Etude comparative du laser Dual Yellow versus trio dépigmentant

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Etude comparative du laser Dual Yellow versus trio dépigmentant de Kligman dans le traitement du mélasma Promoteur CHU de Nice Hôpital de Cimiez, 4 avenue Reine Victoria BP 1179, 06003 NICE Cedex 1 Tel: 04 92 03 40 11 ; Fax : 04 92 03 40 75 Investigateur principal Pr. Thierry Passeron Service de Dermatologie, CHU de Nice, Hôpital Archet 2 151 Rte de St‐Antoine de Ginestière, BP 3079 06202 Nice Cedex 3 Tel : 04 92 03 60 02 ; Fax : 04 92 03 65 60 E‐mail : [email protected] Version 03, 04/10/2011 Dr PASSERON
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Sommaire (reprendre numérotation) Résumé 1/ Rationnel de l’étude 2/ Objectifs de l’étude 3/ Critères d’évaluation 4/ Type d’étude 5/ Sélection des patients 6/ Balance bénéfice / risque 7/ Critère de succès 8/ Nombre de sujets nécessaires 9/ Déroulement de l’étude 10/ Traitement 11/ Effets indésirables 12/ Randomisation 13/ Recueil des données 14/ Analyse statistique 15/ Faisabilité 16/ Modalités administratives 16/ Références Annexes 3 4 8 8 9 9 10 11 11 12 13 14 16 16 17 18 19 24 28 Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Résumé Rationnel de l’étude : Le mélasma est une dermatose fréquente et de traitement difficile. Les crèmes dépigmentantes restent le traitement de référence mais leur efficacité est inconstante et les récidives quasi constantes à l’arrêt du traitement. Parmi les agents dépigmentant les préparations magistrales associant de l’hydroquinone, de l’acide rétinoïque et un dermocorticoïde (Trio dépigmentant dit de Kligman) sont les plus efficaces et sont considérées comme le traitement de référence. Des données récentes soulignent le rôle de la vascularisation dans le mélasma et une étude récente a montré l’intérêt de cibler cette composante vasculaire par laser à colorant pulsé. Le laser Dual Yellow est un laser argon de dernière génération qui émet une double longueur d’one (une verte à 511nm et une jaune à 578nm). Ce laser permet de cibler à la fois la composante vasculaire mais aussi la composante pigmentaire du mélasma. Une étude préliminaire a montré son efficacité et son excellente tolérance dans le traitement du mélasma. Cette étude nécessite cependant d’être confirmée par une étude comparative versus traitement de référence. Objectif principal et objectifs secondaires : Objectif principal : Comparer dans une étude intra‐patient l’efficacité dans le mélasma du laser Dual Yellow précédé de 1 mois de trio de Kligman par rapport au trio de Kligman en monothérapie pendant 3 mois. Objectifs secondaires : Etudier la fréquence des PPI. Comparer le taux et l’importance des récidives 6 mois après la fin du traitement. Population : Le nombre de patients à inclure dans l’étude a été calculé pour pouvoir mettre en évidence entre les deux traitements une différence de 5 points sur le score de MASI avec une puissance de 80% au risque α=0.05 en situation bilatérale. Le nombre de patients à inclure est donc, selon les termes de notre hypothèse, de 20 par groupe de traitement pour un essai en groupes parallèles. Dans le design prévu pour cette étude, « split face design », le sujet est son propre témoin. Durée de l’étude : Début de l’étude Décembre 2011. Durée d’inclusion 6 mois. Durée de l’étude 9 mois (visite de pré‐inclusion ; visite d’inclusion et de début d’application des crèmes (V0) ; traitement pendant 4 mois. Visites de suivi à 1, 3 et 6 mois. Fin de l’étude Février 2013. Analyse des résultats Mars 2013. Lieu de l’étude : Etude monocentrique dans le service de Dermatologie du CHU de Nice (Pr. JP Ortonne). Méthodologie : Etude prospective contrôlée comparative en intra‐individuel (« split face ») avec évaluation en aveugle. Critères d’inclusion : Mélasma de diagnostic clinique ; Age de 18 à 75 ans ; Phototypes 1 à 4 ; Affiliation au régime de la Sécurité Sociale ; Consentement éclairé signé par le patient Critères de non inclusion : Patientes enceintes ou allaitante ; Phototype 5 ; Intolérance ou allergie aux composés du trio de Kligman stabilisé ; Refus d’utiliser un écran solaire d’indice 50+ pendant toute la durée de l’étude en cas d’exposition solaire Déroulement de l’étude : Tous les patients seront traités par trio de Kligman à raison de 1 application le soir seulement les 4ères semaines pour le côté laser et pendant 3 mois du côté crème. Après 4 semaines de traitement le côté du visage tiré au sort pour être traité par laser Dual Yellow recevra 4 séances (les 2 premières à 2 semaines d’intervalle et les autres à 3 semaines d’intervalle). Toutes les patients devront appliquer un écran solaire indice 50+ pendant toute la durée de l’étude. Critères d’évaluation : L’évaluation sera faite en aveugle par un observateur indépendant sur photographies standardisées en lumière directe et UV. Le score de MASI (score validé d’évaluation des mélasmas sous traitements) sera calculé et les éventuels effets secondaires notés lors de chaque visite. Une évaluation par microscopie confocale in vivo sera également réalisée. Enfin une évaluation subjective par les patients sera effectuée à la fin de l’étude. Analyse statistique : Les données issues de l’étude seront analysées avec l’aide du Dr Fontas (Recherche Médicale, Hôpital de Cimiez, CHU de Nice). Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
1/ Rationnel de l’étude Le mélasma est une hypermélanose de la face. Il est encore appelé chloasma ou masque de grossesse 1
. Bien que décrit chez l’homme, la femme est très préférentiellement atteinte. Les asiatiques et les femmes d’origine ibériques sont les plus touchées. Les lésions débutent à l’adolescence ou après. Les sujets à peaux pigmentées d’Inde ou du Pakistan représentent une exception puisque le mélasma y débute lors de la première décennie. La couleur n’est généralement pas homogène. Elle va du jaune ocre au noir en passant par le brun et le bleu. Les lésions sont polycycliques formant des placards irréguliers. Des lésions étoilées ou linéaires sont possibles. L’évolution est lente et globalement symétrique. On distingue 3 formes cliniques. _ La distribution la plus fréquente, observée dans 2 tiers des cas, est centro‐faciale. Le front (en respectant la bordure du cuir chevelu), le nez, le menton et la partie médiane des joues sont concernés. _ L’atteinte malaire, touchant le nez et les joues, est observée chez environ 20% des patients. _ L’atteinte mandibulaire se voit dans 15% des cas et se limite aux branches montantes de la mandibule. Le diagnostic du mélasma est clinique et l’examen anatomopathologique n’est normalement pas nécessaire. On distinguait classiquement 2 formes histologiques de mélasma 2. La forme épidermique caractérisée par une hypermélaninose des couches basales et supra‐basales de l’épiderme et une forme dermique où la surcharge pigmentaire se localise dans le derme superficiel ou moyen. Une étude récente couplant histologie et microscopie confocale in vivo a montré que les mélasmas avaient une grande hétérogénéité au sein d’une même lésion et comportaient tous à la fois une composante épidermique mais aussi dermique. 3. La physiopathologie du mélasma est encore inconnue. Deux facteurs semblent cependant essentiels ; une stimulation hormonale (apparition durant la grossesse ou la prise d’œstroprogestatifs) et une stimulation par les ultraviolets (déclenchement ou aggravation après exposition solaire). Il existe par ailleurs également un Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
facteur génétique prédisposant comme le soulignent les différences raciales et les cas familiaux. Des études récentes soulignent l’hypervascularisation et des signes des photoviellissement tel que l’élastose dans les zones lésionnelles par rapport à la peau saine adjacente 2‐5. Le principal diagnostic différentiel du mélasma est l’hyperpigmentation médicamenteuse et par dépôts de métaux lourds 6. L’interrogatoire permet de déterminer les prises médicamenteuses suspectes ou les expositions aux métaux lourds. Cliniquement, l’hyperpigmentation est souvent gris‐bleutée, elle est rarement limitée au visage et les contours ne sont pas irréguliers et polycycliques comme dans le mélasma. Les pigmentations post‐inflammatoires (PPI) comportent une phase inflammatoire que ne présente pas le mélasma. Cependant elles peuvent compliquer certaines thérapeutiques utilisées dans le mélasma comme les peelings, les lasers et les lampes pulsées. La poïkilodermie de Civatte donne une hyperpigmentation réticulée des joues et du cou qui peut ressembler au mélasma. Mais la présence de plaques hypopigmentées atrophiques et la présence de télangiectasies redressent le diagnostic. La linea fusca est une bande hyperpigmentée strictement limitée au front et parallèle à la lisière du cuir chevelu, se voyant uniquement à l’âge adulte. Son aspect plus homogène et sa topographie la distinguent facilement du mélasma. L’exceptionnelle maladie de Gaucher peut donner une hyperpigmentation du visage pouvant faire évoquer un mélasma. Le traitement du mélasma s’appuie d’abord sur la lutte contre les facteurs favorisants. La suppression des oestroprogestatifs (lorsque cela est possible !) est nécessaire même si le mélasma persiste malgré leur arrêt. Une protection solaire avec utilisation de photo‐protecteurs couvrant les spectres UVA et UVB est indispensable. L’examen à la lampe de Wood permet d’apprécier la composante épidermique et dermique du mélasma. En effet, les atteintes principalement épidermiques répondent mieux aux traitements. Les préparations dépigmentantes sont le traitement de référence et de première intention 6‐12. Les 13
préparations les plus efficaces associent de l’hydroquinone, de la trétinoïne et des dermocorticoïdes . Cette association décrite par le Dr Kligman porte aujourd’hui le nom de Trio de Kligman stabilisé 14. Les applications doivent être quotidiennes pour une durée de 3 à 4 mois. L’efficacité est cependant inconstante et parfois incomplète. Des phénomènes d’irritation sont parfois observés en début de traitement obligeant parfois à espacer les applications pendant les 2 premières semaines de traitement. Enfin, la présence d’hydroquinone et Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
de dermocorticoïdes limite leur utilisation sur des périodes très prolongées. La trétinoïne ne sera pas appliquée en cas de grossesse ou d’allaitement. De part ces limitations, cette association n’est disponible en Europe que sous forme de préparation magistrale par prescription médicale. D’autres composés tels que le N‐acétyl‐4‐
cysteaminylphenol, l’acide kojique ou le rucinol sont disponibles seuls ou en association dans des cosmétiques à visée dépigmentant mais leur efficacité est bien moindre. Les peelings et la dermabrasion sont parfois proposés mais leur efficacité est également inconstante et elles exposent au risque de PPI de façon non négligeable 7, 12
. Des lasers ablatifs type Erbium ou CO2 ont été utilisés dans les formes très résistantes de mélasma. Cependant les risques dyschromiques et cicatriciels limitent grandement leur utilisation. Plus récemment, les lasers Erbium et CO2 fractionnés ont également été utilisés dans le traitement du mélasma avec des résultats encourageants. Les études sont cependant encore très réduites et manque de suivi pour que l’on puisse déterminer le réel intérêt de ces techniques 15, 16. Les lasers pigmentaires déclenchés de type rubis, alexandrite ou Nd :YAG déclenchés sont parfois efficaces mais au prix de PPI fréquentes et de récidives constantes 12. Ils ne sont donc pas indiqués dans le traitement du mélasma. Les lampes pulsées ont montré dans plusieurs études une bonne efficacité dans le traitement des mélasma 17‐20. Le risque de PPI reste important mais semble moindre qu’avec les lasers pigmentaires. Pour de plus en plus d’équipes, notamment asiatiques, elles constituent un traitement de choix pour le mélasma, et sont parfois utilisées en première intention. Enfin, les lampes pulsées ont été utilisées en association avec des agents dépigmentant topiques, comprenant notamment de l’hydroquinone, en pré et/ou post‐traitement par lampes afin de prévenir des PPI 21, 22. Bien que cette pratique ait été publiée dans des études prospectives 21, 22 et soit utilisée de manière courante par certaines équipes, aucune étude ne l’a jamais comparé au traitement par agents dépigmentants en monothérapie. Les lasers à colorant pulsé (LCP) sont le traitement de référence des lésions vasculaires comme les angiomes plans ou la couperose. Leur longueur d’onde de 595nm cible l’hémoglobine mais aussi la mélanine. Des études récentes soulignent leur intérêt à la fois dans le traitement des lésions pigmentées mais aussi dans le photo‐rajeunissement cutané 23‐26. En ciblant à la fois la composante pigmentaire mais également la part de Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
l’hyper vascularisation et d’élastose observées dans les lésions de mélasma, le LCP apparait comme une technique potentiellement très utile dans le traitement de cette affection. Nous avons réalisé une étude pilote qui a montré la supériorité du LCP associé au trio par rapport au trio seul 27. Il est intéressant de noter que seules les lésions ayant bénéficié de l’association avec le LCP ont eu une diminution des rechutes après un été post traitement. Cette étude souligne l’intérêt potentiel de cibler la composante vasculaire des mélasmas. Les limites de cette étude ont été les taux de PPI observés chez les patientes de phototype IV. Parallèlement, des auteurs Coréens ont suggéré l’efficacité du laser Dual Yellow dans le traitement du mélasma 28. Ce laser est un laser Argon qui émet à la fois une longueur d’onde verte à 511nm et une rouge à 578nm. Le 578nm cible efficacement l’hémoglobine et donc les lésions vasculaires tandis que le 511nm est destiné aux lésions pigmentaires. Les auteurs ont utilisé ces 2 longueurs d’onde avec un ratio de 9/1 pour le 578nm/511nm. Ces paramètres permettent donc de cibler essentiellement la composante vasculaire du mélasma tandis que la faible proportion de 511nm cible les mélanosomes mais sans entrainer de dégâts mélanocytaires. Le but étant de traiter le mélasma en limitant les récidives et les PPI. Bien que très intéressante, cette étude ne permet pas de retenir le laser Dual Yellow comme une alternative thérapeutique pour le mélasma en raison du faible nombre de patients traités et surtout de l’absence de comparaison au traitement de référence qu’est le Trio dépigmentant de Kligman. Nous nous proposons donc de réaliser une étude prospective contrôlée versus trio de Kligman avec suivi à 6 mois afin de déterminer le réel intérêt et la place de ce laser dans le traitement du mélasma. Ce projet s’intègre parfaitement dans deux des thématiques phares de notre service : les troubles pigmentaires et l’évaluation des techniques lasers et apparentés en Dermatologie. L’investigateur (Pr T Passeron) a une expérience importante tant en recherche clinique que fondamentale sur les pathologies pigmentaires en général et le mélasma en particulier 3, 12, 27, 29‐49. Par ailleurs le Pr T Passeron est responsable de la plate forme laser dans le service de Dermatologie du CHU de Nice et des études cliniques au sein du Groupe Laser de la Société Française de Dermatologie. Ainsi toutes les compétences et les plateaux techniques requis pour mener à bien ce projet sont réunis. 2/ Objectifs de l’étude a) Objectif principal Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Comparer, à 6 mois post traitement, l’efficacité dans le traitement du mélasma du laser Dual Yellow précédé de 4 semaines de trio de Kligman au trio de Kligman en monothérapie pendant 3 mois. b) Objectifs secondaires 
Comparer l’efficacité du laser Dual Yellow à celle du trio de Kligman à S12 (fin du traitement) 
Etudier la satisfaction des patients sur l’efficacité et la tolérance des traitements à l’étude 
Etudier la survenue d’effets indésirables 
Comparer la fréquence de survenue des PPI entre les 2 bras de l’étude à 6 mois. 
Comparer le taux de rechutes à 6 mois entre les 2 bras de l’étude 3/ Critères d’évaluation a) critère d’évaluation principal Le critère d’évaluation principal sera le score de MASI, score validé d’évaluation des mélasmas sous traitements 50
(Annexe 4). L’évaluation sera faite en aveugle du traitement par un observateur (dermatologue) indépendant sur photographies en lumière directe, UV et polarisée croisée prises par le dermatologue investigateur grâce au système VISIA (Canfield©) qui permet une prise de photographie et une analyse standardisée. b) critères d’évaluation secondaires 
La satisfaction des patients de l’efficacité et de la tolérance sera étudiée au moyen d’échelles visuelles analogiques (EVA) graduées de 0 à 10. 
Effets indésirables : la fréquence, la sévérité et le délai de survenue des effets secondaires seront rapportés pour chaque traitement. Les effets secondaires seront classés en grades selon les critères de l'OMS. 
La survenue de PPI sera recherchée au cours de l’examen clinique à chaque visite. 
La notion rechute sera déterminée grâce au score de MASI. On considèrera comme rechuteurs les patients dont le score de MASI revient à 6 mois à sa valeur initiale prétraitement ou la dépasse. 
L’ examen par microscopie confocale in vivo permettra d’évaluer avec une précision quasi histologique 3
l’évolution des lésions sous traitement . Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
4/ Type d’étude Il s’agit d’une étude interventionnelle, mono‐centrique, comparative, le sujet étant son propre témoin (« split face design »), relevant de la loi du 09 août 2004 du Code de la Santé Publique. L’évaluation du critère principal est prévue en aveugle du traitement appliqué. a) Durée de l’étude : Durée des inclusions : 6 mois. Durée de participation individuelle : 9 mois. Durée totale de l’étude (analyses comprises) : 18 mois. b) Lieu de l’étude Cette étude sera réalisée dans le service de Dermatologie du CHU de Nice (Pr. JP Lacour). Toute l’infrastructure et le matériel nécessaire à l’évaluation et au traitement des mélasmas sont disponibles au sein de cette structure. 5/ Sélection des patients Les patients seront sélectionnés parmi ceux se présentant dans l’UF de consultation du service de Dermatologie du CHU de Nice. a) Critères d’inclusion -
Mélasma de diagnostic clinique -
Age de 18 à 75 ans -
Phototypes 1 à 4 -
Les patientes en âge de procréer devront avoir une contraception efficace -
Affiliation à la Sécurité Sociale -
Consentement éclairé signé par le patient b) Critères de non inclusion -
Patiente enceinte ou allaitante (un test de grossesse sera réalisé) -
Phototype 5 -
Intolérance ou allergie aux composés du trio de Kligman stabilisé -
Refus d’utiliser un écran solaire d’indice 50+ pendant toute la durée de l’étude en cas d’exposition solaire Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
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Traitements topiques concomitant pouvant avoir une efficacité sur le mélasma (dermocorticoïdes, rétinoïdes topiques) c) Critères d’exclusion -
Retrait de son consentement éclairé par le patient -
Décision de l’investigateur ou du promoteur 6/ Balance bénéfice / risque _ Bénéfice pour le patient : Le traitement par laser Dual Yellow a montré son efficacité et sa très bonne tolérance dans des études préliminaires. Le fait de faire précéder ce traitement laser par un mois de trio de Kligman a pour but de mettre au repos les mélanocytes et de diminuer ainsi les phénomènes de rechutes à l’arrêt du traitement. Le traitement par trio de Kligman réalisé pendant 3 mois auquel cette approche laser sera comparé constitue le traitement de référence du mélasma. Tous les patients inclus dans cette étude bénéficieront donc d’un traitement efficace et bien toléré. Si le laser montre sa supériorité sur le trio seul, les patients qui le souhaitent se verront proposer gratuitement le traitement de l’autre côté du visage à l’issue de l’étude. _ Bénéfice collectif : Si notre hypothèse venait à se vérifier, les patients souffrant de cette dermatose souvent très inesthétique et ayant un retentissement démontré sur la qualité de vie, pourrait bénéficier d’un traitement plus efficace. _ Risques et contraintes : Le principal risque du trio de Kligman stabilisé est un phénomène d’irritation locale qui disparaît après quelques jours de traitement et qui peut être très nettement réduit si l’on espace temporairement les applications. Les effets secondaires liés aux dermocorticoïdes du trio ne se manifestent pas aux concentrations utilisées ici sur des applications aussi réduites dans le temps. Le risque du laser Dual Yellow est principalement lié aux PPI. Les cicatrices et les lésions hypochromiques ont été exceptionnellement rapportées avec ce laser. Aucun de ces effets secondaires n’a été rapporté lors du traitement des mélasmas par ce laser. La seule contrainte inhérente à l’étude par rapport au traitement habituel sera de revenir dans le service de Dermatologie du CHU de Nice lors des visites de suivi afin de juger des résultats. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
_ Synthèse : Le trio de Kligman stabilisé est reconnu pour être le traitement de référence du mélasma. Le laser Dual Yellow a montré sa bonne tolérance et son efficacité dans le traitement du mélasma. Son association lors du premier mois avec du trio de Kligman devrait permettre d’augmenter encore son efficacité et de diminuer les risques de PPI. La balance bénéfice/risque est positive pour le patient. 7/ Critère de succès : MASI moyen dans le groupe laser < de 5 points au MASI groupe Trio à 6 mois 8/ Calcul du nombre de sujets nécessaires : Le nombre de patients à inclure dans l’étude a été calculé pour pouvoir mettre en évidence entre les deux traitements une différence de 5 points sur le score de MASI avec une puissance de 80% au risque α=0.05 en situation unilatérale. Si on considère un score de 13 à la fin du traitement dans le groupe trio et un écart‐type de 6 (Chan R et al. Brit J Dermatol. 2008;159:697‐703) le nombre de patients à inclure est de 18 par groupe de traitement, 20 par groupe pour tenir compte d’éventuels perdus de vue. Dans le design prévu pour cette étude, « split face design », le sujet est son propre témoin. Il n’existe pas dans la littérature de données permettant de déterminer à priori le coefficient de corrélation intra patient de nos données, nécessaire au calcul de l’effectif. Il est donc raisonnable d’inclure, comme conseillé dans la littérature [Laplanche A et al, Méthodes statistiques appliquées à la recherche clinique. Paris, Flammarion Médecine‐sciences 1987], la moitié de l’effectif prévu pour un essai en groupes parallèles soit 20 patients. La file active du service de Dermatologie CHU de Nice représente environ 250 patients par an correspondant aux critères de sélection. Si on tient compte d’un taux de participation de 20%, on estime à 6 mois la durée des inclusions. 9/ Déroulement de l’étude (Cf. annexe 3) a) Visite de Sélection Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Les patients seront sélectionnés parmi ceux se présentant à la consultation du service de dermatologie du CHU de Nice. La participation sera proposée aux patients correspondant aux critères de sélection de l’étude. Toutes les informations nécessaires seront données au patient et une note d’information leur sera remise. Un délai d’au moins 7 jours sera laissé au patient s’il le désire pour la signature du consentement éclairé. b) Visite V0 : Inclusion et début du traitement Après un délai minimum de 15 jours, les patients débuteront l’étude. On s’assurera que les patients ont signé le consentement éclairé. Une première évaluation clinique du mélasma avec calcul du score de MASI et photographies standardisée (Cf. chapitre ‘évaluation’) sera faite. Un examen par microscopie confocale in vivo sera réalisé. Tous les patients recevront le traitement par trio de Kligman stabilisé pour 4 semaines. Dans la semaine précédant la visite 1, le côté du visage devant recevoir le traitement laser sera déterminé par tirage au sort. c) Visite V1 : (Semaine 4) Les applications de crème seront stoppées des 2 côtés du visage 48h avant la visite. Une évaluation clinique du mélasma avec calcul du score de MASI et photographies sera faite. Les éventuels effets secondaires (dont les PPI) seront notés. Le côté trio sera traité par du trio dépigmentant de Kligman pendant encore 8 semaines. Le côté controlatéral recevra sa première séance de laser. De la biafine sera appliqué en post laser immédiat et de façon biquotidienne dans les 48h suivant l’acte. Compte tenu de l’analyse des résultats en intention de traiter, la survenue d’un effet secondaire grave entrainera l’arrêt du traitement mais le suivi se poursuivra avec les évaluations. d) Visite V2 : (semaine 6) Une évaluation clinique du mélasma avec calcul du score de MASI et photographies sera faite. Les éventuels effets secondaires (dont les PPI) seront notés. Le côté laser recevra sa 2e séance. De la biafine sera appliqué en post laser immédiat et dans les 48h suivant l’acte. Les patients poursuivront les applications de crème sur le côté controlatéral. e) Visite V3 : (semaine 9) Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Une évaluation clinique du mélasma avec calcul du score de MASI et photographies sera faite. Les éventuels effets secondaires (dont les PPI) seront notés. Le côté laser recevra sa 3e séance. De la biafine sera appliqué en post laser immédiat et dans les 48h suivant l’acte. Les patients poursuivront les applications de crème sur le côté controlatéral. f) Visite V4 : (semaine 12) Une évaluation clinique du mélasma avec calcul du score de MASI et photographies sera faite. Les éventuels effets secondaires (dont les PPI) seront notés. Le côté laser recevra sa 4e et dernière séance. De la biafine sera appliqué en post laser immédiat et dans les 48h suivant l’acte. Les patients poursuivront les applications de crème sur le côté controlatéral. g) Visite V5 : (semaine 18) Une évaluation clinique du mélasma avec calcul du score de MASI et photographies sera faite. Les éventuels effets secondaires (dont les PPI) seront notés. Une évaluation par laser confocal in vivo sera réalisée. h) Visite V6 : (semaine 24) Une évaluation clinique du mélasma avec calcul du score de MASI et photographies sera faite. Les éventuels effets secondaires (dont les PPI) seront notés. Une évaluation par laser confocal in vivo sera réalisée. i) Visite V7 (finale à semaine 36) : Une évaluation clinique du mélasma avec calcul du score de MASI et photographies sera faite. Les éventuels effets secondaires (dont les PPI) seront notés. Une évaluation par laser confocal in vivo sera réalisée. L’évaluation de la tolérance et de la satisfaction du patient sera réalisée au moyen d’une échelle visuelle analogique. A la fin de l’étude, le suivi du patient reprend son cours selon la prise en charge nécessité par son état. Si les résultats obtenus sur le côté traité avec le laser sont significativement supérieurs et si le patient le désire, il se verra proposer le traitement du côté controlatéral. 10/ Traitement Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
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Dose : Trio de Kligman stabilisé : Fluociolone acetonide 0,01%, hydroquinone 4%, tretinoïne 0,05% Le trio de Kligman stabilisé sera fabriqué et fourni par la pharmacie de l’hôpital Archet 2 Laser Dual Yellow : Ratio 578/511nm : 9/1 1ère séance: pièce à main de 0,6mm. Spots adjacents. Début de fluence à 12J/cm2 puis augmentation progressive afin d’obtenir un érythème et un léger grisonnement de la lésion (end point). 2e, 3e et 4e séances: pièce à main de 1mm. Spots adjacents. Début de fluence à 12J/cm2 puis augmentation progressive afin d’obtenir un érythème et un léger grisonnement de la lésion (end point). -
Rythme d’administration : Trio de Kligman stabilisé : 1 application tous les soirs pendant 3 mois dans le groupe trio et seulement les 4 premières semaines sur le côté traité par laser Laser Dual Yellow : 4 séances au total. Les 2 premières à 2 semaines d’intervalle et les autres à 3 semaines d’intervalle NB. Tous les patients devront appliquer un écran solaire indice 50+ pendant toute la durée de l’étude. -
Effets secondaires liés au traitement : -
Trio de Kligman stabilisé : Des phénomènes locaux d’irritation transitoire peuvent se voir sur les zones traitées essentiellement en début de traitement. En cas d’érythème persistant plus de 24h, les patients pourront espacer les applications à 1 soir /2 pendant 1 semaine. -
Laser Dual Yellow : Un œdème et un érythème transitoire de moins de 72h peuvent être observés dans les suites de la séance. Une PPI peut apparaître sur les zones traitées surtout en cas d’exposition solaire. En cas d’apparition d’une PPI, le traitement par laser sera arrêté et seule la crème dépigmentante sera poursuivie. Des lésions hypochromiques et des lésions cicatricielles ont été rapportées après traitement par laser Dual Yellow. Ces Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
effets secondaires sont cependant exceptionnels avec les paramètres utilisés pour cette étude et n’ont jamais été rapportés dans le traitement du mélasma par ce laser. -
Effets indésirables attendus Cf. Effets secondaires liés au traitement 11/ Effets indésirables graves Un effet ou un évènement indésirable grave (EIG) est défini comme tout signe, symptôme, condition médicale, événement défavorable qui répond à l’un des critères suivant : ‐ Ayant pu contribuer à la survenue d’un décès ‐ Mettant en jeu le pronostic vital du patient ‐ Entraînant l’hospitalisation du patient ou sa prolongation ‐ Provoquant une incapacité/invalidité permanente ou importante ‐ Se traduisant par une anomalie/malformation congénitale Chaque évènement indésirable (EI) doit être jugé par l’investigateur et le promoteur : évaluation de la gravité, du lien de causalité entre l’EI et les ME ou traitements associés et du caractère attendu/inattendu Un SUSAR : Suspected Unexpected severe adverse réaction est un effet indésirable dont la nature, la sévérité/intensité ou l’évolution ne correspond pas aux informations contenues dans le RCP, la brochure investigateur ou le protocole. Conformément à la loi du 09 août 2004 du Code de la Santé Publique : toute survenue d’effet indésirable grave sera signalée immédiatement au promoteur qui déclarera les EIG susceptibles d’être liés à la recherche biomédicale à l’AFSSAPS dans les 7 jours calendaires en cas de décès ou de menace du pronostic vital et dans les 15 jours pour les autres EIG.  Type d’événement indésirable de l’étude Cf. paragraphe « traitement » 12/ randomisation La liste de randomisation sera réalisée par le Département de la Recherche Clinique et de l’Innovation (DRCI) du CHU de Nice selon la méthode des blocs à l’aide de tables de permutation. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Dans la semaine précédant la visite 1, le médecin investigateur en charge du patient adressera au centre de randomisation (DRCI du CHU de Nice), par fax, le formulaire de randomisation du patient avec la première lettre du nom, la première lettre du prénom et la date de naissance. En retour, par fax, il lui sera communiqué le groupe de randomisation du patient et son numéro d’inclusion à reporter sur le cahier d’observation. La randomisation précisera sur quelle partie du visage (droite ou gauche) le traitement par laser doit être appliqué. La randomisation du côté peut s’appliquer dans ce cas puisque par définition le mélasma est une dermatose touchant le visage de manière symétrique (victor). 13/ Recueil des données Les données relatives à l’étude seront consignées dans le cahier d’observation par l’investigateur principal aux différents temps de la prise en charge. Les données seront informatisées sur une base de données spécialement dédiée à cette étude, réalisée avec le logiciel Excel. Cette base de données sera réalisée par le DRCI du CHU de Nice en concertation avec l’investigateur principal. La base sera sous la responsabilité de l’investigateur principal. Un contrôle de qualité des données sera organisé sur les cahiers d’observation et sur la base de données informatique. Le traitement des données sera réalisé par le DRCI du CHU de Nice en liaison avec l’investigateur principal. 14/ Analyse statistique Les patients de cette étude feront l’objet d’une analyse en intention de traiter, chaque patient sera analysé dans le groupe qui lui a été assigné lors de la randomisation quel que soit le traitement effectivement pris et l’observance thérapeutique. Une analyse per protocole de l’objectif principal sera réalisée dont les résultats ne se substitueront pas à ceux de l’analyse en intention de traiter A‐ Données générales L’analyse statistique comportera en premier lieu une étude descriptive de la population de l’étude et des paramètres étudiés avec évaluation des fréquences absolues et relatives (et leurs intervalles de confiance à Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
95%) pour les variables catégorielles, et évaluation des moyennes et écart‐type, médianes et interquartiles pour les variables quantitatives. B‐ Analyse des critères de jugement 1‐ Analyse du critère principal: On réalisera la comparaison du score de MASI entre les 2 bras de l’étude à la fin de l’étude, au moyen d’une analyse de covariance (ANCOVA). La variable expliquée dans le modèle sera la valeur du score mesurée à la fin de l’étude. Le traitement, la valeur du score à l’inclusion et le côté d’application du traitement par laser seront les covariables. De nombreuses études ont évalué divers traitements topiques dans le mélasma (y compris le trio dépigmentant de Kligman). Un effet côté n’a jamais été rapporté (voir). Une interaction côté‐traitement sera recherchée. Si cette interaction est non significative, elle sera retirée du modèle. Une description graphique de l’évolution du score de MASI au cours de l’étude pour les 2 traitements sera réalisée. 2‐ Analyse des critères secondaires : Etude de l’efficacité du traitement par laser Dual Yellow à s12 (fin du traitement) : L’étude de l’efficacité à s12 sera réalisée selon les mêmes modalités que décrites pour l’analyse principale. Etude de la satisfaction et de la tolérance des patients : La satisfaction et la tolérance des patients pour chacun des traitements seront évaluées au moyen d’une EVA lors de la dernière visite de l’étude. Les scores d’EVA seront comparés entre les 2 traitements avec un test de comparaison de moyenne non paramétrique adapté aux échantillons appariés (test de Wilcoxon). Tolérance du traitement : Pour chaque traitement, la nature, la fréquence et la sévérité des différents effets indésirables seront décrites sur la durée de l’étude. Les effets indésirables seront décrits et comparés entre les groupes de traitement selon leur grade. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Fréquence de survenue des PPI : Les taux de survenue pour chacun des traitements au cours de l’étude seront comparés au moyen d’un test du ², adapté si besoin aux petits échantillons. Etude des taux de rechutes à 6 mois : Le taux de rechutes survenues entre la fin du traitement et le 6ème mois post traitement sera comparé entre les groupes au moyen d’un test du ², adapté si besoin aux petits échantillons. Avant réalisation de chaque analyse les conditions d’application des tests utilisés seront vérifiées. Les différents tests seront considérés comme significatifs au seuil de 5%. Les analyses statistiques seront réalisées par le Dr Fontas du Département de la Recherche Clinique et de l’Innovation du CHU de Nice à l’aide du logiciel SPSS® version 11.0. 15/ Faisabilité Tous les médecins impliqués dans ce projet ont une large expérience du mélasma et des études cliniques. L’ensemble des techniques de traitement et d’évaluation est disponible sur le lieu de l’étude. L’investigateur principal de cette étude (Pr T Passeron) a une consultation hebdomadaire à thème pigmentaire avec un grand nombre de patients consultant pour mélasma. Le nombre de 20 patients à recruter en 6 mois est donc facilement réalisable. 16/ Modalités administratives a ‐ La règlementation L’investigateur ainsi que les investigateurs associés au projet, mèneront l’essai en totale conformité avec : La déclaration d'Helsinki : La déclaration d'Helsinki a été établie par l'Association Médicale Mondiale en Juin 1964 (recommandations destinées à guider les médecins dans les recherches biomédicales), revue à Tokyo en octobre 1975, à Venise en octobre 1983, à Hong Kong en septembre 1989, à Somerset West en octobre 1996 puis à Edimbourg en octobre 2000. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
La Directive Européenne et les Bonnes pratiques Cliniques (BPC) : Le parlement européen et le conseil de l'union européenne ont adopté le 04 avril 2001 la directive européenne 2001/20/CE, dite directive essais cliniques de médicaments, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. Concernant les essais hors médicaments, des recommandations de bonnes pratiques sont fixées par Arrêté du Ministre Chargé de la Santé et par décision de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé pour les produits mentionnés à l’article L5311‐1 (dispositifs médicaux, produits sanguins labiles…) Les recommandations de bonnes pratiques cliniques applicables sont référencées : ICH topic E6, CPMP/ICH/135/95. Les dispositions législatives et règlementaires : Loi de Santé Publique n°2004‐806 du 9 août 2004 (articles L.1121‐1 à L.1126‐7). Cette loi modifie la loi 88‐1138 du 20 décembre 1988, dite loi Huriet‐Sérusclat et fixe les conditions des recherches biomédicales pratiquées et organisées en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales. Le décret d’application de cette loi est paru le 26 avril 2006 sous le numéro 2006‐477. Le champ d’application de la loi a été redéfini, le nouveau dispositif du Code de la Santé Publique (CSP) s’applique aux recherches « organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ». b ‐ Les principaux points éthiques : Les droits de la personne et de ses intérêts sont un point essentiel de la loi notamment en ce qui concerne les mineurs et les incapables majeurs. L'intérêt des personnes qui se prêtent à une recherche biomédicale prime toujours sur les seuls intérêts de la science et de la société. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
‐ Information du patient et consentement éclairé : Préalablement au début de la recherche, l’investigateur ou un médecin qui le représente est chargé d’informer la personne sur le déroulement de l’essai et ses conséquences. Le patient devra également être informé des éventuelles alternatives médicales, des modalités de prise en charge médicale prévues en fin de recherche ainsi que de son droit d’être informé sur les résultats globaux de la recherche. Le consentement éclairé, libre et exprès sera recueilli par écrit (article L‐1122‐1 du Code de la Santé Publique) sachant que le patient aura l’opportunité de poser des questions et sera informé de son droit de refuser de participer à la recherche et se retirer à tout moment de l’essai sans donner de justification et sans préjudice de ce fait. Le consentement doit être adapté à la compréhension du plus grand nombre et un délai de réflexion peut être prévu entre la délivrance de l’information et le recueil du consentement. L'investigateur donnera à signer le consentement éclairé, en dupliqué ; il conservera l'original, donnera la copie au patient. La notice d’information et le consentement éclairé sont annexés au protocole. ‐ Examen médical et Affiliation à un régime de sécurité social : L’examen médical préalable ainsi que l’affiliation à un régime de Sécurité Sociale d’une personne susceptible de participer à un essai sont obligatoires pour l’ensemble des recherches biomédicales (article L1121‐11 du code de la Santé Publique). ‐ La confidentialité des données : Le personnel médical et non médical participant à l’essai est soumis au secret médical et professionnel vis à vis des données recueillies au cours de l’étude sur le patient. Les documents relatifs à l’essai doivent être rangés dans une armoire ou un local fermant à clef. c ‐ L’enregistrement de l’essai dans les bases de données de référence : Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
L’essai a été enregistré dans la base de données nationale, gérée par l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), qui recense l’ensemble des recherches biomédicales menées par les promoteurs français. Il devra figurer dans tous les documents relatifs au dossier ayant fait l’objet du présent dépôt. d‐ Rôle du promoteur dans la mise en œuvre du projet : Démarches préalables au dépôt du dossier : ‐ Assurance Responsabilité Civile Le promoteur contractera une assurance en responsabilité civile auprès de la Société Hospitalière d’Assurance Mutuelle (SHAM) pour la réalisation de ce protocole. ‐ Vérification de la nécessité d’une autorisation de lieu : Une autorisation de lieu n’est pas requise lorsque le service de soin concerné par la recherche dispose des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs qui s’y prêtent. ‐ Demande d’autorisation auprès du Comité de Protection des Personnes (CPP) et de l’Autorité Compétente Le promoteur soumet un dossier complet (comprenant le protocole, les documents d’information ainsi que les documents administratifs) au CPP qui rendra un avis. Le protocole doit permettre de répondre à la recherche tout en étant conforme à l’éthique médicale. Le promoteur adresse également le dossier complet de demande d'autorisation de la recherche biomédicale à AFSSAPS. Après le commencement de la recherche, toute modification substantielle de celle‐ci à l’initiative du promoteur doit obtenir, préalablement à sa mise en œuvre, un avis favorable du CPP et une autorisation de l’Autorité Compétente. (Article L1123‐9). Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
La procédure de déclaration de la recherche au CPP et à l’autorité compétente peut se faire de manière parallèle ou séquentielle. Toute modification mineure du protocole en cours d’étude sera adressée à chaque investigateur associé, avec accord a priori, sous forme d’un avenant par l’investigateur principal. ‐ Déclaration à la Commission Nationale Informatique et Libertés : Si les données nominatives doivent faire l’objet d’un traitement informatisé afin de permettre l’analyse statistique, la constitution de la base de donnée sera déclarée à la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL), conformément à la Loi 2004‐801 du 6/08/2004 et au décret d’application numéro 2005‐
1309 paru le 20/10/2005. Par la décision du 5 janvier 2006 portant homologation d'une méthodologie de référence pour les traitements de données personnelles opérés dans le cadre des recherches biomédicales (méthodologie de référence MR‐
001), la déclaration de la recherche auprès de la CNIL consistera en un engagement à cette méthodologie de référence. e ‐ Réalisation du projet et résultats : ‐ Démarrage de l’essai : L’étude ne pourra commencer qu’après avoir reçu l’avis favorable du CPP et l’autorisation de la tutelle concernée. La date effective de commencement de la recherche devra être communiqué sans délai à l’autorité compétente et au CPP. La recherche doit avoir débutée dans un délai d’un an suivant l’avis du CPP auquel cas cet avis deviendrait caduque. ‐ Monitoring et inspection : Un Assistant de Recherche Clinique (ARC) rendra régulièrement visite à l’investigateur principal afin de procéder au contrôle qualité des données rapportées dans le cahier d’observations. L’ARC s’assure que les Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
cahiers contiennent toutes les informations demandées et vérifie la conformité du cahier d’observation par rapport au protocole et à la réglementation en vigueur. Le cahier d’observation de chaque patient doit être en adéquation avec les documents sources, c'est‐à‐dire le dossier médical du patient. L’accès de l’ARC à ces documents doit être facilité par l’investigateur. L’ARC est tenu à la confidentialité quant aux informations auxquelles il accède. La fréquence des visites dépendra du nombre de patients inclus, du rythme d’inclusions et des difficultés constatées lors de la réalisation de l’étude. Une inspection est un contrôle officiel assuré par les Autorités de Tutelles dans le but d’évaluer la recevabilité des données cliniques, de vérifier le respect de la législation et l’absence de fraude. Les inspecteurs vérifient les documents, les moyens logistiques, les enregistrements et toute autre ressource que les autorités considèrent comme associés à l’essai clinique et qui peuvent se trouver sur les lieux même de l’essai, chez le promoteur et/ou dans les locaux de l’organisme prestataire de service (Contract Research Organizations CRO) ou dans d’autres établissements jugés pertinents. ‐ Rapport scientifique final et fin d’étude A la fin de l’essai, il est impératif que le promoteur informe le CPP et l’autorité compétente de la fin de la recherche (date de dernière visite du dernier patient) dans un délai de 90 jours. L’investigateur principal doit rédiger le rapport scientifique final du projet qui doit contenir notamment les résultats ainsi que les retombées cliniques de l’étude. L’investigateur sera invité à venir présenter ces résultats devant le Comité Scientifique du CHU de Nice. Un résumé du rapport final devra être communiqué aux autorités compétentes dans l’année qui suit la fin de la recherche. De plus, à la fin de l’essai, le promoteur doit clôturer l’essai, prévenir les centres associés et le CPP. Selon la Loi du 09 août 2004, les patients peuvent demander à l’investigateur une synthèse sur les résultats globaux de la recherche selon les modalités décrites dans les documents d’information. ‐ Publication Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Toute publication ou communication doit mentionner le promoteur de l’étude c’est‐à‐dire le CHU de Nice et la source de financement (PHRC, CIR, CPR….). A ce titre, l’investigateur doit transmettre une copie de ces communications et/ou publications au Département de la Recherche et de l’Innovation. ‐ Archivage Conformément aux Bonne Pratiques Cliniques, à la fin de l’essai, tous les documents relatifs au protocole doivent être archivées pendant une durée de 15 ans par l’investigateur principal. Tous ces documents doivent être situés dans un local fermant à clef et offrant des garanties suffisantes de protection contre l’incendie, les dégâts des eaux, la lumière ou toute malveillance. 17/ Références 1. Rigopoulos D, Gregoriou S, Katsambas A. Hyperpigmentation and melasma. Journal of cosmetic dermatology 2007;6(3):195‐202. 2. Kang WH, Yoon KH, Lee ES, et al. Melasma: histopathological characteristics in 56 Korean patients. The British journal of dermatology 2002;146(2):228‐37. 3. Kang HY, Bahadoran P, Suzuki I, et al. In vivo reflectance confocal microscopy detects pigmentary changes in melasma at a cellular level resolution. Exp Dermatol;19(8):e228‐33. 4. Kim EH, Kim YC, Lee ES, Kang HY. The vascular characteristics of melasma. J Dermatol Sci 2007;46(2):111‐6. 5. Hernandez‐Barrera R, Torres‐Alvarez B, Castanedo‐Cazares JP, Oros‐Ovalle C, Moncada B. Solar elastosis and presence of mast cells as key features in the pathogenesis of melasma. Clinical and experimental dermatology 2008;33(3):305‐8. 6. Victor FC, Gelber J, Rao B. Melasma: a review. Journal of cutaneous medicine and surgery 2004;8(2):97‐102. 7. Gupta AK, Gover MD, Nouri K, Taylor S. The treatment of melasma: a review of clinical trials. Journal of the American Academy of Dermatology 2006;55(6):1048‐65. 8. Lynde CB, Kraft JN, Lynde CW. Topical treatments for melasma and postinflammatory hyperpigmentation. Skin therapy letter 2006;11(9):1‐6. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
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50. Kimbrough‐Green CK, Griffiths CE, Finkel LJ, et al. Topical retinoic acid (tretinoin) for melasma in black patients. A vehicle‐controlled clinical trial. Archives of dermatology 1994;130(6):727‐33. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
ANNEXE 1 Note d’information aux patients Etude comparative du laser Dual Yellow versus trio dépigmentant de Kligman dans le traitement du mélasma Promoteur de l’étude : CHU de Nice ‐ 4 ave reine Victoria ‐ 06003 Nice cedex 1 Tel : 04 92 03 40 11 – fax : 04 92 03 40 75 Investigateur coordonnateur: Pr. Thierry Passeron Adresse : Service de Dermatologie. Hôpital Archet 2 Rte de St‐Antoine de Ginestière 06200 Nice Téléphone : 04 92 03 60 02 Madame, Monsieur, Je vous remercie de bien vouloir lire attentivement ces informations avant de prendre votre décision de participation à cette étude. Le médecin responsable discutera avec vous de l'ensemble des aspects de cette étude et il est important que vous lui demandiez des explications si quelque chose ne vous paraît pas claire. Lorsque vous aurez lu et compris ces feuilles d'informations, vous prendrez votre décision. Un refus de votre part ne modifiera en rien votre prise en charge médicale ultérieure. En cas d'acceptation, nous vous demanderons de signer le formulaire de consentement éclairé précisant que vous participez à cette étude de votre propre volonté. Une copie de la feuille d'information et du formulaire de consentement vous sera remise. Le promoteur est le CHU de Nice et l’investigateur principal est le Professeur Passeron Le Professeur Passeron vous propose de participer à une recherche biomédicale intitulée : « Etude comparative du laser Dual Yellow versus trio dépigmentant de Kligman dans le traitement du mélasma ». Vous êtes atteints d’une pigmentation irrégulière acquise du visage (mélasma). Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
But de l’étude L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité dans le mélasma de l’association du laser Dual Yellow au trio de Kligman stabilisé (crème dépigmentante de référence dans le mélasma) par rapport au trio de Kligman stabilisé en seul. Déroulement de l’étude Il est prévu d’inclure 20 patients dans le centre de Dermatologie du CHU de Nice centres durant 6 mois. Le côté du visage traité par crème seule ou crème + laser sera déterminé par tirage au sort (randomisation). Les résultats du test de grossesse (si vous êtes une femme en âge de procréer) vous seront directement ou indirectement communiqués par un médecin de votre choix. Bénéfices et Risques _ Bénéfice pour vous patient : Vous allez bénéficier du traitement de référence du mélasma et pouvez espérer une diminution voire une disparition de leurs lésions pigmentées. Le traitement par laser Dual Yellow devrait permettre d’augmenter l’efficacité du traitement topique tout en ayant une diminution du risque de récidive à distance. En cas de meilleure réponse du côté du visage ayant reçu le traitement par laser, tous les patients se verront proposer gratuitement le traitement du côté contro‐latéral par cette approche. _ Bénéfice collectif : Si notre hypothèse venait à se vérifier, les patients souffrant de cette dermatose souvent très inesthétique et ayant un retentissement démontré sur la qualité de vie, pourrait bénéficier d’un traitement plus efficace. _ Risque : Le principal risque du trio de Kligman stabilisé est un phénomène d’irritation locale qui disparaît après quelques jours de traitement et qui peut être très nettement réduit si l’on espace temporairement les applications. Les effets secondaires liés aux dermocorticoïdes du trio ne se manifestent pas aux concentrations utilisées ici sur des applications aussi réduites dans le temps. Le risque du laser Dual Yellow est celui d’une pigmentation post‐inflammatoire dont justement le traitement concomitant par crèmes dépigmentantes vise à diminuer. En cas d’apparition d’une pigmentation post‐inflammatoire, le traitement par laser sera arrêté et seule la crème dépigmentante sera poursuivie. Je décide de participer à l’étude, que dois‐je faire concrètement ? Votre participation à cette recherche est volontaire. Vous êtes libre de refuser d’y participer et vous pourrez quitter l’étude à tout moment sans que cela n’entraîne pour vous de préjudice ou modifie votre relation avec votre médecin pour la poursuite de votre traitement. Vous avez un délai de 7 jours pour prendre votre décision. A l’issue de la recherche vous serez informé des résultats globaux de cette recherche par votre médecin lorsqu’ils seront disponibles et si vous le souhaitez. Vous avez la possibilité si vous le souhaitez de vous faire aider d’une personne de confiance. Cette étude est une étude clinique monocentrique, contrôlée et randomisée. La durée de votre participation sera de 9 mois. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Il pourra également être mis fin à votre participation, si le médecin responsable considère qu'il y va de votre intérêt et /ou si vous ne pouvez pas, pour une raison ou une autre, respecter les différents impératifs du protocole. Modalités administratives Cette étude se déroulera dans le respect des «Bonnes Pratiques Cliniques» et conformément à la législation en vigueur, en particulier selon les dispositions de la Loi L1121‐1. Le CHU de Nice a souscrit une assurance garantissant sa responsabilité civile (n° de contrat 131608), ainsi que celle de tout intervenant à la recherche, et assumant les conséquences dommageables de la recherche pour la personne qui s'y prête. Le Comité de Protection des Personnes Sud Méditerranée III a donnée un avis favorable pour la réalisation de ce protocole de recherche le (date) Confidentialité Toutes les informations recueillies à votre sujet seront traitées en toute confidentialité. Cependant, afin de respecter les obligations légales, votre dossier médical avec votre identification (initiales du prénom et du nom) pourra être consulté par les médecins participant à l'étude et les autorités administratives. Votre signature du formulaire de consentement éclairé vaut également consentement pour une telle consultation au cours de laquelle, quelles que soient les circonstances, votre anonymat sera respecté. Dans le cadre de la recherche biomédicale à laquelle le CHU de Nice vous propose de participer, un traitement de vos données personnelles va être mis en œuvre pour permettre d'analyser les résultats de la recherche au regard de l'objectif de cette dernière qui vous a été présenté. A cette fin, les données médicales vous concernant et les données relatives à vos habitudes de vie ainsi que, dans la mesure où ces données sont nécessaires à la recherche, vos origines ethniques ou des données relatives à votre vie sexuelle seront transmises au promoteur de la recherche ou aux personnes ou sociétés agissant pour son compte, en France ou à l'étranger. Ces données seront identifiées par un numéro de code et/ou vos initiales ou les trois premières lettres de votre nom. Ces données pourront également, dans des conditions assurant leur confidentialité, être transmises aux autorités de santé françaises ou étrangères, à d'autres entités du CHU de Nice Conformément aux dispositions de la loi relative à l'informatique aux fichiers et aux libertés (Loi 78‐17 DU 6 JANVIER 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés, modifiée en dernier lieu par la loi N° 2004‐
801 DU 6 AOUT 2004) vous disposez d'un droit d'accès et de rectification. Vous disposez également d'un droit d'opposition à la transmission des données couvertes par le secret professionnel susceptibles d'être utilisées dans le cadre de cette recherche et d'être traitées. Vous pouvez également accéder directement ou par l'intermédiaire d'un médecin de votre choix à l'ensemble de vos données médicales en application des dispositions de l'article L. 1111‐7 du code de la santé publique. Ces droits s'exercent auprès du médecin qui vous suit dans le cadre de la recherche et qui connaît votre identité. La nature des informations transmises qui vous concerneront sera les données contenues dans votre dossier médical. La finalité du traitement des données sera la publication scientifique. La personne physique ou morale destinataire de ces données est le Professeur Passeron. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Si vous le demandez à la fin de l’étude les résultats globaux de la recherche vous seront communiqués. Coordonnées du (ou des) médecins responsables Pour toute question concernant l'étude, ainsi que vos droits, vous pourrez contacter : Pr Passeron Thierry Service de Dermatologie, CHU de Nice Hôpital Archet 2 Rte de St‐Antoine de Ginestière 06200 Nice Tel : 04 92 03 64 88 / 04 92 03 60 70 Fax : 04 92 03 65 60 Email : [email protected] Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
ANNEXE 2 Formulaire de Consentement éclairé Etude comparative du laser Dual Yellow versus trio dépigmentant de Kligman dans le traitement du mélasma Promoteur de l’étude : CHU de Nice ‐ 4 ave reine Victoria ‐ 06003 Nice cedex 1 Tel : 04 92 03 40 11 – fax : 04 92 03 40 75 Investigateur coordonnateur: Pr. Thierry Passeron Adresse : Service de Dermatologie. Hôpital Archet 2 Rte de St‐Antoine de Ginestière 06200 Nice Téléphone : 04 92 03 60 02 Je soussigné(e) ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Né(e) le ‐‐‐‐‐/‐‐‐‐‐‐/‐‐‐‐‐‐‐‐‐ demeurant à (adresse complète)‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ‐‐‐‐
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ déclare avoir compris le but et les modalités de l’étude intitulée « Etude comparative du laser Dual Yellow versus trio dépigmentant de Kligman dans le traitement du mélasma ». qui m’ont été pleinement expliqués par le Professeur Passeron : Les informations relatives au principe de l’étude, et son intérêt m’ont bien été communiquées dans la Note d’information. J’ai eu la possibilité de l’étudier attentivement. Des réponses ont été apportées à toutes mes questions. J’ai disposé d’un délai de réflexion avant de prendre ma décision. J’accepte de participer volontairement à cette étude. Il m’a bien été précisé que je pouvais refuser d’y participer et que dans le cas d’une participation à celle‐ci, je pouvais revenir sur ma décision à tout moment. On m’a expliqué également que j’ai la possibilité de contacter l’un des investigateurs de l’étude (Pr Passeron tél : 0492036002) pour poser des questions à tout moment avant et en cours d’étude. J’ai reçu toutes les réponses à mes questions et bénéficierai d’un délai de réflexion si je le Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
souhaite. J’ai bien noté que le CHU de Nice, promoteur de l’étude, peuvent arrêter à tout moment ma participation à l’étude s’ils le jugent nécessaire. J’ai été informé(e) de la nature du projet de recherche et de ses buts conformément à la Déclaration d’Helsinki (1964), modifiée à Tokyo (1975), Venise (1983), Hong Kong (1989), Somerset West (1996) et Edimbourg (2000). J’ai bien compris les bénéfices et les risques éventuels liés à cette étude. J’ai reçu toutes les réponses souhaitées à mes questions. (pour les femmes en âge de procréer) Je certifie ne pas être enceinte, ne pas allaiter et utiliser un moyen de contraception pendant toute la durée de l’étude. J’ai bien noté que cette étude est réalisée conformément à la Loi de Santé Publique 2004‐806 du 9 août 2004, relative à la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales et conformément aux bonnes pratiques cliniques et que cette recherche a reçu un avis favorable du Comité de Protection des Personnes Sud Méditerranée V le J’ai bien noté que les données me concernant resteront strictement confidentielles. Je n’autorise leur consultation que par des personnes qui collaborent à la recherche, désignées par le Pr Passeron et éventuellement un représentant des Autorités de Santé. J'ai été informé(e) conformément à la Loi Informatique et Liberté n°2004‐801 du 6/08/2004 que certaines données à caractère personnel me concernant feront, pour cette étude, l’objet d’un traitement informatisé et que cette étude a été déclarée à la Commission Nationale Informatique et Liberté. J’ai été informé(e) :  de la nature des informations transmises (âge, sexe, traitements médicaux…),  de la finalité du traitement des données.  que, pour cette étude, le promoteur a souscrit une assurance en responsabilité Civile auprès de la SHAM, sous le numéro de contrat 121 608.  que, conformément à l’article 1121‐11 du Code de la Santé Publique un examen préalable ainsi que l’affiliation à un régime de Sécurité Sociale sont obligatoires.  que certaines données nominatives me concernant feront l’objet d’un traitement informatisé dans le respect du secret médical.  de mon droit de m’opposer au traitement automatisé des données nominatives me concernant.  que toutes les données resteront confidentielles.  que, conformément à la loi du 09 août 2004, à la fin de l’étude je peux demander à l’investigateur une synthèse des résultats globaux de la recherche. Il m’a été garanti que toute information nouvelle survenant en cours d’essai me sera transmise.  de mon droit d’accès et de rectification à ces données directement ou indirectement par l’intermédiaire d’un médecin de mon choix désigné à cet effet J’ai bien noté que j’avais la possibilité de me faire aider d’une personne de confiance. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
Je certifie sur l’honneur que de ne par participer à une autre recherche biomédicale (si période d’exclusion) Mon consentement ne décharge pas les organisateurs de la recherche de leurs responsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi. Le ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ Le ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ NOM de l’intéressé NOM de l’investigateur Signature de l’intéressé(e) précédée de la mention "lu et approuvé" Signature du médecin précédée de la mention "lu et approuvé" NB : fait en deux exemplaires dont un remis au patient. Downloaded From: http://archderm.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/derm/934181/ on 02/10/2017
ANNEXE 3 Calendrier des visites Visites
Vérification des
Notification
critères
des effets
MASI
Traitement par Séance laser
Microscopie
standardisées
confocale in
Trio de
sur côté tiré
tolérance et
vivo
Kligman
au sort
satisfaction
d’inclusions et de secondaires
non inclusions
VS
Evaluation
Photographies
sur VAS
X
(Sélection)
V0 (Début
X
X X X
X
traitement)
(Des 2 côtés)
V1
X X X X
X (Semaine 4)
(Seulement
côté Trio)
V2
X X X
X X (Semaine 6)
(Seulement
côté Trio)
V3
X X X
X X (Semaine 9)
(Seulement
côté Trio)
V4
X X X
X (Semaine 12)
(Seulement
X
côté Trio)
V5
X X X X X X X X X X X X X
(Semaine 16)
V6
(Semaine 24)
V7
X
(Semaine 36)
ANNEXE 4 Score MASI Front droit :
Area involved (A)
0 (=pas de lésion)
4 (50-69%)
Darkness (D)
0 (peau de couleur normale)
2 (hyperpigmentation légère)
Homogeneity (H)
1 (<10%)
5 (70-89%)
3 (30-49%)
1 (hyperpigmentation à peine visible)
3 (hyperpigmentation modérée
2 (petites plaques de diamètre <1,5 cm)
2 (10-29%)
6 (90-100%)
4 (hyperpigmentation sévère)
1 (petites taches de pigmentation)
3 (plaques de diamètre >2 cm)
4 (atteinte complète)
Front gauche :
Area involved (A)
0 (=pas de lésion)
4 (50-69%)
Darkness (D)
5 (70-89%)
Homogeneity (H)
1 (<10%)
3 (30-49%)
6 (90-100%)
2 (10-29%)
Région malaire droite :
Area involved (A)
0 (=pas de lésion)
4 (50-69%)
Darkness (D)
Homogeneity (H)
1 (<10%)
5 (70-89%)
3 (30-49%)
2 (10-29%)
6 (90-100%)
Région malaire gauche :
Area involved (A)
0 (=pas de lésion)
4 (50-69%)
Darkness (D)
Homogeneity (H)
1 (<10%)
5 (70-89%)
3 (30-49%)
2 (10-29%)
6 (90-100%)
Menton droit :
Area involved (A)
0 (=pas de lésion)
4 (50-69%)
Darkness (D)
5 (70-89%)
Homogeneity (H)
1 (<10%)
3 (30-49%)
6 (90-100%)
2 (10-29%)
Menton gauche :
Area involved (A)
0 (=pas de lésion)
4 (50-69%)
Darkness (D)
Homogeneity (H)
1 (<10%)
5 (70-89%)
3 (30-49%)
2 (10-29%)
6 (90-100%)
Score MASI droite : Front droit 0,15 (D+H)A + malaire droit 0,30 (D+H)A + menton droit 0,05 (D+H)A
Score MASI gauche : Front gauche 0,15 (D+H)A + malaire gauche 0,30 (D+H)A + menton gauche 0,05 (D+H)A
Score MASI total : Front droit 0,15 (D+H)A + front gauche 0,15 (D+H)A + malaire droit 0,30 (D+H)A + malaire gauche 0,30
(D+H)A + menton droit 0,05 (D+H)A + menton gauche 0,05 (D+H)A
ANNEXE 5 CV et principales publications de l’investigateur principal Thierry PASSERON
Né le 02 juin 1972 à Antibes. Alpes Maritimes (06). Marié, deux enfants.
Adresse :
_ personnelle :
380 Av. de Fabron. Bat. E1. 06200 Nice.
_ professionnelle : Service de Dermatologie, Hôpital de l’Archet 2, BP 3079, 151, rte de StAntoine de Ginestière. 06202 Nice cedex 3. Tel : +33 4 92 03 60 02 / Fax : +33 4 92 03 65 60
N° ADELI : 06 11 1190 2
/
N° Conseil de l’Ordre : 11190 N°RPPS : 10003433892
TITRES ET FONCTIONS UNIVERSITAIRES
_ Doctorat en Médecine. 2003, Université de Nice – Sophia-Antipolis
Thèse : « Utilisation du laser excimer à 308 nm en Dermatologie »
_ Diplôme d’Etudes Spécialisées en Dermatologie et Vénéréologie. 2003, Université de Nice – Sophia-Antipolis
_ Diplôme Universitaire d’Utilisation Médico-Chirurgicale des lasers. 1999, Faculté de Médecine Nîmes/Montpellier
_ Diplôme Universitaire de Médecine Tropicale. 2000, Faculté de Médecine Marseille
_ Maîtrise de Sciences Biologiques et Médicales. 1998, Université de Nice – Sophia-Antipolis (C1 : Immunologie et
Immunopathologie ; C2 : Parasitologie Médicale ; C3 : Parasitologie Médicale).
_ Diplôme d’Etudes Approfondies. DEA National de Biologie et Pharmacologie Cutanées. 2002, Université de
Médecine Paris VII et Laboratoire INSERM U385, Unité de Recherche en Biologie et Physiopathologie de la Peau.
_ Médaille d’Or des Hôpitaux de Nice. 2003, section Médecine
_ Mobilité dans le laboratoire du Dr. Vincent J. Hearing au National Institute of Health, National Cancer Institute. 2005
– 2007.
_ Doctorat en Sciences de la Vie, 2008. Université de Nice – Sophia-Antipolis. Thèse : « Du melanocyte au
melanoma: le rôle clef de SOX9 dans la cellule mélanocytaire». Mention Très Honorable et nomination pour le prix de
thèse de l’école doctorale.
_ Habilitation à Diriger les Recherches, 2009. Université de Nice – Sophia-Antipolis.
_ Professeur des Universités en Dermatologie – Vénéréologie, 2010
TITRES ET FONCTIONS HOSPITALIERS
_ Interne des Hôpitaux de Nice. 1996.
_ Coopération dans le cadre du Service National. 2000-2001 (Faisant fonction de chef de clinique dans les services
de Médecine Interne puis de Maladies Infectieuses à l’hôpital Principal de Dakar (Sénégal)).
_ Assistant des Hôpitaux –Chef de Clinique (Service de Dermatologie, CHU de Nice) 2003-2005
_ Praticien Hospitalier (Service de Dermatologie, CHU de Nice, Pr. Ortonne) 2007-2010
SOCIETES SAVANTES
_ Membre de la Société Française de Dermatologie depuis 2004
_ Membre élu du bureau exécutif du Groupe Laser de la Société Française de Dermatologie depuis 2004
_ Membre de la Société Française de Recherche Dermatologique depuis 2004
_ Membre de l’European Task Force for Vitiligo depuis 2004
_ Consultant auprès de l’AFSSAPS depuis 2007.
_ Membre de l’American Society for Laser Medicine and Surgery depuis 2009
_ Membre de l’European Academy of Dermatology and Venereology depuis 2009
_ Editeur Associé du Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology depuis 2009
_ Membre de l’European Society for Pigment Cell Research depuis 2009
PRIX ET BOURSES
_ 2003
_ 2003
_ 2003
_ 2003
_ 2003
_ 2004
_ 2004
_ 2005
_ 2005
_ 2008
_ 2009
_ 2009
_ 2009
Contrat d’Incitation à la Recherche du CHU de Nice
Bourse de la Société Française de Dermatologie (American Academy of Dermatology 2003)
e
2 prix du meilleur article laser de l’année (European Academy of Dermatology and Venereology 2003)
Prix du meilleur poster laser (Journées Dermatologiques de Paris 2003)
Prix du meilleur poster (Journées Dermatologiques de Paris 2003)
e
2 prix RoC Dermatologic Innovation 2004 (Journées Dermatologiques de Paris 2004)
Bourse des Amis de la Faculté de Médecine de Nice
Bourse de la « Philippe Fondation »
Bourse Lavoisier du Ministère des Affaires Etrangères
Prix Charles Grupper
Bourse INCa
Bourse de la Société Française de Recherche en Dermatologie
Bourse de la Société Française de Dermatologie
_ 2009
_ 2010
_ 2011
_ 2011
Bourse ARC « Subvention fixe »
Prix Robert Degos
IMCAS Award
ATIP-Avenir
BREVETS
_ Regulation of Skin Pigmentation/Thickness by Dickkopf 1 (DKK1) - V.J. Hearing, Y. Yamaguchi and T. Passeron
(co-inventeurs), #4239-76866-01.
_ Regulation of Melanocyte and Melanoma cell Differentiation (Including Pigmentation) and Proliferation by SOX9 –
V.J. Hearing, T. Passeron (co-inventeurs); (#E-150-2007/0-US-01).
PUBLICATIONS
Plus de 70 publications (10 principales dernières ci-dessous).
- Bayoumi W, Fontas E, Sillard L, Le Duff F, Ortonne JP, Bahadoran P, Lacour JP, Passeron T. Effect of a preceding laser
dermabrasion on the outcome of combined therapy of narrow band ultraviolet B and potent topical steroid for treating non
segmental vitiligo in resistant localisations. Br J Dermatol. 2011 Aug 9. [Epub ahead of print]
- Passeron T, Fontas E, Kang HY, Bahadoran P, Lacour JP, Ortonne JP. Melasma treatment with pulsed-dye laser and triple
combination cream: a prospective, randomized, single-blind, split-face study. Arch Dermatol;147:1106-8.
- Castela E, Lebrun-Frenay C, Laffon M, Rocher F, Cohen M, Leccia NC, Bahadoran P, Lacour JP, Ortonne JP, Passeron T.
Evolution of nevi during treatment with natalizumab: A prospective follow-up of patients treated with natalizumab for multiple
sclerosis. Arch Dermatol. 2011;147:72-6.
- Le Duff F, Fontas E, Giacchero D, Sillard L, Lacour JP, Ortonne JP, Passeron T. 308-nm excimer lamp vs. 308-nm excimer
laser for treating vitiligo: a randomized study. Br J Dermatol. 2010;163:188-92.
- Passeron T, Valencia JC, Namiki T, Vieira WD, Passeron H, Miyamura Y, Hearing VJ. Upregulation of SOX9 inhibits the
growth of human and mouse melanomas and restores their sensitivity to retinoic acid. J Clin Invest 2009;119:954-63
- Le Pape E, Passeron T, Giubellino A, Velencia JC, Wolber R, Hearing VJ. Microarray analysis shed light on the
dedifferentiating role of agouti signal potein in murine melanocyte via the MC1R. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106:1802-7.
- Passeron T, Namiki T, Passeron H, Le Pape E, Hearing V. Forskolin protects keratinocytes from ultraviolet (UV) B-induced
apoptosis and increases DNA repair independent of its effects on melanogenesis. J Invest Dermatol 2009; 129:162-6.
- Yamaguchi Y, Passeron T, Hoashi T, et al. Dickkopf 1 (DKK1) regulates skin pigmentation and thickness by affecting
Wnt/{beta}-catenin signaling in keratinocytes. Faseb J 2008;22:1009-20.
- Passeron T, Lacour JP, Fontas E, Ortonne JP. Treatment of oral erosive lichen planus with 1% pimecrolimus cream: a
double-blind, randomized, prospective trial with measurement of pimecrolimus levels in the blood. Arch Dermatol.
2007;143:472-6
- Passeront T, Valencia JC, Bertolotto C, Hoashi T, Le Pape E, Takahashi K, Ballotti R, Hearing VJ. SOX9 is a key player in
UVB-induced melanocyte differentiation and pigmentation. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:13984-9.
Nice, le01/10/2011
EnglishTranslationoftheStatisticalPlan
1‐Analysisofmainoutcome:
WewillperformthecomparisonofMASIscorebetweenthe2armsattheendofthestudy,usinga
covarianceanalysis(ANCOVA).
Thedependentvariableinthemodelwillbethescorevaluemeasuredattheendofthestudy.The
treatmentreceived,thevalueofMASIscoreattheinclusionandthesideofthefacetreatedwillbe
consideredasco‐variables.Numerousstudieshaveevaluatedvarioustopicaltreatmentsinmelasma
(includingdepigmentationKligmantrio).Modificationoftheresponsedependingonthesideoftheface
treatedhasneverbeenreported.Aside‐treatmentinteractionwillbesought.Ifthisinteractionisnot
significant,itisremovedfromthemodel.
AgraphicdescriptionoftheevolutionofMASIscoreduringthestudyforthe2treatmentswillbe
performed.
2‐Analysisofsecondaryoutcomes:
StudyoftheefficacyoftreatmentwithDualYellowlasertoweek12(endoftreatment):
Thestudyoftheefficacyatweek12willbeconductedinthesamemannerasdescribedforthemain
analysis.
Studyofsatisfactionandpatienttolerance:
SatisfactionandpatienttoleranceforeachofthetreatmentswillbeevaluatedusingaVASatthelaststudy
visit.VASscoreswillbecomparedbetweenthetwotreatmentswithanon‐parametriccomparisonof
meantestsuitableforpairedsamples(Wilcoxontest).
Toleranceoftreatment:
Foreachtreatment,thenature,frequencyandseverityofvarioussideeffectsaredescribedonthe
durationofthestudy.Adverseeventswillbedescribedandcomparedbetweenthetreatmentgroups
accordingtotheirrank.
Frequencyofoccurrenceofpost‐inflammatoryhyperpigmentation:
Theoccurrencerateforeachtreatmentduringthestudywillbecomparedusinga²testadaptedif
necessarytosmallsamples
Studyoftherelapserateat6months:
Therelapserateoccurredbetweentheendoftreatmentandthe6thmonthpost‐treatmentwillbe
comparedbetweengroupsusinga²testadaptedifnecessarytosmallsamples.
Beforecompletionofeachtesttheapplicabilityoftestsusedwillbechecked.Thevarioustestswillbe
consideredsignificantatthe5%level.StatisticalanalyzeswillbeperformedbyDr.FontasDepartmentof
ClinicalResearchandInnovationoftheNiceUniversityHospitalusingSPSSversion11.0software.

Etude comparative du laser Dual Yellow versus trio dépigmentant

Transcription

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independence daysaster

Pointeur laser + presentateur emulation souris pc/mac

Le Mini DVD avant-première Retour vers le Futur

Genre : Aventures. Réalisateur : YOON Jong

763 av. Taniata, Lévis

LASER DE PRESENTATION

S4223077152 Stanley Niveaux laser 0-77-152 TORP M

photodiode à avalanche