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Exosomes et croissance tumorale
U932 – Immunité et cancer
Clotilde Théry
Chef d'équipe
[email protected]
Tél : +33 1 56 24 67 16
Les cellules sécrètent dans leur environnement des vésicules membranaires collectivement
appelées « extracellular vesicles » (EV), qui agissent comme des messagers intercellulaires. Les
exosomes sont un type d’EV formé à l’intérieur de compartiments de la voie d’endocytose, les
corps multivésiculaires (MVB), et sécrété lors de la fusion de ces MVB avec la membrane
plasmique.
Notre groupe analyse le rôle des exosomes et d’autres
EV sécrétées par les cellules immunitaires (notamment
des cellules dendritiques) et les cellules tumorales, dans
les réponses immunitaires établies lors de la progression
de la tumeur, afin d’évaluer le potentiel thérapeutique
des exosomes et/ou des EV dans le cancer.
Figure 1 : Les cellules libèrent diverses vésicules,
en utilisant différents mécanismes intracellulaires.
Kowal, Tkach et Théry, Curr Op Cell Biol 2014.
Il y a quinze ans, nous avions mené les
premières analyses protéomiques de la
composition d’exosomes sécrétés par les
cellules dendritiques. Nous avons montré que
ces EV sont distinctes d’EV isolées à partir de
cellules apoptotiques, et sont donc le résultat
d’un processus actif de sécrétion par les
cellules vivantes (Théry et al, J Cell Biol 1999, J
Immunol 2011). Nous avons montré que les
exosomes sécrétés par les cellules dendritiques
portent des antigènes et des complexes CMHpeptide et participent ainsi à l’induction de
réponses immunitaires (Théry et al, Nature
Immunol 2002), en particulier lorsqu’ils sont
sécrétés par des cellules dendritiques matures
(Segura et al, Blood 2005, J Immunol 2007).
Nous avons également montré qu’induire la
sécrétion d’un antigène sur les exosomes par
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des tumeurs permettait la mise en place de
réponses immunitaires antitumorales
(Zeelenberg et al, Cancer Res 2008). Nos
résultats ont été utilisés pour la conception
d’un essai clinique de phase II, à l’Institut
Gustave Roussy et l’Institut Curie, utilisant des
exosomes produits par les cellules dendritiques
matures de patients atteints de cancer du
poumon (Besse et al, Oncoimmunology, sous
presse).
Nous avons également analysé le rôle dans la progression tumorale d’une des principales
protéines des EV de cellules tumorales et de cellules dendritiques de souris, appelé
MFGE8/lactadhérine. Nous avons montré que MFGE8 favorise l’angiogenèse médiée par le VEGF
(Silvestre, Théry et al, Nature Med 2005), la progression de cancer de vessie via un effet sur le
système immunitaire de l’hôte (Sugano et al, Oncogene 2011), et la survie et la migration des
cellules de cancer de l’ovaire (Tibaldi et al, Plos One 2013). MFGE8 représente donc une cible
potentielle pour des thérapies anti-tumorales.
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Figure 2 : Composition globale de vésicules extracellulaires. Colombo, Raposo et Théry, Ann Rev Cell Dev
Biol 2014
Au cours des 5 dernières années, nous avons concentré notre recherche sur les mécanismes
moléculaires de la biogenèse et la sécrétion des différents types d’EV, dans le but de trouver des
outils spécifiques pour affecter sélectivement leur sécrétion, et donc comprendre leurs rôles
respectifs dans la progression tumorale, et leur utilisation potentielle comme cibles ou
biomarqueurs dans le cancer. Nous avons d’abord identifié les petites GTPases Rab27 comme
nécessaires pour la sécrétion d’exosomes par les cellules tumorales, et avons utilisé cette
observation pour montrer un rôle pro-tumoral de la sécrétion d’exosomes in vivo par un modèle
de tumeur murine.
Nos études de biologie cellulaire ont mis en évidence l’hétérogénéité des EV sécrétées par les
cellules dendritiques et les tumeurs, et nous nous concentrons actuellement sur la détermination
de leurs compositions respectives, incluant leurs différences et similitudes avec les virus
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enveloppés, leurs fonctions immunitaires, et les meilleurs moyens pour isoler et/ou affecter
spécifiquement la sécrétion des différents sous-types d’EV.
Publications clés
Année de publication : 2016
Joanna Kowal, Guillaume Arras, Marina Colombo, Mabel Jouve, Jakob Paul Morath, Bjarke PrimdalBengtson, Florent Dingli, Damarys Loew, Mercedes Tkach, Clotilde Théry (2016 Feb 8)
Proteomic comparison defines novel markers to characterize heterogeneous
populations of extracellular vesicle subtypes.
PNAS : 113: E968-977 : DOI : 10.1073/pnas.1521230113
Année de publication : 2015
Gentili M, Kowal 1, Tkach M, Satoh T, Lahaye X, Conrad C, Boyron M, Lombard B, Durand S,
Kroemer G, Loew D, Dalod M, Théry C, Manel N. (2015 Jul 30)
Transmission of innate immune signaling by packaging of cGAMP in viral
particles.
Science : DOI : 10.1126/science.aab3628
Année de publication : 2014
Christine Sedlik, James Vigneron, Lea Torrieri-Dramard, Fabien Pitoiset, Jordan Denizeau,
Caroline Chesneau, Philippe de la Rochere, Olivier Lantz, Clotilde Thery, Bertrand Bellier (2014
Aug 27)
Different immunogenicity but similar antitumor efficacy of two DNA vaccines
coding for an antigen secreted in different membrane vesicle-associated forms.
Journal of extracellular vesicles : DOI : 10.3402/jev.v3.24646
Année de publication : 2013
Lorenzo Tibaldi, Shirley Leyman, André Nicolas, Sofie Notebaert, Melissa Dewulf, Thu Hoa Ngo,
Claudia Zuany-Amorim, Nathalie Amzallag, Isabelle Bernard-Pierrot, Xavier Sastre-Garau, Clotilde
Théry (2013 Aug 16)
New blocking antibodies impede adhesion, migration and survival of ovarian
cancer cells, highlighting MFGE8 as a potential therapeutic target of human
ovarian carcinoma.
PloS one : e72708 : DOI : 10.1371/journal.pone.0072708
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Année de publication : 2012
Angélique Bobrie, Sophie Krumeich, Fabien Reyal, Chiara Recchi, Luis F Moita, Miguel C Seabra,
Matias Ostrowski, Clotilde Théry (2012 Aug 3)
Rab27a supports exosome-dependent and -independent mechanisms that
modify the tumor microenvironment and can promote tumor progression.
Cancer research : 4920-30 : DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-12-0925
Année de publication : 2009
Matias Ostrowski, Nuno B Carmo, Sophie Krumeich, Isabelle Fanget, Graça Raposo, Ariel Savina,
Catarina F Moita, Kristine Schauer, Alistair N Hume, Rui P Freitas, Bruno Goud, Philippe
Benaroch, Nir Hacohen, Mitsunori Fukuda, Claire Desnos, Miguel C Seabra, François Darchen,
Sebastian Amigorena, Luis F Moita, Clotilde Thery (2009 Aug 14)
Rab27a and Rab27b control different steps of the exosome secretion pathway.
Nature cell biology : 19-30; sup pp 1-13 : DOI : 10.1038/ncb2000
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