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UNIVERSITÉ PARIS VI FACULTÉ DE MÉDECINE PITIÉ-SALPÊTRIÈRE
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Séminaires d’Uro-Néphrologie
2008
34
Séminaires
d’Uro-Néphrologie
XXXIVe Série - 2008
Publiés sous la
direction de
François Richard &
Gilbert Deray
34e Série
2008
Séminaires
PITIÉ-SALPÊTRIÈRE
Publiés sous la direction
de François Richard & Gilbert Deray
“Les Séminaires d’Uro-Néphrologie ont été fondés
par René Küss et Marcel Legrain
et ont été publiés sous la direction
de Christian Chatelain et Claude Jacobs jusqu’en 1998”
Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays.
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Editeur : Association Uro-Néphrologie de la Pitié-Salpêtrière - 83, boulevard de l’Hôpital, 75013 PARIS
Réalisation : Accent Aigu, Paris - Janvier 2008
Dépôt légal : Janvier 2008 - ISBN 2-9526026-2-X
Sommaire
Chapitre 1
Actualités en dialyse
L’anticoagulation de la séance d’hémodialyse
L. Mercadal, M. Venditto, S. Hacini, E. Bourry, G. Deray . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
Infections bactériennes chez le patient dialysé : une cause
sous-estimée de mortalité
M.S. Islam, V.L.M. Esnault . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
Entérocoque résistant à la vancomycine en dialyse : les leçons d’un désastre
A. Servais, L. Mercadal, M. Venditto, B. Issad, C. Isnard Bagnis, G. Deray, J. Robert . . . . . . .
21
Chapitre 2
Hémodiafiltration à haut débit :
Pourquoi ? Comment ?
Intérêt de l’hémodiafiltration en-ligne à haut débit et données
épidémiologiques
B. Canaud, L. Chenine, D. Henriet-Viprey, H. Leray-Moraguès . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30
HDF on-line. Quelle modalité de substitution ?
J. Potier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
Hémodiafiltration on-line : quel dialyseur ? Évaluation et optimisation
V. Joyeux, J.D. Potier, M. Berrada El Azizi, J. Bouet, A. Haddj-Elmrabet, P. Le Pogamp . . . . .
41
Hémodiafiltration on-line : quel dialysat ?
T. Petitclerc, L. Mercadal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
Hémodiafiltration en pré-dilution sans héparine
T. Krummel, D. Bazin, P. Petitjean, T. Hannedouche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
50
HFR : une méthode originale d’hémofiltration à haut débit
C. Fumeron, D. Briffa, H. De Preneuf, C.A. Dupuy, T. Petitclerc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
Chapitre 3
Transplantation
La xénotransplantation, quels progrès, quels espoirs
G. Blancho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
60
Transplantation rénale à partir de donneurs à cœur arrêté :
premiers résultats français
C. Antoine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
64
3
Sommaire
Chapitre 4
Nouveautés en Néphrologie
Insuffisance rénale aiguë après préparation colique pour endoscopie :
rôle du phosphate sodique
C. Isnard Bagnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
70
Place de la radiologie interventionnelle dans la prise en charge
des tumeurs du rein (embolisation, radiofréquence)
J.M. Correas, A. Khairoune, B. Mader, A. Méjean, D. Joly, O. Hélénon . . . . . . . . . . . . . . . . . .
76
Chapitre 5
Actualités
Traitement de la glomérulonéphrite extra-membraneuse idiopathique
B. Dussol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
84
Traitement de la hyalinose segmentaire et focale idiopathique
P. Grimbert, M. Matignon, V. Audard, P. Remy, P. Lang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
89
Chapitre 6
Vignettes
Hypertension artérielle pulmonaire et fistule artérioveineuse en
hémodialyse chronique
F. Le Roy, M. Hanoy, F. Soulis, M. Godin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
96
Toxicité rénale des métaux lourds
A. Baumelou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
99
La vitamine D est-elle néphroprotectrice ?
G. Jean . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Cytopathies mitochondriales en néphrologie : quand y penser ?
Que proposer ?
J. Guitard, A. Huart, L. Ouezzani, S. Faguer, D. Chauveau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Facteurs de risque cardiovasculaire paradoxaux en dialyse
Z.A. Massy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Gadolinium et fibrose néphrogénique systémique
V. Launay-Vacher, N. Janus, S. Karie, E. Ledneva, G. Deray . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Le trou anionique plasmatique
P. Houillier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
La péritonite sclérosante encapsulante (PSE) : du diagnostic au traitement
B. Issad, G. Deray . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
4
Sommaire
Chapitre 7
Cancer de prostate
Impact d’une campagne d’information sur le dépistage du cancer
de la prostate chez 2102 assurés
A. de la Taille, L. Bastien, P. Lortic, E. Gaudry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Marqueurs moléculaires urinaires et cancer de prostate
M. Rouprêt, E. Comperat, O. Cussenot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
PCA 3 urinaire avant re-biopsies
A. de La Taille, A. Haese, H. Van Poppel, M. Marberger, P. Mulders, C.C. Abbou,
A. Stenzl, L. Boccon-Gibod, H. Huland, J. Schalken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Chapitre 8
Obésité morbide et urologie
Obésité et lithiases urinaires
I. Tostivint . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Incontinence urinaire d’effort et obésité
S. Bart, C. Ciangura, F. Thibault, F. Richard, A. Basdevant, E. Chartier-Kastler . . . . . . . . . . . 145
Chapitre 9
Cancérologie
Histologie des tumeurs planes de la vessie
E. Compérat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
La chirurgie de rattrapage des masses résiduelles rétropéritonéales
après chimiothérapie des TGNS métastatiques
A. Houlgatte, X. Durand, D. Rouquie, Ph Camparo, M. Bordenave, E. Deligne . . . . . . . . . . . 150
Tumeurs de l’épididyme
M.O. Bitker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Marqueurs pronostiques des carcinomes urothéliaux
de la voie excrétrice supérieure
M. Rouprêt, E. Comperat, O. Cussenot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
Thérapeutiques ciblées dans le traitement du cancer du rein métastatique
F. Thibault, O. Rixe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Index
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
5
6
Chapitre 1
Actualités
en dialyse
7
Chapitre 1 - Actualités en dialyse
L’anticoagulation de la séance
d’hémodialyse
Lucile Mercadal, Marcia Venditto, Sabria Hacini, Edouard Bourry,
Gilbert Deray
Service de néphrologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière
83 bd de l’hôpital - 75013 PARIS
L’anticoagulation de la séance d’hémodialyse est
le plus souvent indispensable au maintien de la
circulation dans le circuit sanguin extra-corporel.
Elle doit être adaptée pour représenter la dose
nécessaire et suffisante au maintien de cette
circulation. Elle est principalement basée sur la
prescription d’héparine standard ou d’héparine de
bas poids moléculaire dont nous envisagerons les
avantages et inconvénients. Dans les conditions
d’un patient à risque hémorragique, cette anticoagulation doit être suspendue au profit de
mesures de surveillance du circuit. L’anticoagulation régionale au citrate prend ici toute sa place et
doit être sécurisée pour en permettre une
utilisation plus répandue. Enfin les patients atteints
de thrombopénie induite par l’héparine peuvent
bénéficier de danaparoid dont l’inconvénient
majeur est cependant une anticoagulation de très
longue durée.
peut être suspendue à la dernière heure. Les tests
d’hémostase montrent un TCA de l’ordre de 3 fois
la normale dès la dixième minute de dialyse qui se
maintient jusqu’à la fin de la deuxième heure.
L’arrêt de l’injection continue permet une décroissance rapide du TCA pour obtenir un TCA inférieur
à 2 fois la normale à la fin de la séance et un TCA
normalisé une heure après débranchement.
Les HBPM agissent par une inhibition prépondérante du facteur antiXa. Leur clairance est
exclusivement rénale. De ce fait, l’anticoagulation
efficace par HBPM pour thrombose veineuse chez
l’insuffisant rénal majore notablement le risque
hémorragique par rapport à l’emploi d’héparine
standard. Dans TIMI II et ESSENCE, les patients
insuffisants rénaux sous HBPM ont un risque
d’événements hémorragiques de 7.5% contre 1.2%
pour les patients sous héparine [2]. L’anticoagulation par HBPM de la séance d’hémodialyse s’est
développée avec une posologie adaptée à cet
emploi. La dose nécessaire dans cette indication
diffère selon les molécules employées. L’enoxaparin
est recommandée à une posologie de 1 mg/kg en
AMM mais les études ont permis d’établir qu’une
dose de 0.7 mg/kg était nécessaire et suffisante
pour obtenir l’anticoagulation désirée [3]. Une dose
de 5000 UI de fragmine est recommandée en AMM
mais une dose de 2500 UI semble nécessaire et
suffisante [3]. Enfin la tinzaparin, particulièrement
étudiée chez le patient insuffisant rénal est
recommandée à une dose de 75 UI/kg. Quelle que
soit la molécule employée, une dose additionnelle
plus faible est nécessaire pour les séances de plus
de 4 heures. L’emploi de ces schémas permet
1/ Anticoagulation standard
L’héparine standard inhibe la thrombine et le
facteur antiXa. Sa clairance se fait par captation
cellulaire et inactivation intra-cellulaire. La clairance
rénale n’intervient que pour les fortes doses. Sa
demi-vie est courte par rapport aux héparines de
bas poids moléculaire (HBPM), de l’ordre de
90 minutes.
D’après les recommandations européennes, une
anticoagulation à l’héparine standard comprend
50 UI/kg d’héparine en bolus suivie de 800 à
1500 UI/heure en continu [1]. Cette anticoagulation
8
d’obtenir un anti-Xa efficace dès la dixième minute
proche de 1 avec une décroissance per séance
permettant d’atteindre un anti-Xa de l’ordre de
0.4 à la quatrième heure. La décroissance reste
ensuite plus lente qu’avec une héparine standard,
du fait d’une demi-vie plus longue. La cinétique des
HBPM administrées par voie intra-veineuse est à
bien différenciée de celle de la voie sous-cutanée
avec laquelle une injection unique à ces posologies
ne génère jamais qu’une anticoagulation isocoagulante [4]. Le défaut de connaissance de cette
différence engendre souvent, en pratique courante,
une anticoagulation efficace de la séance chez des
patients à risque hémorragique.
standard. Au total, la méta-analyse retrouve un
risque comparable de saignement et de
thrombose de circuit sous héparine standard ou
sous HBPM. Ce résultat reste applicable à des
patients sans risque hémorragique.
La littérature ne fait pas état d’une différence de
risque ou d’efficacité entre les différentes HBPM.
On remarquera que l’emploi d’une dose de
0.7 mg/kg d’enoxaparin produit une anticoagulation similaire à une dose de 2500 UI de
dalteparin [3]. Ces doses sont toutes deux
inférieures à celles fournies par les AMM et
semblent les doses qui doivent être
recommandées au vu des tests d’hémostase.
Quel que soit le choix de l’anticoagulation, la
suppression de l’injection initiale en bolus permet
d’éviter le risque d’un surdosage d’anticoagulation
en début de séance, relativement fréquent avec
les doses recommandées d’héparine standard ou
d’HBPM [5].
Les HBPM pourraient avoir d’autres avantages.
Elles pourraient avoir un rôle moins délétère sur la
lipoprotéine lipase. L’héparine induit un relargage
de la lipoprotéine lipase (LPL) attachée à l’héparane sufate recouvrant l’endothélium vasculaire. Le
taux de triglycérides chute secondairement à ce
relargage pour remonter à un taux plus élevé en
fin de séance du fait d’un déficit relatif en LPL.
L’administration répétée d’héparine peut induire
un déficit constitué en LPL. Les HBPM induisent un
relargage moindre qui a pour conséquence une
diminution des triglycérides et des LDL denses
sous HBPM [8]. L’effet reste mineur et débattu [9].
L’ajustement des doses d’anticoagulant est
principalement fait sur l’état du circuit. Les tests
d’hémostase peuvent permettre de vérifier qu’il n’y
a pas de surdosage en anticoagulant. Un besoin
important d’anticoagulant doit faire vérifier en
premier lieu les conditions hémodynamiques du
circuit et en particulier la présence d’une
recirculation.
L’héparine standard induit une hyperkaliémie liée à
l’inhibition de l’aldostérone qui est dose
dépendante et qui est moindre avec les HBPM.
Une augmentation de l’ordre de 0.5 mmol/L de la
kaliémie pré-dialyse a été mise en évidence avec
l’héparine standard versus d’HBPM, directement
liée à une diminution de l’aldostérone sous
héparine standard [10]. Peu de différence a pu être
établie selon la membrane de dialyse employée
[11]. Les membranes haut flux épurent plus les
HBPM [12].
En hémodialyse, les HBPM et l’héparine standard
présentent dans les études une efficacité et une
sécurité d’emploi comparables. Une méta-analyse
récente reprend les études ayant comparé les deux
types d’anticoagulation chez des patients sans
risque hémorragique [6]. Les doses comparées
sont très variables. L’héparine est employée à la
dose de 1 500 à 5000 UI en bolus et de 36 à
62 UI/kg en entretien. La même variabilité est
retrouvée dans la prescription des HBPM. Dans
l’étude de Saltissi, la dose d’enoxaparin initialement employée de 1 mg/kg sera secondairement diminuée à 0.7 mg/kg en raison de
l’augmentation notable du temps de coagulation
des points de ponction [7]. Dans l’exemple de la
nadrorapin, l’étude de Numohamed retrouve une
tendance à un augmentation du risque de
saignement avec une dose de 80 à 100 UI/kg alors
que l’étude de Stefoni retrouve une tendance à
une diminution ce risque avec une dose de
60 UI/kg en comparaison avec de l’héparine
L’augmentation de l’ultrafiltration horaire a un effet
pro-coagulant. Cet effet est particulièrement
visible en hémodiafiltration à haute efficacité [5] et
ce d’autant que le mode post dilutionnnel est
utilisé. Enfin différents facteurs patients interviennent. On citera le taux d’hématocrite, l’existence
d’un syndrome inflammatoire avec hyperfibrinogènèmie, des anomalies pro-coagulantes de
l’hémostase, un accès vasculaire induisant une
recirculation, un faible débit sanguin, des arrêts de
9
pompe et des chutes tensionnelles. Une
anticoagulation efficace hors séance peut permettre de diminuer la dose d’anticoagulant lors de
la séance [13], voire plus rarement de la supprimer.
l’hémodilution par du sérum physiologique. Cet
effet serait lié à la diminution des facteurs anticoagulants physiologiques. Le rinçage du circuit n’a
donc pour but qu’une surveillance du circuit et doit
être assujetti du changement prophylactique du
circuit en cas de coagulation menaçante.
Au total, l’anticoagulation de la séance du patient
sans risque hémorragique est une anticoagulation
efficace basée sur l’héparine standard ou l’HBPM
sans différence de rapport bénéfice risque. Les
conditions rhéologiques doivent être optimisées
pour permettre une moindre anticoagulation. Le
respect des doses doit permettre d’éviter tout
risque de surdosage en anticoagulant.
L’anticoagulation au citrate, malgré sa présence
dans les recommandations, n’est pas utilisée en
pratique courante en France. Son utilisation doit
passer par l’obtention d’une autorisation de mise
sur le marché en tant que dispositif médical. Elle
ne peut être actuellement prescrite que sous la
seule responsabilité du prescripteur. En second
lieu, le dispositif d’utilisation doit bénéficier de
mesures de sécurisation de la technique.
2/ Anticoagulation de la séance des
patients à risque hémorragique
La technique est basée sur l’injection continue de
citrate dans la ligne artérielle, le plus en amont
possible du rein artificiel pour favoriser le mélange
et la chélation du calcium avant le passage dans le
rein artificiel. Le citrate chélate le calcium, appelé
facteur XIII de la coagulation. En deçà de 0.4 mmol/L
de calcium ionisé, la chaîne de la coagulation est
bloquée. La technique nécessite l’emploi d’un
dialysat sans calcium et sans magnésium. Le
complexe citrate-calcium, petite molécule, est
épuré. La partie non épurée sera métabolisée par
le foie avec génération de bicarbonate. La calcémie
ionisée est corrigée sur la ligne veineuse par
injection de chlorure de calcium, au mieux après le
bol veineux, rétablissant ainsi, le plus tardivement
possible sur le circuit, une coagulation normale.
Chez les patients à risque hémorragique, l’anticoagulation est contre-indiquée. D’après les
recommandations européennes, elle doit être
remplacée par des rinçages au sérum physiologique ou une anticoagulation régionale au citrate
[1]. Le risque de coagulation d’une séance sans
anticoagulant de 4 heures est évalué à 20% [1]. Ce
pourcentage dépend du temps de séance. Il est
bien inférieur pour une séance de 3 heures, quasi
nul pour une séance de 2 heures et croît très
rapidement après 4 heures.
Les conditions rhéologiques doivent être
optimisées avec un débit sanguin élevé et une
recirculation faible. Le dégazage du rein artificiel
doit être le plus complet possible. Il est conseillé un
rinçage de sérum physiologique de 100 à 300 ml
toutes les 30 minutes assorti d’un changement
prophylactique du circuit en cas de coagulation
visible et menaçant la pérennité du circuit.
L’augmentation de la pression veineuse, signe de
thrombose du rein artificiel, doit également
conduire au changement prophylactique du rein
seul ou du circuit entier suivant l’état des bols
veineux et artériel.
Le débit de citrate est directement dépendant du
débit sanguin. La dose de 0.3 mmol de citrate pour
100 ml de sang a été retenue dans les recommandations. La dose peut probablement être
diminuée pour les débits sanguins élevés. L’intérêt
d’un débit sanguin élevé reste l’amélioration des
conditions rhéologiques mais également l’augmentation de la clairance du citrate, intéressante pour
diminuer le risque d’accumulation de ce produit.
Différentes formules de citrate sont proposées : le
citrate trisodique molaire ou semi molaire, moins
hypertonique, ou la solution ACD, utilisée en
plasmaphérèse ou cytaphérèse, moins concentrée,
nécessitant donc un plus grand volume. Pour un
débit sanguin de 300 ml/min, la solution de citrate
semi-molaire (500 mmol/litre) sera infusée à un
débit de 100 ml/heure tandis que la solution ACD
sera perfusée à un débit de 420 ml/heure. La
L’effet du rinçage au sérum physiologique reste
discuté et son rôle est plus probablement celui
d’une meilleure visibilité de l’état du circuit [14]. Une
étude récente a montré que l’application de
rinçages au sérum physiologique majore la
coagulation et l’activation plaquettaire [13]. Ce
résultat est concordant avec des études in vitro et
in vivo qui montrent l’effet pro-coagulant de
10
sécurité de la perfusion peut être simple à installer
sur les générateurs puisque le débit d’injection de
citrate ne dépend que du débit sanguin. Les
mesures de sécurité doivent comprendre l’arrêt des
pompes de citrate et de calcium lors de l’arrêt de la
pompe à sang.
une sécurité d’emploi avec des doses réduites
d’anticoagulant type enoxaparin 20 mg ou 3 000 UI
d’héparine standard19. Une seconde étude publiée
sous forme d’abstract note des résultats
comparables de coagulation de circuit entre
membrane synthétique F60 et AN69ST mais sur
une durée de dialyse de 3 heures, durée peu
discriminante en terme de risque de coagulation
[21]. L’augmentation de la pression veineuse au
cours des séances est de plus deux fois plus
fréquente avec la membrane polysulphone (6 vs
15%), même si la différence est non significative sur
un petit nombre de séances. Enfin une étude
récente compare l’AN69ST avec priming hépariné
et l’anticoagulation au citrate et conclut à la
supériorité du citrate [22]. Deux études françaises
sont en cours en dialyse aiguë et chronique sur
l’emploi de l’AN69ST.
Les mesures de sécurité sur la réinjection du
calcium sont plus complexes à mettre en œuvre.
L’injection dépend de la chélation du calcium et de
son épuration. Un débit de 15 à 17.5 mmol/heure
est recommandé avec un ajustement du débit de
calcium suivant des contrôles de la calcémie
ionisée.
L’injection de citrate contenant du sodium, la
conductivité du dialysat doit être réduite. Le
métabolisme du citrate générant du bicarbonate,
la conductivité bicarbonate doit également être
réduite.
3/ Anticoagulation des patients atteints
de thrombopénie induite par l’héparine
(TIH)
Le risque principal est l’accumulation du citrate,
principalement mis en évidence dans les
techniques de dialyse continue en réanimation.
Les patients ayant une insuffisance hépatocellulaire sont particulièrement à risque. Une
réduction moindre de la calcémie ionisée à
0.6 mmol/L par perfusion d’une moindre quantité
de citrate a été proposée chez ces patients et
pourrait être suffisante [15]. L’accumulation de
citrate se traduit par une augmentation du calcium
nécessaire pour rétablir la calcémie ionisée [16,17].
Une diminution du débit d’injection de citrate est
alors indispensable voire son arrêt.
LA TIH de type 1 survient dans les 5 jours après le
début de l’héparine. Elle est transitoire et sans
conséquence clinique. La TIH de type 2 est
associée à la production d’anticorps anti-PF4, et
induit une thrombopénie plus profonde avec un
risque de thrombose artérielle évalué à 60% des
patients porteurs des anticorps anti-PF4 [23].
Selon les recommandations, l’anticoagulation des
patients atteints d’une TIH repose sur les
héparanoids (Orgaran®), les inhibiteurs de la
thrombine ou l’anticoagulation au citrate. L’emploi
des héparanoids a pour inconvénients majeurs
une demi-vie longue et l’absence d’antidote. La
demi-vie impose une surveillance des anti-Xa au
branchement en dialyse et une adaptation de
posologie des doses administrées suivant l’anti-Xa
(AMM). Même en présence d’une adaptation des
doses, le niveau d’anticoagulation post séance
reste très supérieur à celui induit par une HBPM [3].
L’anticoagulation au citrate représente sans aucun
doute le meilleur mode de dialyse chez les patients
à risque hémorragique [18]. Elle doit bénéficier de
la mise en place de contrôle de sécurité. Elle
diminue de plus l’activation leucocytaire, l’expression des molécules d’adhésion sur les leucocytes
et le relargage cytokinique au passage de la
membrane [19]. Elle est une des options d’avenir
pour améliorer la biocompatibilité des techniques
de dialyse.
L’anticoagulation au moyen d’inhibiteurs de la
thrombine a été proposée [24,25,26]. A noter que
depuis ces publications, le melagatran et le
ximelagatran ont été retirés de la commercialisation en raison de la survenue d’hépatite
mortelle. L’argatroban a été proposé chez des
patients porteurs d’un déficit en anti-thrombine III,
L’emploi de l’AN69 ST avec priming à l’héparine ne
fait pas partie des recommandations mais nous
évoquerons les résultats obtenus avec cette
technique. La membrane AN69 ST a un haut
pouvoir de fixation de l’héparine comparée à une
polysulphone [20]. Une étude française conclut à
11
résistants à l’héparine qui agit par activation de
l’antithrombine III [27]. Il n’est pas disponible en
France. Les anti-thrombines ont cependant une
demi-vie fortement augmentée par l’insuffisance
rénale. La possibilité d’un risque majoré de
saignement a été évoquée [28].
de séances sans anticoagulation suivant le respect
des recommandations. Ces séances sont le plus
souvent réalisées avec rinçages du circuit au sérum
physiologique et changement prophylactique du
circuit. L’emploi d’une anticoagulation régionale au
citrate semble le schéma idéal mais doit bénéficier
de la mise en place de sécurités sur les générateurs. Elle impose de plus actuellement le
contrôle des calcémies ionisées. Les patients
atteints de thrombopénie induite par l’héparine
bénéficient de l’emploi d’héparanoids avec mesure
d’anti-Xa en début de séance.
En conclusion, l’anticoagulation de la séance peut
faire appel aux HBPM ou à l’héparine standard
avec une équivalence de risque de thrombose de
circuit et d’hémorragie si les doses sont respectées.
Elle constitue une anticoagulation à dose efficace.
Tout patient à risque hémorragique doit bénéficier
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13
Infections bactériennes chez le patient
dialysé : une cause sous-estimée
de mortalité
M. Shariful. Islam, Vincent L.M. Esnault
Service de Néphrologie, Pavillon S, Hôpital Pasteur,
30 avenue de la Voie Romaine, 06002 Nice
Introduction
Risque infectieux en rapport avec
l’abord vasculaire
L’infection serait la deuxième cause de mortalité
en hémodialyse (HD) après les pathologies
cardiovasculaires [1]. Le taux annuel de mortalité
par septicémie est de 100 à 300 fois plus élevé
chez les hémodialysés que dans la population
générale [2]. La majorité de ces décès par infection
en hémodialyse sont d’origine bactérienne à partir
de l’accès vasculaire [3]. L’incidence des
bactériémies est encore plus élevée pendant les
six premiers mois de retour en hémodialyse après
un échec de la transplantation (11,8 / 100 patientsannées), par rapport aux patients jamais
transplantés en hémodialyse depuis 3 à 6 mois
(7,8 / 100 patients-années) et aux nouveaux transplantés rénaux depuis 3 à 6 mois (5,4 / 100 patientsannées) [4]. La fréquence des premières
hospitalisations pour bactériémie a augmentée de
51 % entre 1991 et 1999 [5], en raison d’une part de
la prise en charge tardive et inadéquate de ces
patients en pré dialyse et d’autre part de
l’augmentation des co-morbidités susceptibles de
favoriser les bactériémies. De plus, les comorbidités contribuent de façon déterminante à la
mortalité liée à l’infection [6]. Malgré ce tableau
déjà alarmant, le poids de l’infection dans la
mortalité globale en hémodialyse est probablement sous estimée, car l’infection n’est pas
toujours documenté dans les états fébriles, les
symptomatologies sont souvent atténuées par
l’urémie et un traitement empirique par vancomycine est fréquemment débuté en l’absence de
prélèvement bactériologique préalable [3].
L’abord vasculaire est le principal point de départ
des infections en hémodialyse et les Staphylococcus (épidermidis et aureus) sont les principaux
micro-organismes responsables des bactériémies
[7]. Le risque d’infection est minimum avec les
fistules artério-veineuses (FAV), et augmente en
cas de greffe veineuse ou surtout synthétique. Le
risque augmente encore un peu plus avec les
cathéters permanents tunnélisés, et est maximum
avec les cathéters temporaires non-tunnélisés [7-16].
Le risque infectieux est majoré par la non
tunnélisation d’un cathéter après seulement deux
semaines [17]. La tunellisation est bénéfique
quelque soit le site d’implantation, et même en
fémoral [18]. Cependant, la FAV est vraiment la
référence absolue car l’analyse du coût et de la
mortalité liées à l’infection au Staphylococcus
aureus chez les hémodialysés, ne montre pas de
différence à court terme entre un cathéter et une
greffe prothétique [19].
Les infections en hémodialyse se compliquent
souvent de greffes septiques graves : endocardites, embolies pulmonaires septiques, ostéomyélites, arthrites septiques et abcès divers [15]. La
fréquence des endocardites infectieuses augmente
compte tenu du vieillissement de la population des
hémodialysés avec une incidence accrue de
valvulopathies dégénératives calcifiées aortique ou
mitrale [20], et surtout de l’utilisation de cathéter
veineux [21], car la fréquences des endocardites
reste stable en dialyse péritonéale [22]. Leur
14
Infections bactériennes chez le patient dialysé : une cause sous-estimée de mortalité
diagnostic est souvent rendu difficile en dialyse du
fait de la fréquence des formes non fébriles [21]. La
mortalité est particulièrement élevée dans cette
population [20, 21], surtout en cas d’atteinte mitrale
[23] ou bi-valvulaire [24]. Le Staphylococcus aureus
souvent résistant à la méthicilline est le principal
agent responsable [25]. La chirurgie de remplacement valvulaire améliore le pronostic vital de ces
patients pourtant à haut risque de mortalité périopératoire [26].
surmortalité liée à l’utilisation d’un cathéter par
rapport à une FAV persiste après ajustement pour
les facteurs de risques potentiellement confondants [34]. D’autre part, le changement de voie
d’abord vasculaire au cours d’une étude prospective modifie le risque de mortalité, suggérant
que pour un sujet donné, la mortalité diminue s’il
passe d’un cathéter à une FAV, et augmente s’il
passe d’une FAV à un cathéter [36]. Cette
surmortalité globale n’est pas liée qu’aux
complications immédiates des infections, car la
mortalité cardiovasculaire est aussi augmentée par
l’emploi d’un cathéter par rapport à une FAV [33]
(de 47% chez les diabétiques et de 34 % chez les
non-diabétiques).
Autres infections responsables de
surmortalité
Les décès liés aux infections pulmonaires sont plus
fréquents chez l’hémodialysé que dans la population générale [27]. L’incidence de la tuberculose
est augmenté de 10 à 25 fois chez les hémodialysés
par rapport à la population générale, particulièrement en Europe, en partie du fait de flux migratoire
de patients à partir de zones endémiques [28]. Un
retard au diagnostic dans un contexte urémique
pourrait contribuer à une surmortalité. Alors que la
fréquence de l’hépatite B diminue régulièrement,
l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) devient
un problème majeur chez les dialysés [29]. Environ
12 à 18.8 % des hémodialysés chroniques sont
séropositif pour le VHC [30, 31]. L’infection par VHC
augmente la mortalité de 25 à 60% [30, 31], particulièrement dans les six premiers mois de la dialyse
[31]. A plus long terme, carcinome hépatocellulaire
et cirrhose hépatique contribue à une surmortalité
[30]. Le SIDA est un facteur de surmortalité en
dialyse, même si le traitement antiviral agressif
(HAART) a nettement amélioré la survie de ces
patients. Les facteurs de risque de mortalité sont un
taux bas de CD4, une charge virale élevée, l’absence
d’HAART et un antécédent d’infection opportuniste
[32].
Facteurs contribuant à une mortalité liée
à un état septique, mais non imputée à
une infection
Le taux d’infection sur cathéter est probablement
largement sous-estimé par défaut d’identification
de germes par hémoculture ou culture de
prélèvement du site d’émergence du cathéter, et
une large utilisation de Vancomycine comme
traitement probabiliste sans recherche bactérienne
[3, 7, 15].
En l’absence de bactériémie identifiée, il existe de
toute façon une infection latente du biofilm des
cathéters [37]. Cette colonisation apparaît précocement après la pose, car 81% des cathéters sont
infectés en moins de 2 semaines [38]. Les bactéries
du biofilm conservent tout leur arsenal pathogénique [39].
Les infections augmentent le risque d’évènements
cardiovasculaire dans la population générale [40-44],
comme chez les sujets hémodialysés [5, 45]. Dans
les six mois suivants une admission pour
septicémie en hémodialyse, les risques d’infarctus
du myocarde, d’insuffisance cardiaque congestive,
d’accident vasculaire cérébral et de maladie
vasculaire périphérique sont multipliés par
respectivement 4,1, 5,5, 4,1 et 3,8 [5]. Même après
correction pour l’ensemble des variables confondantes, une hospitalisation pour bactériémie
augmente par la suite de 133% les décès, de 78%
les infarctus du myocarde, de 64% les poussées
d’insuffisance cardiaque, de 64% l’artériopathie
périphérique et de 104% les AVC [45]. Le
Mortalité non directement imputée
à l’infection
Une dialyse sur cathéter augmente le risque de
décès d’origine infectieuse [13], mais augmente
aussi de 40 à 70% la mortalité totale [9, 11, 33-35].
Toutefois, ces études sont pour la plupart
rétrospectives et non contrôlées, et ils existent de
nombreux facteurs déterminant l’utilisation d’un
cathéter plutôt qu’une FAV [35]. Cependant, la
15
mécanisme déclenchant ces accidents vasculaires
comportent probablement des anomalies de la
fonction endothéliale, de la coagulation et de la
fonction cardiaque globale [45, 46]. Par ailleurs,
une inflammation chronique contribue au phénomène d’athérosclérose accélérée [47] et à la
dénutrition, constituant alors le syndrome MIA
(Malnutrition Inflammation et Athérosclérose) [48].
corrélé à la mortalité que le taux de procalcitonine
[64]. Enfin, la malnutrition et la cachexie sont
souvent présentes au moment du décès d’un
patient en dialyse, mais le décès est rarement
imputé à la seule dénutrition [54]. Il est donc
possible, que comme pour l’infection, le rôle de la
dénutrition soit sous-estimé.
Impact de la prévention et du traitement
de l’infection
Rôle de la co-morbidité et du syndrome
MIA
Le remplacement immédiat du cathéter source de
l’infection, associé à une antibiothérapie générale,
est la solution radicale de référence [65].
L’utilisation des solutions verrous antiseptiques ou
antibiotiques entraîne une réduction des
bactériémies d’un tiers ainsi qu’une diminution
significative de la morbi-mortalité en rapport avec
les infections de cathéter [66]. L’application de
mupirocine en pommade sur l’émergence du
cathéter tunnélisé trois fois par semaine entraîne
une diminution significative des bactériémies liées
aux cathéters et prolonge leurs survies [67]. Le
traitement prophylactique des infections de
l’émergence du cathéter diminue non seulement
le risque d’infection, mais aussi la mortalité globale
[68].
La prévalence de la malnutrition protéinoénergétique en hémodialyse varie de 23 à 73 %
selon études [49]. Chez les hémodialysés
chroniques deux types de malnutrition ont été
évoqués. Le type 1 non-inflammatoire et noninfectieux, avec une albuminémie modérément
basse, serait secondaire au syndrome urémique.
Le type 2 est caractérisé par un syndrome
inflammatoire, une augmentation du catabolisme
protéique, une albuminémie très basse et un
risque accru de maladie cardiovasculaire [50].
L’utilisation d’un cathéter est associé à un état
inflammatoire chronique [51], et l’inflammation
chronique contribue au développement de
l’athérosclérose [52, 53] et de la dénutrition [52,
54], et est associée à une surmortalité en hémodialyse [54-57] comme en dialyse péritonéale [58].
Inflammation et infection sont étroitement
intriquées puisqu’un traitement hypolipémiant par
statine réduit fortement le risque d’hospitalisation
pour bactériémie [59], et qu’une charge en fer
augmente le risque d’infection [60]. L’inflammation
chronique est aussi responsable d’un cercle vicieux
puisqu’elle favorise la thrombose des FAV [61],
augmentant ainsi le recours an cathéter veineux en
urgence. Cependant, l’infection sur cathéter n’est
pas la seule source d’inflammation chronique
augmentant la morbi-mortalité cardiovasculaire
puisque les infections à Chlamydia pneumoniae
augmentent le risque de poussée de maladie
coronaire [62]. L’infection sur cathéter n’est pas non
plus la seule source d’inflammation d’origine
infectieuse, puisqu’une paradontite même
modérée entraîne une inflammation générale
significative [63]. Les infections bactériennes
n’expliquent pas non plus à elles seules la
surmortalité liée à l’inflammation chez les
hémodialysées, puisque le taux de CRP est mieux
Le portage nasal de Staphylococcus auréus
méthicilline résistant augmente le risque de
bactériémie chez les hémodialysés [69, 70]. Le
traitement de ce réservoir bactérien par
mupirocine semble prévenir le risque d’infection
généralisée [69].
Une dose de dialyse insuffisante et l’utilisation d’un
cathéter seraient des facteurs indépendants
d’infection de la voie d’abord vasculaire avec ou
sans bactériémie [71]. Par ailleurs, une dose de
dialyse insuffisante semble augmenter non
seulement la mortalité coronaire, par accident
vasculaire cérébral et cardiovasculaire globale,
mais aussi la mortalité d’origine infectieuse [72].
Toutefois, ces données n’ont pas été confirmées
par l’analyse post-hoc de l’étude prospective
HEMO [73].
La fréquence de décès spécifiquement de causes
infectieuses augmente avec la distance de
l’habitation par rapport à son consultant
néphrologue, alors que les décès de causes
16
cardiovasculaires ne semble pas dépendant de
l’éloignement du patient [74]. Cette tendance est
également constatée chez les patients en dialyse
péritonéale [75].
responsable, l’origine de l’infection et les facteurs
de risque favorisant cette infection afin de pouvoir
agir sans délai. Aucun signe d’alerte n’est à
négliger chez ces patients souvent peu symptomatiques.
La diffusion de protocole pour chaque étape de la
prise en charge des cathéters, depuis les
procédures de manipulation, de prélèvement
bactérien et de traitement, dans une démarche
globale d’amélioration de la qualité de soins,
permet de réduire la fréquence des bactériémies,
des antibiothérapies et des hospitalisations [76].
L’utilisation d’un cathéter augmente le risque de
mortalité par infection mais aussi la mortalité
globale et cardiovasculaire. Même si l’utilisation de
protocole de soin, de verrous antibiotique et de
soin de l’émergence diminuent le risque infectieux
et la mortalité, le risque sera toujours moindre avec
une FAV. Une prise en charge néphrologique
précoce comportant une préservation du capital
veineux et une évaluation précoce de l’état
vasculaire doit permettre de créer une fistule
artério-veineuse dans les meilleures conditions.
L’éducation du patient et l’engagement des
personnels soignants et médicaux dans une
démarche qualité sont indispensables.
Conclusion
Les infections chez les hémodialysés constituent
une redoutable complication responsable d’une
mortalité directe ou indirecte. Il est indispensable
d’identifier au plus vite l’agent infectieux
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20
Entérocoque résistant à la vancomycine en
dialyse : les leçons d’un désastre
A. Servais, L. Mercadal, M. Venditto, B. Issad, C. Isnard Bagnis, G. Deray,
J. Robert
Paris
Introduction
le gène vanA et le gène vanB. Le phénotype vanA
est caractérisé par une résistance acquise élevée à
la vancomycine et à la teicoplanine, alors que le
phénotype vanB est caractérisé par des niveaux
variable de résistance à la vancomycine et
habituellement une sensibilité, au moins in vitro, à
la teicoplanine [1].
Les bactéries résistantes aux antibiotiques
constituent une menace croissante de santé
publique. Les maladies infectieuses sont globalement la cause majeure de décès à travers le
monde et la deuxième cause de décès chez les
patients dialysés. Plus de 70% des bactéries
responsables d’infections sont résistantes à au
moins une des drogues employées de manière
usuelle pour traiter ces infections [1]. L’usage
important d’antibiotiques dans les hôpitaux signifie
qu’une souche résistante bénéficie d’un avantage
sélectif pour survivre, proliférer et s’étendre.
L’Entérocoque a émergé au cours de la dernière
décennie comme un important germe nosocomial
et des épidémies d’Entérocoque Résistant à la
Vancomycine (ERV) se sont développées, tout
particulièrement aux Etats-Unis. Les souches d’ERV
sont un important agent causal d’infections
nosocomiales, spécialement chez les sujets
immunodéprimés. Ces infections sont difficiles à
traiter dans la mesure où les ERV ne sont plus
sensibles à la plupart des antibiotiques [2].
Les Entérocoques sont des cocci à Gram positifs
qui sont habituellement présents dans le tractus
intestinal. Ils sont responsables d’endocardites,
d’infections du tractus urinaire, de septicémies et
parfois de surinfections de plaies. La plupart des
infections à Entérocoque sont causées par
Enterococcus faecalis qui conserve le plus souvent
une sensibilité à de nombreux antibiotiques. Les
infections restantes sont le plus souvent causées
par Enterococcus faecium, espèce considérée
comme peu virulente mais plus souvent résistante
aux antibiotiques que E. faecalis. C’est dans cette
dernière espèce que l’on isole le plus fréquemment
des entérocoques ayant une résistance acquise à
la vancomycine (ERV), et plus généralement aux
glycopeptides, familles d’antibiotiques considérée
habituellement comme dernier recours lors de
traitement des infections à cocci à Gram positif
multirésistants. Il existe principalement deux gènes
donnant une résistance acquise à la vancomycine :
L’épidémiologie des ERV est variable selon les
pays. Les Etats-Unis sont touchés depuis plus de
10 ans par une épidémie massive d’infection à ERV
dans les hôpitaux, en particulier en cancérologie et
en soins intensifs. En France, comme dans d’autres
pays européens, les épidémies d’ERV sont moins
fréquentes, mais il existe des porteurs sains dans
la communauté et quelques épidémies hospitalières peu importantes [3].
En janvier 2007, nous avons été confrontés à une
épidémie d’ERV dans le service de Néphrologie de
la Pitié-Salpêtrière. Nous avons analysés les
caractéristiques cliniques des patients porteurs
(durées d’hospitalisation, comorbidités, antibiothérapies reçues, épuration extra-rénale, cathéters)
21
et les avons comparées à celles des patients
contacts non porteurs.
secteurs des patients contacts et porteurs. En
hémodialyse, les patients porteurs ont été séparés
des patients contacts avec création d’un deuxième
secteur de dialyse. Ces mesures ont nécessité le
recours à deux générateurs supplémentaires, le
passage de 3 à 2 séances par jour et se sont
traduites par une baisse de 30% de l’activité. A partir
du 20/04/07, de nouveaux patients ont été admis,
avec des générateurs et un personnel dédié. En
dialyse péritonéale, les 2 porteurs identifiés lors du
dépistage actif mais ayant une autre souche que
celle de l’épidémie ont été isolés et séparés des
contacts et des nouveaux patients. Une surveillance
prospective du portage a été mise en place et les
patients contacts ont eu au minimum 3 écouvillons
de dépistage ainsi qu’un écouvillon à chaque
admission et des écouvillons hebdomadaires ont
été effectués en hémodialyse. La recherche d’un
portage digestif asymptomatique d’ERV a été
poursuivie chez tous les patients contacts et
porteurs pour une période de 10 mois. Les patients
contacts soumis à un traitement antibiotiques ont
été surveillés de manière accrue. Tous les patients
contacts ré-hospitalisés dans l’établissement ont été
suivis (14 services, 30 patients).
L’épidémie
Une souche d’Enterococcus faecium VanB a été
isolé dans le liquide péritonéal d’un patient, en
l’absence d’infection, le 11 janvier 2007, dans le
Service de Néphrologie de la Pitié-Salpêtrière. Ce
patient était hospitalisé depuis le 7 décembre dans
le service, suivi dans le secteur de dialyse péritonéale mais également hémodialysé de manière
ponctuelle depuis son arrivée. Dès l’identification
de la souche, des mesures d’hygiène ont été mises
en place avec isolement du patient porteur,
recherche d’autres porteurs par écouvillonnage
rectal de tous les patients ayant été en contact
avec ce patient dans les services d’hospitalisation,
de dialyse péritonéale et d’hémodialyse Les
patients contacts transférés dans l’établissement
et encore présents ont été recherchés. Un système
d’alerte en cas de réadmission dans le service ou
l’hôpital a été mis en place. Deux cent trois
contacts et 14 porteurs ont été identifiés (et
2 porteurs d’une souche différente).
Un portage de SARM (Staphylococcus aureus
résistant à la méthicilline) a été dépisté chez les
patients porteurs d’ERV (3 patients) et une tentative de décontamination nasale a été proposée.
Une réflexion a été menée sur la décontamination
des patients porteurs d’ERV et 8 patients ont reçu
un traitement. Les pratiques concernant le choix
des antibiothérapies, probabilistes en particulier,
ont été modifiées.
Des mesures administratives ont immédiatement
été prises avec : information de la Direction, arrêt
immédiat (et transitoire) des admissions en
hospitalisation, arrêt des transferts hors et dans
l’établissement, arrêt des admissions de nouveaux
patients en dialyse, mesures d’hygiène renforcées
(mains, tenue, bionettoyage) [4]. En hospitalisation,
trois secteurs distncts ont été définis sur le plan
géographique et organisationnel pour les porteurs,
les contacts et les nouveaux patients. Un personnel
médical et para-médical et un poste de soins ont
été dédiés à chacun des 3 secteurs avec renforcement des mesures d’hygiène : usage accru de
solutions hydro-alcooliques, port de tabliers et
gants pour les soins aux patients contacts et aux
nouveaux patients, port de pyjamas et surblouses
dans le secteur des patients porteurs. Des
stéthoscopes, sphyngomanomètres ou thermomètres ont été dédiés à chaque patient porteur. Les
circuits de bio-nettoyage, de distribution des repas,
les mouvements du personnel ont été revus. La
réalisation d’examens complémentaires nécessitant
un transfert dans l’hôpital a été reportée sauf pour
les examens urgents indispensables. Ces mesures
se sont traduites par une baisse de l’activité dans les
Ces mesures de contrôle infectieux ont été
efficaces pour limiter l’épidémie et empêcher la
propagation du germe.
Analyse des données cliniques
Les caractéristiques cliniques des patients sont
présentées dans le Tableau 1. Les données
cliniques des patients porteurs et des contacts ont
été analysées afin de déterminer les facteurs de
risque d’acquisition d’ERV (Tableau 2). L’âge moyen
était de 67,7±14,4 ans chez les porteurs et de
60,4±16,1 ans chez les contacts (p=NS). Quatrevingt cinq pourcent des porteurs étaient
hémodialysés contre 36,5% des contacts (p<0.001).
22
Tableau 1 : Caractéristiques cliniques des patients
Sexe (F/H) (%)
Age moyen (années)
Hémodialyse (%)
Dialyse péritonéale (%)
Transplantation rénale (%)
Maladie hématologique (%)
Néoplasie (%)
Diabète (%)
Cathéter central (%)
Porteur de SARM
Hospitalisations en 2006 en Néphrologie (jours/patients)
Hospitalisations totales en 2006 (jours/patients)
Hospitalisations en décembre 2006 en Néphrologie (jours/patients)
Hospitalisations en décembre 2006 dans d’autres services (jours/patients)
Hospitalisations en janvier 2007 en Néphrologie (jours/patients)
Hospitalisations en janvier 2007 dans d’autres services (jours/patients)
Nombre d’antibiotiques reçus par patient en 2006
Nombre d’antibiotiques reçus par patient en décembre 2006
Nombre d’antibiotiques reçus par patient en janvier 2007
Nombre de jours-cathéter par patient
68/105 (39.3/60.7)
60.9 ± 16.0
70 (40.5)
31 (17.9)
8 (4.6)
15 (8.7)
34 (18.7)
63 (36.4)
40 (23.1)
3 (1.7)
7.9 ± 18.9
4.4 ± 7.7
3.2 ± 6.2
2.0 ± 5.4
2.8 ± 6.3
1.6 ± 4.6
0.9 ± 1.9
0.3 ± 1.4
0.3 ± 0.8
22.7 ± 75.7
Nombre (pourcentage) ou moyenne ± écart-type.
F, femmes ; H, hommes ; SARM, Staphylocoque Aureus Résistant à la Méthicilline.
Discussion
Par rapport aux contacts, les porteurs ont été
davantage hospitalisés en 2006 dans le service
(16,6±20,5 vs 7,2±18,6 jours/patient, p=0,009) et
dans l’hôpital (13,8±15,1 vs 3,6±6,1 jours/patient,
p=0,006). En décembre 2006, les porteurs ont été
davantage hospitalisés dans d’autres secteurs de
l’hôpital (4,3±9,4 vs 1,8±4,9 jours/patient, p=0,02) et,
en janvier 2007, les porteurs ont été davantage
hospitalisés en Néphrologie (12,0±15,5 vs 2,0±3,9
jours, p=0,004). Les porteurs avaient reçus plus
d’antibiotiques que les contacts en 2006 (2,5±2,9
vs 0,7±1,8, p=0,002) et en janvier 2007 (1,4±1,6 vs
0,2±0,6, p<0,000001). Cinquante pour cent des
porteurs avaient un cathéter central contre 20,8%
des contacts (p=0.03) pour une durée de 71,8±139,5
jours-cathéter versus 18,3±66,3 jours-cathéter
(p=0,006).
En France, la prévalence des ERV parmi les germes
nosocomiaux reste basse [5, 6]. Les colonisations
et infections à ERV affectent principalement les
patients sévèrement malades dans les structures
de soins aigus [7-9]. Lors de l’émergence des ERV
aux Etats-Unis, les études initiales ont montré que
la plupart des patients colonisés se trouvaient dans
des unités de soins intensifs [7]. Cependant, des
ERV sont désormais retrouvés de plus en plus
souvent chez des patients atteints d’insuffisance
rénale, de cancer, chez des transplantés ou chez
des patients d’hématologie [7]. La durée d’hospitalisation est un facteur de risque souvent
retrouvé, ainsi que les transferts d’un service à un
autre au sein d’un hôpital [7, 9-15].
La présence d’ERV est restée asymptomatique
sauf chez deux patients : l’un a développé une
septicémie et l’autre une angiocholite polymicrobienne, résolutives sous antibiothérapie.
Dans la mesure où l’émergence de la résistance
aux glycopeptides chez les entérocoques par le
biais de mutations génétiques induites par
l’exposition aux antibiotiques est peu probable
[16], l’augmentation de la prévalence des ERV est
23
essentiellement due à une transmission croisée par
le biais des mains du personnel soignant, de
l’équipement et de l’environnement [9]. En effet,
la proximité d’un patient porteur et le contact
d’une infirmière prenant en charge un patient
colonisé sont des facteurs de risque reconnus
d’acquisition d’ERV [7]. La mise en place de
mesures d’hygiène des mains et de techniques de
bionettoyage efficaces sont donc indispensables.
Par ailleurs, un dépistage des patients asymptomatiques à risque est préconisé et a prouvé son
efficacité [9].
Une fois acquise, la colonisation par ERV peut
persister pendant plusieurs années [24, 26], servant
de réservoir pour une potentielle infection chez le
patient colonisé et pour la dissémination chez
d’autres patients. Il serait donc intéressant d’éradiquer l’ERV chez les patients colonisés, mais
aucune association de traitements antibiotiques
n’a réellement prouvé son efficacité. De ce fait, une
fois les porteurs identifiés se pose la question de la
durée du suivi et des mesures d’isolement. Le suivi
doit être prolongé même en cas d’écouvillons
négatifs et les mesures d’hygiène poursuivies tout
particulièrement si un traitement antibiotique est
introduit. De plus, des méthodes d’identification
rapide des patients porteurs réadmis à l’hôpital
sont nécessaires afin de mettre en place les
mesures d’hygiène au plus tôt [27].
Plusieurs études ont identifié l’usage d’antibiotiques comme facteur de risque d’acquisition
d’ERV [10, 11, 13, 17, 18], en particulier la vancomycine, les anti-anaérobies et les céphalosporines
à spectre étendu [17, 19]. L’exposition aux
antibiotiques peut favoriser la transmission des
ERV par au moins deux mécanismes : (1) une
susceptibilité accrue d’acquisition d’ERV par la
suppression de la flore commensale normale ce
qui confère un avantage sélectif de survie aux ERV
acquis par transmission croisée et (2) une
augmentation de la probabilité de transmission
depuis un patient colonisé par augmentation de la
concentration d’ERV dans ses selles [20] et donc
une probabilité accrue de contamination de
l’environnement ou de l’équipe soignante [1, 21].
Fridkin et al ont montré que l’acquisition d’ERV
était associée à l’intensité de l’exposition aux
antibiotiques [22]. L’usage d’antibiotiques peut
également être associé avec une récurrence de
colonisation par l’ERV chez des patients qui avaient
trois écouvillons rectaux consécutifs négatifs [23, 24].
En fait, même si le lien entre l’exposition aux
antibiotique et l’acquisition d’ERV a été abondamment étudiée, un certain nombre de controverses
demeurent [9]. Par exemple, peu d’études ont
déterminé le rôle de la vancomycine per os, mais
on peut émettre l’hypothèse qu’elle exerce une
pression sélective contribuant à l’émergence de ce
type de résistances. En revanche, le rôle de la
vancomycine par voie intraveineuse reste incertain
[9]. Ce sont surtout les céphalosporines à spectre
étendu [25], les anti-anaérobies et les fluoroquinolones qui ont été liées à l’acquisition d’ERV
[9]. Enfin, les études qui ont cherché à établir
l’impact de mesures de contrôle de l’usage des
antibiotiques [9], en particulier des restrictions
d’utilisation de la vancomycine ou des céphalosporines sont discordantes.
Fait important, la plupart des patients colonisés par
ERV ne développent pas d’infections [7], ce qui est
confirmé par nos données. Le ratio des patients
colonisés par rapport à ceux qui développent une
infection est de 10:1 lorsqu’un dépistage systématique des patients à risque est mis en place. Les
épisodes infectieux affectent les patients les plus
sévèrement malades et le taux de mortalité atteint
alors 60 à 70%. La moitié de ces décès peuvent
être directement attribués à l’infection.
Le rôle du laboratoire de microbiologie est
fondamental afin de détecter rapidement les
patients colonisés avant la dissémination du
germe, y compris dans des prélèvements adressés
pour une raison clinique.
D’autres études comme la nôtre ont montré un
contrôle efficace de l’épidémie grâce à la mise en
place avant tout de mesures d’hygiène visant à
prévenir la transmission croisée [10, 28, 29], y
compris dans des situations endémiques avec
plusieurs clones [28, 30]. La détection et la
surveillance par écouvillonnage afin d’identifier les
patients colonisés puis l’isolement et les
précautions de contact ont prouvé leur efficacité
[1, 10, 26, 28].
Le principal problème que posent les ERV,
bactéries à faible pouvoir pathogène, est
représenté par le risque de transfert de la
résistance aux glycopeptides, en particulier à la
vancomycine, vers les staphylocoques dorés [2, 31].
Le phénomène a été observé aux Etats-Unis chez
24
Tableau 2 : Facteurs de risque d’acquisition d’Entérocoque Résistant à la Vancomycine (ERV)
Sexe (F/H) (%)
Age (années)
Hémodialyse (%)
Dialyse péritonéale (%)
Transplantation rénale (%)
Diarrhée (%)
Maladie hématologique (%)
Néoplasie (%)
Cathéter central (%)
Sonde urinaire (%)
Diabète (%)
Artériopathie distale (%)
Plaie (%)
Hospitalisations en 2006 en Néphrologie (jours/patient)
Hospitalisations totales en 2006 (jours/patient)
Hospitalisations en décembre 2006 en Néphrologie
(jours/patient)
Hospitalisations en décembre 2006 dans d’autres services
(jours/patient)
Hospitalisations en janvier 2007 en Néphrologie
(jours/patient)
Antibiotiques en 2006 (N/patient)
Antibiotiques en décembre 2006 (N/patient)
Antibiotiques en janvier 2007 (N/patient)
Antibiotiques (N/patient)
Nombre de jours -cathéter
ERV+ (N=14)
1/13 (7/93)
67.7 ± 14.4
12 (85.7)
1 (7.1)
0
1 (7.1)
1 (7.1)
3 (21.4)
7 (50.0)
2 (14.3)
7 (50.0)
2 (14.3)
1 (7.1)
16.6 ± 20.5
13.8 ± 15.1
3.1 ± 7.1
ERV- (N=15)
67/92 (42/58)
60.4 ± 16.1
58 (36.5)
30 (18.9)
8 (5.0)
4 (80.0)
14 (8.8)
31 (19.5)
33 (20.8)
7 (4.4)
56 (35.2)
20 (12.6)
2 (1.3)
7.2 ± 18.6
3.6 ± 6.1
4.7 ± 6.2
P
0.02
0.09
<0.001
NS
NS
NS
NS
NS
0.03
NS
NS
NS
NS
0.009
0.006
0.3
4.3 ± 9.4
1.8 (4.9)
0.02
12.0 ± 15.5
2.0 ± 3.9
0.004
2.5 ± 2.9
0.7 ± 1.3
1.4 ± 1.6
4.6 ± 3.7
71.8 ± 139.5
0.7 ± 1.8
0.3 ± 1.3
0.2 ± 0.6
1.2 ± 2.5
18.3 ± 66.3
0.002
0.09
<0.000001
<0.0001
0.006
Nombre (pourcentage) ou moyenne ± écart-type.
N, nombre; F, femmes ; H, hommes
des malades hébergeant à la fois un ERV et une
souche de SARM. La France connaît, comme ses
voisins européens, une situation endémique de
SARM dans les hôpitaux et les services de
Néphrologie sont bien connus pour héberger des
patients porteurs chroniques de SARM. Par ailleurs,
aux USA, il a été montré qu’ils étaient un des foyers
d’ERV. Notre expérience montre donc que le risque
n’est pas négligeable en France et qu’il est
nécessaire de s’alarmer dès le premier isolement
d’un ERV. Nous avons montré que des mesures
extrêmement rigoureuses, tant sur le plan de
l’hygiène que sur le plan organisationnel, peuvent
permettre de maîtriser une épidémie. Toutefois, le
fait qu’en hémodialyse les patients viennent
plusieurs fois par semaine pose un problème
spécifique. La prévention de l’acquisition est donc
indispensable en augmentant dès maintenant le
niveau d’hygiène de base des unités d’hémodialyse et en débutant la réflexion sur le
maniement des antibiotiques.
25
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27
28
Chapitre 2
Hémodia—
filtration à
haut débit :
Pourquoi ?
Comment ?
29
Chapitre 2 - Hémodiafiltration à haut débit : Pourquoi ? Comment ?
Intérêt de l’hémodiafiltration en-ligne à
haut débit et données épidémiologiques
B. Canaud, L. Chenine, D. Henriet-Viprey, H. Leray-Moraguès
Néphrologie, Dialyse et Soins Intensifs - Aider et Institut de Recherche et Formation en Dialyse
Hôpital Lapeyronie - 34295 Montpellier
Qu’appelle-t’on hémodiafiltration à haut
débit ou à haute efficacité ?
appliqués pour obtenir les mêmes volumes
d’échanges. L’épuration optimale des solutés en
HDF est obtenue avec la modalité postdilutionnelle. Le schéma de prescription habituel
comporte dans ce cas, un débit sanguin de
400 ml/min, un débit dialysat produit de 600 à
700 ml/min et un débit de substitution de 100 à
120 ml/min soit 24 à 26 litres par séance de
4 heures. Lorsque les conditions hémorhéologiques
compromettent la pratique de l’HDF postdilutionnelle du fait de haute pression
transmembranaire, il est nécessaire de recourir à
une modalité de substitution de type pré ou midilutionnelle [3]. Dans ce cas, les volumes
d’échanges doivent être doublés pour maintenir la
même efficacité sur les clairances de solutés.
L’hémodiafiltration (HDF) est une modalité de
suppléance extrarénale qui associe dans le même
module d’échange (hémodiafiltre), l’épuration de
solutés (toxines urémiques) par transferts diffusifs
(clairance diffusive) et par transferts convectifs
forcés (clairance convective). Sous ce terme générique se retrouve en fait décrites plusieurs
modalités d’application de l’HDF dont l’efficacité
diffère d’une modalité à l’autre. De façon schématique, il convient de retenir que l’HDF haute
efficacité repose sur des volumes d’échange
convectifs élevés de 24 à 50 litres par séance
produit par filtration stérilisante du dialysat frais
[1,2]. Cela ne peut être obtenu qu’en utilisant des
membranes de haute perméabilité hydraulique
(Kuf >50) et largement perméable aux solutés de
haut poids moléculaire (coefficient de tamisage
B2M > 0,6), et bénéfiçiant d’un générateur assurant
la production en-ligne du liquide de substitution.
Dans le cadre d’un programme de dialyse court,
comportant 3 séances hebdomadaire de 4 heures,
le recours à des débits élevés est nécessaire, ainsi
un débit sanguin minimal de 300 ml/min, un débit
dialysat minimal de 600 ml/min et un débit de
filtration élevé représentant 20 à 30% du débit
sanguin (soit 30 à 40% du débit d’eau plasmatique) sont requis. Dans le cadre d’un programme
de dialyse long, comportant 3 séances hebdomadaire de plus de 4 heures, des débits
instantannés moins importants peuvent être
Quels sont les avantages de l’hémodiafiltration à haute efficacité par rapport à
l’hémodialyse conventionnelle ?
Par rapport à l’hémodialyse conventionnelle, l’HDF
haute efficacité a des avantages qui sont de trois
ordres : elle accroît les échanges de solutés et
élargit le spectre des toxines urémiques épurées ;
elle améliore la tolérance clinique et hémodynamique des séances ; elle réduit les réactions
de bioincompatibilité et en particulier celles microinflammatoires.
L’HDF accroît les capacités d’échange de solutés
de poids moléculaire moyen et élévé [4]. La B2-
30
Intérêt de l’hémodiafiltration en-ligne à haut débit et données épidémiologiques
Microglobuline (11.6 Kd) représente le marqueur
idéal des toxines urémiques de haut poids moléculaire. En hémodialyse conventionnelle basse
perméabilité, la clairance de la B2M est habituellement nulle ou négligeable, ce qui n’entraine ps
de modifications significatives des taux sanguins
pré et post dialytiques de la B2M. En hémodialyse
haute perméabilité, la clairance de la B2M est de
l’ordre de 40 à 60 ml/min. Elle dépend du
coefficient de tamisage de la membrane et de
l’ampleur des transferts convectifs internes
(ultrafiltration/rétrofiltration). Dans ce cas, le taux
de réduction de la B2M sanguine circulante par
séance de dialyse est de l’ordre de 30 à 50%. En
hémodiafiltration haute efficacité, la clairance de la
B2M varie entre 90 et 150 ml/min. Cela se traduit
par un taux de réduction de B2M par séance est
compris entre 75 et 85%. Des clairances supérieures en HDF sont également retrouvées avec
d’autres marqueurs de haut poids moléculaire tels
la cystatine C, la myoglobine ou même le retinol
binding protein (RBP) [5]. La supériorité de
l’épuration des solutés de haut poids moléculaire
en HDF est actuellement prouvée par l’ensemble
des études aiguës rapportées. Cette qualité
d’épuration supérieure se traduit au long cours par
une baisse significative des concentrations
circulantes pré-dialytiques de B2M. Schématiquement, retenons que les patients dialysés sur
membrane basse perméabilité ont des taux de
B2M de l’ordre de 40 à 50 mg/l avant dialyse, lors
que ceux dialysés sur membrane haute perméabilité ont des taux de B2M compris entre 30 et
40 mg/l et ceux traités par HDF haute efficacité ont
des taux de B2M compris entre 20 et 30 mg/l. De
façon plus récente, il a été montré que l’HDF
permettait de réduire les taux circulants de
différentes toxines urémiques impliquées dans la
dysfonction endothéliale (p-cresol, indoxyl sulfate,
ADMA), la malnutrition (leptine), les anomalies
lipidiques et l’hyperphosphorémie [6, 7, 8, 9]. L’épuration de ces substances porte naturellement sur
leur fraction libre. Une étude randomisée récente
qui comparait différents schémas thérapeutiques
d’hémodialyse (basse et haute perméabilité) et
d’hémodiafiltration (post dilutionnel et pré
dilutionnel à différent volume) a mis en évidence
la supériorité de l’HDF dans la capacité d’épuration
de ces solutés [10]. Cette étude a fait apparaître
également une légère supériorité de l’HDF
prédilutionnelle faisant suggérer une libération
facilitée de ces toxines par des gradients de
concentration ou électrolytique. Ces notions
suggérent que dans la dose de dialyse administrée
la part convective doit être élevée.
L’HDF améliore la tolérance clinique et hémodynamique des séances. Cela est particulièrement
notable chez les patients fragiles, cardiaques, agès
et chez les sujets inobservants avec prise
pondérale importante. Plusieurs études indiquent
que l’incidence des chutes de tension et des
symptomes perdialytiques (crampes, prurit, cépalées, nausées, vomissements) est plus rare en HDF
qu’en HD pour des conditions de dialyse et de
perte de poids identiques [11]. Cette adaptation est
obtenue par une meilleure réponse hémodynamique face à l’hypovolémie induite par ultrafiltration. Elle comporte une augmentation des
résistances vasculaires périphériques, une augmentation du débit cardiaque et facilite le remplissage
vasculaire par un meilleur retour veineux [12].
L’interprétation de ces phénomènes n’est pas
univoque, elle ferait intervenir la forte teneur
sodique et calcique du liquide de substitution [13],
la soustraction de vasodilatateurs stimulant la NO
synthase endothéliale [14], l’épuration de
médiateurs inotropes négatifs et la déperdition
thermique conférant à la dialyse un caractére
isoneutre [15]. L’ensemble de ces phénomènes
conférent à la fonction endothéliale un rôle
vasomodulateur essentiel.
L’HDF améliore l’hémocompatibilité du système en
réduisant les réactions d’activations cellulaires et
protéiques induites par l’interface patient/hémodialyse [16]. Cela se traduit par une réduction de
l’activation, d’une part des cellules proinflammatoires circulantes (monocytes/macrophages,
polynucléaires) et des cellules endothéliales
(microparticules endothéliales) [17] et d’autre part,
de la libération des médiateurs inflammatoires
(IL-1, IL-6 et TNF) [18]. Il existe de façon concomittente une réduction du stress oxydatif et de
l’apoptose cellulaire des monocytes et des cellules
endothéliales. L’ensemble de ces éléments se
traduit par une réduction nette du profil inflammatoire infraclinique des patients traités par HDF
[19, 20, 21, 22]. Le caractère bénéfique de cette
biocompatibilité s’exerce de façon certaine sur
l’état nutritionnel [23], la correction de l’anémie
[24, 25] et la préservation de la fonction rénale
résiduelle [26] et s’exerce probablement aussi sur
la prévention de la maladie vasculaire.
31
Quelles sont les preuves cliniques de la
supériorité de l’hémodiafiltration haut
débit ?
L’amélioration de l’état inflammatoire et de l’état
nutritionnel est également confirmée dans la
plupart des études. Ces éléments sont de nature à
réduire le risque de morbidité. De façon plus
récente, plusieurs étude tendent à prouver que
l’HDF est en mesure de réduire la mortalité des
patients dialysés. Dans la partie européenne de
l’étude DOPPS, il a été ainsi montré que les
patients bénéficiant d’un traitement par HDF
avaient un risque relatif de décès réduit par rapport
à ceux traités par HD conventionnelle (basse ou
haute perméabilité). En fait, seuls les patients
bénéfiçiant d’une HDF haute efficacité (15 à 25 litres
d’échange par séance) avaient un risque de décès
significativement réduit de 35% malgré des ajustements tenant compte de l’âge, de 14 comorbidités,
de la dose de dialyse et de l’effet centre [33]. Dans
l’étude EUCLID regroupant près de 2500 patients
dont près de 400 en HDF, il a été également
retrouvé une mortalité réduite de près de 37% pour
les patients traités par HDF en dépit d’ajustements
faits pour l’âge et les principaux facteurs de
comorbidité [34]. Une étude américaine utilisant
l’HDF à très haute efficacité utilisant deux
hémodiafiltres en série rapporte également une
baisse de mortalité en HDF de près de 57% [35].
Une étude portugaise très récent reposant sur la
conversion de patients traités par HD haute
perméabilité en HDF haute efficacité a également
mis en évidence une baisse du risque absolu et
relatif de décès de près de 37%. De façon
intéréssante, cette étude objective pour la
première fois une réduction de mortalité de cause
cardiovasculaire principalement [36].
L’efficacité d’une méthode de suppléance rénale
ne doit pas être jugée simplement sur sa capacité
à épurer des toxines, ni sur celle de restaurer la
composition électrolytique du milieu intérieur. Elle
doit être évaluée sur des critères plus robustes, à
savoir, ses conséquences sur la morbidité et la
mortalité des patients. La réduction de morbidité
et de mortalité des patients dialysés représente la
preuve la plus robuste de supériorité d’une
méthode par rapport à l’autre. Ce critère de jugement doit néanmoins tenir compte de facteurs
confondants tels l’âge, la comorbidité et la qualité
de la prise en charge globale du patient. C’est la
raison pour laquelle la comparaison de la mortalité
brute annuelle n’est pas un critére suffisant de
jugement pour comparer les méthodes. Une
pondération par ajustement tenant compte des
facteurs confondants doit être apportée dans le
cadre des modèles d’analyse de survie de type
modèle de Cox.
Les arguments qui accréditent la supériorité de
l’HDF par rapport à l’HD conventionnelle sont de
deux ordre : des études observationnelles de
cohorte ou études de registre (niveau de preuve
B); des études interventionnelles prospectives
comparant l’impact de diverses modalités thérapeutiques (niveau de preuve A).
Les études observationnelles de patients traités
par HDF sont à ce jour les plus convaincantes [27].
Elles sont concordantes et suggèrent que l’HDF
est associée à une réduction de morbi-mortalité y
en particulier chez les patients fragiles, âgés ou
proteurs de polypathologie. Deux études de
cohorte, une italienne et une japonaise, mettent
en évidence une réduction du risque de survenue
d’amylose-ß2M chez les patients dialysés au long
cours [28, 29]. Utilisant l’incidence du canal carpien
comme indicateur de première manifestation
d’amylose-ß2M, ces études indiquent que son
risque relatif de survenue est réduit de près de 50%
à 10 ans. En revanche, l’effet bénéfique de l’HDF
sur le risque d’hospitalisation n’a pas été démontré
de façon claire jusqu’à présent. Certaines études
ont mis en évidence une amélioration de la correction de l’anémie associée notamment à une réduction des besoins en érythropoïétine [30, 31, 32].
Les études prospectives randomisées sont plus
rares. Chez les adultes quatre études ont été
réalisées [37, 38, 39, 40]. Elles n’apportent pas la
preuve que l’HDF améliore la survie des patients
ou permet de réduire la morbidité évaluée sur le
risque d’hospitalisation. Il est cependant important
de souligner que ces études ne sont pas dessinées
pour cet objectif. Elles portent sur de faibles
effectifs (moins de 50 patients), sont réalisées sur
des périodes courtes et comportent de base une
mortalité annuelle faible faible souvent inférieure
à 10%. Dans ce contexte, il paraît évident que ces
études n’ont pas la puissance requise et ne
peuvent pas démontrer une réduction de risque
en terme de morbidité ou de mortalité.
32
Chez les enfants, l’étude réalisée par Fischbach sur
un petit groupe de patient (5 enfants) est
également très intéréssante [41]. Elle démontre un
effet extrêmement positif sur l’état nutritionnel et
le développement statural d’enfants dialysés. C’est
la première étude qui apporte la preuve que la
suppléance rénale par HDF haute efficacité est
capable de restaurer une courbe de croissance
proche de la normale chez des enfants urémiques.
L’interprétation n’est pas univoque et fait intervenir
à divers titres, une amélioration de l’état nutritionnel, une meilleure correction de l’anémie, une
amélioration de l’état général et de la tonicité et
de la qualité de vie de ces jeunes patients. La
reprise de la courbe de croissance suggère
également une amélioration de la réponse des
cartilages de croissance à l’action de l’hormone de
croissance.
la masse ventriculaire gauche et améliore les
performances cardiaques par un meilleur contrôle
du volume extracellulaire [42]. La deuxième étude
réalisée chez des enfants par Fischbach et col
confirme une augmentation très significative de la
dose de dialyse hebdomadaire administrée, met
en évidence une transformation de la qualité de
vie de ces enfants avec suppression totale des
contraintes diététiques et surtout objective une
reprise du développement statural proche de la
normale concomittente d’une amélioration nutritionnelle et de la correction de l’anémie [43]. Ces
deux études suggèrent que l’HDF quotidienne est
probablement la voie d’avenir qui permettrait
d’offrir aux patients dialysés une dose de dialyse
plus adaptée à leurs besoins et surtout plus
physiologique. L’ensemble de ces éléments
s’inscrit favorablement dans le contexte d’une
réduction de morbi-mortalité des patients dialysés.
Quelles solutions pour optimiser encore
les performances de l’HDF chez les
patients ?
Que conclure ?
L’HDF haute efficacité a tous les atouts pour
devenir la méthode de suppléance rénale de
référence [44]. L’HDF offre les clairances instantannées les plus élevées sur l’ensemble du spectre
moléculaire des toxines urémiques et un système
d’épuration extracorporel hautement hémocompatible. Des travaux cliniques rétrospectifs
récents indiquent que l’HDF permet de réduire la
mortalité des patients dialysés y compris chez les
patients à haut risque de près de 35% par an.
Seules des études prospectives randomisées
seront en mesure de confirmer cet effet bénéfique
sur la survie des patients dialysés. Trois études
européennes sont en cours avec des objectifs
similaires et apporteront probablement la réponse
dans les années à venir [45]. Mais finalement
pourquoi attendre les résultats de ces études,
lorsque l’on sait que la technologie moderne
permet d’utiliser ce traitement en toute sécurité.
Ne serait il pas dommage de faire perdre des
chances à nos patients dans cet intervalle de
temps ?
L’interaction patient et du système HDF rend plus
difficile l’épuration des toxines urémiques. C’est en
effet la cinétique intracorporelle de ces substances
qui représente le frein majeur à leur épuration. La
clairance intracorporelle des toxines urémiques
répond le plus souvent à une cinétique de
deuxième ou troisième ordre qui se traduit par une
clairance interne plus faible que celle externe
obtenue dans l’hémodiafiltre. Cela conduit à un
déséquilibre intracorporel qui aboutit à la
constitution d’un gradient de concentration entre
un compartiment bien perfusé (superficiel) et un
mal perfusé (profond). Le compartiment superficiel
rapidement épuré ampute d’autant les capacités
de transfert de masse de l’hémodiafiltre et limite la
soustraction de solutés. Dans ce cas, seul
l’allongement de la durée des séances et la
majoration de la fréquence des séances sont en
mesure d’accroitre les transferts de masse de
solutés et d’améliorer les capacités d’épuration de
l’HDF. Deux études interventionnelles ont analysé
l’effet de l’HDF quotidienne par rapport à un
programme conventionnel tri-hebdomadaire. La
première étude réalisée chez des adultes par
Maduell et col. démontre que le passage en HDF
quotidienne augmente les transferts de masse
hebdomadaire pour les toxines analysées de prés
de 50 à 70%, améliore les indices de tolérance des
séances (fatigue post-dialytique) et surtout réduit
33
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J. Potier
CHPC Cherbourg
Introduction
satrice de la prise de poids (UFpdp) est soustrait
avant sa substitution (Qs). Les risques d’augmentation de la PTM sont liés à la diminution du
coefficient de perméabilité de la membrane
consécutive -1- au colmatage éventuel des pores
sous l’effet d’une PTM excessive surtout en début
de séance [16] -2- à la constitution d’une couche
protéique (dite « 2ème membrane ») sur la face
interne de la membrane et -3- à l’augmentation de
la pression oncotique s’opposant à l’UF.
L’Hémodiafiltration (HDF) ne peut se concevoir
désormais qu’en « On Line » (HDF-OL) pour
l’obtention des 15 à 25 litres de volume convectif
recommandés pour une survie améliorée de 35%
des patients dialysés [1]. L’optimisation de l’HDF ,
en terme de débits convectifs (Qconv) selon les
différentes modalités de réinfusion, et en fonction
des débits sanguins (Qb) doit donc permettre
d’atteindre cet objectif.
La PreD, du fait de la substitution anticipée par
rapport à la convection entraîne au contraire une
hémodilution délétère pour l’épuration diffusive
des PM dont le gradient de concentration avec le
dialysat est fortement diminué. Par contre, sur le
plan convectif, et à condition d’ultra filtrer un
volume d’eau plasmatique identique à celui de la
PostD, on peut théoriquement envisager des
performances identiques pour les MM.
Quelle modalité de substitution ?
Le dialysat destiné à compenser la convection
programmée (Substitution) peut être réinjecté
avant – Pré Dilution (PreD) – ou après – Post
Dilution (PostD)- le dialyseur. Chacune des deux
modalités présente avantages et inconvénients
[2, 3, 4]. Traditionnellement, la PreD est réputée
pour sa facilité d’utilisation grâce à la stabilité de la
Pression Trans Membranaire (PTM) alors que la
PostD est jugée plus performante pour l’épuration
des Petites (PM) et Moyennes Molécules (MM). En
fait, la technologie proposée sur les derniers
générateurs de dialyse (5008 Fresenius) permet
désormais de réconcilier les adeptes de l’une ou
l’autre modalité, à la fois en terme de qualité
d’épuration mais aussi de sécurité et de facilité
d’utilisation.
L’utilisation simultanée des deux modalités permet
de bénéficier des avantages de l’une et l’autre. La
« Mixed HDF » [7, 8, 9] propose une participation
modulable quantitativement au cours de la
séance, privilégiant la PostD en début de dialyse
puis la PreD lorsque les conditions rhéologiques
sont moins favorables du fait de l’hémoconcentration obligatoire liée à l’UFpdp. Cette modalité
(Fig1), bientôt disponible sur le générateur 5008
consiste en une infusion de dialysat simultanément en PreD et PostD grâce à deux pompes
asservies à la PTM (entre 200 et 250mmHg), celle
ci étant le paramètre final facilement mesurable
des événements délétères pour la convection. Les
Les risques inhérents à la PostD sont secondaires
à l’hémoconcentration induite dans le dialyseur
puisque Qconv auquel il faut ajouter l’UF compen-
36
Quel Débit de substitution ?
Si l’épuration des PM est avant tout dépendante
du débit sanguin (Qb), celle des MM est dépendante de Qs [5]. Il est donc logique à priori de
rechercher un Qs maximum pour l’épuration des
toxines urémique de PM > 500 Da.
En PostD, la théorie la plus souvent appliquée [6]
pour le calcul de Qs est celle d’une fraction de
filtration (FF) <=0,5, soit Qs<=Qepx0.5. L’autre
stratégie est celle d’un hématocrite (Hite) de sortie
de dialyseur <50%, ce qui en fait limiterait grandement Qs pour des hématocrites >34%, fréquents
chez les patients.
Fig 1. Mid Dilution
résultats sont prometteurs pour l’épuration des
MM notamment, avec un Qs optimal aux alentours
de Qs=Qep (Débit d’eau plasmatique)
Qep est facilement quantifiable en soustrayant de
Qb le volume occupé par les globules rouges (=Hite)
et les Protides Totaux (PT). Qep = Qbx(1-Hitex0.01)x
(1-0.00107xPT) = Qbx[1(Hitex0.01+0,00107x PT)]
Ex. : si Qb=350ml/mn, Hite=33% et PT=70g/l (soit
0.00107xPT=0,07 ou 7%), GR+PT occupent 40% de
Qb, ce qui revient à dire que Qep représente 60%
de Qb, soit 350 x 0,60 = 210mlmn et Qs = Qepx0,5
= 105ml/mn
La Mid Dilution (MidD), deuxième option collaborative Pre/PostD. est matérialisée par le OLPUR MD
190 (Nephros Inc., New York, N.Y., USA), qui
permet, au sein d’un même dialyseur à deux
« étages », d’abord une convection de mode PostD
dans les fibres centrales puis, en mode PreD (Fig2),
dans les fibres périphériques où le sens du flux
sanguin est inversé (Modalité « Reverse » par
rapport à la recommandation initiale du concepteur). L’utilisation du dialyseur n’est pas asservie à
un type de générateur. La répartition des surfaces
dévolues à la PostD et PreD est de 0.8/1,1m2 pour le
Olpur 190. Le dialysat circule indifféremment selon
la conviction des utilisateurs (Co courant avec
PostD à Cherbourg en configuration « Double Reverse »
pour une meilleure adaptation aux modules de la
5008) . Les résultats sont excellents [10, 11, 12, 13, 14,
15], favorisés dorénavant par l’association à la
membrane « Purema », avantageusement étudiée
pour l’épuration des MM.
Cette valeur est proche du Qs généralement
prescrit à partir de la formule simplifiée Qs=1/3Qb
mais qui ne tient pas compte des variations
individuelles des PT et de l’Hite. Le caractère
statique de ces formules est aussi préjudiciable,
compte tenu de l’hémoconcentration croissante en
cours de la dialyse secondaire à l’UFpdp. Il vaudrait
mieux d’ailleurs anticiper ce phénomène en
intégrant l’Hite final présumé. Dans l’exemple
choisi, Hite fin=38% et P=80g/l si VSR (Volume
Sanguin Résiduel du BVM)=85% et Qep devient
alors Qep=175ml/mn et le Qs autorisé 87,5ml/mn.
Pour s’affranchir de la contrainte d’une part du
calcul de Qep et surtout de l’évaluation de sa
variation imprévisible en cours de dialyse, il est plus
judicieux de s’en remettre à des modules de
surveillance avec rétro contrôle pour affiner, au
cours de la dialyse le Qs. Seule cette approche
dynamique permet d’optimiser les débits convectifs dans un contexte sécuritaire. La gestion
préventive de l’instabilité de la PTM rend alors
l’HDF aussi accessible, en terme de surveillance,
qu’une HD traditionnelle.
Fig 2. Mixed Dilution
37
Le principe du rétro contrôle est fondé sur
l’observation de la PTM (en Mixed HDF [9]) et
surtout sur l’évaluation continue de Qep avec le
module « AutoSub » (AS) de la 5008 (après la saisie
initiale des derniers PT dosés et l’intégration de
l’Hite du jour mesuré par le BVM), à laquelle
s’ajoute une évaluation périodique de la perméabilité de la membrane par des tests de pression.
Nous avons mené à Cherbourg une étude
comparative chez 5 patients entre PreD et PostD
en posant l’hypothèse d’une équivalence générée
par l’AS dont la formule pour la PreD est : Qs =
Qbx(1-Hitex0.01)x((1/7*TP*0.001)-1)
Chaque patient a été dialysé 1 fois en PostD et
PreD avec FX80 et AS et 1 fois en MidD avec Olpur
190 , le Qs ayant été alors programmé en fonction
des Qs de PostD et PreD ajustés en fonction du
ratio PreD/PostD du Olpur 190.
La formule utilisée pour l’AS [Qs=Qbx(1-Hite/100)x
(1-7*PT/1000)] s’inspire de celle de la mesure
classique de Qep, mais donne en fait une
prédominance au taux des PT, dont la variation
modifie de façon plus exponentielle que linéaire le
Qs final. Les concepteurs ont probablement et à
juste titre considéré que les PT de par leur
implication dans la genèse de la 2ème membrane
et donc de la variation de la perméabilité
membranaire, étaient des éléments essentiels
limitants du Qs. Ainsi, pour un Qb=350ml/mn,
Hite=35%, la FF variera de 42% pour des PT=82g/l à
58% pour des PT=58g, donc nettement différente
des 50% théoriques.
PostD
PreD
MidD
Qs
22.1
52.9
42.2
Extraction b2M %
80.5
78
83.7
Extraction Myo. %
58.8
40.5
75.1
Dans ces conditions, les kt/v sont identiques, mais
au prix d’un Qs PreD = Qs PostD x 2.3 (généré
automatiquement par le générateur) en moyenne.
L’épuration de la beta-2 Microglobuline (b2M de
PM=12800) est quasi identique mais on constate
une dégradation de l’épuration des MM de PM
plus élevé comme la Myoglobine (Myo. de
PM=17200) en PreD, d’intensité dépendante du
« cut off » de la membrane, phénomène déjà
signalé [4].
En PreD, la limite haute de Qs est théoriquement
illimitée et dépend de la capacité de la membrane
à supporter des Qconv jusqu’à plus de 300ml/mn
(>62litres/séance), donc au minimun avec un
coefficient d’UF>52 ml/h/mmHg. En théorie, le fait
de vouloir ultra filtrer, pour un même impact sur les
MM, l’équivalent de la moitié de Qep (comme en
PostD) revient en PreD à diluer Qep avec Qs à parts
égales avant la convection (Qconv=Qep+UFpdp),
soit un Qs=210ml/mn avec les paramètres de
l’exemple utilisé en PostD, proche de la formule
simplifiée classique Qs=2/3Qb. Malgré tout, l’épuration des PM comme l’urée demeure pénalisée par
l’hémodilution obligatoire. Les études comparatives PostD vs PreD en terme par exemple de kt/v
montrent un effet favorable de la PostD (même par
rapport à l’HD) du fait d’une part de la
concentration exagérée des substances diffusives
par les phénomènes de polarisation membranaire,
mais aussi du fait de l’épuration de l’urée par
convection à son taux plasmatique. De ce fait, pour
l’obtention d’un kt/v en PreD identique à la PostD,
il faut optimiser les facteurs favorables à la
diffusion, soit -1- un Qb maximal, -2- un débit du
dialysat dans le dialyseur (Qd) >= 500ml/mn non
amputé lorsque Qs augmente, comme sur certains
générateurs où le dialysat total (Qs+Qd) est délivré
à débit fixe.
Quel débit sanguin ?
En terme purement comptable, pour obtenir en
PostD les 15 litres de Qs recommandés, il faut
15000/240=62,5ml/mn, soit pour un Hite=33% avec
PT=70g/l et UFpdb=10ml/mn (à ajouter), un
Qb=270ml/mn. Pour les PM, si l’on s’en réfère [17] à
la dose minimale exprimée en kt de 45 pour les
femmes (soit k= 187ml/mn) et 50 pour les hommes
(soit k=208ml/mn), le Qb minimum se situe aux
alentours de 300 à 320ml/mn pour un dialyseur
Haut Flux et un abord vasculaire de qualité. En HDF
PostD, les conditions rhéologiques défavorables
sont liées à l’hyperviscosité induite par la convection et inversement proportionnelle à la vélocité
(V) du flux dans les fibres capillaires et au « wall
shear rate » (wSh). Ces phénomènes sont susceptibles d’être aggravés dans les fibres périphériques, là où les débits sont inférieurs tout en étant
soumis au même Qconv. [16]
38
Conclusions
Or, V=4Qb/(3.14xd_n) -avec d=diamètre des fibres
et n=nombre de fibres- et wSh=4V/3.14xr -avec
r=rayon des fibres-. Ce qui revient à souligner
l’importance de Qb pour des conditions rhéologiques favorables, mais aussi à l’avantage potentiel
de fibres en nombre et surtout de diamètre interne
réduits.
L’HDF OL est la technique de dialyse actuellement
la plus performante. Le choix de la modalité PostD
ou PreD est indifférent à condition de prescrire des
volumes convectifs équivalents en performance
d’épuration, ce qui implique des Qs PreD jusqu’à
2,3 fois ceux ce la PostD. L’implication de Qb, Hite
et PT dans l’obtention de Qconv amène à
reconsidérer les formules classiques simplifiées et
surtout de caractère statique, pour s’en remettre à
des modules de mesure automatique et continue
de Qep avec rétrocontrôle de Qs en fonction de
l’hémoconcentration induite par l’UFpdp et des
conditions rhéologiques évolutives et potentiellement délétères, traduites in fine par la variation
de la PTM. Le module « AutoSub » du générateur
5008 est à cet égard l’outil le plus performant pour
une optimisation des débits convectifs dans un
contexte sécuritaire.
Comme la PreD revient en fait à majorer d’environ
2/3 le Qb entrant dans le dialyseur avec l’apport
d’un Qs>=Qep, cette modalité offre effectivement
les meilleures garanties d’utilisation dans tous les
cas où les conditions rhéologiques sont défavorables, comme un Qb insuffisant, un Hite ou des PT
élevés.
Indépendamment de la modalité choisie en HDF,
un Qb important, et ce d’autant plus que l’Hite est
élevé, garantit un Qep permettant un Qconv
optimal.
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40
Hémodiafiltration on-line : quel dialyseur ?
Évaluation et optimisation
V. Joyeux, J.D. Potier, M. Berrada El Azizi, J. Bouet, A. Haddj-Elmrabet,
P. Le Pogamp
Rennes
Introduction
très dépendant d’autres paramètres qui influencent
largement les échanges hydrauliques.
L’épuration des moyennes molécules est un
challenge. L’hémodialyse malgré tous les progrès
techniques a montré ses limites. A l’heure actuelle,
seules les techniques convectives permettent de
tendre vers cet objectif, avec au premier rang
d’entre elles, l’hémodiafiltration on-line à haut débit
(HDF-OL). Pour mémoire une technique est dite
convective si les transferts par convection
représentent plus du 1/3 des transports qui
s’ajoutent aux transports diffusifs. Pour permettre
de tels transports les dialyseurs utilisés doivent
répondre à un certain nombre d’exigences. De
nombreuses évolutions ont vu le jour, avec un souci
constant d’optimisation, avec ces dernières années
une évolution du concept même des dialyseurs et
de leur utilisation (1).
Coefficient de tamisage et épuration
En l’absence de pression transmembranaire, les
transferts par diffusion à travers une membrane
semi-perméable résultent du gradient de concentrations et du coefficient de tamisage du soluté
considéré. Celui-ci est fonction de son poids
moléculaire et des caractéristiques de la membrane
en termes de porosité, d’épaisseur, d’architecture.
Avec les membranes habituellement utilisées, le
coefficient de tamisage des petites molécules est
voisin de 1 (la diffusion se fait librement jusqu’à
l’équilibre) ; plus la taille des molécules augmente,
plus le coefficient de tamisage diminue.
Les membranes actuellement utilisées ont des
caractéristiques déterminées pour permettre
l’épuration des moyennes molécules réputées
toxiques tout en limitant la perte des molécules de
taille plus importante et notamment l’albumine.
Dialyseur pour HDF-OL : les exigences
Les dialyseurs utilisés en HDF-OL doivent tout
d’abord répondre aux mêmes exigences que ceux
utilisés en hémodialyse conventionnelle notamment en termes de biocompatibilité.
Le coefficient de tamisage des molécules de taille
moyenne augmente lorsqu’on travaille avec des
pressions transmembranaires élevées. Tout fonctionne comme si en augmentant les transferts d’eau
plasmatique ces moyennes molécules étaient
« draguées », entraînées avec l’eau ultrafiltrée.
Perméabilité à l’eau et phénomènes convectifs
Le transport convectif est proportionnel au volume
d’eau plasmatique ultrafiltrée. Il dépend du coefficient d’ultrafiltration (UF) qui doit être très élevé en
HDF-OL et du régime de pressions transmembranaires. Le coefficient d’UF est directement lié à la
perméabilité hydraulique de la membrane
(épaisseur, architecture etc.) mais il est également
Pour potentialiser cet effet positif de la convection
sur le coefficient de tamisage, différentes pistes
sont possibles, toutes ont pour objectifs de jouer
sur le régime de pressions dans le dialyseur et
favoriser les flux hydrauliques.
41
Régime de pressions a l’intérieur du
dialyseur et conséquences
Le volume ultrafiltré est directement
proportionnel au coefficient d’ultrafiltration du dialyseur et de la pression
transmembranaire (PTM). La PTM est la
résultante du régime de pressions entre
les compartiments sang et dialysat. Ce
régime de pressions varie tout au long du
dialyseur à un instant donné (Figure 1) et
au fil de la séance.
A un instant donné, dans le compartiment sang interviennent la pression
hydrostatique et la pression oncotique,
mais celle-ci de l’ordre de 25 mmHg est
souvent négligée. La pression à la sortie
du dialyseur (PSout) est la même que celle
mesurée sur le piège veineux. Cette
pression abusivement appelée pression
veineuse (PV) dépend du débit sanguin,
de la pression au retour dans la voie
d’abord, et de tous les éléments entre la
voie d’abord et la sortie du dialyseur, et
tout particulièrement la zone de
rétrécissement constituée par le trocart
veineux (2) et les éventuels dépôts au
niveau du filtre sur le piège veineux. La
pression à l’entrée du dialyseur (PSin) est
directement liée à la pression de sortie
(PSout) à laquelle s’ajoute la perte de
charge tout au long du dialyseur (écart de
pression entre les 2 extrémités de la fibre)
Figure 1. Evolution des pressions dans les différentes
portions du dialyseur
Cette perte de charge (Dp=PSin–PSout
en dynes./cm2) répond à la Loi de
Poiseuille. Elle est fonction du débit (D),
du diamètre de la fibre (r=rayon), de sa
longueur (L) et de la viscosité (k=coefficient de
viscosité en poids : dyme.s/cm2) selon la formule
Dp=D*8kLr4. La viscosité est liée à l’hématocrite et
aux protéines plasmatiques.
Figure 2. Evolution dans le compartiment sanguin
au fil de la séance
importante, elle diminue progressivement pour
s’annuler et s’inverser avec l’installation d’une
rétrofiltration dans la 2ème partie du dialyseur
(Figure 1).
Au fil de la séance, la viscosité augmente au fil de la
séance en hémodialyse mais encore plus en HDFOL ou en hémofiltration parallèlement à la
diminution de l’eau plasmatique ultrafiltrable.
(Figure 2). Il faut souligner que la pression oncotique
souvent négligée augmente ainsi de façon notable.
Dans un dialyseur hautement perméable les
régimes de pression en hémodialyse sont tels
qu’il existe une filtration interne notable (bien que
non quantifiable). En HDF-OL post-dilution cette
filtration interne est négligeable mais la perte de
charge dans le dialyseur est beaucoup plus
La pression transmembranaire est maximale à
l’entrée du dialyseur où existe une ultrafiltration
42
Figure 3. Régime de pression dans le dialyseur en
HD et en HDF avec des dialyseurs classiques (FX
class) (Figure gracieusement fourni par H.Fournier –
Frésénius)
importante qu’en hémodialyse avec une pression
hydrostatique à l’entrée du dialyseur parfois
beaucoup trop haute, avoisinant voire dépassant
500 mmHg (Figure 3).
En HDF-OL pré-dilution cette perte de charge est
encore plus importante car le débit à l’entrée du
dialyseur est considérablement plus élevé.
mais surtout la porosité a fait l’objet de travaux pour
optimiser la géométrie des pores, leur disposition,
leur taille, et leur forme ainsi que la régularité de ces
dernières. Les progrès technologiques et notamment la nanotechnologie ont permis des avancées
notables dans ce domaine (5). Des études ont
permis également de faire évoluer les membranes
en termes d’épaisseur, de symétrie ou non, de
charge et d’architecture, avec comme objectif
constant d’améliorer l’épuration des molécules de
taille moyenne réputées toxiques et seulement
celles-ci.
Le régime de pressions dans le dialyseur constitue
un enjeu important dans les évolutions technologiques de part les limites qu’il impose.
Taux d’ultrafiltration et pression
transmembranaire
Pour un dialyseur donné, le taux d’ultrafiltration
atteint de façon constante un plateau au-delà
duquel l’augmentation de la PTM est sans effet. Le
plus souvent ce plateau s’établit autour de 300350 mmHg. Ce plateau dépend de l’importance du
phénomène de polarisation et de couche de
protéines à la surface de la membrane.
Fibres
En hémodialyse la réduction du diamètre des
fibres permet d’augmenter de façon notable
l’épuration de la ß2 microglobuline (Figure 4) sans
doute en majorant les transports convectifs internes
mais qui restent limités (3). Cette filtration interne
crée un transport convectif interne qui a pu être
exploité pour majorer les performances (4).
Dialyseur pour HDF-OL : les evolutions
technologiques et l’optimisation
Membrane
Différentes approches ont permis d’améliorer
considérablement les performances des membranes au fil des années. Les matériaux ont changé
En HDF-OL le volume ultrafiltrable est limité par les
problèmes hémodynamiques et de perte de
charge au sein du dialyseur. Pour réduire ces
43
de colmatage liés souvent à des phénomènes de flux préférentiels.
De même l’étude de la dynamique des
flux du dialysat permettra sans doute
d’améliorer encore le régime de pression
dans le compartiment dialysat et ses
répercussions sur la PTM dans les
différentes portions du dialyseur.
Optimisation du volume ultrafiltré
Il a été démontré que l’on pouvait
majorer nettement le volume d’eau
plasmatique ultrafiltré pour un dialyseur
et des circonstances équivalentes en
prescrivant avec des modules de maîtrise
et d’optimisation qui équipent dorénavant certains générateurs pour l’HDFOL. Il peut s’agir de la détermination automatique
d’une PTM optimale (système ULTRA CONTROL de
GAMBRO) (6, 7) ou du calcul automatique du taux
de filtration optimal (système AUTOSUB de
FRESENIUS).
Figure 4. Relation entre le diamètre interne la fibre
capillaire et la clairance de la b2 microglobuline et
de l’urée
problèmes la Loi de Poiseuille nous indique qu’il
faut augmenter le diamètre des fibres et diminuer
la longueur des fibres, ceci a conduit à des
évolutions de certains dialyseurs (Figure 5).
Figure 5. Impact sur la perte de charge dans le
dialyseur et le régime de pressions dans le dialyseur
quand on élargit le diamètre de fibre ; cf . évolution
du FX class vers le FX class HDF (Figure gracieusement fourni par H.Fournier – Frésénius)
Géométrie dialyseur
La géométrie de la coque du dialyseur est sans nul
doute également importante en ce qui concerne
l’hémodynamique, avec la diminution des risques
44
Nouveaux concepts de dialyseur
On peut citer notamment le dialyseur Olpur
(développement Néphros- cf. Bellco) dessiné pour
permettre l’HDF dite de mid-dilution (Figure 6). Il
s’agit d’un concept innovant avec infusion du
liquide de substitution dans le corps même du
dialyseur, les entrées et sorties sang se situent à la
même extrémité du dialyseur. Dans la première
partie de son trajet le sang subit une ultrafiltration
en mode « post-dilution » dans la seconde partie il
subit une ultrafiltration en mode « pré-dilution » (7, 8).
Figure 6. Géométrie innovante du dialyseur Olpur
(développement Néphros- Bellco)
A noter également les dialyseurs double chambre
de chez Bellco conçus pour l’HDF pré-ou postdilution où l’infusion se fait dans le dialyseur, mais
dans une chambre autonome par rapport à celle où
circule le dialysat (Figure 7).
Conclusion
A l’heure actuelle de nombreux dialyseurs sont
disponibles pour faire de l’HDF-OL, mais ils ne sont
pas tous équivalents, et les évolutions technologiques permettent d’optimiser leurs performances
intrinsèques d’une part et leur utilisation d’autre
part.
Figure 7. Dialyseur double chambre permettant la
réalisation de l’HDF en mode post-ou prédilution
avec infusion via un ultrafiltre intégré dans le
dialyseur dans une chambre autonome (Bellco)
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AURA, Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière et Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie
L'hémodiafiltration est une technique d'hémodialyse durant laquelle le taux d'ultrafiltration à
travers la membrane du dialyseur est important et
très nettement supérieur à celui simplement
nécessaire pour obtenir la perte de poids
souhaitée. En conséquence, la part de l'ultrafiltration qui excède la perte de poids souhaitée
doit être compensée par la ré-injection d'un
liquide de substitution.
du volume perfusé beaucoup plus important en
hémodiafiltration (tableau I). En effet, il importe de
ne pas dépasser l'injection de plus de 5 UI
d’endotoxines par kilogramme de poids et par
heure, soit pas plus de 250 UI/h pour un patient de
50 kg. Si l'on réinjecte 20 litres pendant une séance
de 4 heures (soit 5 l/h) il faut moins de 50 UI
d'endotoxines par litre, soit moins de 0,05 UI/ml. En
pratique, le dialysat utilisé pour les techniques
d'hémodiafiltration en ligne doit répondre à un
En hémodiafiltration on-line, le liquide de
critère bactériologique (moins de 10 UFC dans un
substitution est obtenu par simple filtration
échantillon de 100 ml) et endotoxinique (moins de
stérilisante du dialysat, ce qui a deux conséquences
0,25 UI/ml) strict. Ce dialysat ultrapur est obtenu en
importantes :
utilisant une eau satisfaisant aux mêmes critères,
1) Le dialysat doit être suffisamment « pur » pour
des concentrés liquides en poches stériles ou en
permettre l'obtention d'un liquide de substitution
poudre et une première étape de filtration.
stérile et apyrogène. La stérilité du liquide de
2) Le liquide de substitution a la même composition
substitution est définie par l’absence de bactéries
que le dialysat. La part convective de l'hémo(0 Unité Formant Colonies) dans un échantillon de
diafiltration revient donc à remplacer un certain
500 ml. Son apyrogénicité est définie par un taux
volume de plasma (de l’ordre de 15 à 20 litres par
d'endotoxines inférieur à 0,05 UI/ml [1]. On notera
séance en hémodiafiltration post-dilution) de
que le critère endotoxinique pour le liquide de
composition donnée par un volume équivalent de
substitution est plus sévère que le critère pour l'eau
dialysat dont la composition n'est pas parfaitement
servant à la préparation des solutions injectables
identique. Ceci revient à accélérer l’équilibration du
(taux d'endotoxines inférieur à 0,25 UI/ml) en raison
plasma avec le dialysat et donc à augmenter la
dialysance : en effet, la dialysance,
Tableau 1 : Limites admissibles des contrôles de qualité des liquides qui mesure la facilité des échanges à
travers la membrane du dialyseur,
d’hémodialyse.
représente le volume sanguin
totalement équilibré avec le dialysat
Bactériologie Taux d’endotoxines
par
unité de temps [2]. Il importe
Eau pour hémodialyse
Dialysat standard
< 100 UFC/ml
< 0,25 UI/ml
donc d’évaluer les effets éventuels
de l’augmentation de la dialysance
Eau pour HDF en ligne
Dialysat ultrapur
< 10 UFC / 100 ml
< 0,25 UI/ml
liée à la substitution sur la compoLiquide de substitution
0 UFC / 500 ml
< 0,05 UI/ml
sition du milieu intérieur du patient.
46
C'est cet aspect qui fait l’objet de cet article. Nous
nous limiterons ici au cas de l’hémodiafiltration online post-dilution.
bicarbonate par exemple) du transfert diffusif
entrant. Le transfert total J n’est pas égal à la simple
somme du transfert diffusif observé en l’absence
d’ultrafiltration (hémodialyse sans perte de poids)
et du transfert convectif observé en l’absence de
diffusion (ultrafiltration isolée ou hémofiltration), en
particulier parce que le flux diffusif, qui modifie les
gradients de concentration, modifie la concentration du filtrat et donc le flux convectif. La
modélisation mathématique des transferts permet
de prendre en compte cette interaction.
I- Transferts de masse : aspects qualitatifs
L’hémodiafiltration on-line, comme la plupart des
techniques d’hémodialyse, utilise un dialysat dont
la composition électrolytique est proche du plasma
normal en ce qui concerne les solutés ioniques
majoritaires (sodium, potassium, calcium, magnésium, bicarbonate, chlorure). Cependant, la réduction progressive de la durée des séances
d'hémodialyse durant les dernières décennies du
siècle dernier a amené en ce qui concerne la
composition du dialysat à s'écarter légèrement de
la composition normale du plasma.
En l'absence de flux convectif, le transfert de masse
J à travers la membrane du dialyseur est uniquement diffusif et égal à :
J = D0 (cS – cD) (1)
où cS et cD désignent la concentration du soluté à
l’entrée du dialyseur respectivement dans le sang
et dans le dialysat et où le coefficient de
proportionalité D0, indépendant des concentrations cS et cD, représente la dialysance du soluté en
l’absence d’ultrafiltration [3]. La dialysance D0
augmente avec les débits de sang QS et de dialysat
QD dans le dialyseur mais reste toujours inférieure
au plus petit des deux débits.
Ainsi par exemple est-il habituel d'utiliser un
dialysat dont la teneur en potassium (2 à 3 mmol/l)
est inférieure à la kaliémie physiologique, parce que
la durée de la séance ne permet plus d'atteindre
en fin de séance l'équilibre de diffusion entre le
plasma et le dialysat. En remplaçant lors d’une
séance d’hémodiafiltration on-line une vingtaine de
litres de plasma, dont la concentration en potassium est en moyenne durant la séance comprise
entre 3,5 et 4 mmol/l, par le même volume de
dialysat dont la concentration en potassium est
seulement de 2 mmol/l, l'hémodiafiltration est à
l'origine d'une augmentation de l'épuration du
potassium. Cette augmentation de la clairance du
potassium peut être à l'origine d'une diminution
plus importante de la kaliémie pendant la séance
et pourrait donc nécessiter d'augmenter la
concentration du dialysat en potassium chez le
sujet à risque lorsque l'on décide de le transférer
d'hémodialyse conventionnelle en hémodiafiltration. La modélisation développée ci-après
permet d’apporter un élément de réponse.
En présence d’une ultrafiltration QF, le transfert total
(diffusif et convectif) J à travers la membrane du
dialyseur est donné par :
J = QF cD + D (cS – cD) (2)
où la dialysance D dépend de QF [2].
Si l'on considère un soluté neutre (non électriquement chargé) et de faible poids moléculaire
(pour avoir une transmittance membranaire égale
à 1), l’ultrafiltration ne modifie pas la concentration
du sang, puisque le filtrat éliminé a la même
concentration que le sang. Avec cette hypothèse, la
variation de la dialysance en fonction de l'ultrafiltration est donnée par la relation (annexe 1) :
D = D0 + QF (1 – D0/QS) (3)
Cette équation (3) n’est valable en hémodiafiltration
que pour le mode post-dilution. En permettant un
transfert à la fois diffusif et convectif, l’hémodiafiltration facilite les échanges à travers la
membrane du dialyseur et augmente donc la
dialysance comme l’indique la relation (3). Par
exemple, si l'on considère une dialysance D0 égale
à 180 ml/mn pour un débit sanguin QS de 300
ml/min en l'absence d'ultrafiltration, la dialysance
D en hémodiafiltration post-dilution effectuée avec
II- Transferts de masse : aspects
quantitatifs
La présence d’une ultrafiltration QF à travers la
membrane du dialyseur modifie le transfert de
masse J en provoquant un transfert convectif
sortant du patient qui, selon les solutés, s’ajoute
(dans le cas du potassium par exemple) au transfert
diffusif sortant ou se retranche (dans le cas du
47
le même débit sanguin et le même débit de dialysat
circulant dans le dialyseur lors d'une séance de
4 heures durant laquelle sont réinjectés 18 litres de
dialysat (soit 75 ml/min) sera de 210 ml/mn.
devrait être diminuée d’environ 1 mmol/l en ce qui
concerne le bicarbonate et n'aura pratiquement
pas à être changée en ce qui concerne le calcium
(tableau II).
Les équations (1) et (2) permettent de montrer que
le rapport des transferts nets de masse obtenus en
hémodiafiltration et en hémodialyse pour un
dialysat de même composition est égal au rapport
des dialysances D/D0 (annexe 2). Ainsi l’épuration
du potassium et la charge en bicarbonate ou en
calcium sont-elles augmentées de plus de 15% en
hémodiafiltration si on garde un dialysat de même
composition qu’en hémodialyse.
Il est également possible à partir des équations (1)
et (2) de calculer la concentration cD-HDF du dialysat
qui permettrait d’obtenir en hémodiafiltration postdilution le même transfert de masse que celui
observé en hémodialyse avec une concentration
du dialysat cD-HD (annexe 2) :
cD-HDF = cS - (cS – cD-HD) D0/D (4)
Il importe cependant de rappeler que l’ultrafiltration
liée à la perte de poids n’a pas été prise en compte
dans le modèle mathématique (mais elle est faible
par rapport à l’ultrafiltration liée à la substitution).
La charge électrique des ions n’a également pas
été prise en compte (effet Donnan) et l’étude a été
limitée au mode post-dilution, mais on pourrait
montrer que les résultats resteraient du même
ordre de grandeur.
En conclusion, l’étude précédente montre que le
changement de modalité de traitement (hémodiafiltration en ligne vs hémodialyse conventionnelle)
tend à modifier les transferts massiques et qu’en
conséquence une variation de la composition du
dialysat est nécessaire pour empêcher cette
modification. Cette variation semble cependant
suffisamment faible pour que la composition du
dialysat ne doive pas nécessairement être systématiquement modifiée à l’occasion de ce changement.
Pour obtenir des transferts identiques, la concentration du dialysat devrait être augmentée d'environ 0,3 mmol/l en ce qui concerne le potassium,
Concentration
sanguine
moyenne
cD-HD
cD-HDF
4 mmol/l
2 mmol/l
2,3 mmol/l
Calcium
1,3 mmol/l
1,65 mmol/l
1,6 mmol/l
Bicarbonate
22 mmol/l
28 mmol/l
27 mmol/l
Potassium
Tableau II : Composition du dialysat pour obtenir l’égalité des
transferts de masse nets en hémodialyse et en hémodiafiltration
post-dilution avec une réinjection de 18 litres (séance de 4 heures
avec un débit sanguin de 300 ml/mn).
La dialysance des solutés est prise égale à 180 ml/mn en hémodialyse
et calculée à 210 ml/mn en hémodiafiltration (équation 3).
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48
Annexe 1 : Influence de l’ultrafiltration sur la valeur de la dialysance
En l’absence d’ultrafiltration à travers la membrane du dialyseur (hémodialyse sans perte de poids),
le transfert de masse JHD à travers la membrane du dialyseur est donné par l’équation (1) :
(a)
JHD = D0 (cS-HD – cD-HD)
La conservation du soluté dans le sang s’écrit :
JHD = QS (cS-HD – cSs-HD)
(b)
où QS désigne le débit sanguin à l’entrée du dialyseur et cSs-HD la concentration du soluté dans le sang
en sortie du dialyseur.
Eliminant JHD entre les équations (a) et (b), on obtient :
cSs-HD = (1 – D0/QS) cS-HD + (D0/QS) cD-HD
(c)
En présence d’une ultrafiltration QF à travers la membrane du dialyseur (comme en hémodiafiltration),
le transfert de masse JHDF à travers la membrane du dialyseur est donné par l’équation (2) :
JHDF = QF cD-HDF + D (cS-HDF – cD-HDF)
(d)
En hémodiafiltration post-dilution, le débit QS et la concentration cS du sang à l’entrée du dialyseur
sont inchangés et la conservation du soluté dans le sang s’écrit :
JHDF = QS cS-HDF – (QS – QF) cSs-HDF
(e)
Avec l’hypothèse que l’ultrafiltration ne modifie pas la concentration du sang, cSs-HDF est égal à
cSs-HD si cS-HDF = cS-HD et cD-HDF = cD-HD. Dans ce cas, en éliminant JHDF entre les équations (d) et (e) et
en remplaçant cSs-HDF par la valeur de cSs-HD donnée par l’équation (c), on obtient :
D = D0 + QF (1 – D0/QS)
(f)
L’équation (f) montre que la valeur de la dialysance D en présence d’ultrafiltration est, comme D0,
indépendante des concentrations du sang et du dialysat.
Annexe 2 : Comparaison des transferts en hémodialyse et en hémodiafiltration
En hémodialyse, le transfert net Jnet-HD (compté positivement lorsqu’il est sortant du patient et
négativement lorsqu’il est entrant) est égal au transfert JHD à travers la membrane du dialyseur :
Jnet-HD = D0 (cS – cD-HD)
(g)
En hémodiafiltration, le transfert net Jnet-HD est égal au transfert JHDF à travers la membrane du
dialyseur diminué du transfert QF cD-HDF lié à la réinjection d’un volume équivalent à l’ultrafiltration :
Jnet-HDF = QF cD-HDF + D (cS – cD-HDF) - QF cD-HDF
(h)
Les équations (g) et (h) montrent que, pour une même concentration cS et cD du sang et du dialysat
en hémodialyse et en hémodiafiltration, le rapport Jnet-HDF / Jnet-HD est égal à D/D0. Elles montrent
également que, pour une même concentration sanguine cS, les transferts en hémodialyse et en
hémodiafiltration seront égaux si :
cD-HDF = cS - (cS – cD-HD) D0/D
(i)
49
Hémodiafiltration en pré-dilution sans
héparine
T. Krummel, D. Bazin, P. Petitjean, T. Hannedouche
Service de Néphrologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
La bio-incompatibilité du circuit extra-corporel
utilisé en hémodialyse est responsable d’une
activation plaquettaire, leucocytaire et de la
cascade de la coagulation. Une anticoagulation
efficace est donc primordiale pour éviter la
coagulation prématurée du circuit d’hémodialyse.
La méthode d'anticoagulation la plus utilisée est
l'anticoagulation générale par héparine non
fractionnée ou de bas poids moléculaire. Les
conséquences d'une anticoagulation insuffisante
sont multiples, de la baisse d'efficacité de la
dialyse en raison de l'obstruction de fibres par des
caillots à la spoliation sanguine par impossibilité
de restituer l'intégralité du sang au malade. À
l’inverse, l’anticoagulation systémique peut
aggraver un syndrome hémorragique. De nombreuses alternatives à l'anticoagulation classique
ont alors été proposées pour les situations à risque
hémorragique : l'anticoagulation systémique à
faible dose (1), l'anticoagulation régionale par
héparine (2), l'anticoagulation régionale par du
citrate de sodium (3), l'administration de prostacycline (4), l'utilisation de matériel à faible
thrombogénicité (5, 6), l'utilisation de rinçages
répétés (1) et les changements prophylactiques de
la membrane de dialyse et des lignes du circuit
extra-corporel (7). Ces techniques n’éliminent
cependant pas le risque de coagulation du circuit
et peuvent présenter des risques propres non
négligeables, consommer du temps infirmier et
des consommables. Nous avons imaginé une
autre méthode sans risque et facile à mettre en
œuvre, l'hémodiafiltration en pré-dilution. Le
principe est celui des rinçages puisque le liquide
est réinjecté en continu, en amont du filtre afin de
diluer le sang et de limiter le risque de coagulation
au niveau de la membrane de dialyse.
Matériel et méthodes
Deux cent quatorze séances d'hémodiafiltration
en prédilution ont été réalisées sur une période
d'un an chez 25 patients. Il s’agit de 12 femmes
et 13 hommes, d'âge moyen 62,5 ± 16,6 ans.
Le nombre moyen de séances par malade est de
8,6 ± 12,2 avec une médiane à 4 et des extrêmes
à 1 et 46. Tous les malades sont hémodialysés
pour une insuffisance rénale chronique terminale.
Les contre-indications à l'anticoagulation sont :
8 péricardites urémiques, 3 saignements digestifs,
3 hématomes post-ponction vasculaire, 1 maladie
des emboles de cholestérol, 1 hémorragie intraalvéolaire, 1 hémorragie méningée, 1 abdomen
chirurgical, 1 suite immédiate de thyroïdectomie,
1 hématome extra-crânien post traumatique,
1 hémothorax, 1 hémorragie rétinienne et
2 thrombopénies dont une à l'héparine. Aucun
patient n'est traité par anticoagulant ou
antiagrégant plaquettaire et aucune transfusion
sanguine n’a été faite pendant les séances d’EER.
La voie d'abord vasculaire était une fistule artérioveineuse pour 123 séances et un cathéter double
lumière pour les 91 autres.
Les membranes de dialyse utilisées sont celles
préalablement utilisées par les patients et elles
sont choisies en fonction des caractéristiques de
chaque patient. Ce sont des membranes en
50
polysulfone (F8 (n=46), F60 (n=32); Fresenius®), en
polyacrylonitrile (F12 (n=63) ; Hospal®), en polyamide S (PF6 (n=13) ; Gambro®), en triacetate de
cellulose (CT150 (n=7) ; Baxter®), en polyméthylméthacrylate (TB3 1,6 (n=47) ; Meditor Toray®) et
en polycarbonate-polyether (LunDia Pro500 (n=3) ;
Gambro®).
coagulation de 214 ± 50 minutes (p = 0,08). Cent
quarante huit séances, soit 69,2% des séances,
atteignent les 4 heures prescrites et seulement
32 séances, soit 15,0%, sont interrompues avant 3h30.
Le rapport Kt/V est de 1,24 ± 0,32 pour les séances
sans coagulation et de 1,14 ± 0,41 pour celles avec
coagulation (p = 0,07). Le Kt/V des séances
interrompues avant 3h 30 est de 0,94 ± 0,42.
Pour réaliser cette pré-dilution nous utilisons des
générateurs Intégra commercialisés par Hospal®.
Le circuit sanguin est rincé par du soluté salé
hépariné (10000 U), à raison de 2 litres pour les
filtres de type TB3 et F12 et un litre pour les autres
filtres. Le liquide de réinjection (Hemosol BO ;
HOSPAL®), est injecté à un débit de 2000 ml/min
en amont du filtre.
Il n’a pas été observé de différence de débit de
pompe à sang, de débit d’ultrafiltration, d'urée
plasmatique prédialytique, d'hématocrite, de
numération plaquettaire, d'INR, de ratio du temps
de céphaline activée, de fibrinogénémie et
d'albuminémie entre les séances avec ou sans
coagulation.
Pour chaque séance d'hémodiafiltration nous
avons relevé la durée effective de la séance d’EER,
le débit sanguin, le débit du liquide de réinjection,
le débit d'ultrafiltration et l'état du circuit
extracorporel en fin de séance. Nous considérons
les séances comme indemnes de coagulation
lorsque l'intégralité du sang circulant dans le
circuit extra-corporel a pu être restituée au malade,
même en présence de caillots dans les pièges à
bulles artériels ou veineux. Par ailleurs, pour
chaque séance, nous prélevons du sang sur le
circuit en début de séance pour le dosage de la
concentration de l'urée plasmatique, de
l'hématocrite, des plaquettes, de l'International
Normalized Ratio (INR), du ratio du temps de
céphaline activée, du fibrinogène et de l'albumine. L'INR et le ratio du TCA ne sont pas pris en
compte pour les séances réalisées sur cathéter car
les cathéters sont héparinés entre les séances et
malgré le rinçage initial, quelques reliquats
d'héparine peuvent perturber leur dosage. En fin
de séance, nous effectuons un dosage de l'urée
plasmatique. L'efficacité de la séance d'hémodiafiltration est évaluée par le calcul du rapport
Kt/V. La formule utilisée est Kt/V = Ln (Urée début
/ Urée fin).
Les pourcentages de coagulation sont comparables que l'abord vasculaire soit une fistule
artério-veineuse ou un cathéter (14,6% vs 16,5%;
p>0,5) mais ces deux groupes différaient en un
certain nombre de paramètres (débit sanguin,
fibrinogénémie, numération plaquettaire et albuminémie).
Le débit de la pompe à sang semble influencer le
risque de coagulation au cours des séances
réalisées sur une fistule artério-veineuse avec un
pourcentage de coagulation significativement plus
élevé lorsque ce débit est inférieur à 350 ml/min
(28,1% vs 10,1% ; p=0,03). Cette différence n’est pas
retrouvée au cours des séances réalisées sur
cathéter.
Discussion
La technique d’hémodiafiltration en prédilution
nous permet dans cette étude d’effectuer avec
succès 84,6% de séances d’épuration extra-rénale
sans anticoagulation chez des patients à risque
hémorragique. Cependant, la durée des séances
sans coagulation est inférieure aux 240 minutes
prescrites car certaines séances sont arrêtées plus
précocement en raison d'une augmentation de la
pression veineuse ou de l'apparition de caillots
dans les pièges à bulles. Ceci explique l'absence
de différence significative de durée de séance et
de Kt/V entre les deux groupes.
Résultats
Sur les 214 séances, une restitution complète est
possible 181 fois (84,6%). La durée moyenne des
séances est de 226 ± 33 minutes. La durée
moyenne des séances sans coagulation est de
228 ± 29 minutes et celle des séances avec
Malgré cela, 69,2% des séances ont été à leur
terme et seulement 15% des séances ont été
51
interrompues avant 3h 30. L’efficacité de ces
séances écourtées restent encore acceptable avec
un Kt/V moyen à 0,94. Le Kt/V moyen de
l’ensemble des séances est de 1,22 ce qui est
insuffisant pour une utilisation au long cours de la
technique, mais pour une courte période pendant
laquelle l’héparine est contre indiquée, l’efficacité
de l’épuration est suffisante.
cycline peut se compliquer d’hypotension artérielle
et de divers autres symptômes liés à une
vasodilatation comme des flushs et des céphalées
(4). L’utilisation de rinçages répétés du circuit extracorporel implique une charge de travail importante
pour l’équipe infirmière et des difficultés pour le
contrôle de l’ultrafiltration. En revanche, avec
l’hémodiafiltration en prédilution l’injection du
liquide de réinjection dans le circuit extra-corporel
est continue et constante ce qui permet un parfait
contrôle de l’ultrafiltration.
Ces résultats confirment que l'hémodiafiltration en
pré-dilution est une technique efficace comme
alternative à l'hémodialyse conventionnelle avec
héparine lorsqu’il y a un risque hémorragique.
L’hémodiafiltration est de plus une technique déjà
utilisée en routine par de nombreuses équipes et
ne pose pas de difficulté de mise en œuvre ni de
surveillance. Par contre, il n’en est pas de même
avec les autres techniques d’épuration extra-rénale
sans héparine. En effet, avec l’utilisation d’une
anticoagulation systémique à faible dose il persiste
un risque hémorragique et un risque non négligeable de coagulation dans le circuit extra-corporel
(1). La technique d’anticoagulation régionale par
l’héparine nécessite la perfusion de protamine
dans la ligne veineuse du circuit extra-corporel et
une surveillance stricte de l’hémostase en raison
d’un risque thrombotique ou hémorragique selon
qu’il y ait un excès ou une insuffisance de
protamine. D’autre part, le risque hémorragique
persiste de manière retardée en raison d’une demivie de la protamine inférieure à celle de l’héparine
(8). L’anticoagulation régionale au citrate nécessite
une surveillance des calcémies du circuit et du
malade afin d’adapter les débits de citrate à
l’entrée du circuit et de calcium à la sortie. Il y a des
risques d’hypo ou d’hypercalcémie et de
surdosage en citrate (9). L’utilisation de prosta-
Les résultats que nous avons obtenus avec
l’hémodiafiltration en prédilution ne sont pas
meilleurs que ceux publiés avec d’autres
techniques d’hémodialyse sans héparine mais une
étude comparative mériterait d’être faite.
Nous n’avons pas conçu cette étude pour identifier
des facteurs de risque de coagulation du circuit
extra-corporel mais il semble cependant que le
risque de coagulation soit significativement
supérieur lorsque le débit sanguin est inférieur à
350 ml/min. Cette notion avait déjà été suggérée
par d’autres équipes avec risque majoré en
dessous de 250 ml/min (10).
En conclusion, l’hémodiafiltration avec réinjection
continue en pré-dilution est une technique de
dialyse sans héparine efficace, sans effet
indésirable et simple à mettre en œuvre. Son coût
peut être réduit par la production on-line du liquide
de réinjection dont le débit pourra à ce moment là
être majoré sans que l’on sache pour le moment si
cela permettra de réduire d’avantage les risques de
coagulation du circuit.
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53
HFR : une méthode originale
d’hémofiltration à haut débit
C. Fumeron, D. Briffa, H. De Preneuf, C.A. Dupuy, T. Petitclerc
Association pour l’Utilisation du Rein Artificiel (AURA), Paris
Introduction
de la technique puis les avantages reconnus à ce
jour et ses développements futurs.
L’hémodialyse conventionnelle (HD) y compris
avec les membranes de haute perméabilité, utilise
essentiellement les principes de la diffusion et est
limitée dans ses capacités à épurer les toxines
urémiques de moyen et haut poids moléculaire.
L’hémodiafiltration ajoute au principe de diffusion
le principe de convection, permettant d’épurer des
toxines de plus haut poids moléculaire que
l’hémodialyse conventionnelle. Elle se
heurte néanmoins à trois problèmes :
l’interférence entre la convection et la
diffusion, la qualité et la quantité du
liquide réinjecté et la perte de composants physiologiques dans l’ultrafiltrat.
La paired filtration dialysis (PFD)
développée dans les années 1990 a
ouvert la voie de la séparation des
étapes de convection et de diffusion [1].
L’évolution de ce concept dont l’objectif
est de disposer d’une solution de
substitution ultrapure a abouti au
développement de l’hémodiafiltration
avec régénération de l’ultrafiltrat endogène (HFR) qui permet de s’affranchir
des problèmes de qualité du liquide de
réinjection ainsi que des effets délétères
de la perte de substances physiologiques actives [2]. L’HFR est ainsi une
technique d’épuration extrarénale qui
combine les trois principes d’épuration : la
diffusion, la convection et l’adsorption en utilisant
comme soluté de réinjection un liquide endogène
stérile ultrapur. Nous allons aborder les principes
Description de la technique
L’HFR dissocie les étapes de convection et de
diffusion et utilise également l’adsorption (fig. 1).
L’HFR utilise deux filtres situés dans une seule
coque, disposés en série sur le circuit sanguin :
Figure 1 : Schéma de l’hémodiafiltration avec
réinfusion de liquide endogène
Qs : Débit sanguin - Quf : débit de l’ultrafiltrat
Qr : débit de réinjection de l’ultrafiltrat
Qd : débit dialysat
54
le premier filtre consiste en une membrane en
polyéthersulfone haute perméabilité utilisé pour
produire par convection, l’ultrafiltrat ; le second filtre
est une polyéthersulfone de basse perméabilité qui
assure l’étape de diffusion. L’ultrafiltrat, obtenu à
travers le premier filtre, traverse une cartouche
(Sélecta®, Bellco-Sorin) contenant une résine
hydrophobe en polystyrène qui comprend de
nombreux pores et canaux lui conférant une
surface d’environ 700 m2/g où est réalisé le
processus d’adsorption. L’ultrafiltrat ainsi purifié
après son contact avec la résine est réinjecté dans
le compartiment sanguin au niveau d’un port de
type Luer anti retour situé entre les deux filtres.
Dans le deuxième filtre, le sang et l’ultrafiltrat purifié
réinjecté suivent le processus d’une hémodialyse
conventionnelle. La perte de poids du patient par
ultrafiltration, se fait lors de cette étape. Cette
technique se réalise habituellement avec un
générateur Formula 2000® (Bellco-Sorin) qui utilise
un logiciel de calcul permettant l’adaptation durant
toute la séance du débit de l’ultrafiltrat en fonction
des pressions transmembranaires et de l’hématocrite. Le débit de l’ultrafiltrat, et donc de réinjection,
est habituellement plus élevé en début de séance
est ensuite réadapté pour réduire les flux en
fonction de l’hémoconcentration et des pressions
transmembranaires. L’HFR a initialement été
développée avec une cartouche adsorbante qui
associait à la résine en polystyrène du charbon.
L’utilisation du charbon a été abandonnée en
raison de sa responsabilité dans l’activation de la
phase contact particulièrement chez les patients
sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion
incapables de dégrader les bradykinines [3].
est comparable à celle observée au cours d’une
séance d’hémodialyse conventionnelle avec une
membrane basse perméabilité [7]. L’ultrafiltrat
régénéré constitue donc une solution de réinjection
stérile, ultrapure et apyrogène avec un contenu
physiologique en bicarbonate et acides aminés.
Les avantages cliniques démontrés
à ce jour
D’assez nombreuses études ont mis en évidence
les effets bénéfiques de l’HFR. Testa et al ont
montré que l’HFR est non seulement une
technique simple, sure et bien tolérée. Elle assure
une bonne qualité de dialyse avec des PRU de
l’ordre de 70 % [8] et une bonne épuration de ß2microglobuline et d’autres toxines de moyen et
haut poids moléculaires [8, 9]. Les mêmes auteurs
ont montré une soustraction de cytokines comme
l’IL6 et le TNF a. Spendiani et al mettent en
évidence une adsorption d’homocystéine, sans
adsorption de vitamine B12 ni de folates [4].
La morbi-mortalité des patients hémodialysés reste
très importante. Cette morbi-mortalité élevée est
plurifactorielle ; le stress oxydant accru et la
dénutrition sont impliqués dans cette surmortalité.
Les premières études réalisées suggèrent un effet
favorable de l’HFR sur le stress oxydant et la
dénutrition des patients pouvant potentiellement
diminuer le sur-risque cardiovasculaire.
Panichi V et al rapportent ainsi les résultats d’une
étude incluant 25 patients en insuffisance rénale
chronique terminale traités pendant 4 mois en HFR
et 4 mois en HDF suivant un schéma en cross over
avec une période de wash-out de 1 mois en
hémodialyse conventionnelle entre chacune des
périodes [10]. La CRP diminue de 8.0 ± 3.2 à 5.6 ± 3.6
mg/l après 4 mois d’ HFR (p < 0.05) et de 9.4 ± 4.3 à
5.9 ± 3.9 après 4 mois d’HDF (p< 0.05). L’interleukine
6 diminue de 14.8 ± 6.3 à 10.1 ± 3.2 en HFR (p< 0.02)
et de 12.1 ± 4.2 à 9.6 ± 3.7 de façon non significative
en HDF. Une augmentation significative de
l’interleukine 10 est retrouvée en HFR comme en
HDF : de 4.8 ± 2.1 à 6.89 ± 1.7 pg/ml en HFR et de
3.3 ± 1.7 à 8.95 ± 4.3 pg/ml en HDF. Il n’est pas
observé de différence significative dans les taux de
leptine tout au long de l’étude quelle que soit la
technique. L’albumine augmente non significativement en HFR et en HDF par rapport à l’HD
Qualité de l’ultrafiltrat
La résine hydrophobe a une forte affinité pour de
nombreuses toxines urémiques et de moyennes
molécules comme la bêta 2 microglobuline,
l’angiogénine, l’homocystéine, la PTH, de nombreuses cytokines et chémokines et pour des
peptides à action vasodilatatrice [4, 5, 6]. L’urée, la
créatinine, l’acide urique, le sodium, le potassium,
les bicarbonates et les phosphates ne sont pas
adsorbés sur la résine. Les pertes en acides aminés
sont significativement plus faibles en HFR par
rapport à celles observées avec les autres
techniques notamment par rapport aux techniques
convectives. Cette perte est estimée à 10-11 %, elle
55
conventionnelle ; le poids sec des patients n’est pas
modifié significativement tout au long de l’étude.
Les auteurs concluent que les deux techniques
d’hémodiafiltration améliorent les paramètres de
l’inflammation ; l’absence de résultats sur les paramètres nutritionnels peut être expliquée par la
petite taille de l’échantillon et la courte durée de
l’étude. Bolasco et al retrouve des résultats
similaires sur l’amélioration des marqueurs de
l’inflammation mais aussi une augmentation de la
soustraction des phosphates et une diminution des
phosphatases alcalines osseuses [11].
d’optimiser la balance sodée : c’est l’HFR aequilibrium. Le générateur est équipé d’une cellule de
mesure en continu de la conductivité de l’ultrafiltrat
plasmatique (Natrium® Bellco-Sorin). Cette conductivité plasmatique est très bien corrélée à la
natrémie du patient. Un modèle mathématique
(Profiler Bellco-Sorin) permet par ailleurs une
gestion automatisée de profils d’ultrafiltration et de
sodium du dialysat de manière à obtenir les valeurs
cibles fixées pour le patient en fin de séance. Le
Natrium et le Profiler ont été validés dans de petites
études cliniques avec une bonne corrélation entre
les valeurs mesurées de conductivité plasmatique
et la natrémie ainsi qu’entre les valeurs prédites et
mesurées du sodium [13, 14].
L’étude de Calo et al [12] a comparé l’HFR à l’HD
conventionnelle sur le stress oxydant chez
14 patients. Les auteurs rapportent une diminution
significative des LDL oxydées (-14 %), des taux
d’ARNm et de l’expression protéique de p22 phox
dans les cellules mononuclées (-9%) et également
des taux de l’ARNm et de l’expression protéique de
PAI1 (-19%) par rapport à l’HD. Les auteurs suggèrent
une diminution des cytokines pro-inflammatoires
en HFR associées à une épargne des molécules
anti-oxydantes.
En conclusion, l’HFR est une technique d’hémodiafiltration avec réinjection d’un liquide de
substitution endogène, stérile et ultrapur dont
l’utilisation est aisée, sûre et dont le coût de
production est faible. Elle assure une bonne
épuration des petites molécules et surtout des
toxines de moyen et haut poids moléculaires
permettant de diminuer le stress oxydant. Ces
bénéfices cliniques demandent à être confirmés sur
des études de morbi-mortalité à moyen et long
terme. Cette technique se révèle très prometteuse
pour les patients à risque élevé de développer des
complications en rapport avec un état inflammatoire chronique, une malnutrition et à haut
risque cardiovasculaire.
Les perspectives d’avenir
A côté d’assez nombreuses études qui sont en
cours pour préciser les effets cliniques bénéfiques,
l’HFR s’est enrichie récemment de la possibilité
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57
58
Chapitre 3
Transplantation
59
Chapitre 3 - Transplantation
La xénotransplantation, quels progrès,
quels espoirs
Gilles Blancho
IUN : Institut de Transplantation et de Recherche en Transplantation – Urologie - Néphrologie
Laboratoire Inserm U643 - CHU Nantes
La xénotransplantation est une transplantation
entre espèces différentes. Si son origine se retrouve
au début du siècle avec la pratique des toutes
premières transplantations rénales (Jaboulay 1906),
elle n'en demeure pas moins encore maintenant
un sujet uniquement de recherche, dont l'intérêt
s'est récemment réanimé. Les raisons de ce
regain d'intérêt sont d'une part la grande pénurie
d'organes que nous connaissons (les organes
animaux pourraient être une source considérable
de greffons) et d'autre part le développement,
notamment chez le porc, de techniques de modification génétique telles que la transgénèse ou le
clonage par transfert nucléaire.
années soixante avec l'utilisation de reins de
primates. Ainsi Keith Reemstma (Nouvelle-Orléans)
rapportera six cas de transplantations chez des
humains à partir de reins de chimpanzé et avec
des survies significatives dont notamment une
patiente vivant pendant neuf mois avec un greffon
fonctionnel, avant de décéder d'une cause non
néphrologique. La dernière et retentissante utilisation d'un organe de primate chez un humain se
fera en 1992 à Pittsburgh par le Pr Thomas Starzl
avec une transplantation de foie de babouin chez
un patient VIH atteint d'une hépatite fulminante.
Le patient recouvrera une fonction hépatique
satisfaisante pendant plus de 70 jours mais
malheureusement décédera d'un accident vasculaire cérébral avec à l'autopsie un greffon hépatique indemne de lésions de rejet. Cette tentative
créera une vaste polémique locale et internationale, notamment sur la nécessité d'approfondir
la recherche, conduisant à un moratoire sur les
xénotransplantations humaines.
Une histoire qui remonte au début du
XXe siècle
Les premières transplantations d'organes vascularisées ont été possibles à partir de la mise au
point des anastomoses vasculaires (notamment
par Jaboulay , Lyon 1896-98). Il est intéressant de
rappeler que cette mise au point s'est faite déjà
dans le but de faire des transplantations. A partir
de 1902, les premières transplantations sont
rapportées chez l'animal (dont certaines de chien
sur chèvre) indépendamment par les chirurgiens
Ullmann (Autriche) et Carrel (Lyon), puis en 1906,
Jaboulay à nouveau relate le cas d'une greffe de
rein de porc au "coude gauche" d'une femme
atteinte de syndrome néphrotique et devant être
retirée au 3eme jour pour thrombose. Par la suite,
après d'innombrables échecs, cette activité se
tarira et ne reprendra réellement que dans les
Le porc sera l'animal donneur
A la suite de cette dernière tentative à partir d'un
organe de primate, le choix s'est rapidement
tourné plutôt vers le porc. En effet, il est apparu
que le risque de transmission de rétrovirus
endogène du primate vers l'homme était trop
élevé du fait de la proximité génétique des
espèces. De plus un débat éthique important sur le
droit à l'utilisation des primates par l'homme a
émergé.
60
De son côté, le porc de par son utilisation à des fins
nutritives depuis des millénaires ne pose pas de
telles interrogations éthiques; il présente des paramètres anatomiques et physiologiques proches
l'homme et surtout est maintenant le sujet de
l'application de nouvelles techniques de modification génétique, telles que la transgénèse ou le
clonage par transfert nucléaire.
gardant toujours une composante humorale
essentielle avec toujours l'intervention des
anticorps anti-Gal et du complément. D'autres
désordres ont alors le temps d'apparaître; tels que
des troubles de la cellule endothéliale (activation
de type II) à type de perte des ADPases, antithrombine III et thrombomoduline favorisant la
thrombose et le recrutement de macrophages et
cellules NK et T activés... À l'inverse du RHA, ce
RXR demeure l'écueil principal de la xénotransplantation car il reste extrêmement difficile à
prévenir malgré des immunosuppressions très
intensives et conduit inexorablement à la perte des
greffons.
Cependant les primates de l'ancien monde, en
particulier macaques et babouins, demeurent
incontournables dans les modèles expérimentaux,
en tant que receveur d'organes porcin.
Les problématiques immunologique et
d'hémostase
Les derniers progrès de la recherche en
xénotransplantation
La particularité immunologique de la discordance
entre l'homme et le porc réside en premier lieu
dans l'existence chez tous les mammifères,
l'exception des humains et des primates de
l'ancien monde, d'un antigène xénogénique
disaccharidique, le galactose alpha 1-3 galactose
(Gal). En retour, les humains et primates de
l'ancien monde ont développé une immunisation
sous forme d'anticorps anti-Gal. Il résulte donc de
cette discordance un contexte immunologique
particulièrement défavorable s'apparentant à une
transplantation avec cross-match prégreffe positif.
in vivo, ces anticorps préformés sont responsables
d'un rejet, dit hyperaigu (RHA), à partir de la
reconnaissance très précoce de leur antigène cible
sur l'endothélium porcin. Cette dernière va être
responsable d'une agression très violente de
endothélium, notamment par une activation du
complément aboutissant à des lésions de lyse
cellulaire et d'activation endothéliale conduisant
à la sur-régulation de molécules d'adhésion telles
que la P-sélectine et à la rétraction des cellules
exposant l'espace sous endothélial au lit
vasculaire, favorisant ainsi l'agrégation plaquettaire et la thrombose. La conséquence extrêmement rapide, en quelques minutes à quelques
heures, est une perte du greffon par phénomène
multi-thrombotique. Ce RHA peut être prévenu par
l'utilisation de techniques de déplétion des
anticorps (plasmaphérèse ou immuno-adsorption)
ou de blocage du complément. Alors, un
deuxième niveau de rejet apparaît plus tardivement (quelques jours à quelques semaines), on
parle de rejet xénogénique retardé (RXR), mais
La meilleure connaissance des mécanismes impliqués dans les rejets de xénogreffes a permis
d'imaginer des solutions innovantes passant par
la modification génétique de l'organe porcin. En
effet, le contrôle de l'activation du complément se
révélant un élément primordial de la prévention de
ces rejets, a incité certains groupes (dont celui de
David White alors à Cambridge) à faire exprimer au
sein des greffons porcins une ou plusieurs molécules humaines régulatrices du complément, telles
que le CD55, CD59 ou CD46, en vue de bloquer
spécifiquement l'activation du complément
humain dans le contexte de la reconnaissance
porcine. La technique de transgénèse a permis de
générer de tels animaux à partir des années 90
avec des résultats in vivo considérablement
améliorés. Ainsi, les primates recevant de tels
organes, ne font plus de RHA même en dehors de
toute immunosuppression. De plus, même si le
RXR se déroule toujours, il a pu être significativement retardé avec des survies passant de
quelques jours à près de trois mois pour les
meilleures séries.
Le second progrès majeur a été obtenu grâce à la
technologie du transfert nucléaire permettant
d'appliquer au porc la technique de l'invalidation
d'un gène ou knock-out (KO). Bien entendu, la
cible recherchée pour cette invalidation était l'Ag
Gal et l'astuce a consisté a rompre la lecture et
donc l'expression du gène l' a1-3 galactosyl-transférase, enzyme responsable de l'expression des
disaccharides Gal à la surface des épithéliums
61
porcins. Après de longues années d'attente, de
tels animaux ont enfin été obtenus de façon
simultanée par deux laboratoires américains
concurrents. Alors qu'ils ont un phénotype porcin
tout à fait normal et ne sont pas porteurs
d'anomalies particulières, ils sont effectivement
"un peu moins porcins" puisqu'ils n'expriment
plus ce fameux Ag des mammifères le Gal. Il résulte
donc de ce progrès considérable que les xénotransplantations faites à partir de tels animaux se
font en situation immunologique moins défavorable puisque nos Ac anti-Gal n'ont plus de cible à
reconnaître. Les résultats des premières xénotransplantations ont été dans un premier temps
encourageants avec notamment une absence
totale de RHA contre ces greffons et des survies
significativement prolongées (jusqu'à 3 mois).
Cependant, le porc gal KO demeure un animal
différent du macaque ou du babouin et génère
toujours une réponse xéno-immune avec
l'apparition de xénoAc induits activant le
complément et toujours des formes de rejets
vasculaires retardés avec de plus des désordres de
l'hémostase.
humaines ou primates in vitro. De plus, le risque
potentiel de recombinaisons de séquences de
PERV avec des séquences de rétrovirus humains
existe (de telles recombinaisons conduiraient à
créer de nouveaux virus) et ne peut être quantifié
pour l'instant. La recherche actuelle consiste donc
à évaluer véritablement ce risque et à le contrôler
voire le rendre nul. Les recherches in vivo chez
l'homme ont consisté à recenser le maximum de
patients ayant subi pour diverses indications un
contact rapproché avec du tissu porcin (greffes de
peau de porc, îlots de Langerhans de porc,
perfusion extracorporelle de foie de porc …) et
aucun d'entre eux n'a montré d'infection par un
tel virus. Les interventions possibles vis à vis de tels
virus sont d'envisager des vaccinations ou encore
d'évaluer la "dangerosité" des différentes
séquences de PERV et d'invalider par la technique
du KO les plus à risque. Pour l'instant, ces
incertitudes justifient encore le moratoire sur les
essais humains.
Le porc Gal KO n'est donc malheureusement
qu'une étape absolument nécessaire de la
modification génétique de nos animaux donneurs.
Divers programmes de poursuite de la modification génétique du porc en associant la transgénèse au fond Gal KO se développent
actuellement dans quelques pays.
Le fonctionnement d'organes animaux pourrait
être affecté dans un environnement humain:
comment fonctionne un poumon ou un cœur
d'animal vivant à l'horizontale chez un primate
vivant à la verticale ?…. Très peu de données sont
publiées à ce sujet probablement parce que la
barrière immunologique domine la problématique
et n'autorisait que des survies courtes jusqu'à
récemment. Cependant en physiologie rénale,
nous savons à partir des survies de plus de trois
mois qu'un organe porcin permet une fonction
d'épuration quasi normale chez un primate au
moins sur cette durée, et que sont surtout notés
des désordres tubulaires de type diabète phosphaté responsable d'hypophosphorémie ou
encore des anémies par inefficacité de l'érythropoiétine (EPO) de porc, cependant facilement
compensées par l'EPO recombinante. Un autre
problème qui reste encore une interrogation est le
devenir dans un contexte primate de la protéinurie
physiologique du porc.
La physiologie
Le risque de transmission de virus
porcins à l'homme
Les transmissions de virus de l'animal mais aussi
de l'homme à l'animal (Zoonoses) sont un
phénomène bien connu (grippe, CMV …). Le
problème nouveau posé par la xénotransplantation est le contact direct des tissus de l'hôte et
du donneur, exposant donc en permanence le
receveur à un risque de transmission d'autres
types de virus dits endogènes du porc (PERV =
Porcine Endogenous RetroVirus). Ces virus sont
intégrés au génome sous forme de séquences
disséminés (d'où leur nom endogène) et sont
transmis de façon mendellienne à la descendance.
Ces virus ne conduisent à aucune pathologie au
sein de chaque espèce. En revanche, il a été
montré que des PERV peuvent infecter des cellules
Les organes concernés
Outre le rein dont il est bien sur plus question dans
cette revue, le cœur et le poumon sont les deux
62
autres organes clairement concernés par la
xénotransplantation. Les autres organes en particulier le foie et le pancréas présentent l'inconvénient d'être des organes sécréteurs de diverses
protéines (albumine, facteurs de coagulation,
insuline etc …) dont le caractère porcin renforce le
potentiel immunisant du xénogreffon neutralisant
à terme ces mêmes molécules. En terme de
xénotransplantation, l'utilisation de ces deux
organes s'orienterait nettement plus vers des
colonnes d'hépatocytes pour le foie ou des îlots
encapsulés pour le pancréas avec d’ores et déjà
des survies de plusieurs mois dans certains
modèles expérimentaux.
(le porc vis à vis des religions musulmanes et
juives), à l'information des populations (cette
pratique ne se fera pas sans l'appui éclairé des
populations), des liens avec l'industrie qui génèrera ces animaux …Autant de questions diverses
et importantes qui associent toujours des éthiciens
à nos recherches et débats.
La xénotransplantation, un réel futur ?
Les données actuelles de la recherche penchent en
faveur d'une grande prudence encore vis à vis
d'éventuels essais sur l'homme; il existe
cependant d'éminents transplanteurs favorables
au début d'essais cliniques. Malgré le faible
nombre d'équipes impliquées, toute cette activité
de recherche a permis de faire des progrès
considérables en très peu de temps. Il persiste
encore quelques verrous essentiels à débloquer
pour imaginer raisonnablement une application
humaine à un horizon encore impossible à définir.
L'éthique
L'aspect éthique et même philosophique de la
xénotransplantation est un élément essentiel qui
se rapporte à diverses questions relatives au droit
à l'utilisation de l'animal, à la question religieuse
63
Transplantation rénale à partir de donneurs
à cœur arrêté : premiers résultats français
Corinne Antoine et Alain Tenaillon
Direction médicale et scientifique de l’Agence de biomédecine
Introduction
cardiaque est brève (catégorie I de Maastricht).
- Les personnes qui font un arrêt cardiaque
en présence des secours bénéficiant d’un
massage cardiaque avec ventilation mécanique
et dont la réanimation s'avère vouée à l'échec
(catégorie II de Maastricht).
- Celles pour lesquelles on décide d’un arrêt de la
réanimation (catégorie III de Maastricht).
- Les personnes décédées en mort encéphalique
qui font un arrêt cardiaque irréversible au cours
de la prise en charge en réanimation (catégorie
IV de Maastricht).
Le prélèvement d’organes sur des donneurs à
cœur arrêté suscite aujourd’hui un regain d’intérêt
pour contribuer à augmenter l’offre de greffons en
fonction des besoins de la population.
Entre 1970 et 1990, ce type de prélèvement est
resté marginal, car les premiers résultats n’étaient
pas satisfaisants. Les résultats de la greffe de reins
prélevés sur donneurs à cœur arrêté se sont
nettement améliorés et sont désormais comparables à ceux de la greffe rénale à partir des
donneurs en mort encéphalique. Le prélèvement
d’organes sur donneurs à cœur arrêté a donc été
reconsidéré sous l’angle de la faisabilité, des
résultats et de leurs conséquences éthiques et
juridiques dans le cadre exclusif d’un protocole
médical édicté par l’agence de la biomédecine et
d’une convention engageant le centre hospitalier
pilote à respecter les termes du protocole.
Dans son protocole, l’agence de la Biomédecine n’a
retenu que les catégories I, II et IV de Maastricht.
Le sujet est examiné comme un potentiel donneur
seulement après le constat du caractère irréversible de l’arrêt des fonctions cardio-respiratoires
mais le prélèvement d’organe ne peut être
envisagé que si la durée estimée d’arrêt cardiaque
non réanimé est inférieure à trente minutes.
Quels sont les donneurs éventuels
Compte tenu des délais à respecter impérativement pour assurer la viabilité des organes, le
comité d’éthique s’est positionné pour la mise en
place de techniques invasives (montée d’une
sonde de Gillot ou d’une circulation régionale
normothermique) destinées à préserver les
organes après avoir vérifié le registre national des
refus mais éventuellement avant que les proches
du défunt aient pu confirmer la non opposition de
ce dernier de son vivant au don d’organes. Il est mis
fin aux mesures médicales prises avant le
prélèvement pour assurer la conservation des
Il s’agit de sujets en arrêt cardiaque irréversible. Ces
donneurs ont été classés en 4 catégories clairement identifiées lors d’un Conférence internationale à Maastricht en 1995.
Plusieurs catégories de donneurs potentiels ont été
individualisées par la classification de Maastricht
- Les personnes qui sont retrouvées en arrêt
cardiaque et pour lesquelles le prélèvement
d'organes est envisagé si la durée de l'arrêt
64
Transplantation rénale à partir de donneurs à cœur arrêté : premiers résultats français
organes, s'il apparaît, au vu du témoignage des
proches que le défunt avait manifesté de son
vivant une opposition au don d'organes. Cette
disposition est d’ailleurs clairement énoncée dans
le décret régissant le prélèvement sur donneur à
cœur arrêté.
isolées, seraient moins péjoratives que celles en
rapport avec les profondes perturbations hémodynamiques, inflammatoires et métaboliques
secondaires à la libération massive de cytokines
pro-inflammatoires lors du passage en mort
encéphalique tel que cela a été décrit par Takada.
Les donneurs des trois premières catégories de
Maastricht ne passent pas par une phase de mort
encéphalique et ne présentent pas a priori ce type
de lésion. Cela peut potentiellement expliquer les
mauvais résultats obtenus avec les donneurs de la
catégorie IV qui cumulent à la fois les effets de la
mort encéphalique et ceux de l’asystolie
prolongée.
Ce qui a changé dans les résultats des
greffes réalisées à partir de donneurs à
cœur arrêté
Le premier constat est une baisse significative du
taux de non fonction primaire qui s’avère
désormais comparable à celle observée pour les
donneurs à cœur battant. La non fonction primaire
ou absence durable et définitive de fonction du
greffon est en rapport avec des lésions histologiques de nécrose corticale, stade ultime et non
réversible de la nécrose tubulaire aiguë et est
principalement lié à la durée d’ischémie chaude
(> 30 mn).
Des études américaines et espagnoles constatent
que la survie à un an les greffons issus de donneurs
à cœur arrêté est significativement supérieure à
celle de greffons prélevés sur des donneurs en
mort encéphalique d’origine non traumatique ou
âgés de plus de 60 ans.
Ce qui a permis l’amélioration des
résultats des greffes réalisées à partir de
donneurs à cœur arrêté
Désormais, les principales publications font état de
taux de survies des greffons à 1, 5 et 10 ans
identiques et de fonctions des greffons comparables que le donneur décédé soit en mort
encéphalique ou à cœur arrêté.
Ces bons résultats s’expliquent par une meilleure
sélection des donneurs et des receveurs, le respect
des délais d’ischémie chaude et froide et l'apparition d’innovations thérapeutiques importantes
dans la prise en charge du donneur et de ses
organes.
L’incidence de la reprise retardée de fonction du
greffon, définie par la nécessité d’au moins une
séance de dialyse dans la première semaine de la
greffe, reste significativement plus importante, de
50 à 100%, en cas de donneur prélevé à cœur
arrêté, versus 20 à 60% en cas de prélèvement sur
donneurs à cœur battant. Cette différence significative est due principalement aux effets délétères
de l’ischémie chaude1, indépendamment d’autres
facteurs bien identifiés en cas de donneurs en mort
encéphalique comme le délai d’ischémie froide2,
l’âge ou le terrain vasculaire du donneur ou les
lésions dites d’ischémie-reperfusion lors du
déclampage. En comparant la survie des greffons
rénaux ayant présenté un retard de fonction, deux
séries, l’une espagnole, l’autre anglaise, constatent
que les greffons du groupe « donneurs à cœur
arrêté » ont une meilleure survie à 3 ans et 6 ans
que les greffons issus de donneurs en mort
encéphalique. Les lésions d’ischémie chaude,
La sélection des donneurs est une étape capitale
pour le succès de la greffe à partir d’un donneur à
cœur arrêté. Il s’agit de limiter l’accumulation de
facteurs de risque désormais bien identifiés tels
que la présence d’antécédents de pathologie
cardiovasculaire dont la fréquence augmente
proportionnellement avec l’âge chez le donneur.
Pour répondre à ces exigences, le protocole
médical exclut les donneurs âgés de plus de 55 ans
ou présentant des facteurs de risque vasculaires
(hypertension artérielle, diabète, artériopathie
connue, etc.).
La sélection des receveurs est conçue sur le
même principe de non accumulation de facteurs
1. Ischémie chaude : période de no flow et dans une moindre mesure celle des manœuvres de ressuscitation
2. Ischémie froide : délai entre le clampage de l’artère du rein au moment du prélèvement et le déclampage de cette
même artère chez le receveur
65
de risque connus en greffe rénale avec le choix de
receveurs âgés de moins de 60 ans, en attente
d’une première greffe d’organe, strictement non
immunisés avec des recherches d’anticorps antiHLA par technique Elisa toutes négatives. L’avantage est de cibler une population à moindre risque
de rejet et, si les délais d’ischémie froide l’obligent,
de ne pas attendre le résultat du cross match. Le
choix du protocole d’immunosuppression est laissé
aux équipes en dehors de l’obligation d’utiliser une
induction par anti-thymocytes pour permettre une
introduction différée des anti-calcineurines.
inférieur 180 min. Ce délai peut être porté à 240
mn en cas d’utilisation d’une circulation
régionale normothermique.
- La réalisation de la greffe en urgence à toute
heure du jour ou de la nuit pour obtenir une
durée d’ischémie froide inférieure à 18 heures.
Les innovations thérapeutiques décisives
L’utilisation de la sonde de Gillot est la technique
de référence pour la préservation des reins sur un
donneur à cœur arrêté. Elle correspond à la mise
en place par artériotomie inguinale ou fémorale
d’un cathéter à double ballonnet triple lumière,
après la déclaration du décès et sous massage
cardiaque. Le refroidissement des reins est assuré
par la perfusion d’un liquide de conservation de
4ème génération. Depuis peu, la circulation régionale normothermique apparaît comme une
alternative potentielle à la perfusion et au refroidissement des reins par la sonde de Gillot. Cette
technique permet la recirculation du sang du sujet
décédé, oxygéné régulièrement et maintenu à une
température choisie. Cette technique est dite
régionale ou partielle du fait de la mise en place
d’un ballonnet d’occlusion aortique sous diaphragmatique. Les équipes de Madrid et de Barcelone,
pionnières dans l’utilisation de la circulation
régionale normothermique constate une baisse
significative du taux de non fonction primaire et du
retard de fonction de greffons.
Le patient doit être dûment informé et consentant.
Bien que les résultats des transplantations à partir
de donneur à cœur arrêté se soient très nettement
améliorés avec les années et semblent désormais
comparables avec ceux des donneurs à cœur
battant, l’information et le recueil d’un consentement éclairé auprès du receveur restent incontournables. Il s’agit de pouvoir expliciter au patient
le risque de non fonction primaire et celui de
reprise retardée de fonction du greffon impliquant
pour ce dernier le maintien de la dialyse pour une
période pouvant dépasser 15 jours. Les patients
restent bien sur éligibles pour un greffon prélevé
sur un donneur en mort encéphalique.
Le respect des délais d’ischémie chaude1, et
d’ischémie froide2 s’avèrent tout aussi essentiel
dans la réussite des greffes issues des donneurs à
cœur arrêté. Après une synthèse des expériences
internationales, en particulier celles des équipes
espagnoles, dont l’organisation et la législation
sont proches de celles en vigueur en France, le
comité de pilotage a opté pour un certain nombre
de recommandations sur les délais d’ischémie
tolérables en regard du bénéfice / risque attendu
sur la fonction du greffon :
- La durée d’asystolie complète sans massage
cardiaque et ventilation (heure de l’arrêt
connue) inférieure à 30 minutes.
- Le temps entre le début de l’arrêt cardiaque,
son traitement, la « période d’observation », le
transfert avec reprise des manœuvres et la mise
en place des moyens de préservation des
organes inférieur à 120 min (150 mn en cas
d’utilisation d’une planche à masser, conseillée
pour optimiser la qualité du massage
cardiaque).
- Le temps entre le début des manœuvres de
préservation des organes et le prélèvement
Enfin, au vu des résultats récents de la littérature,
l’utilisation d’une machine à perfusion des greffons
rénaux a été exigée comme mode de conservation. Ces machines assurent une perfusion des
reins de façon pulsatile ou continue avec 500 ml
d’une solution réfrigérée adaptée, en circuit clos et
maintenue entre 5° et 10°. Ces machines, non
seulement peuvent améliorer la qualité des greffons mais surtout, servent de support pour deux
tests importants de viabilité des greffons, dont la
mesure des résistances intra-rénales. Ces tests
permettre de récuser un certain nombre de
greffons, participant de façon notable à la diminution du taux de non fonction primaire.
Les règles de répartition des greffons
Le caractère non immunisé du receveur et la
nécessité d’une ischémie froide très courte ont
requis une modification des règles pour l’attribution des greffons rénaux prélevés sur donneurs
à cœur arrêté :
66
Transplantation rénale à partir de donneurs à cœur arrêté : premiers résultats français
- Exclusion des priorités régionales et nationales
- Attribution locale des deux greffons. Si le 2ème
rein ne peut être greffé en local, il est transféré
par le Service de Régulation et d’Appui
informé, vers l’une des équipes de greffe la plus
proche incluse dans le programme et ayant
des receveurs ABO compatible pour ce
donneur.
- En isogroupe ou en groupe sanguin compatible en cas d’absence de receveur de même
groupe sanguin sur la liste de l’équipe de
greffe.
- Au sein d’une liste de receveurs pré-identifiés
de moins de 60 ans, non immunisés, en
attente d’une 1ère greffe rénale et ayant acceptés de recevoir un greffon issu d’un donneur à
cœur arrêté.
- Selon les critères de choix de l’équipe qui peut
éventuellement s’aider d’une aide au choix tel
que le score.
Il est difficile d’anticiper en 2006, la part que va
prendre le prélèvement sur donneurs à cœur
arrêté en France. A l’hôpital San Carlo de Madrid,
la place du prélèvement sur donneurs à cœur
arrêté « non contrôlés » représente désormais 65 %
des transplantations rénales réalisées dans ce
centre et la moitié des prélèvements réalisés sur
donneurs à cœur arrêté en Espagne. Pour deux
des équipes françaises, l’activité de greffe à partir
de donneurs à cœur arrêté représente en moins
d’un an 15 % de leur activité de greffe annuelle.
Conclusions
Le prélèvement sur donneurs à cœur arrêté peut
désormais être considéré comme une technique
fiable. L’analyse de la littérature récente conclut à
une similitude des survies du greffon et du taux de
non-fonction primaire pour les donneurs décédés
en mort encéphalique et à cœur arrêté. Il reste à
obtenir une diminution du taux de retard de
fonction du greffon observé plus fréquemment
dans les prélèvements sur donneurs à cœur arrêté,
éventuellement en améliorant les performances
des techniques de perfusion et de conservation
des organes.
Les premiers résultats en France
Depuis le 1er septembre 2006, 7 sites pilotes sur 10
ont commencé et 6 centres ont déjà réalisés des
greffes rénales. Un an et demi après la réalisation
de la 1ère greffe dans le cadre de ce programme,
122 donneurs, dont 83 % d’hommes, ont été
acceptés dans ces sites pilotes (âge moyen 42 ans,
Maastricht 2 28 %). L’origine du décès est principalement cardio-vasculaire et traumatique. Pour
58 d’entre eux, la canulation a été mise en place
et 40 ont finalement étaient prélevés soit 80
greffons rénaux. Au total, 46 greffons ont pu être
transplantés chez 43 receveurs (3 receveurs ont
reçu une bi-greffe) et un seul cas de non fonction
primaire est à déplorer, lié à une identification
erronée du T0 de l’arrêt cardiaque initial. Deux
autres receveurs ont perdu leur greffon, l’un après
un arrêt volontaire du traitement anti-rejet et le
second par thrombose de la veine du greffon. Pour
11 receveurs dont le recul est supérieur à 6 mois, la
créatinine moyenne est de 142 +/- 21 µmol/l (N=11)
alors que le taux de retard de fonction du greffon
(recours à la dialyse en post greffe) est de 94 %
avec une moyenne de 6 séances de dialyse post
greffe. Pour 5 receveurs, la créatinine reste supérieure à 200 µmol/ à 3 mois, dont 2 patients dont
les greffons sont issus de donneurs de la catégorie
IV de Maastricht.
Le prélèvement sur donneurs à cœur arrêté est
autorisé en France depuis aout 2005 et doit être
réalisé, comme le précise les textes réglementaires,
dans le respect d’un protocole édicté par l’agence
de la biomédecine dans le cadre d’une convention
engageant le centre hospitalier pilote.
Un protocole médical est en cours de rédaction
pour le prélèvement du foie sur donneurs à cœur
arrêté.
En regard des expériences étrangères, ce programme est susceptible de diminuer la pénurie
d’organes qui pénalise les nombreux patients en
attente de transplantation
67
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Chapitre 4
Nouveautés
en
néphrologie
69
Chapitre 4 - Nouveautés en néphrologie
En direct du congrès de l’American Society of Nephrology 2007
Insuffisance rénale aiguë après préparation
colique pour endoscopie : rôle du phosphate
sodique
Corinne Isnard Bagnis
Service de Néphrologie, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris
La néphrocalcinose caractérise la présence de
dépôts abondants tubulaires de phosphate de
calcium associés à des lésions de fibrose interstitielle et d’atteinte tubulaire diffuses. L’atteinte
clinique associe une insuffisance rénale d’évolution
lente et une faible protéinurie habituellement
inférieure à 1 gr/jour. Cette atteinte est le plus
souvent secondaire à une hypercalcémie qui peut
être liée à une hyperparathyroïdie secondaire, à un
excès de vitamine D ou de calcium, à un syndrome
paranéoplasique, une sarcoïdose ou une acidose
tubulaire distale. D’exceptionnelles observations
rapportent un apport excessif en phosphate
comme cause de la précipitation (1).
fonction rénale était normale avant réalisation de
la colonoscopie. La créatinine était à 4.9 mg/dL en
moyenne trois semaines après l’examen endoscopique (de 3 jours à deux mois). Chez tous les
patients, la biopsie rénale a permis de montrer des
lésions de néphrocalcinose avec d’abondants
dépôts tubulaires de phosphate de calcium. La
principale caractéristique de cette atteinte est son
pronostic très péjoratif puisque sur 5 patients
initiaux, aucun d’entre eux n’a retrouvé une
fonction rénale normale 4 mois après l’IRA, la
créatininémie étant restée stable ou très modérément améliorée (3).
En 2003 a été publiée la première observation
décrivant, chez une patiente américaine, la survenue
d’une insuffisance rénale aigue dans les suites
immédiates d’un examen endoscopique ayant
nécessité une préparation colique utilisant une
solution orale de phosphate de sodium (PhosphoSoda, CB Fleet, Lynchburg, VA) (2). Peu de temps
après l’équipe du Columbia College of Physicians and
Surgeons à New York a collecté les données de
21 observations (3, 4). En novembre 2007, au congrès
de l’American Society of Nephrology à San Francisco,
ces auteurs ont fait le point sur les données les plus
récentes concernant ce qu’ils ont nommé la
« néphropathie aigüe hyperphosphatémique » (NAH).
Etude rétrospective de l’ensemble des
biopsies de l’hôpital Columbia entre
2000 et 2004
Toutes les biopsies rénales réalisées au Columbia
University Hospital entre 2000 et 2004 ont été
revues à la recherche d’une NAH. Le diagnostic
positif comportait les arguments suivants : insuffisance rénale aigue avec atteinte tubulaire histologique aigue et/ou chronique comportant de
nombreux dépôts tubulaires de phosphate de
calcium ainsi qu’une exposition récente à une
solution orale de laxatifs à base de phosphate de
sodium, en l’absence d’hypercalcémie.
31 cas d’IRA avec une atteinte histologique
compatible avec le diagnostic ont été retrouvés
pendant cette période sur 7349 biopsies rénales
natives (les biopsies de greffon rénal ayant été
éliminées en raison de la fréquence de l’hyper-
Description clinique initiale
Les premières observations d’insuffisance rénale
aigue ont été constatées chez 5 patients dont la
70
Insuffisance rénale aiguë après préparation colique pour endoscopie : rôle du phosphate sodique
parathyroïdie, de dépôts tubulaires de phosphate
de calcium et/ou d’une hypercalciurie). 4 observations ont été exclues en raison de la surimposition de lésions associées pouvant expliquer
l’insuffisance rénale aigue (néphropathie aigue
interstitielle, glomérulonéphrite aigue post infectieuse…). 2 patients n’avaient pas eu de coloscopie, deux autres ont été exclus en raison d’un
antécédent d’hypercalcémie et enfin deux patients
atteints de néphropathie aigue hyperphosphatémique histologique ont été exclus car la solution
utilisée pour la préparation colique n’a pas pu être
identifiée. Finalement, 21 patients répondaient aux
critères diagnostiques, ce qui représente une
incidence de 0,29% dans cette série.
colonoscopie). Le sédiment urinaire était normal
chez 62% des patients avec présence d’une hématurie microscopique et d’une leucocyturie chez
3 et 5 patients respectivement. Aucun patient ne
présentait des cylindres granuleux. L’histologie
rénale a été réalisée dans un délai moyen de
3.8 mois après la coloscopie alors que la créatininémie
moyenne des patients était de 3.7 mg/dL, la
fonction rénale étant restée stable chez la majorité
des patients dans l’intervalle.
Les patients ont été suivis en moyenne 16,7 mois.
4 patients ont évolué vers l’IRC nécessitant prise
en charge en dialyse et l’un d’entre eux a bénéficié d’une greffe rénale. Les 17 autres patients
(64.1%) ont évolué vers l’amélioration de la
fonction rénale (créatininémie moyenne à la fin
du suivi 2.4 mg/dL) mais seulement 4 patients ont
vu leur taux de créatinine descendre en dessous
de 2 mg/dL et aucun n’a retrouvé sa fonction
rénale de base.
Sur les 21 patients étudiés, tous sauf un avaient
reçu une solution de préparation colique comportant des sels de phosphate de sodium à la dose
habituelle (l’un d’entre eux ayant reçu une dose
orale supérieure de 30% au dosage standard et
133 ml en lavement). Les patients avaient 64 ans
d’âge moyen (17 femmes et 4 hommes), étaient
majoritairement caucasiens et hypertendus dans
76.2% des cas, 87.5% d’entre eux recevant des IEC
ou des SARTANS. Leur fonction rénale de base était
définie par une créatininémie à 1 mg/dL, 19% des
21 patients ayant une insuffisance rénale modérée
(créatinine > 1.2 mg/dL) établie sur la base du
dosage de créatinine obtenu au plus dans les
4 mois précédents l’examen.
L’atteinte histologique touchait de façon très
caractéristique les tubules avec respect des
glomérules sauf chez un patient présentant une
néphropathie diabétique associée. Tous les segments tubulaires étaient atteints avec aplatissement de l’épithélium, perte de la bordure en
brosse proximale, dilatation luminale, fragments
cellulaires dans les lumières tubulaires et
détachement des cellules tubulaires épithéliales.
Tous les patients sauf 4 présentaient des lésions
associées d’atrophie tubulaire et de fibrose
interstitielle. Plus les biopsies étaient réalisées tôt
après la coloscopie plus on constatait un aspect de
nécrose tubulaire aiguë et moins les lésions de
fibrose interstitielles étaient présentes. La majorité
des biopsies étaient caractérisées par la présence
de lésions chroniques et irréversibles d’atrophie
tubulaire et de fibrose interstitielle bien corrélées à
l’évolution clinique observée. Cet aspect était
défini comme une néphropathie aigue et chronique tubulo-interstitielle.
Au moment de l’insuffisance rénale aigue, la
créatininémie moyenne était de 3.9 mg/dL à un
mois (valeur médiane de l’IRA). Un intervalle
inférieur à deux semaines en moyenne était
constaté entre la colonoscopie et la découverte de
l’IRA pour 38.1% des patients, inférieur à un mois
pour 57.1% et inférieur à 2 mois pour 85.7%.
L’IRA s’accompagnait d’une protéinurie de faible
débit (en moyenne 256 mg/24 heures lorsqu’elle
était quantifié, en excluant un patient atteint de
néphropathie diabétique dont la protéinurie
atteignait 1.2 gr/24h ou lorsque seule la bandelette
était disponible de négatif à une +). La calcémie
était normale chez tous les patients chez lesquels
elle était évaluée (n=20). La phosphorémie était
élevée chez 7 patients sur 16 (au moment de la
découverte de l’IRA). Trois patients avaient un taux
plasmatique de phosphore très élevé (10.2, 6.7 et
6.6 mg/dL entre deux et trois jours après la
Chez les 17 patients dont les biopsies portaient
cette forme caractéristique de la NAH l’atrophie
tubulaire et les lésions de fibrose interstitielle
concernaient en moyenne 47.1% de la zone
corticale étudiée. L’inflammation interstitielle était
mineure et aucune lésion de tubulite n’était notée.
La caractéristique fondamentale de cette néphropathie était la présence de dépôts abondants de
71
phosphate de calcium dans les tubules distaux et
collecteurs (figure 1). Les calcifications formaient
des concrétions arrondies basophiles, dans le
cytoplasme des cellules tubulaires épithéliales,
dans les lumières tubulaires et moins fréquemment dans l’interstitium. Ces dépôts prenaient
intensément la coloration de von Kossa et n’était
pas modifiés par la lumière polarisée confirmant
leur composition de phosphate de calcium. Les
calcifications, surtout présentes dans le cortex mais
observées dans la médullaire rénale, étaient
disposées volontiers en rayons évoquant une
topographie médullaire. L’examen en immunofluorescence était négatif et aucun patient ne
présentait d’autres lésions significatives susceptibles d’expliquer l’IRA.
Les états de déshydratation ou d’hypovolémie
semblent favoriser la survenue d’une augmentation transitoire de la phosphorémie au décours
de la préparation colique par solution à base de
sels de phosphate de calcium. L’augmentation
transitoire du produit phosphocalcique est un
facteur déterminant de la précipitation tubulaire de
phosphate de calcium, majorée par l’activité de
réabsorption tubulaire proximale intense en eau et
en sel induite par l’hypovolémie. L’administration
exogène de phosphore a été associée chez l’animal ou chez l’enfant rachitique à des observations
de néphrocalcinose (1, 5, 6).
Aucune étude prospective n’a été réalisée à ce jour
pour déterminer avec précision la fréquence et les
facteurs de risque (tableau 2) liés à cette forme
d’IRA toxique en particulier chez le sujet insuffisant
rénal. En revanche, deux études américaines
rétrospectives observationnelles ont été très
récemment publiées. La première, une étude castémoins, a comparé les patients ayant présenté
une augmentation de 25% ou de 0.5 mg/dL de
créatinine dans les 6 mois après une coloscopie à
ceux n’ayant pas dégradé leur fonction rénale. En
utilisant ce critère (qui peut être remis en question
car très peu sélectif) une prévalence de 6.3% d’IRA
post coloscopie est établie (à partir d’une cohorte
de 2237 patients). Les facteurs de risque retrouvés
dans cette étude sont le sexe féminin, l’insuffisance
cardiaque, et l’utilisation des diurétiques. La
responsabilité des solutions de préparation
contenant des sels de phosphate de sodium
n’existait que chez les sujets traités par IEC ou des
SARTANs (7). L’autre étude, observationnelle et
rétrospective également, porte néanmoins sur une
population de patients beaucoup plus importante
(9799 sujets de plus de 50 ans ayant bénéficié
d’une coloscopie). Le critère de définition de l’IRA
était plus strict (augmentation de la créatininémie
de plus de 50% de la valeur pré-endoscopie dans
les 12 mois suivant l’examen). Dans cette étude,
1.16% des patients ont présenté une IRA. Parmi ces
patients, certains avaient reçu une préparation par
sels de phosphate de sodium et d’autre par PEG.
Les deux groupes n’étaient pas comparables sur
de nombreux critères représentants des facteurs
de risque d’atteinte rénale (âge, DNID, HTA,
insuffisance cardiaque, artériolosclérose, traitement par diurétiques ou IEC). C’est pourquoi la
responsabilité des solutions de sels de phosphate
de sodium n’a été mise en évidence de façon
Figure 1 : Aspects histologiques de la néphropathie
aigue hyperphosphatémique d’après (12)
Figure 1A : présence de dépôts arrondis de phosphate de calcium dans le cytoplasme des cellules
épithéliales et dans la lumière tubulaire (coloration
hématoxyline et éosine).
Figure 1B : les calcifications sont intensément
marquées par la coloration de von Kossa, ce qui
confirme leur contenu phosphocalcique. (X400)
72
significative que lorsqu’une étude en régression
logistique ajustée sur les co-variables et facteurs
de risques éventuels était réalisée (8).
Tableau 1 : Préparation à l’endoscopie colique :
différents produits pharmaceutiques disponibles
Polyethylène glycol ou PEG
• COLOPEG® (PEG 3350)
• KLEANPREP® (PEG 3350)
• FORTRANS® (PEG 4000)
Autres laxatifs osmotiques
• MOVIPREP® (macroglol 3350, acide
ascorbique et sulfate de sodium)
• BIOPEG® (macroglol)
Purgatifs salins
• PREPACOL® (phosphates mono et
disodiques)
• FLEET PHOSPHOSODA®
(Hydrogénophosphate de sodium
dodécahydraté)
Purgatifs anthraquinoniques
• X-PREP® (sennoside B)
Modalités actuelles de préparation
colique et recommandations
Plus d’un million de coloscopies sont réalisées par
an en France (tableau 1), la plupart chez des sujets
de plus de 50 ans. D’autres examens, comme la
coloscopie virtuelle, sont proposés de plus en plus
souvent en alternative à l’endoscopie, mais elle
nécessite la même préparation colique.
Deux grands types de solutions de préparation
colique, de mécanisme d’action osmotique, sont
aujourd’hui disponibles (tableau 1) :
- Les solutions à base de polyéthylène glycol (PEG),
utilisées depuis le début des années 80, ont
démontré une efficacité tant chez les patients
hospitalisés qu’en ambulatoire. Le protocole
habituel comporte l’ingestion de 250 ml de PEG
toutes les 10 minutes jusqu’à un total de 4 litres
avec une pause de une heure après les deux
premiers litres. La préparation est mieux acceptée
si elle est réalisée en deux temps (2 à 3 litres la
veille au soir et 1 à 2 litres le matin de l’examen).
Leur utilisation comporte cependant des contraintes : goût peu agréable, nécessité d’absorber
3 à 4 litres de solution en quelques heures, et des
effets indésirables fréquents à type de nausées,
vomissements, ballonnements, crampes, irritations anales ou perte de sommeil dont l’incidence
atteindrait 100% selon certains auteurs. Ces
inconvénients retentissent sur l’observance des
patients et sur la propreté colique. 5 à 30% des
patients ne pourraient ainsi pas absorber la
totalité de la préparation.
Facteurs de risque
Contexte clinique
Présentation clinique
Caractéristiques histologiques
- Les solutions salines hypertoniques à base de
phosphate de sodium (NaP) comme le Fleet
Phospho Soda® sont ainsi largement utilisées
depuis le milieu des années 80 aux Etats-Unis, et
sont plus récemment disponibles en France
(Prépacol®, phoshates mono et disodique). Par
son action osmotique, les sels de phosphates
mono et disodiques augmentent le volume d’eau
fécal et stimulent le péristaltisme et la vidange
intestinale par le biais de la distension iléale
induite. Cette solution doit être administrée à jeun
en 2 prises à 12 heures d’intervalle. Le volume à
ingérer est de 45 ml par prise à douze heures
d’intervalle avec 350 ml d’eau, et au moins 2 litres
de liquides clairs du choix du patient pour
compléter la préparation.
Tableau 2 : Facteurs de risques et diagnostic positif
de la néphropathie aigue hyperphosphatémique
d’après (12)
sujet féminin, âge, hypovolémie ou déshydratation ou
hydratation insuffisante, HTA, traitement par IEC ou SARTANs,
AINS, diurétiques, IRC préalable
• découverte fortuite d’une insuffisance rénale chronique, stable ou
peu évolutive (découverte à distance de l’examen endoscopique)
• IRA dans les suites (jours à semaines) suivant une endoscopie
colique
pas de protéinurie, sédiment urinaire normal, pas d’HTA
présence de dépôts de phosphate de calcium mis en évidence à
la coloration de Von Kossa et non polarisables (aspect non
biréfringent en lumière polarisée contrairement aux cristaux
d’oxalate de calcium)
73
En 1990, Vanner et al ont réalisé une étude
randomisée prospective comparant l’effet des
deux formes de solutions de préparation digestive
sur les modifications hydro-électrolytiques. La
surveillance biologique dans les 24 heures suivant
l’administration des produits montrait une
augmentation transitoire, faible mais significative
de l’osmolalité plasmatique, de la natrémie, de la
chlorémie, de l’hématocrite et du taux plasmatique
de phosphore mais aucune modification clinique
de la volémie chez les patients traités par sels de
phosphate de calcium (9).
En Août 2006, le centre de pharmacovigilance
belge (http://www.cbip.be – [email protected]) a
également attiré l’attention des prescripteurs sur le
risque de ces solutions en conseillant d’éviter
l’utilisation de laxatifs oraux à base de phosphates
chez les patients présentant des facteurs de risque,
certainement chez ceux présentant une atteinte
rénale, une déshydratation ou des troubles électrolytiques. Le centre de pharmacovigilance belge
proposait de prévoir une hydratation adéquate lors
de l’utilisation de ces laxatifs et d’interrompre
temporairement un traitement par inhibiteurs de
l’enzyme de conversion, antagonistes des
récepteurs AT1 de l’angiotensine 2, anti-inflammatoires non stéroïdiens ou diurétiques. Ces
recommandations semblent à l’évidence difficile à
mettre en place chez des patients atteints
d’insuffisance rénale avancée chez lesquels il paraît
plus simple et plus prudent d’éviter l’utilisation de
ces solutions. Il faut rappeler que ces solutions
peuvent également être prescrites en préparation
d’un lavement baryté (examen plus rarement
pratiqué actuellement). Aucune recommandation
n’est extrapolable des études disponibles en ce qui
concerne l’usage de ces solutions par voie rectale.
D’autres études ont documenté une augmentation transitoire de la phosphatémie sans
modification significative de la calcémie, ces
anomalies semblant plus marquées chez les sujets
âgés (10, 11).
La Société Française d’Endoscopie Digestive (SFED)
propose sur son site des recommandations vis-àvis de la préparation colique qui suggèrent l’emploi
de PEG en cas d’insuffisance rénale, cardiaque,
hépatique ou de pathologies coliques. Le rapport
bénéfice/risque des préparations à base de
phosphate de sodium doit être particulièrement
pesé chez le sujet âgé, l’enfant ou chez le patient
traité par inhibiteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine. En cas d’insuffisance rénale, la
préparation par hydrogénophosphate de sodium
est contre indiquée par la SFED.
(http://www.sfed.org/documents_sfed/files/recom
mandations/Preparation_endodigbasse.pdf).
Conclusion
Les patients atteints de maladie rénale chronique
sont probablement plus exposés à la toxicité
rénale de certaines solutions de préparation
digestive à base de sels de phosphate de sodium
que les patients à fonction rénale normale.
Le 5 Mai 2006, la US Food and Drug Administration
a lancé une alerte signalant le risque d’atteinte
rénale associé à l’utilisation des solutions orales de
phosphate de sodium de type Fleet PhosphoSoda® solution, Fleet Accu Prep® solution et
Visicol® tablets, aucune atteinte rénale n’ayant été
rapportée avec une autre préparation orale de
phosphate de sodium appelée OsmoPrep® Tablets.
Même si la prévalence de cet effet secondaire
grave n’est pas établie chez le sujet insuffisant
rénal, il semble prudent d’éviter l’utilisation de ces
solutions dans cette population et de prévenir les
gastroentérologues ou radiologues du risque
éventuellement associé avec ces solutions chez
nos patients.
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75
Place de la radiologie interventionnelle dans
la prise en charge des tumeurs du rein
(embolisation, radiofréquence)
J.M. Correas1, A. Khairoune1, B. Mader1, A. Méjean2, D. Joly3, O. Hélénon1
1: Service de Radiologie Adultes, Groupe Hospitalier Necker Enfants-Malades, Paris, France
2 : Service d’Urologie, Groupe Hospitalier Necker Enfants-Malades, Paris, France
3 : Service de Néphrologie Adultes, Groupe Hospitalier Necker Enfants-Malades, Paris, France
1 - Introduction
La prise en charge des angiomyolipomes par
embolisation est une technique de choix. Les
indications restent discutées et dépendent du
contexte, de la taille de la lésion, de la présence de
faux anévrismes. L’amélioration des matériaux
(sondes hydrophyles, micro-catheters, microparticules calibrées) permet d’augmenter la
sélectivité de l’injection dans les pédicules
nourriciers et l’efficacité de l’embolisation, tout en
améliorant la tolérance.
Le développement du traitement faiblement invasif
des cancers du rein repose sur l’efficacité carcinologique de la tumorectomie chirurgicale, la nécessité de la préservation du capital néphronique et la
fréquence croissante des petites tumeurs du rein
(par définition d’un diamètre de moins de 3 cm) de
découverte fortuite (incidence croissante du cancer
du rein dans les pays industrialisés et nombre
d’études des reins par ultrasons, tomodensitométrie ou résonance magnétique) [1].
2 - Principe de l’ARF
Deux techniques d’ablation sont aujourd’hui
disponibles : l’ablation radiofréquence (ARF) et la
cryothérapie. L’ARF sera seule discutée, car elle est
beaucoup plus utilisée par voie percutanée en
raison du calibre des électrodes et de son
efficacité. Le traitement faiblement invasif apparaît
comme un traitement de choix pour les patients
présentant un cancer du rein héréditaire, pour
lesquels les tumeurs sont volontiers récidivantes et
bilatérales (comme la maladie de von Hippel
Lindau), ainsi que pour les patients présentant des
contre-indications chirurgicales [2]. Les patients
âgés qui représentent une proportion croissante
de patients porteurs de cancers du rein sont aussi
d’excellents candidats pour la radiofréquence, en
raison de multiples facteurs de co-morbidité et du
risque d’insuffisance rénale. Parmi les nouvelles
techniques qui deviennent disponibles, le traitement par micro-ondes paraît le plus prometteur
car il permet d’améliorer la fiabilité du traitement
même en cas d’hypervascularisation de la tumeur
et des tissus adjacents.
L’ARF repose sur l’application d’un courant alternatif
de 350 à 480 kHz à partir d’une électrode insérée dans
la tumeur. L’agitation ionique entraîne un
échauffement de la tumeur au-delà de 55°C,
température considérée comme létale pour les
cellules [2, 3]. Elle aboutit à la formation d’une nécrose
de coagulation. Pour être carcinologiquement
efficace, la température létale doit être atteinte dans
tout le volume tumoral et si possible au-delà, afin de
créer une marge de sécurité de quelques millimètres.
L’énergie appliquée peut varier de 30 W à plus de 250
W selon les générateurs utilisés.
On distingue plusieurs systèmes en fonction du
circuit électrique. Pour les systèmes monopolaires,
le courant électrique circule entre la partie dénudée de l’électrode et les plaques de conduction
appliquée sur les cuisses ou les fesses. L’électrode
peut être unique et doit, dans ce cas, être refroidie
afin de ne pas carboniser les tissus à son contact
immédiat, ce qui limiterait la dissipation de la
76
Place de la radiologie interventionnelle dans la prise en charge des tumeurs du rein
chaleur dans la tumeur (électrode « Cool-Tip‘ »,
Tyco Healthcare Group LP Mallinckrodt, Boulder,
USA). Plusieurs électrodes peuvent être insérées
afin d’augmenter le diamètre de la zone traitée.
Celles-ci sont, soit jointes ensembles (« Cluster
Electrode ») et doivent être introduites simultanément, soit indépendantes (« Switching Controller »).
Le dépôt de l’énergie calorifique peut aussi être
obtenu par un nombre plus élevé d’électrodes qui,
comme des baleines de parapluie, se déploient
soit dans l’axe de l’aiguille porteuse (RITA Medical
Systems, Fremont, USA), soit reviennent vers la
sonde sous la forme de parapluie (Boston Scientific
Corporate, Natick, MA). L’énergie dissipée par
chacune des électrodes est plus faible et il n’est
plus nécessaire de les refroidir pour éviter la
carbonisation tissulaire de contact.
- des tumeurs solides. Ce concept est actuellement remis en cause puisque les tumeurs
contenant une portion kystique ou nécrotique
limitée présentent un taux de succès équivalent. Les indications pourraient même être
étendues à certaines tumeurs kystiques et aux
kystes rénaux bénins symptomatiques.
- de tumeurs de moins de 4 cm de diamètre,
selon leur localisation (taux de succès de 92 à
100%). Les tumeurs centrales présentent une
dissipation thermique élevée. Le taux de succès
primaire (nécrose tumorale complète après une
seule session de ARF) est plus faible (61 – 78%)
et la tumeur ne doit pas dépasser 3 cm de
diamètre. Les tumeurs exorénales de taille plus
importante peuvent être traitées complètement avec une seule session même si leur
diamètre dépasse 3 cm (jusqu’à 5,5 cm). En
effet, leur refroidissement est plus limité par un
contact faible avec le parenchyme rénal sain et
par l’isolation qu’entraînent la capsule tumorale
et la graisse rétropéritonéale.
- de patients porteurs de cancers du rein héréditaires, pour lesquels le risque de récidive homo
et contro latérale est très élevé (maladie de von
Hippel Lindau, cancers papillaires héréditaires,
sclérose tubéreuse de Bourneville…)
- patients porteurs d’un rein unique ou d’une
insuffisance rénale
Plus récemment, les systèmes bipolaires et
multipolaires ont été développés (Celon ProSurge,
Olympus KeyMed Ltd, Essex, UK). La même
électrode comporte alors les 2 pôles (système
bipolaire) et les plaques de conduction cutanées
ne sont plus nécessaires. Lorsque plusieurs
électrodes bipolaires sont introduites dans la
tumeur, le courant circule alternativement entre
chacun des dipôles qui seront formés entre les
différents pôles. Cette nouvelle approche minimalise la dissipation du courant électrique dans le
corps humain et s’applique plus aisément aux
patients porteurs de prothèses métalliques
(prothèses aortiques, prothèses de hanche), cellesci perturbant la circulation de l’énergie, ainsi qu’aux
patients porteurs de pace-maker, qui peuvent être
déréglés par la procédure.
Les contre-indications relatives sont la présence
d’un large contact avec la voie excrétrice ou le tube
digestif (tumeurs antérieures). Cependant, le
traitement des tumeurs centrales en contact avec
la voie excrétrice doit être précédé par la mise en
place d’une sonde urétérale afin de réaliser un
rinçage de l’arbre pyélo caliciel par du sérum glacé.
La mobilisation du patient (décubitus latéral,
procubitus, compression externe par des draps
roulés) permet le plus souvent de réduire le contact
avec le tube digestif afin d’éviter toute lésion de
celui-ci par l’échauffement. En cas de contact
persistant, on peut réaliser une dissection. Une
aiguille fine de 22 G est insérée entre la structure
digestive et la tumeur rénale et permet l’injection
d’air, de sérum physiologique ou glucosé hypertonique [6].
3 - Les indications d’ARF rénale
Les dossiers des patients pouvant bénéficier d’une
ARF rénale doivent être discutés par un comité
multidisciplinaire comprenant des urologues,
cancérologues et radiologues pratiquant cette
technique. L’ARF est indiqué chez les patients
présentant des contre-indications chirurgicales (en
particulier liées à l’âge) car le traitement de
référence reste chirurgical, par néphrectomie totale
ou si possible partielle. Il s’agit [2-5] :
- de patients âgés, présentant des contreindications à l’anesthésie générale, et pour
lesquels la préservation de la fonction rénale est
importante
Les indications sont susceptibles d’évoluer rapidement avec l’arrivée de nouvelles technologies
comme les systèmes de radio-fréquence multipolaires et les micro-ondes.
77
4 - La réalisation pratique de l’ablation
radiofréquence
lésions et surtout permet d’étudier, d’une part les
rapports vasculaires, et d’autre part l’importance
de la néovascularisation tumorale. De plus, elle
constitue l’examen de référence pour le contrôle
effectué au cours de la procédure d’ARF. En
l’absence de toxicité rénale, elle peut être répétée
au cours de la surveillance.
4-1 Les différents examens
Le bilan avant radiofréquence comporte chez les
patients comporte une étude de la fonction rénale,
de la coagulation et surtout une étude précise de
la nature, taille position et vascularisation de
l’ensemble des lésions rénales. L’examen TDM
avec injection (sauf en cas d’insuffisance rénale
avancée), l’IRM et l’échographie de contraste sont
complémentaires.
A l’issue du bilan, le patient peut poser les
questions qui lui semblent nécessaire et une feuille
d’information et de consentement lui est remise.
4-2 Le déroulement de l’ARF
La mise en place des électrodes peut être
effectuée par voie percutanée sous guidage TDM
et/ ou ultrasonore, ou durant une procédure chirurgicale (laparotomie ou cœlioscopie). Dans notre
expérience, la très large majorité des procédures
sont effectuées par voie percutanée et sous
sédation consciente.
La TDM est l’examen de référence et sera aussi
utilisé lors de la procédure. Elle comprend une
étude sans injection puis aux temps de la néphrographie corticale et tubulaire, ainsi qu’au temps
excrétoire tardif. L’appréciation de la position de la
tumeur par rapport aux structures vasculaires et
digestives, ainsi qu’avec la voie excrétrice est
essentielle et repose sur l’étude en 3D à partir des
reconstructions multiplanaires et en MIP. Aux
mesures traditionnelles, s’ajoutent celles du
volume tumoral en 3D et la mesure de l’importance du rehaussement après injection [2-5].
Dans notre équipe, la procédure d’ARF se déroule
sous sédation consciente, dans la salle de TDM. En
cas de mauvaise tolérance, le niveau de l’analgésie
peut être augmenté et aboutir au maximum à
une anesthésie générale avec intubation (aucun cas
sur les 3 dernières années). Après un repérage TDM
sans injection et une étude échographique, le
patient est soigneusement positionné de façon à
optimiser le trajet de l’électrode, repérer le cul de sac
pleural et à éloigner les structures digestives.
L’indication de la biopsie dépend du contexte
clinique et de l’aspect de la tumeur en imagerie. Son
trajet doit être soigneusement choisi pour ne pas
gêner l’ARF ultérieure par l’apparition d’un saignement péri tumoral et l’introduction de bulles de gaz.
Elle peut être réalisée immédiatement avant l’ARF
ou à distance. En cas de cancer du rein familial ou
de tumeur rénale homo ou controlatérale traitée
récemment par chirurgie, la biopsie n’est pas
effectuée. Dans les autres cas, la biopsie est
effectuée, soit immédiatement avant la procédure
afin de profiter de l’analgésie par voie intraveineuse
et améliorer l’impact de la prise en charge de cette
tumeur pour le patient (hospitalisations, durée
d’immobilisation…). L’ARF est réalisée sans attendre
les résultats de la biopsie. Néanmoins, les contrôles
TDM et échographiques réalisés immédiatement
après la biopsie avant l’ARF montre la présence d’un
hématome quasi-constant. Associé à la présence
de microbulles d’air, ils gênent le positionnement de
l’électrode. La biopsie est réalisée à distance avant
L’IRM sera utilisée pour le bilan préthérapeutique
de façon prépondérante ou unique chez les
patients en insuffisance rénale modérée (clairance
de la créatinine > 40 ml/min), soit de façon exclusive si l’insuffisance rénale est sévère (clairance de
la créatinine < 40 ml/min). Elle comporte une
séquence en écho de spin en pondération T2 avec
saturation du signal de la graisse et une séquence
dynamique en écho de gradient en pondération
T1 avec saturation du signal de la graisse. Une
séquence tardive est effectuée en complément
dans un plan coronal afin de mieux visualiser la
position de la tumeur. La position de la lésion est
soigneusement étudiée dans les 3 plans, afin de
déterminer précisément ses rapports avec le sinus,
la voie excrétrice, les gros vaisseaux et le tube
digestif.
L’échographie réalisée avant la procédure permet
d’évaluer l’accessibilité de la tumeur pour la mise
en place des électrodes. Le guidage s’effectuera en
temps réel et permet le positionnement précis de
l’électrode même pour des lésions profondes de
taille infra centimétriques. L’administration d’un
agent de contraste (SonoVue®, Bracco, Milan,
Italie) améliore la visibilité de certaines petites
78
l’ARF lorsque la tumeur est de petite taille (< 2 cm)
et sa présentation atypique en imagerie (absence
de caractère hyper vasculaire).
La TDM sans injection est inutile pour évaluer
l’efficacité du traitement. Typiquement le nodule
est hétérogène et discrètement hyperdense. En
revanche, elle montre bien le dégagement gazeux
et recherche les complications hémorragiques.
Après injection, la TDM permet de rechercher la
persistance d’un tissu tumoral vascularisé. La
comparaison avec une série sans injection est
indispensable en raison de l’aspect hétérogène et
hyperdense du territoire traité. Cependant,
l’injection d’un produit de contraste iodé ne peut
pas être effectuée en cas d’insuffisance rénale
modérée ou avancée car la dégradation de la
fonction rénale est à ce stade inconnue. D’autre
part, cette évaluation ne peut être réalisée qu’une
seule fois car le rehaussement persiste plusieurs
heures. Celui-ci est parfois d’interprétation équivoque et il ne faudra pas confondre une colonne
de Bertin avec un tissu tumoral résiduel. Le
parenchyme rénal normal adjacent à la tumeur et
qui a été échauffé présente le plus souvent un
rehaussement limité comparé au parenchyme
rénal distant. La comparaison avec l’examen de
référence réalisé avant l’ARF est absolument
fondamentale pour évaluer à ce stade le traitement. La zone traitée doit apparaître parfaitement
avasculaire et donc non rehaussée et doit englober
la totalité de la tumeur.
Le choix du type de système et de l’électrode
dépend étroitement de l’expérience des équipes,
de la taille et de la position de la tumeur. De
principe, le contrôle du déploiement des baleines
des électrodes expansibles est difficile et ces
systèmes doivent être évités lorsque la tumeur est
en position sinusale ou au contact de structures
sensibles (voie excrétrice, gros vaisseaux, tube
digestif). Le diamètre d’ablation affiché par les
constructeurs a le plus souvent été déterminé pour
le traitement des tumeurs du foie. En raison de
l’hyper vascularisation des tumeurs et du parenchyme rénal, il ne faudra pas hésiter à privilégier
des électrodes de diamètre supérieur. Si pour les
tumeurs de diamètre inférieur à 2 cm, les électrodes uniques donnent de bons résultats, il faudra
utiliser les systèmes multi-électrodes pour les
lésions de plus de 2 cm (« Cluster electrode » et
« Switch » de 2 ou 3 électrodes).
La position de l’électrode (simple ou multiple) est
optimisé en combinant le guidage TDM et
ultrasonore. Celle-ci doit demeurer au centre de la
tumeur sur toute sa course et atteindre la capsule
distante du point d’entrée. En effet, les marges de
sécurité sont extrêmement limitées par la
dissipation thermique élevée du rein normal et
tumoral. Le diamètre de l’électrode est choisi en
fonction du diamètre de la lésion, de la proximité
des structures nobles (vaisseaux, voie excrétrice,
tube digestif).
L’IRM est la seule méthode d’imagerie qui permet
d’évaluer le degré d’échauffement de la tumeur au
cours de la procédure grâce à des séquences
spécifiques. Par ailleurs, les séquences en pondération T2 montrent pour les territoires traités une
disparition de l’iso ou hyper signal tumoral
remplacé par un hypo signal. Cet hypo signal est
entouré d’un fin liseré en hyper signal correspondant à de l’œdème et de l’inflammation. Lorsque
l’ARF est guidée par l’IRM, cette séquence permet
de repositionner l’électrode dans les territoires
tumoraux dont le signal ne s’est pas suffisamment
abaissé. Sinon, l’injection de produit de contraste
(chélates de gadolinium) sur une séquence
dynamique en écho de gradient pondéré T1
permet une seule de fois de rechercher la
persistance d’un tissu tumoral se rehaussant. Cette
appréciation est difficile à la phase aiguë en raison
de l’hyper signal très hétérogène lié aux remaniements nécrotico-hémorragiques.
4-3 Le contrôle immédiat de l’efficacité de l’ARF
L’apport de l’échographie est limité par le
dégagement gazeux qui gêne l’étude du territoire
traité. En mode B et harmonique tissulaire, le
nodule devient hétérogène et hyper échogène.
Les modes Doppler couleur et puissance ne sont
pas suffisamment sensibles pour détecter les flux
au sein des portions tumorales non traitées et sont
artéfactés par la présence des bulles gazeuses.
Lorsque le dégagement gazeux est modéré,
l’administration d’un produit de contraste permet
de rechercher la persistance d’un territoire hyper
vasculaire correspondant à un tissu tumoral
résiduel. Cette technique a pour avantage de
pouvoir être répétée et de guider en temps réel le
repositionnement de l’électrode.
79
5 - La surveillance après réalisation de
l’ARF
été instituée. Les manœuvres d’hydro dissection
limitent le risque de blessure d’un organe creux de
voisinage.
Le bilan à distance est effectué 2 mois après la
procédure et s’accompagne d’un contrôle de la
fonction rénale. Il évalue la réponse thérapeutique
et recherche des complications urologiques et
vasculaires. Les deux examens utilisés sont en
fonction de leur disponibilité l’échographie de
contraste (examen très sensible et spécifique
(> 90%)) et la TDM avec injection. En cas d’insuffisance rénale ou de discordance entre ces deux
examens, l’IRM apporte des informations complémentaires utiles. Le but de l’imagerie est de
démontrer l’absence de prise de contraste au
niveau du territoire traité, dont le volume doit
inclure et dépasser le site tumoral. Elle doit aussi
vérifier l’absence de complication locorégionale.
7 – L’embolisation des angiomyolipomes
Le traitement des angiomyolipomes bénéficie
aujourd’hui des progrès de l’artériographie et de
l’embolisation. Les angiomyolipomes qui relèvent
d’un traitement chirurgical ou radiologique sont
ceux qui ont déjà saigné, ou dont le diamètre
dépasse 4 cm, et qui présentent une hypervascularisation avec des anévrismes intra tumoraux [9].
L’embolisation peut être réalisée en urgence pour
arrêter le saignement lors de la rupture de la
tumeur (ou d’un anévrisme) ainsi qu’à titre
préventif, surtout lorsqu’il existe un désir de
grossesse. En effet, les modifications tensionnelles
du post-partum peuvent entrainer la rupture de la
tumeur, qui représente une des circonstances de
révélation de ces lésions. Qu’il relève d’une forme
sporadique ou d’une forme congénitale (Sclérose
Tubéreuse de Bourneville), l’angiomyolipome est
une tumeur bénigne dont le contenu en graisse,
par ailleurs très variable, permet le plus souvent le
diagnostic en TDM (> 80%). Sa croissance est
imprévisible le plus souvent lente. L’embolisation
présente de multiples avantages par rapport à la
chirurgie : préservation néphronique (en raison
d’une destruction limitée du parenchyme sain),
absence de cicatrice et de problème de paroi, Ces
avantages apparaissent encore plus importants
lorsque les lésions sont multiples, unis ou
bilatérales, et imposent un traitement récidivant
comme chez les patients porteurs de Sclérose
Tubéreuse de Bourneville.
Le bilan ultérieur est effectué à 6 et 12 mois de
l’ARF puis tous les ans pendant 5 ans [7]. Il
comprend selon les patients un TDM éventuellement en alternance avec une IRM. Le but est
de contrôler le site tumoral et le trajet de ponction,
afin de vérifier l’absence de récidive ou de
dissémination, mais aussi de rechercher l’apparition d’autres localisations tumorales intra rénales
homo et/ou controlatérales. Il doit aussi réaliser un
bilan de l’extension locorégionale (graisse rétro
péritonéale, veine rénale, adénopathies hilaires,
surrénales, plèvre) et à distance (poumon). La zone
traitée va très lentement diminuer de volume.
6 - Les complications de l’ARF
Elles apparaissent inférieures à celles de la
chirurgie (néphrectomie totale ou tumorectomie)
et varient entre 0 et 11% pour l’ARF [2-8]. La
complication la plus fréquente dans notre expérience est constituée par les atteintes sensitivomotrices transitoires de la paroi abdominale
antérieure, à type d’hypoesthésie, paresthésies et
plus rarement hypotonie pariétale [8]. Les autres
complications sont le saignement (5%, péri rénal
ou dans la voie excrétrice) qui nécessite exceptionnellement une transfusion, les lésions de la voie
excrétrice (sténose 1% ou urinome 1%) qui nécessitent rarement la mise en place d’un drainage par
sonde JJ. Les brûlures cutanées au niveau des
plaques de conduction sont devenues exceptionnelles depuis qu’une surveillance systématique a
L’embolisation est réalisée après cathétérisme
supra-sélectif du ou des pédicules nourriciers de
l’angiomyolipome, réalisé le plus souvent à l’aide
d’un micro catheter. Elle utilise l’alcool absolu, qui
entraine une dévascularisation rapide de la tumeur
par occlusion et nécrose des capillaires et des
microsphères calibrées qui complètent l’occlusion
du lit tumoral. L’occlusion des vaisseaux les plus
larges et des macro-anévrismes est réalisé en fin de
procédure par des spirales métalliques (coils). La
procédure est réalisée sous sédation consciente car
l’occlusion artérielle peut être douloureuse. Parfois,
une seconde procédure est nécessaire lorsque la
lésion est très volumineuse ou en cas d’insuffisance
80
rénale préexistante. En effet, cette dernière
implique de limiter la dose de produit de contraste
iodé injecté et la perte de parenchyme par manque
de sélectivité de l’injection des emboles ou de
l’alcool. L’efficacité de l’embolisation est évaluée
par l’absence de la prise de contraste de la lésion.
Son volume diminue rapidement lorsque
l’angiomyolipome se nécrose et s’évacue dans la
voie
excrétrice.
Sinon,
le
volume
de
l’angiomyolipome diminue progressivement
(environ 30% à 18 mois jusqu’à 70% à 33 mois)
[10, 11]. Le meilleur critère d’efficacité serait la
diminution de la fréquence des hémorragies chez
les patients embolisés, mais ce critère est difficile à
évaluer en pratique. L’embolisation préventive des
angiomyolipomes asymptomatiques reste discutée
et réservée aux lésions dont le risque
hémorragique est plus important : diamètre ≥ 4 cm,
le caractère multiple, l’existence d’une Sclérose
Tubéreuse de Bourneville ou d’une angioléiomyomatose pulmonaire, la croissance et le caractère
hyper vasculaire de la lésion, l’existence d’anévrismes, le désir de grossesse.
8 – Conclusion
L’ARF est une alternative au traitement chirurgical
des tumeurs du rein. Le bilan en imagerie est
essentiel pour le succès de la procédure et
l’évaluation de la réponse thérapeutique.
L’embolisation supra-sélective des angiomyolipomes est une technique de choix et peut être
proposée, soit dans l’urgence en cas de rupture
hémorragique, soit à titre préventif lorsque le
risque hémorragique est élevé.
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81
82
Chapitre 5
Actualités
83
Chapitre 5 - Actualités
Traitement de la glomérulonéphrite
extra-membraneuse idiopathique
Bertrand DUSSOL
Centre de Néphrologie et de Transplantation Rénale
Hôpital de la Conception, Marseille
Introduction
de loin la plus fréquente de GEM secondaire est le
lupus érythémateux.
La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM)
idiopathique est la cause la plus fréquente du
syndrome néphrotique chez l'adulte [1]. Cette
glomérulopathie est caractérisée par la présence
de dépôts d’IgG en position extramembraneuse
(ou sous épithéliale) [2].
Histoire naturelle de la glomérulite
extramembraneuse
En dépit de sa fréquence, l’histoire naturelle de la
GEM idiopathique n’est pas bien connue surtout
depuis l’utilisation systématique du traitement
symptomatique basé sur le blocage intensif du
système rénine-angiotensine. La survie des
malades porteurs d’une GEM idiopathique ne
semble pas différente de celle d’une population
témoin d’âge et de sexe comparable.
La GEM est une maladie immunologique comme
en témoignent :
1) la présence de dépôts d’IgG dans les glomérules,
2) l’association à certains locus du complexe
majeur d’histocompatibilité,
3) les analogies de la maladie humaine avec des
modèles expérimentaux de glomérulonéphrites
de nature immunologique : néphrite de Heymann
et certaines glomérulonéphrites par activation
polyclonale des lymphocytes B,
4) la survenue de GEM au cours de maladies autoimmunes (lupus érythémateux…).
Si 80% des GEM sont idiopathiques, 20% sont
secondaires. Les formes secondaires sont en
rapport avec des :
a) infections virales (hépatites B et C, HIV) ou
bactériennes (syphilis),
b) médicaments : sels de métaux lourds (or,
mercure), molécules possédant un radical
sulfhydrylé (D-pénicillamine, tiopronine,
captopril), AINS, lithium, anti-épileptiques,
c) néoplasies,
d) maladies générales (lupus, sarcoïdose,
Gougerot-Sjögren...).
Un bilan étiologique doit donc être systématiquement réalisé chez tous les malades. La cause
L’évolution rénale d’une GEM est difficilement
prévisible. Une majorité de patients a une fonction
rénale qui reste normale dans les 10 ans qui
suivent le diagnostic, la survie rénale se situant
entre 75% et 85% en fonction des études [3-5].
Vingt pour cent des patients peuvent même avoir
une rémission spontanée. Au delà de 10 ans
d’évolution, les choses sont moins claires mais
certaines études suggèrent une diminution
progressive de la survie rénale qui tomberait chez
des patients non traités à 45% à 15 ans [6].
Au total, compte tenu du caractère relativement
bénin de la GEM, la mise en route d’un traitement
spécifique (qui va reposer sur des molécules
potentiellement toxiques) est souvent envisagée
chez des malades présentant des facteurs de
risque de progression rapide vers l’insuffisance
rénale chronique (IRC) [7-9].
84
Facteurs de risque de progression vers
l’insuffisance rénale chronique au cours
de la GEM
même les malades avec GEM secondaires
bénéficient du traitement de l’affection en cause.
Pratiquement tous les immunosuppresseurs ont
été utilisés dans le traitement étiopathogénique de
la GEM :
-les corticoïdes,
-les agents alkylants (cyclophosphamide et
chlorambucil),
-les inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine
et tacrolimus),
-le mycophénolate mofétil,
-mais aussi l’azathioprine, les immunoglobulines, le rituximab et la fludarabine.
Un grand nombre de facteurs ont été associés au
développement d’une IRC terminale mais malheureusement le plus souvent dans des études rétrospectives : la protéinurie > 8 g/jour, l’âge > 50 ans
au diagnostic, le sexe masculin, l’insuffisance
rénale à la présentation et la présence d’une
fibrose interstitielle ou glomérulaire sur la biopsie
[10-11].
Il a été mis au point un modèle prédictif
d’évolution des GEM à partir des 3 plus grandes
séries publiées de GEM. Les 3 facteurs qui
prédisent le mieux l’évolution vers l’IRC terminale
sont :
-la valeur de la protéinurie pendant la période
de 6 mois où elle est la plus haute,
-la clairance de la créatinine au début de la
période de 6 mois,
-la diminution de clairance sur cette même
période de 6 mois [12].
Problèmes d’interprétation des essais cliniques de
traitement de la GEM avec syndrome néphrotique
Trois problèmes rendent difficile l’interprétation des
études publiées à ce jour :
1) La faible qualité méthodologique d’ensemble
des études doit être souligné. En effet pour la
grande majorité de ces études, ils manquent un
ou plusieurs critères de qualité : randomisation
pas ou peu explicitée, absence d’aveugle,
absence d’analyse en intention de traiter, pas de
calcul à priori du nombre de patients à inclure
etc….
2) L’utilisation de critères de jugement intermédiaire comme la rémission complète du
syndrome néphrotique. On sait en effet que la
GEM a tendance à rechuter que ce soit après
rémission spontanée ou après traitement
immunosuppresseur. Ainsi le décès du malade
et la «mort» rénale sont les seuls critères de
jugement valides dans cette maladie.
3) Le biais de publication qui consiste à ne pas
publier les essais négatifs peut fausser les
résultats des revues systématiques.
Plusieurs revues systématiques (méta-analyses)
ont été publiées depuis 1994. La plus récente a été
faite par l’équipe du Pr G. Remuzzi en 2004 et a pu
analyser 1025 malades dans différents protocoles
[13].
De façon générale, seraient de mauvais pronostic,
les GEM avec :
1) syndrome néphrotique sévère (protéinurie >
8 g/j),
2) insuffisance rénale au diagnostic,
3) dégradation de la fonction rénale dans les mois
qui suivent le diagnostic.
Seraient de bon pronostic, les GEM :
1) avec syndrome néphrotique peu sévère
(protéinurie < 4 g/j),
2) chez des malades qui maintiennent une
fonction rénale normale dans les 3 ans qui
suivent le diagnostic,
3) secondaires quelle que soit l’étiologie.
Traitement de la GEM idiopathique avec
syndrome néphrotique
1. La corticothérapie
Elle a été utilisée dans 3 études ayant inclus 333
malades. Les résultats sont clairs : la corticothérapie n’apporte pas de bénéfice pour induire
une rémission du syndrome néphrotique ou pour
prévenir la progression vers l'insuffisance rénale
chronique. La corticothérapie ne doit pas être
utilisée seule [13].
Il comporte 2 volets : le traitement symptomatique
et le traitement étiopathogénique par des
molécules immunosuppressives.
De façon consensuelle, les malades présentant
une GEM sans syndrome néphrotique bénéficient
uniquement du traitement symptomatique. De
85
2. Les agents alkylants
dans une étude (51 malades, [16]) et aux agents
alkylants dans une autre étude (75 malades). Elle
ne s’est pas montré supérieure sur l’ensemble des
critères de jugement [13].
Le cyclophosphamide et le chlorambucil ont été
utilisés seuls ou en association avec les corticoïdes
(protocole Ponticelli, [14]) dans 4 études ayant
inclus 196 malades. Les résultats sont :
-absence d’effet sur la survie des malades et sur
la survie rénale,
-effet significatif sur la rémission complète du
syndrome néphrotique : RR 2,37 [IC 1,32 – 4,25]
et sur la protéinurie : différence moyenne –2,36 g/j
[IC -4,27 – -0,46]. Cet effet protecteur disparaissait si les malades ayant une bonne fonction
rénale étaient exclus,
-absence d’effet sur la rémission partielle, sur les
rémissions partielles et totales et sur la fonction
rénale [13].
Le tacrolimus a fait l’objet d’un seul essai mais de
bonne facture méthologique ayant inclus
48 malades. Le tacrolimus augmente le taux de
rémission complète et partielle après 12 mois de
traitement mais les rechutes sont fréquentes à
l’arrêt du traitement [17]. L’impact de cette
molécule sur des critères considérés comme
valides (voir supra) n’est donc pas connu.
4. Le mycophénolate mofétil
Le mycophénolate mofétil (MMF) a été utilisé dans
5 études non contrôlées (il s’agit de séries de cas)
ayant inclus 70 patients dont 56 en monothérapie
[18-22]. Ces malades étaient résistants aux autres
immunosuppresseurs en particulier les agents
alkylants et la cyclosporine. Le MMF a entraîné des
rémissions complètes (7 cas) et partielles (24 cas)
mais l’absence de groupe contrôle ne permet pas
de conclure. Il en est de même pour une étude
ayant comparé l’association MMF/corticoïdes
versus une série historique traitée par le protocole
Ponticelli [23].
Les résultats ne sont donc pas très cohérents car
on comprend mal que les agents alkylants
favorisent la rémission complète mais pas la
rémission partielle.
La méta-analyse retrouve un risque relatif de 5,97
[IC 1,08 – 32,9] de sortie d’études du fait d’effets
secondaires dans groupe traité. Le chlorambucil
semble moins bien toléré que le cyclophosphamide (21 contre 8 arrêts de traitement respectivement) [13].
Une autre étude cette fois prospective a aussi
comparé l’association MMF/corticoïdes versus le
protocole Ponticelli. Elle retrouve un taux de
rémission complète et partielle à 63% et 67%
respectivement après un suivi de 15 mois [24].
Récemment une étude indienne ayant inclus
93 malades randomisés pour recevoir un
traitement type Ponticelli ou pas de traitement
spécifique a montré une augmentation
significative du taux de rémission complète et
partielle et du taux de survie sans dialyse à 10 ans
dans le groupe traité [15]. Cette étude publiée
après la revue systématique de Perna va relancer le
débat sur l’efficacité du protocole Ponticelli.
5. Les autres traitements
On ne sait rien de l’utilité de l’azathioprine pour
traiter les GEM idiopathiques car cette molécule n’a
été utilisée que dans un essai ayant inclus
9 malades [25]. Aucun effet n’a été détecté.
Les immunoglobulines, le rituximab [26] et la
fludarabine [27] n’ont pas fait l’objet d’étude
contrôlée ni même de série de cas avec un nombre
élevé de malades.
3. La ciclosporine et le tacrolimus
La cyclosporine a été utilisée dans 3 études ayant
inclus 104 malades versus placebo. Les résultats
sont clairs : pas d’effet sur la survie des malades et
sur la survie rénale, pas d’effet sur le taux de
rémission complète [13]. Dans ces études, la
cyclosporine est bien tolérée n’entraînant pas
d’augmentation significative du nombre de sortie
d’étude même si les auteurs signalent des
poussées d’HTA et d’insuffisance rénale régressives
dans le groupe traité.
6. Le traitement symptomatique
Il comporte :
1) le traitement de la protéinurie par les bloqueurs
du système rénine angiotensine (IEC et sartans),
2) le traitement de l’HTA : on privilégie les bloqueurs
du système rénine angiotensine et les
diurétiques. La cible tensionnelle n’est pas définie
mais une PA < 130/80 mm Hg est recommandée,
La cyclosporine a été comparée aux corticoïdes
86
Conclusion : quel traitement pour
les GEM idiopathiques avec syndrome
néphrotique ?
3) le régime hyposodé (moins de 4 g/j de NaCl).
Il est indispensable pour éviter les oedèmes et
favoriser l’action anti-protéinurique des bloqueurs du système rénine angiotensine,
4) le régime hypoprotidique (0,8 g/kg/j). Il vise à
limiter la fuite protéique urinaire et à préserver
la fonction rénale sur le long terme,
5) les statines sont utilisées pour traiter la
dyslipidémie sévère habituellement observée
au cours du syndrome néphrotique. Le caractère
néphroprotecteur des statines est à ce jour très
hypothétique,
6) les antiagrégants plaquettaires (aspirine 80 à
100 mg/jour) sont utilisés pour prévenir les
thromboses artérielles. En cas d’hypo-albuminémie franche (< 20 g/l), les AVK sont prescrits
pour prévenir les thromboses veineuses.
Devant une GEM avec syndrome néphrotique,
il faut affirmer le caractère primitif de la GEM.
Le diagnostic de GEM idiopathique affirmé, il faut
analyser les facteurs pronostics. En l’absence de
facteur pronostic péjoratif (syndrome néphrotique
sévère avec protéinurie > 8 g/j, fonction rénale
altérée au diagnostic), le traitement doit être
symptomatique sous couvert d’une surveillance
clinique et biologique. En présence de facteurs de
mauvais pronostic, aucune recommandation ne
peut pas être donnée en 2007 si on s’appuie sur
les résultats de la revue systématique de Perna
[13]. Les immunosuppresseurs ont un rapport
bénéfice/risque mal évalué au vu des rares essais
cliniques, essais qui par ailleurs sont de mauvaise
qualité méthodologique. Toutefois si un traitement
doit être entrepris, les agents alkylants sont à
utiliser en première intention.
Figure 1 : Organigramme de traitement
de la GEM avec syndrome néphrotique
Glomérulopathie
extramembraneuse (GEM)
GEM primitive
Syndrome
néphrotique
Surveillance pendant
6 mois avec traitement
symptomatique
Syndrome néphrotique
peu sévère
et fonction rénale stable
Surveillance
Traitement
symptomatique au
long cours
Bilan étiologique
Pas de syndrome
néphrotique
Causes secondaires
Surveillance
Traitement
symptomatique
Syndrome néphrotique sévère
et/ou dégradation de la fonction
rénale
Evolution
rare
Rémission partielle
ou complète
Rechutes possibles
87
Traitement
spécifique
Agents alkylants ??
Echec
Succès
Cyclosporine ???
MMF ???
Rituximab ???
Surveillance
Rechutes
possibles
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88
Traitement de la hyalinose segmentaire et
focale idiopathique
Philippe Grimbert, Marie Matignon, Vincent Audard , Philippe Remy,
Philippe Lang
Service de Néphrologie-Transplantation, CHU Henri Mondor, Créteil
Introduction
les formes primitives, le rein est considéré comme
la cible fonctionnelle d’un processus immun
possiblement liée à la synthèse d’un facteur
circulant d’origine lymphocytaire. Les formes
secondaires peuvent être liées à une réduction
néphronique (agénésie rénale, hypoplasie rénale,
néphropathie de reflux), à une atteinte podocytaire
virale (infection VIH ou parvovirus-B19) ou toxique
(pamidronate, consommation d’héroïne), ou
associées à diverses pathologies (diabète, obésité,
drépanocytose). En pratique clinique, la distinction
entre les formes primitives et secondaires est
particulièrement importante dans la mesure où les
traitements immunosuppresseurs spécifiques ne
sont indiqués que dans les formes primitives de
HSF. De la même façon, un certain nombre
d’éléments clinico-biologiques et anatomopathologiques doivent être parfaitement bien
analysés avant de débuter un traitement
spécifique, celui-ci pouvant être long et provoquer
d’importants effets secondaires. En pratique, seuls
les patients présentant une HSF primitive se verront
proposer un traitement immunosuppresseur alors
que pour un autre groupe, le traitement se
résumera à un traitement néphroprotecteur
optimal commun à toutes les néphropathies
chroniques. L’identification des facteurs impliqués
dans une telle décision constitue donc le premier
élément de la prise en charge thérapeutique.
La « glomérulonéphrite de type hyalinose segmentaire et focale » (HSF) est une entité clinicopathologique, se manifestant par une protéinurie
généralement abondante, le plus souvent d’ordre
néphrotique associée à des lésions histologiques
scléro-hyalines de hyalinose segmentaire et focale
et à un effacement des pédicelles (1, 2).
Des études épidémiologiques récentes ont montré
que la HSF de l’adulte est une néphropathie
glomérulaire dont l’incidence est croissante (2, 3).
Ainsi, dans une étude de registre récente,
l’incidence des HSF diagnostiquées par biopsie
rénale a augmenté de 13 fois entre les périodes
1974- 1983 et 1994- 2003 (4). Aux Etats-Unis, la HSF
est à l’heure actuelle la première cause de
néphropathie glomérulaire primitive responsable
d’insuffisance rénale chronique (IRC) terminale (5).
La « lésion de type hyalinose segmentaire et
focale » est une lésion élémentaire histologique,
caractéristique en microscopie optique et en
immunofluorescence non spécifique. En pathologie
humaine, on distingue théoriquement les HSF
« primitives » s’intégrant dans le syndrome
néphrotique idiopathique (SNI) dont l’autre entité
est le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM) et les HSF dites
« secondaires » (1, 6). Sur le plan physiopathologique, les HSF primitives et secondaires sont
considérées comme des maladies touchant
initialement le podocyte (podocytopathies) et ceci
quelque en soit le mécanisme lésionnel initial. Dans
Quels patients traiter ?
L’évolution naturelle d’un syndrome néphrotique
en rapport avec une HSF primitive se fait
89
inéluctablement vers une dégradation progressive
de la fonction rénale et moins de 10% des patients
présenteront une rémission « spontanée » (7).
Plusieurs études récentes suggèrent une corrélation entre ces variétés morphologiques et la
réponse au traitement. Ainsi, dans l’étude de
Thomas et al portant sur 197 patients, une
rémission complète sous corticoïdes était obtenue
chez 50% des patients présentant une tip lésion,
alors que la forme histologique avec collapsus avait
le plus mauvais pronostic rénal (15). Enfin, il est
parfaitement démontré que le pronostic rénal est
étroitement corrélé à la réponse au traitement et
ceci indépendamment des variants histologiques
(16). Au total, il semblerait donc que les patients
avec syndrome néphrotique doivent être traités
avec un traitement spécifique quelque soit la
variété morphologique. A l‘inverse même si le
traitement des patients atteints de HSF avec une
protéinurie non néphrotique n’est pas codifié, la
plupart des auteurs s’accordent à penser qu’une
approche thérapeutique « agressive » à base de
corticoïdes et/ou d’immunosuppresseurs n’est pas
recommandée et qu’un traitement néphroprotecteur conservateur est le plus souvent suffisant
(17).
La survie rénale est étroitement corrélée au débit
de protéinurie, et environ 50% des patients
présentant un syndrome néphrotique initial sont
susceptibles d’évoluer vers l’IRC terminale dans un
délai de 5 à 10 ans (8, 9). A l’inverse, la présence
d’une protéinurie de rang non néphrotique est
associée à une survie rénale supérieure à 80% à
10 ans (10). Les résultats des études concernant la
relation entre la protéinurie initiale et la réponse
aux traitements sont contradictoires. Pour certains,
la présence d’un syndrome néphrotique ne semble
pas influer sur la réponse initiale aux traitements
par corticoïdes (9). Cependant, dans une autre
étude, les patients présentant une rémission
complète sous corticoïdes présentaient une
protéinurie initiale plus élevée (de l’ordre de 6g/24h)
par rapport aux patients en rémission partielle (11).
De la même façon, le niveau initial d’altération de
la fonction rénale lors de la prise en charge
constitue un facteur pronostic important et doit
entrer en considération dans la décision d’entreprendre ou non un traitement spécifique. Dans une
série de patients atteints d’HSF Korbet et al montre
que la survie rénale à 10 ans est de 27% dans le
groupe ayant une créatininémie supérieure à
115 µmol/l contre 100% dans le groupe ayant une
créatininémie inférieure à 115µmol/l au moment du
diagnostic (2). Les données concernant les liens
entre niveau initial de fonction rénale et réponse à
la corticothérapie ne sont cependant pas
clairement établies.
Traitement de première intention
Même s’il n’existe pas à l’heure actuelle d’études
randomisées contrôlées ayant comparé un
traitement par corticoïdes à un autre agent
pharmacologique, cette classe médicamenteuse
constitue le traitement de première intention du
syndrome néphrotique compliquant une HSF
primitive (10). Les différentes études réalisées dans
ce domaine mettent en évidence un taux de
rémission compris entre 33% et 44% sous
corticoïdes (10). En 1994, Korbet et al ont montré
que le taux de réponse est étroitement corrélée à
la durée de la corticothérapie (plus de 30% après
5 mois de traitement contre moins de 20% chez les
patients traités moins de deux mois (18). Ces
résultats ont été confirmés dans une autre étude
réalisée chez 53 patients traités par corticoïdes. Le
taux de rémission était seulement de 15% chez les
patients traités moins de 16 semaines alors que la
rémission complète était obtenue chez 61% des
patients traités plus de 4 mois (19). L’ensemble de
ces résultats indiquent clairement que la durée de
la corticothérapie qui doit être prolongée,
conditionne en grande partie la réponse au
traitement et la possibilité d’obtenir ou non une
rémission complète ou partielle (20).
Comme pour la plupart des néphropathies
chroniques les patients de race noire ont un risque
plus important d’évoluer vers l’IRC terminale. Ainsi
dans une étude pédiatrique, 78% des patients
africains évoluent vers l’IRC terminale après
8,5 années de suivi contre 33% pour les patients
caucasiens (12). Les données histologiques constituent elles aussi un des éléments du pronostic. Des
études anatomopathologiques ont ainsi révélé
une assez bonne corrélation entre le degré de
fibrose interstitielle (plus de 20% du parenchyme)
et le pronostic rénal (13). En 2004, une classification
morphologique des HSF a été proposée permettant d’identifier 5 variétés sur le plan anatomopathologique : HSF classique, périhilaire, tip
lésion, cellulaire et avec collapsus du flocculus (14).
90
Le schéma thérapeutique actuel repose donc sur
une corticothérapie initiale à la dose de
1mg/kg/jour (à une dose maximale de 80mg/jour)
pour une durée minimale de 12 semaines (10, 20).
En l’absence de réponse après 12 semaines et
après une durée maximale de traitement de
16 semaines, une alternative thérapeutique doit
être envisagée. Si le traitement initial permet une
rémission complète la corticothérapie est progressivement diminuée sur une durée de 2 à 3 mois.
En cas de rémission partielle, une décroissance
plus progressive mérite d’être envisagée en
l’absence d’effet secondaire et de contreindication à la poursuite des corticoïdes.
corticorésistante a montré qu’un traitement par
Ciclosporine (utilisée à la dose initiale de
3,5mg/kg/jour et adaptée secondairement aux
taux sanguins) pour une durée de 26 semaines
permettait une rémission complète ou partielle de
la protéinurie chez 70% des patients contre 4%
dans le groupe placebo (22). Dans cette étude une
corticothérapie associée et utilisée à la dose de
0,15mg/kg/jour était indispensable pour l’obtention
d’une efficacité du traitement par ciclosporine (20).
Dans une étude plus ancienne (23) un taux de
rémission de 59% était obtenu chez 45 patients
corticorésistants (adultes et enfants) traités par
Ciclosporine pendant 6 mois. Chez les patients
sensibles à la Ciclosporine une diminution progressive des doses sur une période relativement
longue (1 an minimum) est le plus souvent
nécessaire pour éviter le risque de rechute à l’arrêt
du traitement (24, 25). Une étude a également
comparé l’efficacité d’un traitement pas
Ciclosporine et corticoïdes (n=34) par rapport à un
traitement pas Chlorambucil et corticoïdes (n=23)
chez des patients corticorésistants. Tous les
patients initialement inclus dans le groupe
Chlorambucil ont finalement été traités par
Ciclosporine démontrant l’inefficacité des agents
alkylants dans cette indication (26).
Existe-t-il une alternative au dogme de la
corticothérapie initiale sans le traitement des HSF ?
Une étude récente portant sur un petit effectif de
patients (n=6) révèle que le Tacrolimus en
monothérapie pourrait être utilisé comme
traitement de première intention des HSF. En effet
dans cette étude 100% des patients étaient
considérés en rémission mais le plus souvent
partielle (réduction moyenne de la protéinurie de
11 à 2,8 gr/jour) après 6,5 +/-5,9 mois de traitement
par Tacrolimus (21). Ces résultats méritent
néanmoins d’être confirmés par des études
randomisées réalisées chez un plus grand nombre
de patients.
Ces données qui résument les principaux résultats
obtenus avec des traitements conventionnels
permettent donc de percevoir la nature des
difficultés rencontrées dans la prise en charge
thérapeutique du SNI : de nombreux patients
corticorésistants sont en échec thérapeutique avec
les traitements IS classiques et près de la moitié de
ces patients évoluent à terme vers l’insuffisance
rénale chronique terminale. D’autre part, les
complications iatrogènes des traitements conventionnels en particulier chez les individus en rechute
fréquente et dépendants aux stéroïdes ou à la
ciclosporine sont loin d’être négligeables
Traitement conventionnel des HSF
corticodépendantes et corticorésistantes
La plus part des études réalisées chez les patients
en rechute de HSF ont montré que plus de 75 %
des patients répondaient favorablement à une
seconde cure de corticothérapie selon les mêmes
modalités que la première (10). Chez les patients
corticodépendants, les agents cytotoxiques (Endoxan, Chlorambucil) permettent dans environ 70%
des cas l’obtention d’un rémission complète ou
partielle (10). La Ciclosporine présente une efficacité comparable aux agents cytotoxiques dans
cette indication avec néanmoins un risque non
négligeable de rechute à l’arrêt du traitement (10).
Nouveaux traitements dans le
traitement des HSF dépendantes et
résistantes aux corticostéroïdes
Comme nous l’avons vu, la corticorésistance doit
être envisagée chez les patients ou persiste un SN
après 12 semaines (maximum 16 semaines) de
corticothérapie. Dans cette situation une étude
prospective portant sur 49 adultes avec une HSF
La mise sur le marché de nouveaux immunosuppresseurs au cours des dix dernières années
offre bien évidemment de nouvelles opportunités
thérapeutiques pour le traitement des HSF
résistantes et dépendantes aux stéroïdes. Le
91
rationnel de leur utilisation procède néanmoins
plus souvent d’une extension des indications
initiales de ces agents (transplantation rénale en
particulier) que d’une justification physiopathologique précise ou validée par des modèles
expérimentaux.
50% du débit de la protéinurie dans 44% des cas
(30). Des études pédiatriques retrouvent des
résultats similaires en terme de réduction de la
protéinurie mais aussi d’épargne cortisonique chez
les patients traités par MMF (31-33). Cependant ces
études pédiatriques montrent que le MMF serait le
plus souvent efficace dans les formes
corticodépendantes et quasi inefficaces dans les
formes corticorésistantes. Enfin, des études
récentes ont rapportées efficacité possible d’un
traitement par anticorps monoclonaux de type
anti-CD20, le Rituximab, chez des patients présentant une HSF corticorésistante. Ainsi 4 rémissions
complètes et 1 rémission partielle ont été obtenues pour les 5 patients (2 SNLGM et 3 HSF) traités
par 4 injections hebdomadaires de Rituximab à la
posologie de 375mg/m2 (34).
Le Tacrolimus autre inhibiteur des calcineurines a
ainsi aussi étudié chez des patients résistants ou
dépendants aux stéroïdes ou à la ciclosporine. Dans
une étude portant sur 25 patients adultes
l’association du Tacrolimus aux corticoïdes a permis
une rémission complète chez 10 patients (40%) et
partielle chez 2 autres (8%) en dépit d’une résistance
préalable au traitement par Ciclosporine (27).
Le sirolimus, un analogue structural du tacrolimus
qui bloque la prolifération cellulaire T dépendante
des cytokines par l’inhibtion de la protéine mTor
(Mamalian Target of Rapamycin) a également été
utilisé dans des HSF corticoresistantes. Ainsi dans
une étude de 2006, Tumplin et al l’administration
de Sirolimus pendant 6 mois a permis une
rémission complète chez 4 patients (19%) et une
rémission partielle chez 8 autres (38%). Cependant,
alors que la fonction rénale est restée stable chez
les patients répondeurs (45 ml/mn en début
d’étude et 47ml/mn en fin d’étude) les auteurs ont
constaté une dégradation significative de la
fonction rénale chez les sujets non répondeurs
(31ml/mn en début d’étude et 28ml/mn en fin
d’études) (28). L’efficacité d’un traitement par
Mycophénolate Mofétyl (MMF) dans le traitement
des HSF corticorésistantes et dépendantes a été
plus largement étudiée. Ainsi, sur les 18 patients
présentant une HSF corticorésistante ou dépendante, le MMF donné pour une période de 4 à
24 mois a permis une rémission complète dans
deux cas et partielle dans 6 cas (29). Dans une
autre étude non contrôlée, un traitement par MMF
pendant 6 mois a permis chez des patients
corticorésistants ou dépendants (dont 75% étaient
aussi résistant au traitement par agents
cytotoxique ou par Ciclosporine) une réduction de
Conclusion
La HSF primitive d’origine immune est une entité
anatomoclinique complexe et hétérogène dont la
physiopathologie est encore peu claire. L’identification des facteurs pronostiques est un élément
fondamental de la prise ne charge thérapeutique
qui peut permettre de décider d’interventions
thérapeutiques agressives ou conservatrices. Faute
d’alternatives thérapeutique, la corticothérapie
prolongée reste aujourd’hui le traitement de
référence de première intention et la réponse
initiale l’un des facteurs pronostiques majeur de la
maladie. Chez les patients dépendants aux
stéroïdes, les alternatives thérapeutiques incluent
les inhibiteurs de la calcineurine, les agents
alkylants et probablement le mycophénolate
mofetil. Dans les cas de corticorésistances, largement plus nombreux, ni les agents alkylants ni le
mycophenolate ne semblent avoir de place. La
place des agents bloquant la voie mTor (sirolimus
et everolimus) est clairement limitée par la toxicité
glomérulaire potentielle de ces molécules. La place
des anticorps anti-CD20 se doit d’être précisée par
des études à plus large échelle.
92
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94
Chapitre 6
Vignettes
95
Chapitre 6 - Vignettes
Hypertension artérielle pulmonaire et
fistule artérioveineuse en hémodialyse
chronique
Frank Le Roy, Mélanie Hanoy, Caroline Fréguin, Fabien Soulis et
Michel Godin
Service de Néphrologie. CHU de Rouen
Les maladies cardiovasculaires représentent la
première cause de morbidité et de mortalité des
patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
Le registre français REIN (1) rapporte un taux de
survie de 82.3 % à 24 mois chez les patients sans
comorbidité cardiovasculaire contre 68.8 % chez
ceux en ayant au moins une. Le risque de décès
est augmenté de 52% pour les patients atteints
d'une insuffisance cardiaque et de 36 % pour ceux
porteurs d'une artérite.
(RVS) entraînant une augmentation du débit
cardiaque de 18.3% (Qc) afin de maintenir une
pression artérielle constante ( PA = Qc x RVS).
Iwashima a étudié de façon prospective le retentissement de la création d'une FAV radiocéphalique
au poignet sur la fonction myocardique de
16 patients (3). On observe :
1. une augmentation du diamètre télédiastolique
du ventricule gauche (+ 4%), de la fraction de
raccourcissement (+ 8%), du débit cardiaque
(+ 15%) ;
2. une augmentation du rapport E/A associée à
une diminution du temps de deccélération
suggérant une dysfonction diastolique du VG
(profil de remplissage restrictif ou pseudonormalisé) ;
3. une élévation des taux plasmatiques d'ANP de
48%, témoin de la surcharge volumique au
niveau de l'oreillette gauche (corrélés au Qc) et
de BNP de 68%, témoin de l'augmentation de
pression au niveau du VG (corrélés au rapport
E/A).
L'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), conséquence de la surcharge de pression ( hypertrophie
concentrique secondaire à l'hypertension artérielle) et de la surcharge de volume (hypertrophie
excentrique secondaire à l'anémie, à la surcharge
hydrosodée, et à l’abord vasculaire) est la principale composante de la cardiomyopathie urémique
et représente un facteur indépendant de mortalité.
L’abord vasculaire a donc un rôle dans l’entretien
de l’HVG chez l’insuffisant rénal chronique.
De même après transplantation rénale, la présence
de la fistule artérioveineuse (FAV) participerait à la
persistance de l’HVG.
Le débit de la FAV est une fraction du débit cardiaque : plus le débit de la FAV (Qa) est élevé, plus
l'augmentation du débit cardiaque est importante. Une étude rapporte des valeurs de débit
cardiaque de 5.74 l/mn, 6.76 l/mn et 9.24 l/mn pour
respectivement des valeurs de débit de FAV inférieur à 950 ml/m, entre 950 et 2.2 l/mn et supérieurs
à 2.2 l/mn (4). Dans ces conditions, le rapport Qa/Qc
est de 12% pour des Qa inférieur à 950 ml/mn, 21%
pour des Qa compris entre 950 et 2.2 ml/Mn et
28% pour des Qa supérieur à 2.2 ml/mn.
Retentissement cardiaque d'une fistule
artérioveineuse
La création d'une FAV (2), par mise en
communication d'un système à haute pression
(l'artère) et d'un système à basse pression (la
veine), s'accompagne d'une diminution des
résistances vasculaires systémiques de 23.5%
96
Hypertension artérielle pulmonaire et fistule artérioveineuse en hémodialyse chronique
La présence d'un débit de FAV supérieur à 2 l/mn
et d'un rapport Qa/ Qc supérieur à 20% doit faire
rechercher une insuffisance cardiaque à débit élevé
(4). Les fistules au bras s'accompagnent de débits
cardiaques plus élevés que les fistules à l'avant
bras ( 5.6 versus 6.9 l/mn, p< 0.001).
l'ancienneté de la FAV y sont corrélés positivement (9).
Le rôle de la FAV dans la genèse de l'HTAP semble
indiscutable: quatre patients sur six indemnes
d'HTAP en pré-dialyse voient augmenter leur
PAPsyst après la création de la FAV (7). A l'inverse,
la compression manuelle de la FAV chez 8 patients
entraîne une diminution du débit cardiaque de
6.4 à 5.3 l/mn et une baisse de la PAPsyst de 47.2 à
34.6 mmHg (10).
Les travaux de Savage suggèrent que la création
d'une FAV s'accompagne d'un déséquilibre de
l'offre et de la demande (augmentation) en
oxygène au niveau du myocarde, pouvant ainsi
décompenser un état myocardique précaire (5).
Lorsque le débit cardiaque augmente, la diminution des résistances vasculaires pulmonaires en
aval permet de maintenir la PAP constante.
L’élévation du Qc induit par la FAV ne peut à lui
seul expliquer l’augmentation de la PAP. Ainsi, la
circulation pulmonaire de certains patients insuffisants rénaux serait dans un état de vasoconstriction anatomique ou fonctionnelle, rendant
impossible ce mécanisme compensateur.
Ces répercussions myocardiques de la FAV sont
partiellement réversibles après sa ligature. En effet,
van Duijnhoven observe chez 21 patients transplantés, 4 mois après la ligature de la FAV, une
diminution significative de diamétre du VG et une
régression de la masse ventriculaire gauche (6).
Hypertension artérielle pulmonaire
(HTAP) et fistule artérioveineuse : une
entité nouvelle ?
L'hypothèse des calcifications
pulmonaires
L'HTAP est définie par l'élévation de la pression
de l'artère pulmonaire secondaire à une pathologie du cœur gauche (HTAP post-capillaire)ou à
une maladie pulmonaire (HTAP pré-capillaire). Elle
dépend du flux sanguin pulmonaire (Qp), des
résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et de la
pression dans le capillaire pulmonaire (Pcp);
PAP=QpxRVP+Pcp. Une Pression Artérielle Pulmonaire systolique (PAPsyst) supérieure à 35 mmHg
(mesurée par échocardiographie-doppler en utilisant l'équation de Bernoulli) est pathologique.
L'élévation des résistances pulmonaires par
calcification des vaisseaux est un mécanisme
possible. Akmal retrouve une prévalence plus
élevée de calcifications pulmonaires et d'HTAP
chez des chiens rendus insuffisants rénaux
comparativement à ceux parathyroidectomisés (11).
Cependant, Amin ne retrouve pas de lien entre
HTAP et présence de calcifications pulmonaires
(recherchées par scintigraphie au Tc 99) chez
51 patients hémodialysés (12). La présence d'une
HTAP n'était pas liée au taux de parathormone,
ni aux autres paramètres du bilan phosphocalcique. Yigla confirme ces données chez
49 patients hémodialysés : les calcifications pulmonaires n’étaient pas corrélées aux valeurs de PAP (13).
Yigla rapporte une prévalence d'HTAP de 39.7%
chez 58 patients hémodialysés indemnes de
pathologie cardiaque ou pulmonaire (7). Deux
facteurs sont retrouvés associés à l'HTAP ; un taux
d'hémoglobine bas et un débit de fistule élevé
(6.9 versus 5.5 l/mn). Tarras observe une prévalence d'HTAP de 26.7% (19.8% avec une PAPsyst
> 35 mm Hg et 7% > 45 mmHg) chez 86 patients
hémodialysés depuis 88 mois. Dans cette étude, la
présence de cette HTAP est indépendante du taux
d’hémoglobine, du débit de l’abord vasculaire, de
la durée de dialyse et des paramètres du bilan
phosphocalcique (8). Enfin, Havlucu montre une
prévalence d'HTAP de 56% chez 25 patients
hémodialysés. Le débit de l'abord vasculaire et
Hypothèse du NO
Nakhoul (10) a étudié l'implication possible des
systèmes régulateurs du tonus vasculaire local, le
NO (vasodilatateur) et l’endothéline 1 (vasoconstricteur) chez 42 patients hémodialysés
(35 FAV au bras, 7 FAV à l'avant bras). Les taux
plasmatiques d'endothéline 1 sont identiques
97
chez les 42 patients hémodialysés avec ou sans
HTAP. Par contre, les taux plasmatiques prédialytiques de NO étaient plus bas chez les
patients avec HTAP (p<0.05) et augmentaient
moins après séance de dialyse. Ainsi, l'augmentation du tonus vasculaire pulmonaire serait
expliquée par une moindre disponibilité du NO
chez certains patients.
tant d'une part de modifications hémodynamiques induites par l'abord vasculaire et d'autre
part d'une dysfonction endothéliale responsable
d'une augmentation des résistances pulmonaires.
Sa détection nécessite la réalisation annuelle
d'une échographie cardiaque chez les patients
indemnes de cardiopathie et au minimum
biannuelle chez les insuffisants cardiaques et
coronariens. La prise en charge thérapeutique de
l'HTAP nécessite une parfaite évaluation du poids
sec, une correction de l'anémie, une évaluation
régulière du débit de l'abord vasculaire et du débit
cardiaque. La place des thérapeutiques spécifiques
de l'HTAP reste à évaluer chez l'insuffisant rénal.
Conclusion
Le développement d'une HTAP chez les patients
hémodialysés est un phénomène fréquent, résul-
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98
Alain Baumelou
Service de néphrologie
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris
Une première approche de l’évidence de la
néphrotoxicité des métaux lourds est l’étude des
intoxications accidentelles. La nécrose tubulaire
aiguë observée au cours des intoxications au
mercure est connue de longue date. Hérode est
soupçonné d’être mort d’une néphropathie chronique liée au plomb, comme beaucoup d’autres
romains (5) ; Mozart, 17 siècles plus tard, d’insuffisance rénale chronique mercurielle (3).
permettait d’identifier les protéines « qui précipitent lourdement » ou donnent facilement des
sels (sels de mercure, sels de plomb...). D’autre
part, les trois métaux ont aussi quelques caractéristiques physicochimiques communes. Ils se
transportent, changent de forme chimique, mais
ne se détruisent pas. Ils ont une conductivité
électrique élevée qui explique leur utilisation dans
de nombreuses industries. Mais surtout, ils
présentent une certaine toxicité pour l’homme,
entraînant notamment des lésions neurologiques
et rénales plus ou moins graves (6).
Une seconde approche est née de l’analyse causale
d’affections de type épidémique. L’industrialisation
du Japon au début du 20° siècle a inauguré les
grandes catastrophes industrielles avec les tragédies de minamata (in 12) et d’itaï-itaï (19).
Mécanismes communs de la toxicité
rénale des métaux lourds
L’approche environnementale développée actuellement est l’étude des conséquences sur le rein de
faibles niveaux d’exposition aux métaux lourds
Les métaux lourds se présentent dans le plasma
sous des formes diffusible (complexée et ionisée)
et non diffusible (liée aux protéines). La liaison aux
protéines se fait par affinité aux groupes thiols
libres des résidus cystéine terminaux et aux résidus
histidine.
Les métaux lourds
On appelle en général métaux lourds les éléments
métalliques naturels, métaux ou dans certains cas
métalloïdes, caractérisés par une masse volumique
élevée, supérieure à 5 grammes par cm3. Certains
préfèrent l’appellation “ éléments en traces métalliques ” -ETM- ou par extension “ éléments traces ” (6).
Les métaux lourds sont des inducteurs puissants
de synthèse des métallothioneines et du glutathion dans les tissus hépatique et rénal. Ces
peptides conjuguent le métal dans la cellule et
sont des protecteurs cellulaires.
Le présent article sera pour l’essentiel limité à trois
métaux : mercure, cadmium et plomb pour deux
raisons. D’une part, une raison historique : les
premiers biochimistes ont distingué ces trois
métaux en raison de leur affinité avec le soufre qui
Les métaux lourds sont présents dans la lumière
tubulaire rénale sous formes libre et liée aux
protéines. La forme ionisée est absorbée au niveau
de la bordure en brosse apicale via le compartiment endolysosomal. Elle entre également dans
99
la cellule du coté basolatéral par les systèmes de
transport des anions et des cations (OAT/OCT). Les
métaux lourds interagissent avec de nombreux
transporteurs rénaux. Dans le tube contourné
proximal le cadmium diminue le transport de
glucose et de phosphate en inhibant les cotransports Na/glucose et Na/Pi. Dans le tube distal
le cadmium bloque ECaC et ROMK (1). Le mercure
et le plomb bloquent également Sat-1 (échangeur
de l’anion sulfate situé à la membrane basolatérale
de la cellule tubulaire proximale).
étant en général des individus de constitution
particulièrement robustes.
La détection d’une toxicité tubulaire fait appel à
des marqueurs urinaires. Les tests les plus sensibles
pour détecter une toxicité des métaux lourds ou
des solvants seraient la N acétyl bêta D glucosaminidase urinaire, la IAP (intestinal alcaline
phosphatase) urinaire, les antigènes de la bordure
en brosse, et les protéines urinaires de faible poids
moléculaire : beta 2 microglobuline, alpha 1 microglobuline alias protein HC, retinol-binding protein
(7, 10).
La forme libre de ces métaux dans la cellule
tubulaire, inhibe diverses protéines du réticulum
endoplasmique, la polymérisation du cytosquelette, la phosphorylation oxydative dans la mitochondrie, diverses voies métaboliques dans le
cytoplasme et les peroxysomes, l’activité de la
superoxyde dismutase, et déplète la cellule en
glutathion réduit (9). Le stress oxydatif lié à la
moindre élimination et l’augmentation de la
production des radicaux libres conduit à l’accumulation de formes actives de l’oxygène. Ces
molécules hautement réactives directement ou
indirectement par la voie de la peroxydation
lipidique aggravent les dommages de divers
constituants cellulaires et conduisent à l’accumulation cytoplasmique de calcium.
Atteinte rénale du plomb
Le plomb peut produire deux types d’atteinte
rénale. La tubulopathie proximale s’observe en cas
de contamination importante. Chez l'enfant, se
trouve parfois réalisé un véritable syndrome de
Toni-Debré-Fanconi avec, outre la protéinurie, une
aminoacidurie, une glycosurie, une hypercalciurie
et une hyperphosphaturie. L'atteinte tubulaire
guérit à l'arrêt de l'exposition. Des travaux récents
ont mis en évidence des dysfonctionnements
tubulaires (élévation de la N-acétylglucosaminidasurie) chez les travailleurs exposés. L’atteinte
rénale tardive s'observe après 10 à 30 ans
d'exposition, à des niveaux d’imprégnation
élevés. C'est une insuffisance rénale modérée due
à des lésions glomérulaires et tubulo-interstitielles
sans caractère spécifique. Elle est définitive. Elle est
associée à une hypertension artérielle et une
hyperuricémie.
Les molécules d’adhésion cellulaire (cadhérines,
caténines, ZO-1, occludine, et claudines) pourraient
être également des cibles privilégiées de cette
néphrotoxicité (8)
Détection de la néphrotoxicité
Atteinte rénale du cadmium
La symptomatologie des intoxications massives
est bien connue et la relation causale avec le métal
est évidente : insuffisance rénale aiguë, syndrome
de Fanconi complet ou limité à des troubles
tubulaires dissociés.
La maladie Itai-itai fut officiellement reconnue au
Japon en 1968 (non sans difficultés) comme la
première maladie induite par une pollution
environnementale liée au cadmium. La région
concernée était constituée par les bords de la
rivière Jinzu. Le tableau typique était un syndrome
de Fanconi acquis et une grande ostéomalacie, les
petits reins d’une néphropathie interstitielle
chronique, et une survie de 50% au bout de 17 ans
d’évolution (19).
L’interprétation est plus délicate pour l’insuffisance
rénale chronique observée en zone exposée à une
pollution. D’une part on connaît les difficultés de
l’estimation du DFG en néphropathie de stade 1 ou
2. D’autre part la relation causale ne peut être
définie qu’avec une méthodologie contrôlée sur
des groupes de patients non exposés. Même dans
ce cas le biais des « healthy workers » est évoqué
dans certaines études, les travailleurs exposés
L’atteinte tubulaire rénale est probablement l’effet
critique en terme de santé publique de l’exposition
100
au cadmium. Cette atteinte tubulaire est étudiée
au cours d’études cas-contrôle par les mesures
d’éliminations urinaires des marqueurs tubulaires
habituels. Les données de plusieurs études
indiquent qu’une excrétion urinaire de 2.5 µg/g de
créatinine correspond à une concentration de
50µg/g de cadmium dans le cortex rénal et à une
augmentation de la prévalence de l’atteinte tubulaire de 4%.
Hodgson et collaborateurs rapportent une
augmentation de la mortalité par maladie rénale
et du taux d’admission pour maladie rénale dans la
région de Runcorn. Cette augmentation de
prévalence des pathologies rénales est corrélée
avec l’exposition aux vapeurs de mercure. Les
auteurs insistent néanmoins sur de possibles
facteurs confondants : la nature de l’étude basée
sur des données géographiques et un surrisque
observé chez les femmes suggèrent que d’autres
facteurs interviennent que la seule pollution
industrielle (14).
A noter enfin que dans les expositions au cadmium
une incidence accrue de lithiases calciques
urinaires est décrite.
De Burbure et coll ont étudié 400 enfants ayant
vécu sur des sites proches de quatre sites
industriels, Auby et Noyelles-Godault dans le Nord
de la France, Pribram en république Tchèque et
Legnica en Pologne. Ils observent une corrélation
inverse entre le DFG estimé par créatininémie,
cystatinémie C, beta 2 globulinémie et la plombémie. Une telle hyperfiltration avait déjà été
observée expérimentalement et chez des
travailleurs exposés au plomb. Dans cette étude,
les anomalies tubulaires sont rapportées au
mercure et au cadmium. Les auteurs soulèvent
l’hypothèse que les enfants soient plus sensibles à
ces toxicités que les adultes et soulignent que leur
devenir est inconnu : réversibilité, sensibilisation
du rein à d’autres néphrotoxicités, aggravation ?
(29)
Atteinte rénale du mercure
Le potentiel néphrotoxique du mercure dépend
étroitement de sa forme chimique. Le méthylmercure en cause dans la catastrophe de
minamata entraîne peu de néphrotoxicité,
essentiellement des troubles neurologiques. Le
tableau de l’intoxication aiguë accidentelle ou
volontaire liée à la vapeur de mercure est celui
d’une nécrose tubulaire qui récupère après deux à
quatre semaines de dialyse. Les échanges
plasmatiques accélèrent l’épuration du mercure.
Les conséquences rénales à long terme d’une
exposition professionnelle chronique sont plus
subtiles. Dans leur suivi de la population de
Runcorn (Runcorn étant une zone industrielle de
Grande Bretagne connue comme étant à forte
pollution) l’équipe de Järup conclue que l’exposition professionnelle au mercure contribue à
l’augmentation de la mortalité rénale de la population exposée (4). L’étude de Franko concerne les
mineurs de la mine de mercure d’Idrija en Pologne.
Ces auteurs rapportent une augmentation de
l’excrétion urinaire de certains marqueurs
tubulaires chez les mineurs en activité, non
retrouvée chez les mineurs à la retraite (13).
L’équipe de Lin JL. travaille sur plusieurs cohortes à
Taïwan et a publié de nombreuses études sur la
néphrotoxicité environnementale du plomb (26,
30). Il montre dans une étude prospective
contrôlée que dans une cohorte d’insuffisants
rénaux chroniques n’ayant comme antécédent ni
une intoxication aigue au plomb ni une exposition
professionnelle, plombémie et plomb corporel
sont des facteurs de risque de détérioration de la
fonction rénale et que, dans le groupe à stock de
plomb élévé, une chélation par EDTA ralentit la
vitesse de détérioration de la fonction rénale (26).
Ekong publie une analyse cumulative des études
de la toxicité environnementale du plomb. Ces
données publiées lui permettent de conclure que
le plomb dans le cadre d’une exposition environnementale, même pour des plombémies inférieures à 50µg/L est un facteur de néphrotoxicité.
Ceci est particulièrement net dans des populations
à risque, hypertendus, diabétiques ou insuffisants
rénaux chroniques (23).
L’exposition environnementale aux
métaux lourds, facteur d’aggravation de
l’insuffisance rénale chronique
La possibilité qu’une exposition environnementale
aux métaux lourds puisse constituer un facteur de
risque d’insuffisance rénale chronique est évoquée
depuis quelques années.
101
Métaux lourds et autoimmunité
Hellstrom et coll ont étudié l’incidence d’une
insuffisance rénale terminale (IRT) dans la population suédoise exposée au cadmium dans une
fabrique de batteries nickel-cadmium. L’exposition
au cadmium était définie par l’emploi ou non dans
l’usine et par la distance de résidence de l’usine. Le
risque standardisé sur l’âge d’IRT était respectivement de 1.4, 1.9, et 2.3 dans les groupes
faiblement, moyennement et fortement exposés
au cadmium (17).
Le mercure et l’or chez l’animal peuvent induire des
réactions autoimmunes. in vitro, mercure et or
activent les voies de transduction du signal et
l’expression de cytokines en particulier IL-4 et IFN
gamma. Dans un environnement adapté les
métaux lourds peuvent favoriser l’activation de
cellules T autoréactives. Pour ce faire, le matériel
génétique est de première importance. Le tableau
II résume les différentes formes d’autoimmunité
expérimentales et humaines observées avec les
métaux lourds (2).
Ces études de population observent des associations entre exposition environnementale à des
métaux lourds et marqueurs de toxicité tubulaire.
Mais les suivis sur des périodes de dix ans et plus
ne montrent pas d’aggravation, voire une réversibilité des anomalies tubulaires observées (18).
Deux études longitudinales rapportent une relation
significative entre plombémie et vitesse de détérioration de la fonction rénale (24, 30).
Les glomérulonéphrites extra membraneuses
induites par les sels d’or sont classiques. De
nombreuses observations cliniques illustrent la
possibilité d’auto-immunisation induite par le
mercure. Les conditions de l’intoxication sont
variées : autrefois sels de mercure utilisés pour le
traitement de la syphilis ou diurétiques mercuriels,
encore récemment recyclage des tubes fluorescents (11) ou utilisation de cosmétiques (16).
Les groupes à risque de ces atteintes rénales sont
décrits dans le tableau I.
Ces études corrélant atteinte rénale et stock de
métal soulèvent toutefois une réserve majeure :
l’accumulation de métaux lourds dans l’organisme,
notamment de plomb peut être le fait de la
dysfonction rénale et non sa cause (27).
Conclusion
La néphrotoxicité du plomb, du cadmium et du
mercure est établie. Sa sévérité dépend de
Tableau I : Facteurs de risque de néphrotoxicité
l’importance de l’exposition. La toxicité des
des métaux lourds
métaux lourds a conduit les pouvoirs
publics à réglementer les émissions en
La forme chimique du métal
fixant des teneurs limites. Les manifeLe mode d’intoxication: accidentel, professionnel,
stations rénales des intoxications accidenenvironnemental
telles
ou
professionnelles
ont
La dose et la durée d’exposition, donc le lieu
pratiquement disparu chez l’adulte. Mais
– Populations riveraines de sites polluant.
plusieurs auteurs posent le problème
– Habitants de départements et territoires d’outremer,
d’une
néphrotoxicité chronique de ces
notamment guyanais 1
métaux
pour
des
expositions
Le terrain: enfant, femme (carence ferrique ?),
environnementales faibles et des
L’association des métaux: cadmium et plomb par exemple
imprégnations de l’organisme considérées
Une prédisposition génétique
jusque là comme sans effet. Cette
– plomb et polymorphisme de _-aminolevulinic acid
néphrotoxicité se limite dans la plupart des
dehydrase
observations aux signes biologiques d’une
– plomb et polymorphisme de nitric oxide synthase
atteinte tubulaire. Elle pourrait se
– cadmium et metallothionein
manifester par une accélération de la
Des comorbidités: pathologie rénale préexistante,
détérioration de la fonction rénale liée à
diabète, hypertension, carence ferrique 2.
une pathologie rénale préexistante ou au
1
voir in 6 : activités d’orpaillage notamment
simple
vieillissement.
Certaines
2
l’expression du transporteur intestinal du cadmium, la protéine
populations seraient particulièrement à
DMT1 (ou Nramp2) est très augmentée en carence ferrique
risque : enfant, femme, patients en
carence ferrique, diabétiques, hyper-
102
tendus, habitants des DOM-TOM, notamment
guyanais. Dans une étude l’administration d’un
chélateur du plomb a favorablement influencé la
fonction rénale d’insuffisants rénaux chroniques
soumis à une exposition environnementale faible.
Autoanticorps (animal
et/ou homme) contre
Maladie AI humaine
Maladie AI animale
Hg
fibrillarine, laminine-1,
DNA, ANAs, thyroglobuline
Glomérulonéphrites,
lichen plan, sclérodermie
Pb
neuroprotéines NF 160
et 68, MBP, GFAP
Laminine-1
ANA, Ro, plaquettes,
laminine-1
Pas décrite
Glomérulonéphrite,
maladie GVH like,
polyarthrite,vascularite
Pas décrite
Cd
Au
Li
thyroglobuline, thyroide
peroxydase, ANA, cellules
pariétales gastriques
Pas décrite
Glomérulonéphrites,
thrombopénies ai,
syndromes lupiques,
pemphigus
Thyroidites,
syndromes lupiques
Pas décrite
Glomérulonéphrites
Thyroidites
Tableau II : Réponses autoanticorps et maladies autoimmunes associées à certains métaux
(d'après Bigazzi, 2)
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104
Guillaume JEAN
Centre de Rein Artificiel de Tassin
Introduction
possèdent cette 1-a-OH, comme la peau, le tissu
lymphatique ou parathyroïdien, permettant une
régulation autocrine [3] voire hormonale.
Le ralentissement de la progression de l’insuffisance rénale chronique est un des objectifs
principaux des néphrologues. Les causes de la
dégradation de la fonction rénale et les cibles des
actions préventives sont multiples. A coté des
mesures reconnues comme la restriction protéique
et sodée, l’inhibition du système rénine angiotensine et le contrôle de l’HTA, il y a de la place
pour d’autres mesures potentiellement efficaces.
De récentes études ont montré que la vitamine D
pouvait avoir un rôle dans la prévention de la
fibrose rénale, glomérulaire et tubulaire [1]. Nous
nous proposons de faire le point des connaissances actuelles concernant le rôle de la vitamine
D dans la néphroprotection. Cependant, l’hypothèse de sa prescription nous oblige à évoquer
l’ensemble des effets connus de cette vitamine.
La vitamine D dans la population
générale
Le système hormonal de la vitamine D contrôle
plus de 60 gènes et, outre les effets sur le
métabolisme minéral et osseux et les effets
potentiellement néphroprotecteurs, d’autres effets
pléiotropes ont été décrits comportant la
prévention du diabète, l’amélioration des maladies
cutanées auto-immunes, la prévention de cancers
(colon, prostate), l’augmentation de l’immunité
cellulaire (prévention de la tuberculose), l’amélioration de la force musculaire et la diminution des
fractures [4]. En gériatrie, la carence en vitamine D
est associée à la dépression, l’altération des
fonctions cognitives [5] et la mortalité [6]. Ces
résultats sont confirmés par une méta analyse
récente rapportant une diminution de mortalité
dans les études d’intervention avec de la vitamine
D2 ou D3 [7]. Les concentrations sériques recommandées de 25-OH sont de 70 à 125 nmol/L (3050 ng/ml) [8]. Le statut optimal en vitamine D est
défini comme l’absorption quotidienne ou la
production suffisante pour que sa disponibilité ne
soit un frein à aucun métabolisme dépendant de
la vitamine D mais qu’aucune toxicité n’apparaisse. Il y a peu de données concernant le calcitriol
dans la population générale puisque sa formation
est principalement dépendante des réserves en
25-OH.
La vitamine D est un système endocrine qui joue
un rôle important dans la régulation du calcium et
du métabolisme osseux. Elle est également
impliquée dans la régulation du système
immunitaire, dans la croissance, la différenciation
et l’apoptose cellulaire [2]. Elle est peut être
apportée à l’organisme par l’alimentation mais la
grande majorité est synthétisée par la peau à partir
de dérivés du cholestérol et sous l’influence du
soleil (UVB). Pour produire du calcitriol (1,25-OH2),
dérivé le plus actif sur son récepteur nucléaire
(VDR) qui est ubiquitaire, la vitamine D doit subir
une hydroxylation hépatique (25-OH) non régulée,
puis une 1-a Hydroxylation tubulaire rénale
régulée. Cependant, de nombreux autres tissus
105
La vitamine D en prédialyse
effets bénéfiques multiples et, de l’autre, le risque
de surdosage avec une hypercalcémie et une
hypercalciurie favorisées par cette ostéopathie
adynamique. Plus de 15 ans après, d’autres études
ont montré l’absence de toxicité évidente avec des
doses plus faibles et avec un bénéfice sur les
pathologies osseuses [15,16]. Une étude rétrospective à montré que les transplantés rénaux sous
calcitriol ont une meilleure survie du greffon [17].
L’effet antiprotéinurique du paricalcitol a été mis
en évidence dans des études prospectives aux
stades 3 et 4, même chez les patients traités pas
IEC [18]. Le paricalcitol fait partie de ces nouveaux
dérivés actifs de la vitamine D potentiellement
moins toxiques puisque ne modifiant pas le Ca x P
[19], mais ce produit n’est pas encore disponible en
France.
La carence en vitamine D est très fréquente chez
l’insuffisant rénal où elle est associée à
l’hyperparathyroïdie secondaire [9]. Les carences
en 25 et 1,25 OH vitamine D sont précoces,
parallèles et proportionnelles à la baisse de
filtration glomérulaire [10]. Dans l’étude SEEK, la
carence en calcitriol (<22 pg/ml) est de 32% au
stade 3 et de 60% aux stades 4 et 5 [11]. Les
principales causes de ces carences sont décrites
dans le tableau 1. Les KDOQI recommandent de
rechercher et de corriger la carence en 25-OH en
cas de PTH supérieure aux cibles pour les stades
3 et 4 de l’IRC [12]. Il semble que l’efficacité de
l’apport d’ergocalciferol soit supérieure au stade 3
qu’au stade 4 où l’effet sur la PTH est minime en
raison de la baisse de l’hydroxylation rénale et de
l’insuffisance de formation de calcitriol [13].
Effet de la vitamine D sur les
calcifications vasculaires
Tableau 1 : Causes des carences en vitamine D
chez l’insuffisant rénal
Les calcifications vasculaires constitueraient le
risque principal de l’utilisation des dérivés de la
vitamine D chez l’insuffisant rénal. Ce risque est à
l’origine de sa sous-prescription en néphrologie.
Des études in vitro et ex vivo chez les rats ont
montré que le calcitriol, à des doses 10 à 100 fois
supérieures aux doses habituelles, favorise les
calcifications aortiques [20]. Expérimentalement la
vitamine D peut induire une médiacalcinose de
manière active et réversible; cependant, aux doses
physiologiques, elle prévient ces calcifications en
inhibant le relargage des cytokines pro inflammatoires, les molécules d’adhésion et la
prolifération des cellules musculaires lisses [21].
Dans une étude transversale chez des hémodialysés, les scores de calcifications radiologiques
vasculaires sont proportionnels à la carence en
vitamine D [22]. De même, dans la population
générale, les calcifications coronariennes sont plus
fréquemment associées à une carence en calcitriol
[23]. Le tableau 2 illustre les effets bénéfiques et
toxiques de la prescription de vitamine D en
fonction des doses. Il existe de nombreux arguments pour penser que si des doses trop
importantes de vitamine D peuvent favoriser ces
calcifications, la carence en vitamine D est également responsable de ces mêmes calcifications.
Carence en 1,25 OH vitamine D
- _ masse néphronique (_ 1a-OH rénale)
- _ activité 1a-hydroxylase :
- Hyperphosphatémie (FGF 23)
- Hyperuricémie
- Acidose métabolique
- Autres toxines urémiques
Carence en 25-OH vitamine D
- Défaut d’exposition solaire
- Peau pigmentée, peau sèche
- Carence alimentaire, malabsorption
- Protéinurie
- Carence en mégaline rénale
(défaut d’endocytose)
L’indication habituelle du calcitriol est la prévention
ou le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire
de l’IRC. Dans les années 70, deux études ont mis
en évidence un effet délétère du calcitriol et, dans
une moindre mesure, de la vitamine D native,
utilisés en prédialyse avec une aggravation de la
fonction rénale et une hypercalcémie [14]. Il est
certain que les doses utilisées étaient trop
importantes (1 µg/j) et que les patients étaient
probablement en ostéopathie adynamique. Mais
cela pose bien les problèmes avec, d’un côté des
106
Nutrition
Dose de vitamine D
HVG
SRAA
HTA
Diabète
Hyperparathyroïdie
Protéinurie
Progression IRC
Toxicité
Ca x P
Os adynamique
PAL
Calcifications CV
Calcinose myocardique
Néphrocalcinose
Tableau 2 : effets de la vitamine D selon la dose
prescrite
La vitamine D supprime l’expression du
gène de la rénine : les souris Knock-out
pour le VDR ont des concentrations élevées
de rénine et d’angiotensine II avec une HVG,
comme les souris déficientes en calcitriol,
mais chez qui l’on peut supprimer la rénine
en injectant du calcitriol [30, 31]. Un effet
antihypertenseur de la vitamine D native a
été montré chez les personnes âgées [32]. Il
est probable que chez l’homme la relation
entre l’HVG et la parathormone passe par la
carence en vitamine D [33].
Chez des rats néphrectomisés, l’apport de calcitriol
diminue l’hypertrophie et la sclérose glomérulaire
ainsi que la protéinurie indépendamment de la
PTH [34]. Les même observations ont été faites
avec le 22-oxacalcitriol [35] et le paricalcitol [18].
Dans un modèle de glomérulonéphrite expérimentale chez le rat, le calcitriol a montré une
action antiproliférative avec une diminution de la
glomérulosclérose et de la protéinurie [36]. Par
ailleurs, des VDR ont été isolés dans les cellules
rénales mésangiales humaines [37].
Vitamine D en dialyse
Les KDOQI ne recommandent plus de corriger
la carence en vitamine D au stade 5 de l’IRC
mais d’utiliser des dérivés actifs en cas d’hyperparathyroïdie. Cependant, quelques études
seraient en faveur d’une utilisation plus large en
raison d’un bénéfice potentiel sur la mortalité. Il a
Le calcitriol diminue l’hypertrophie glomérulaire
été rapporté récemment que 78% des hémoet la perte des podocytes chez les rats néphrecdialysés étaient carencés en 25-OH et que les plus
tomisés [38] ce qui serait un des mécanismes
carencés avaient une surmortalité précoce [24].
principaux de la néphroprotection induite par la
L’alfacalcidol donné à des hémodialysés augmente
vitamine D.
l’apport protéique et l’albuminémie [25]. Il diminue
également la mortalité cardiovasculaire dans une
Le système immunitaire possède des VDR et les
autre étude prospective [26]. Deux études
propriétés immuno-modulatrices de la vitamine
rétrospectives sur des larges cohortes nordD sont connues depuis longtemps [39]. Comme la
américaines ont montré que les dialysés traités par
paricalcitol ont une meilleure survie que ceux
traités par calcitriol et encore d’avantage que les
Tableau 3 : Actions potentiellement
non traités par un dérivé de la vitamine D [27, 28].
néphroprotectrices de la vitamine D
Il reste que la prescription de vitamine D
active en dialyse aux USA ne répond pas
Effet anti-inflammatoire (inhibition des lymphocytes T,
toujours aux indications d’hyperparaTNF, IL2) [41, 42]
thyroïdie et que les effets sur la calcémie
Inhibition de la production de rénine [30, 31]
et la phosphatémie rapportés récemment
Diminution de l’hypertrophie glomérulaire [34, 47].
sont peu convaincants [29].
Diminution de la prolifération mésangiale et des
podocytes [36, 38]
Diminution de la fibrose tubulo-interstitielle [44, 46]
Cibles potentielles de la vitamine
Diminution de la protéinurie [18, 34, 36, 43, 47]
D dans la cadre de la
Diminution de l’HTA [32]
néphroprotection.
Diminution de la production de cytokines fibrogéniques
[40, 41]
Le tableau 3 résume les actions de la
Inhibition
de la prolifération des myofibroblastes et
vitamine D potentiellement néphroprotecde
la
transition
épithéliale-mesanchymale [45].
trices :
107
cortisone, le calcitriol est connu pour avoir une
activité anti-inflammatoire par le biais de
l’inhibition du NF-kB [40]. Le calcitriol inhibe
également la production de TNF-a par les cellules
mononuclées des volontaires sains et des
insuffisants rénaux [41]. La dose de 2000 u de
cholécalciférol par jour diminue le TNF-alfa et l’IL-2
chez des patients en insuffisance cardiaque [42].
Plusieurs études ont apporté la preuve de l’activité
anti-inflammatoire du calcitriol chez les souris
porteuses d’un lupus ou d’une néphrite de
Heymann, activité comparable à celle de la
ciclosporine [43].
vellement osseux et peuvent aggraver les risques
d’hypercalcémie et de calcifications vasculaires.
Malheureusement, ces chélateurs sont les seuls
autorisés à l’heure actuelle avant le stade de la
dialyse.
En attendant des études interventionnelles
prospectives et contrôlées, il parait licite d’utiliser
les dérivés de la vitamine D, d’abord natifs puis
actifs. Afin de réduire au minimum les risques de
toxicité, cette prescription doit être encadrée de
dosages vitaminiques et d’une surveillance
régulière des calcémies, phosphatémies, parathormonémies et sans doute des marqueurs osseux.
C’est à ce prix que les patients insuffisants rénaux
pourront bénéficier des nombreux effets, et
probablement néphroprotecteurs, des dérivés de
la vitamine D en toute sécurité.
Le calcitriol inhibe la prolifération des cellules
épithéliales des tubes proximaux [44]. Il supprime
l’activation des myofibroblastes par les fibroblastes
interstitiaux et diminue la fibrose interstitielle en
inhibant l’expression du TGF-b1 [45]. Cette action
implique également l’Hépatocyte Growth Factor
(HGF) qui a des propriétés antifibrosantes. Dans un
modèle animal d’obstruction urétéral, le paricalcitol
diminue les lésions de fibrose interstitielles [46].
De nombreux mécanismes sont impliqués dans le
processus de fibrose rénale. Il est probable que la
vitamine D est localement nécessaire au bon
fonctionnement métabolique et au maintien
structurel rénal. La carence en vitamine D peut
alors être une des causes et aussi la conséquence
de l’IRC.
Conclusions
Chez l’insuffisant rénal chronique, la diminution de
la calcitriolémie est précoce et proportionnelle à la
baisse de la filtration glomérulaire. La carence
associée en 25-OH est une condition aggravante.
De nombreuses études expérimentales et
certaines études cliniques nous donnent un
faisceau d’arguments en faveur de l’utilisation de la
vitamine D chez l’insuffisant rénal pour, entre
autres, ses effets néphroprotecteurs. Les KDOQI
recommandent, aux stades 3 et 4, l’utilisation de
vitamine D native d’abord puis active en cas
d’hyperparathyroïdie. Le problème est celui des
patients porteurs d’ostéopathie adynamique chez
lesquels les risques de toxicité de la vitamine D
seraient plus importants. L’utilisation concomitante
de chélateurs calciques doit être prise en compte
puisqu’ils sont également freinateurs du renou-
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110
Cytopathies mitochondriales en néphrologie : quand y penser ? Que proposer ?
Cytopathies mitochondriales en néphrologie :
quand y penser ? Que proposer ?
Joëlle Guitard1, Antoine Huart1, Leïla Ouezzani1, Stanislas Faguer1,
Dominique Chauveau1,2
1. Service de Néphrologie et Immunologie clinique et Centre de Référence Maladies rénales rares
Hôpital de Rangueil, Toulouse
2. INSERM U563, Toulouse
La mitochondrie est l’organite intracytoplasmique le
plus abondant : chaque cellule, à l’exception des
érythrocytes, compte plusieurs centaines ou plusieurs milliers de mitochondries. Issue de la symbiose archaïque d’une cellule proto-eucaryote et
d’un micro-organisme, la mitochondrie tire de cette
origine phylogénétique singulière une structure
caractérisée par une double membrane et l’existence d’un matériel génétique spécifique, dénommé génome mitochondrial, distinct du matériel
génétique nucléaire (1). La fonction principale de la
mitochondrie consiste à générer de l’énergie sous
forme d’ATP (adénosine 5’-triphosphate) qui
représente 90 p.cent de l’énergie totale produite
dans l’organisme. Cette production s’appuie sur
plusieurs substrats, dont le chef de file est le
pyruvate issu de la glycolyse aérobie, et sur une
machinerie complexe, la chaîne respiratoire, faite
d’une centaine de protéines organisées en cinq
complexes localisés dans la membrane interne de
la mitochondrie qui génère l’ATP à partir de l’ADP et
du phosphate inorganique (2,3). La cellule dispose
ainsi de l’énergie utile pour des fonctions aussi
diverses que les synthèses protéiques, le maintien
de gradients ioniques transmembranaires ou les
transports vers les vésicules.
comptent 16 569 paires de bases, formant 37 gènes
contigus qui codent pour 13 protéines de la chaîne
respiratoire, deux ARN ribosomaux (12S et 16S) et
22 ARN de transfert (ARNt) nécessaires pour la
synthèse des protéines mitochondriales. L’ADNmt
comporte aussi une boucle régulatrice de 1 kb
contrôlée par des facteurs de transcription d’origine
nucléaire. Le génome nucléaire code pour des
protéines de réparation de l’ADNmt. La majorité
des protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale sont codées par le génome nucléaire et
synthétisées dans le cytoplasme puis importées
dans la mitochondrie où elles complètent l’activité
des protéines issues de la transcription et de la
réplication de l’ADNmt.
Du fait de sa localisation extra-nucléaire, l’ADNmt
présente deux caractéristiques majeures : il est
exposé à une mutabilité élevée, dix à 20 fois
supérieure à celle de l’ADN nucléaire, puisque
dépourvu d’histones et mal pourvu en systèmes de
réparation (3) ; il est exclusivement d’origine maternelle, car au moment de la fertilisation de l’ovule par
le spermatozoïde, les mitochondries issues du
gamète mâle sont dégradées activement (1, 3).
Conséquence pratique, la transmission de l’ADNmt
échappe aux lois mendéliennes : c’est la mère qui
transmet l’ADNmt à sa descendance, et seules les
filles transmettent ce matériel génétique à la
génération suivante. Lorsqu’une mutation survient
dans le génome mitochondrial, la présence d’un
mélange d’ADNmt normal et muté est dénommée
hétéroplasmie. A l’occasion des divisions cellulaires
ultérieures, par méïose ou mitose, la distribution
aléatoire de l’ADNmt aboutit à des individus ou à
ADN mitochondrial
Le génome mitochondrial (ADN mitochondrial,
ADN mt) est le seul ADN extranucléaire et représente moins de 1 p.cent du génome cellulaire total.
Chaque mitochondrie compte deux à 10 molécules
d’ADNmt. Ces molécules bicaténaires et circulaires
111
des tissus tantôt homogènes et totalement mutés
ou totalement normaux (homoplasmie), tantôt
hétérogènes avec une hétéroplasmie s’échelonnant entre 1 et 95 p. cent.
Dans les faits, il n’est pratiquement pas d’organe qui
ne puisse être atteint par une maladie mitochondriale
(Tableau 1). Depuis 15 ans, l’implication d’anomalies
mitochondriales s’est étendue aux processus de
vieillissement, à diverses variétés de cancers, et pour
ce qui concerne le rein, à la toxicité tubulaire
médicamenteuse des sels de platine, de l’ifosfamide
et d’antirétroviraux comme l’adéfovir. La suite de ce
texte est restreint aux maladies mitochondriales
d’origine génétique, qui découlent de mutations
héréditaires de l’ADNmt ou de l’ADN nucléaire.
Maladies mitochondriales d’origine
génétique
L’importance physiologique de la mitochondrie laisse
pressentir un large spectre d’affections lorsque leur
fonction est défectueuse. La première maladie
mitochondriale (ou cytopathie mitochondriale) a été
identifiée il y a un demi siècle : il s’agissait d’une
myopathie génétique, caractérisée par une
augmentation du nombre et de la taille des
mitochondries. Ultérieurement, d’autres tissus aux
besoins énergétiques élevés, et tirant leur source
énergétique du métabolisme oxydatif comme le
système nerveux central, le myocarde, le pancréas
ou le tubule rénal ont été impliqués avec une
fréquence croissante dans diverses variétés de
maladies héréditaires du génome mitochondrial.
Fréquentes ou suggestives
Manifestations neuro-musculaires
Myoclonies
Convulsions
Ataxie
Dystonie
Myopathie
Epidémiologie
Plus d’une centaine d’altérations génétiques
différentes concernant l’ADNmt ou l’ADN nucléaire
ont été identifiées dans les maladies mitochondriales. Une mutation pathogène de l’ADNmt est
détectée chez 1/8 000 individus : les maladies
mitochondriales appartiennent au champ des
Tableau 1- Principales manifestations extra-rénales
des maladies mitochondriales
Rares ou peu spécifiques
AVC avant 40 ans
Démence progressive
Calcification des noyaux gris centraux
Fatigabilité ou intolérance à l’effort
Myoglobinurie récidivante
Myélopathie
Neuropathie périphérique
Hyperprotéinorachie
Anomalies métaboliques
Acidose lactique
Diabète sucré
Retard de croissance
Hypoparathyroïdie
Anomalies des organes des sens
Ophtalmoplégie externe progressive
Rétinite pigmentaire
Surdité de perception
Névrite optique
Cataracte
Surdité liée aux aminosides
Atteinte cardiaque
Cardiomyopathie
Troubles de conduction
Atteinte digestive
Atteinte hématologique
Hépatopathie
Insuffisance pancréatique externe
Atrophie villositaire
Pseudo-obstruction intestinale
Pancytopénie
Anémie sidéroblastique
112
maladies rares. Quatre d’entre elles émergent en
fréquence : deux sont des substitutions dans les
gènes codant pour une sous-unité du complexe I
ou V, deux autres concernent les ARN de transfert
nécessaires à l’importation de la lysine et de la
leucine. Cette dernière a la prévalence la plus élevée
parmi les cytopathies mitochondriales. C’est une
mutation ponctuelle identifiée A3243G qui affecte
l’ARN de transfert de la leucine, tARN(Leu). Sa
prévalence est maximale en Scandinavie où elle
est évaluée à 1/7 000. Quelle est la fréquence de
l’atteinte rénale au cours des cytopathies mitochondriales ? L’épidémiologie est pauvre. Dans une
cohorte pédiatrique de 300 enfants avec cytopathie
mitochondriale, 11 d’entre eux (4 p.cent) ont une
atteinte rénale (4). Les données précises disponibles
chez l’adulte sont minces : la prévalence de la
néphropathie dans une cohorte française de
54 patients diabétiques ayant une mutation
A3243G s’élève à 28 p. cent. Dans deux séries
japonaise de diabétiques dialysés, la fréquence de
cette mutation est de 1 et 6 p. cent (5).
entre la 2ème et la 6ème décennie (6, 8). Jusqu’à
présent, seule la mutation A3243G a été impliquée
dans une néphropathie décelée chez l’adulte
suspect de cytopathie mitochondriale (5).
Atteinte rénale chez l’enfant
Chez l’enfant ou l’adolescent, un syndrome de
tubulopahie proximale (syndrome de Toni-DebréFanconi complet, avec fuite urinaire de bicarbonates,
de potassium, de glucose, de phosphore, d’acide
urique, d’acides aminés et de protéines tubulaires)
est sans surprise le mode de présentation le plus
habituel, eu égard aux besoins énergétiques élevés
du tubule rénal (4). Une acidose tubulaire rénale
isolée, un syndrome de Bartter, une insuffisance
rénale aigue par myoglobinurie ou une atteinte
tubulo-interstititelle ont également été rapportées.
Enfin, une minorité d’enfants se présente avec une
protéinurie abondante et des lésions de hyalinose
segmentaire et focale (4, 5). L’hétérogénéité génétique est frappante dans ces observations
pédiatriques : le plus souvent, c’est une (grande)
délétion de l’ADNmt qui est en cause ; plus rarement,
des déplétions ou des mutations ponctuelles de
l’ADNmt ont été constatées. Des mutations
autosomiques récessives d’un gène nucléaire codant
pour une protéine du complexe III de la chaîne
respiratoire ont également été identifiées (5).
Atteinte rénale chez l’adulte
Pour le néphrologue d’adulte, la présentation
rénale est stéréotypée : chez un adulte âgé de
20 à 50 ans, c’est une néphropathie glomérulaire
chronique, avec protéinurie abondante souvent
néphrotique, et insuffisance rénale progressive,
sans hématurie. La coexistence d’une surdité est
habituelle, et chez bon nombre de patients un
syndrome d’Alport est évoqué. L’examen histologique rénal met en évidence une hyalinose
segmentaire et focale (6), éventuellement associée
à des altérations des myocytes des parois artériolaires (7). Plus rarement, l’insuffisance rénale est
due à une néphropathie tubulo-interstitielle chronique (6, 8). L’examen en microscopie électronique
peut détecter des anomalies de forme et de
nombre des mitochondries dans les cellules
glomérulaires (6). La hyalinose segmentaire et
focale est corticorésistante, et selon toute vraisemblance insensible aux immunosuppresseurs (6, 7) :
l’emploi de ces traitements n’est pas recommandé,
et l’on s’astreindra à un traitement néphroprotecteur optimal aussi précoce que possible,
comme pour d’autres néphropathies glomérulaires
héréditaires. Une transplantation rénale peut être
proposée aux patients qui progressent vers
l’insuffisance rénale terminale, habituellement
Comment faire le diagnostic de
cytopathie mitochondriale chez l’adulte ?
En premier lieu, évoquer le diagnostic chez un
adulte de moins de 50 ans est assez facile si l’on
veut bien prendre la peine d’évoquer un diagnostic
uniciste en présence de signes extra-rénaux
insolites qui accompagnent immanquablement la
néphropathie. L’atteinte progressive d’organes
disparates est un fil conducteur capital : surdité de
perception précoce, sévère et requérant un appareillage, diabète sucré sans surpoids, souvent
postérieur à l’insuffisance rénale et associé à une
dystrophie maculaire spécifique sans rétinopathie
diabétique, petite taille, atteinte neurologique,
myopathie ou cardiomyopathie hypertrophique
ont une valeur d’orientation considérable. Ces
manifestations, ou d’autres plus rares détaillées au
Tableau 1, peuvent être présentes au diagnostic de
la néphropathie, ou survenir ultérieurement.
113
Ensuite, l’atteinte familiale concerne 75 p.cent des
patients. Il faut toutefois souligner l’extrême hétérogénéité intra-familale, qui est un fait banal dans les
cytopathies mitochondriales. Documenter une
transmission maternelle est un argument de poids.
Enfin, solliciter un diagnostic génétique chez les
patients dont le tableau est suggestif : la recherche
directe de la mutation A3243G dans les lymphocytes circulants ou dans les cellules issues d’un
frottis buccal constitue l’approche dont le rapport
coût/efficacité est le plus favorable. Cette recherche
est organisée selon les procédures légales, c’est à
dire avec l’accord signé du patient. Positive, elle doit
être confirmée sur un second prélèvement. Chez
les 14 patients adultes vus personnellement l’étude
génétique lymphocytaire ou buccale a toujours été
rentable, avec un pourcentage d’hétéroplasmie
variant de 5 à 59 p.cent. Si un prélèvement sanguin
est négatif et que la présomption diagnostique est
forte, on peut concevoir trois étapes diagnostiques
supplémentaires :
1) analyse de l’ADNmt à partir du sédiment urinaire ;
2) analyse de l’ADNmt à partir d’un autre organe
atteint (muscle par exemple) ;
3) explorations métaboliques fines de l’urine incluant
chromatographie gazeuse et spectro-métrie de
masse pour faire la preuve d’une atteinte de la
chaîne respiratoire en détectant l’accumu-lation
de lactates ou de composés intermédiaires du
cycle de l’acide citrique. Dans notre expérience, le
recours à ces tests diagnostiques plus
sophistiqués n’a jamais été nécessaire chez
l’adulte. Toutefois, il n’est pas impossible que
certaines variétés de néphropathies inexpliquées,
isolées ou associées à des signes extra-rénaux
relèvent dun mutation pathogène de l’ADNmt
dont nous soyons encore ignorants.
indiqué ; une greffe rénale avec donneur familial
peut être proposée après s’être assuré que le
donneur potentiel n’est pas porteur de la mutation
A32434G ; le receveur doit être informé que le
risque de diabète post-greffe est proche de 100
p.cent ; par contre, il n’y a pas de risque de récidive
de la hyalinose après transplantation (6).
- Pour le néphrologue et le généticien, une identification définitive de la maladie causale permet
d’optimiser une prise en charge multidisciplinaire et
coordonnée (1,3), incluant le dépistage et le traitement
des autres défaillances d’organe ; la recommandation
d’exercice physique régulier et de kinésithérapie
musculaire avec contractions isométriques en cas de
myopathie ; une supplémentation en L-carnitine
(Lévocarnyl®) et ubiquinone (coenzyme Q10,
Iuvacor®) ; et si nécessaire un soutien psychologique.
- Pour le patient et sa famille, proposer un conseil
génétique combinant information personnelle et
dépistage familial. Les hommes porteurs d’une
mutation A3243G de l’ADNmt ne transmettent pas
la maladie à leur descendance ; garçons et filles
des femmes atteintes héritent de l’anomalie
génétique maternelle, avec un phénotype clinique
dont la sévérité est imprévisible : informer avec
justesse sur le risque de transmission de la
maladie et les possibilités de prévention est
indispensable.
Que proposer une fois le diagnostic établi ?
Les cytopathies mitochondriales forment un groupe
de maladies orphelines dépourvues de traitement
spécifique. Leur progression aboutit inéluctablement à un polyhandicap croissant, avec une
mortalité prématurée. Malgré ce constat abrupt, les
conséquences thérapeutiques d’un diagnostic
précis sont triples :
- Pour le patient, une bonne identification de la
maladie permet d’organiser une prise en charge
néphrologique appropriée : l’usage de la corticothérapie ou des immunosuppresseurs n’est pas
114
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115
Facteurs de risque cardiovasculaire
paradoxaux en dialyse
Z.A. Massy
Services de Pharmacologie et de Néphrologie CHU Amiens,
Université de Picardie-Jules Verne, et
INSERM ERI12, Amiens France
Les complications cardio-vasculaires sont fréquemment observées et souvent responsables de
l'augmentation de la morbi-mortalité chez les
patients ayant une maladie rénale chronique (MRC)
avec ou sans insuffisance rénale chronique (IRC) [1].
L’explication de cette fréquence élevée pourrait
découler de l’augmentation de la prévalence des
facteurs traditionnels de risque cardiovasculaire dès
le stade précoce de la MRC [2]. De plus, la MRC est
associée à de nombreux facteurs de risque non
traditionnels et à l’accumulation des nombreuses
toxines urémiques qui peuvent potentialiser les
effets des facteurs de risque traditionnels [3]. En fait,
la relation entre la MRC et la maladie cardiovasculaire est encore mal définie et peut s’avérer
bidirectionnelle. La MRC pourrait accélérer la
maladie cardiovasculaire, mais certains considèrent
la MRC comme un simple marqueur de sévérité de
l’atteinte cardiovasculaire. Ce lien entre les 2 entités
est compliqué également par un phénomène
appelé << épidémiologie inversée >> (reverse
epidemiology), qui décrit une association contradictoire entre un facteur de risque et le même type
d’évènement dans différentes populations (ex :
corrélation positive entre le facteur de risque et la
maladie cardiovasculaire dans la population
générale et négative chez les patients ayant une
MRC en stade de dialyse). En effet, certains
paramètres reconnus comme étant facteurs
traditionnels du risque cardiovasculaire comme
l’hypercholestérolémie, l’obésité, ou l’hypertension
artérielle sont associés paradoxalement et à
l’opposé de ce qui est observé dans la population
générale à une meilleure survie globale et
cardiovasculaire chez les patients dialysées [4-8].
Une première explication à ce phénomène dit
d’épidémiologie inversée pourrait être liée à un
processus de sélection considérant les patients
dialysés comme survivant grâce à un certain
polymorphisme génétique qui confère une
réponse spécifique protectrice à certains facteurs
de risque cardiovasculaire. Néanmoins, la corrélation paradoxale entre l’hypercholestérolémie,
l’obésité, l’hypertension artérielle et la maladie
cardiovasculaire n’est pas limitée aux patients
dialysées, et a pu être observée chez les patients
ayant une MRC stade 3- 4 [9,10], et chez les
patients ayant une insuffisance cardiaque [11] ou
chez les patients ayant une maladie coronaire [12],
et ou d’autres maladies chroniques (ex :
pathologies cancéreuses) de pronostic d’autant
plus sévères que la cholestérolémie est basse. Par
conséquent, d’autres explications doivent être
avancées pour expliquer le phénomène
d’épidémiologie inversée.
Parmi ces explications, nous pouvons avancer l’idée
de la présence de facteurs confondants qui masqueraient la corrélation positive entre les facteurs de
risque et la maladie cardiovasculaire chez les
patients dialysés. En effet, la corrélation paradoxale
entre l’hypercholestérolémie, l’obésité, l’hypertension
artérielle et la maladie cardiovasculaire s’efface ou
s’atténue nettement après l’ajustement par des
marqueurs de l’inflammation et/ou la malnutrition
chez les patients dialysés ou en pré-dialyse [13, 14].
Dans ces études, le suivi des patients était de courte
durée (< 5 ans), durant laquelle l’inflammation et/ou
la malnutrition semblent avoir des effets néfastes
plus importants que ceux de l’hypercholestérolémie,
116
Facteurs de risque cardiovasculaire paradoxaux en dialyse
l’obésité, l’hypertension artérielle. L’hypothèse de
coexistence de 2 types de facteurs de risque, l’un
s’exprimant à court terme, et l’autre à long terme
pourrait être proposée.
from Japanese Society of Dialysis (JSDT) annual
report 2001 and 2004].
La clarification des causes potentielles du
phénomène d’épidémiologie inversée est capitale
afin de pouvoir réajuster dans les guidelines les
seuils d'initiation du traitement et les cibles
thérapeutiques pour ces facteurs risques chez les
patients en MRC. Elle est aussi importante pour
formuler des recommandations pour la prise en
charge indépendante de facteurs de risque de
courte durée et de longue durée.
Ce phénomène d’épidémiologie inversée semble
dépendre aussi du type d’événement. Alors qu’il
est observé en considérant le lien entre l’hypercholestérolémie et la mortalité globale ou la
mortalité cardiovasculaire, il n’a pas été retrouvé
en effectuant le lien entre l’hypercholestérolémie
et l’infarctus de myocarde [15, et unpublished data
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117
Gadolinium et fibrose néphrogénique
systémique
Vincent Launay-Vacher, Nicolas Janus, Svetlana Karie, Elena Ledneva,
Gilbert Deray
Service de Néphrologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
La fibrose néphrogénique systémique (FNS) est
une maladie nouvelle qui est caractérisée par une
fibrose étendue des tissus. Elle a été pour la
première fois diagnostiquée en 1997 chez des
patients dialysés (1,2). Depuis, environ 400 cas ont
été décrits chez des patients insuffisants rénaux.
Récemment un lien de causalité a été établi entre
l’injection de dérivés du Gadolinium et cette
nouvelle maladie. Dans ce chapitre sont rappelés
les principaux éléments cliniques et épidémiologiques de la FNS.
ou immunologiques permettant d’affirmer le
diagnostic qui est donc clinique.
Histologiquement, la FNS est caractérisée par un
épaississement du derme. La teneur en mucine est
nettement augmentée et l’on note la présence de
cellules fusiformes et dendritiques secrétant du
collagène de type I et des cellules similaires aux
fibrocytes circulants. On peut également observer
des dépôts calciques. Le diagnostic différentiel
concernera la sclérodermie, le scléromyxoedème
et le scléroderme de Buschke.
Présentation clinique. La FNS se manifeste par
une atteinte cutanée qui débute le plus souvent au
niveau des membres inférieurs et qui va ensuite
s’étendre aux membres supérieurs et au tronc. Le
visage et le cou sont systématiquement épargnés.
Les lésions se présentent sous la forme de plaques
ou de papules indurées et brunâtres avec un
aspect en peau d’orange. Un prurit, des sensations
de douleurs et de brûlures de la peau sont
également fréquemment observés.
La FNS a été exclusivement observée chez des
patients insuffisants rénaux, dialysés ou non, chez
des patients transplantés rénaux, ou dans le cadre
d’insuffisances rénales aiguës. Il n’y a pas de lien
de causalité avec le type de néphropathie. Il a été
suggéré que certains facteurs pouvaient être favorisants tels la présence de thromboses récentes,
d’interventions chirurgicales à composante vasculaire ou d’autres gestes vasculaires interventionnels. Plus récemment, un lien de causalité a été
établi avec l’injection de chélates de Gadolinium
(3-17).
Ces lésions cutanées peuvent induire un trouble de
l’extension des articulations et rendre le patient
impotent. Par ailleurs, des lésions systémiques
peuvent être observées avec des atteintes d’organes tels le cœur ou le poumon qui peuvent
entraîner le décès du patient. Des polyneuropathies
sensitivomotrices ont également été décrites.
En effet, chez maintenant plus d’une centaine de
patients, il a été décrit l’apparition d’une FNS dans
les une à huit semaines suivant un examen par
résonance magnétique avec injection de Gadolinium. Chez l’immense majorité des patients,
il s’agissait de Gadodiamide (Omiscan®). Des cas de
FNS après injection d’autres dérivés du Gadolinium
tels que le Magnevist®, l’Optimark® et le
Multihance® ont été décrit mais restent
Il n’y a aucune donné biologique spécifique. Il a été
rapporté des associations avec un syndrome
inflammatoire ou une acidose qui n’ont pas été
confirmées. Il n’y a donc pas de critères biologiques
118
exceptionnels. À ce jour, il n’a pas été rapporté de
cas avec les autres chélates de Gadolinium. Ces
observations ont été exclusivement décrites chez
des patients insuffisants rénaux. Tous sauf deux
avaient un débit de filtration glomérulaire inférieur à
30 ml/min. Ces manifestations pourraient être liées
au relargage de Gadolinium libre et du chélate dans
la peau. La plus forte fréquence de la FNS avec
l’Omiscan® serait liée à une constante de
dissociation plus faible de ce type de Gadolinium
(chélates linéaires) qu’avec les chélates non linéaires.
De plus, le patient insuffisant rénal serait plus à
risque en raison d’une demi-vie très prolongée des
chélates du gadolinium chez ce type de patient.
Enquête préliminaire « FINEST » : Enquête sur
la prévalence de la fibrose néphrogénique
systémique chez le patient insuffisant rénal
après injection de chélates de Gadolinium
Cette étude consiste en une enquête rétrospective
effectuée dans 9 centres de néphrologie français
portant sur des patients IR, ayant eu un examen
IRM entre le 1er juillet 2005 et le 1er juillet 2006.
Pour chaque patient, le sexe, l’âge, le niveau de
fonction rénale et le type de chélate de gadolinium
administré ont été relevés. Les anomalies cutanées
évoquant une FNS ont été rétrospectivement
recherchées sur une période de 4 mois suivant
l’examen IRM. Le niveau de l’IR a été classé selon
la classification des K/DOQI-KDIGO. L’enquête a
inclus 308 patients. La moyenne d’âge était de
59,9 ans (18-106 ans), 58,8 % des patients étaient
des hommes, 53,6% des patients présentaient une
insuffisance rénale de stade 5 (voir tableau I).
Cette imputabilité de certains chélates du
Gadolinium a conduit à de nouvelles recommandations. Ainsi le Gadodiamide (Omiscan®) et l’acide
gadopentétique (Magnevist®) sont maintenant
contre-indiqués chez le patient dont la clairance de
la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Il a par ailleurs été indiqué pour tous les
Gadolinium qu’il fallait peser leur indiFonction Rénale
Pourcentage de Patients
cation chez le patient rénal.
Stade 2
90-60 ml/min + atteinte rénale
7,1 %
Il se pose le problème des produits
Stade 3
alternatifs tels les produits de contraste
60-30 ml/min
18,2 %
iodés. Dans ce cadre on rappellera la
Stade 4
fréquence de l’insuffisance rénale aiguë
30-15 ml/min
20,1 %
aux produits de contraste iodés chez le
Stade 5
patient insuffisant rénal. Il apparaît donc
<15 ml/min et dialyse
53,6 %
tout a fait abusif en l’état de vouloir
Données non disponibles
1%
substituer ces agents pharmacologiques
aux dérivés du Gadolinium chez le
Tableau I. Fonction rénale des patients de FINEST
patient insuffisant rénal.
(n=308) selon la classification K/DOQI-KDIGO
Étudier et préciser la prévalence de cette pathologie dans la population à risque des patients
Parmi ces derniers, 60 % étaient dialysés. Aucune
insuffisants rénaux dialysés soumis à une procéanomalie cutanée évoquant une FNS n’a été
dure d’Imagerie par Résonnance Magnétique est
relevée chez ces 308 patients. Les chélates de
par conséquent un thème dont il faut urgemment
gadolinium utilisés pour les examens IRM de ces
se préoccuper afin de pouvoir établir des recompatients sont précisés dans le tableau II.
mandations. Ainsi avons-nous débuté des investigations sur ce thème, organisée en deux temps :
une enquête rétrospective afin de
Chélates de Gadolinium
Pourcentage de Patients
préciser la problématique, ils’agit de
l’enquête « FINEST » qui sera suivie d’une
Acide gadotérique (Dotarem)
75,9 %
étude prospective, l’étude Pro-FINEST.
Acide gadopentétique
(Magnevist)
19,8 %
Gadodiamide (Omniscan)
3%
Tableau II. Chélates de Gadolinium
Gadobénate
de
diméglumine
utilisés chez les patients recevant un
(Multihance)
1,3 %
produit de contraste (n=232)
119
Le Tableau III décrit les stades d'IR des patients de
FINEST ayant reçu, ou non, une injection de chélate
de gadolinium pour un examen IRM.
injecté aux patients. Cette complexité dans la
traçabilité pourrait retarder le diagnostic de la
maladie.
Notre enquête n’a pas retrouvé de cas de FNS
parmi les 308 patients de l’étude. Deux auteurs
suggèrent que la fréquence de la FNS serait de
l’ordre de 3,5 % après une injection de Gadodiamide chez des patients ayant un débit de filtration
glomérulaire (DFG) inférieur à 30 ml/min/1,73m2
(5,18,19). L’absence de cas dans notre étude
pourrait être lié au fait que la majorité des patients
reçoivent un gadolinium macrocyclique pour
lequel aucun cas n’a été rapporté dans la littérature
à ce jour. Il ressort également de cette étude que le
nom et le volume du chélate de Gadolinium utilisé
pour l’examen IRM n’apparaissent pas dans une
grande majorité de cas dans le dossier médical du
patient. Une recherche plus approfondie a été alors
nécessaire pour identifier le chélate de gadolinium
Dans notre étude, nous n’avons donc observé
aucun cas de FNS. Il est nécessaire de préciser ces
données sur un plus large échantillon. C’est
pourquoi, l’enquête Pro-FINEST, sera bientôt mise
en place en France. L’enquête Pro-FINEST, aura
pour but de préciser la prévalence de cette
complication, d’identifier les facteurs de risque
potentiels et de décrire les caractéristiques
cliniques et biologiques des patients atteints de
FNS. Cette enquête prospective multicentrique
nationale inclura tous les centres de néphrologie
possédant une structure de dialyse et portera sur
tous les patients dialysés qui bénéficieront d’un
examen IRM avec ou sans injection de chélates de
gadolinium. Cette enquête se déroulera sur une
période de 2 ans.
Stade d'IR
Stade 2
90-60 ml/min
+ atteinte rénale
Stade 3
60-30 ml/min
Stade 4
30-15 ml/min
Stade 5
<15 ml/min et
dialyse
Données non
disponibles
Acide
gadotérique
(Dotarem®)
Acide
Gadodiamide
gadopentétique (Omniscan®)
(Magnevist®)
Gadobénate
Pas de
de diméglumine gadolinium
(Multihance®) injecté
Données
non
disponibles
3,2 %
1,6 %
0,3 %
0,3 %
1,3 %
0,3 %
9,4 %
4,9 %
1%
-
1,3 %
1,6 %
12,7 %
2,9 %
0,6 %
-
3,2 %
0,6 %
31,2 %
5,5 %
0,3 %
0,6 %
13 %
2,9 %
0,6 %
-
-
-
-
0,3 %
Tableau III. Stade d'IR et Type de Chélate de gadolinium injecté parmi les patients de FINEST (n=308)
120
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Pascal Houillier
Université Paris Descartes
Service de Physiologie et Radio isotopes
Hôpital européen Georges Pompidou
Centre de Recherche des Cordeliers – INSERM UMRS 872
Le trou anionique plasmatique (ou sérique) est une
grandeur biologique, calculée à partir des concentrations des principaux cations et anions plasmatiques (ou sériques) communément mesurés par
les laboratoires de biologie médicale. Il se définit
comme la somme des concentrations de sodium
et de potassium, dont est retranchée la somme
des concentrations de chlore et de bicarbonate. En
se basant sur l’électroneutralité du plasma (ou du
sérum), il est possible d’écrire
Na+ + K+ + Cations indosés = Cl– + HCO3– + anions
indosés
Soit
Na+ + K+ - (Cl– + HCO3–) = anions indosés + cations
indosés.
Classiquement, la valeur est comprise chez un
individu normal entre 10 et 20 mEq/L.
également être la conséquence d’une erreur de
laboratoire, d’une alcalose métabolique, d’une
hyperphosphatémie ou de la présence d’une
immunoglobuline monoclonale.
Les acidoses métaboliques peuvent être divisées
en acidose métabolique avec trou anionique élevé
et acidose métabolique avec trou anionique
normale, les deux variétés pouvant d’ailleurs
coexister à un moment donné chez un même
individu. Classiquement, les acidoses métaboliques avec trou anionique élevé s’observent au
cours des intoxications (à l’exception de celle à
l’acide chlorhydrique), des acido-cétoses, des
acidoses lactiques et de l’acidose de l’insuffisance
rénale terminale, alors que les acidoses métaboliques avec trou anionique normal s’observent au
cours des acidoses tubulaires et des pertes
digestives de bicarbonates. En réalité, la situation
est plus complexe, puisqu’une acidose avec trou
anionique élevé peut évoluer vers une acidose
métabolique avec trou anionique normal (alors
que la cause de l’acidose métabolique n’a pas
changé). Ceci s’observe, en particulier, lorsque la
perte urinaire de l’anion indosé est élevée,
dépassant la capacité rénale de génération de
bicarbonate.
Cette grandeur est utilisée dans l’analyse des
désordres de l’état acide base et, également, dans
les procédures de contrôle de qualité dans les
laboratoires d’analyse médicale, ainsi que la détection de la présence des immunoglobulines monoclonales, ou des intoxications au bromure ou au
lithium.
Une valeur basse indique le plus souvent une
erreur de mesure par le laboratoire mais peut
également révéler une hypoalbuminémie, la
présence d’une immunoglobuline monoclonale
ainsi qu’une intoxication par la lithium, le brome ou
l’iode.
Malgré ses imperfections, le trou anionique urinaire
reste un outil efficace et peu onéreux dans le
diagnostic des désordres de l’état acide base, de
certaines hémopathies et des intoxications.
Une valeur élevée s’observe le plus souvent au
cours d’une acidose métabolique, mais peut
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123
La péritonite sclérosante encapsulante (PSE) :
du diagnostic au traitement
Belkacem Issad, Gilbert Deray
Service de Néphrologie
Groupe Pitie-Salpêtriere, Paris
Introduction
Diagnostic
Malgré les nombreux avantages de la dialyse
péritonéale (DP) chez les patients insuffisants
rénaux chroniques, certaines complications
limitent malheureusement le développement de
cette technique d’épuration à long terme. Parmi
celles-ci, figurent les péritonites bactériennes dont
l’incidence a heureusement diminué de manière
drastique au cours de ces dernières années (1) et la
PSE En effet, la PSE est la complication la plus
sérieuse, menaçant la vie des patients et reste un
obstacle majeur à l’utilisation de la DP à long
terme. La mortalité y est élevée. Elle est estimée
parfois à plus de 60 % dans certains groupes au
cours des quatre mois suivant le diagnostique
établi de la maladie. (2). Plusieurs études multicentriques (3) et en particulier au Japon ont
rapporté une incidence de la PSE estimée entre 0,8
et 2,8 % de tous les patients pris en charge en DP
(4). Ce taux varie largement dans les autres régions
du monde (5) Bien qu’il n’y ait pas de traitement
bien établi de la PSE, “inefficace et anecdotique”
selon Eltoum (6), plusieurs rapports suggèrent que
l’immunosuppression et ou la corticothérapie associées à la chirurgie peuvent être efficaces. La
corticothérapie a été considérée comme le traitement de première intention de la PSE dès 1997 au
Japon (7) Certains groupes ont cherché a distinguer
la PSE comme étant une entité à part de la sclérose
péritonéale simple (8).Le propos de cet article et
de nous préoccuper essentiellement de laforme la
plus grave de cette complication qui est la PSE, du
diagnostic au traitement.
Caractéristiques cliniques de la péritonite
sclérosante encapsulante
La PSE peut progresser lentement et rester
asymptomatique pendant une longue période. Les
premiers symptômes peuvent déjà apparaître un
an après le début de la DP et plusieurs années
après la transplantation rénale. Les signes cliniques
sont premièrement rapportés à des symptômes
digestifs (diarrhée, constipation) associés à des
douleurs abdominales, une perte de l’appétit, des
nausées, des vomissements, la présence d’une
masse abdominale, une ascite sanguinolente, des
pertes sévères de protéines et ou une obstruction
partielle ou complète de l’intestin grêle. Cette
symptomatologie clinique peut être associée à des
signes de réaction inflammatoire. Ces signes
précoces sont souvent vagues et non localisés. On
peut les retrouver dans d’autres pathologies que
la PSE. A la phase tardive ces désordres abdominaux peuvent induire une malnutrition sévère et
une perte de poids importante.
Examens de laboratoire
Il n’existe pas d’examens de laboratoire bien établis
pour confirmer le diagnostic d’une PSE. Cependant
bien que l’anémie réfractaire à l’érythropoïétiine,
l’hypoprotéinémie et l’élévation des taux de CRP
ne soient pas spécifiques, ils ont été suggérés
comme des signes indicatifs (9). D’autres caractéristiques communes de péritonite sclérosante ont
été également suggérées : la dialyse inadéquate,
l’augmentation de la masse de transfert du rapport
du coefficient urée sur créatinine, et du glucose
124
évoluant vers une perte progressive du volume
d’ultrafiltration. Yamamoto et collaborateurs (10)
ont rapporté que l’évolution progressive vers une
perméabilité élevée de la membrane péritonéale,
évaluée par l’utilisation du test d’équilibration
péritonéale, était observée chez les patients qui
développaient tardivement une PSE après sortie
de la méthode. Ce fait, peut indiquer qu’une
perméabilité membranaire élevée est un marqueur précoce du développement de cette complication.
Echographie abdominale
Celle-ci révèle une dilatation de l’intestin, des
contractions péristaltiques inefficaces et un aspect
en ‘’sandwich’’ de la membrane péritonéale.
Scanner abdominal
En revanche, le scanner abdominal met en
évidence des critères radiologiques plus caractéristiques de la PSE. Ceux-ci se présentent sous la
forme d’un épaississement du péritoine et des
calcifications péritonéales dans 100% des cas, des
boucles adhérent à l’intestin avec dilatation dans
60% des cas, une augmentation de l’intensité
mésentérique, une lumière intestinale étroite et
une collection liquidienne dans 90 % des cas (13).
L’analyse morphologique des cellules mésothéliales dans l’effluent péritonéal montre non
seulement la présence de cellules géantes mais
aussi de cellules mésothéliales qui augmentent en
taille lors de la durée progressive de la DP. Le CA
125 produit par les cellules mésothéliales peut être
utilisé comme un marqueur de la masse cellulaire
mésothéliale. Bien que controversée, une étude a
rapporté que le taux de CA 125 diminuait avec la
durée de la DP et atteignait une valeur
extrêmement faible chez ces patients (11). D’autres
marqueurs biochimiques tels que les cytokines ont
été suggérés comme pouvant être également de
possibles marqueurs de la PSE. Des taux élevés
d’interleukine 1 B (IL. 1 B), de facteurs de croissance B1 (TG FB), de facteurs de lyse des
hépatocytes, de facteurs de croissance des
plaquettes ont tous été mis en évidence lors
d’ascite chez les patients avec PSE Enfin les
facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire
(VESP) ont été également rapportés comme
médiateurs de la néoangiogénèse.(12)
Diagnostic histologique
Bien que le diagnostic histologique de la PSE soit
fiable la biopsie péritonéale requière malheureusement une intervention chirurgicale, la laparotomie
ou la laparoscopie entraînant un risque pour le
malade.
Caractéristiques macroscopiques (14)
Le diagnostic est confirmé quand la laparotomie
révèle les caractéristiques d’un péritoine très épais
qui entoure une partie ou tout l’intestin grêle dans
un cocon de tissu opaque. Le mésentère peut
aussi être sclérosé Les caractéristiques communes
apparaissent être la perte complète du mésothélium accompagnée par une membrane péritonéale épaisse. Le péritoine viscéral est sévèrement
épais et fibrosé. Les adhérences entre le péritoine
viscéral et pariétal sont rares excepté en cas
d’inflammation sévère.
Investigations complementaires
Caractéristiques microscopiques (15)
Histologiquement la membrane encapsulante
épaisse est composée de matrices fibreuses avec
une lamelle apparemment homogène. Ces matrices sont tachées de rouge et de bleu Trichrome
de Masson. Elle est positive pour la fibrine en
immuno histochimie. Des suffusions sanguines
péri vasculaires sont aussi fréquemment observées
De larges fibroblastes sont distribués à travers le
tissu fibreux avec ainsi une cellularité importante
L’analyse immuno histochimique révèle une
augmentation des facteurs de prolifération tels que
les fibroblastes, les cellules positives pour le NIF et
le FGF.
Diagnostic radiologique
L’investigation radiologique est primordiale pour
confirmer le diagnostique de PSE
Abdomen sans préparation
Au stade précoce il n’y a pas de signes spécifiques
retrouvés à l’abdomen sans préparation Cependant des calcifications péritonéales, des signes
d’occlusion et la présence d’air dans l’intestin grêle,
sont souvent mis en évidence. En revanche, au
stade tardif des signes plus caractéristiques
peuvent être observés en particulier un aspect en
cocon du péritoine.
125
Les critères histologiques courants proposés pour
le diagnostic d’une PSE sont ainsi les suivants :
dépôts de fibrine, un grossissement des fibroblastes, une angiogénèse, une infiltration des
cellules mononucléaires et la présence de
prolifération et d’activation des fibroblastes
péritonéaux. Ces critères histologiques bien que
non spécifiques associés aux caractéristiques
macroscopiques sont des informations très utiles
pour le diagnostic et le traitement précoce de la
PSE.
est l’infection péritonéale sévère récidivante. (19).
En effet la combinaison de l’effet bio incompatible
des solutés de dialyse péritonéale et de l’inflammation péritonéale sévère due à une infection a
été également suggérée.
3) Une observation très intéressante présentée par
Kawanishi et collaborateurs montrent que la
plupart des patients (37 sur 40) soit 93 % ont
développé une PSE après leur transfert en
hémodialyse et non durant le traitement actif de
l’infection (20).
En résumé la symptomatologie clinique ne peut à
elle seule affirmer le diagnostic de la PSE. Des
investigations complémentaires sont nécessaires
en particulier les examens radiologiques incluant
l’abdomen sans préparation, l’échographie
abdominale et surtout le scanner abdominal. Ces
examens peuvent aider à établir le diagnostic de
la PSE. Le diagnostic peut également être confirmé
lors de la biopsie péritonéale au cours d’une
laparotomie ou laparoscopie. Cette procédure doit
cependant être considérée comme l’étape ultime
au diagnostic.
4) Il a été noté également que différents
désinfectants utilisés en DP, parmi lesquels la
chlorhexidine peuvent contribuer également au
développement de la PSE (21).
5) Le cathéter de DP: recouvert d’un biofilm source
de contamination par des micro-organismes peut
induire une inflammation intra péritonéale
continue et contribuer avec le temps au développement d’une PSE (22).
6) D’autres facteurs de risque ont été impliqués
dans le développement de la PSE (23).
- Les Béta bloquants (Proctolol, Tenolol,
Metoprolol ),
- Les poches en PVC,
- Le tampon acétate,
- Les maladies auto immune,
- Les tumeurs abdominales.
Epidémiologie -Facteurs de risque
1) La durée prolongée du traitement par DP
constitue le seul facteur de risque largement
reconnu pour le développement de la PSE. Dans
l’étude de Rigby et Hawley, l’incidence moyenne
est de 1,9 %, 6,4 %, 10,8 % et 19,4 % des patients
traités par DP respectivement après 2,5, 6 et 8 ans
(16).Kawanishi et collaborateurs ont montré que
l’incidence de la PSE parmi les patients traités en
DP plus de 60 mois est très élevée (8%) (17) Tout
récemment, Morishi en 2006 révèle une incidence
moyenne de 2,5 % avec une incidence de 0 %,
0,7 %, 2,7 %, 5,9 % et 17,2 % après une durée de
traitement de DP de 3, 5, 8, 10 et 15 ans respectivement.( 18) La relation causale entre la durée du
traitement et la survenue d’une PSE n’est pas
claire. Cependant, l’hypothèse la plus fréquemment émise est probablement la surexposition
cumulative du péritoine aux concentrations non
physiologiques du dialysat même si d’autres
facteurs de bio-incompatibilité peuvent également
jouer un rôle.
7) L’exposition chronique aux concentrations
élevées en glucose et la dégradation des produits
de glucose sont responsables du remodelage et
de la fibrose du péritoine. Elles sont aussi associées
à l’augmentation de la perméabilité péritonéale.
Celle-ci est reconnue comme étant un facteur de
risque prédictif de PSE. (24).
8) La baisse de l’ultrafiltration secondaire à une
élévation de l’hyperperméabilité péritonéale est
également considérée comme un facteur de risque
prédictif de PSE. Hamburger et al ont montré que
3 % des patients traités en DP en continue ambulatoire après plus de six ans présentaient une perte
d’ultrafiltration manifeste (25).
9) Les substances variées mises en évidence dans
l’effluant du dialysat tel que les Cytokines, le CA 125,
le hyaluronane, les TGFß, les VEGF, l’interleukine 6,
2) Le deuxième facteur le plus reconnu et qui
contribue à l’augmentation de l’incidence de la PSE
126
les récepteurs solubles I 6, le TNF ALPHA, les AGE
peuvent également jouer un rôle potentiel dans la
survenue de la PSE (26).
être démontrée à l’appui de plusieurs travaux.
L’importance du dommage péritonéal (premier
évènement) augmente avec la durée de la DP. Le
début de la PSE va dépendre de l’intensité totale
du dommage péritonéal et de l’inflammation
superposée. (deuxième évènement) secondaire
aux solutions de dialyse et aux infections.
10) L’incidence de la PSE étant élevée au Japon
comparativement à d’autres pays (27), il semble
que des facteurs génétiques basés sur des
différences ethniques jouent un rôle dans le
développement de cette pathologie. Dans une
étude préliminaire Numata et collaborateurs ont
analysé les génotypes du VEGF oxydo nitrique
synthétase de l’endothélium, et les AGE récepteurs
(RAGE) parmi les patients japonais traités en DP. La
fréquence des (RAGE) 42 G+ était différente chez
les patients avec ou sans PSE (27).
Cette théorie des deux évènements explique
pourquoi la PSE tend à se développer plutôt chez
les patients traités en DP au long cours. Chez ces
patients le degré avancé de la détérioration
péritonéale implique que seul un léger stimulus
inflammatoire est requis pour déclencher une PSE.
Ainsi le développement de la PSE va dépendre de
la balance entre ces deux facteurs, la DP au long
cours qui entraîne des lésions péritonéales et la
superposition de l’inflammation. En effet, les
marqueurs inflammatoires et les marqueurs du
système de coagulation- fibrinolyse tels que le
complexe interleukine 6, thrombine anti-thrombine 3, sont augmentés. En conclusion, la détérioration péritonéale secondaire au dialysat péritonéal
est un facteur de risque important et l’addition aux
autres facteurs tels que les réactions inflammatoires accélère le développement de la PSE.
Pathogénie de la péritonite sclérosante
encapsulante
La théorie des deux événements (28)
Tout récemment la théorie des deux évènements
a été proposée pour expliquer la pathogénie de la
PSE. Elle postule que deux facteurs sont requis
pour le développement de la PSE.
Un facteur prédisposant telle que la détérioration
péritonéale (premier évènement) et un facteur
initial tel qu’un stimulus inflammatoire superposé à
la détérioration du péritoine (deuxième évènement).
Traitement
Approche thérapeutique de la PSE. Le traitement
doit être proposé aussi tôt que possible. Pour
faciliter le traitement précoce de la PSE différentes
étapes ont été proposées basées sur une étude
rétrospective au Japon chez 256 patients (29).
En réponse à des atteintes variées l’aspect
morphologique et fonctionnel du péritoine
change. Les solutions bioincompatibles, l’état
urémique, la péritonite récidivante, les changements morphologiques de la membrane péritonéale entraînent une raréfaction mésothéliale, une
fibrose interstitielle, une sclérose vasculaire et une
angiogénèse. Ces changements fonctionnels
aboutissent à une augmentation du transport des
solutés et à une réduction de la capacité d’ultra
filtration.
Au stade de pré-péritonite sclérosante
encapsulante
A ce stade si l’arrêt de la DP et le transfert en
hémodialyse semblent être la seule option, il a été
suggéré que des mesures protectrices de la
membrane péritonéale tels que le lavage intra
abdominal, la corticothérapie et l’administration
d’autres drogues immunosuppressives pouvaient
être utiles (30). Le lavage intra péritonéal au long
cours améliore la fonction de la membrane
péritonéale. Cependant, il apparaît qu’une solution
biocompatible doit être utilisée si le lavage
péritonéal est initié.
La détérioration péritonéale induite par le
traitement entraîne une tendance élevée vers une
“exsudation” plasmatique. Le plasma contient de
la fibrine et des facteurs de coagulation. La
présence de fibrine contribue à la formation de
capsules et d’adhérences intestinales.
Stade inflammatoire
A ce stade certains travaux ont suggéré que la
Une relation entre l’importance de ces deux peut
127
Methylprednisolone (à la dose de 500- 1000 µg / j
pendant deux à trois jours peut entraîner une
amélioration de l’inflammation (31). Dans d’autres
rapports de petites doses de Prédnisolone 0,5 à
1 mg /kg de poids par jour pendant deux à quatre
semaines avec diminution graduée de la cortisone
a été utilisée. Il n’y a malheureusement aucun
argument dans la littérature pour définir la dose et
la durée optimales d’utilisation des corticoïdes.
(30).
deux ans 143 patients soit 55,9 % étaient encore en
vie. Parmi les patients traités sous corticoïdes la
survie à deux ans était de 73 %. Parmi les patients
ne recevant pas un tel traitement la durée de vie à
deux ans était seulement de 48 %. Auparavant le
groupe « Japanese Study » (35) de la PSE avait
rapporté que la corticothérapie seule était efficace
dans 65 % des cas.
Autres approches thérapeutiques de la
péritonite sclérosante encapsulante
Au stade de l’encapsulation
La stratégie thérapeutique consiste en l’arrêt de la
DP, le transfert en hémodialyse et l’introduction
d’une nutrition parentérale totale (31). En plus,
l’administration de corticoïdes seule ou en combinaison avec une lyse des adhérences a été
rapportée comme bénéfique chez quelques
patients avec PSE. En l’absence de contreindication, il est recommandé d’initier le traitement
corticoïde aussitôt que possible. Si le traitement
conservateur est décevant alors le traitement
chirurgical doit être considéré.
Plusieurs travaux de la littérature décrivent des
effets bénéfiques des agents immuno-suppresseurs dans la progression de la PSE. Bien que la
plupart des cas rapportés s’appliquent à une
association de corticostéroïdes et d’agents cytotoxiques, Moli et collaborateurs ont rapporté le
premier cas chez un patient présentant une PSE
ayant répondu favorablement à la corticothérapie
seule (31) .Le Tamoxifène utilisé pour ses effets antifibrotiques dans la maladie de Riedel résistante aux
corticoides et dans la fibrose péritonéale a
également été utilisé dans la PSE. Récemment
Allaria et collaborateurs ont rapporté un succès
thérapeutique sous Tamoxifène dans un cas de
PSE (32 ). Le Tamoxifène avait été administré à la
dose de 10 mg / j pendant trois mois. Del Paso et
collaborateurs (33) ont décrit des effets bénéfiques
de l’utilisation prophylactique du Tamoxifène chez
les patients présentant une PSE. Dans une étude
rétrospective de 9 cas de PSE traités durant 14 mois
en moyenne, Chin et yeun ont rapporté sous
Tamoxifène une réduction du développement de
la PSE de 28% à 0% et de la mortalité de 71% à 22%
(34) Le Tamoxifène interférant probablement avec
le TGFß1 peut donc être utilisé chez ce type de
patients. Enfin les patients avec PSE ayant
bénéficié d’une transplantation rénale ont vu leur
condition clinique s’améliore indiquant ainsi que la
Cyclosporine peut avoir un effet bénéfique dans
cette pathologie (35)
Au stade d’occlusion complète
Si l’état du patient ne s’améliore pas, ou si les
symptômes d’occlusion récidivent après quelques
mois de traitement, la dose de corticostéroïdes
doit être réduite. Le patient doit alors bénéficier
d’une nutrition parentérale totale. Cependant,
dans la plupart des cas ce traitement s’avère
insuffisant et la chirurgie devient alors indispensable. Dans le passé, le traitement chirurgical
de la PSE était contre-indiqué. En effet, le taux de
mortalité post opératoire était de 82 % chez les
patients avec PSE (32) Récemment Kawanashi et
collaborateurs (33) ont développé une technique
chirurgicale nouvelle consistant en une entérolyse.
Avec cette technique, le taux de mortalité rapporté
était seulement de 4 %.
Au total, le choix de la chirurgie ou du traitement
conservateur peut donc être basé en fonction du
stade de la maladie. Chez 256 patients traité en
dialyse péritonéale continue ambulatoire ayant
développé une PSE au Japon (34 ), 83% des
patients ont reçu des corticoïdes incluant une
petite dose en thérapie pulsée,79% une nutrition
parentérale totale 32% une entérolyse intestinale
totale. et 52% une viscérolyse chirurgicale. Finalement sur un total de 256 patients, 100 patients
(39,1 %) sont décédés de causes variées. Après
Enfin de nouvelles stratégies thérapeutiques, les
anti-inflammatoires, les anti-fibrotiques, les
molécules anti-angiogéniques basées sur des
modifications génétiques peuvent induire une
remésothélialisation de la membrane péritonéale
et améliorer le devenir des patients Quelles que
études cliniques dans un modèle animal font état
également d’effet bénéfique des inhibiteurs du
128
système rénine angiotensine dans la progression
de la fibrose et des adhérences péritonéales (36).
perméabilité péritonéale élevée. En revanche on
peut maintenir les patients en DP, si, et seulement
si le D/P créatinine reste stable (perméabilité
péritonéale moyenne, moyennement élevée), si le
patient ne présente pas de signes cliniques de
malnutrition ou d’hyperhydratation associés à des
signes de réaction inflammatoire (CRP élevée), et
ne développe pas d’infections péritonéales récidivantes au long cours. Enfin, le patient doit être
informé (consentement éclairé) des risques
encourus par l’utilisation de la DP pour une période
prolongée.
Prévention
Malgré les avancées majeures du traitement
médical et chirurgical, la prévention de la PSE doit
rester « la pierre angulaire » de l’ensemble du
« monitoring » de ce syndrome clinique. Minimiser
l’incidence des infections péritonéales, les traiter
convenablement est vital dans n’importe quel
programme de prévention de la PSE. A cause de la
durée du traitement en DP, de l’exposition cumulative du glucose, réduire la concentration en
glucose lors de la prescription des solutions de
dialyse apparaît être une première prévention
logique.
Conclusion
La PSE est l’une des plus sérieuses complications
de la DP avec une augmentation de sa prévalence
après 5 ans de traitement. Le diagnostic précoce
de la PSE par une surveillance clinique, radiologique et échographique systématique est
primordial pour obtenir de meilleurs résultats. Si le
mécanisme pathogénique de la PSE n’est pas clair,
de réels progrès thérapeutiques ont été réalisés,
tant sur le plan médical avec l’avènement de
nouvelles approches thérapeutiques telle que
l’utilisation du Tamoxifène que sur le plan
chirurgical avec l’entérolyse, dès lors que cette
nouvelle technique est entre les mains de
chirurgiens expérimentés. Avec ces nouvelles
stratégies thérapeutiques la mortalité a nettement
diminué. Cependant, l’approche idéale du
traitement de la PSE est la prévention. Elle doit
rester la pierre angulaire d’un ‘’monitoring’’
rigoureux chez le patient pris en charge en DP.
Enfin, pour le futur, il est urgent que les industries
pharmaceutiques soutenant la DP continuent a
investir dans le développement de solutions de
dialyse plus biocompatibles tant sur le plan
biologique que chimique. La PSE, complication
dramatique certes, n’est pas en soi une fatalité.
L’incidence de la PSE lors de la DP à long terme ne
doit pas interférer sur le choix de cette méthode
comme traitement de l’IRCT dès lors que le patient
en a été informé.
Durant la dernière décennie de nouvelles solutions
physiologiques sont devenues disponibles : l’Icodextrine (polymère du glucose), les Amino-acides,
le tampon bicarbonate, Bicarbonate–lactate et
autres PH physiologique.
Les propriétés physiologiques de l’Icodextrine
utilisé comme agent osmotique, iso osmolaire au
plasma diminuent la prolifération des cellules
mésothéliales et présentent des effets potentiellement bénéfiques sur la préservation de la membrane péritonéale (37).
Les solutés avec tampon bicarbonate ou
bicarbonate–lactate avec PH physiologique sont
aussi supérieurs aux solutions dites conventionnelles dans la préservation in vitro de la
viabilité et de la fonction des populations cellulaires
qui conditionnent l’homéostasie péritonéale. Ces
solutions ont un effet atténuateur sur les altérations histologiques, immunologiques et fonctionnelles de la membrane péritonéale décrites avec
les solutions conventionnelles (38).
Le développement progressif de vagues symptômes gastro-intestinaux chez un patient traité en
DP doit être considérée comme un signe de
suspicion de possibilité de début de PSE. Une
vigilance toute particulière doit être portée pour
tous les patients ayant plus de deux ans de
traitement. Il faut considérer la sortie de la
méthode chez les patients développant des
infections péritonéales récidivantes sévères, et une
129
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131
132
Chapitre 7
Cancer de
prostate
133
Chapitre 7 - Cancer de prostate
Impact d’une campagne d’information sur
le dépistage du cancer de la prostate chez
2102 assurés
A. de la Taille, L. Bastien, P. Lortic, E. Gaudry
CHU Mondor
Caisse des Francais de l'Etranger
Introduction
de 61 et 70 ans dont 3,6% supérieur à 4 ng/ml et
2,2 ng/ml chez les patients entre 70 et 75 ans dont
4% supérieur à 4ng/ml. Dans 4 cas, le cancer de la
prostate a été diagnostiqué soit 1%. En très grande
majorité, les assurés ont consulté un urologue au
Maroc.
Il n’existe pas en France de politique de santé sur le
dépistage de la prostate et peu d’informations est
connu sur le suivi ‘spontané’ ou provoqué des
patients vers l’urologue et/ou vers un dosage du
PSA. La CFE (caisse des Français à l’Etranger) est
une société d’assurance qui a décidé de proposer
une information directe aux assurés sur le cancer
de la prostate. La prise en charge du PSA était
gratuite. Cette étude a pour but d’évaluer l’impact
d’une campagne de prévention chez les assurés
sociaux sur le cancer de la prostate.
Conclusion
Cette étude pilote permet d’observer qu’un tiers
des assurés suivent les recommandations de suivi
et de prévention du cancer de la prostate, qu’un
tiers (seulement) adhère au programme du PSA
gratuit. La proportion de PSA supérieur à la normale adaptée à l’âge est celle attendue dans les
campagnes de dépistage.
Méthodes
En juillet 2005, 2 102 assurés français âgés de 50 à
75 ans résidant au Maroc ont reçu une note d’information de la campagne lancée par la CFE accompagnée de la fiche de l’AFU sur le dépistage du
cancer de la prostate et une invitation à réaliser un
PSA de façon gratuite.
Résultats
615 réponses sont parvenue (29%) ; 173 (28%)
d’entre eux se sont déclarés déjà suivis pour pathologie prostatique et/ou prévention. Les 442 patients âgés de 50 à 60 ans dans 49% des cas, 61 et
70 ans dans 41% et de 71 à 75 ans dans 10% des cas
ont bénéficié de cette mesure : le PSA moyen était
de 1,4 ng/ml chez les patients de 50 à 60 ans dont
7% supérieur à 3 ng/ml, 1,8 ng/ml chez les patients
134
Marqueurs histologiques et moléculaires des carcinomes urothéliaux de la voie excrétrice supérieure
Marqueurs moléculaires urinaires pour la
détection du cancer de la prostate
Morgan Rouprêt*, Eva Comperat et Olivier Cussenot
Services d’Urologie et d'Anatomo Pathologie du GHU Est de l’Assistance Publique-Hôpitaux de
Paris (Pitié et Tenon) ; Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Université Paris VI
Introduction
Ces altérations peuvent être retrouvées dans les
cellules issues de sécrétions prostatiques, obtenues après massage prostatique. Certaines sont
développées en test diagnostic et pourront peut
être s’intégrer dans la stratégie diagnostique. Nous
rapportons ici les principaux marqueur étudiés
dans les urines des patients après massage
prostatique, qui présentent la particularité d'être
non invasifs et particulièrement accessibles.
Le cancer de la prostate est le cancer le plus
fréquent chez l'homme et le second en terme de
mortalité en Europe comme aux Etats-Unis. Le
pronostic est directement lié au stade de la
maladie au moment du diagnostic et au type de
traitement entrepris. Néanmoins, le diagnostic
précoce et spécifique du cancer de la prostate est
difficile par manque de marqueur spécifique du
cancer. Actuellement, le marqueur le plus utilisé est
le PSA dont la sensibilité et la spécificité pour la
maladie sont faibles, et varient en fonction du seuil
de détection retenu (soit 2,5 ou 4 ng/ml). Le PSA
est en réalité un meilleur marqueur de l'hyperplasie bénigne de la prostate que du cancer luimeme. Pour confirmer le diagnostic de cancer, la
méthode de référence reste la réalisation de
biopsies prostatiques par voie trans-rectale et
échoguidée. Il s'agit d'un examen inconfortable
et non dénué de morbidité. La recherche de
marqueurs biologiques capables de distinguer une
maladie bénigne d'un cancer cliniquement non
significatif est impérative pour améliorer la prise en
charge des hommes ayant une tumeur de la
prostate et surtout pour réduire le recours à des
biopsies itératives inutiles. A cet effet, un certain
nombres d'équipes ont travaillé sur des marqueurs dans le sang, les urines et le sperme
capables d'identifier précocément le cancer de la
prostate. Les techniques d’analyse génomiques
ont permis d’identifier dans les cellules tumorales
prostatiques des altérations moléculaires fréquentes et récurrentes (gènes de fusion, amplifications ou délétions géniques, hyperméthylation).
Réarrangements chromosomiques
L’ADN extrait des cellules desquamées dans les
urines après massage prostatique est analysé pour
identifier les altérations moléculaires qui caractérisent les cancers en fonction de leur niveau
d’instabilité génétique et de leur potentiel agressif.
Elle consiste à rechercher différentes altérations
récurrentes de l’ADN tumoral, particulières à la
carcinogenèse prostatique. L’ADN « comme marqueur » à l’avantage d’être très stable et de
permettre des analyses sur des échantillons
prélevés en routine sans nécessiter de congélation
immédiate.
Le recherche de délétions alléliques pour des
marqueurs microsatellites ou la recherche de
réarrangements chromosomiques (délétions
amplification) permettent ainsi d’identifier et de
caractériser les cellules prostatiques transformées
avec une bonne sensibilité et une forte spécificité.
Le développement d’outils diagnostic à l’échelle
industrielle basé sur ce principe propose une
technologie applicable à la routine : puce CGH-
135
arrays dédiée à la recherche de réarrangements
récurrents chromosomiques dans les tumeur
urologique (URO341™).
laboratoire donne au clinicien un score PCA3 qui
doit l'inciter ou non à réaliser une nouvelle série
de biopsies (seuil retenu à 35). Dans une étude
multicentrique européenne portant sur 199
hommes, avec un résultat négatif préalable lors
d'une première série de biopsie de la prostate, le
test PCA3 pouvait mieux prédire la nécessité de
refaire des biopsies que la mesure du PSA libre. Le
test PCA3 obtenait une spécificité de 73 % comparativement à 16 % pour le PSA libre. Un score élevé
au test PCA3 était également corrélé à une
probabilité plus élevée d'obtenir un résultat positif
à une reprise de biopsie. Par exemple, pour un
homme ayant un résultat élevé au test PCA3, la
probabilité d'avoir une seconde série de biopsies
positives était de 41 %, alors qu'elle était de 16 %
lorsque le résultat du test PCA3 était faible.
Une étude a porté sur 99 patients avec un taux de
PSA entre 4 et 10 ng/ml et avec un toucher rectal
normal. Ils ont été biopsiés après étude du rapport
PSA libre/total et recherche de délétions alléliques
dans les secrétions prostatiques obtenues par
miction après massage prostatique. Dans cette
étude, 14 marqueurs microsatellites localisés sur les
régions chromosomiques fréquemment délétées
dans les cancers de la prostate (7q31, 8p22, 12pl3,
13ql4, 16q23.2. et 18q21) ont été explorés. En
couplant la recherche de délétions au rapport PSA
libre/total (seuil 15%), la sensibilité du test a été de
100% (aucun cancer non diagnostiqué) et la
spécificité de 45%. (lorsque l'on utilisait le rapport
PSA libre/total avec un seuil de 15%, seulement 45%
des
cancers
étaient
diagnostiqués).
Le
développement récent d’une puce de CGH-arrays
(ArraysGenomics®) criblant les 341 marqueurs
fréquemment amplifiés ou délétés dans les cancers
urologiques, dont celui de la prostate permet
d’accéder maintenant en routine à des technologies
jusqu’à lors réservée à la recherche en raison de leur
coût. Cette technologie appliquée au diagnostic
précoce du cancer de la prostate à partir des cellules
des secrétions prostatiques desquamées dans les
urines, permet également d'identifier les altérations
associées aux cancers agressifs d’emblée (ex :
amplifications 8q, délétions 13q14, 10q24…).
Ces résultats doivent être confirmés dans des
études avec une population plus conséquente. Le
test est censé réduire le nombre de biopsies
pratiquées inutilement sur des hommes que l'on
croyait atteints du cancer, à tort. Il a l’inconvénient,
de tester un ARNm peu stable, nécessitant pour
être interprétable de respecter une résultats du
froid < à 8°C.
Methylation aberrante
A coté des altérations structurales de l’ADN (gains
ou délétions), certaines altérations résultent de
régulations anormales dans l'expression des
gènes à travers des mécanismes épigénétiques.
L'un des mécanismes épigénétiques qui a été
décrit est l'inactivation des gènes suppresseurs de
tumeurs par méthylation aberrante des ilots CpG
(cytosine-guanine di-nucléotides) dans la région
des séquences promotrices. L'hyperméthylation
aberrante a été constaté dans plusieurs cancers
différents dont celui de la prostate. Cette hyperméthylation anormale peu être détectée en
biologie moléculaire, après extraction de l'ADN et
réaction spécifique d'amplification de réaction en
chaine (Quantitative-Methylation-Specific PCR).
PCA3
Le gène PCA3 (prostate cancer gene 3 ou
anciennement DD3) a été identifié en 1999. Il
présente 2 particularités, d’une part d'être transcrit
en ARNm particulièrement dans les cellules
cancéreuses prostatiques et d’autre part de n’être
pas traduit en protéine. Par opposition au PSA
sérique, le volume de la prostate n'affecte pas le
résultat du test PCA3.
Il a été démontré que l'ARN messager du gène
PCA3 est transcrit dans plus de 95% des cas dans le
tissu cancéreux par opposition au tissu bénin. Le
test urinaire PCA3 (Progensa PCA3©), déjà disponible sur le marché en Europe, a pour but d'éviter
les séries de re-biopsies inutiles chez des patients
ayant déjà eu une première série négative. Le
L'altération somatique du génome la plus
fréquemment retrouvée pendant le développement
du cancer de la prostate est l'hyperméthylation des
séquences promotrice du gène GSTP1 (p-class
glutathione-S-transferase), dans plus de 80% des cas.
Dans une étude récente portant sur une centaine
136
Marqueurs histologiques et moléculaires des carcinomes urothéliaux de la voie excrétrice supérieure
Conclusion
d'échantillons d'urines obtenus après massage
prostatique, chez des patients avec un cancer de la
prostate localisé, nous avons pu identifier un panel
de 4 gènes, fiable pour l'identification du cancer de
la prostate. Dans une étude récente portant sur une
centaine d'échantillons d'urines obtenus après
massage prostatique, chez des patients avec un
cancer de la prostate localisé, nous avons pu identifier
un panel de 4 gènes, fiable pour l'identification du
cancer de la prostate. Outre GSTP1, l'association des
gènes RASSF1a (Ras association domain family 1
isoform A), RARß2 (retinoic acid receptor ß2) et APC
(adenomatosis polyposis coli), a permis d'obtenir
une sensibilité et une précision pour le diagnostic de
l'ordre de 86% et 89%, respectivement. La
méthylation aberrante de ces 4 genes suppresseurs
de tumeurs à partir des cellules urinaires dans la
detection du cancer de la prostate doit maintenant
être validée dans des etudes prospectives
multicentriques sur un plus grand nombre de patients.
Les marqueurs moléculaires urinaires pour le
diagnostic précoce du cancer de la prostate sont
de plus en plus nombreux avec des résultats
préliminaires encourageants. Si certains d'entre
eux sont déjà disponibles pour le clinicien, aucun
n'a toutefois bouleversé à ce jour la pratique
clinique au point de remettre en cause l'hégémonie du PSA sérique. Ces marqueurs n'en sont
encore qu'à une phase préliminaire de leur
évaluation, mais nul doute qu'ils sauront trouver
une place dans l'arsenal diagnostique de
l'urologue dans un futur proche. Ceci se traduirait
en pratique par des économies substantielles pour
le système de santé, mais aussi par des heures
d'angoisse épargnées à des hommes qui
subissent un test de dépistage du cancer de la
prostate.
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137
Le test urinaire PCA3 permet de préciser
l’indication des re-biopsies chez les patients
ayant une première série de biopsies
négatives
De La Taille A.1, Haese A.2, Van Poppel H.3, Marberger M.4, Mulders P.5,
Abbou C.C.1, Stenzl A.6, Boccon-Gibod L.7, Huland H.2, Schalken J.5
(1) CHU Henri Mondor, Paris. (2) Centre universitaire médical Eppendorf, Hambourg.
(3) Hôpital universitaire Gasthuisberg, Louvain. (4) Université médical de Vienne, Vienne.
(5) Radboud Centre universitaire médical, Nijmegen. (6) Uniklinikum Tübingen, Tübingen.
(7) CHU Bichat, Paris.
Introduction
internationale de la sensibilité et la spécificité de ce
test chez les patients devant avoir une seconde ou
une troisième série de biopsies.
Les urologues prenant en charge les patients ayant
une suspicion de cancer par un PSA élevé ou un
toucher rectal normal, ont à gérer plus de patients
avec une série de biopsies négatives que de
patients avec un cancer prostatique. Il n’existe pas
de recommandations sur l’indication de nouvelles
séries de biopsies ; il est suggéré 2 séries de
biopsies prostatiques chez les patients jeunes ayant
un PSA élevé. Le produit du gène PCA3 est
spécifiquement exprimé par les cellules tumorales.
Un test visant à le détecter dans les cellules
prostatiques présentes dans les urines après
massage prostatique est actuellement disponible
en Europe (PROGENSAMC PCA3) (Figure 1). Le but
est l’évaluation dans une étude multicentrique
Méthodes
Cette étude prospective internationale dans
7 institutions européennes portait sur 255 patients
ayant une ou 2 séries de biopsies négatives. Après
un massage prostatique comprenant 3 pressions
dans chacun les lobes, les urines ont été recueillies.
Par RT-PCR quantitative, les taux de PCA3 et de PSA
ont été évalués.
Figure 1 : Concept du test urinaire
Groskopf J, et al. Clin Chem 2006;52:1089-95
138
Le test urinaire pca3 permet de préciser l’indication des re-biopsies chez les patients ayant une première série de biopsies négatives
Résultats
Conclusion
Les données préliminaires de 255 hommes étaient
disponibles en avril 2007; Le PSA moyen était
de 8,3ng/ml (+/-4,9) 73 patients (29%) avaient
un cancer prostatique. La spécificité du test de
recherche PCA3 à une valeur seuil de 35 était de
74% comparé à 23% pour le rapport PSA libre/total
à une valeur seuil de 25%. La valeur de prédiction
négative du test PCA3 était de 79% (Figure 2). Les
patients avec un score PCA3 ≥ 35 avaient une
probabilité de 44% d’avoir des biopsies positives;
ceux avec un score de < 35, seulement une probabilité de 21%.
Ces données préliminaires indiquent que le test
PCA3 est faisable en routine et qu’il peut préciser
les patients à risque de cancer de façon plus
spécifique que le rapport PSAlibre/total. Le test
PCA3 à une valeur seuil de 35 semble être un outil
utile pour indiquer les patients à haut risque de
cancer.
Financement
Gen-Probe Incorporated
Figure 2 : Corrélation entre le taux du test PCA3/PSA
et le risque de cancer chez des patients candidats à
des re-biopsies
139
140
Chapitre 8
Obésité
morbide et
urologie
141
Chapitre 8 - Obésité morbide et urologie
Isabelle Tostivint
Introduction
abdominal supérieur à 88 chez la femme et
94 chez l’homme à une insulinorésistance voire un
diabète de type 2, une hypertryglicéridémie, un
HDL-Choléstérol bas et enfin une hypertension
artérielle, 3 de ces facteurs suffisant à poser le
diagnostic de SM, l’hyperuricémie constituant un
critère secondaire. Plusieurs études ont montré
l’impact du surpoids voire de l’obésité sur la
composition des urines. Par exemple, la corrélation
inverse forte entre l’IMC et le pH urinaire (7) a été
démontrée dans plusieurs études (7,8,9,10). Certains
ont montré l’importance relative de l’hypocitraturie, hyperuricosurie (11) suggérant la forte
consommation de viandes. De plus, l’impact du
diabète associé accentue la tendance à faire des
calculs d’acide urique de par un trouble de
l’ammoniogénèse avec excrétion d’urines anormalement acides et cela possiblement en rapport
avec une insulinorésitance (12, 13).
De plus en plus répandue, l’obésité constitue un
facteur de risque lithogène particulier (1). En effet,
en croissance constante, elle expose les praticiens
à de nouveaux challenges à savoir une meilleure
compréhension des mécanismes métaboliques
spécifiques, pour une prévention optimisée des
récidives et surtout une meilleure prise en charge
des patients obèses souffrant de lithiases urinaires,
prise en charge centrée par une collaboration
multidisciplinaire indispensable pour non seulement améliorer la qualité de vie souvent très
détériorée de ces patients mais et surtout pour ne
pas oublier l’amélioration du pronostic global en
luttant pour la correction des facteurs de risque
cardiovasculaires très souvent associés (2,3). Tout
cela augmente bien évidemment les coûts de
santé publique (4) et la tendance ne fait que
s’accentuer (5, 6) avec une tendance à la correction
de l’habituel ratio femme /homme qui est passé de
1 ,7 à 1,3 aux USA récemment.
A côté des troubles métaboliques induits par
l’obésité elle même, on doit aussi retenir ceux
induits par le traitement de celle-ci. On citera les
régimes amaigrissants hyperprotéinés (régime
altlinks) responsables d’augmentation du risque
lithogène par eux-même entraînant une hypocitraturie, une élimination importante de charge
acide et d’urée et d’acide urique en plus d’oxalates.
Enfin, une nouvelle cause de lithiase oxallocalcique
oxalate dépendante ne doit pas être oubliée : il
s’agit de la chirurgie bariatrique qui expose elle
aussi de par l’hyperabsorption de l’acide oxallique
à un risque accru de lithiase oxallocalciques (14).
Les patients et les praticiens doivent de plus être
sensibilisés à la notion émergeante de néphro-
Spécificités métaboliques
L’obésité définie par un indice de masse corporelle
supérieur à 27 est associée à une prévalence
accrue de lithiases essentiellement d’acide urique
et d’oxalate de calcium, encore que ceci soit surtout
démontré pour la femme obèse souffrant de
lithiases urinaires. L’obésité lorsqu’elle prédomine
sur l’abdomen s’accompagne dans la grande
majorité des cas d’un syndrome métabolique à
savoir la survenue associée à un périmètre
142
pathie liée à l’obésité (15) qui majore le sur-risque
cardio-vasculaire en activant le cercle vicieux
cardio-rénal.
sente une alcalinisation au long cours des urines
par eau de Vichy chez ces patients volontiers
hypertendus. Il serait préférable, sur le long terme,
de travailler à la modification en profondeur de
l’hygiène de vie, avec accompagnement diététique – voire très souvent psychothérapeutique –
plutôt de corriger des symptômes biologiques. Le
suivi avec « programme de soin » adapté, mettant
en évidence des objectifs simples de diminution de
consommation de sel et de viandes - vérifiés par la
natriurèse (< 100mMoles/jour), de diminution des
centimètres du périmètre abdominal – mesuré
régulièrement, et d’augmentation de l’activité
physique quotidienne (17).
L’exploration étiologique des lithiases urinaires
chez les patients souffrants d’obésité comprend
bien évidemment comme pour toute lithiase,
l’analyse du calcul lorsque celui-ci est disponible.
L’imagerie radiologique, voire par tomodensitométrie « low dose » est intéressante pour l’appréciation de la densité des calculs (densité < 500UH =
acide urique très probable) et pour apprécier leur
aspect tridimensionnel. On retiendra essentiellement la difficulté d’estimation de la fonction
rénale chez ces patients pour lesquels aucune
formule n’est adaptée (10). On pourra demander
de mesurer la clairance de la créatinine grâce qu
recueil urinaire des 24 heures. En cas d’altération
définissant la notion de maladie rénale chronique
(15) et/ou d’hypertention artérielle associée dont
l’évolution est péjorative car accélérée chez ces
patients, un avis néphrologique est vivement
recommandé.
Epidémie mondiale croissante, l’obésité reste un
challenge, tant pour les responsables de la santé
publique que pour les praticiens urologues et
néphrologues. Seule une meilleure compréhension
des mécanismes physiologiques à l’origine de
l’augmentation du risque lithogène - essentiellement de lithiases d’acide urique et d’oxalate de
calcium oxalate-dépendant - de ces patients (urine
trop acide, troubles de l’amoniogénèse, néphropathie associée à l’obésité) associée à une prise en
charge mutipluridisciplinaire cohérente - avec
intégration de programme d’amélioration des
règles hygiéno-diététiques – centrée sur le patient,
ouvriront de nouvelles perspectives de prévention
des récidives lithiasiques – améliorant ainsi l a
qualité de vie de ces patients – mais, et surtout, de
nouvelles perspectives d’amélioration du pronostic
global, incluant une diminution du risque cardiovasculaire majeur chez ces patients.
Le traitement préventif des récidives - très fréquentes dans cette population- repose sur une
prise en charge multidisciplinaire,incluant la correction des facteurs de risques cardiovasculaires
associés. Puisque les patients obèses présentent
un sur-risque cardiovasculaire majeur, le praticien
à tout intérêt les orienter vers ses collègues
diabétologues, néphrologues, cardiologues, … (16).
On soulignera l’importance, par exemple, d’estimer
l’apport sodé, néfaste au long terme, que repré-
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144
Stéphane Bart1, Cécile Ciangura2, Frédéric Thibault1,
François Richard1, Arnaud Basdevant2, Emmanuel Chartier-Kastler1
1 Service d’Urologie et de Transplantation rénale et pancréatique, Professeur Richard, Hôpital
Pitié-Salpêtrière, Paris, France.
2 Service de Nutrition, Professeur Basdevant, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France.
Resumé
selon les études et l’IMC. L’augmentation du risque
semble bien corrélée avec l’élévation de l’IMC.
Néanmoins, chez ces patientes, l’IU peut aussi être
liée à des urgenturies (IUU) ou être mixte (IUM).
L’épidémiologie de l’IUE chez les femmes obèses
est mal connue. Les traitements ne varient pas
dans la stratégie décisionnelle du fait de l’obésité.
Cependant, Il est nécessaire de souligner l’intérêt
de la perte de poids par régime hypocalorique ou
chirurgie bariatrique dans l’amélioration de l’IUE,
ainsi que l’IUU ou l’IUM (7-8).
La prévalence de l’incontinence urinaire (IU), tous
types confondus, chez la femme de plus de 18 ans,
est de l’ordre de 44 % en France. L’incontinence
urinaire d’effort (IUE), isolée ou associée touche
31 % d’entre elles (1).
L'obésité est une maladie chronique définie par
une excès de masse grasse ayant des conséquences pour la santé. La mesure de la masse
grasse étant difficile en pratique courante, on utilise
l'indice de masse corporelle (IMC). L'IMC est égal
à la masse (exprimée en kilogrammes) divisée par
le carré de la taille de la personne (en mètre).
L’obésité, définie par un IMC supérieur à 30 Kg/m2,
touche 13 % des femmes selon l’étude Obépi 2006
(2) (les autres définitions sont résumés dans le
tableau 1). L’obésité est un facteur de risque
reconnu d’IUE (3-6). L’odds ratio varie en 1,7 et 2,4,
Tableau 2: Estimation de l’odds ratio d’incontinence urinaire d’effort en fonction de l’IMC
Auteur, Année
Brown et al. 1996
IMC >30 (kg/m2)
Hannestad et al. 2003*
IMC= 25-29,9
IMC= 30-34,9
IMC= 35-39,9
IMC >40 (kg/m2)
Dallosso et al. 2003
IMC= 25-29,9
IMC >30 (kg/m2)
Mc Grother et al. 2006
IMC= 25-29,9
IMC >30 (kg/m2)
Tableau 1 : Classification en fonction de l’IMC
(Surpoids , obésité, obésité sévère et massive)
IMC (Kg/m2)
< 18,5
18,5-24,9
25-29,9
>30
35-40
>40
Classification
(homme ou femme)
Maigreur
Poids de référence
Surpoids
Obésité
Obésité sévère
Obésité massive
Odds ratio de IUE
1,9
1,4
1,7
2
2,4
1,25
1,74
1,4
2,3
* Relation linéaire retrouvée entre la sévérité
de l’incontinence urinaire d’effort et l’augmentation
de l’IMC.
145
Les résultats fonctionnels des traitements chirurgicaux spécifiques de l’IUE, que ce soit des techniques utilisées avant l’essor des bandelettes
sous-uréthrales (BSU) ou celles-ci, ne semblent
pas influencés par l’obésité. Les résultats
fonctionnels et la morbidité liés à la bandelette «
tension free vaginal tape » (TVT) ne semble pas
varier du fait de l’IMC, mais la procédure
chirurgicale s’avère plus difficile et légèrement
plus longue (9). Les pertes sanguines y sont plus
importantes. Il semble exister une morbidité
médicale
(thrombo-embolique,
cardiovasculaire, et pulmonaire) augmentée chez les
patientes obèses (10). L’évaluation de la BSU par
voie trans-obturatrice n’a pas été publiée à ce
jour.
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146
Chapitre 9
Cancérologie
147
Chapitre 9 - Cancérologie
Lésions planes de l’urothélium
E. Compérat
Service d’Anatomie Pathologique, Hôpital de La Pitié Salpêtrière, Paris
Les lésions planes de l’urothélium se présentent
endoscopiquement comme des rougeurs peu
spécifiques du revêtement urothélial. Histologiquement, l’urothélium normalement composé de
3 à 7 couches de cellules différenciées peut apparaître hyperplasique, sans architecture papillaire et
présenter des anomalies cytologiques variables. La
caractérisation ion de ces altérations est à la base de
la classification proposée en 2004 par l’Organisation
Mondiale de la Santé en 2004 (tableaux 1 et 2).
Cet exposé se propose de décrire les lésions les
plus fréquentes.
polygonales, sont riches en glycogène. Il n’existe
habituellement pas de foyers de kératinisation sauf
dans des cas pathologiques où celle se présente
sous la forme d’une parakératose ou d’une
kératinisation simple avec desquamation. La
présence d’une MM n’est pas en soi un état
prénéoplasique, mais elle peut précéder ou
accompagner un carcinome urothélial infiltrant ou
un carcinome épidermoïde. Dans le cas de lésions
chroniques comme par exemple lors de vessies
neurologiques il peut être important de préciser
l’importance des lésions de MM et de la réaction
inflammatoire associée.
1. Métaplasie malpighienne (MM)
2. Hyperplasie simple
Il s’agit de la lésion la plus fréquemment rencontrée en particulier chez la femme. Elle est classique
au niveau du trigone. Les cellules, régulières et
L’hyperplasie se caractérisée par un épaississement de l’urothélium au delà de 7 couches, sans
atypie cytonucléaire. Cette hyperplasie peut être
observée au voisinage de carcinomes urothéliaux
papillaires invasifs ou non. Lorsqu’elle est isolée,
elle ne constitue pas un état précancéreux.
Tableau 1 : Critères histologiques de classification
des lésions planes
Tableau 2 : Classification des lésions planes intra
urothéliales (OMS 2004)
épaisseur de l’urothélium
polarité cellulaire
anysocytose et aspect cytoplasmique
hyperplasie
anysocaryose et rapport nucléo-cytoplasmique,
chromatine, densité nucléaire, aspect de la
membrane nucléaire, nucléoles
lésions planes avec atypies
réactionnelle (inflammatoire)
mitoses
atypies de signification inconnue
néo vascularisation et inflammation péri
lésionnelles
carcinome in situ (CIS)
dysplasie (bas grade intra urothélial)
148
Lésions planes de l’urothélium
3. Atypie réactionnelle
6. Carcinome in situ (Cis)
Il s’agit d’une réponse bénigne de l’urothélium à
un phénomène inflammatoire, aigue ou chronique. L’hyperplasie du revêtement urothélial peut
s’accompagner d’un certain degré de polymorphisme nucléaire et cytoplasmique. Les noyaux
sont augmentés de taille. Les cytoplasmes apparaissent parfois basophiles. Il peut exister quelques
rares mitoses. Cependant, les cellules conservent
leur polarité et ces altérations morphologiques
s’accompagnent d’un infiltrat inflammatoire du
chorion sous jacent.
Les atypies cytonucléaires et les perturbations
architecturales sont ici importantes. L’aspect peut
cependant être très variable. L’urothélium peut
être dénudé, ou simplement atrophique voire
normal ou hyperplasique. Il existe une perte de
polarité cellulaire et des atypies majeures avec des
noyaux souvent irrégulièrement augmentés de
taille. La lamina propria est souvent inflammatoire
hypervascularisée. Ces lésions sont parfois diffuses,
le plus souvent focales, parfois n’être présentes
qu’au niveau des ilôts von Brunn. Il existe des sous
types histologiques qu’il est important de reconnaître notamment dans les formes à petites
cellules car la prise en charge thérapeutique est
différente. Il est également important de préciser
s’il s’agit d’un Cis isolé ou associé à d’autres lésions,
par exemple une tumeur urothéliale superficielle
dont le Cis aggrave le pronostic. Enfin, Il faudra
rechercher une micro infiltration de la sousmuqueuse, parfois de détection difficile en présence d’une réaction inflammatoire associée.
L’immunohistochimie peut permettre de différencier un Cis d’une atypie réactionnelle.
4. Atypie urothéliale de signification
inconnue
Dans certains cas, en particulier en l’absence de
contexte clinique évocateur, il n’apparaît pas
possible de déterminer si l’hyperplasie urothéliale
et les atypies cellulaires observées sont la conséquence de phénomènes réactionnels ou prénéoplasiques. Ces atypies peuvent être majeures et le
diagnostic différentiel avec un Cis peut s’avérer
difficile. Le suivi de telles lésions doit être régulier.
7. Conclusion
5. Dysplasie urothéliale de bas grade
Le diagnostic différentiel entre des atypies
réactionnelles liées à l’inflammation ou consécutives une radio- ou chimiothérapie et un Cis peut
être difficile. Il est donc primordial que le pathologiste dispose des antécédents du patient et de
la notion d’un traitement antérieur, afin de ne pas
surgrader ces malades.
Il s’agit d’une lésion de bas grade. L’épaisseur du
revêtement urothélial est habituellement conservée et l’hyperplasie, lorsqu’elle existe est généralement peu marquée. Il existe une perte de la
polarité, une augmentation de la densité cellulaire
et les noyaux sont augmentés de taille. L’activité
mitotique doit rester limitée à des couches basales
et demeurer peu importante. La lamina propria
peut montrer des signes d’inflammation. Ces
anomalies sont cependant insuffisantes pour
mériter le terme de Cis. Ces lésions dysplasiques
sont le plus souvent décrites en association avec
une tumeur urothéliale où elles sont quasiment
systématiques. En revanche, la dysplasie de novo
est mal connue car elle est généralement
macroscopiquement invisible. Les lésions de
dysplasie de bas grade peuvent progresser vers un
Cis ou une tumeur superficielle ou infiltrante.
149
La chirurgie de rattrapage des masses
résiduelles rétropéritonéales après
chimiothérapie des TGNS métastatiques
A. Houlgatte, X. Durand, D. Rouquie, Ph Camparo, M. Bordenave, E. Deligne
Introduction
une résection initialement incomplète (1). La
récidive se situant en inter aorticocave dans deux
cas, une fois en para aortique et une fois en supra
hilaire. Le taux d’éjaculation rétrograde estimé à
44% dans cette série est plus élevé qu’en première
intention, la préservation nerveuse apparaissant
plus difficile dans ces reprises. Le siège para
aortique et hilaire gauche de ces rechutes est
également retrouvé par Mc Kiernan sur une série
de 22 patients (2). L’histologie de ces rechutes
correspondant dans 55% des cas à du tératome.
Cette chirurgie est nécessaire malgré une chimiothérapie effectuée préalablement dans certains cas
et ce en raison de la fréquence de ce tératome sur
lequel la chimiothérapie s’avère inefficace. Carver
rapporte l’expérience de 13 rechutes tardives après
curage de stadification (3). Onze d’entre elles sont
situées dans le rétropéritoine et ce malgré une
chimiothérapie adjuvante ou lors d’une rechute
précoce. L’utilisation plus récente de la laparoscopie
pour ces curages en les limitant en avant des gros
vaisseaux expose en théorie à un risque plus élevé
de rechutes. L’évaluation de ce risque justifierait
d’une étude prospective.
Qu’elle soit réalisée de première intention en tant
que curage de stadification ou après chimiothérapie concernant dans ce cas les masses
résiduelles, la lymphadénectomie rétropéritonéale
répond à certaines exigences tout en connaissant
ses limites. Une exérèse initialement incomplète ou
la présence de rechutes rétropéritonéales malgré
une chimiothérapie bien conduite justifieront d’un
nouvel abord chirurgical. Cette chirurgie de rattrapage, source de complications plus fréquentes
justifiant parfois d’une prise en charge multidisciplinaire peut permettre d’améliorer la survie de
certains de ces patients.
Les indications de la chirurgie de
rattrapage
Chirurgie de rattrapage et curage de
stadification
Limité à certaines indications spécifiques en
présence d’une tumeur germinale non séminomateuse de stade 1, ce curage doit néanmoins
répondre à certaines règles afin d’éviter les récidives
dans la zone habituelle de drainage. La lymphadénectomie unilatérale remplace actuellement les
grands curages bilatéraux en diminuant ainsi la
morbidité. Le respect de cette zone de dissection
s’avère néanmoins nécessaire afin d’éviter les
rechutes rétropéritonéales. Certains auteurs ont
étudié la fréquence et le siège de ces rechutes qui
bien que rares conduisent à une chirurgie de
rattrapage. Heidenreich rapporte quatre cas liés à
Chirurgie de rattrapage et progression sous
chimiothérapie
La réascension des marqueurs après traitement ou
l’absence de normalisation en tenant compte de la
demi vie en cours de chimiothérapie peuvent
conduire à la réalisation d’une chirurgie dite de
sauvetage. Beck dans son expérience d’Indianapolis portant sur 114 patients rapporte un taux de
survie à cinq ans de 55% tout en soulignant que la
présence de tissu actif dans ces masses résiduelles
150
La chirurgie de rattrapage des masses résiduelles rétropéritonéales après chimiothérapie des TGNS métastatiques
présent dans 53,5% des cas dans sa série apparaît
de mauvais pronostic (4).
Le growing teratoma relève également d’une
chirurgie de rattrapage en l’absence de réponse en
cours de chimiothérapie de première ligne. Il
correspond à une augmentation de volume des
masses tumorales rétropéritonéales résistant à
toute chimiothérapie et justifiant d’une exérèse
complète. Le taux de survie de 80% sur 10 cas
rapporté par l’équipe du M D Anderson justifie
d’une telle attitude.
Chirurgie de rattrapage et rechutes tardives
La plupart des équipes s’accordent à reconnaître
que la meilleure chance d’une chirurgie curative des
masses résiduelles après chimiothérapie dépend
de la qualité de ce premier curage. En effet il n’est
pas rare d’attribuer dans les différentes séries de la
littérature les rechutes plus ou moins tardives après
chirurgie rétro péritonéale à des curages initialement incomplets soit pour des raisons techniques
soit pour non respect des règles concernant
l’étendue de ces curages. Donohue souligne la
différence de taux de survie à cinq ans de 86%
après curage complet de première intention post
chimiothérapie contre 63 % en cas de chirurgie
initialement incomplète.
Le risque cumulé chez les patients ayant fait l’objet
d’un curage de masse résiduelle après chimiothérapie de première ligne pour des TGNS de
mauvais pronostic est évalué à 1,1% à 5 ans, 4% à
10 ans. Se définissent comme tardives les rechutes
survenant au-delà de deux après le traitement
initial. Malgré le faible taux global de survie estimé
à 30-40% lié en particulier comme le souligne
Carver à une importante chimiorésistance de ces
patients (3), la chirurgie de ces rechutes occupe une
place privilégiée . Dans son expérience portant sur
20 rechutes tardives, Geldart souligne le bénéfice
de cette chirurgie de rattrapage apparaissant
supérieur à celui de la chimiothérapie de deuxième
ligne (5). Le tératome constitue la principal histologie rencontrée dans 60% des cas lors de ces
rechutes justifiant d’une chirurgie initiale la plus
complète possible en raison du risque de growing
teratoma pouvant s’avérer inextirpable ou de
transformation maligne. La présence de yolk sac
tumeur est également plus fréquente. Bien que
cette chirurgie s’avère plus difficile elle apporte un
bénéfice réel chez ces patients indépendamment
des chimiothérapies de deuxième ligne avec un
taux de survie de 63% à 10 ans pour Sexton ( 6 ) et
de 78% à 6,6 ans pour Mc Kernian (2). La présence
de tissu viable dans ces rechutes constitue
néanmoins un facteur de mauvais pronostic avec
un taux d’échec élevé en particulier lorsque
l’exérèse ne peut être complète.
Les complications de la chirurgie de
rattrapage
Elles sont nécessairement plus fréquentes et plus
graves en particulier lorsque ces ré interventions
font suite à un premier curage de masses résiduelles après chimiothérapie que la résection ait été
initialement incomplète ou qu’il s’agisse de
rechutes tardives voir de growing teratoma. Les
plaies vasculaires sont essentiellement liées aux
dissections aortiques sous adventitielles pouvant
conduire à la mise en place de patch ou au
remplacement prothétique. La ligature de la veine
cave peut également s’avérer nécessaire. Les
ascites chyleuses en post opératoire dont la prise
en charge thérapeutique s’avère en général longue
et difficile sont également plus fréquentes après
chirurgie de rattrapage.
Le taux de transfusion rapporté dans 28% des cas
par McKernian (2) et la morbidité péri opératoire
témoignent de la complexité de cette chirurgie. La
mortalité en lien direct avec ces interventions
lourdes est également rapportée dans 10% des cas
par Sexton (6).
C’est également dans ces circonstances que l’on
rencontre le taux le plus élevé de néphrectomie
associée, qu’elles soient justifiées par un souci
d’exérèse la plus complète possible ou de nécessité
en raison de difficultés de résection.
Conclusion
Cette chirurgie de rattrapage, s’adressant le plus
souvent à des patients à haut risque, justifie d’une
prise en charge par des centres spécialisés pouvant
proposer un abord éventuellement multidisciplinaire afin d’ assurer un bénéfice optimal face à ce
véritable challenge thérapeutique.
151
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152
M.O. Bitker
Hôpital de La Pitié Salpêtrière, Paris
Les tumeurs de l’épididyme représentent environ
5% des masses scrotales. Leur sémiologie est assez
univoque, pouvant intéresser l’homme à tous les
âges de la vie. Il s’agit d’une masse intra-scrotale
qui peut être sensible ou non et associée ou non à
une hydrocèle.
la vaginales, des carcinomes séro-papillaires et des
carcinome du Raphe Testis. Elles sont enfin
quelquefois difficiles à distinguer des lésions
secondaires.
Ces dernières ont été décrites pour la première fois
en 1925 par HENKE et LUBARDCH. Elles représentent
8,1% des tumeurs para-testiculaires et leur distribution est bi-modale avec un premier pic à
l'adolescence et un deuxième à la sixième décennie. Il en existe 50 cas rapportés dans la littérature.
Les lésions primitives sont le plus souvent prostatiques (37% des cas), coliques (13%), estomac (10%),
carcinoïdes de l’iléon (8%), pancréas (5%) et rein.
Elles nécessitent donc un bilan complet.
Les examens complémentaires pratiqués, qu’il
s’agisse de l’échographie ou de l’imagerie par
résonance magnétique nucléaire, sont rarement
formels sur l’origine de la lésion du fait de leur
rareté et de leur volume souvent parfois important.
La cytoponction a été proposée récemment avec
dans l’expérience de TEWARI sur dix cytoponctions
réalisées, dix diagnostic formels.
Tumeurs bénignes
Les tumeurs de l’épididyme peuvent être classées
en malignes, soit primitives soit secondaires, ou en
bénignes.
Elles sont représentées d’abord par les cystadénomes séreux, tumeurs développées aux
dépens de restes mullériens. Les tumeurs adénomatoïdes sont les plus fréquentes. Les cystadénomes papillaires : il en existe 19 cas rapportés
de 1976 à 2007. Il existe enfin des léiomyomes et
des pseudo tumeurs fibreuses encore plus rares.
Tumeurs malignes
Les tumeurs malignes primitives sont représentées
par les adénocarcinomes de l’épididyme dont 20
cas ont été rapportés dans la littérature en 1997. A
la revue de ces cas, quatre seulement étaient
certains. Il peut s’agir de lésions qui, sur le plan
histologique, sont tubulaires, papillaires, tubulopapillaires ou kystiques. Leur extension se fait par
voie lymphatique vers l’espace rétro-péritonéal.
Elles sont à distinguer sur le plan anatomopathologique de certaines tumeurs bénignes type
cystadénome papillaire à cellules claires ou de
tumeurs adénomatoïdes, des mésothéliomes de
En conclusion
A la revue de la littérature, il apparaît extrêmement
difficile de faire un diagnostic histologique avant
l’exérèse, seule à même d’éviter une orchidectomie inutile pour des lésions bénignes. L’IRM, et
plus encore peut-être la cytoponction, pourraient
apporter une aide.
153
Marqueurs pronostiques des carcinomes
urothéliaux de la voie excrétrice supérieure
Morgan Rouprêt, Eva Comperat et Olivier Cussenot
Services d’Urologie et d'Anatomo Pathologie du GHU Est de l’Assistance Publique-Hôpitaux de
Paris (Pitié et Tenon) ; Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Université Paris VI
Introduction
que les tumeurs urétérales. Au sein des tumeurs
urétérales, l’atteinte distale est prédominante.
Dans un tiers des cas, les TVEUS sont multifocales.
Elles sont bilatérales d’emblée - tumeurs synchrones - dans 2 à 8% des observations. Il existe un
antécédent de cancer de vessie chez 20 à 30% des
patients ayant une TVEUS. Dans 8 à 13% des cas,
on constate une tumeur vésicale synchrone à la
TVEUS, la zone de prédilection étant la région périorificielle. Enfin, une récidive tumorale vésicale ou
controlatérale survient dans 30 à 51% des cas après
une TVEUS.
Les carcinomes urothéliaux représentent la 4ème
localisation tumorale chez l’homme en terme de
fréquence, après les cancers de la prostate (ou du
sein), le cancer du poumon et le cancer colorectal.
La plupart (90-95%) des carcinomes urothéliaux
sont des cancers de la vessie. Le cancer de la vessie
est la néoplasie maligne la plus fréquente du
tractus urinaire et la seconde de l'appareil urogénital après le cancer de la prostate. En Europe,
les tumeurs de la vessie représentent 5 à 10% de
l'ensemble des cancers diagnostiqués chaque
année. La probabilité pour un homme d'avoir un
cancer de vessie est 4 fois plus élevée que pour la
femme. Les taux d'incidence ont fortement
augmenté entre 1975 et 2008: de plus de 25% chez
l'homme, et de l'ordre de 9% chez la femme. En
France, on diagnostique plus de 8300 cas par an
de cancers de la vessie chez l'homme et plus de
1900 chez la femme depuis l'an 2000. Dans le
monde, le cancer de la vessie est la 11ème cause de
cancer et plus de 50% des cas sont observés dans
les pays développés. Les Tumeurs la Voie Excrétrice
Urinaire Supérieure (TVEUS) ou "Upper Urinary
Tract-Transitional Cell Carcinoma" représentent
seulement 5 à 10% des carcinomes urothéliaux.
Les TVEUS sont des tumeurs très rares, avec une
incidence annuelle estimée en France à 1 ou
2 nouveaux cas pour 100 000 habitants. Il existe
une prédominance masculine nette avec un
rapport homme/femme compris entre 3 et 4. L’âge
moyen du diagnostic des TVEUS est rapporté entre
65 et 70 ans selon les études. Les tumeurs pyélocalicielles sont à peu près deux fois plus fréquentes
Marqueurs pronostiques
Les principaux facteurs pronostiques identifiés
dans les TVEUS sont l’âge du patient, le grade
selon la classification WHO et le stade TNM. Les
taux de survie des patients sont corrélés avec le
grade histologique et le stade d’invasion tumorale.
Etablir le niveau d'infiltration de la couche
musculaire au niveau du haut appareil urinaire est
souvent plus difficile qu’à l’étage vésical. La
topographie initiale de la tumeur dans la voie
excrétrice est un autre facteur pronostique, récemment suggéré. Il semblerait que les tumeurs
urétérales aient une évolution plus défavorable
que les tumeurs pyélo-calicielles. La présence de
marges chirurgicales positives sur la pièce d'exérèse tumorale est autre un facteur déterminant.
Enfin, le rôle des embols vasculaires a été
démontré dans une large série de TVEUS. L’intérêt
de détecter la présence d’embols vasculaires/
154
Marqueurs pronostiques des carcinomes urothéliaux de la voie excrétrice supérieure
lymphatiques est fondamental dans plusieurs type
de cancers, dont celui de la prostate et du sein.
L’existence d’une maladie infra-clinique détermine
le risque évolutif potentiel puisque la NUT entraîne
une rémission s’il n’y a pas de métastase à
distance. L’évolution métastatique est influencée
par les conditions anatomiques de drainage
lymphatique ou vasculaire
Toutefois, seul le statut MSI est un facteur
indépendant permettant de distinguer les patients
de meilleur pronostic parmi ceux de moins de
71 ans, avec une tumeur T2-T3/N0/M0.
Pour évaluer le pronostic des TVEUS, d’autres
facteurs histologiques ont été étudiés comme les
protéines p53, Ki67 et, plus récemment la survivine
et la E-cadherin. Des études ont rapporté l’intérêt
potentiel de la E-cadherin dans l’étude moléculaire
de la survie des TVEUS. La E Cadherin est un
facteur pronostique indépendant en analyse
multivariée de la récidive tumorale. L’expression de
Ki67 a également été associé à la récidive et à
l’évolution de ces tumeurs mais de façon moins
évidente que pour la E-cadherin. L’expression de
Ki67 est corrélée au grade et au stade des TVEUS.
L’expression de p53 a uniquement été corrélée au
grade tumoral des TVEUS. La E-cadherin est un
nouveau marqueur pronostique indépendant pour
les TVEUS en complément du stade et de l’âge.
Cette molécule est particulièrement intéressante
pour identifier, au sein des TVEUS non invasives,
celles qui sont susceptibles de récidiver sur un
mode plus agressif. L’expression de Ki67 est
contributive, mais pas significative en analyse
multivariée. En revanche, la survivin, p53, p27 et
MSH2 sont des protéines sans valeur pronostique
apparente dans les TVEUS.
L’évaluation des carcinomes urothéliaux repose, de
plus en plus, sur la présence de nouveaux
marqueurs biologiques. La valeur pronostique des
protéines impliquées respectivement dans la
régulation du cycle cellulaire (p53 et p27), les
mécanismes de l’apoptose (survivin), l’adhésion
intercellulaire (E-cadherin) ou la prolifération
métastatique (Ki67) ont été étudiés dans les carcinomes urothéliaux, principalement de la vessie.
Les protéines de choc thermique ("Heat Shock
Proteins" ou HSP), plus récemment décrites, sont
des molécules ubiquitaires exprimées lors de la
réponse cellulaire au stress. Ces protéines sont
impliquées dans trois fonctions importantes de la
cancérogenèse: la régulation de l'apoptose, la
modulation de la réponse immunitaire et la
résistance à certains produits pharmacologiques.
La protéine HSP60 (60 kilo-Dalton) a été
récemment proposée comme marqueur immunohistochimique de la récidive précoce des cancers
de la vessie.
Les tyrosines kinases RON ("Récepteur d'Origine
Nantaise") et MET font partie de la famille de prooncogènes. Il a déjà été démontré que ces
récepteurs, activés par leur ligand, avaient un rôle
dans l'invasion et la croissance tumorale et le
processus de métastases à distance. Une étude
immunohistochimique récente a été menée sur
42 patients avec une TVEUS. MET n'était pas
exprimé par l'urothelium normal. Dans le tissu
cancéreux, la présence de MET était
significativement associée avec les caractéristiques
anatomopathologiques tumorales. L'hyperexpression de MET correspondait à la survenue plus
fréquente d'une invasion vasculaire (facteur
d'agressivité).
RON
était
également
hyperexprimé, mais aucune association concrète
avec la survie des patients ou des facteurs cliniques
n'a pu être établie.
Les instabilités microsatellites (MSI) ont été identifiées comme un facteur pronostique indépendant
du cancer colo-rectal et la recherche de MSI est
dorénavant utilisées en pratique courante par les
cliniciens qui prennent en charge ces cancers. Une
MSI est retrouvée dans environ 15% des TVEUS et
le statut MSI semble avoir le même intérêt que
dans le cancer du colon dans la prise en charge des
TVEUS invasives. Pour les patients ayant une
TVEUS invasive de pronostic intermédiaire (T2T3/N0M0), le statut MSI permet de distinguer des
patients de bon et de mauvais pronostic. En
revanche, la recherche du statut MSI ne présente
pas d’intérêt pour les tumeurs très invasives
(T4/N+/M+) dont le pronostic est péjoratif
d’emblée. Le statut MSI et le marquage IHC de
MSH2 sont utiles pour l’étude de la survie des
TVEUS invasives en complément des autres
facteurs pronostiques déjà validés
155
Survie
paroi de la voie excrétrice supérieure ont globalement un très mauvais pronostic. Les taux de survie
à 5 ans atteignent 72%, lorsque la tumeur préserve
la musculeuse et tombent à 31% en cas d’envahissement. La survie à 5 ans est inférieure à 50% dans
les stades T2-T3 et inférieure à 10% pour les
tumeurs T4 ou N+/M+ dans les plus grandes séries.
La médiane de survie est de l'ordre de 97 mois en
cas de stade superficiel et de 13 mois en cas
d’envahissement musculaire. La médiane de
survie est d'environ 67 mois pour les tumeurs de
bas grade contre 14 mois en cas de lésions de haut
grade. La survie spécifique à 5 ans est d'environ
40% en cas de tumeur de l'uretère contre 65%
pour les localisations pyélocalicielles.
L’histoire naturelle des TVEUS est différente de
celle des tumeurs de vessie : 60% des tumeurs de
la voie excrétrice sont/seront invasives contre
seulement 15% des tumeurs du bas appareil
urinaire. L’évolution locale des tumeurs pyéliques,
les pousse à atteindre progressivement le parenchyme rénal. Au niveau de l’uretère, les tumeurs
atteignent plus rapidement les différentes
couches pariétales puis les organes avoisinants,
compte-tenu de la finesse de la paroi de la voie
excrétrice. La dissémination urothéliale est
caractéristique des TVEUS. Elle se produit soit par
contiguïté, soit par greffe à distance le long du
tractus urinaire. L’apparition d’une seconde
localisation, éloignée du site initial, peut
correspondre à l’implantation directe de cellules
desquamées sur l’urothélium, drainées par les
urines et provenant de la tumeur d’origine. Cette
notion de propagation antégrade a d’ailleurs
poussé les chirurgiens à proposer une exérèse de
principe de la portion la plus distale de l’uretère.
L'envahissement ganglionnaire est précoce et
fréquent. Il concerne les ganglions du hile rénal,
para-aortique, latéro-cave et ilio-obturateur.
L’extension métastatique s’effectue par voie
hématogène et lymphatique. L’extension
veineuse par le biais de la veine rénale et de la
veine cave, a été décrite pour les tumeurs
pyéliques, comme pour les carcinomes à cellules
rénales. Les principaux sites de métastases à
distance sont, respectivement, le foie, les
poumons et le squelette.
Les TVEUS qui infiltrent (≥ pT2) la musculeuse de la
Conclusion
La caractérisation des spécificités moléculaires des
TVEUS est loin d'être achevée. Certains auteurs
proposent aujourd'hui d'aller plus loin en
distinguant deux entités, les tumeurs de l'uretère
et celles des tumeurs pyélocalicielles. Le but étant
de déterminer, à terme, la corrélation précise entre
le génotype tumoral et le phénotype de l'individu
et de lui proposer un traitement adapté au profil
moléculaire spécifique de son cancer.
Néanmoins, très peu d'articles sont consacrés à
l'étude spécifique de la valeur pronostique de ces
protéines dans les TVEUS. Par conséquent, l’utilité
réelle de tous ces nouveaux marqueurs reste à
établir dans la voie excrétrice urinaire supérieure.
Références
1.
4. Fromont G, Rouprêt M, Amira N, Sibony M, et al.
Tissue microarray analysis of the prognostic value of
E-Cadherin, Ki67, p53, p27, survivin and MSH2
expression in upper urinary tract transitional cell
carcinoma. Eur Urol, 48, 764-770, 2005.
Comperat E, Rouprêt M, Chartier-Kastler E, et al.:
Prognostic value of RON and MET and histoprognostic factors in the upper urinary tract urothelial
cell carcinoma. J Urol 2008, 179:in press.
2. Rouprêt M et Cussenot O: Nouveaux concepts pour
la prise en charge des carcinomes urothéliaux de la
voie excrétrice supérieure. Presse Med, 34, 601-607,
2005.
5. van der Poel HG, Antonini N, van Tinteren H,
Horenblas S. Upper Urinary Tract Cancer: Location is
Correlated with Prognosis. Eur Urol; 48: 438-44, 2005.
3. Rouprêt M, Fromont G, Azzouzi AR, Catto JW, et al.
Microsatellite instability as predictor of survival in
invasive upper urinary tract transitional cell
carcinoma. Urology, 65, 6, 1233-1237, 2005.
156
Thérapeutiques ciblées dans le traitement du cancer du rein métastatique
Thérapeutiques ciblées dans le traitement du
cancer du rein métastatique
Frédéric Thibault, Olivier Rixe
Service d’Urologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière,
Université Pierre et Marie Curie, Paris
Le traitement des formes métastatiques du cancer
du rein reposait il y a peu de temps encore sur
l’immunothérapie utilisant l’IL2 ou l’INF-a seules ou
en association. Ce traitement s’il permettait parfois
une rémission complète, était le plus souvent
difficilement toléré et permettait d’obtenir un taux
de réponse global faible de l’ordre de 8%.
un meilleur taux de réponse objective (33%) pour
les patients sous Bevacizumab et INF- a.
Le Temsirolimus, bien connu des urologues depuis
1999 pour son utilisation comme traitement
immunosuppresseur a également été évalué dans
les formes métastatiques de mauvais pronostic de
cancers du rein au cours d’un essai de phase III
comparant Temsirolimus à INF-a seul et à l’association INF-a et Temsirolimus. Les résultats montrent un gain en terme de survie globale et de
survie sans progression en faveur des patients qui
ont reçu le Temsirolimus seul. [2]
Des progrès récents dans la compréhension des
mécanismes biologiques du cancer du rein métastasé ont permis d’identifier l’angiogénèse
tumorale et son médiateur principal, le VEGF,
comme des cibles thérapeutiques possibles. Ainsi
plusieurs inhibiteurs spécifiques de l’angiogénèse
Les toxicités observées de ces différents traiteont été développés et testé chez des patients
ments sont résumées dans le tableau suivant :
présentant un cancer du rein métastasé. Ces
molécules ont montré une activité anti
tumorale remarquable et un réel bénéfice
Toxicité
Sunitinib
Bevacizumab Temsirolimus
clinique.
[3]
[4]
[5]
Un essai randomisé international de phase
III a ainsi comparé l'efficacité et la sûreté
du Sunitinib à l’IFN-a en première ligne
chez des patients présentant un cancer du
rein localement avancé ou métastatique.
Les résultats montrent une amélioration
statistiquement significative de la survie
sans progression et un meilleur taux de
réponse objective (37%) pour les patients
sous Sunitinib. [1]
Cutanée
Diarrhée
HTA
Fatigue
Stomatite
Thrombocytopénie
Neutropénie
++
+
++
+++
++
++
++
+
-
+
+
+
+
+
Ces nouvelles molécules amènent à repenser la
stratégie de prise en charge des patients présentant un cancer du rein métastasé mais de
nombreuses questions demeurent. Ainsi, ces
traitements permettent un important taux de
réponse objective mais permettent-ils des réponses
Les résultas d’un essai de phase III ayant comparé
l’INF-a et Bevacizumab à l’INF-a et placebo ont été
présentés au congrès de l’ASCO (American Society
of Clinical Oncology) 2007. Ces résultats montrent
157
complètes voire des guérisons ? L’association de ces
traitements qui utilisent des voies différentes de
signalisation est-il possible voire bénéfique et
inversement, existe-t-il des résistances croisées à
ces traitements ? Enfin, devant la forte efficacité de
ces traitements en phase métastatique peut-on
attendre un bénéfice de ces molécules en phase
néo adjuvante ou adjuvante dans les formes
localement avancées ou à haut risque.
De nombreuses études sont en cours pour
répondre à ces questions.
Références
1.
4. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Steinberg SM, Chen HX and
Rosenberg SA: A randomized trial of bevacizumab,
an anti-vascular endothelial growth factor antibody,
for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 349: 42734, 2003.
Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD,
Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C,
Kim ST et al.: Sunitinib versus interferon alfa in
metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 356:
115-24, 2007.
2. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R,
Kapoor A, Staroslawska E, Sosman J, McDermott D,
Bodrogi I et al.: Temsirolimus, interferon alfa, or both
for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med.
356: 2271-81, 2007.
5. Motzer RJ, Hudes GR, Curti BD, McDermott DF,
Escudier BJ, Negrier S, Duclos B, Moore L, O'Toole T,
Boni JP et al.: Phase I/II trial of temsirolimus combined
with interferon alfa for advanced renal cell
carcinoma. J Clin Oncol. 25: 3958-64, 2007.
3. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ,
Hudes GR, Redman BG, Margolin KA, Merchan JR,
Wilding G et al.: Sunitinib in patients with metastatic
renal cell carcinoma. Jama. 295: 2516-24, 2006.
158
Index
Index
Nom
Page
AAbou C.C.
Antoine C.
Audard V.
Bart S.
Basdevant A.
Bastien L.
Baumelou A.
Bazin D.
Berrada El Azizi M.
Bitker M.O.
Blancho G.
Boccon-Gibod L.
Bordenave M.
Bouet J.
Bourry E.
Briffa D.
Camparo P.
Canaud B.
Chartier-Kastler E.
Chauveau D.
Chenine L.
Ciangura C.
Compérat E.
Correas J.M.
Cussenot O.
de la Taille A.
de Preneuf H.
Deligne E.
Deray G.
Dupuy C.A.
138
64
89
145
145
134
99
50
41
153
60
138
150
41
8
54
150
30
145
111
30
145
135, 148, 154
76
135, 154
134, 138
54
150
8, 21, 118, 124
54
Durand X.
Dussol B.
Esnault V.L.M.
Faguer S.
Fréguin C.
Fumeron C.
Gaudry E.
Godin M.
Grimbert P.
Guitard J.
Hacini S.
Haddj-Elmrabet A.
Haese A.
Hannedouche T.
Hanoy M.
Hélénon O.
Henriet-Viprey D.
Houillier P.
Houlgatte A.
Huart A.
Huland H.
Islam M.S.
Isnard-Bagnis C.
Issad B.
Janus N.
Jean G.
Joly D.
Joyeux V.
Karie S.
Khairoune A.
Krummel T.
Lang P.
159
150
84
14
111
96
54
134
96
89
111
8
41
138
50
96
76
30
122
150
111
138
14
21, 70
21, 124
118
105
76
41
118
76
50
89
Launay-Vacher V.
Le Pogamp P.
Le Roy F.
Ledneva E.
Leray-Moraguès H.
Lortic P.
Mader B.
Marberger M.
Massy Z.A.
Matignon M.
Méjean A.
Mercadal L.
Mulders P.
Ouezzani L.
Petitclerc T.
Petitjean P.
Potier J.
Remy P.
Richard F.
Rixe O.
Robert J.
Roupret M.
Rouquie D.
Schalken J.
Servais A.
Soulis F.
Stenzl A.
Tenaillon A.
Thibault F.
Tostivint I.
Van Poppel H.
Venditto M.
118
41
96
118
30
134
76
138
116
89
76
8, 21, 46
138
111
46, 54
50
36, 41
89
145
157
21
135, 154
150
138
21
96
138
64
145, 157
142
138
8, 21
UNIVERSITÉ PARIS VI FACULTÉ DE MÉDECINE PITIÉ-SALPÊTRIÈRE
www.sun-pitie.com
code barres
Séminaires d’Uro-Néphrologie
2008
34
Séminaires
XXXIVe Série - 2008
Publiés sous la
direction de
François Richard &
Gilbert Deray

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