Antalgiques non opiacés, antipyrétiques - Sharing Pharma

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Antalgiques non opiacés, antipyrétiques - Sharing Pharma
4ème année
Chimie thérapeutique
Antalgiques non opiacés, antipyrétiques
Analgésiques non morphiniques ou périphériques :douleurs mineures (dentaires, céphalées)
Analgésiques morphiniques ou centraux:douleurs intenses
I. Dérivés salicylés
1) Aspirine ou acide acétylsalicylique (AAS)
180°C : perte aromaticité.
Cristaux blanc,.
Hydrolyse facile +.
Identification : ac salicylique (AS) →
hydrolyse (NaOH dilué), H2SO4 :
précipité PF → IR.
Essai : substances apparentées
(phénol) CLHP.
Dosage : salification et saponifica° par
NaOH. Titrage en excès par HCL.
Analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire, anticoagulant à faible dose.
→ Absorption : rapide, complète (voie orale), Intestin grêle ++, avec hydrolyse partielle en AS.
→ T½ : diffusion rapide. AAS : 15-20min, AS : 2-4h, liaison protéines plasmatiques ++.
→ Métabolisme AAS : hépatique, excrétion urinaire sous forme d'AS et de conjugués.
→ EI :
•
•
•
•
Trouble gastro à forte dose (diminution Pgs protectrices, inhibition sécrétion gastrique)
Troubles neurosensoriels à forte dose (céphalées, vertiges etc)
Troubles anaphylactique chez sujets disposés, non dose dépendant.
Syndrome de REYE : encéphalopathie, hépatomégalie, enfant <12ans,Très rare mais mortel.
→ Formes
LP : comprimé gastro-résistant (attaqué dans intestin) → salicylémie efficace pour rhumatologie.
Hydrosoluble et tamponnée : ↑vitesse absorption : Effet quasi immédiat. IM IV possibles.
Ex : UPSA ( solubilisé par bicarbonate, tampon : glycine). Catalgine (Na + bicarbonate). Aspegic (lysine :
tampon et solubilisant).
→ IAM : AAS, AS (acides) liés à protéines du plasma → déplace les autres médicaments (AVK, sulfamides)
→ CI : Ulcère GD, hypersensibilité antérieur,
maladie hémorragique. ↑ durée gestation d'1
semaine et ↑ durée du travail.
II. Anilides (dérivés amidés de l'aniline)
Aniline, acétanilide : bonnes propriétés mais trop toxiques → abandonnés.
→ Anilides dérivés du p-aminophénol (PaP):
diminution de la toxicité (acylation amine, étherifica° du OH) =
Phénacétine (p-éthoxyacétylanilide)
Métabolisation acétanilide et phénacétine → paracétamol +++ → on l'a donc
retenu lui.
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4ème année
Chimie thérapeutique (Ardisson)
Préparation du paracétamol :
Caractéristiques : cristaux blancs, saveur amère.
Dérivés phénolique : sol dans NaOH froid avec
FeCl3 => bleu violet.
Amide : facilement hydrolysable (acide à chaud)
=> p aminophénol.
Identification :
*Point de Fusion (UV).
*HCl à chaud → PaP, + K2CrO7 (oxydation) =>
indophénol violet.
Essai : recherche PaP libre.
Dosage : Cérimétrie du PaP libéré par hydrolyse du HCl à chaud.
Métabolisme :
* dose thérapeutique : phénacétine (tox sanguine et rénale) mais donne 85% paracétamol.
* dose tox : CYP → p aminoquiloine ( pris en charge par GSH). Saturable. Voir cours de tox.
Emploi : analgésique, antipyrétique. Oral 3g/J. Surdosage massif : hépatotoxique → cytolyse.
EI : faible. Intox aiguë danger. N'interfère pas avec agrégation plaq, eq acide bas, excrétion ac urique.
Méca : Réduit forme oxydée des COX (inhibition) : empêche cascade ac arachidonique.
Analgésiques morphiniques et autres dérivés actifs sur les récepteurs opiacés
1) Structure
Dérivé morphiniques : morphine, oxycodone, nalbuphine,
hydromorphone, apomorphine.
Dérivé de l'étorphine : etorphine, buprénorphine.
Pipéridine : péthidine, phénopéricine, fentanyl,
alfentanyl, sufentanil, rémifentanil.
2) Analgésiques majeurs
a) dérivés de la morphine
alcaloïde de l'opium, latex épaissi.
Propriétés pharmacologiques :
SNC
• Faible dose : stimulation ≠ Forte dose : effet dépresseur caractéristique sur axe cérébro-spinal :
analgésie puis sommeil => hypno-analgésique.
• Dépression respiratoire (antagoniste : nalaxone), dépression toux => effet antitussif.
• Stimulation des vomissements puis dépression.
Tube digestif
• ↓ Péristaltisme intestinal : effet constipant (par voie orale)
• Faible dose : ↑ motilité gastrique → nausée, vomissement.
• Sécrétions ↓ (sauf sudoral) attention IR !!
Indications thérapeutiques: hypnoanalgésique (douleurs intenses). Post op, IdM, OA poumon.
EI : Nausée,vomissement, rétention urinaire, dépression respiratoire, toxicomanogène +++.
CI : insuffisant respiratoire, rénal, hépatique grave et asthme.
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4ème année
Chimie thérapeutique (Ardisson)
Mécanisme d'action : Sur récepteurs RCPG μ (mu), Δ (delta), κ (kappa). (plusieurs sous-types, variants).
Enképhalines : pentapeptides ligands naturels des récepteurs opioïdes TYR-GLY-GLY-PHE-MET
RSA :
• phénol : liaison hydrogène avec récepteur
• phényl : interaction type VdW
• analogie avec tyrosine (partie terminale ligands naturels
récepteurs opioïdes)
• Tyramine => message (fixation récepteur)
• Partie variable => adresse (spécificité)
• pkA=8,2 :
* facilite l'administration (sels HCL en IV, H 2SO4 pour VO)
* forme non chargées : passage BHE (faible car logP=0,6)
* forme chargée : interaction ioniques → fixation au récepteur.
Oxycodone : activité et puissance = morphine.
Nalbuphine : puissance = morphine. Antagoniste
récepteurs μ, agoniste récepteurs κ.
Hydromorphone : agoniste sélectif μ. Par VO :
rapport puissance analgésique M=7,5.
b) Buprénorphine
→ activité 30 fois supérieure à la morphine, durée prolongée 7-8.
→ agoniste/antagoniste morphinique (Fixe μ et κ).
→ temgesic, subutex : ttt substutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés.
c) Pipéridines
• Péthidine Analogie structurale morphine et atropine.
→ analgésique central : < morphine mais mieux toléré.
→ spasmolytique (bronche, uterus, intestin, vaisseaux).
→ Effet hypnotique : < morphine
Anilides (-fentanil)
chef de file : Fentanyl
→ Basique monovalent → dosage HclO4/AcOH.
→ Agoniste morphinomimétique pur : μ. 50*morphine.
Effet dépresseur respiratoire marqué. Non hypnotique.
Action rapide et de courte durée => utilisation : anesthésie,
douleurs cancéreuses chroniques sévères sous morphine.
•
RSA :
•
•
Amine tertiaire ionisée au ph physio → avec ac asp.
Phényl liaison H avec isoleucin.
Alfentanyl : Analgésique central réservé à anesthésie. Rapide et courte durée.
(Analgésique d'appoint, en administration péridurale, en sédation prolongée)
Sulfentanyl : Analgésique central réservé anesthésie-réa. Patients ventilés en USI.
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