Stéphane DE WIT - Infectio Saint

Transcription

Cycle de Formation sur le VIH
et les Infections Sexuellement Transmises
Séance 3: 17/12/2016
Prof. Stéphane DE WIT
Chef de Service, Maladies Infectieuses
CHU Saint-Pierre
Bruxelles, Belgique
Traitements et perspectives thérapeutiques
Suivi thérapeutique
Compliance
Résistance
•282 patients randomized
•Study halted
•only 27 subjects reached 24 weeks
•19 placebo subject died
•1 AZT treated patient died
Evolution of treatment for HIV infection
From mortality to long-term manageability
Rapidly
lethal
Manageable
long term
Incremental therapeutic advances
HIV found
to be cause
of AIDS
Dual NRTI
therapy
Antibody test
PCP ~9 months
AIDS ~21 months
QoL poor
1980
Entry
inhibitors
RNA test
Short Life
expectancy
Zidovudine
1985
PI-containing
HAART
1990
New
drug
classes?
NNRTIcontaining
HAART
1995
Vaccines?
2000
2005
Good QoL
Natural life
expectancy
?
2010
Goals of antiretroviral therapy ART
Plasma HIV-RNA
(copies/ml)
Viral load
1,000,000
CD4 count
(cells/mm3)
CD4
400
Goal is
undetectable
viral load
100,000
350
300
10,000
250
200
1,000
150
100
VL <50
100
50
10
0
M1
M2
M3
M6
M12
Months on HAART
M18
M24
Concept of ART
• Inhibit HIV replication
• Target replication at >1 target
Atripla
Odefsey
Emtriva
Viread
Videx
EC
Trizivir
Ziagen
Combivir
Sustiva
Rescriptor
Viramune
Epivir
Zerit
Videx
Retrovir
Hivid
ANTI-HIV AGENTS
Eviplera
Truvada
Intelence
Kivexa
Isentress
Descovy
Genvoya
Stribild
Integrase-I
Rezolsta
Aptivus
Fuzeon
Kaletra
Agenerase
Prezista
Reyataz
Telzir
CCR5-I
Crixivan
Fusion-I
Viracept
NNRT-I
Fortovase
Protease-I
Norvir
NRT-I
Invirase
1987 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05 ’06 ’07 ’08 ’09 ’10 ’11 ’12 ’13 ’14 ’15 ’16 ’17
Edurant
Triumeq
Celsentri
Tivicay
Anti-HIV agents 2017
CCR5 Inhibitors
Maraviroc ( Celsentri )
Protease inhibitors
• Saquinavir ( Invirase )
• Ritonavir ( Norvir )
• Indinavir ( Crixivan )
Fusion Inhibitors
• Fosamprenavir ( Telzir )
Enfuvirtide ( Fuzeon )
• Lopinavir ( Kaletra )
• Atazanavir ( Reyataz )
• Tipranavir ( Aptivus )
Reverse transcriptase inhibitors
Nucleos(t)ides analogues
• Darunavir ( Prezista, Rezolsta )
 Zidovudine ( Retrovir, Combivir, Trizivir )
 Didanosine ( Videx )
 Lamivudine ( Epivir, Kivexa, Trizivir )
 Abacavir ( Ziagen, Kivexa, Trizivir, Triumeq )
 Emtricitabine ( Emtriva, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera,
Genvoya, Stribild )
 Tenofovir ( Viread, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera,
Odefsey, Genvoya, Stribild )
Non-Nucleosides
 Nevirapine ( Viramune )
 Efavirenz ( Stocrin, Atripla )
 Etravirine ( Intelence )
 Rilpivirine ( Edurant, Eviplera, Odefsey )
Integrase inhibitors
Raltegravir ( Isentress )
Elvitegravir ( Stribild, Genvoya )
Dolutegravir ( Tivicay, Triumeq )
Mechanisms of
HIV
genetic evolution
• 1.Errors by viral reverse transcriptase
• –
~1 mis-incorporation per genome round
2. Errors by cellular RNA polymerase II
3. APOBEC-driven GA hypermutation
• –
Deamination of cytosine residues in nascent DNA
4. Recombination between HIV strains
• Rapid replicating virus (~1010 particles/day)
• Rapid clearance of newly produced virus
• Highly error prone polymerase  High mutation rate
• Some mutations detrimental, some allow escape
Escape
Quasispecies
 rapid turnover
 rapid adaptation
Fitness
Basic pharmacology of ART
Cmax
T½
Concentration
C
C/2
IC95 HIV
Cmin
Re-dose
Time
RESISTANCE
PCR
Viral gene (e.g., RT)
Sequencing
HIV RNA
Plasma
Mutations
RT M184V
Methionine Valine
@ codon 184 of RT
ATG / AUG GTG / GUG
Mutation Frequency
100
10
1
Detected by conventional
sequencing
Detected by deep
sequencing
0.1
0.01
0.001
Natural
background
~10-20%
Limit of detection
of conventional
sequencing
Emergence & evolution of HIV drug
resistance
Single mutantDouble mutant Triple mutant
The genetic barrier to resistance is
expression of multiple interacting factors
• Virus sequence
• Phenotypic effect of
individual mutations
• No. of mutations
required to reduce
drug susceptibility
• Fitness cost of the
mutation
• Ease of emergence
of compensatory
adjustments
• Drug potency
• Mode of interaction
between drug and
target
• Drug
concentration
• Drug combination
• Antagonism or
synergism between
resistance pathways
• Viral load
• Host genetics
• Host immune
function
• Reservoirs of
replications
More than the sum of each drug in a regimen
Genetic barrier and cross-resistance
Class
NRTIs
ARVs
Genetic
Barrier
Cross
Resistance
ZDV/3TC, d4T/3TC
+/++
+++
ABC/3TC, TDF/3TC
+
+++
+/++
+++
+
+++
ETR
+/++
++(+)
Unboosted
+/++
++/+++
+++/++++
+/++
TDF/FTC
NNRTIs
PIs
EFV, NVP, RPV
Boosted
Fusion inhibitors
T20
+
NA
CCR5 antagonists
MVC
+/++
NA
+
+++
++/++(+)
++(+)
RAL, EVG
DTG
Drug
pressure
Transmission
Transmitted Drug Resistance
Relatively stable after transmission
Gradual reversion over time
Persistence at low frequency in plasma
Persistence in latently infected cells
CCR5 Inhibitors
Protease inhibitors
Fusion Inhibitors
Genvoya, Stribild )
Non-Nucleosides
Attachment
Fusion
Release of RNA
Assembly
Reverse transcription
Integration
HIV replication
Transcription
Maturation
& budding
Fusion
inhibitors
CCR5
antagonists
Attachment
RT
inhibitors
Reverse transcription
Fusion
Release of RNA
Integrase
inhibitors
Integration
Targets of therapy
Transcription
Maturation
& budding
Protease
inhibitors
Principal antiretroviral drug classes
• Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI)
• Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI)
• Protease inhibitors
• Integrase inhibitors
• Attachment inhibitors
CCR5 Inhibitors
Protease inhibitors
Fusion Inhibitors
Genvoya, Stribild )
Non-Nucleosides
HIV Reverse transcriptase/Polymerase
Two mechanisms of inhibition
• Competitive – NRTIs
• Allosteric – NNRTIs
Wright et al. Biology 2012
Primer strand
5’
NRTI
DNA chain
terminated
5’
3’
Template strand
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
Class
Purine
Endogenous
nucleotide
adenosine guanosine
Synthetic
NRTI
analogues
didanosine
(ddI)
Pyrimidine
cytosine
thymidine
zalcitabine
(ddC)
zidovudine
(AZT)
adefovir
(PMEA)
lamivudine
(3TC)
stavudine
(d4T)
tenofovir
disoproxil
fumarate
(TDF)
emtricitabine
(FTC)
abacavir
(ABC)
(carbovir)
NRTI resistance
- Signature mutations
- Lamivudine / emtricitabine – M184V
- Affects viral fitness
- Tenofovir DF
– K65R
- Thymidine-associated mutations (TAMS)
- Accumulate with continued exposure to failing regimes
- Can result in cross-class resistance
NRTI tolerability / toxicity
Abacavir
- Associated with hypersensitivity reaction
- Occurs in 4-8% subjects mostly within 6-12 weeks
- Fever, rash, abnormal LFT, abdominal symptoms
- Reduced by pre-screening HLAB*5701
-
Association with CVD (RR approx 1.8)
Tenofovir DF
-
Associated with renal / bone abnormalities
Loss of BMD with initiation / switch
Associations with fractures
Renal tubular dysfunction (proteinuria / low PO4)
Renal failure (rare)
CCR5 Inhibitors
Protease inhibitors
Fusion Inhibitors
Genvoya, Stribild )
Non-Nucleosides
NNRTI – 1st generation
• Bind directly to the HIV reverse transcriptase active site
• Long half lives – QD dosing
• Low genetic barrier to resistance
• High levels of cross class resistance
Efavirenz
• Single tablet
• CNS side effects – treatment limiting in 5%
• Combined with Truvada – Atripla®
Nevirapine
• BD / QD (new formulation)
• Concerns re liver toxicity
• Hypersensitivity – not recommended in high CD4+ / women
NNRTI - resistance
Long T½ (EFV)
IC95 mutantvirus
T1
Zone of selectivepressure
IC95 wildtype
Time
Concentration
Concentration
Short T½ (IPr)
T2
IC95 mutantvirus
Zone of selectivepressure
IC95 wildtype
Time
NNRTI – 2nd generation
Less CNS side effects
Less hepatotoxicity
Effective in some resistance settings
Etravirine
- Effective in setting of K103N
- Decreased susceptibility with Y181C
Rilpivirine
- Only use if HIVRNA <100,000cps/ml
- Requires food (significantly decreased exposure)
- Co-formulated with Truvada – Eviplera®
CCR5 Inhibitors
Protease inhibitors
Fusion Inhibitors
Genvoya, Stribild )
Non-Nucleosides
Protease inhibitors (PI)
HIV protease
With PI
PI and ‘boosting’
Ritonavir (RTV) is a potent inhibitor of CYP3A4
Beneficial Pharmacological Enhancement
Cmin
IC95
>1
Lopinavir
Fosamprenavir
Indinavir
Darunavir
IPx
3.7
IPx & RTV
28.2
Saquinavir
Tipranavir
Atazanavir
nelfinavir
Cobicistat new pharmacological booster
Condra et al, JID 2001
PI - tolerability
GI intolerance common
Hyperbilirubinaemia
Renal calcuil
atazanavir
darunavir
Kaletra®
Rash
Renal calcuil
Diarrhoea
Perioral parasthesia
CCR5 Inhibitors
Protease inhibitors
Fusion Inhibitors
Genvoya, Stribild )
Non-Nucleosides
•
•
•
•
Integrase strand transfer inhibitors (InSTI)
Very potent antiretrovirals
Generally well tolerated – no real signature side effects
Intra-class differences in resistance
Raltegravir (RAL)
Stribild®
- BID
- Elvitegravir / Cobi / TDF / FTC
Dolutegravir
Triumeq®
- Dolutegravir / ABC / 3TC
Subjects HIV-1 RNA <50 copies/mL (ITT M = F)
Phase 3 GS-102 and -103:
Patients with HIV-1 RNA <50 c/mL, %
100
90
80
70
60
STB 102 = 89%/103 = 92%
EFV/FTC/TDF = 86%
ATV+RTV+FTC/TDF = 88%
50
40
30
20
10
0
BL 2 4
8
12
16
24
32
40
48
Week
Sax P et al. Lancet 2012; 379: 2439–48
DeJesus E et al. Lancet 2012; 379: 2429–38
How to use ART
Conventional HAART:
- 3 drugs from 2 drug classes
- Normally 2 X NRTI coupled with ‘3rd’ agent
Characteristics of durable ART regimen:
- Single tablet
- Once daily
- Well tolerated
Traitement ARV à vie
Quelles questions ?
• Quel moment ? Faut-il traiter tous
les patients ?
• Quelle stratégie ?
• Peut on alléger le traitement ?
• Peut on « guérir « du VIH/SIDA
VIH : Faut-il traiter tous les
patients?
OUI
When to start cART? 2012-2014 Guidelines Update
CD4
cells/m
m3
WHO 131
DHHS 132
IAS-USA 123
EACS 134
CNA-SIMIT
135
BHIVA 136
GESIDA 147
CNS-ANRS 138
AIDS-defining
or symptoms
Any
value
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Pregnancy
Any
value
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
HBV, HCV
Any
value
Treat HBV
(AIII)
Treat (AI-II)
Treat
(AII/CIII)
Treat or
consider only
if CD4
<500/mm3
Treat (AI-II)
Treat or
consider only
if CD4
<500/mm3
Treat (AII)
Treat (AIII)
Other clinical
conditions
Any
value
TB
HIVAN
HIVAN
HIVAN,
Malignancies,
HAND
HIVAN,
Malignancies,
HAND, CVD
HIVAN,
Malignancies,
HAND
HIVAN,
Malignancies,
HAND, CVD
Malignancies
Asymptomatic
<350
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Asymptomatic
350–
500
Treat (AII)
Treat (AII)
Treat (AI)
Consider
treatment
Treat (AII)
Generally
defer
Treat (AII)
Treat (AII)
Asymptomatic
>500
Defer
Treat as
moderate
(BIII)
Treat as
moderate
(BIII)
Consider
treatment
Treat only on
individual
basis (AII/BIII)
Generally
defer
Treat as
moderate
(BIII)
Treat as
moderate
(BIII)
Prevent sexual
transmission
Any
value
Treat (AI-II)
Consider
treatment
Treat PHI
(BIII)
Consider
treatment
Treat (AI-II)
Consider
(GPP)
Treat (AI-II)
Treat (AI/BIII)
Clinical
category
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Treat (AI)
WHO consolidated guidelines onthe use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. June 2013
DHHS Guidelines 2013 Available at http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
ARV Treatment of Adult HIV Infection. 2012 Recommendation of the IAS-USA panel. JAMA 2012;308:387-402.
EACS Guidelines 2013. Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf.
Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1, 2013. Available at:
http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1301_allegato.pdf;
BHIVA Guidelines 2012-Updated 2013. HIV Medicine (2014), 15 (Suppl. 1), 1–85
GESIDA. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Actualización enero 2014
CNS-ANRS. Prise en charge médicale des personnes vivant avec le HIV. Rapport 2013
When to start cART? 2015 Guidelines Update
CD4
cells/m
m3
WHO 131
DHHS 132
IAS-USA 123
EACS 134
CNA-SIMIT
135
BHIVA 136
GESIDA 147
CNS-ANRS 138
AIDS-defining
or symptoms
Any
value
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Pregnancy
Any
value
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
HBV, HCV
Any
value
Treat HBV
(AIII)
Treat (AI-II)
Treat
(AII/CIII)
Treat or
consider only
if CD4
<500/mm3
Treat (AI-II)
Treat or
consider only
if CD4
<500/mm3
Treat (AII)
Treat (AIII)
Other clinical
conditions
Any
value
TB
HIVAN
HIVAN
HIVAN,
Malignancies,
HAND
HIVAN,
Malignancies,
HAND, CVD
HIVAN,
Malignancies,
HAND
HIVAN,
Malignancies,
HAND, CVD
Malignancies
Asymptomatic
<350
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Asymptomatic
350–
500
Treat (AII)
Treat (AII)
Treat (AI)
Consider
treatment
Treat (AII)
Generally
defer
Treat (AII)
Treat (AII)
Asymptomatic
>500
Defer
Treat as
moderate
(BIII)
Treat as
moderate
(BIII)
Consider
treatment
Treat only on
individual
basis (AII/BIII)
Generally
defer
Treat as
moderate
(BIII)
Treat as
moderate
(BIII)
Prevent sexual
transmission
Any
value
Treat (AI-II)
Consider
treatment
Treat PHI
(BIII)
Consider
treatment
Treat (AI-II)
Consider
(GPP)
Treat (AI-II)
Treat (AI/BIII)
Clinical
category
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Treat (AI)
WHO consolidated guidelines onthe use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. June 2013
DHHS Guidelines 2013 Available at http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
ARV Treatment of Adult HIV Infection. 2012 Recommendation of the IAS-USA panel. JAMA 2012;308:387-402.
EACS Guidelines 2013. Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf.
Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1, 2013. Available at:
http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1301_allegato.pdf;
BHIVA Guidelines 2012-Updated 2013. HIV Medicine (2014), 15 (Suppl. 1), 1–85
GESIDA. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Actualización enero 2014
CNS-ANRS. Prise en charge médicale des personnes vivant avec le HIV. Rapport 2013
START: Immediate vs Deferred Therapy for
Asymptomatic, ART-Naive Pts

Study closed by DSMB
following interim analysis
International, randomized trial
Immediate ART ART initiated
immediately following randomization
(n = 2326)
HIV-positive, ARTnaive adults with
CD4+ cell count > 500
cells/mm3 (N = 4685)



Deferred ART
Deferred until CD4+ cell count ≤ 350 cells/mm3,
AIDS, or event requiring ART (n = 2359)
Composite primary endpoint: any serious AIDS-related (AIDS-related death or AIDSdefining event) or non-AIDS–related event (non-AIDS–related death, CVD, end-stage
renal disease, decompensated liver disease, non-AIDS–defining cancer)
Mean follow-up: 3 yrs; median baseline CD4+ cell count: 651 cells/mm3; median baseline
HIV-1 RNA: 12,759 copies/mL
Median CD4+ cell count at initiation of ART for deferred group: 408 cells/mm3
INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015; Lundgren J, et al. IAS 2015
START: 57% Reduced Risk of Serious
Events or Death With Immediate ART
4.1% vs 1.8% in deferred vs immediate arms experienced serious
AIDS or non-AIDS–related event or death (HR: 0.43; 95% CI: 0.300.62; P < .001)
Cumulative Percent With Event

10
Deferred ART
8
6
4
2
Immediate ART
0
0
6
12
42
18
48
Mo
24
54
30
60
INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015; Lundgren J, et al. IAS 2015
36
START Types of Serious Events
Imm.
ART
Def.
ART
TB, pulm or
extrapulm.*
6
20
Cancer, non-AIDS*
Lymphoma, HL or
NHL
3
10
Cardiovascular
disease*
Kaposi’s sarcoma
1
11
PCP
1
5
Herpes zoster,
diss.
0
3
Other**
3
1
14
50
AIDS events
Any Serious AIDS
Non-AIDS events
Liver or renal disease
Death, other
Any Serious NonAIDS
* Participants from Africa: 16/26 (62%) of TB cases
** Cervical carcinoma, extra-pulm. cryptococcosis, CMV, recurrent bacterial pneumonia
Imm.
ART
Def.
ART
9
18
12
14
1
2
7
13
29
47
Et en
infection
aigüe ?
SPARTAC Trial
Primary end point according to interval between
seroconversion and randomization
366 HIV individuals with PHI.Primary end point was a CD4+ count of less than 350 cells per cubic
millimeter or long-term ART initiation.
The SPARTAC Trial Investigators, N Engl J Med, 2013
Primary HIV
• Pro ART
• Severity of acute symptoms;
lower the VL set-point and size
of the HIV DNA reservoir
• Reduce viral genetic evolution
• Reduce immune activation
• Preserve immune function
• Reduced risk of transmission
• Patients with PHI
demonstrating symptoms of
meningo-encephalitis should
be treated urgently, if possible
Caveats
• Uncertain long-term clinical
benefit
• Low likelihood of posttreatment control
• Treatment interruption leads to
rebound of VL and
inflammation markers
• Possible adverse
consequences of long-term
ART (toxicity, drug resistance)
Timing of ART: acute infection
•
Primary HIV – diagnosed within 6 months
of infection.
•
Although earlier ART is now seen as better,
timing is only critical in very early HIV.
Weeks > 1 mo > 2 mo > 3 mo > 6 month.
•
Reducing size of “latently infected CD4
reservoir” overlaps with cure-related
research.
Is the patient ready for ART ?
«I would like to talk about
HIV medication»
… please wait …
«What do you think about it?»
Patient
Depression
Drug, alcohol addiction
Cognitive problems
Low health literacy
System
Health insurance
Continuity drug supply
Low social support
Effects on the Individual and Community
of Various Levels of Adherence
Gandhi M, Gandhi RT. N Engl J Med 2014
Quelles questions ?
les patients ?
What to start
NNRTI
NRTI
Efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
Etravirine (ETV)
Rilpivirine (RPV)
PI
Abacavir (ABC)
Emtricitabine (FTC)
Lamivudine (3TC)
Tenofovir (TDF)
Zidovudine (ZDV)
2 NRTI + 1 PI
Atazanavir/r (ATV)
Lopinavir/r (LPV)
Darunavir/r (DRV)
Integrase Inh.
Raltegravir (RGV)
Elvitegravir (EVG)
Dolutegravir (DGV)
Considerations for ART choice
HIVResistance
HIV-RNA
>100,000
HLA-test
Adherence
Costs
Drug-drug
interactions
ART
Comorbidities
Adverse
events
Pregnancy
Food
requirements
Resistance
Transmitted HIV Drug Resistance in Europe
HIV-1 new diagnoses; 27 countries, 2002-2007
4317 patients
Prevalence of TDRM
MSM
11.1%
Heterosexuals
6.6%
PWID
5.1%
Genotypic resistance test recommended prior to ART (at
HIV diagnosis); otherwise before initiation of ART. If ART
needs to be initiated before results available, include a
ritonavir-boosted PI in the first-line regime n.
*p,0.001
Updated, 2014
Frentz D, et al on behalf of the SPREAD Programme, PLoS One, 2014
Effects on lipids
• Efavirenz
∆TChol +33 mg/dL
Adverse
events
• Darunavir/r, Atazanavir/r
∆TChol +11 mg/dL ∆TChol +12 mg/dL
• Rilpivirine
∆TChol +5 mg/dL
neutral
• Raltegravir, EVG/COBI, Dolutegravir
∆TChol -2 mg/dL ∆TChol ≈0 mg/dL ∆TChol ≈0 mg/dL
Significantly increased risk of MI with cumulative exposure of abacavir,
lopinavir/r but not of efavirenz or atazanavir/r. Abacavir should be used
with caution in persons with a high CVD risk. The D:A:D Study
Lennox J, et al. Lancet 2009; Daar ES, et al. Ann Intern Med 2011;Martinez et al.,
HIV Med 2014; Tebas et al., Clin Infect Dis 2014; Molina JM, et al. Lancet 2008;
Ortiz R, et al. AIDS 2008, Westring Worm S et al., JID 2010, Monforte Ad et al. AIDS 2013
Food requirements
550 Kcal
• Rilpivirine
375 Kcal
• Elvitegravir/COBI
• Darunavir/r
• Atazanavir/r
Fasting
• Efavirenz
Independent
• Dolutegravir
• Raltegravir
Gastroesophageal reflux
• Antacids:
 caution with:
Rilpivirine, Atazanavir, all INSTIs
• H2 antagonists:
 caution with:
Rilpivirine, Atazanavir
AUC ↓ 76%
AUC ↓ 23-41%
• Proton pump inhibitors:
 caution Rilpivirine,Atazanavir
Cmin ↓37% Cmin ↓ 78-93%
If coadministration unavoidable, close monitoring. Doses of
PPI comparable to omeprazole 20 mg should not be exceeded
and taken approximately 12 hours prior to ATV/r.
Co-medication in the
SHCS
immunosuppressants 4%
hormones 3%
bronchodilatators 3%
10%
antihistamines 2%
herbals 1%
cardiovascular/
diabetes drugs
11%
56%
analgesics
11%
11%
CNS
agents
12%
Interactions more frequent >50 y
31%
• 1497 patients
• 68% with ≥ 1 co-medication
• 40% ≥ 1 drug-drug interaction
Marzolini & Battegay et al., Antiviral Therapy, 2010, Marzolini C et al. J Antimicrob Chemother 2011
Drug-drug interactions
no n HIV d rug s
atorvastatin
pravast at in
rosuvastatin
simvast at in
amlodipine
dilt iazem
met oprolol
warf arin
diazepam
midazolam (oral)
citalopram
mirtazapine
pimozide
ATV / r
DRV /r
EF V
RPV
R A L
EV G/ c
DTG
TDF
↑
↔
↑
↓ 43%
↓ 44%
↔
↓ 68%
↓
↓ 69%
↔
↑ or ↓
↓
↑
↓
↓
↑
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↑
↔
↑ 38%
↑
↑
↑
↑
↑ or ↓
↑
↑
↑
↑
↑
↑D
↑
↑E
↑D
D80%
D40%
D
D
E
↔
↑E
↔
D
D
D
D
D
E
D
E
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↑ 213%
↑
↑i ii
↑i ii
↑i ii
↑ or ↓
↑
↑
↑ iii
↑
↑ iii
↑D
↑ iii
↑E
↑
↑ 81%
↑ 48%
↑
↑
↑
E
↑
↔
↓
↔
↑
↔
↑
↔
↑
↔
↔
↑
↔iv
↑
↑ ↓ 27%D 36% D
↑
↓
E
↓
↑E
E
↑ E50%
↓
D
Legend
no DDI
contra-indicated
potential DDI requiring
monitoring
DDI predicted to be of
weak intensity
↑
↓
E
D
↔
%
increase co-medication
decrease co-medication
increase HIV drug
decrease HIV drug
no effect
refers to changesAUC
www.eacsociety.org /guidelines
carbamazepine
clarithromyc in
itraconazole
rif abut in
rifampicin
voriconazole
D
D
↔
↔
↔
www.hiv-druginteractions.org
D72%
D
D26%
↓
↓
↔
↔
↔
↓E
↔
↔
↔
antacids
D
PPIs
D
H2 blockers
D
www.hiv-druginteractions.org, EACS guidelines
When and what to start – antiretroviral therapy
• Different recommended initial ART regimens
demonstrate excellent potency and low but existing risk
for adverse events.
• The choice of initial ART should take into consideration
many individually presented factors such as resistance,
comorbidities, drug drug interactions, adherence,
convenience and others.
• Individualization of therapy should actively be
discussed also taking the view of the patient into
consideration.
• Newer drugs and drug regimens as well as alternative
regimens add to the excellent possibilities of initial
choice of therapy.
Ces progrès thérapeutiques permettent:
• De contrôler la réplication virale (rendre le
virus indétectable)
• D’améliorer voire de corriger le déficit
immunitaire
• D’améliorer la qualité de vie et de restituer
une espérance de vie…normale?
Rendre le virus indétectable, cela signifie que la
quantité de virus présent dans le sang est trop faible
pour que le laboratoire puisse la quantifier.
Il répondra donc: Inférieur à 50/20 copies de virus par
ml de sang, ce qui est la limite de sensibilité du test.
Cela ne veut donc pas dire:
- qu’il n’y a plus de virus
- qu’on n’est plus séropositif
- qu’on est guéri
Cela réduit considérablement (? Complètement?) le
risque de transmission.
Quelles questions ?
les patients ?
Changer un traitement en succès
virologique ou « Switch »
• Envies de désescalade et de simplification
– Anciens combattants surchargés et vieillissant
– Premières lignes en succès et en désir de simplification
• Le contexte change
– Nouvelles molécules, nouvelles options d’associations et STR
– Moindre coût et usage de génériques en questionnement
Options de maintenance avec « moins »
TRITHERAPIE
CV < 50 copies/ml
Moins de comprimés
Moins de prises
Fenêtre
thérapeutique
Réduction de
posologie
Deboost
Monothérapies
Moins de
molécules
Bithérapies
Allègement thérapeutique
Impact clinique ?
Essai PROTEA: monothérapie DRV/r en maintenance
• Fonctions neurocognitives
• Sous-étude LCR (26 % des patients)
– LCR à S0 (n=28 bras monothérapie) et S48 (n=21 bras monothérapie)
– Dans bras monothérapie:
. 1 cas d’encéphalomyélite VIH, CV LCR S24 :2500 c/ml (CVplasma:125 c/ml, nadir CD4:17)
. 1 cas asymptomatique CV LCR S48 654 c/ml (CV plasma 77c/ml, nadir CD4: 166)
Antinori et al. AIDS 2015
Essai PIVOT : résultats à long terme d'un essai
de switch vers monothérapie d'IP/r
Critère de jugement principal : perte d'options thérapeutiques à 3 ans, définie par l'apparition
d'une nouvelle résistance de niveau intermédiaire ou haute à au moins 1 ARV auquel le virus
était sensible à l’inclusion
Résultats entre l’inclusion et la fin de l’essai (médiane suivi 44 mois)
Trithérapie
(n = 291)
Monothérapie IP/r*
(n = 296)
Différence
Tri – Mono IP/r
(IC 95 %)
p
Rebond CV > 50 c/ml, confirmé, n (%)
8 (3,2 %)
95 (35,0 %)
31,8 %
(24,6 à 39,0 %)
< 0,001
Perte d'options thérapeutiques à M36, n (%)
2 (0,7 %)
6 (2,1 %)
1,4 (-0,4 à 3,4 %)
0,15
Perte d'options thérapeutiques fin d'essai, n (%)
4 (1,8 %)
6 (2,1 %)
0,2 % (-2,5 à 2,6 %)
0,85
+91 (9)
+108 (9)
+17 (-10 à +43)
0,21
55 %
46 %
-8,4 % (-16,4 à 0,3 %)
0,043
+0,51 (0,04)
+0,50 (0,04)
-0,01 (-0,11 à + 0,09)
0,86
30 230
21 260
-8 970
-
Evolution CD4/mm3, moyenne (ET)
Evénements indésirables grade 3/4 %
Evolution fonction neuro-cognitives (NPZ-5),
moyenne (ET)
Cout des ARV (£), moyenne
* DRV/r : 80 % ; LPV/r : 14 %, autres : 7%
Aucune résistance acquise au DRV, 1 résistance acquise à ATV
Paton N, CROI 2014, Abs. 550LB; Lancet HIV Oct 2015
Prérequis immunologiques
Essai PROTEA: monothérapie DRV/r en maintenance
• Analyse Post-Hoc selon Nadir de CD4
Antinori et al. AIDS 2015
Prérequis virologiques
Pré-requis « virologiques » à l’allègement
• Durée d’indétectabilité
• Les outils du Virologue
- Virémies résiduelles
- ADN VIH
- Mutations « archivées »
529 patients : IPb mono (2006-10); FHDH-ANRS CO4 cohort
Duration of undetectable viremia since last rebound
< 12 months
n = 88
12-23 months
n = 85
≥ 24 months
n = 356
Virological failure at 12 months (95% CI)
38 %
(27-52)
M.Guiguet et al ; AIDS 2012
26 %
(17-39)
15 %
(12-20)
- ADN VIH
Plasma HIV-1 RNA Levels During Antiretroviral Therapy:
How Low Is Low Enough?
VL
50
1
1
Very Low
Level Viremia
Single Copy Assay
2
2
R.T. Gandhi and S.G. Deeks ; Clin.Inf.Dis. 2012
RNA not detected
(No signal)
Essai MONOI : facteurs prédictifs de rebond virologique de la
monothérapie de DRV/r
Analyse multivariée : facteurs associés au rebond virologique
(défini comme 2 valeurs de CV consécutives > 50 c/ml)
dans le bras de monothérapie de DRV/r (bid J0-S48 puis qd S48-S96)
à S48
à S96
OR (IC 95 %)
p
OR (IC 95 %)
CV < 1 c/ml à J0 *
0,24 (0,05 - 0,86)
0,042
-
CV > 50 c/ml (blip) à J0
7,84 (1,22 - 52,2)
0,025
-
p
Observance non optimale
(< 100 %)
-
3,84 (1,29 -12,49)
0,02
Durée traitement ARV antérieur
(par 5 ans de moins)
-
2,93 (1,43 - 6,66)
0,006
ADN VIH-1 à J0
(par log10 c/106 cellules) **
-
2,66 (1,11 - 7,48)
0,04
•
•
* CV < 1 c/ml à J0 : n = 56 (50% des patients)
** ADN VIH (log10 c/106 cellules) à J0: médiane 2,51 (IQR: 2,1 – 2,8)
Marcelin AG, CROI 2011, Abs. 533 et Lambert-Niclot S et al. JID 2011
- ADN VIH
VL
50
HIV DNA
L.Sarmati et al ; Curr.HIV Res. 2015
ADN VIH total : facteur prédictif du contrôle
virologique à une monothérapie de DRV/r qd
•
•
•
Etude MonDAR : 150 patients avec CV < 50 c/ml switchant pour DRV/r 800/100 mg qd
en monothérapie
ADN VIH total à J0 (n = 104), médiane : 1,8 log10 c/106 PBMC (extrêmes : 0,0 - 3,2)
Etude du rebond virologique à 24 mois (CV > 20 ou 50 ou 200 c/ml)
ADN VIH à J0 selon la réponse
virologique à 24 mois (log10 c/106 PBMC)
Absence de rebond CV selon ADN VIH à J0
(≤ vs >2 log10 c/106 PBMC)
Seuil rebond CV : 20 c/ml
1,0
0,8
4
p = 0,0012
60 %
< 2 log10
0,6
18,3 %
0,4
3
0,2
2
0
1
> 2 log10
p < 0,001
0,0
24
48
1,0
72
75,6 %
0,8
0
CV > 20 c/ml
Seuil rebond CV : 50 c/ml
< 2 log10
0,6
CV < 20 c/ml
96 semaines
57,5 %
0,4
> 2 log10
0,2
p = 0,043
0,0
0
•
24
48
72
96 semaines
Un seuil d’ADN VIH < 2 log10 c/106 PBMC est un bon marqueur prédictif de maintien d’une
suppression virologique lors d’une stratégie de monothérapie de DRV/r
Torres-Cornejo A, EACS 2013, Abs. PE8/61
2 NRTI’s + 3 rd agent ( > 3 years); VL < 40 ; CD4 > 350
❶
~ ~ ~
≈
10 < VL < 40
DNA > 3log / 10⁶ cell
ARV ↑↑↑
❷
VL < 1
DNA < 2log / 10⁶ cell
ARV ↓↓↓
Cette approche n'a pas été validée par des essais cliniques
Morlat 2013
- ADN VIH
VL
50
VL
50
MONOTHERAPIES
Monothérapie IP: Méta analyse
Meta-analysis:13 RCTs (2303
patients) with HIV-1 RNA
suppression at baseline, PI/r
monotherapy was associated
with a higher risk of plasma
HIV-1 RNA elevations.
Despite this, most patients
with elevations in HIV-1 RNA
on PI/r monotherapy showed
re-suppression of HIV-1 RNA
after intensification with NRTIs
Favours triple therapy
Favours PI monotherapy
J.R Arribas et al ; HIV Medicine 2015
Monothérapie Dolutégravir
DTG en monothérapie de switch
Etude observationnelle à la Pitié Salpêtrière
Résultats à S24
•
28 patients virologiquement contrôlés (CV < 50 c/ml ≥ 12 mois) naïfs ou sans échec d’inhibiteur d’intégrase, mis
sous monothérapie de DTG 50 mg qd, entre mai 2014 et janvier 2015
•
Evaluation du maintien de la suppression virale (critère principal : CV < 50 c/ml à S24)
Caractéristiques au moment du switch
CD4/mm3
J0 : médiane (IQR)
Nadir : médiane (IQR)
624 (524 – 761)
215 (110 – 279)
ADN VIH, c/106 PBMC : médiane (IQR)
195 (94 – 641)
Durée ARV, années : médiane (IQR)
Durée suppression virale (années) : médiane (IQR)
ARV dans dernier traitement : monothérapie DRV/r ; II
•
17 (11 – 20)
6,6 (3,5 – 7,9)
32 % ; 25 %
Devenir à S24
–
–
CV < 50 c/ml : 25/28 patients (89 %, IC 95 % : 72 – 98)
Les 25 ont une CV < 20 c/ml (sauf 1 : 37 c/ml), 1 blip à S4 (52 c/ml)
3 échecs virologiques :
•
•
S12 : 1 patient (CV : 138 puis 469 c/ml)
S24 : 2 patients (CV : 2 220 c/ml, 291 c/ml)
Les 3 ont été exposés à un InI et ont au moment de l’échec des mutations de
résistance sur l’intégrase et des concentrations plasmatiques de DTG
satisfaisantes
Katlama C, EACS 2015, Abs. PS4/4
Autres Etudes de Monothérapie de DTG
en maintenance
• Etudes observationnelles rétrospectives ou prospectives
– Barcelone (n= 33, Rojas et al. EACS 2015-JAC 2016)
– Orléans (n=21, Gubavu et al. EACS 2015-JAC 2016)
– Rotterdam (n=5, Rocks et al. JAC 2016)
2 échecs virologiques avec observance imparfaite ou taux DTG bas,
sans mutation de résistance au début du rebond au DTG
• Essais comparatifs en cours
– DOMONO (Hollande) (nadir CD4 > 200/mm3 ,CV < 100 000 c/ml)
– DOLAM (Espagne)
Bithérapies en maintenance
Bithérapies ?
Patients sous bithérapie au CHU Saint-Pierre
(Nov 2016)
NNRTI + MVC
3%
INTI + NRTI
3%
PI + MVC
6%
2 NRTI
3%
INTI + MVC
2%
2 PI
1%
N = 202 / 2933
(6,9 %)
PI + INTI
38%
NRTI + PI
6%
NNRTI + INTI
17%
PI + NNRTI
21%
• Bithérapies avec IP/r
• Bithérapies avec Inhibiteur
d’intégrase
Dual Therapy Treatment Strategies for the Management of Patients
Infected with HIV: A Systematic Review of Current Evidence in ARVNaive or ARV-Experienced, Virologically Suppressed Patients
Baril JG. PLOS One 2016; 11(2):e0148231
Méta-analyse Bithérapies VS Trithérapies
Switch vers IP/r + 3TC
• Allégement « naturel » des trithérapies avec IP/r
• Allège des risques potentiels de TDF et ABC
• Allège coût (3TC générique)
• Renforce la monothérapie d’IP/r (blips, SNC)
• Problème des patients «historiques» avec mutation 184
Bithérapie : 3TC (FTC) IP
J.L Meynard Lettre Infectiologue 2015
ETUDE ATLAS: ATV/r + 3TC
Patients
• en succès virologique (CV<
50 copies/ml depuis plus de
3 mois)
• sans antécédents d'échec
Randomisés : bithérapie ATV/r +
3TC ou poursuite du traitement
antérieur (ATV/r + 2 INTI).
A W96 la non-infériorité ainsi
que la supériorité de la
bithérapie de maintenance :
77,4 % versus 65,4 %
(différence + 12 %; IC95 : + 1,2 ;
+ 22,8)
Le pourcentage de patients en
échec virologique (1,5 % dans le
bras bithérapie soit 2 patients
versus 6,8 % soit 9 patients)
n'est pas statistiquement
différente (p = 0,06).
Étude MOBIDIP : avantage de la bithérapie de maintenance
par IP/r + 3TC sur la monothérapie IP en Afrique
Patients
•
en 2e ligne de
traitement
•
en situation de
succès
virologique (CV
< 200 copies/ml)
•
96 % porteurs
de la mutation
M184V
• Bithérapies avec IP/r
• Bithérapies avec Inhibiteur
d’intégrase, sans IP
Switch en bithérapie avec
anti intégrases sans IP
• InI + Maraviroc
– RAL + MVC (ROCnRAL, No Nuc No Boost)
• InI + INNTI
– RAL + NVP (pilote Reliquet Antiv Ther 2014)
– RAL + ETV (pilotes, ETRAL) dia suivante
– DTG + RPV (SWORD) en cours
– Cabotégravir + RPV Latte
• InI + 3TC
– DTG + 3TC (pilote DOLULAM ; LAMIDOL ANRS 167; essai
Espagnol) dias suivantes
Résistance et monothérapie IP
Treatment-emergent nucleoside reverse transcriptase inhibitor
(NRTI) or protease inhibitor (PI) drug resistance
Favours triple therapy
Favours PI monotherapy
J.R Arribas et al ; HIV Medicine 2015
The risk of treatment-emergent
NRTI or PI resistance was
evaluated in all 13 studies.
The risk was low in both the PI/r
monotherapy arm (14 of 1091;
1.3%) and the triple therapy
arm (seven of 1109; 0.6%).
There was no significant
difference in risk of treatmentemergent resistance between
the two arms
Allèger le traitement ? : Le réservoir
Similar Evolution of Cellular HIV-1 DNA Level in
Darunavir/Ritonavir Monotherapy versus Triple Therapy in
MONOI –ANRS136 Trial over 96 Weeks
This sub-study is focused on 160 patients (79 patients in
monotherapy arm and 81 in tritherapy arm) for whom blood
cells were available both at baseline and at week 96 (W96)
A similar median delta HIV-DNA was observed between
D0 and W96 in both arms
0.35 log copies/10⁶ leucocytes in monotherapy arm versus
0.51 log copies/10⁶ leucocytes in tritherapy arm
(p= 0.22)
S.Lambert-Niclot et al ; PLoS ONE 2012
Et les organes lymphoides
Allèger le traitement ? :
Organes lymphoides
Protease inhibitor monotherapy is not associated
with increased viral replication in lymph nodes
HAART*
(n=16)
PI monotherapy**
(n=15)
CD4 cell count
629
716
Biopsies from tonsils
HIV VL < 20
5
3
* TDF/FTC/EFV
HIV VL < 1
11
12
Time < 20 (years)
4
4
HIV VL
4/16 (25%)
3/15 (20%)
Proviral DNA
7/10
3/11
** LPV/r (6) ; DRV/r (9)
No differences in tonsil-viral replication,
irrespective of the antiretroviral regimen
D.Vinuesa et al ; AIDS 2014
Tous pour l’allègement,
mais pas l’allègement pour tous
Nouvelles classes thérapeutiques en
développement
BMS-663068
Inhibiteur de l’attachement
BMS-955176
Inhibiteur de maturation de 2è génération
Maturation
Fusion
Release
gp120
Assembly/
cleavage
Chemokine
co-receptor
Accessory viral
proteins
Budding
CD4
Translation
Gag
Human genomic DNA
Gag Pol
Viral DNA
Integration
(strand transfer)
Transcription
687BE15NP07745
Attachment
Reverse
transcription
Figure adapted from Lataillade et al. CROI 2015, Abstract 114LB.
Formulations à longue durée d’action:
Administration tous les mois, tous les trimestres…de nouvelles
opportunité pour le traitement et la prévention?
• Rilpivirine LA
– Nanosuspension NNRTI
– intramusculaire
– mensuel
• GSK744 LAP
– Nanosuspension inhibiteur
de l’integrase
– IM et sosu cutané
– Mensuel ou trimestriel
LATTE-2: Cabotegravir IM + Rilpivirine
IM for Long-Acting Maintenance ART
•
Multicenter, open-label, randomized phase IIb study
–
Primary endpoints: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at maintenance
Wk 32, PDVF, and safety
Induction Phase*
Wk 16: RPV 25 mg
PO QD added
ART-naive HIVinfected pts older
than 18 yrs of age
with CD4+ cell
count > 200
cells/mm3
(N = 309)
Maintenance Phase
Day 1
Wk 20
Wk 32
Wk 48
Wk 96†
CAB 400 mg + RPV 600 mg IM Q4W
(n = 115)
CAB 30 mg +
ABC/3TC 600/
300 mg PO QD
CAB 600 mg + RPV 900 mg IM Q8W
(n = 115)
CAB 30 mg + ABC/3TC 600/300 mg PO QD
(n = 56)
*Pts with HIV-1 RNA < 50 copies/mL from Wk 16-20 continued to maintenance phase.
†Pts eligible for Q4W or Q8W LA extension past Wk 96.
Margolis DA, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0206LB.
LATTE-2: Efficacy and Safety Through
Maintenance Wk 48
•

Virologic efficacy of Q4W/Q8W IM
therapy similar to oral therapy
Outcome, % (n)
IM CAB +
RPV Q4W
(n = 115)
IM CAB
+ RPV
Q8W
(n = 115)
Oral CAB
+ ABC/3TC
(n = 56)
Virologic success
(HIV-1 RNA
< 50 copies/mL)
91 (105)
92 (106)
89 (50)
< 1 (1)
7 (8)
2 (1)
8 (9)
< 1 (1)
9 (5)
Virologic
nonresponse
No virologic data
99% of injection-site reactions
(ISRs) for pts receiving injectable
therapy grade 1 (82%) or 2 (17%);
none grade 4
– Most frequent ISRs:
pain (67%), nodules (7%), swelling
(6%)
– Reported ISRs decreased over
time (86% Day 1, 29% Wk 48)
– 2/230 pts (< 1%) withdrew for ISRs
(both in Q8W arm)
•
AEs leading to withdrawal
– Pooled Q4W/Q8W IM arms, 4%
– Oral arm, 2%
Margolis DA, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0206LB
Quelles questions ?
les patients ?
• Peut on « guérir « du VIH/SIDA ?
Guérir du VIH?
Plasma viral RNA (copies/ml)
Le traitement contrôle l’infection mais ne la guérit pas…
Viral
Rebound
Blips
50 RNA copies/ml of
plasma
Pourquoi parle-t-on aujourd’hui
de la possibilité de guérir?
• Parce que le traitement antirétroviral ne permet pas
une restauration complète de la santé et/ou peut
être associé à des effets secondaires sur le long
terme.
• Parce que le traitement antirétroviral a un coût qui
pourrait compromettre son utilisation à grande
échelle pour de longues périodes.
• Parce que l’on assiste à l’échec de la prévention dans
beaucoup de régions du monde.
• Parce que notre compréhension des mécanismes qui
aujourd’hui empêchent la guérison s’est
considérablement enrichie.
Que veut dire : “Guérir du SIDA” ?
 “Guérir” signifie que le patient pourrait rester en
bonne santé sans devoir prendre des
antirétroviraux.
 On peut alors envisager 2 scénarios:
 Guérison “complète”: éradication permanente du
virus
 Guérison “fonctionnelle”: suppression permanente
de toute replication virale sans éradication du virus.
Pourquoi ne peut –on pas guérir de
l’infection à VIH aujourd’hui?
• Parce que même quand la charge virale est
indétectable, le virus continue à se répliquer
très faiblement
• Parce que le virus est présent dans des
réservoirs anatomiques peu accessibles (cerveau,
tube digestif, tractus génital, …)
• Parce que le virus reste « caché » dans nos
cellules, où il est inaccessible aux médicaments.
très faiblement
Courbe hypothétique de diminution de la charge virale
chez un patient mis sous traitement antirétroviral
Blips
très faiblement
Anatomical reservoirs
très faiblement
réservoirs anatomiques peu accessibles
(cerveau, tube digestif, tractus génital, …)
cellules, où il est inaccessible aux
médicaments.
Un schéma s’impose, pour comprendre…!
STOP
Les obstacles à l’éradication
Un cas de “guérison” :
Le patient de Berlin
•En 2007, ce patient a développé une leucémie aigüe et a été traité
par une greffe de moëlle à partir d’un donneur porteur de la
mutation rare CCR5D32/D32 qui rend résistant au VIH.
•Depuis lors ses CD4 se sont normalisés et son virus est indétectable.
•Guérison complète ou fonctionnelle?
Geographic distribution of the CCR5-Δ32 allele (Faure et al, Virology Journal, 2008 )
The molecule CCR5
is a co-receptor
necessary for HIV
to enter the CD4 T
cells
Emergence de nouveaux concepts therapeutiques
1. Eliminer la réplication virale résiduelle en
intensifiant le traitement
Eliminating viral replication: treatment
intensification
HIV RNA
HIV DNA
CD4 count
T20
LPV/r
ATV/r
Raltegravir (x4)
Maraviroc (x2)
50
1
0
1
Years on HAART
intensification
Dinoso et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(23): 9403-8; McMahon et al., Clin Infect Dis, 2010. 50(6):
912-9; Ghandi et al., J Infect Dis. 2010.201(2):293-6 and CROI 2011 ; Buzon et al., Nat Med, 2010 16: 460;
Ghandi et al., Plos Med 2011; Yukl et al., AIDS 2010; Hatano et al., J Infect Dis 2011; Hunt et al., CROI 2010
2. Limiter la taille du réservoir et l’activation
immune en initiant précocement le
traitement:
- au moment de la séroconversion
- en phase chronique peu avancée (ce
que préconisent aujourd’hui toutes les
recommandations internationales.
3. Stimuler les cellulles latentes dans
lesquelles le virus est endormi pour
“purger le réservoir”.
Activer le VIH latent
The Economist, July 17, 2011
4. Rendre les cellules résistantes au virus en
bloquant les récepteurs CCR5.
(Thérapie génique)
From S Deeks, MD, at Chicago, IL: April 19, 2010, IAS–USA.
5. Stimuler l’immunité spécifique anti-VIH
par une vaccination thérapeutique et/ou
des cytokines.
Les défis...
• Les obstacles à l’éradication sont nombreux et il faudra
du temps.
• La combinaison de plusieurs stratégies sera
probablement nécessaire.
• De nouveaux modèles de recherche devront être
développés.
• Il faut continuer à développer de nouveaux agents
thérapeutiques.
• Le rôle de l’activation immune est important mais est-elle
cause ou conséquence de la réplication résiduelle du
virus?
Les défis...
• Comment pourra-t-on évaluer l’éfficacité de ces
nouvelles approches?
• Le traitement précoce permet de limiter la taille du
réservoir et de préserver le système immunitaire.
• Les patients séropositifs sous traitement se portent
généralement bien; toute nouvelle stratégie ne peut
pas altérer cette situation.
• L’accès universel au traitement antirétroviral doit
rester LA priorité.

Stéphane DE WIT - Infectio Saint

Transcription

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