Prise en charge des infertilités masculines par l`andrologue

Prise en charge
des infertilités masculines
par l’andrologue
Pr. Hervé LEJEUNE
Service de Médecine de la Reproduction,
Hôpital Femme-Mère-Enfant
CHU de Lyon
H. Lejeune
PLAN
1.  Physiopathologie et classifications des infertilités
masculines
2.  Moyens d’étude
3.  Les infertilités masculines endocriniennes
4.  Les troubles de la spermatogenèse
5.  Les infertilité excrétoires
6.  Les altérations des spermatozoïdes
7.  Prise en charge des azoospermies
H. Lejeune
Infertilité des couples
14 % des couples : « difficultés à concevoir »
• 
• 
• 
• 
Facteur masculin prédominant :
Facteurs féminin et masculin associés :
Facteur féminin prédominant :
Cause indéterminée:
20 %
39 %
33 %
8%
Thonneau et al., Hum Reprod 1991 ; 6 : 811-816
14% x 59% = 8 % des hommes
H. Lejeune
Classifications utilisées dans
l’infertilité masculine
•  Classifications spermiologiques
–  Azoospermie - cryptozoospermie
–  Oligospermie - Asthénospermie - Tératospermie - « OATS »
–  Spermogramme « normal »
•  Classifications physiopathologiques
–  Pré-testiculaire - Testiculaire - Post-testiculaire
–  Obstructive - Non-obstructive
•  Classifications étiologiques
-  Etiologies nombreuses , pas toutes reconnues…
H. Lejeune
Population d’hommes consultant
pour infertilité masculine
•  2072 patients
–  vus par le même praticien
–  adressés pour bilan du facteur masculin d’une infertilité de couple
•  Classification spermiologique
–  Anéjaculation ou ej. rétrogr :
n=
22
1,1 %
–  Azoospermie ou Cryptozoo :
n=
260
12,5 %
–  Oligo ± Asthéno ± Térato :
n = 1041
50,2 %
–  Asthéno et/ou Tératospermie :
n=
534
25,8 %
–  Spermogramme normal :
n=
215
10,4 %
H. Lejeune
Classification physiopathologique et
étiologies
de l'infertilité masculine
1) les causes endocriniennes ou « pré-testiculaires »
2) les causes testiculaires
3) les causes post-testiculaires
4) les altérations des spermatozoïdes … d’origine mal
déterminée
H. Lejeune
Classification physiopathologique
(2072 patients)
•  Causes Pré-testiculaires :
–  Causes endocriniennes
n=
22
1,1%
testostérone abaissée - gonadotrophines basses
•  Causes Testiculaires :
–  Troubles de la spermatogenèse
n = 1083
52,3%
histologie - FSH > 3 DS - Vol. Testic. D ou G < 15ml
•  Causes Post-testiculaires :
–  Obstructions des voies séminales
n = 127
6,1%
arguments morphologiques (chirurgie, échographie)
–  Infections/inflammations génitales
n = 1157
55,8%
spermoculture - leucospermie - épididymite - prostatite
–  Autoimmunisations
n = 215
10,4%
n = 299
14,4%
MAR test + - ACAS dans le liquide séminal
•  Physiopathologie indéterminée :
H. Lejeune
Association des physiopathologies
Pré- et Posttesticulaires
0,3%
Pré-testiculaires
uniquement
0,8%
Physiopathologie
indéterminée
14,5%
Posttesticulaires
uniquement
32,2%
Testiculaires
uniquement
22,6%
Post-testiculaires
62,1%
Testiculaires &
Posttesticulaires
29,6%
H. Lejeune
Testiculaires
52,3%
But de l’expertise andrologique
Diagnostic de la part masculine de
l’infertilité du couple
Physiopathologie – Etiologie
Pronostic et orientation thérapeutique
Thérapeutique
–  Traitements andrologiques
–  Préparation à l’AMP
H. Lejeune
PLAN
1.  Physiopathologie et classifications des infertilités
masculines
2.  Moyens d’étude
3.  Les infertilités masculines endocriniennes
4.  Les troubles de la spermatogenèse
5.  Les infertilité excrétoires
6.  Les altérations des spermatozoïdes
7.  Prise en charge des azoospermies
H. Lejeune
Diagnostic du facteur masculin
dans l’infertilité du couple
•  Antécédents de fertilité/infertilité antérieure
•  Spermogrammes antérieurs et actuels
•  Tenir compte de l’évolutivité des pathologies
NE PAS OUBLIER DE PRENDRE EN COMPTE
LES EVENTUELLES PATHOLOGIES
ASSOCIEES DE LA CONJOINTE, MÊME EN
CAS DE PATHOLOGIE MASCULINE
EVIDENTE.
H. Lejeune
Spermogramme
•  Indispensable… mais …
•  Représentatif ?
–  Difficulté de prélèvement, stress, masturbation,
recueil incomplet
–  Maladie intercurrente …
•  Variabilité
–  Selon les laboratoires
–  « normes »
•  Prudence dans l’interprétation…
H. Lejeune
Spermiologie et physiopathologie
de l’infertilité masculine
Anéj.
Azoo
OAS
Num Nle
12,4% 59,6% 36,2%
• 
Total (n=2072)
1,1%
• 
Pré-Testiculaires (n=22)
13,6% 45,5% 40,9%
• 
Testiculaires (n=468)
0,9%
19,6% 62,9% 16,6%
• 
Testiculaires & Post-Testicul. (n=614)
0,2%
15,6% 65,8% 18,4%
• 
Post-testiculaires (n=667)
0,5%
8%
34%
57%
0,8%
0,3%
0%
81%
10%
5%
18%
53%
27%
0%
37%
68%
–  Obstructions (n=127)
–  Infection (n=1157)
–  Autoimmune (n=215)
• 
Physio-pathologie indéterminée (n=300)
H. Lejeune
3,7%
1,0%
0%
35,7% 59,7%
Anamnèse : interrogatoire
Infertilité : 1aire 1o2aire 2aire, Durée
Sexualité
Bilan féminin ?
Conditions du spermogramme, difficulté de prélèvement ?
Descente testiculaire, hernies inguinales,
Puberté
Douleurs scrotales aigues : torsion, infections
Traumatismes scrotaux
Infections urinaires, MST
Environnement : travail chaleur produits chimiques toxiques sport
Tabac, Alcool, Cannabis, Drogues
Maladies & traitements chroniques, chirurgie
Atcd familiaux d’infertilité
H. Lejeune
Clinique
Fonction exocrine : Spermatogenèse
Volume et consistance testiculaire
–  Orchidomètre de Prader
–  Pied à coulisse
Fonction endocrine : Effets des androgènes
–  Différenciation sexuelle masculine
–  Développement pubertaire
–  Virilisation
H. Lejeune
Examen clinique
Recherche de varicocèle, debout, inspection,
palpation, valsalva
Virilisation, gynécomastie
Volume consistance testiculaire, position
Epididyme, douleur ? Déformations ?
Cordon, déférent
Toucher rectal : prostate douleur ? Déformations ?
L’échographie remplace-t-elle l’examen clinique ?
H. Lejeune
H. Lejeune
Dosages hormonaux
Exploration de la spermatogenèse :
– 
FSH et Inhibine B
Exploration de la fonction endocrine :
–  Testostérone (formes circulantes)
–  LH
–  Prolactine, Estradiol,
–  hCG
H. Lejeune
L’axe
Système nerveux central
neuromédiateurs
Hypothalamus
hypothalamo-
GnRH
hypophysotesticulaire
Hypophyse
Testostérone
FSH
LH
Inhibine B
Testicule
Cellules
de Leydig
Cellules
Péritubulaires
Tissu
interstitiel
Cellules
de Sertoli
Stéroïdogénèse
Barrière
hémo-testiculaire
Cellules
Germinales
Tube
Séminifère
Spermatogénèse
Testostérone
Testostérone
H. Lejeune
Spermatozoïdes
VolT D+G
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
10
20
30
FSH
H. Lejeune
40
50
60
Inhibine B
• 
• 
• 
• 
Protéine hétérodimérique : α + βB
Famille AMH, TGFβ
Produite par les cellules de Sertoli
Production stimulée par
–  La FSH
–  La présence de cellules germinales
•  Inhibe la sécrétion de FSH
•  Effet paracrine intratesticulaire
•  Effet opposé de l’activine : β + β
H. Lejeune
Inhibin B
25 0
22 5
20 0
17 5
15 0
12 5
10 0
75
50
25
0
0
10
20
30
FSH
H. Lejeune
40
50
60
Inhibin B
25 0
22 5
20 0
17 5
15 0
12 5
10 0
75
50
25
0
5
10
15
20 25 30
VolT D+G
H. Lejeune
35
40
45
H. Lejeune
5-Obstruction
4-OAS
3-Cryptozoo
2-Azoo Non Obstruc
1-HHI
Inhibin B
22 5
20 0
17 5
15 0
12 5
10 0
75
50
25
0
Inhibin B (ng/ml)
600
500
400
312 patients
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
FSH (UI/l)
H. Lejeune
Inhibin B (ng/ml)
600
500
312 patients
400
Klinefelter
ABCD
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
FSH (UI/l)
H. Lejeune
Dosages hormonaux
Exploration de la spermatogenèse :
– 
FSH et Inhibine B
Exploration de la fonction endocrine :
–  Testostérone (formes circulantes)
–  LH,
–  Prolactine, Estradiol,
–  hCG
H. Lejeune
La testostérone au cours de la vie chez l’homme
Hypothalamo-hypophyse
Chromosome Y
SRY
Placenta
Différenciation
testiculaire
Organogenèse
Différenciation
sexuelle
masculine
(testostérone, DHT)
Régression
dérivés mullériens
(AMH)
Ambiguité
sexuelle
Homme adulte
hCG + LH
Activation
néonatale
Testicule
fœtal
Puberté
Multiplication
Sertoli
Croissance
foetale
Homme âgé
Enfance
Descente
Testiculaire
Croissance
du penis
repos
Développement
?
Cryptorchidie
Micropénis
Maintien
organes génitaux
caractères sexuels secondaires, pilosité
libido sexualité
spermatogenèse
os muscles
Naissance
Testostérone
hCG
?
H. Lejeune
baisse de la libido
Infertilité
troubles sexuels
dépilation
impubérisme
faiblesse musculaire
eunuchisme
ostéoporose
gynécomastie
Effets physiologiques de la testostérone
chez l’homme adulte
•  Trophicité des
organes génitaux
• 
• 
• 
• 
•  Reproduction
•  Spermatogenèse
•  Régulation gonadotrope
Épididymes
Vésicules séminales
Prostate
Verge
•  Pilosité - Peau
•  Pilosité corporelle
masculine
•  Cheveux
•  Séborrhée - Acnée
•  Système nerveux
central
• 
• 
• 
• 
Libido
Humeur
Fonctions cognitives
Orientation dans l’espace
•  Anabolisme
H. Lejeune
•  Masse et force musculaire
•  Masse osseuse
•  Stimulation de
l’erythropoïèse
Variabilité de la testostéronémie
•  Variations nyctémérales et pulsatilité
- 30 % dans l'après-midi
Dosage le matin
•  Hypogonadismes transitoires
Maladies aiguës, chirurgie …
En dehors des pathologie aigues
•  Variations de la protéine de transport
et des fractions circulantes
Dosage de la fraction biodisponible dans certaines
circonstances
H. Lejeune
Biodisponibilité de la testostérone circulante.
Cellule cible
T
SHBG – T
T
Albumine – T
Testostérone
biodisponible
Testostérone totale
H. LejeuneRev. 1981;2:103-123
Pardrigde W.M. Endocrine
Variations de la SHBG
Augmentation de la SHBG Diminution de la SHBG
–  Hyperthyroïdie
–  Maigreur
–  Stéatose hépatique
–  Anticomitiaux
–  Vieillissement
Diminution de la
biodisponibilité
Fausse élévation de la
testostérone totale
Obésité
Augmentation de la
biodisponibilité
Faux abaissement de la
testostérone totale
H. Lejeune
Diagnostic étiologique des hypogonadismes
•  LH - FSH
•  Elevées : Périphérique / testiculaire :
Klinefleter et autres troubles sévères de la spermatogenèse
Lésions acquises des testicules : …
•  Abaissées : Central / hypothalamo-hypophysaire
•  Prolactine
•  Hyperprolactinémies : (# stress – macroprolactinémie big big-big)
•  Tumorales - Non tumorales (neuroleptiques …)
•  Estradiol, hCG
•  Imagerie & exploration endocrinienne
hypothalamo-hypophysaire
•  Adénomes hypophysaires, autres tumeurs hypothalamo-hypophysaires
•  Sarcoïdose, Histiocytose X, Hémochromatose …
H. Lejeune
Indications de l’exploration
hormonale dans l’infertilité masculine
•  Diminution de la numération des spermatozoïdes
•  Troubles sexuels
•  Arguments cliniques en faveur d’une pathologie
endocrinienne ou d’un trouble de la spermatogenèse.
Inutile : numération normale et anomalie fonctionnelle
des spermatozoïdes, isolée ou en rapport avec une
pathologie post-testiculaire caractérisée.
H. Lejeune
Explorations hormonales dans
l’infertilité masculine
Exploration de l’infertilité
FSH & Inhibine B
Testostérone* & LH
* Si obésité, maigreur , âgé, pathologie hépatique,
traitements chroniques
Testosterone biodisponible
Bilan d’hypogonadisme
Prolactine, Estradiol,
hCG …
H. Lejeune
Bilan Génétique
Caryotype
Oligospermie < 10 M/ml
Azoospermie
ICSI
Microdélétion de l’Y
Oligospermie < 5 M/ml
Azoospermie
Recherche des mutations les plus fréquentes
du gène CFTR
Agénésie Bilatérale des Canaux Déférents
H. Lejeune
Bilan infectieux
Sérologies
HIV
Hépatite B : AgHBs, Ac anti-HBs, AC anti-HBc
Hépatite C
VDRL TPHA
Chlamydia trachomatis
Spermoculture
avec recherche de mycoplames
PCR Chlamydia trachomatis
H. Lejeune
Echographie
Varicocèle
importance de la dilatation veineuse et du reflux
Azoospermies
Voies séminales
Obstruction : site, mécanisme
Kystes, fibrose, calcifications
Testicule : volume, tumeur, fibrose, caslcifications
vascularisation
Atcd de cryptorchidie
tumeur
situation des testicules impalpables
Préciser un examen clinique difficile
H. Lejeune
PLAN
1.  Physiopathologie et classifications des infertilités
masculines
2.  Moyens d’étude
3.  Les infertilités masculines endocriniennes
4.  Les troubles de la spermatogenèse
5.  Les infertilité excrétoires
6.  Les altérations des spermatozoïdes
7.  Prise en charge des azoospermies
H. Lejeune
Infertilités masculines d’origine
endocrinienne
(causes pré-testiculaires)
•  Déficit de la spermatogenèse secondaires
à une cause endocrinienne
Volume testiculaire diminué - signes d’hypogonadisme
Testostérone abaissée – FSH & LH abaissées
1 à 5% des infertilités masculines
H. Lejeune
La testostérone au cours de la vie chez l’homme
Hypothalamo-hypophyse
Chromosome Y
SRY
Placenta
Différenciation
testiculaire
Organogenèse
Différenciation
sexuelle
masculine
(testostérone, DHT)
Régression
dérivés mullériens
(AMH)
Ambiguité
sexuelle
Homme adulte
hCG + LH
Activation
néonatale
Testicule
fœtal
Puberté
Multiplication
Sertoli
Croissance
foetale
Homme âgé
Enfance
Descente
Testiculaire
Croissance
du penis
repos
Développement
?
Cryptorchidie
Micropénis
Maintien
organes génitaux
caractères sexuels secondaires, pilosité
libido sexualité
spermatogenèse
os muscles
Naissance
Testostérone
hCG
?
H. Lejeune
baisse de la libido
Infertilité
troubles sexuels
dépilation
impubérisme
faiblesse musculaire
eunuchisme
ostéoporose
gynécomastie
Symptômes du déficit androgénique
chez l’homme adulte
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Diminution du désir sexuel
Echec de spermogramme
Troubles de l’érection
Anéjaculation - Hypospermie
Réduction de la pilosité à topographie masculine
Réduction de la spermatogenèse, du volume et de la
consistance testiculaire
Dépression de l’humeur
Asthénie physique et psychique
Diminution de la masse et de la force musculaire
Augmentation de la masse grasse
Anémie
Ostéoporose
H. Lejeune
Symptomatologie des Hypogonadismes hypogonadotropes
congénitaux
•  Impuberisme
–  Diagnostic à l’adolescence
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Absence de signe pubertaire
Volume testiculaire restant à < 4 ml
Organes génitaux restant infantiles
Pas de pilosité pubienne et axillaire …
Pas de pic de croissance
Psychologiquement difficile
–  Diagnostic devant une l’infertilité de couple !!!
•  Symptomatologie masquée (pudeur, honte …)
•  Mariage sous influence socio-culturelle
•  Difficulté sexuelles masquées
–  et incomplètes : érection possible sans testostérone
•  Consultation féminine pour infertilité
•  Difficulté au spermogramme : difficulté érectile, anorgasmie,
anéjaculation ou hypospermie extrême + azoospermie
H. Lejeune
Symptomatologie des hypogonadismes
hypogonadotropes acquis de l’adulte
–  Survenant dans l’évolution de circonstance évocatrices
–  Survenant spontanément
•  Symptomatologie d’installation progressive
•  Diminution du désir sexuel, trouble de l’érection, hypospermie,
anorgasmie, anéjaculation
•  Asthénie physique, psychique et sexuelle
•  Diminution de la fréquence du rasage
•  Dépilation corporelle
•  Diminution de la consistance puis du volume testiculaire
•  Signes en rapports avec l’étiologie : céphalée, troubles visuels
H. Lejeune
Biologie
Testostérone effondrée
taux féminins ou de « castration »
< 1 ng/ml ; < 3 nmol/l
FSH et LH effondrée
test GnRH :
réponse : hypophyse intacte
non réponse : insuffisance hypophysaire ou inertie
Prolactine : selon l’étiologie
Inhibine B abaissée (reste dosable)
H. Lejeune
Syndrome de Kalmann
Hypogonadisme hypogonadotrophique
congénital avec anosmie
Andrology. Nieschlag & Behre
eds, Springler 2nd Edition, 2000.
H. Lejeune
Altérations génétiques de l’axe
hypothalamo-hypophyso-testiculaires
Syndrome de Kallman :
1/10 000 hommes ; 1/50 000 femmes
Hypogonadisme hypogonadotrope (impubérisme) + anosmie... Cryptorchidie(50%)
cas récessifs liés à l ’X : gène Kal-1 - Xp22.3
cas autosomiques : gène FGF-R1 (Kal-2) – gène NELF (nasal embryonic LHRH
factor)
Hypogonadisme hypogonadotrope Sans anosmie
Mutations inactivatrices du gène du récepteur à la GnRH
Mutation gène GPR54 (récepteur trans membranaire à la metastin)
Mutations inactivatrices du gène DAX-1 :
Hypogonadisme hypogonadotrope + insuffisance surrénalienne
+ altération de la spermatogenèse (résistance au ttt par FSH)
Hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique
Syndromes « adiposo-génitaux » (déficit en leptine, déficit du recepteur à la
leptine, Sd. Prader Willi, Sd. Laurence Moon, anomalie de la prohormone
convertase)
Retard pubertaire familial
H. Lejeune
Infertilités masculines d’origine endocrinienne
–  Insuffisances gonadotropes
•  Constitutionnelles : impubérisme, anosmie …
•  Acquises :
–  adénomes hypophysaires, craniopharyngiomes, germinomes, gliomes
–  Histiocytose X, Sarcoïdose, Leucémies, Trauma cranien, séquelles de
méningite, séquelles d’irradiation
–  hémochromatose anorexie mentale, dénutrition
–  Hyperprolactinémies
•  Tumorales : prolactinome, autres tumeurs
•  Non Tumorales : neuroleptiques
–  Freinages gonadotropes :
•  androgènes (dopage)
•  oestrogènes (tumeur à cellules de Leydig)
H. Lejeune
Adénome hypophysaire
Andrology. Nieschlag & Behre
eds, Springler 2nd Edition, 2000.
H. Lejeune
Echographie
Leydigome
Gynécomastie
Tumeur testiculaire
Atrophie progressive
Controlatérale
FSH & LH diminuées
Testostérone normale
Estradiol augmentée
H. Lejeune
Hypogonadismes centraux
Traitement par les gonadotrophines
FSH : 150 U (sc) 3 fois / semaine
hCG : 1500 U (IM) 2 fois / semaine
Hypogonadisme pré-pubertaire : 6 mois à 2 ans
Hypogonadisme acquis : 3 à 6 mois
Pronostic :
• 
Acquis > Congénital
• 
Cryptorchidie : mauvais pronostic
• 
HH Idiopathique > Kalmann > DAX (non réponse)
H. Lejeune
PLAN
1.  Physiopathologie et classifications des infertilités
masculines
2.  Moyens d’étude
3.  Les infertilités masculines endocriniennes
4.  Les troubles de la spermatogenèse
5.  Les infertilité excrétoires
6.  Les altérations des spermatozoïdes
7.  Prise en charge des azoospermies
H. Lejeune
Troubles primitifs de la spermatogénèse
« Causes Testiculaires »
52,3% des infertilités masculines
« Volume testiculaire diminué »
« FSH augmentée - Inhibine B diminuée »
– Présentation clinique
– Formes histologiques
– Etiologies
H. Lejeune
Présentation clinique des
troubles de la spermatogenèse
(Constitutionnels / acquis / âge)
–  Ambiguité sexuelle - hypospade - résidus
müllériens
–  Crytprochidie – risque de cancer du testicule
–  Hypogonadisme périphérique
•  Impuberisme ou puberté incomplète
•  Hypogonadisme acquis de l’adulte
–  Infertilité isolée : le plus souvent
H. Lejeune
Formes Histologiques
troubles de la spermatogenèse
Hypospermatogenèse
Diminution du nombre de cellules germinales
Aplasie germinale (Sertoli Cell only)
Absence de cellules germinales
Scléro-Hyalinose
Tubes séminifères acellulaires entourés de tissu conjonctif
Blocage de la spermatogenèse
Présence de cellules germinales mais arrêt de la maturation à un stade
précis, sur l’ensemble du testicule
H. Lejeune
Relations histologie – données hormonales
dans les troubles de la spermatogenèse
Hypospermatogenèse
Volume testiculaire abaissé
FSH élévée ; Inhibine B abaissée
Aplasie germinale (Sertoli Cell only)
Volume testiculaire abaissé
FSH élévée ; Inhibine B abaissée
Oligo/Azoo
Azoo
* Formes particulières avec nombreuses cellules de Sertoli
Blocage de la spermatogenèse
Azoo
Volume testiculaire normal
FSH normale ; Inhibine B normale …
Tableau pseudo-obstructif MAIS PAS D’OBSTRUCTION
H. Lejeune
Causes des
troubles de la spermatogenèse
Chomosomiques
Microdélétions du chromosome Y
Cryptorchidies
Varicocèles
Agressions du testicule
Idiopathiques : 36% des troubles de la
spermatogenèse.
H. Lejeune
H. Lejeune
Inhibin B (ng/ml)
600
500
400
312 patients
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
FSH (UI/l)
H. Lejeune
Syndrome de Klinefelter : 47,XXY
Fréquence dans la population générale
1/576 nouveaux-nés masculins (0,17 %)
(Nielsen & Wohlert Hum Genet 1991;87:81-83 ; n=34910 n-nés)
Génotypes
47,XXY - Mosaïques 46,XY; 47,XXY - 48,XXXY ...
Phénotypes
Azoospermie, (quelques oligospermies sévères)
Syndrome d’hypogonadisme périphérique
•  puberté lente ; pilosité corporelle féminine ; barbe rare
•  Eunuchisme, grande taille, macroskélie ; gynécomastie
– 
– 
– 
– 
volume testiculaire < 4 ml
FSH très élevée ; Inhibine B indosable
LH ± élevée ; Testostérone ± abaissée
SHBG élevée ; Testostérone biodisponible abaissée
H. Lejeune
Inhibin B (ng/ml)
600
500
400
312 patients
Klinefelter
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
FSH (UI/l)
H. Lejeune
Syndrome de Klinefelter
47,XXY homogène (85%)
Mosaïque (15%)
Testicule de petite taille, fermes
Grande taille
Gynécomastie
Faible pilosité
Cryptorchidie (8%)
Difficultés d’apprentissage (variable)
Faible développement musculaire
Adiposité avec l’âge
Ostéoporose avec l’âge
Azoospermie (4% crytozoo/oligo)
H. Lejeune
Andrology. Nieschlag & Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000.
Syndrome de Klinefelter
MODE DE DECOUVERTE
Pré-Natal:
-
Découverte fortuite sur caryotype pour autre chose (âge
maternel…)
Avant la puberté:
- 
- 
- 
- 
- 
Cryptorchidie
Micropénis
Membres supérieurs/inférieurs de longueur excessive
Troubles du langage et de l’apprentissage
Difficultés relationnelles
Pendant la puberté:
- 
- 
- 
- 
« Retard » pubertaire
Hypogonadisme de sévérité variable
Gynécomastie
Hypotrophie testiculaire
A l’âge adulte:
- 
- 
- 
- 
Hypotrophie testiculaire
Infertilité
Gynécomastie
Hypogonadisme de sévérité variable
H. Lejeune
Causes Chromosomiques
Gonosomiques
Syndrome de Klinefelter : 47,XXY
Hommes 47,XYY
Hommes 46,XX
Hommes 45,X0/46,XY
Anomalies de structure du Chromosome Y
Délétion du bras long, Y en anneau, Y dicentrique
Autosomiques
Translocation robertsonnienne
Translocation réciproque
H. Lejeune
Homme
46,XX
SRY+
Différenciation
testiculaire
Phénotype masculin
(Trouble de la
spermatogenèse)
Comportement sexuel
masculin
H. Lejeune& Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000.
Andrology. Nieschlag
Anomalies géniques dans l’infertilité masculine
Microdélétions du bras long du chromosome Y
DBY USP9Y
RBMY1
DAZ
Gènes non encore reconnus
(36% des troubles de la spermatogenèse sont idiopathiques)
H. Lejeune
Gènes, unités de transcription et palindromes
H. Lejeune
Skaletsky et al. Nature 2003;429:825
Microdeletions AZFc : b2-b4 : plusieurs gènes
Kuroda-Kawaguchi et al. Nature Genet 2001;29:279
H. Lejeune
Mécanisme des microdélétions
Skaletsky et al. Nature 2003;429:825
H. Lejeune
Microdélétion AZFc classique : b2/b4
Kuroda-Kawaguchi et al. Nature Genet 2001;29:279
H. Lejeune
Microdeletions AZFc : b2-b4 = 3.5 Mb
H. Lejeune
Kuroda-Kawaguchi et al. Nature Genet 2001;29:279
Microdeletions AZFb
Repping et al. Am J Hum Genet 2002;71:906
H. Lejeune
Microdeletions :
AZFa,
AZFb (P5/Proximal P1),
AZFb+c (P5/distal-P1, P4/distal P1)
AZFc (b2/b4)
H. Lejeune
Repping et al. Am J Hum Genet 2002;71:906
Sequence Tagged Sites
160 STS
(1992)
758 STS
(2001)
sY14
sY18
sY57
sY65
sY72
sY79
sY86
sY84
sY165
sY105
sY127
sY117
sY134
sY142
sY143
sY153
sY254
sY283
sY158
sY160
Régions
Fonctions
Gènes
Gènes
Gènes
spécifiques du homologues au
chromosome Y chromosome X
Taille
SHOX
Determination
SRY
RPS4Y
du sexe
ZFY
TTY1
TSPY
AMELY
TTY1
Gonadoblastome
PRY
TTY2
TSPY
Taille
USP9Y
AZFa
spermatogenèse
DBY
UTY
TB4Y
Région
BPY1
non
CDY2
EIF1AY
recombinante
XKRY
SMCY
RBMY2
AZFb spermatogenèse
RBMY1
PRY
TTY2
DAZ
AZFc
spermatogenèse
BPY2
PRY
CDY1
région pseudoautosomique PAR1
région pseudoautosomique
PAR2
H. Lejeune
Relations génotype - phénotype
• AZFa (DBY & USP9Y) : azoospermie (TESE-)
Sertoli cell only syndrome
• AZFb (RBMY1) : azoospermie (TESE-)
blocage en méiose
• AZFc (DAZ) : azoospermie (TESE+/-)
ou oligospermie
hypospermatogenèse
Sertoli cell only syndrome
H. Lejeune
60
AZFa
AZFb
t-AZFb
AZFc
46,X,del(Y)
46,XX,SRY+
Klinefelter
Non-obstructive Azoo
Non-obstruc. Cryptozoo
Non-obstruc. oligo<5M/ml
Non-obstruc. oligo<40M/ej
Obstruction
55
50
45
FSH (UI/l)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Lejeune
VolumeH.testiculaire
(droit + gauche ; ml)
55
Varicocèle
≈ 20 % des cas d’infertilité masculine
Gauche > Bilatéral
Altération testicule Gauche > testicule Droit
Apparition à l’adolescence,
Progression du trouble de la spermatogenèse
Diagnostic clinique (débout, manœuvre de Valsalva)
Hypospermatogenèse :
Volume testiculaire diminué
FSH élévée, Inhibine B abaissée
H. Lejeune
Inhibin B (ng/ml)
600
500
400
312 patients
300
Varicocèle
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
FSH (UI/l)
H. Lejeune
Varicocèle
Grade I : palpable après
manœuvre de Valsalva
Grade II : palpable
Grade III : visible
H. Lejeune
Varicocèle
Phlébographie
Echo doppler
H. Lejeune
Traitement du varicocèle
Indication
Grade II & III - Volume testiculaire G<D
Chirurgie ou Embolisation
Cure + précoce, + efficace
• adolescent : rattrapage du volume testiculaire
Prévention d’une dégradation de la spermatogenèse
• adulte jeune : amélioration du spermogramme
• adulte > 40 ans : stabilisation du spermogramme
• Pronostic moins bon si la FSH est augmentée
H. Lejeune
Embolisation
H. Lejeune
Cryptorchidie
Symptôme d'une altération du fonctionnement
testiculaire pendant la vie intra-utérine
• altération hypothalamo-hypophysaire
• altération testiculaire (dysgénésie gonadique …)
+ Altération secondaire au séjour intra-abdominal
OligoAsthénospermie ou Azoospermie
Hypospermatogenèse - Sclérohyalinose
Vol T abaissé, FSH élevée, Inhibine B abaissée
Risque de cancer du testicule
H. Lejeune
Cryptorchidie
Andrology. Nieschlag & Behre
eds, Springler 2nd Edition, 2000.
H. Lejeune
Inhibin B (ng/ml)
600
500
400
312 patients
Cryptorchidie
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
FSH (UI/l)
H. Lejeune
Tableau de dysgénésie gonadique
Cryptorchidie
Virilisation intra-utérine imparfaite
Hypospade
Pseudohermaphrodisme masculin
Persistance des dérivés mullérien
(utérus, trompes)
Trouble sévère de la spermatogenèse,
azoospermie - scléro-hyalinose
FSH élevée, Inhibine B indosable
Hypogonadisme périphérique
Testostérone abaissée, LH élevée
Risque de cancer du testicule
(gonadoblastome)
H. Lejeune
Classification de Prader
H. Lejeune
Insensibilité complète
aux androgènes
46,XY
Mutation inactivatrice du
récépteur aux androgènes
Phénotype féminin
Vagin court
Absence de pilosité
Aménorrhée primaire
Comportement sexuel
féminin
Wisniewski et al. J Clin
Endocrinol Metab, 2000;85:2664
H. Lejeune
Andrology. Nieschlag & Behre eds, Springler 2nd Edition, 2000.
PseudoHermaphrodisme Masculin
(46,XY ; virilisation incomplète)
MacLaughlin
N Engl J Med
2004;350:364
H. Lejeune
Syndrome de Reifenstein
Résistance partielle aux androgènes
Micropenis
Cryptorchidie bilatérale
Développement pubertaire
lent et incomplet
gynécomastie
Andrology. Nieschlag & Behre eds,
Springler 2nd Edition, 2000.
H. Lejeune
Echographie
Séminome
H. Lejeune
Altérations testiculaire acquises
Altération ischémique
Par torsion du testicule
Par lésion vasculaires per-opératoires
évolution vers l'atrophie secondaire
Traumatisme testiculaire
Hématome intratesticulaire ou éclatement testiculaire
évolution vers l'atrophie secondaire
Orchite ourlienne ou bactérienne
chez l'adulte
évolution vers l'atrophie secondaire
Hypospermatogenèse - Sclérohyalinose
Vol T abaissé, FSH élevée, Inhibine B abaissée
H. Lejeune
Altérations testiculaire acquises
Traitements anticancereux : Chimiothérapie Radiothérapie
Hypospermatogenèse :
Vol T abaissé, FSH élevée, Inhibine B abaissée
Médicaments, toxiques professionnels, Effet de la chaleur
Pas de modifications hormonales
IDIOPATHIQUE
≈ 36 % des troubles de la spermatogenèse
Histologie et tableau hormonal variables
Hypospermatogenèse
Aplasie germinale
Blocage de la spermatogenèse
H. Lejeune
Facteurs étiologiques de troubles de la spermatogenèse
(2072 patients)
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Varicocèle
Cryptorchidie
Hyperthermie testiculaire
Exposition à des toxiques
Testicules rétractiles
Hernie inguinale de l’enfance
Traumatisme testiculaire
Torsion testiculaire
Orchite
Chimio-Radiothérapies
Hypospade
Présentant un/des facteur(s) étiologique(s)
PAS de facteur étiologique
H. Lejeune
n = 426
n = 242
n = 173
n = 140
n = 110
n = 99
n = 88
n = 30
n = 28
n = 26
n = 11
n = 1056
n = 1016
20,6%
11,7%
8,3%
6,8%
5,3%
4,8%
4,2%
1,4%
1,4%
1,3%
0,5%
51,0%
49,0%
Traitement des troubles de la spermatogenèse
Traitement étiologique – préventif
Cure de varicocèle, Orchidopexie, fixation testicule
controlatéral à une torsion, éviter agression
testiculaire par les agents chimiques et physiques
Cryoconservation avant traitement stérilisant
PAS DE TRAITEMENT MEDICAL DES TROUBLES DE
LA SPERMATOGENESE
« OAS IDIOPATHIQUE » Anti-œstrogènes ?
Tamoxifène (20mg/j) Clomifène (25mg/j)
Plus efficaces si FSH normale
(attention : prothrombogènes)
H. Lejeune
PLAN
1.  Physiopathologie et classifications des infertilités
masculines
2.  Moyens d’étude
3.  Les infertilités masculines endocriniennes
4.  Les troubles de la spermatogenèse
5.  Les infertilités excrétoires
6.  Les altérations des spermatozoïdes
7.  Prise en charge des azoospermies
H. Lejeune
Infertilités excrétoires
Volume testiculaire normal, bilan hormonal normal
•  Infertilités obstructives
Biochimie du liquide séminal, Échographie
Exploration chirurgicale, vésiculo-déférentographie
(≈6% des infertilités masculines)
–  Constitutionnelles
•  Agénésie vésiculo-déférentielle,
Bilatérale : mutations du gène de la mucoviscidose
Unilatérale : avec rein unique
•  Malformations urologiques
–  Acquises
•  Post-Infectieuses
•  Post-chirurgicales, traumatiques
H. Lejeune
H. Lejeune
Inhibin B (ng/ml)
600
500
312 patients
400
Klinefelter
ABCD
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
FSH (UI/l)
H. Lejeune
Biochimie du liquide séminal
Azoospermie
–  Agénésie vésiculodérérentielle
–  Obstruction des canaux éjaculateurs
(sclérose post-infectieuse, kystes mullériens)
–  Epididyme
alpha-glucosidase
L-Carnitine
–  Vésicules séminales
Fructose
pH alcalin
–  Prostate
Acide citrique
Zinc
pH acide
OATS
alpha-glucosidase : effondrée
fructose : effondré
acide citrique : augmenté
hypospermie (<1ml) pH acide
–  Obstruction des déférents
(vasectomies, chirurgies herniaires …)
–  Obstruction épididymaire
alpha-glucosidase : effondrée
Fructose : normal
Acide citrique : normal
– 
– 
– 
– 
Épididymites : alpha-glucosidase : abaissée
Prostatites : acide citrique : abaissé
Troubles de l’éjaculation
Hypogonadismes
H.
Lejeune
H. Lejeune
Carrefour uro-génital
H. Lejeune
Vésiculo-déférento-graphie
Radiologie per-opératoire
Ponction des déférents
Injection de produit de contraste :
niveau de l’obstruction.
H. Lejeune
Infertilités excrétoires
•  Infertilités infectieuses (post-infectieuses)
Leucospermie, Spermoculture, sérologies Chlamydia
Trachomatis, Mycoplasma hominis, PCR Chlamydia
Trachomatis
(11 à 56% des infertilités masculines)
–  infections urinaires (malformations urologiques)
–  maladies sexuellement transmissibles
–  Epididymites, Prostatites,
aiguës, sub-aiguës, chroniques
Symptômes et signes d’examen souvent frustres
–  Leucospermies isolées
H. Lejeune
H. Lejeune
Traitement des infertilités infectieuses
•  Selon les germes
–  Intracellulaires : Chlamydia, Mycoplasma Hominis, Ureaplasma Urealyticum :
Tertracyclines Macrolides
–  Germes urinaires : E. Coli, Enterocoques, … : selon l’antibiogramme : Quinolones
Beta-lactamines Bactrim
–  Germes anaerobies : Beta-lactamines Flagyl
•  Selon la localisation
–  Epididymites : 3 semaines
–  Prostatites : 6 semaines
–  Leucospermies isolées = prostatite a minima
•  Selon l’origine
–  infections urinaires (malformations urologiques ?) : assurer le drainage :
boissons abondantes
–  maladies sexuellement transmissibles : traiter les 2 partenaires
–  Contaminations : boissons, toilette locale, éjaculations « fréquentes »
H. Lejeune
H. Lejeune
Infertilités excrétoires
•  Infertilités auto-immunes
(≈ 5 % des infertilités masculines)
Agglutination, test post-coïtal, MAR-test
Test aux Immunobilles : IgA - IgG
–  Facteurs favorisants
•  infections
•  traumatismes
•  obstructions
H. Lejeune
H.
Lejeune
Infertilités excrétoires
•  Troubles de l ’éjaculation et
autres troubles sexuels
Après exclusion des formes
endocriniennes
(≈ 5 % des infertilités masculines)
–  Anéjaculations
•  Neurologiques
–  Paraplégies
–  Chirurgie pelvienne
•  Psychogènes
–  Éjaculations rétrogrades
–  Neuropathie diabétique
–  Troubles de l’érection …
Ejaculation provoquée
(vibromasseur, électrostimulation)
Gutron
Psycho-sexothérapie
Gutron
Recueil de spermatozoïdes dans les urines
IPDE5 (Viagra, Levitra, Cialis)
IIC : (Edex, Caverject)
H. Lejeune
H.
Lejeune
PLAN
1.  Physiopathologie et classifications des infertilités
masculines
2.  Moyens d’étude
3.  Les infertilités masculines endocriniennes
4.  Les troubles de la spermatogenèse
5.  Les infertilités excrétoires
6.  Les altérations des spermatozoïdes
7.  Prise en charge des azoospermies
H. Lejeune
Anomalies fonctionnelles isolées des
spermatozoïdes
•  Akinésie des spermatozoïdes
–  Maladie des cils – syndrome de Kartagener (situs inversus)
–  Bronchite chronique sinusite
–  Anomalie de l'appareil flagellaire (centrosome) visible en ME
•  Tératospermies monomorphes
–  Causes génétiques (formes familiales, modèles animaux)
–  Flagelles courts, Globozoospermie …
•  Nécrospermies isolées
•  Déficits isolés de la fécondance : Tests de fécondances
•  Altération de l’ADN des spermatozoïdes …
H. Lejeune
Fragmentation de l’ADN spermatique
•  Du au stress oxydatif > apoptose
•  Mesurable par diverses méthodes
–  Acridine orange, TUNEL, comet …
–  Cytométrie de flux ou comptage visuel
–  ensemble des spermatozoïdes ou spermatozoïdes selectionnés
H. Lejeune
Fragmentation de l’ADN spermatique
•  S’observe dans de nombreuses causes d’infertilités
masculines
- varicocèle, cryptorchidie, torsion de testicule
- radiothérapie, chimiothérapie
- Hyperthermie: fièvre, sport intensif, etc...
- Infection: leucocytospermie
- Tabac (augmentation des FRO et diminution des mécanismes de protection antioxydative)
- Mode de vie: alcool, caféïne, alimentation carencée
- Environnement: pesticides, plastic…
- Délai d'abstinence
- Âge
H. Lejeune
Fragmentation de l’ADN spermatique
•  Relativement indépendant des autres caractéristiques du
spermogramme.
•  Altère le développement embryonnaire
–  Blocage du développement pré-implantatoire
–  FC précoces
Benchaib M, Lornage J, Mazoyer C, Lejeune H, Salle B, François Guerin J.Sperm deoxyribonucleic acid
fragmentation as a prognostic indicator of assisted reproductive technology outcome.Fertil Steril. 2007
Jan;87(1):93-100.
H. Lejeune
Fragmentation de l’ADN spermatique
•  Améliorable par des mesures thérapeutiques
–  Traitements étiologiques (embolisation varicocèle, éviter
exposition à la chaleur, antibiotiques …)
–  Antioxydants :
Greco E, Iacobelli M, Rienzi L, Ubaldi F, Ferrero S, Tesarik J.Reduction
of the incidence of sperm DNA fragmentation by oral antioxidant
treatment.J Androl. 2005 May-Jun;26(3):349-53.
1g VitC + 1g VitE … DFI : 22.1±7.7 → 9.1±7.2
•  Antioxydants améliorent les résultats des ICSI
H. Lejeune
Fragmentation de l’ADN spermatique
Les Antioxydants améliorent les résultats des ICSI
Tremellen K, Miari G, Froiland D, Thompson J. A randomised control trial examining
the effect of an antioxidant (Menevit) on pregnancy outcome during IVF-ICSI
treatment. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2007 Jun;47(3):216-21.
Antioxydants : 38.5% de grossesses évolutives à 13 sem
Placebo : 16% de grossesses évolutives à 13 sem
H. Lejeune
Altération du développement
embryonnaire d’origine masculine
•  Anomalie chromosomique (translocations)
•  Fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes
–  DFI (DNA fragmentation index)
–  Traitement étiologique et antioxydants
•  Tératospermies sévères - Akinésies
–  Etude de la morphologie de la tête à fort
grossissement
–  IMSI
H. Lejeune
H. Lejeune
Tératospermies sévères
•  De Vos A, Van De Velde H, Joris H, Verheyen G, Devroey P, Van
Steirteghem A.Influence of individual sperm morphology on
fertilization, embryo morphology, and pregnancy outcome of
intracytoplasmic sperm injection.Fertil Steril. 2003 Jan;79(1):42-8.
•  L’injection de spermatozoïdes anormaux s’accompagne:
–  D’une baisse du taux de fécondation: 60,7% versus 71,7%
–  D’une baisse du taux de grossesse: 20,2% versus 36,7%
–  D’une baisse du taux d’implantation :9,6% versus 18,7%
Présélection du spz = étape cruciale pour le succès de l’ICSI
H. Lejeune
Tératospermies sévères
•  Intracytoplasmic Morphologically
Selected sperm Injection : « IMSI »
•  ICSI avec spermatozoïde mobile à « noyau
normal » sélectionné au grossissement
6600X
•  N.B. ICSI : grossissement 400x
H. Lejeune
Bartoov et al, 2003
IMSI - 50 couples appariés
TEMOINS
tentatives
précédentes
EXPERIMENTAL
ICSI
tentatives
précédentes
IMSI
Ovo. recueillis
13,3
13,2
13,4
13,6
Ovo. injectés
10,3
10,2
10,1
10,6
Taux de fécondation
63,7%
65,5%
63,1%
64,5%
Embryons transférés
3,6
3,5
3,6
3,8
Grossesses cliniques
0
15=30%/P
0
33=66%/P
Taux d’implantation
--
9,5%
--
27,9%
(3 FCS)
H. Lejeune
“Top spermatozoïde”
Forme non ovale
Taille anormale
Forme anormale
H. Lejeune
larges vacuoles
Berkovitz A, Eltes F, Yaari S, Katz N, Barr I, Fishman A, Bartoov B. The
morphological normalcy of the sperm nucleus and pregnancy rate of
intracytoplasmic injection with morphologically selected sperm. Hum
Reprod. 2005 Jan;20(1):185-90.
> 3 ovocytes matures, Tératozoospermie
« top spz »
38 cycles
spz 2nd choix
38 cycles
52.6% G/T
10% FCS
18,4% G/T
57,1% FCS
H. Lejeune
PLAN
1.  Physiopathologie et classifications des infertilités
masculines
2.  Moyens d’étude
3.  Les infertilités masculines endocriniennes
4.  Les troubles de la spermatogenèse
5.  Les infertilité excrétoires
6.  Les altérations des spermatozoïdes
7.  Prise en charge des azoospermies
H. Lejeune
Prise en charge des
Azoospermies
(ICSI impossible avec le sperme éjaculé)
H. Lejeune
Prélèvements de spermatozoïdes
pour microinjection
•  MESA-ICSI : Microsurgical Epididymal Sperm
Aspiration
+ Intra-cytoplasmic Sperm Injection
•  TESE-ICSI : TEsticular Sperm Extraction
+ Intra-Cytoplasmic Sperm Injection
H. Lejeune
La question
Un prélèvement chirurgical pourra-t-il permettre
d’obtenir des spermatozoïdes utilisables pour
une ICSI ?
1 spermatozoïde mobile par ovocyte mature
H. Lejeune
Deux grands cadres étiologiques
•  Obstruction des voies génitales
•  Echecs du traitement des anéjaculations
•  Altérations majeures des spermatozoïdes lors du transit
dans les voies séminales
•  Troubles de la spermatogenèse
•  Echecs du traitement des déficits gonadotropes par les
gonadotrophines
H. Lejeune
1°
Obstructions & anéjaculations
•  Agénésie des déférents :
Formes bilatérales en rapport avec une altération du gène CFTR
Formes associées à un rein unique pelvien (souvent asymétriques)
•  Obstruction post-chirurgicale
Cryptorchidie – Hernie inguinale de l’enfant – Vasectomie
•  Obstruction post-infectieuses
Epididymite, prostatite
•  Echecs du traitement des anéjaculations
Organiques : lésions nerveuses, paraplégies
Psychogènes, cas résistant à la prise en charge sexologique
Résultats : proches de l’ICSI avec le sperme éjaculé
ICSI Sperme éjaculé : 24,4% /ponction
MESA :
27,2% /ponction
FIVNAT 1998-2002
H. Lejeune
26,3% /transfert
29,3% /transfert
2°
Troubles de la spermatogenèse & échecs des
gonadotrophines dans les déficits gonadotropes
•  Troubles de la spermatogénèse
– 
– 
– 
– 
– 
Chomosomiques
Microdélétions du chromosome Y
Cryptorchidies
Varicocèles
Agressions du testicule
Torsion du testicule, Traumatisme testiculaire, Orchite ourlienne ou bactérienne,
chimio et/ou radiothérapies
–  Idiopathiques +++
•  Echecs du traitement des déficits gonadotropes par les
gonadotrophines
–  Cryptorchidie,
–  DAX1
H. Lejeune
Physiopathologie des azoospermies
non endocriniennes
Non-obstruction
Obstruction
Total
n=3
n=55
n=58
la spermatogenèse
1,2%
22,4%
23,6%
Trouble de la
n=141
n=47
n=188
57,3%
19,1%
76,4%
n=144
n=102
n=246
58,5%
41,5%
100%
Non-Trouble de
Spermatogenèse
Total
H. Lejeune
Hypospermatogenèse
–  Diminution du nombre de cellules germinales
–  Spermatogenèse pouvant se dérouler jusqu’au stade de
spermatozoïde, parfois que dans quelques tubes
séminifères (spermatogenèse focale)
–  Possibilité de fibrose, d’épaississement de la membrane
basale, de hyalinose du tube séminifère : aspect de
fibrohyalinose
–  Etiologies nombreuses
–  Faible volume testiculaire
–  FSH élevés, Inhibine B abaissée.
H. Lejeune
Hypospermatogenèse
H. Lejeune
Vieillefond et al. Andrologie 2001
Aplasie Germinale
(Sertoli cell only)
–  Absence de cellules germinales
–  Pas de spermatozoïde intratesticulaire
–  Etiologies en générale non reconnue, quelques cas
d’origine connue (AZFa)
–  Faible volume testiculaire, FSH élevés, Inhibine B
abaissée.
–  Formes avec volume testiculaire normal, FSH et inhibine
normale : diagnostic à la biopsie
–  Formes incomplète avec quelques tubes ayant une
spermatogenèse : « Sertoli cell only revisited » Silber SJ,
Van Steirteghem AC & Devroey P 1995 Hum Reprod 10 1031-1032.
H. Lejeune
Aplasie germinale (Sertoli cell only)
H. Lejeune
Vieillefond et al. Andrologie 2001
Blocage de la spermatogenèse
–  Présence de cellules germinales mais arrêt de la
maturation à un stade précis, sur l’ensemble du testicule
–  Pas de spermatozoïde intratesticulaire
–  Étiologies en générale non reconnue, quelques cas
d’origine connue (AZFb)
–  Volume testiculaire normal, FSH normale, Inhibine B
normale.
–  diagnostic à la biopsie
–  Formes incomplète avec quelques tubes ayant une
spermatogénèse
H. Lejeune
Blocage de la spermatogenèse
H. Lejeune
Relations Histologie – spermogramme
Hétérogénéité testiculaire
Spermatogenèse focale
Sertoli cell only syndrome partiels
Blocages partiels de la spermatogenèse
Spermiophagie : azoospermie et persistance
d’une spermatogenèse focale
H. Lejeune
Relations histologie – données hormonales
Volume testiculaire abaissé
FSH élévée ; Inhibine B abaissée
Hypospermatogenèse - Scléro-hyalinose
Aplasie germinale (Sertoli Cell only)
Volume testiculaire normal
FSH normale ; Inhibine B normale
(Tableau pseudo-obstructif MAIS PAS D’OBSTRUCTION)
Blocage de la spermatogenèse
Aplasie germinale (Sertoli Cell only) Formes particulières avec
nombreuses cellules de Sertoli
H. Lejeune
Prédiction de la présence de
spermatozoïdes dans le testicule ?
•  Critères cliniques et biologiques
–  Volume testiculaire
–  Hormones : FSH - Inhibine B
•  Critères d’obstruction
–  a-glucosidase, fructose, échographie
–  Agénésie déférentielle
•  Critères étiologiques
–  47,XXY - microdélétions AZFa, AZFb, AZFc
–  Facteurs de risque : Radio-Chimiothérapie …
H. Lejeune
Valeur diagnostique des marqueurs
FSH - Inhibine B - Volume testiculaire
–  Marqueurs de l’hypospermatogenèse et de la plupart des Sertoli cell
only Syndrome
–  Pris en défaut dans les Blocage de la spermatogenèse et certains
Sertoli cell only syndromes (tableaux pseudo-obstructifs)
–  Mais incapables de prédire l’héterogénéité
testiculaire et la persistance de quelques
tubes séminifères contenant quelques
spermatozoïdes.
H. Lejeune
Valeur diagnostique des marqueurs
Marqueurs d’obstructions
α-Glucosidase, L-Carnitine
sont utiles en cas de Volume testiculaire normal, FSH &
Inhibine B normales
Ils permettent de faire la différence entre
–  Obstruction
et
–  Blocage de la spermatogenèse
–  Certains Sertoli cell only syndrome
H. Lejeune
Prédiction de la présence de
spermatozoïdes dans le testicule ?
•  Hypospermatogenèse
–  Spermatogenèse focale possible
–  FSH élevée
–  Inhibine B basse
–  Volume testiculaire diminué
•  Syndrome de Klinefelter non mosaïque
–  Volume testiculaire très diminué (souvent < 4ml)
–  FSH très élevée ; Inhibine B indosable
–  TESE +
H. Lejeune
AMP dans le syndrome de Klinefelter
•  % de cas avec spermatozoïdes obtenus par TESE
–  16 à 69% !!!
–  Hypothèse : qqs gonies éliminent l’X supplémentaire : foyer de spermatogenèse, au sein d’un
testicule présentant par ailleurs un sertoli cell only et une fibro-hyalinose
•  Risques pour les enfants
–  % spermatozoïdes hyperhaploïdes (24, XY ou 24, XX) : Comme les
autres troubles de la spermatogenèse (1 à 7%)
–  Enfants nés = caryotype normal ; sex ratio normal
•  Facteurs prédictifs de TESE +
–  Âge
–  Hormones : 1 seule étude : Volume testiculaire, Testostérone, Testo/hCG,
–  EN PRATIQUE : ???
H. Lejeune
Valeur pronostique des examens cliniques et
biologiques dans l’évaluation de la
spermatogenèse des sujets Klinefelter
•  20 sujets : 47 XXY Azoospermiques
•  Biopsie : sptz + pour 9/20 ; sptz – pour 11/20
–  4 couples vont bénéficier de l’ICSI et obtenir une
grossesse
Magdar et al. Fertil Steril 77(6) 2002
H. Lejeune
Valeur pronostique des examens cliniques et
biologiques dans l’évaluation de la
spermatogenèse des sujets Klinefelter
Caractéristiques
Hommes avec sptz
(n=9)
Hommes sans sptz
(n=11)
p
Age (an)
32,5 ± 4,7
32 ± 5,5
NS
Volumes testiculaire (ml)
7,8 ± 2,5
5,6 ± 1,2
< 0,05
FSH plasmatique (mUI/ml)
29 ± 13
37,4 ± 14
NS
LH plasmatique (mUI/ml)
17,3 ± 6,0
19,2 ± 6,0
NS
Testo plasmatique de
base(ng/ml)
3,5 ± 1,2
1,7 ± 0,8
<0,005
Testo /hCG (ng/ml)
16,0 ± 6,3
6,7 ± 5,6
<0,005
H. Lejeune
AMP et Klinefelter
Enfants nés après TESE-ICSI
101 enfants nés : en bonne santé
Fullerton et al., Hum Reprod 2010 25:588-597
1 des fœtus d’une grossesse triple, présentant un caryotype 47,XXY ,
diagnostiqué en prénatal et ayant donné lieu à une réduction embryonnaire.
Ron-El et al., Hum Reprod 2000 ; Friedler et al., Hum Reprod 2001
Explication : Spermatogenèse focale et
spermiophagie
H. Lejeune
Prédiction de la présence de
spermatozoïdes dans le testicule ?
•  Blocage de la spermatogenèse
–  Pas de spermatozoïdes
–  FSH normale
–  Inhibine B normale
–  Volume testiculaire normal
•  Ex. Microdélétion AZFb
–  Volume testiculaire = 22 + 22 ml
–  FSH = 3,6 UI/l
–  α-glucosidase = 98 U/éj
H. Lejeune
FSH – Volume testiculaire
Nuage de points
Eclaté par : TESE ?
60
50
FSH
40
Pas de spermato
30
Spermato+
20
10
0
0
10
20
30
40
VolT D+G
H. Lejeune
50
60
70
FSH - Inhibine B
Nuage de points
Eclaté par : TESE ?
450
400
350
InhB
300
250
Pas de spermato
Spermato+
200
150
100
50
0
0
10
20
30
FSH
40
H. Lejeune
50
60
Relations Etiologies Histologie
Rares sont les étiologies où l’on peut être « certain » de
l’absence de spermatozoïdes :
Microdélétions classiques AZFb (Sertoli cell only)
Microdélétions classiques AZFa (Arrêt en méiose)
Macrodélétion du bras long de l’Y (à confirmer en biologie
moléculaire),
Hommes 46,XX
…
Irradiation directe pour récidive testiculaire de leucémie …
H. Lejeune
En pratique :
Intérêt du bilan ?
Biopsie à tout le monde !
???
Intérêt pronostique
et
pour l’orientation des soins
H. Lejeune
Intérêt pronostique
Obstruction :
MESA et/ou TESE-ICSI
Spermatozoïdes dans 100% des cas
Anastomose
(Attention au gène CFTR dans les ABCD)
Troubles de la spermatogenèse :
TESE - ICSI
Spermatozoïdes dans 50% des cas
CECOS
Adoption
H. Lejeune
Organisation des soins :
TESE & ICSI Synchrones / Asynchrones
Synchrone
Chirurgie testiculaire le jour de la maturité ovocytaire
Bloc opératoire et chirurgien disponibles
Troubles de la spermatogenèse :
50% de stimulation pour FIV inutile !!!
Asynchrone
Chirurgie testiculaire première
Congélation des spermatozoïdes
FIV avec ICSI secondairement …
… si on dispose de spermatozoïdes congelés
Qualité des spermatozoïdes testiculaires congelés
H. Lejeune
Synthèse de la littérature
Nicopoullos et al. 2004 Fertil Steril 82 691-701.
•  Spermatozoïdes épididymaires ou testiculaires (dans les
obstructions)
Pas de différence significative
•  Spermatozoïdes frais ou congelés
(Synchrone Asynchrone)
Taux de grossesses cliniques supérieur avec les spermatozoïdes frais
qu’avec les spermatozoïdes congelés
RR = 1.2 [1.0-1.42]
Taux d’implantation supérieur avec les spermatozoïdes frais qu’avec les
spermatozoïdes congelés
RR = 1. 32 [1.02-1.71]
H. Lejeune
Obstructive vs Non obstructive
9 publications, 1103 cycles, 998 transferts embryonnaires
•  Le taux de fécondation est significativement supérieur dans les
obstructions que dans les troubles de la spermatogenèse :
Risque Relatif [intervalle de confiance] = 1,18 [1,13-1,23]
•  Le taux de grossesses clinique est significativement supérieur dans les
obstructions que dans les troubles de la spermatogenèse :
Risque Relatif [intervalle de confiance] = 1,36 [1,10-1,69]
Obstruction :
T. spermatogenèse :
35% (230/663) de grossesses par transfert
27% (91/335) de grossesses par transfert
•  Les taux de grossesses évolutives, taux de naissance, taux
d’implantation embryonnaire, taux de fausses couches ne sont pas
différents entre les obstructions et les troubles de la spermatogenèse
H. Lejeune
Taux de fécondation
H. Lejeune
Taux de grossesses cliniques
H. Lejeune
Taux de naissances
H. Lejeune
Conclusion
La microinjection de spermatozoïdes testiculaires ou
épididymaires est réalisable dans les obstructions des
voies séminales, les échecs du traitement des
anéjaculations. Le pronostic est similaire à la
microinjection réalisée avec les spermatozoïdes
éjaculés.
La microinjection de spermatozoïdes testiculaires est
réalisable dans environ 50% des azoospermies par
trouble de la spermatogenèse. Si des spermatozoïdes
sont obtenus, le pronostic n’est que peu inférieur à
celui des obstructions.
H. Lejeune
Et s’il n’y a pas de spermatozoïdes à la biopsie ?
•  Microinjection de spermatides ???
–  de l’éjaculat (Tezarik et al. 1995)
–  testiculaires (Van der Zwalmen et al. 1995 ; Fishel et al.1995)
–  obtenue in vitro à la suite de quelques heures (24-48h) de cultures de
spermatocytes en cas de blocage de la spermatogenèse (Tezarik et al. 1999)
•  Qualité du conceptus ? Zech et al. 2000.
14 microinjections de spermatides allongées
4 grossesses
2 malformations sévères : trisomie 9 - myelomeningocèle
Stop !!!
À l’heure actuelle : don de sperme.
H. Lejeune
Et s’il n’y a pas de spermatozoïdes à la biopsie ?
•  Maturation in vitro de cellules
germinales immatures ???
Ph. Durand
OK chez l’animal à spermatogenèse
normale
Peut-être chez l’homme à
spermatogenèse normale
I. Plotton
À l’heure actuelle : don de
sperme.
H. Lejeune
Et s’il n’y a pas de cellules germinales à la biopsie ?
Maturation in vitro de cellules
souches ???
OK chez la souris normale
Nayernia K, Nolte J, Michelmann HW, Lee
JH, Rathsack K, Drusenheimer N, Dev A,
Wulf G, Ehrmann IE, Elliott DJ, Okpanyi V,
Zechner U, Haaf T, Meinhardt A, Engel W. In
vitro-differentiated embryonic stem cells give
rise to male gametes that can generate
offspring mice. Dev Cell. 2006 Jul;11(1):
125-32.
À l’heure actuelle : don de
sperme.
H. Lejeune
… les prochains défis :
Absence de spermatozoïdes à la TESE
Tératospermies totales monomorphes
Akinésie complète
Nécrospermies totale
H. Lejeune