InvestSecurities

InvestSecurities
Etude du 25/06/14
Neovacs
Résultats de phase II‐b en PR fin 2014 ‐ Objectif de cours entre 4,3€ et 8,6€‐ ACHAT
Cours au 24/06
3,00 €
Nb actions
19 709 481
NB action FD
19 709 481
Capi. (m€)
59,1
Flottant
23,4%
Valorisation
4,3 €
Opinion
ACHAT
Alternext All‐Share
ALNEV
ALNEV.FP
ALNEV.PA
Anvar: Oui
French GAAP
FR0004032746
Capital
Activité: Développement d'immunothérapies en maladies autoimmunes
Truffle Capital
Novartis Venture Fund
OTC Asset Management
Fondateurs
Compte de résultat
m€
12/13
12/14e
12/15e
0,0
ns
0,0
‐7,9
ns
‐7,9
ns
‐6,9
ns
‐6,9
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ns
0,0
‐8,7
ns
‐8,8
ns
‐7,6
ns
‐7,6
ns
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‐3
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0,3
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‐87%
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2,1
‐1
4
1,4
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0,4
‐68%
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0,5
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‐1
8
1,8
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0,5
‐119%
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0,0
‐6,6
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€
12/13
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Bpa
PE à 3,0€
PE à l'objectif
CF / actions diluées
AN / actions diluées
Dividende / actions
‐0,35
‐8,59
‐12,23
‐0,35
0,19
0,00
‐0,39
‐7,78
‐11,08
‐0,38
0,11
0,00
‐0,77
‐3,89
‐5,54
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0,15
0,00
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ns
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0,0%
Chiffre d'affaires
variation
Marge brute
EBITDA
Marge (%)
ROP
MOP (%)
Résultat net déclaré
Marge (%)
Résultat net ajusté
Marge (%)
Par action
Bilan & flux
m€
Ratios
21,0%
16,0%
7,0%
4,0%
Goodwill
Total Immobilisation
Fonds propres
Endettement net
Endettement net
BFR
CE (inclus GW)
Gearing (%)
Cash Flow Brut
Investissements
Free Cash Flow
Variation du cash net VE/CA
VE/EBITDA
VE/ROP
Pay out (%)
ROE (%)
Rendement
Evolution du cours sur 1 an
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
05
0,5
0,0
août13
oct.13
Neovacs SA
déc.13
févr.14
avr.14
La stratégie de Néovacs se résume désormais comme suit :
1. Suite aux bons résultats cliniques en PR, publiés en 2012, Neovacs réalise des essais de phase
II‐b dans cette seule indication. Un financement OSEO de 6,4m€ avait d’ailleurs été obtenu pour
cela. Ces essais, dont les résultats sont attendus d'ici fin 2014, visent à démontrer l’efficacité
clinique du traitement sur un nombre plus élevé de patients ;
2. Sur cette base, Neovacs entend signer un accord avec un partenaire pour la phase III et la
produit Nous estimons la valeur d
d’un
180m€ dont un «
commercialisation du produit.
un tel accord à 180m€,
upfront » de 30m€ début 2015e. Cet accord pourrait aussi englober la maladie de Crohn, auquel
cas sa valeur serait plus élevée ;
3. Parallèlement Neovacs va mettre à profit les bons résultats de phase II‐a d’IFN‐K dans le
lupus en poursuivant ses efforts pour céder ce produit à un partenaire, éventuellement régional,
avec un paiement initial qui permettrait de financer les essais cliniques de phase II en Europe et
aux USA. Le seul nouveau traitement pour cette pathologie, Benlysta, n’est pas satisfaisant et les
majors de la Pharma sont prêts à mettre le prix pour un traitement efficace. Nous estimons la
valeur d’un accord de licence à 160m€, dont 10m€ d’ « upfront », possible en 2014e ;
Notre valorisation rNPV (« risk‐adjusted Net Present Value ») est :
• dans l’hypothèse pessimiste (« worst case »), de 84m€ (4,3€/action) : elle prend en compte
un seul produit, TNF‐K en PR. Deal possible en 2015 ;
• dans l’hypothèse « normale », de 170m€ (8,6€/action), comprenant le produit ci‐dessus ET :
o TNF‐K dans Crohn, valorisé 36m€. Aucun deal prévu avant les résultats en PR ;
o IFN‐K en lupus, valorisé 46m€. Deal modélisé pour 2014;
o VEGF‐K en DMLA, valorisé 3m€.
Le cours étant sensiblement inférieur à notre objectif de cours "worst case" de 4,3€/action,
nous recommandons à l'ACHAT. Des résultats positifs de phase II‐b en PR, validant l'approche,
pourraient pousser le cours vers 4,3 à 8,6€/action.
Performances
5,0
juin13
Néovacs est leader dans le domaine de l’immunothérapie active contre les cytokines humaines,
protéines jouant un rôle‐clé dans la régulation du système immunitaire. Lorsque ces cytokines
sont surexprimées, elles peuvent avoir un rôle néfaste en attaquant les articulations
(Polyarthrite rhumatoïde, PR), l’intestin (Crohn) ou la peau (psoriasis) ou dérégler le système
immunitaire qui attaque certains organes, comme dans le cas du lupus. Les Kinoïdes® de
Neovacs sont des vaccins thérapeutiques déclenchant la production naturelle, par l’organisme
du patient lui‐même, d’anticorps polyclonaux neutralisant la cytokine responsable de la maladie.
Le pipeline de Néovacs comprend 3 produits dans 4 indications :
• Le premier vise la cytokine TNFα et est testé dans 2 indications, PR en phase II‐b, et maladie de
Crohn ;
• Le deuxième vise une autre cytokine, IFNα, et est testé dans le lupus;
• Le troisième vise le VEGF et a été testé sur l'animal dans la DLMA.
juin14
Euronext Alternext All Share ‐ P
vs Indice
1 mois
3 mois
6 mois
1 an
Début an
13,4%
‐15,8%
42,7%
74,4%
44,7%
Volume
000
1 mois
3 mois
6 mois
1 an
Début an
Début an
Max 1an
Min 1an
102 322
93 606
273 355
179 390
274 811
274 811
4,4
1,6
Source: Factset
4,40
8,7%
‐17,3%
19,0%
26,6%
21,0%
Daniel Anizon
+33 (0) 1 44 88 77 88
danizon@invest‐securities.com
Prochain événement
4Q 2014
Résultats phase IIb en PR
k€
317
286
805
425
826
2,4
1,6
1,62
Détection de conflits d'intérêt
Corporate Finance
Détention capitalistique de l'émetteur
Communication préalable à l'émetteur
Intérêt personnel de l'analyste
Intérêt personnel de l'analyste
Contrat de liquidité
Listing Sponsor
Contrat d'analyse
Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission
Invest Securities, 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France
Tel : +33 (0) 1 44 88 77 88 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90
Oui
Non
Oui
Non
Non
Oui
Oui
InvestSecurities Sommaire Sommaire ...................................................................................................................... 1 1. Le système immunitaire ......................................................................................... 2 Les maladies auto-immunes ...................................................................................................................... 2 La percée des anticorps monoclonaux (mAbs) .......................................................................................... 2 Domination des anti-TNFα dans le traitement des maladies auto-immunes ............................................. 3 Les limites des anti-TNFα ......................................................................................................................... 4 2. Les Kinoïdes®, une nouvelle approche d’immunothérapie ................................... 4 L’approche de Néovacs : couplage d’un Kinoïde à des cytokines ............................................................ 4 Intérêt de l’approche .................................................................................................................................. 5 3. Les produits de Neovacs ......................................................................................... 6 1. TNF-K en Polyarthrite Rhumatoïde ................................................................................................... 6 Essais de phase IIa déjà réalisés, résultats publiés en 2012 ...................................................................7 Essais de phase IIb (TNF-K-006) en cours depuis fin 2013 ..................................................................7 Hypothèses de revenus et valorisation ...................................................................................................8 2. Essais déjà réalisés du TNF-K dans la maladie de Crohn ................................................................ 10 Résultats des essais cliniques de phase I/II..........................................................................................10 Essais de phase IIa (étude TNF-K-005) terminés en 2012 ..................................................................10 Hypothèses de revenus et valorisation .................................................................................................11 3. IFNα-K dans le lupus ........................................................................................................................ 12 Résultats des essais de phase I/II d’IFN-K ..........................................................................................14 Calendrier des essais de phases II et III d’IFN-K ................................................................................14 Hypothèses de revenus et valorisation d’IFN-K ..................................................................................14 4. VEGF-K en Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age (DMLA) ...................................................... 16 Les traitements de la DMLA : .............................................................................................................16 Résultats chez l’animal ........................................................................................................................17 Hypothèses de revenus et valorisation .................................................................................................18 5. Autres programmes (non valorisés) .................................................................................................. 18 4. Valorisation .......................................................................................................... 19 Valorisation par la méthode rNPV .......................................................................................................... 19 Valorisation par les comparables cotés (non prise en compte) ................................................................ 20 Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 1 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities 1. Le système immunitaire Le système immunitaire d’un organisme est un ensemble coordonné d’éléments qui détermine si des molécules occupent ou non l’espace extracellulaire qui leur est dévolu. Il agit ainsi comme un mécanisme de défense qui discrimine le « soi » du « non‐soi » et qui cherche à détruire les pathogènes, tels que virus, bactéries, parasites, cellules cancéreuses et certaines particules ou molécules «étrangères». La réponse immunitaire consiste en l’activation des mécanismes du système immunitaire qui, face à une agression ou à une dysfonction de l’organisme, déclenchent la production d’anticorps (comme lors de la vaccination). Les anticorps sont des molécules essentielles à la vie, et jouent un rôle très important dans le système immunitaire. Chaque personne dispose d’environ un à deux milliards d’anticorps différents circulant sans interruption dans le système sanguin. Les cytokines sont des protéines qui assurent la communication intercellulaire et orchestrent les réponses immunitaires, inflammatoires ainsi que l’hématopoïèse, processus physiologique permettant la création et le renouvellement des cellules sanguines. Ce sont les acteurs‐clés de la régulation du système immunitaire. Fabriquées en excès, les cytokines entraînent l’apparition et/ou le développement de pathologies auto‐immunes, inflammatoires ou cancéreuses. Il existe au moins 150 différentes cytokines (IL‐1, IL‐6, IL‐10, IL‐12, TNF‐α, IFN‐α…). Les maladies auto‐immunes Les maladies dites « auto‐immunes » (MAI) sont dues à une attaque de tissus normaux de l’individu par ses propres lymphocytes T, globules blancs jouant un rôle clé dans la défense de l’organisme. Le système immunitaire s’attaque à certains constituants de son propre hôte (le soi) comme s’ils étaient des substances étrangères, il produit alors des anticorps dirigés contre le soi (auto‐anticorps) et qui peuvent induire des troubles graves sur les articulations (Polyarthrite rhumatoïde, ou « PR »), la peau (psoriasis), l’intestin (maladie de Crohn), voire même plusieurs organes (lupus). Le traitement classique des maladies auto‐immunes a longtemps reposé sur l’utilisation d’agents anti‐inflammatoires puis d’agents puissants visant à détruire certains constituants du système immunitaire supposés responsables du dérèglement immunitaire. Les immuno‐suppresseurs, type methotrexate, cyclophosphamide ou corticostéroïdes sont cependant peu spécifiques aux pathologies considérées. Ils ont montré leurs limites en termes d’efficacité et de tolérance. Plus récemment, l’arrivée de la première génération de médicaments «intelligents», immuno‐modulateurs, interférons beta, anticorps monoclonaux avec différents mécanismes d’action type anti TNF, ont modifié de manière très significative la prise en charge de ces pathologies en agissant sur leur évolution en sus des symptômes. Les prix annuels de ces médicaments varient de 300$ pour les traitements usuels génériqués à 30 000$ pour les biologiques. La percée des anticorps monoclonaux (mAbs) Les anticorps monoclonaux ne reconnaissaent qu’un seul type d’épitope sur un antigène donné (Figure ci‐dessous). Ils sont par définition tous identiques et produits par un seul clone de plasmocyte (globule blanc). Ils sont très largement utilisés à la fois comme outils de diagnostic et dans des buts thérapeutiques. Figure 1‐ Antigène, anticorps et épitope Source : Wikipedia
Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 2 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities Les anticorps monoclonaux constituent aujourd’hui une classe de médicaments permettant de traiter des indications diverses, dont le cancer, les infections et les troubles inflammatoires. Parmi les 10 médicaments les plus vendus dans le monde, 6 sont des mAbs. Les 3 premiers par leur chiffre d’affaires sont indiqués pour traiter des maladies auto‐immunes : Figure 2 : Les principaux mAbs Generic Name
Adalimumab
Infliximab
Rituximab
Bevacizumab
Trastuzumab
Ranibizumab
Brands
Humira
Remicade
Rituxan
Avastin
Herceptin
Lucentis
Companies
Indications
AbbVie
J&J, Merck, Mitsubishi Tanabe
Roche/Genentech/Biogen Idec
Roche
Roche
Novartis/Roche
2013 Sales $bn
# world drugs
10,7
8,9
8,9
7,0
6,8
4,1
1
2
3
7
8
10
RA, Ps, JIA, PsA, AS, CD
RA, UC, CD, Ps, PsA, AS
NHL, RA, CLL
Colon cancer, NSCLC
Breast Cancer
Wet Macular degeneration (DMLA)
Source : Invest Securities d’après Sociétés NHL :Non Hodgkin’s Lymphoma, RA=Rheumatoid Arthritis, JRA=Juvenile Rheumatoid Arthritis, JIA=Juvenile Idiopathic Arthritis, Ps=Psoriasis, PsA=Psoriatic arthritis, CD=Crohn’s Disease, UC=Ulcerative Colitis, AS= Ankylosing Spondylitis, RSV=Resp. syncitial virusNSCLC – Non Small Cell Lung Cancer, CLL = Chronic Lymphoid Leukemia A noter que l’anticancéreux Avastin est aussi utilisé en DMLA (voir plus loin). Domination des anti‐TNFα dans le traitement des maladies auto‐immunes Les produits biologiques ciblant le blocage de la cytokine TNFα ont permis d’avoir un impact majeur dans le traitement des désordres chroniques auto‐immuns et inflammatoires. Dans ce domaine, 3 anti‐TNF (Enbrel, Remicade et Humira) dont 2 anticorps monoclonaux et une protéine de fusion (tableau ci‐dessous) atteignent un CA cumulé 2013 de 28bn€ (80% du marché de la PR). Lancés au début de la décennie passée, ces 3 anti‐TNF ont connu une ascension fulgurante, atteignant le statut de « blockbuster » (médicament aux ventes > 1 bn$) dans les trois ans après leur lancement, ce qui est rare pour un médicament en phase de lancement. Ces produits sont prescrits dans plusieurs indications mais on remarque cependant qu’Enbrel (qui n’est pas un mAb mais le récepteur soluble du TNF) n’a pas obtenu d’autorisation dans la maladie de Crohn, une indication particulièrement difficile. De même, Cimzia n’a obtenu d’autorisation en Europe que pour la PR. Figure 3 : Indications comparées des principaux anti‐TNF Indications thérapeutiques Enbrel (Pfizer/Amgen) Humira (AbbVie) Remicade (J&J) Cimzia (UCB) Proteine de fusion Anti‐TNF mAb Anti‐TNF mAb Anti‐TNF mAb Anti‐TNF Polyarthrite Rhumatoïde X X X X Maladie de Crohn ‐ X X USA et Japon seuls Psoriasis X X X ‐ Autres X X X ‐ Source : MedTRACK Hors Remicade qui eut sa première AMM dans Crohn, le plus souvent ces médicaments sont d’abord lancés dans l’indication Polyarthrite Rhumatoïde parce que c’est là que se situe l’essentiel du marché, assurant d’emblée un palier de revenus conséquents, et aussi parce que la probabilité de succès y est plus élevée que dans la maladie de Crohn. Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 3 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities Les limites des anti‐TNFα Les produits biologiques contre les cytokines sont associés à des effets secondaires et/ou inconvénients importants : 1.
Une proportion significative de patients ne répondent pas ou échappent progressivement au traitement : en effet, a émergé assez rapidement un phénomène délétère très contraignant avec l’apparition d’anticorps neutralisant ces médicaments (ADA ou « Anti Drugs Antibodies »). Ces anticorps entraînent une perte d’activité des mAbs : Figure 4 : Perte d’efficacité de 3 anti‐TNF, études Accent, Charm et Precise Courtesy M Allez 2.
Le blocage chronique d’une cytokine donnée peut faire émerger des effets indésirables ; 3.
Ces médicaments sont très chers car très coûteux à produire. La plupart des mAbs doivent être fabriqués sur des cultures de cellules de mammifères. Il s’agit d’un procédé long et à bas rendement. De plus, la posologie est souvent de plusieurs mg/kg du patient et les posologies thérapeutiques nécessitent des injections répétées et fréquentes. Le coût annuel du traitement peut excéder 20 000$ ; 2. Les Kinoïdes®, une nouvelle approche d’immunothérapie L’approche de Néovacs : couplage d’un Kinoïde à des cytokines Les Kinoïdes sont des hétérocomplexes dans lesquels la cytokine ciblée est couplée chimiquement à une protéine porteuse étrangère dont l’administration au patient déclenche l’apparition d’anticorps dirigés contre la cytokine. Ces anticorps bloquent l’activité de la cytokine responsable de la maladie. La technologie kinoïde peut être appliquée à de nombreuses cytokines. L’originalité et l’efficacité de l’approche de Néovacs résident dans : 

Le choix des cytokines : parmi les cytokines existantes, trois ont été sélectionnées parce qu’elles étaient validées, c’est‐à‐dire que leur neutralisation par des anticorps monoclonaux apporte un bénéfice clinique. Il s’agit de : 1.
TNFα (TNF = ”Tumor Necrosis Factor”). Comme on l’a vu, les anti‐TNF représentent aujourd’hui une classe majeure de médicaments. Néovacs a 1 produit en phase II d’essais cliniques dans deux indications ; 2.
IFNα (IFN = “Interferon”). Néovacs a un produit qui va rentrer en phase IIb d’essais cliniques en Lupus ; 3.
VEGF (VEGF = “Vascular Endothelial Growth Factor”). Néovacs a un produit en phase pré‐clinique dans une importante indication d’ophtalmologie, la DMLA (Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age). Le couplage chimique de chacune de ces cytokines avec une protéine porteuse étrangère, la KLH (« Keyhole Lympet Hemocyanin »). La KLH sert de support à la cytokine et recrute les cellules T helper qui sont essentielles pour activer Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 4 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities les cellules B réactives à l’auto‐antigène et casser ainsi la tolérance. Cette molécule est bien connue et fait l’objet de nombreux essais cliniques. Ce couplage donne naissance à des hétérocomplexes, les Kinoïdes®. L’ensemble est soumis à une étape d’inactivation chimique qui vise à supprimer toute activité biologique, tout en préservant les propriétés immunogéniques de la préparation. Le complexe obtenu présente les caractéristiques d’un vaccin conjugué inactivé. Figure 5 : Fabrication du Kinoïde Source : Néovacs
Tout ceci fait l’objet d’une protection par 5 familles de brevets, dont 4 familles (15 brevets) accordées. La protection vaut : 
jusqu’en 2023 (IFN en Lupus) ; 
2026 (TNF en PR et maladie de Crohn) ; Potentiellement, la protection devrait être étendue, grâce à 2 brevets soumis mais non encore délivrés, jusqu’en : 
2031 (TNF en PR et Crohn) ; 
2032 (IFN en Lupus); Concernant VEGF en DMLA, on peut prévoir un nouveau brevet avec les nouvelles données en cours. Intérêt de l’approche Les avantages principaux de la technologie de Néovacs nous paraissent essentiellement : 1.
Anticorps totalement humains vs. Chimériques/humanisés : la plupart des anticorps sont produits dans des cellules de rongeurs, ils peuvent donc déclencher une réaction immunitaire lors de leur injection à un patient. Cette immunité inactive progressivement l’action bénéfique de l’anticorps. Les kinoïdes de Néovacs, étant produits par le patient lui‐même, sont 100% humains et ne présentent donc pas ce risque de rejet; 2.
Réponse polyclonale vs. monoclonale : Les immunothérapies passives se basent sur des anticorps qui ciblent un épitope unique. Les Kinoïdes de Néovacs génèrent une réponse polyclonale : les anticorps se dirigent vers différents épitopes sur la cytokine‐cible, augmentant ainsi les chances d’efficacité sur la cible ; 3.
Le Kinoïde est délivré par injection intramusculaire (IM) 3 à 4 fois par an la première année, 1‐2x les années suivantes. L’immunisation primaire conduit à la production par le patient lui‐même d’anticorps polyclonaux dirigés contre la cytokine ciblée. Les inhibiteurs de TNFα actuellement disponibles sont administrés entre 12 et 24 fois/an par voie intramusculaire ou 6 fois/an par voie intraveineuse lente (infliximab), ce qui représente une contrainte importante pour le patient ; 4.
Coût : les kinoïdes sont moins chers que les mAbs en raison de leur procédé de production, de leur dosage (μg vs. mg) et de leur fréquence d’administration. Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 5 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities 3. Les produits de Neovacs Le pipeline de Néovacs comprend 3 produits différents dans au moins 4 indications : Figure 6 : Les produits de Néovacs Produit Indications Statut Prochaine étape Marché TNF‐K Polyarthrite Rhumatoïde Phase II‐b en cours Résultats fin 2014 6bn€ Datamonitor Maladie de Crohn Phase II‐a terminée Phase II‐b (non financée) 1,5bn€ Datamonitor IFN‐K Lupus Erythémateux Disséminé Phase I‐II terminée Phase II‐b (non financée) 1,5bn€ estimé 2012 MedTRACK VEGF‐K DMLA, cancer… Pré‐clinique Phase I (non financée) DMLA : > 1bn€ Source: Néovacs, estimations Invest Securities, Datamonitor Le TNF‐K se décline dans deux indications assez comparables sous plusieurs aspects, la Polyarthrite Rhumatoïde et la Maladie de Crohn. Toutes deux sont en effet des maladies auto‐immunes, mettant en jeu le même processus immunitaire, mais sur des organes différents : les articulations pour la première, l’intestin pour la seconde. Plusieurs mAbs sur le marché sont efficaces dans la PR ou dans la maladie de Crohn, mais seulement 2 le sont à la fois dans les 2 indications, si l’on excepte Cimzia qui a l’indication Crohn aux USA et en Suisse mais pas en Europe. Si un médicament efficace dans la maladie de Crohn a toutes chances de l’être aussi dans la PR, l’inverse n’est pas forcément vrai, comme le montrent les échecs d’Enbrel et de Cimzia (en Europe) dans Crohn. 1. TNF‐K en Polyarthrite Rhumatoïde La Polyarthrite Rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire auto‐immune dans laquelle le système immunitaire attaque la membrane synoviale et/ou la capsule articulaire. Elle est systémique : d’autres organes peuvent être affectés (peau, sécheresse oculaire ou de la bouche etc.). Elle touche plusieurs articulations, d’où le nom de polyarthrite. Elle fait partie des maladies auto‐immunes, car intervient un dérèglement de l’immunité avec formation d’auto‐anticorps. Des rémissions peuvent survenir de façon imprévisible et sont parfois définitives. Cinq ans après le diagnostic, 29% des patients qui travaillaient ont dû arrêter. La PR est associée à une réduction de l’espérance de vie. Environ 50% des patients ont une forme bénigne de la maladie (beaucoup d’entre eux non diagnostiqués), 30% une forme modérée et 20% une forme sévère. La prévalence est d’environ 0,6% de la population et 70% des patients sont des femmes. Le début apparait habituellement entre 30 et 50 ans. Dans cette tranche d’âge, la PR touche 4 femmes pour 1 homme. Les traitements sont : anti‐inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes, anticorps anti‐TNFα pour les formes modérée ou sévère. Le patient peut changer de médicament en cas d’échec d’un traitement : une étude de BMS montre qu’aux USA, chaque mois, 7% des patients utilisant des produits biologiques sont disposés à changer de produit. Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 6 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities Essais de phase IIa déjà réalisés, résultats publiés en 2012 La phase I/II (tolérance) a été réalisée sur la maladie de Crohn (voir plus loin). Les résultats de l’étude TNF‐K‐003 de phase IIa en polyarthrite rhumatoïde ont été publiés le 5 janvier 2012. Il s’agissait d’une étude contrôlée vs. placebo, randomisée et en double aveugle chez 40 patients ayant tous reçu au moins un traitement anti‐TNF avant leur inclusion. L’étude a permis d’identifier un effet‐dose avec des résultats meilleurs avec la dose de 360μg ainsi qu’avec le schéma d’administration de 3 injections aux jours 0, 7, 28, pour lesquels le taux de réponse a été de 100% : Figure 7 : Taux de réponse en anticorps anti‐TNF selon la dose et le schéma d’administration Dosages µg 90 90 180 180 360 360 Source : Néovacs Les résultats complémentaires présentés le 11 Novembre 2012 au Congrès de l’ACR viennent renforcer les résultats positifs observés précédemment, puisque une amélioration clinique augmentant au cours du temps a été observée chez les patients qui ont développé des anticorps anti‐TNF suite à l’administration du TNF‐K. Figure 8 : Résultats de phase II‐a en PR à 3, 6, 12mois : diminution du nombre d’articulations douloureuses et gonflées chez les patients qui ont développé des anticorps anti TNF (gris) par rapport à ceux qui n’ont pas développé d’anticorps (blanc) : Source : Neovacs Essais de phase IIb (TNF‐K‐006) en cours depuis fin 2013 Suite à ces bons résultats et à ceux en Maladie de Crohn (voir plus loin), Neovacs est passé à l’étape suivante : la preuve de concept clinique qui permettra de convaincre un major de signer un partenariat permettant de finir le développement clinique du produit. Le choix de la PR pour obtenir cette preuve de concept est lié au fait que : 
La prévalence de la PR est 2 fois supérieure à celle de Crohn et la pénétration des anticorps monoclonaux également; Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 7 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities 
le risque d’entreprendre des essais de phase II est moins important en PR que dans Crohn, compte tenu de la difficulté de cette dernière pathologie, qui connait un taux d’échec relativement important ; 
Néovacs a reçu un financement public de 6,4m€ de l’OSEO/ISI pour la conduite de cette étude en PR. Cette aide a permis de démarrer les essais de phase IIb en 2013. Le recrutement est terminé depuis avril 2014. Figure 9 : Plan de développement de Néovacs en Polyarthrite Rhumatoïde, 2010‐2017 Regula
tory filing
Note: Timelines assume a partnering transaction for Ph III
Source: Néovacs
Hypothèses de revenus et valorisation Notre scénario pour TNF‐K est : Concentration des moyens sur une étude de phase II‐b (patients modérés en Polyarthrite Rhumatoïde) dans le but d’obtenir une preuve de concept clinique, préalable indispensable à une signature de deal : 
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140 patients résistants aux traitements conventionnels (non‐biologiques : méthotrexate) ont été recrutés. Dose au moins 360µg, au moins 3 injections, comparaison avec placebo ; Les critères d’évaluation sont l’évolution sur 6 mois des scores DAS 28 (Disease Activity Score), score mesuré sur 28 articulations, et ACR (American College of Rhumathology) ; 18 mois à partir de mi‐2013, résultats fin 2014 ; Cession de licence en 2015, avec accord de 180m€, dont 30m€ d’upfront ». La moyenne de 6 deals réalisés depuis 2008 en PR est de 860m$, dont 85m$ d’upfront. Le deal que nous modélisons est cohérent avec notre prudence quant aux parts de marché de 25% des patients résistants aux traitements conventionnels. Le ratio « Deal Value »/ « Peak sales » est de 24%, en ligne avec la moyenne de 860m$ ci‐dessus, rapportée au CA moyen (>5bn$ en 2013, 7bn$ en 2018e d’après EvaluatePharma)) des 5 produits leaders du marché de la PR déjà commercialisés. Le ratio « upfront/deal value » prévu pour Neovacs (17%) est dans le haut de fourchette des 6 deals ci‐dessus (6 à 18%). Ceci s’explique par le fait que nous supposons un accord basé sur des résultats de phase II‐b et non pas en cours de phase II ; Phase III financée en 2015‐2017 par le partenaire et mise sur le marché en 2018 ; Selon résultats, extension à Crohn et autres pathologies médiées par le TNF. Part de marché : Sur le marché encombré des médicaments contre la PR (une dizaine de produits, dont les 5 premiers sont des anti‐TNF), Néovacs vise les patients (210 000e en 2019) résistants aux médicaments non biologiques et naïfs aux anti‐
TNFα et en particulier les patients avec maladie débutante. Le Kinoïde pourrait prendre à terme 25 % de ce segment si on considère que celui‐ci serait partagé avec certains des concurrents en développement en phase III ci‐dessous (une dizaine d’autres candidats‐médicaments sont en phase II) : 
Sarilumab (Sanofi/Regeneron) : cible IL‐6R, essai de phase III en cours sur 700 patients ; 
Secukinumab ((Novartis) : cible IL‐17, 630 patients ; Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 8 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities 
Sirukumab : J&J/GSK : IL‐17, 1500 patients ; 
Fostamatinib (AstraZeneca) : Les essais de phase III sont en cours bien que la non infériorité sur adalimumab (Humira) en monothérapie, qui était le critère d’évaluation secondaire en phase II, n’ait pas été prouvée ; 
Masitinib (AB Science) : inhibiteur de tyrosine kinase, non immuno‐suppresseur ; 
A noter une nouvelle approche avec la famille des Janus kinases (JAK) qui joue un rôle important dans la signalisation de cytokines et de facteurs de croissance impliqués dans la pathogénie de la PR. Le tofacitinib (Pfizer) est le 1er médicament inhibiteur JAK (oral) à avoir reçu une approbation préliminaire de mise sur le marché dans la PR aux USA en mai 2012 et dont l’AMM a été refusée par l’EMA. Son prix est de 2000$/mois. Il reste à confirmer la tolérance de cette classe sur un grand nombre de patients, comme le montrent les effets indésirables graves détectés en phase IIb avec le baricitinib de Lilly, maintenant en phase III. La question du suivi de ce traitement par voie orale sera également un enjeu de sa réussite : la prise de 2 comprimés/jour peut se révéler difficile à suivre pour des patients âgés et prenant déjà un grand nombre de médicaments. Figure 10 : Hypothèses pour la valorisation de TNF‐K dans la Polyarthrite Rhumatoïde Anti TNF‐K en PR Estimations Observations et hypothèses Nombre de patients 5 210 000 Prévalence 0,58% de la population (US+EU) ‐ Datamonitor Marché en valeur en 2010 6 000m€ Source : Datamonitor. Croissance +5%/an d’ici 2019 210 000 (2019) Patients résistants aux anti‐TNFα
25% soit >52 000 patients Pdm du partenaire 5 ans après le lancement Prix estimé 13 000€ Bas de fourchette concurrents actuels Ventes par le partenaire > 700m€ « Peak sales » en (L+5) pour patients résistants % royalties pour Néovacs 15% Accord de licence signé en fin de phase IIb Année de cession 2015 Fin de phase IIb fin 2014 Upfront attendu 30 17% de la valeur de l’accord 180 (PR seule) 24% des ventes annuelles en (L+5) 40% Probabilité d’arriver sur le marché vers 2018 Population visée Part de ce marché Deal Value Probabilité de succès Source : estimations Invest Securities d’après Néovacs, MedTRACK et Industrie La valorisation de TNF‐K dans la PR est de 83,5m€. C’est le seul produit de Neovacs inclus dans notre scénario « worst case », à ce stade. Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 9 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities 2. Essais déjà réalisés du TNF‐K dans la maladie de Crohn Le rôle du TNFα est fortement suggéré par la découverte de sa présence à un niveau élevé dans les selles des patients avec une maladie de Crohn (CD). Cette cytokine joue un rôle clé dans la médiation de l’inflammation pathologique. La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Elle se manifeste par un gonflement et/ou des ulcères dans l’intestin et entraine diarrhées et douleurs. L’évolution de la maladie est imprévisible, avec des rechutes suivies de rémissions. Une grande proportion de patients nécessite une intervention chirurgicale. L'incidence de la maladie de Crohn est d'environ 6 cas pour 100 000 personnes et sa prévalence d'environ 113 pour 100 000 (Source : Datamonitor), ce qui en fait une maladie relativement rare. Elle est diagnostiquée chez les adolescents et adultes jeunes, avec la majorité des diagnostics réalisés entre 15 et 40 ans. Le traitement d'attaque repose sur les corticostéroïdes pour les poussées moyennes et sur les Inhibiteur du TNFα (infliximab, adalimumab) pour les poussées sévères ou réfractaires. On estime que les taux de réponse aux produits biologiques des patients avec une maladie de Crohn modérée à sévère sont de 66% initialement et de seulement entre 33% et 60% au bout d’un an. Résultats des essais cliniques de phase I/II Les objectifs principaux de l’étude étaient la tolérance et l’immunogénicité, aux trois doses testées (60μg, 180μg, et 360μg) sur des patients avec une maladie de Crohn modérée à sévère (index « Crohn Disease Activity Index » ou CDAI compris entre 220 et 400). De plus, au cours de l’étude étaient recueillies les données sur la réponse clinique, mesurée par l’index d’activité de la maladie de Crohn (CDAI), avec une réduction de 70 points ou plus considérée comme une réponse et un CDAI inférieur à 150 comme une rémission clinique (définitions généralement admises). Les résultats d’efficacité clinique, présentés au Digestive Disease Week (DDW) à Chicago en 2011, ont montré un taux de réponse clinique chez environ 70% des patients ayant reçu 180 ou 360 µg et un taux de rémission clinique de l’ordre de 50%. Cette rémission a été observée pendant environ 20 semaines après le début du traitement. Figure 11 : Résultats cliniques du TNF‐K dans la maladie de Crohn (n=18) Source: Néovacs
Essais de phase IIa (étude TNF‐K‐005) terminés en 2012 Le produit a suivi une étude de phase IIa de 24 mois dont l’objectif était de démontrer la capacité du TNF‐Kinoïde à induire une rémission clinique chez des patients ne répondant plus aux anticorps monoclonaux anti‐TNF : obtention d’un score CDAI (« Crohn Disease Activity Index ») ≤ 150 à la semaine 8. Une étude randomisée a été menée sur 66 patients résistants aux anticorps monoclonaux anti‐TNF (infliximab, adalimumab et certolizumab), en double aveugle versus placebo, comportant l’injection d’une dose de 180 µg. de TNF‐K à J0, J7 et J28, avec dose de rappel au mois 4. Le suivi des patients s’est étalé sur 28 semaines. Les résultats de cette cohorte, annoncés en Juin 2012, n’ont pas permis de mettre en évidence de différence statistiquement Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 10 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities significative de taux de rémission clinique entre les 2 groupes de l’étude (placebo vs. Kinoïde). L'efficacité clinique de TNF‐K n'a pas pu être démontrée sur cette population de patients résistants aux anti‐TNF. Des compléments d’étude publiés fin 2012 ont cependant permis d’établir que la présence inattendue, dans l’étude, d’un nombre très élevé de patients avec des taux résiduels d’anticorps monoclonal anti‐TNF, a eu un impact négatif sur l’immunogénicité et donc l’efficacité clinique du Kinoïde. En soi cependant, l'activité clinique du kinoïde est confirmée dans le groupe de patients ayant reçu le Kinoïde: ceux entrant en rémission clinique sont ceux qui ont développé un taux élevé d’anticorps anti‐TNF induits par le Kinoïde. A noter que dans une autre étude menée parallèlement1, le dosage de 180 µg s’est révélé moins immunogène que 360 µg et que les essais suivants se feront par conséquent à un dosage au moins égal à 360 µg. Une étude sur 250 patients, dans laquelle une période de « wash out » suffisamment longue pour que toute trace résiduelle d’anti‐TNF ait disparu, est envisagée mais elle suppose la signature d’un accord de partenariat, qui serait global (CD, PR, voire même autres maladies auto‐immunes). Nous excluons un tel partenariat à court terme et ne retenons pas cette indication dans notre valorisation « worst case » pour le moment. Hypothèses de revenus et valorisation Nos hypothèses ayant servi de base à la valorisation rNPV (Valeur actualisée nette ajustée du risque) du produit dans l’indication Maladie de Crohn sont résumées ci‐dessous : 
La prévalence a été retenue plutôt que l’incidence puisqu’il s’agit d’une maladie chronique ; 
La part de marché de 20% a été estimée en fonction du nombre de concurrents existants et/ou potentiels. Ces derniers ont été estimés par rapport au nombre de produits actuellement en développement clinique, multiplié par la probabilité de succès. Les principaux concurrents sont au nombre de 6 (tableau ci‐dessous), dont 4 déjà sur le marché. On peut s’attendre à ce que les leaders Humira et Remicade conservent leur avance là où ils ont montré leur efficacité, soit 50% des cas. A l’inverse, un produit comme Cimzia, lancé en 2008 et qui semble moins efficace que Remicade et Humira et n’a pas eu l’AMM en Europe ne devrait capter qu’une part de marché modeste. Figure 12 : Principaux médicaments dans la maladie de Crohn Nom du produit Statut Mécanisme d’action Administration Forme Humira (adalimumab) Lancé en 2007 pour mAb Anti‐TNFα Sous‐cutané Modérée à sévère Crohn (humain) 2x/mois Lancé en 1998 dans mAb Anti‐TNFα Intraveineux , toutes Crohn (chimérique) les 6 à 8 semaines (Abbott) Remicade (infliximab) (Centocor) Orencia (abatacept) BMS Phase III, dépôt de CD28 Receptor Intraveineux dossier en 2011/12 Antagonist 1x/mois Tysabri (natalizumab) Lancé en 2008 dans humAb Intraveineux (Biogen/Idec/Elan) Crohn Cimzia (certolizumab) Lancé aux USA en Fragment pégylé Sous‐cutané (UCB) 2008 pour Crohn mAb Anti‐TNFα 1x/mois Stelara (Ustekinimab) Phase III, dépôt de mAb Anti‐IL‐12/IL‐23 Intraveineux, sous‐
(J&J/Centocor) dossier en 2009 Modérée à sévère Modérée à sévère Modérée à sévère 1x/mois Modérée à sévère Modérée à sévère cutané, 4x/an Source : Redbook, sites sociétés et FDA 
Nous avons estimé le prix, soit 13 000€/an pour le kinoïde de Néovacs, en fonction des produits comparables 1
Etude TNF‐K 003 du TNF‐Kinoïde dans la polyarthrite rhumatoïde – voir plus haut Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 11 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities actuellement sur le marché, en se basant sur le prix le plus bas observé par plusieurs sources, pour les raisons suivantes : 1.
la technologie de Néovacs est beaucoup moins coûteuse que celle des anti‐TNFα ; 2.
cette stratégie peut valoir aussi pour ouvrir des débouchés dans les pays émergents, même si l’incidence de cette maladie est beaucoup plus faible chez les asiatiques que chez les blancs ou les afro‐américains ; 3.
la pression des autorités de santé pour faire baisser les prix des traitements devrait selon nous s’accentuer. Figure 13 : Hypothèses pour la valorisation de TNF‐K dans la maladie de Crohn TNF-K Maladie de Crohn Estimation Observations et hypothèses Nombre de patients 840 000 Prévalence = 0,11% (US, Japon, F, G, I, S, UK) Datamonitor Marché en valeur 1 500m€ Croissance +3%/an d’ici 2020 Population visée 187 000 (en 2020) 23% forme sévère, dont 70% ne montrant pas de rémission prolongée par rapport aux traitements existants. 20% soit 38 000 patients Pdm du partenaire 4 ans après le lancement Prix estimé 13 000€ Maladie rare, pas de traitement satisfaisant Ventes par le partenaire > 500m€ Vitesse de croisière en (L+5) % royalties pour Néovacs ‐ Accord de licence non modélisé pour le moment Année de cession ‐ Non pris en compte Upfront attendu ‐ Non pris en compte Deal Value ‐ Non pris en compte 20% Probabilité d’arriver sur le marché Part de ce marché Probabilité de succès Source : estimations Invest Securities d’après Néovacs, MedTRACK et Industrie
Sous ces hypothèses, la valorisation du produit est de 35,6m€. Nous ne le retenons pas dans notre scénario « worst case », sa probabilité de succès étant assez faible en l’état actuel et les essais cliniques de phase II n’étant pas financés. Nous ne prévoyons pas de deal, celui‐ci étant peu probable avant la preuve de concept clinique du TNF‐K en PR, soit 2015. 3. IFNα‐K dans le lupus Le lupus systémique ou lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie inflammatoire chronique pouvant affecter de nombreux organes ‐d’où le qualificatif « systémique »‐ et notamment la peau, les reins, les articulations, les poumons et le système nerveux. La prévalence du LED varie selon les estimations entre 1 cas pour 1 600 et 1 cas pour 3 200 habitants (soit entre 20 000 et 40 000 cas en France, Source : Orphanet). Le lupus se rencontre surtout chez les femmes en âge d’avoir des enfants. Il peut aussi toucher l’homme (10 fois moins souvent que la femme) et les enfants. Le lupus est présent partout dans le monde, mais certaines ethnies sont plus touchées (notamment les Antillais et Afro‐américains). Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 12 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities Le taux de survie à 10 ans est de plus de 85%. Il est inférieur chez les patients atteints aux organes vitaux (cerveau, poumons, cœur ou reins). D’après le CDC (“Center for Disease Control”, USA), un tiers des décès aux Etats‐Unis concernent des patients de moins de 45 ans, et les décès surviennent souvent dans les 5 à 10 ans suivant les premiers symptômes. Il n’y a pas de traitement curatif du lupus. Le but principal du traitement est de réduire l’inflammation, responsable de la plupart des symptômes et d’obtenir la rémission. Les anti‐inflammatoires non stéroïdiens ou AINS peuvent soulager les douleurs, mais ils sont rarement suffisants. De plus, en raison de leurs effets secondaires au niveau rénal notamment, ils sont souvent contre‐indiqués. La majorité des patients doit ainsi suivre un traitement à base de corticostéroïdes comme la prednisone. La prescription d’immunosuppresseurs est fréquente lorsque les corticoïdes ne suffisent pas à contrôler le LED ou que la cortisone entraîne trop d’effets secondaires. D’autres anti‐rhumatismaux peuvent permettre de lutter contre les douleurs articulaires et l’inflammation, et notamment le méthotrexate, ainsi que des anti‐paludéens comme l’hydroxychloroquine. Benlysta (belimumab), anticorps anti‐BlyS de Human Genome Science (société rachetée par GSK pour 3,6bn$ en août 2012), a démontré un bénéfice thérapeutique modeste mais statistiquement significatif dans le lupus grâce à deux larges études cliniques de Phase III. Sa mise sur le marché a été réalisée en 2011 aux Etats‐Unis. C’est le premier médicament nouveau approuvé dans le lupus depuis plus de 50 ans. En 2013, ses ventes étaient de 183m€, et de 48m€ au 1T14, encore loin des prévisions de 4bn$/an estimées en « peak sales ». Aux USA le prix du traitement est de 35 000$/an. Le NICE britannique (« National Institute for Health and Clinical Excellence ») a jugé en Septembre 2011 que le rapport coût/bénéfice du Benlysta était insuffisant et a voté contre son remboursement par le NHS, sur la base d’un prix pourtant bien inférieur (15 000$/an). Le tableau ci‐dessous montre que seul Benlysta a réussi dans le lupus : Figure 14 : Produits contre le lupus les plus avancés Société Human Genome Produit Principe actif Statut Mode d’action Administration Benlysta Belimumab Lancé 2011 immunosuppresseur intraveineux R1594 Ocrelzumab Phase III, arrêt immunosuppresseur intraveineux immunosuppresseur intraveineux immunosuppresseur intraveineux Science/GSK Roche/Biogen 2010 BMS Orencia Abatacept/prednisone Phase III, échec 2010 Genentech Rituxan Rituximab Echec phase II/III Source : Invest Securities On mentionnera également d’autres produits moins avancés : 
Immunomedics et UCB mènent deux études de phase III pour le traitement des lupus modérés à sévères avec epratuzumab (anti‐CD22 mAc), un modulateur de l’activité des cellules B ; 
Tabalumab (anti‐BAFF mAc) (Lilly) : malgré l’arrêt des essais en PR annoncé le 7/02/13, la phase III du produit en lupus continue ; 
Lupuzor, un peptide immunomodulateur qui a fait l’objet en Novembre 2008 d’un accord d’un montant de 500m$ (dont un « upfront » de 30m$), plus royalties, entre Cephalon et ImmuPharma. Suite au rachat de Cephalon par Teva, ImmuPharma a repris les droits sur Lupuzor qui est prêt pour une phase III pivot. Dans un essai de phase IIb, en injection sous‐cutanée, Lupuzor a montré un taux de réponse de 62% vs. 40% avec placebo. IFNα est un élément causal clé dans la pathogénie du Lupus. Il joue un rôle dans l’activation des cellules T auto‐réactives et induit la formation d’anticorps anti‐ADN et anti‐nucléaires. La preuve de cette association inclut les taux élevés d’IFNα dans le sérum des patients lupiques avec une maladie active et une expression préférentielle aux lésions cutanées. Deux anticorps monoclonaux anti‐ IFNα sont en cours de développement : Roche/Genentech a décidé d’arrêter son rontalizumab en fin de phase II, pour efficacité clinique limitée aux cas moins sévères. Par contre Medimmune‐AstraZeneca a Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 13 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities annoncé en mai 2014 des résultats positifs avec leur sifalimumab,. Ces résultats valident l’approche de Néovacs, tant au niveau de la cible (IFNα) que du mécanisme d’action. Résultats des essais de phase I/II d’IFN‐K Néovacs a mis au point le kinoïde IFN‐K, qui couple la cytokine IFNα avec la KLH. Néovacs a mené un essai de Phase I/II contrôlé en double aveugle contre placebo (3 :1) en 2010 sur 28 patients. Le produit était injecté aux jours 0, 7, 28 plus une quatrième injection au jour 84 pour la moitié des patients. Tous les patients inclus souffraient d’un Lupus léger à modéré (indice SLEDAI « Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index » compris entre 4 et 10). Tous les patients (100%) sous IFN‐Kinoïde ont produit des anticorps anti‐interféron alpha. (voir Lauwerys et al 2013 Arthritis Rheum) Figure 15 : Taux de répondeurs anticorps (%) au‐KinoïdeIFN‐K en phase I/II en Lupus aux jours 0 à 168 Source : Néovacs En outre, une diminution significative de l’expression des gènes liés à l’IFNα surexprimés dans le lupus a été constatée. Cette nette réduction de la signature de l’expression génique IFN a été en outre corrélée avec les titres en anticorps anti‐ IFNα. Il a également été noté une augmentation significative du taux de complément C3 qui est diminué chez les patients lupiques, avec une corrélation entre cette augmentation de C3 et les taux en anticorps. Une tendance à l’augmentation du taux de C4 et à la diminution des titres en anticorps anti‐ADN a été rapportée. Ces éléments montrent une forte activité biologique des anticorps anti‐IFN. Les Anticorps polyclonaux sont spécifiques de IFN alpha et reconnaissent tous les sous‐types IFN alpha (EULAR Congress Paris, June 2014, abstract #3726 FRI0378). Deux cas d’effets secondaires sévères ont été notés, mais sans lien avec le produit de Néovacs : l’un était une poussée de lupus due à l’arrêt de la prednisone en violation du protocole ; l’autre était un cas de néphrite chez un patient sous placebo. Calendrier des essais de phases II et III d’IFN‐K La société envisage de démarrer un premier essai de phase IIb sur 300 patients, lié à la signature d’un partenariat. La stratégie réglementaire est d’élargir les essais en phase III, avec 2 études sur 500 à 750 patients chacune en 2017/19, permettant une commercialisation complète en 2020. La société pourrait signer un accord de partenariat en 2014 pour ce produit, sur la base des résultats de phase I/II, compte tenu de l’existence de biomarqueurs permettant de mesurer l’efficacité dès les résultats intermédiaires. Un accord local (Amérique du Sud, Asie…) est recherché activement. Ceci générerait un paiement initial qui lui‐même servirait à poursuivre les essais cliniques dans les grands marchés européen ou/et américain. Hypothèses de revenus et valorisation d’IFN‐K Partant d’une population de 429 000 patients (Datamonitor), nous avons défini une population cible de 127 000 patients pour Néovacs de la façon suivante : 
43% des patients souffrent de la forme modérée du lupus, dont 45% chez lesquels la maladie touche plusieurs Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 14 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities organes (multiple) ; 
17% des patients souffrent de la forme sévère du lupus, dont 60% chez lesquels la maladie touche plusieurs organes (multiple). Compte tenu du nombre de produits concurrents (1 ou 2), nous estimons que Néovacs pourrait atteindre une part de marché de 30% de sa cible en 2021, soit 4 ans après le lancement (AMM conditionnelle). Le prix du traitement dans notre modèle est estimé à 17 000€/an, moyenne pour les produits existants ou prévus sur le marché, d’après Datamonitor, 2010. Rappelons que le seul traitement récent, Benlysta, a montré un bénéfice thérapeutique modeste, pour un prix de traitement de 35 000$ aux USA. Le consensus (5 analystes US) en attendait à l’époque du lancement 3bn$ de CA dès 2015. Pourtant, il n'est pas sûr que Benlysta comble le marché : il a démontré un bénéfice thérapeutique statistiquement significatif sur la douleur et l'inflammation mais modeste vs. Placebo ; son effet le plus positif porte surtout sur les organes non vitaux ; le bénéfice thérapeutique est mis en question sur les afro‐américains, population précisément la plus concernée par le lupus ; des effets secondaires graves (cancer, suicide, infections) ont été mis en évidence. Le risque de suicide, déjà élevé chez les patients atteints de lupus, a été plus élevé sous Benlysta que sous placebo. Figure 16 : Hypothèses pour INFα‐K dans le lupus IFNα-K en Lupus (SLE) Estimations Nombre de patients 7 grands marchés : USA, Japon, France, Allemagne, Italie, Espagne et UK 429 000 Observations et hypothèses Prévalence = 4 / 10 000, supérieure chez les Noirs et Hispaniques. Source : Datamonitor e
Marché en valeur > 2 000m€ Marché 2010 (MedTRACK) Population visée 127 000 Formes sévère et modérée, multi‐organes. Croissance nulle 30% soit 38 000 patients 2 concurrents. Pdm du partenaire 5 ans après le lancement Prix estimé 17 000€ Pas de traitement nouveau depuis > 40 ans Ventes par le partenaire 650m€ Ventes de croisière en (L+4) % royalties pour Néovacs 15% Accord de licence signé en phase IIb Année de cession 2014 Accord régional éventuellement Upfront attendu 10m€ 6% de la valeur de l’accord de licence (régional) Deal Value 160m€ 25% des ventes en (L+4) 20% Probabilité d’arriver sur le marché Part de ce marché Probabilité de succès Source : estimations Invest Securities d’après Néovacs, MedTRACK et Industrie Sous ces hypothèses, la valorisation du produit est de46m€. Nous ne retenons pas ce produit dans notre scénario « worst case » parce que sa probabilité de succès est trop faible à ce jour et qu’il n’est pas encore financé. Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 15 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities 4. VEGF‐K en Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age (DMLA) Ce produit est destiné au traitement de la la Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age (DMLA) et aussi à certains types de cancer. Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF ou « Vascular Endothelial Growth Factor ») est une protéine clé dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (neo‐angiogénèse) à partir de vaisseaux sanguins existants. Une angiogénèse anormale est un des caractères clés des tumeurs cancéreuses solides. Une fois qu’une tumeur a atteint une taille de 2mm, elle ne peut plus détourner les nutriments et l’oxygène dont elle a besoin pour accompagner sa croissance. La tumeur exprime alors des protéines pro‐angiogéniques, dont la plus importante serait le VEGF qui incite les cellules à fabriquer des vaisseaux pour alimenter la tumeur. Ainsi des forts taux de VEGF sont associés à la plupart, voire à toutes les tumeurs cancéreuses solides. Dans le cancer, les thérapies anti‐angiogéniques, via le blocage du VEGF, sont approuvées aux USA et en Europe pour le cancer colorectal métastatique, le cancer du sein métastatique, le cancer pulmonaire métastatique non à petites cellules, le glioblastome, le carcinome cellulaire rénal et les tumeurs stromales gastrointestinales… Une autre application majeure des thérapeutiques anti‐angiogenèse est l’ophtalmologie. La cause de perte de vision la plus commune est le développement avec l’âge de la dégénérescence maculaire. La macula est constituée des cellules photosensibles dans la partie centrale de la rétine. Le processus s’apparente à celui rencontré pour le TNF et l’IFN en ce sens qu’il y a sécrétion par des cellules, celles de la rétine centrale en l’occurrence, d’une protéine, le VEGF cette fois, induisant la croissance de vaisseaux capillaires fragiles (néovascularisation). Le dysfonctionnement de ces cellules rend la vision centrale trouble, grise, distordue ou même nulle. La vision périphérique n’est pas affectée. La DMLA est une maladie avec une prévalence élevée, surtout à partir de 70 ans, qui touche environ 10 millions de personnes aux USA. 28% des plus de 74 ans sont affectés par cette pathologie aux USA. Figure 17 : Prévalence de la DMLA par tranches d’âge aux USA Tranches d’âge Prévalence pour 10 000 personnes 40‐49 50‐59 60‐69 70‐79 > 80 ans Moyenne 10 40
70
240
1 180 170
Source : MedTRACK Il y a deux formes de DMLA, atrophique ou sèche, et exsudative ou humide. La DMLA sèche est causée par une dégénérescence progressive des cellules de la macula. Elle compte pour 85 à 90% des cas, notamment les cas les plus modérés, et est à progression lente. La DMLA humide est une maladie de vascularisation excessive avec un phénomène de« fuite » dans la choroïde de l’œil. La DMLA humide a souvent un début rapide et peut vite aboutir à une perte sévère de la vision. On estime qu’il y a 1,5 millions de personnes avec une DMLA humide aux USA avec 200 000 nouveaux diagnostics par an et 500 000 au total dans les pays développés. Bien que la DMLA humide ne touche qu’une minorité des malades, elle présente une forme sévère chez les deux tiers d’entre eux et est la première cause de cécité dans les pays développés. C’est sur des modèles animaux reproduisant les symptômes de la DMLA humide que travaille actuellement Néovacs. Les traitements de la DMLA : 
Avant 2000, la photocoagulation laser était la seule option thérapeutique ; 
En 2000, la FDA a approuvé la thérapie photo‐dynamique (PDT), par laquelle un médicament activé par la lumière, le verteporfin (Visudyne, de Novartis) est délivré en perfusion IV dans le bras. Une fois absorbé par la fuite vasculaire dans l’œil, le médicament est activé par une lumière laser froide et détruit les vaisseaux sanguins non souhaités. Pour être efficace ce procédé nécessite d’être répété plusieurs fois et, même en cas de succès, un retraitement est nécessaire après 3 à 5 ans chez environ 50% des patients. Finalement, PDT était uniquement indiqué comme thérapeutique appropriée pour environ 25% des cas de DMLA humide ; 
Ni la photo‐coagulation laser ni la thérapie photo‐dynamique ne restaurent la perte de vision. En 2004, la FDA a approuvé le premier composé anti VEGF pour une utilisation ophtalmologique, le pegaptanib, (Macugen), un Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 16 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities aptamer qui se fixe sélectivement sur le VEGF. Contrairement au PDT, pegaptanib peut être utilisé dans toutes les formes de DMLA humide, et permet non seulement d’arrêter l’évolution de la maladie mais peut aussi restaurer partiellement la vision perdue ; 
En 2006, la FDA a enregistré ranibizumab (Lucentis, de Genentech), un fragment d’anticorps qui se fixe sur le VEGF, ce qui permet de restaurer la vision perdue. Lucentis est le seul traitement autorisé par la FDA pour la DMLA humide. Son chiffre d’affaires a été de 4,1bn$ en 2013 (dont 2,4 par Novartis et 1,7 par Roche) et le coût du traitement est très élevé (20 000$/an). Son coût élevé (896 euros par injection mensuelle en France parc exemple) avait conduit des praticiens hospitaliers à prescrire hors AMM l’anticancéreux Avastin du laboratoire suisse Roche (30 à 50 euros par injection). C’est le même Genentech qui a développé les deux – Avastin vendu par Roche comme traitement de certains cancers (voir plus haut), et Lucentis par Roche et par Novartis. L’autorité italienne de la concurrence a infligé en mars 2014 une amende de 182,5 millions d’euros aux deux laboratoires suisses Roche et Novartis. Elle leur reproche d’avoir conclu un accord illicite pour favoriser l’utilisation de Lucentis. Une forte pression existe aussi en France pour substituer Avastin à Lucentis, qui est le médicament qui coûte le plus cher à la Sécurité sociale française (385m€ en 2012, selon le JO Sénat du 05/06/2014). Plusieurs produits sont en développement avancé dans l’indication DMLA forme humide. A noter que : 
Tous nécessitent une injection intra‐oculaire ; 
La plupart inhibent la croissance des vaisseaux sanguins. Figure 18 : Produits en développement pour la DMLA Société Nom du produit ou administration Phase Mode d’action VEGF Trap‐Eye Intra‐vitreux III Inhibiteur d’angiogénèse Bevacizumab, verteporfin Intra‐vitreux III Anti‐VEGF Fluocinolone acetonide Intra‐vitreux II (avec Lucentis) Inhibiteur d’angiogénèse Allergan Brimonidine tartrate Intra‐vitreux II ADRA2A Intradigm Bevasiranib sodium Intra‐vitreux II Inhibiteur d’angiogénèse MacuSight sirolimus Intra‐vitreux II mTOR inhibiteur Bevasiranib sodium Intra‐vitreux II Inhibiteur d’angiogénèse microplasmin Intra‐vitreux II plasmin principe actif Bayer/Regeneron Novartis Alimera Sciences Opko Health Thrombogenics Source : Invest Securities, d’après MedTRACK Selon les données de l’industrie, au moins 13 sociétés ont des candidats médicaments en développement qui utilisent le blocage du VEGF comme mécanisme d’action principal. Néovacs a démontré l’immunogénicité et l’efficacité du Kinoïde standard dans des modèles animaux de cancer et de DMLA. Néovacs est la seule société poursuivant une approche d’immunothérapie active contre le VEGF. La société a présenté les données précliniques preuves du concept pour son Kinoïde VEGF dans de multiples modèles animaux de cancer et un modèle animal de DMLA. Le Kinoïde VEGF de Néovacs est délivré en injection intra‐musculaire. Ranibizumab est délivré en injection intraoculaire dans l’humeur vitrée de l’œil. Un patient qui suit le traitement recommandé reçoit 24 injections dans l’œil. Ces injections peuvent être douloureuses et impliquent des coûts significatifs d’administration puisqu’elles sont faites par un ophtalmologue. Résultats chez l’animal Néovacs a testé le VEGF Kinoïde dans un modèle validé de souris avec DMLA, qui implique l’utilisation d’un laser pour Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 17 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities induire des lésions de la choroïde et une néovascularisation. Comme avec les immunisations Kinoïde, mais contrairement aux autres inhibiteurs de l’angiogenèse ophtalmique, la voie d’administration est intramusculaire et non intraoculaire. Les animaux traités par Kinoïde présentaient une amélioration significative des symptômes comparativement au contrôle non traité, basée à la fois sur l’évaluation angiographique et sur l’histologie. Ces premiers résultats sont très encourageants et permettent d’autres études dans cette indication. Les injections intramusculaires du VEGF Kinoïde protègent l’œil de la néovascularisation. Des travaux d’optimisation de la formulation humaine devront être entrepris en parallèle avec les études précliniques nécessaires à la mise en place d’études cliniques. Ce produit pourrait être mis en développement clinique en 2015. A noter que, l’approche anti‐VEGF ciblée par Néovacs dans la DMLA et les tumeurs solides ayant déjà été validée par l’utilisation d’anticorps monoclonaux (Avastin® et Lucentis®) dans ces champs thérapeutiques, le VEGF‐Kinoïde pourrait aussi être candidat‐médicament dans certains cancers. Hypothèses de revenus et valorisation Le vieillissement de la population devrait entraîner une croissance du nombre de patients atteints de DMLA, comme on l’a vu plus haut (Figure 32). Nous n’avons cependant pas pris en compte ce facteur dans notre estimation du marché. Nous avons retenu l’incidence estimée, car la DMLA est une pathologie à évolution rapide. On peut donc penser que le besoin de traitements efficaces est ressenti dans l’année même du diagnostic. Figure 19 : Hypothèses de revenus et de valorisation de VEGF‐K dans la DMLA Anti VEGF‐K en DMLA Estimations Observations et hypothèses 1 700 000 Prévalence = 170/10 000. Forme humide. Source MedTRACK 500 000 Incidence estimée, USA + EUR + Japon. 15% soit 75 000 patients Pdm du partenaire 4 ans après le lancement Prix estimé 14 700€ Lucentis coûte actuellement 20 000$ Marché en valeur 7 100m€ Marché potentiel si traitement novateur Ventes potentielles 1 100m€ Ventes de croisière en (L+4) 4% Probabilité d’arriver sur le marché Nombre de patients Population visée Part de ce marché Probabilité de succès Source : estimations Invest Securities d’après Néovacs, MedTRACK et Industrie Sous ces hypothèses, la valorisation rNPV du produit est de 3m€. Nous ne retenons pas ce produit dans notre scénario « worst case » parce que sa probabilité de succès est trop faible à ce jour et qu’il n’est pas financé. 5. Autres programmes (non valorisés) Outre le Lupus (voir plus haut), l’IFNα‐Kinoïde pourrait être indiqué dans certaines infections virales chroniques Le concept du blocage de l'IFNα dans les infections virales chroniques avait déjà été évalué avec succès par Neovacs. Ces travaux ont été confortés, comme annoncé par le passé, par les résultats publiés dans la revue Science en 2013 démontrant le rôle délétère de l’IFNα dans les infections chroniques virales. Une autre cytokine, IL‐4, pourrait ouvrir le champ au domaine de l’allergie. Des études préliminaires encourageantes avait déjà permis à Néovacs d’émettre l’hypothèse du contrôle des réactions allergiques grâce à un Kinoïde visant l’IL‐4. Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 18 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities 4. Valorisation Valorisation par la méthode rNPV Rappelons nos hypothèses sur les 3 produits du pipe‐line dans leurs 4 indications retenues. Pour plus de détails, on se reportera à l’analyse de chaque produit. Figure 20 : Récapitulatif des 3 produits de Néovacs Produit Statut en 2014 Probabilité de mise sur Ventes partenaire m€ Royalties Néovacs, % le marché % TNF‐K PR Phase II‐b 40% 750 15 TNF‐K Crohn Stand‐by 20% 500 ‐ IFNα‐K lupus Phase I/II terminée 20% 650 15 Pré‐clinique 4% 600 ‐ VEGF‐K DMLA *Valorisation non prise en compte dans notre scénario « worst case ». Source : estimations Invest Securities Un scenario‐type, classique dans l’industrie des biotechnologies a été appliqué : 1. Paiement initial (« Upfront ») à la signature du contrat de licence ; 2. Paiements d’étape (« milestones ») échelonnés à chaque entrée en phase clinique suivante, puis à l’approbation (FDA, EMEA…) et enfin à la mise sur le marché ; 3. Royalties reçus des laboratoires partenaires, en % des ventes réalisées par le partenaire. Les flux de revenus sont calculés en fonction des éléments ci‐dessus pour chaque produit et chaque année jusqu’en 2023 (expiration des brevets Lupus en Septembre) à 2026 (expiration en PR et Crohn en Mai), avec extension probable à 2031/32 (brevets soumis mais non encore accordés). Ils ont été probabilisés en fonction des taux d’attrition de la figure 20. Les flux de revenus, ainsi ajustés du risque et sommés sur la période prise en compte, permettent de calculer la rNPV (« risk adjusted Net Present Value ») de chaque produit puis, par somme des parties, celle de la société. Pour les produits cédés, les dépenses de développement ultérieures à la signature de l’accord de licence, de mise sur le marché, de production et de commercialisation sont à la charge du partenaire. En plus de cette prise en compte du risque inhérent à chaque produit, les flux ont été actualisés pour tenir compte du risque entreprise. Celui‐ci est fonction : ‐ du taux sans risque (bons du trésor, OAT…) ; ‐ du risque du marché boursier (« prime de risque » sur le marché actions) ; ‐ du risque entreprise, mesuré par le beta qui exprime la volatilité de chaque entreprise par rapport à l’indice de référence (CAC 40, Dow Jones …) : Taux sans risque
1,97%
Prime de Marché
5,39%
Beta
Taux d'actualisation
1,91
12,3%
10/06/2014 OAT
10/06/2014 Source Natixis
10/06/2014 Beta 3 ans dans Euronext Alternext All Share
Source : estimations Invest Securities, d’après sources citées Le taux d’actualisation ressort ainsi à 12,3%. Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 19 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities Enfin, les flux ont été imposés au taux de 33% à partir de 2017, ce qui est possible si un upfront est encaissé en 2015. La valorisation « normale » de Néovacs s’établit, sous ces hypothèses, à 84m€, soit 4,3€/action. Figure 21 : Valorisation estimée de Néovacs en m€ Valorisation rNPV en m€ Normale Worst case TNF‐K PR 83,5 83,5 TNF‐K Crohn 35,6 ‐ IFNα‐K lupus 46,2 ‐ VEGF‐K DMLA 3,3 ‐ 169,6 83,5 Trésorerie estimée au 18 juin 2014 (hors Equity line) 0,5 0,5 Total valorisation en m€ 170 84 Valorisation en €/action 8,6 4,3 Somme des parties, ou valeur de la technologie Source : estimations Invest Securities Les hypothèses de notre scénario « worst case » (4,3€/action) sont : 
Un seul produit, TNF‐K, dans la PR, valorisé 83,5m€ (4,05€/action). Deal possible en 2015 ; 
TNF‐K dans Crohn, valorisé 36m€, n’est pas pris en compte. Aucun deal prévu ; 
IFN‐K en lupus, valorisé 46m€, n’est pas pris en compte. Deal modélisé pour 2014. L’étude de phase IIb en PR est financée en particulier par la levée de fonds réalisée en mars 2013 pour 7,2m€. Outre ces fonds, il reste plus de la moitié du Paceo de décembre 2013, dans la limite globale de 1 970 000 actions au cours des 36 mois du contrat. Ceci, avec le CIR et les aides OSEO devrait permettre d’assurer le financement de la société jusqu’en Mai 2015, soit après la fin des essais de phase II‐b en PR.. Valorisation par les comparables cotés (non prise en compte) Notre objectif pour Néovacs, de 84m€ (« worst case ») à 170m€ (scénario normal), propulserait la société dans la médiane des sociétés comparables cotées, qui dépassent souvent 200m€ de capitalisation boursière en juin 2014 avec des produits n’ayant pas encore fait leur preuve de concept clinique. Ceci nous semble à la portée de Néovacs dans quelques mois, lorsque : 1) Les résultats de phase II‐b de TNF‐K en PR seront connus ; 2) dès qu’un accord de partenariat sera signé. Un accord dans le lupus pourrait intervenir avant celui sur la PR, que nous attendons plutôt après les résultats de phase IIb, soit en 2015, s’ils sont positifs. Achevé de rédiger le 24 juin 2014 Les informations contenues dans ce document, puisées aux meilleures sources ne sauraient engager notre responsabilité en cas d’erreur ou d’omission. REPRODUCTION INTERDITE SAUF AUTORISATION 20 InvestSecurities 73 boulevard Haussmann 75008 PARIS, France Tel : +33 (0) 1 44 88 77 99 / Fax : +33 (0) 1 44 88 77 90 InvestSecurities
Données financières
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Chiffre d'affaires
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Marge Brute (%)
Excédent Brut d'Exploitation
Marge Brute d'Exploitation
Résultat Opérationnel Courant
Marge Opérationnelle Courante
Résultat Opérationnel
Marge opérationnelle Résultat courant avant impôt
Résultat net
Marge nette
Résultat net part du groupe
Marge nette part du groupe
Résultat net part du groupe ajusté
Bilan actif (m€)
Immo Incorpo
Goodwill
Immo Corpo
Autres actifs non courants
Total actif non courant
Stocks
Clients
Autres créances
autres actifs courants
autres actifs courants
VMP
Disponibilités
Total trésorerie
Total actif courant
Total actif
Bilan passif (m€)
Fonds propres part du groupe
Intérêts minoritaires
Fonds propres
provisions pour risques et charges
Dettes financières non courantes
Autres passifs non courants
Total passif non courant
Fournisseurs
Dettes financières courantes
Autres passifs courants
Total passif courant
Total passif
Cash Flow Statement (m€)
Résultat Des Sociétés Intégrées
DAP nettes
Autres impacts non cash
Cash Flow Brut
Variation du BFR
Investissements
dt investissements de maintenance
Free Cash Flow
Investissements financiers
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Distribution
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