Bases Pharmacocinétiques de la voie IV - Reanesth

Bases Pharmacocinétiques
de la voie IV
Pr Mathieu Molimard
Departement de pharmacologie
CHU de Bordeaux
Pour un médicament de cinétique linéaire, quel(s) élément(s) parmi les suivants
peuvent influer sur :
1- le temps pour éliminer le produit après équilibre si arrêt du traitement ?
A) Demi vie plasmatique du produit
B) Dose de charge
C) Dose d'entretien
D) Intervalle entre deux administrations
2- la concentration moyenne à l’équilibre ?
A) Demi vie plasmatique du produit
B) Dose de charge
C) Dose d'entretien
D) Intervalle entre deux administrations
3- la fluctuation Cmax-Cmin à l’équilibre ?
A) Demi vie plasmatique du produit
B) Dose de charge
C) Dose d'entretien
D) Intervalle entre deux administrations
Pharmacocinétique de la Voie IV
Absorption
Distribution
Métabolisation
Elimination
Pas d’absorption
Elimine un facteur de variabilité
(de sécurité)
Biodisponibilité 100%
Dose différente de per os
Pas de premier passage hépatique
Distribution
Distribution
A
Immédiatement après
l’injection
Avant l’injection
A l’équilibre
après distribution
Modèles à 3 compartiments
1- plasma
2- organes très vascularisés (cœur foie rein
cerveau)
équilibre rapide
3- organes peu vascularisés (graisse, tendons
équilibre lent
cartilage)
Volume de distribution Vd
Vd =
Quantité de médicament dans l’organisme
Concentration plasmatique
Dose 10 mg
Volume réel 1 Litre
Sans charbon
Concentration 10 mg/l
Volume apparent 1 litre
Avec charbon
Concentration 2 mg/l
Volume apparent 5 litres
Vd grand
concentration tissulaires élévée/plasma
distribution non homogène
Vd petit
Au minimum volume plasmatique =0,04 l/kg
Volume du Compartiment Exemple de molécules
Eau
eau totale (0,6 l/kg)
éthanol (petites molécules)
eau extracellulaire (0,2 l/kg)
mannitol
sang (0,08 l/kg)
héparine
plasma (0,04 l/kg)
Graisses (0,2-0,35 l/kg)
Os (0,07 l/kg)
thiopental (1,5fluor, plomb
Liaison aux protéines
Seule la concentration libre est active
Variation de la fixation
-Acides faibles ont une fixation saturable d’ou interaction
-NN interaction bilirubine
-Age : hypoalbuminémie
-IR, IHC :hypoalbuminémie+modification structure albumine
+ compétition avec métabolites
Flux sanguin tissulaire adulte
Débit cardiaque
5400 ml/min
Foie
Rein
SNC
Graisse
1700 ml/min
1000 ml/min
800 ml/min
250 ml/min
Implication clinique
- antidépresseurs imipraminiques : Vd > 1000 L
En cas d’intoxication, dialyse rénale peu efficace
-Amiodarone : Vd élevé, T1/2 élevée
Dose importante au début du traitement pour atteindre
les concentrations efficaces
Métabolisation
Métabolisation
Phases
Phase I:
oxydation rôle CYP,
réduction,
hydrolyse qs inhibiteurs cholinestérases (bambutérol
Phase II conjugaison acétylation
Lieux
Foie principalement
autres tissus
Variations
polymorphismes, IHC, compétition
Elimination
Elimination
Clairance = volume de plasma épuré de la substance par unité de temps
Clairance totale = somme des clairances = dose = g =
AUC g*min
L
L
min
Clairance rénale = fraction de clairance totale = fe x clairance totale
(fe=quantité cumulative dans les urines/quantité administr
Clairance hépatique = clairance biliaire + clairance métabolique
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1e
2e
3e
4e
5e
6e
7e
8e
9e 10e
La taille de l’épuisette correspond à la clairance
Clairance
Elimination d’ordre 1 =Clairance constante (le + fréquent dans les doses thérapeutiques)
L’élimination est proportionelle à la quantité présente dans l’organisme:
Débit d’élimination = Cl x C
g/min = L/min*g/L
Elimination non linéaire = Clairance variable
Elimination à capacité limitée
par activité enzymatique saturable : alcool (au dela de 0,5g/l)
phénytoine
toxicocinétique
Facteurs de variation de la clairance
Fonction rénale ou hépatique
Flux sanguin dans l’organe
Fraction libre
Demi-vie d’élimination
T1/2 temps nécessaire pour que la concentration plasmatique
diminue de moitié
La demi-vie dépend de la clairance et du volume de distribution
T1/2= 0,693xVd
Cl
Le produit peut être considéré comme virtuellement éliminé
après 5 demi-vies
t
t=t1/2
t=2t1/2
t=3t1/2
t=4t1/2
t=5t1/2
t=6t1/2
t=7t1/2
t=8t1/2
t=9t1/2
t=∞
fraction éliminée
0,5
0,75
0,87
0,94
0,97
0,98
0,99
0,996
0,998
1,000
Pharmacocinétique
en administration unique
Bolus
Quantité dans le sang
temps
Bolus
Quantité dans le sang
temps
Quantité dans le sang
Extravasculaire
Sang
Distribution
temps
Quantité dans le sang
Extravasculaire
Sang
distribution
élimination
temps
graisse
cerveau
Sang
Quantité dans le sang
Modèle 3 compartiments
distribution
redistribution
élimination
temps
heures
Concentration plasma (mg/l)
Temps (heures)
Concentration plasma (mg/l)
Amplitude de l’effet
onset
Dose efficace
Durée de l’effet
Temps (heures)
Log Concentration (mg/l)
Temps (hr)
voie IV
Adm in ist r a t ion
IV
échelle sem i- log
Adm in ist r a t ion I V
100
Log con ce n t r a t ions pla sm a t iqu e s ( m g/ l)
Con ce n t r a t ion s pla sm a t ique s ( m g/ l)
35
30
25
20
15
10
5
Co
C°pl
C°pl/
2
10
ke
t1/2 = 5
heures
t1
t2
1
0
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
2
4
6
8
10
12
Te m ps ( h )
Te m ps ( h )
Ke =pente de la droite
ke= ln2/t1/2
14
16
18
20
22
La substance peut être considérée comme
éliminée après 5 demi-vies
Pharmacocinétique
en administration répétée
Concentration mg/l
Cmax
Cmoy
Cmin
τ = intervalle entre deux injections
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
Heures
Temps nécessaire pour atteindre le plateau
Fss=1-(0,5)t/t1/2
t
t=t1/2
t=2t1/2
t=3t1/2
t=4t1/2
t=5t1/2
t=6t1/2
t=7t1/2
t=8t1/2
t=9t1/2
fss
0,5
0,75
0,87
0,94
0,97
0,98
0,99
0,996
0,998
t=∞
1,000
Fss= fraction de steady state
En pratique plateau atteint après 5 t1/2
Le fluctuation dépend de τ et de T1/2
Cmax-Cmin
∆= Cmax
Si τ =T1/2 alors
∆=50%
Si τ <T1/2 alors
∆<50%
Si τ >T1/2 alors
∆>50%
Influence de la dose
Concentration mg/l
D= 2mg
D=1 mg
D
D
D
D
D
D
D
D
D
La diminution de la dose diminue :
la concentration moyenne,
l’amplitude de variation des concentrations
mais pas le temps pour atteindre le plateau
D
Heures
Concentrations plasmatiques
Influence de la demi vie
T1/2=17h
T1/2= 8h
J1
J2
J3
J4
J5
J6
Jours
Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la demi
Concentrations plasmatiques
Influence du rythme d’administration
3 mg une fois/jour
1 mg matin midi soir
T1/2=17h
Jours
J1
J2
J3
J4
J5
La diminution de fréquence d’une même dose journalière
augmente Cmax
diminue Cmin,
ne modifie pas Cmoy
Attention si marge thérapeutique étroite
J6
Cinétique de la vancomycine sujet normal
Ke=0, 116 hr(-1)
Cinétique de la vancomycine Insuffisant rénal
Ke=0,017 hr(-1)
Mesure en pratique de la résiduelle
Pharmacocinétique
en administration continue
Quantité dans le sang
Perfusion continue
temps
Quantité dans le sang
Perfusion continue
Ve = Vp
Css
5 x T1/2
temps
Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion
• La vitesse de
perfusion change la
Css mais pas le
temps pour
l’atteindre
Concentration plasmatique
Exemple:
Vitesse rapide
Vitesse lente
Temps
Temps pour atteindre le
steady state
Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion
V
Css = p
Cl
Quantité dans le sang
Perfusion continue et modification de la vitesse
Vp
5 x T1/2
Vp/2
5 x T1/2
temps
Perfusion continue
+
Quantité dans le sang
Dose de charge
Css
temps
Sang
Dose de charge
Perfusion continue
+
Quantité dans le sang
D =Vd.Css
Extravasculaire
Sang
Css
Perfusion
temps
Notion de fourchette thérapeutique chez l ’animal
Nb Sujets
correctement traités
Notion de fourchette thérapeutique chez l’homme
Concentration
Fourchette thérapeutique
Notion statistique
Quand prélever?
A l ’équilibre (5 t1/2 )
Avant la prise Cmin
Conditions pour une utilisation rationnelle du
monitoring thérapeutique
1- médicament prophylactique ou effet difficile a prévoir sur la clinique seule
2- marge thérapeutique étroite
3- effet clinique peut être confondu avec les manifestations toxiques (digoxine)
4- absorption intestinale erratique
5- vérification compliance
6- suspicion interaction médicamenteuse
ET
Existe une corrélation entre les concentrations et l’effet recherché ou 2
Méthode analytique fiable et économiquement supportable
Interprétation par une personne connaissant la pharmacocinétique clinique
Pour un médicament de cinétique linéaire, quel(s) élément(s) parmi les suivants
peuvent influer sur :
1- le temps pour éliminer le produit après équilibre si arrêt du traitement ?
A) Demi vie plasmatique du produit
B) Dose de charge
C) Dose d'entretien
D) Intervalle entre deux administrations
2- la concentration moyenne à l’équilibre ?
A) Demi vie plasmatique du produit
B) Dose de charge
C) Dose d'entretien
D) Intervalle entre deux administrations
3- la fluctuation Cmax-Cmin à l’équilibre ?
A) Demi vie plasmatique du produit
B) Dose de charge
C) Dose d'entretien
D) Intervalle entre deux administrations