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L’Encéphale (2009) Supplément 3, S91–S95
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e m - c o n s u l t e . c o m / p r o d u i t / e n c e p
État des lieux des recommandations
pour l’utilisation des APAP
C. Buis, D. Gourion, G. Vaiva
Drugs don’t work in patients who don’t take them…
C. Everett Koop (cité par Osterberg, in N Engl J Med, 2005).
L’évolution de notre arsenal thérapeutique dans les schizophrénies nous oblige à viser des objectifs de soins de plus
en plus ambitieux. Après la recherche d’un « asile » pour
les patients avant les années 1960, la découverte et le
développement des neuroleptiques a permis, par leur
impact sur la symptomatologie et les comportements, le
travail de désinstitutionalisation. À partir des années 2000,
grâce à l’amélioration des stratégies thérapeutiques disponibles, de nouveaux concepts sont apparus dans la littérature : la notion de Qualité de vie, de Rémission Fonctionnelle,
d’Efficience des traitements…
D’abord gage de l’efficacité des traitements neuroleptiques, les effets secondaires deviennent ainsi progressivement l’un des soucis prioritaires des patients, des familles
et des psychiatres. Alors que la bonne tolérance neurologique des antipsychotiques atypiques avait suscité de l’espoir
dans le domaine de la compliance, on note que l’arrêt et la
mauvaise observance du traitement, principale cause de la
rechute psychotique, restent une difficulté majeure et non
résolue du suivi des patients schizophrènes. Les enjeux
actuels restent donc, au-delà de l’obtention de la rémission symptomatique, le maintien au long cours de celle-ci,
pré requis essentiel à une réinsertion des patients.
Avec la commercialisation du premier antipsychotique
atypique à action prolongée (APAP), la place de ces formes
galéniques dans la stratégie thérapeutique pourrait alors se
poser de manière différente. A ce jour, nous notons cependant le peu de recommandations et de conférences de
consensus évoquant véritablement cette question.
Aucun auteur n’a déclaré de conflits d’intérêts.
© L’Encéphale, Paris, 2009. Tous droits réservés.
Impact des formes galéniques à action
prolongée sur la diminution du taux
de rechute : synthèse des données
de la littérature
Une vaste analyse de l’efficacité des neuroleptiques à action
prolongée (NAP) suggérait, il y a déjà une quinzaine d’années, l’existence d’un taux de rechute bien plus élevé pour
les formes orales que pour les formes à action prolongée
(47 % versus 30 % de récidive en moyenne) [5]. En 2001,
Adams et al. [1] proposaient une méta-analyse Cochrane
(Fig. 1) regroupant les données relatives à plusieurs milliers
de patients schizophrènes traités par formes orales ou retard
de neuroleptiques conventionnels, sur des durées variant de
2 semaines à 3 ans : les taux de rechute n’étaient globalement pas différents entre les deux modalités galéniques. En
revanche, une différence très significative était observée sur
l’échelle « Clinical Global Impression » ou CGI, un outil simple, fiable et fidèle qui reflète l’impression clinique générale.
Sur cet indicateur, le NNT (« number needed to treat », qui
correspond au nombre de patients à traiter pour observer une
différence entre les deux stratégies) était de 4, ce qui correspond à une différence très fortement significative. Il est à
noter que cet indice de 4 est particulièrement favorable aux
traitements injectables à action prolongée ; il est en effet
courant en Médecine de retenir des stratégies thérapeutiques
avec des NNT au-delà de 50 à 100 patients (cas par exemple
des petites doses d’aspirine après infarctus du myocarde).
S92
Study
01 Death
Fluphenazine decanoate
Subtotal (95% Cl)
C. Buis, D. Gourion, G.Vaiva
RR
(95% Cl random)
Depot
(n/N)
Oral
(n/N)
2/78
2/78
1/78
1/78
100.0 2.00 (0.19–21.61)
100.0 2.00 (0.19–21.61)
34/36
7/15
9/11
50/62
67.6
6.6
25.9
100.0
0.61
0.67
0.89
0.68
(0.46–0.81)
(0.27–1.66)
(0.56–1.40)
(0.54–0.86)
142/345
2/20
10/63
154/428
92.9
0.9
6.2
100.0
0.92
1.00
1.55
0.96
(0.77–1.11)
(0.16–6.42)
(0.76–3.18)
(0.80–1.14)
1/30
77/310
2/20
15/81
95/441
1.2 3.00 (0.33–27.24)
82.8 1.15 (0.88–1.50)
1.7
1.00 (0.16–6.42)
14.3 1.02 (0.54–1.92)
100.0 1.14 (0.90–1.45)
Weight
RR
(%)
(95% Cl random)
Test for overall effect z=0.57, P=0.6
02 Global functioning: No important global change
22/38
Fluphenazine decanoate
5/16
Fluphenazine enanthate
8/11
Haloperidol decanoate
35/65
Subtotal (95% Cl)
Test for heterogeneity χ2=1.85, d.f.=2, P=0.40
Test for overall effect z= – 3.27, P=0.001
03 Mental state: General – relapse
Fluphenazine decanoate
129/339
Fluspirilene decanoate
2/20
Pipotiazine palmitate
15/61
Subtotal (95% Cl)
146/420
Test for heterogeneity χ2=1.88, d.f.=2, P=0.39
Test for overall effect z= – 0.50, P=0.6
04 Leaving the study early
3/30
Flupentixol decanoate
85/298
Fluphenazine decanoate
2/20
Fluspirilene decanoate
16/85
Pipotiazine palmitate
106/433
Subtotal (95% Cl)
Test for heterogeneity χ2=0.89, d.f.=3, P=0.83
Test for overall effect z= 1.06, P=0.3
05 Side-effects: I. Movement disorders – general – needing anticholinergic medication
Flupentixol decanoate
19/30
Fluphenazine decanoate
54/75
16/30
Fluspirilene decanoate
19/20
54/80
Haloperidol decanoate
3/11
14/20
Pipotiazine palmitate
42/61
1/11
Subtotal (95% Cl)
137/197
49/63
Test for heterogeneity χ2=6.46, d.f.=4, P=0.17
134/204
Test for overall effect z= 0.87, P=0.4
13.4 1.19 (0.77–1.83)
32.5 1.07 (0.87–1.31)
21.8 1.36 (1.00–1.84)
0.7 3.00 (0.37–24.58)
31.6 0.89 (0.71–1.10)
100.0 1.08 (0.90–1.30)
06 Side-effects: 2. Movement disorders – tardive dyskinesia
9/72
16/76
Fluphenazine decanoate
3/61
3/63
Pipotiazine palmitate
12/133
19/139
Subtotal (95% Cl)
Test for heterogeneity χ2=0.39, d.f.=1, P=0.53
Test for overall effect z= – 1.21, P=0.2
81.2
18.8
100.0
0,1
0,2
Favours depot
1
0.59 (0.28–1.26)
1.03 (0.22–4.92)
0.66 (0.33–1.30)
5
10
Favours oral
Figure 1 Schéma récapitulatif de la méta-analyse Cochrane d’Adams en 2001.
Il convient de préciser que la rispéridone injectable à
action prolongée n’était pas encore disponible et donc
absente de cette méta-analyse ; nous noterons également
que les études retenues dans ces méta-analyses portaient
sur des périodes de traitement extrêmement disparates
allant de quelques semaines à plusieurs années.
Six dimensions sont reprises : 1) la mortalité dans les études, 2) le fonctionnement global des patients, 3) le pourcentage de rechutes, 4) le nombre de sorties d’essais, 5) les effets
indésirables et le recours aux anticholinergiques et enfin
6) le nombre de sujets présentant des dyskinésies tardives.
La flèche en gras représente le résultat d’ensemble qui
favorise légèrement les formes dépôts par rapport aux formes orales tous produits confondus.
Les recommandations professionnelles sont peu nombreuses, mais quelles sont-elles ? Nous présentons ici les
quelques recommandations françaises et internationales,
avant de compléter les avis par les résultats des enquêtes
d’usage réalisées en France, adoptant ainsi une attention
conjointe et complémentaire aux avis des « gros lecteurs »
et des « gros prescripteurs ».
État des lieux des recommandations pour l’utilisation des APAP
Les recommandations françaises
Il y a quinze ans, les experts français tendaient à ne recommander les neuroleptiques d’action prolongée que dans les
formes multi-épisodiques des schizophrénies (Conférence de
Consensus sur le traitement de la schizophrénie, 1994).
Ginestet proposait à l’époque l’utilisation des NAP dans « la
schizophrénie sous toutes ses formes (paranoïdes, hébéphréniques, catatoniques, simples et dans les délires chroniques non schizophréniques) » car, en effet, il n’existait
« pas d’étude contrôlée qui permette de préciser sans ambiguïté les indications de tel ou tel neuroleptique dans les
différentes formes de schizophrénie ». La problématique de
fond était déjà finement posée, et Ginestet recommandait
au praticien « de se fier à sa propre expérience », tout en
prenant soin d’avoir utilisé au préalable le neuroleptique
correspondant par voie orale. Il était précisé par ailleurs :
• utilisation des NAP en priorité chez des patients ayant
une pathologie sévère, graduellement processuelle et qui
ont délibérément interrompu les neuroleptiques standards antérieurs ;
• l’adhésion du patient et sa compréhension du mécanisme
d’action particulier du NAP doivent être pris en compte ;
• chez l’enfant : pas d’indication avant l’âge de 15 ans.
Llorca, après avoir repris le point de vue de Ginestet,
poursuit en adoptant une position nuancée sur la question
Année
Guidelines
Journal
S93
des APAP lors du premier épisode schizophrénique
(Schizophrénies débutantes, conférence de consensus,
2003) : « Aujourd’hui, en raison de leur efficacité thérapeutique et de leur profil pharmacologique intéressant ;
les antipsychotiques atypiques sont de plus en plus souvent
utilisés en première intention. Leurs formules à libération
prolongée (…) permettront peut-être à efficacité équivalente d’améliorer encore la qualité de vie des patients psychotiques, très précocement dès la phase initiale de la
maladie. Elles représentent un outil thérapeutique supplémentaire qu’il ne faut pas négliger dans une population
dont il faudrait préciser les caractéristiques cliniques ».
Les recommandations internationales
La plupart des conférences de consensus internationales se
réfèrent principalement aux formes à action prolongée
comme outil de traitement de maintenance chez les
patients schizophrènes peu observants ou qui souhaitent
cette forme galénique pour des raisons de commodité.
Deux recommandations font exception : l’« Expert
Consensus Guidelines » qui tentent de différentier les premiers épisodes en formes positives et négatives, mais qui
demeurent relativement floues sur la question des APAP,
et la dernière version du « Texas Medication Algorithm
Project », qui donne avant tout la priorité au pragmatisme
du « plan de traitement ».
Place de l’APAP
Objectifs précisés
2005
Canada [3]
Can J Psychiatry,
Vol 50, Supp 1
2003
Expert Consensus
Guidelines
(Kane et al.) [8]
J Clin Psychiatry 2003 ; Premier épisode ou maintenance
64, Suppl 12
(NB : le guideline suggère d’utiliser
la rispéridone tant dans les formes
négatives que positives,
l’olanzapine uniquement dans les
formes à prédominance positive)
Seconde ligne ; rechutes
multiples ; faible compliance ;
déni/mauvais insight ;
agressivité/violence/TS ; mauvais
support social ; souhait du
patient
2002
NICE (UK, National
Health Trust)
National Institute for
Clinical Excellence
Favoriser la réhabilitation
(recovery)
Souhait du patient ou mauvaise
adhésion
2004
APA [2]
Practice Guidelines
Maintenance
Diminuer le taux de rechute,
mauvaise adhésion
2007
The Texas Medication J Clin Psychiatry 2007 ; À n’importe quelle étape
68 : 1751-1762
du traitement si le patient
Algorithm Project
n’est pas compliant
Moore TA et al. [10]
2e ou 3e étape du traitement de
maintenance
Les usages…
À côté de ces recommandations, il est également intéressant de porter un regard sur les habitudes de prescription,
voire sur les points de vue des praticiens français quant à
l’usage de ces produits. Un travail de « l’Observatoire »,
soutenu par Janssen-Cilag, apporte des éléments de pratique de terrain. Ainsi, 180 psychiatres exerçant en milieu
Améliorer la compliance en
relais du traitement oral
Continuité du plan de traitement
hospitalier et/ou en ambulatoire, ayant une expérience de
l’utilisation des traitements antipsychotiques oraux (neuroleptiques conventionnels ou antipsychotiques atypiques) et
des formes injectables chez des patients psychotiques
(NAP/APAP), ayant eu une information sur le bon usage de
ces produits, ont été interrogés sur leur utilisation « théorique » de ces traitements injectables à action prolongée.
Dans un second temps, les psychiatres étaient invités à ren-
S94
C. Buis, D. Gourion, G.Vaiva
seigner leur utilisation « réelle » de ces traitements chez
des patients présentant une schizophrénie débutante.
En considérant dans un premier temps tous les produits
injectables à action prolongée (NAP et APAP), les 10 critères principaux de mise en route d’un tel traitement étaient
les suivants :
antérieur, patient ne reconnaissant pas le caractère pathologique des troubles qu’il présente ; un seul critère concernait nettement plus les NAP : patient agressif, violent ou
perturbateur.
Dans ce travail, des critères de « bon usage » étaient
proposés : un usage des APAP principalement motivé par
l’observance au traitement, l’efficacité sur les symptômes
et la prévention des rechutes (motifs d’instauration et
motifs de changement), une meilleure observance attendue avec les APAP en comparaison des NAP, la pratique des
injections assurée en ambulatoire hors de l’hôpital plus
fréquente avec les APAP, et enfin, un suivi des injections
par les infirmier(e)s du secteur public quel que soit l’injectable (avec ± visite à domicile).
Tout aussi intéressant est ce très récent travail allemand, réalisé auprès de plus de 400 psychiatres [7]. Nos
confrères étaient interrogés sur les éléments qui les guidaient vers la prescription d’un antipsychotique d’action
prolongé, autant que sur leur estimation de la compliance
des patients aux traitements (les leurs et ceux de leurs
confrères). Les différentes réponses apparaissent dans la
figure ci-jointe. Le résultat le plus intéressant était l’identification de deux catégories distinctes de patients pour
lesquels l’indication était posée : à côté de la catégorie
attendue des patients peu observants aux traitements
antérieurs, était mis en évidence un groupe de patients
d’un bon niveau intellectuel, favorable au traitement
médicamenteux de leur pathologie, présentant un niveau
élevé d’insight ; etc.
1) observance au traitement antipsychotique antérieur
jugée mauvaise ;
2) patient en phase chronique avec rechutes fréquentes ;
3) trois épisodes psychotiques antérieurs ou plus ;
4) patient ne reconnaissant pas le caractère pathologique des troubles qu’il présente ;
5) plusieurs antécédents d’hospitalisations sous
contrainte ;
6) patient agressif, violent ou perturbateur ;
7) patient réhospitalisé pour exacerbation des symptômes ;
8) mauvaise réponse au traitement antipsychotique
antérieur ;
9) patient en phase chronique avec symptômes stabilisés ;
10) usage comorbide de toxiques.
Le classement de ces dix critères était très différent en
fonction du choix d’un NAP ou d’un APAP. Cinq étaient
beaucoup plus souvent retrouvés quand il s’agissait d’un
APAP : patient en phase chronique avec rechutes fréquentes, observance au traitement antipsychotique antérieur
jugée mauvaise, trois épisodes psychotiques antérieurs ou
plus, mauvaise réponse au traitement antipsychotique
CLUSTER I
Relapse
Hazard risk for others
Non-compliance
Non-compliance in the past
Suicidal risk
Suicidal risk
Hazard risk others
Relapse ine the past
Depot experienced
Depot experienced
Two antipsychotics
Well informed
Well informed
Two antipsychotics
Education
High level of education
Therap. alliance
Open to drug treatment
Open to treatment
High level of insight
Participation
Good therapeutic alliance
Insight
High level of participation in the decisions
First episode
Unclear diagnosis
Unclear diagnosis
First episode
0
1
2
3
4
5
Synthèse et conclusion
La non-observance du traitement antipsychotique (quelle
qu’en soit la raison…) est un problème majeur dans le cadre
de la prise en charge de la schizophrénie et des troubles
psychiques en général. Le défaut d’observance au traite-
6
7
8
9
10
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
Distance
CLUSTER II
ment est estimé à 40-60 % chez les patients sous antipsychotiques par voie orale, ce qui représente un handicap
majeur à la stabilisation du patient schizophrène [9]. Les
facteurs explicatifs de cette mauvaise observance semblent multiples : l’oubli (pour 37 % des non-observants) et
la croyance en l’absence de nécessité du traitement (24 %) ;
État des lieux des recommandations pour l’utilisation des APAP
la crainte des effets secondaires serait un facteur plus
secondaire (14 % des non-observants) [4]. Le profil typique
des sujets les moins compliants était celui d’hommes jeunes schizophrènes et ayant un QI faible. Or il est clairement
montré que les patients observants ont un risque d’hospitalisation et de rechute nettement inférieur à celui des nonobservants [6]. Dans ce contexte, les antipsychotiques
atypiques à action prolongée, représentent une alternative
thérapeutique pour les patients schizophrènes peu observants ou chez les patients observants qui en font le choix,
surtout dans les formes multi-épisodiques. Par ailleurs, les
APAP représentent désormais une stratégie thérapeutique
émergente dans la prise en charge de certains premiers
épisodes schizophréniques, mais leur place dans cette indication mérite d’être mieux délimitée.
Une question méthodologique centrale semble se dégager au vu de la littérature scientifique actuelle : est-il logique et pertinent de proposer des stratégies thérapeutiques
générales au sein d’un groupe aussi vaste que celui des
patients dits « schizophrènes », ou bien convient-il de
conduire des analyses indépendantes au sein de sous-groupes cliniquement plus homogènes (« positifs »/« négatifs désorganisés »/« catatoniques » et « affectifs ») ? Force est
de constater qu’une proportion importante de cliniciens
tend à « individualiser » ou « personnaliser » le choix du psychotrope et de la forme galénique en fonction de la phénoménologie, du terrain et de l’évolution d’un individu donné.
Or, en dépit d’arguments pharmacologiques ou psychologiques, aucun support scientifique solide ne vient à ce jour
réellement étayer cette pratique, alors même qu’elle nous
semble si naturellement adaptée à la complexité de chaque
situation individuelle et singulière. La seule façon de répondre à cette question (qui sous-tend nos pratiques quotidiennes) serait d’évaluer la supériorité supposée d’une approche
« guidée » par la clinique (positif, négatif, etc.) et/ou par
les caractéristiques socio-économiques ou psychologiques du
sujet (insight, compliance, support familial).
De plus, d’autres mesures encore semblent également
indispensables pour la prise en compte du rapport bénéfice-inconvénient des APAP : qualité de vie, satisfaction du
patient et de l’équipe soignante, rapport coût-efficacité,
amélioration cognitive… Nous sommes donc encore loin,
très loin, d’avoir à notre disposition les données suffisantes
permettant d’étayer avec certitude les stratégies thérapeutiques que nous proposons aux patients schizophrènes.
Tout – ou presque – reste donc à (re-) démontrer !
S95
Les APAP peuvent être utilisés en première ou en seconde
intention, chez les patients schizophrènes peu observants,
quelle qu’en soit la raison, ou bien chez les patients qui
souhaitent cette forme galénique pour des raisons de commodité. L’utilisation des APAP en première intention lors
d’un premier épisode psychotique est possible mais nécessite un niveau de preuve supplémentaire avant d’être
recommandée de façon plus générale. Dans tous les cas,
l’intérêt de l’APAP et la compréhension de son mécanisme
d’action particulier doivent être bien compris par le patient
et ses proches.
Références
[1] Adams CE, Fenton MK, Quraishi S et al. Systematic metareview of depot antipsychotic drugs for people with schizophrenia. Br J Psychiatry 2001 ; 179 : 290-9.
[2] American Psychiatric Association. Practice Guideline for the
Treatment of Patients With Schizophrenia. APA Press Second
Édition, 2005.
[3] Canadian Psychiatric Association. CLINICAL PRACTICE GUIDELINES – Treatment of Schizophrenia. Can J Psychiatry 2005 ;
Vol 50, Supp 1.
[4] Cooper C, Bebbington P, King M et al. Why people do not take
their psychotropic drugs as prescribed : results of the 2000
National Psychiatric Morbidity Survey. Acta Psychiatr Scand.
2007 ; 116 (1) : 47-53.
[5] Davis JM, Matalon L, Watanabe MD et al. [corrected to Matalon L. Depot antipsychotic drugs. Place in therapy. Drugs.
1994 May ; 47 (5) : 741-73.
[6] Gaebel W, Pietzcker A. Prospective study of course of illness
in schizophrenia : Part III. Treatment and outcome. Schizophr
Bull. 1987 ; 13 (2) : 307-16.
[7] Heres S, Hamann J, Mendel R et al. Identifying the profile of
optimal candidates for antipsychotic depot therapy : a cluster analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
2008 ; 32 : 1987–1993.
[8] Kane JM, Leucht S, Carpenter D et al. Expert Consensus
Guidelines. Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic
Disorders. J Clin Psychiatry 2003 ; 64 (Suppl 12).
[9] Llorca PM, Miadi-Fargier H, Lançon C et al. Analyse coût-efficacité des stratégies de prise en charge des patients
schizophrènes : place d’un antipsychotique atypique sous
forme injectable à libération prolongée. Encéphale 2005 ; 31
(2) : 235-46.
[10] Moore TA, et al. The Texas Medication Algorithm Project for
schizophrenia. J Clin Psychiatry 2007 ; 68 : 1751-1762.