidazole, carboxamine D-Ribose! riboside and succinyl adenosine in urine and CNS! Creatine deficiency! Mental retardation, hypotonia, epilepsy, dyskinetic movements, regression +++! Blood and urinary creatinine, MRI, Spectroscopy! Oral creatine! Arginine restriction! Ornithine substitution! Smith-Lemli-Opitz! Onset in infancy, mental retardation, sensory hyperactivity, sleep disturbance, hypotonia, …! Abnormal sterol pattern (low plasma and tissue cholesterol and increased plasma and tissue ! 7-dehydrocholesterol reductase)! Cholesterol replacement therapy! Serotonin deficiency ! Various! CNS serotonin level! Serotonin + L-Dopa?! Cerebal folate deficiency! Ataxia, abnormal movement! Controversial! CNS folate! Folic acid! Xantomatosis CereboTendinous! With Aad Verrig Niemegen 12 cases! Xantome! Cholesteanol in blood sample! Chenodesoxycholic acid! ASD, autistic spectrum disorder; CNS, central nervous system; IEM, inborn error in metabolism; MRI, magnetic resonance imaging Tableau I – Principales causes de retard mental : classification, étiopathogénie, et fréquence estimée (d’après Szymanski et Bryan, 1999)! Classification! Exemples! Etiopathogénie! Causes prénatales d’origine génétiquea – 32 %! Aberrations chromosomiques ! Syndrome de Down ou Mongolisme! 95 % : trisomie 21 (non transmise) ; 5 % : translocation (peut être transmise) ! Mutations monogéniques! X Fragile! Phénylcétonurie! Sclérose tubéreuse! Lié à l’X ; répétition CGG > 230! Autosomique récessif ; déficit enzymatique! Autosomique dominant! Multifactoriel! Retard mental « familial »! Mixte: génétique, environnementale…! Microdélétion! Syndrome Vélo-Cardio-Facial! Syndrome de Prader-Willi! Syndrome d’Angelman! Syndrome de Williams-Beuren! Délétion sur le chromosome 22 (q11)! Délétion sur le chromosome 15 (q11-q13) d’origine paternelle! Délétion sur le chromosome 15 (q11-q13) d’origine maternelle! Microdelétion du chromosome 7 (q11.23)! Metaboliques! 82 causes de pathologies neurométaboliques! enzymatiques! Causes prénatales d’origine externe – 12 %! Infections maternelles! Infection VIH! Encéphalopathie virale! Causes toxiques! Syndrome d’alcoolisme fœtal! Exposition in utero à l’alcool! Causes obstétricales! Prématurité! Variable, multifactorielle! Malformations d’origine inconnue – 8 %! Malformations du SNC! Non fermeture du tube neural! Parfois associé à une hydrocéphalie! Syndrome poly-malformatifs! Syndrome de Cornelia de Lange! Inconnue! Causes périnatales – 11 %! Infections! Encéphalite! Infection au virus Herpes Simplex 2! Problèmes pendant la délivrance! Anoxie néonatale! Variable, infarctus cérébral! Autres! Hyperbilirubinémie! Incompatibilité rhésus mère enfant! Causes post natales – 8 %! Infections! Encéphalite! Infection virale ou bactérienne! Causes toxiques! Saturnisme! Intoxication au plomb! Psychosocial! Pathologie de déprivation! Malnutrition, abus, négligence, dépression anaclitique! Autres! Traumatismes ou tumeurs cérébrales! Variable, atteinte du SNC! Causes inconnues – 25 %! a Le changement dans le matériel génétique n’est pas toujours hérité des parents! 82treatablecausesofIEMinIntellectual Deficiency VanKarnebeeketal., 2014 IEMinPsychiatry Lysosomaldisorders, MetachromaIcleucodystrophy, Fabry, Gaucher, Tay-Sachs, NeuronalCeroidLipofuscinosis, α-MannosidosisTypeII, PeroxisomalDisorders,X-linked Adrenoleukodystrophy, • MapleSyrupUrineDisease, • • • • • • • • • Pelizaeus-MerzbacherDisease, • MyoclonicEpilepsywithRagged Red • Fibers(MERRF), • WolframDisease(DIDMOAD) • andsIllother Findthecompletelistin Walterfang,Bonnotetal.2016fromKaplan&Sadock’sComprehensiveTextBookof Psychiatry Casclinique Unhistoireclassique Despointsd’alerte(Faible) • TDAHà6ans • DI+TOP+TDAH+Tb Dynamiquefam=ESen Internat • 18ans=Sansprojet • Opéréd’unpiedcave(pes cavus) • Diarrhéechronique • Polyneuropathiedistalea l’EEGà18ans XanthomatoseCerebro Tendineuse • Cholesteanolsanguin • ConfirmaIon moléculaire • Acide Chenodesoxycholique= 250mgX3 • Pasd’autretraitement Bonnotetal,CNSSpectrum2010 +speed in wriIng Bonnotetal,CNSSpectrum20 WhatareInbornErrorsofMetabolism? Enzyme Substrate Diet Chelator ENZYME Product SupplementaIon • Allinherited • UnderesImatedprevalenceingeneralpopulaIon(4/10 000? ,Tooleetal.,2000) • Psychiatricsignscommonlyassociated. PossibleimportantunderesBmaBon InpsychiatricpopulaBon AreIEMfrequentinpsychiatricpopulaIon? Lysosomalstoragedisease Acomplexmetabolicpathway Epidemiologicalstudyintargeted populaBon(Devdisorders) • 300paIents,age15-35 • LargegroupoffaciliIesfor disabiliIes(ADAPEI) • Largeinclusioncriteria • Exclusion;knownorganic disease Lysosomalstoragedisease Acomplexmetabolicpathway Epidemiologicalstudyintargeted populaBon(Devdisorders) • 300paIents,age15-35 • LargegroupoffaciliIesfor disabiliIes(ADAPEI) • Largeinclusioncriteria • Exclusion;knownorganic disease Lysosomalstoragedisease Acomplexmetabolicpathway Epidemiologicalstudyintargeted populaBon(Devdisorders) Psychosis CogDis MoodDis • 300paIents,age15-35 • LargegroupoffaciliIesfor disabiliIes(ADAPEI) • Largeinclusioncriteria Psychosis • Exclusion;knownorganic disease Psychosis CogDis Lysosomalstoragedisease Acomplexmetabolicpathway Epidemiologicalstudyintargeted populaBon(Devdisorders) StartedSept2016 • 350paIents,aged15-35 • Medico-socialassociaIons (ADAPEI) • IntheNantesarea. • Wideinclusioncriteria • Exclusion:previouslyknown organicdisease LysoSM509BiomarkerAtaGlance nature: lysosphingolipids=sphingolipiddegradaIon products lysoSM509("lysoSM(SPC)+CO2"),other lysosphingolipids,lysosphingolipid-panels scienBficevidence: Welford et al. 2014 (PLoS One), Giese et al. 2015 (OJRD) availability: currentlyonecommerciallabonly,otherlabscatch up,overallcapaciIeshigh efficiency: sensitive (>99%) and specific(96.5%) [LysoSM509] advantages: drybloodspot,smallbloodsampleonly,easyto use&ship,verystable,noauto-oxidaIonorother falsifyingprocesses,worksatallages,cheap,quick testresults,alsoprovidesresultforNPA/B(SMPD1) limitaBons: newtothescienIficcommunity,unknown molecule WhyshouldthisbeinteresIng forpsychiatrists? HOMOCYSTEINEPATHWAY • • • MethylaIon RNAprocess&Protein EpigeneBcrole • Linkedtovarious neurodevelopmentaldisordersin psychiatry REMETHYLATIO N Disorder! Clinical signs! Context! Eye exam! (CbS)! Thromboembolism! Scoliosis! Marfan-like ! Cerebellar signs! Protein diet! Post-surgery! Severe myopia ! Ectopic lens! (MTHFR)! Early-onset severe disease usually associated with microcephaly/ apnea / convulsion! Simpletotreat Schizophrenia& MoodDisorders Niemann Pick type C! • AR complex disorder of lipid storage.! • Heterogeneous ! clinical presentation! We did a systematic review 58casesofPSYCHIATRIC& NEUROLOGICALNPCfrom liierature 1-Psychiatricsignsarefirstto appear 2-AgeofdiagnosedNPCis28.5 (5yearsa†erneurological signs) Limits&Context: • Reports • PsychiatricdescripIons • NPC+SCHIZ=45-52% • NPC+CogDecline=64% Bonnot et al., J Clin Psy submitted 40 Behaviour 30 Number of cases Memory loss Schiz-like 20 Cognitive decline 10 0 Psychiatric symptoms Most frequent symptom: cognitive decline Bonnot et al., J Clin Psy submitted C • • • • • • • • ysthioninebetaSynthetase(22q22.3) MarphanLike Myopia Thromobosis Dg:Homocysteinemia Scoliosis •:VitB6 Severe Episodicdepression(10%),chronicdisordersofbehavior(17%),obsessive-compulsivedisorder(5%),andpersonality disorder(19%)(n=63) Aggressivebehavior A31yearoldwomanpresentedwithathreeweekhistoryofdeliriumandinappropriateandlabileaffect Abboietal.AmJMedGenet1987Apr;26(4):959-969.LiSC&StewartPM.Pathology1999Aug;31(3):221-224. MethylTetraHydroFolateReductasedeficiency1p36.3 (usuallysevereneonatapneamicrocephalia) • Insidious • Acute(a‡ersurgery)withvisualand/orauditoryhallucinaIons,thoughtdisorderanddelusions. • Unipolardepression,schizophreniaandbipolardisorders(MTHFRC677Tgenevariant) • Notuncommun Dg:Homocysteinemia •:VitB12-Folate Maisonetal.TrendsNeurosci2003Mar;26(3):137-146.RozeEetal.ArchNeurol2003Oct;60(10):1457-1462.GilbodySet al,Americanjournalofepidemiology2007Jan1;165(1):1-13. UreaCircleDisorders • Pathwaystoeliminatenitrogen(variousenzymedefect levels) • PsychosisaspresentaIonispossible • AtypicalDepressions Dg:Amoniemia • LateonsetUCDmaybepresenIngwitha psychiatric(essenIallybehavioralandwith •:ProteinerestrictedDiet hallucinaIon)andorganicsigns,especially vomiIng • Anorexia–likedisorderswithproteinrefusal AggravaIon:Protein//Youth//Valproate// CorIcoïdes Arnetal.NEnglJMed1990Jun7;322(23):1652-1655.Ennsetal.Obstetricsandgynecology2005May;105(5Pt2): 1244-1246.Bachmannetal.Europeanjournalofpediatrics2003Jun;162(6):410-416.Krivitzkyetal.Pediatricresearch2009 Jul;66(1):96-101.Legrasetal.CriIcalcaremedicine2002Jan;30(1):241-244.Myersetal.TheAmericanjournalof WilsonDisease • copper accumulation in the liver, brain, kidney and skeletal system, caused by reduced excretion in the bile • Between6yet20y++++ • PsychiatricSigns50%---PreseIng20%++++ • Schizophrénielikein10%-WorstedwithAP+++ +(evenifchelator) • ButalsoMDD/BPD/changeinPersonnalityand behavoiur Dg:Copper •:ChelaBon • Visuo-SapIalImpairementandMemoryLoss. ExecuIvefuncIon Rathbun,1986;Medalia,1989 – Portalaetal.,2002;Deningetal.,1989&Akiletal.,1995 Porphyria(acuteform) • accumulation of porphyrins and/or their precursors – deltaaminolevulinic acid (ALA) and porphobilinogen (PBG) – in the liver or bone marrow Dg:delta-aminolevulinicacid(ALA) • PsychiatricSigns24-70%---PreseIng40%+ andporphobilinogen(PBG)inurine +++ •:injecBonofhumanhemin • HallucinaIons+++++andDeliriumACUTE • 13-year-oldboywithsixepisodesof and/orperfusionof psychosiswithvariouspresentaIons, includingdelusions,hallucinaIons, carbohydrates hypomaniaandcatatonia,butwithno obviousorganicsigns Summary of IEM in schizophrenia! Disorder! Clinical signs! Context! Wilson! Tremor! Dystonia! Dysarthria! Urea cycle ! Confusion! Abdominal pain! Nausea vomiting! Protein diet! Post-surgery! Drugs ! (valproate / corticoids)! Homocysteinemia (CbS)! Thromboembolism! Scoliosis! Marfan-like ! Cerebellar signs! Protein diet! Post-surgery! Homocysteinemia (MTHFR)! Early-onset severe disease usually with microcephaly/ apnea / convulsion! Niemann-Pick ! disease Type C! Dystonia + ataxia Dysarthria! Splenomegaly! Cerebrotendinous xanthomatosis! Chronic diarrhoea! Spastic paralysis! Porphyria! Urine black or red! Constipation! Confusion! Abdominal pain! Nausea / vomiting! Eye exam! Biological markers! Kayser-Fleischer ring! Coeruloplasmin! Ammoniaemia! Severe myopia ! Ectopic lens! Homocysteiniemia! Methioninemia! Homocysteiniemia! Methioninemia! Neonatal icterus! Slow progression! Periodic! Supranuclear vertical ! Gaze palsy! Skin-biopsy! Filipin test! NPC1 and NPC2 gene test! Juvenile cataract! Cholesteanoemia! Porphobilinogens (URINE)! FromBonnotO.2014OrphanetJRareDiseases&2015FrontinNeurosciences HowtoidenIfyorganicdisorders amongpsychiatricpopulaIon? Atypical Psychiatric Features! Bonnotetal.,2014OrphanetJrare Dis Bonnotetal.,2015Frontin Atypical Psychiatric Signs of Schizophrenia! No! 0! Visual hallucinations more important than auditory! 0 Confusion! 0 Catatonia! 0 Progressive cognitive decline! 0 Slightly! 1! Evident! 2! 3 Treatment resistance! 1 Fluctuating schizophrenia core symptoms! 2 Acute onset! Early onset! Intellectual disabilities! Unusual side effects ! (level and type)! Main clinical feature! 3! 0 1 1 Atypical Psychiatric Features! • Suggest the need for a more extensive search! ! • Are too empirical! TheDELPHI–NPC Project TeamLeaders: Bonnot(Fr),H Kluneman,PBauer (De),MWalterfrang (Australia,CGama (Brasil) StaIsIcalweighofeachatypicalpsychiatricfeature regardingprobabilityoforganicity • Usedincancerology… • Basedonexpertsopinion tobuildconsensus • FromastaIsIcalspecific method Scoring Categorical variables will be summarized with counts and percentages tabulated by round. In ordertofacilitatevisualcomparisonofthevariousquesIonsineachround,thesevariableswill be also treated as conInuous scores and analysed and represented by calculaIng the mean valueswith95%confidenceintervals(95%CIs)foreachseveritycategoryfromeachitemand round.MedianandpercenIles25and75willalsobecalculated. Pairedtestswillbeusedtoassesschangesinresponsesbetweenthetworoundsandforeach severitycategoryfromeachitem. ConInuousvariableswillbeanalysedbymeansofthepairedStudent’sTtest,andcategorical variablesusingtheMcNemarorBowkerpairedtests. Comparison between clinical specialIes will be performed using the nonparametric staIsIcal Kruskal–WallistestforconInuousvariables,andconIngencytablesusingChi-squareorFisher test(whenappropriate)forcategoricalvariables. Atwosided0.05levelofsignificancewillbeusedinallanalyses. THEFINALOBJECTIVEISA VALIDATEDALGORITHM HsuC-C,SandfordBA.TheDelphitechnique:makingsenseofconsensus.PractAssessResEval.2007;12(10):1–8. Une application utile ! Enfiniravecladichotomie organique/psychiatrique Seréapproprier lestroublesorganiques Pathologie génétique Equilibré Co-Facteur Cognitif Co-Facteur Sensori-moteur Co-Facteur Endocrinien Co-Facteur Génétique Co-Facteur Métabolique Co-Facteur Environnemental Co-Facteur ... Traumatisme Co-Facteur génétique prédominant Co-Facteur Sensori-moteur prédominant no uv e au -n é vi e fo et al e Co-Facteur Cognitif Co-Facteur Cognitif prédominant Co-Facteur Sensori-moteur Co-Facteur Endocrinien Co-Facteur Génétique Co-Facteur Métabolique Co-Facteur Endocrinien prédominant Co-Facteur Environnemental Co-Facteur ... ad ol es ce nc e en fa nc e Co-Facteur Environnemental prédominant temps ad ul te je un e ad ul te Idéal d’équilibre ?
