Les maladies psychiatriques, comme la

FICHE PRATIQUE
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Anxiété
LES MODELES ANIMAUX DU STRESS
(Thérèse M Jay, PhD – Directeur de Recherche INSERM - Physiopathologie des Maladies Psychiatriques – Centre de
Psychiatrie et Neurosciences INSERM U894/ Faculté de Médecine Université Paris Descartes 2ter rue d’Alésia 75014
Paris)
La dépression ou la schizophrénie sont des maladies complexes, résultant d’interactions génétiques
et environnementales. Leurs mécanismes physiopathologiques précis restent encore méconnus.
Parmi les facteurs susceptibles de précipiter leur émergence, le stress est l’un de ceux les mieux
établis.
Les études post-mortem et de neuroimagerie révèlent que la plupart des régions cérébrales affectées
par la dépression sont également impliqués dans la réponse au stress.
Les modèles animaux utilises pour reproduire ces situations de stress ont fourni des preuves
convaincantes montrant qu’un stress sévère et prolongé a un effet directement dommageable sur les
cellules de certaines régions cérébrales qui peut avec le temps entrainer une atrophie importante de ces
régions.
Ces effets du stress se traduisent par des diminutions de volume et/ou des changements d’activité
fonctionnelle qui sont probablement à l’origine des déficits cognitifs et des anomalies de plasticité
neuronale observées après exposition à différents paradigmes de stress.
L’exposition à un stress implique les phénomènes d’adaptation et d’homéostasie de l’organisme.
Cependant, une mauvaise adaptation à un stress prolongé ou répèté peut produire des changements
dramatiques sur le plan cognitif et émotionnel.
Les modèles animaux utilisant divers paradigmes de stress ont montré́ que les trois régions cérébrales les
plus sensibles au stress sont l’hippocampe qui joue un rôle central dans la mémoire, l’amygdale qui
contrôle les réponses émotionnelles et le cortex préfrontal, qui est essentiel pour l’élaboration des
fonctions exécutives, la flexibilité comportementale et donc dans notre capacité d’adaptation.
La Fondation Pierre Deniker est une fondation de recherche reconnue d'utilité publique
créée en 2007 qui a pour objet de favoriser et soutenir des programmes de recherche et
de prévention dans le domaine de la santé mentale
FICHE PRATIQUE
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Anxiété
Des études morphologiques et fonctionnelles démontrent des changements de plasticité neuronale dans
ces régions :
- sur le plan structural, un remodelage des épines dendritiques avec une perte des épines dendritiques
- sur le plan fonctionnel, des changements dans l’efficacité synaptique et l’excitabilité neuronale.
Ces éléments sont déterminants dans la connexion avec d’autres neurones ou d’autres cellules de
l’organisme.
La neurogenèse et la prolifération cellulaire, processus décisifs dans la croissance des neurones, sont
également affaiblies après exposition au stress.
Enfin, les effets du stress semblent au moins réversibles si celui-ci est discontinu.
À l'inverse, des études menées chez le rat ont montré qu’un stress postnatal pouvait affecter le
fonctionnement de l’hippocampe de manière irréversible chez l'adulte.
Au-delà de la caractérisation des effets du stress sur la mémoire et la plasticité neuronale, un de nos
challenges est d’identifier les mécanismes neurobiologiques qui traduisent les effets du stress au
niveau fonctionnel, cognitif et structural.
De nombreux médiateurs de la réponse au stress ont pu être identifiés :
• des neurotransmetteurs dont la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine et, plus récemment le
glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du cerveau sans oublier le cortisol (ou la
corticostérone) qui est la principale hormone libérée par les glandes surrénales en réponse au stress et qui
exerce un contrôle majeur dans la réponse adaptative et maladaptative au stress.
• Les récepteurs, les transporteurs aux différents neurotransmetteurs vont intervenir dans les modifications
d’activité neuronale induite par l’exposition au stress.
La Fondation Pierre Deniker est une fondation de recherche reconnue d'utilité publique
créée en 2007 qui a pour objet de favoriser et soutenir des programmes de recherche et
de prévention dans le domaine de la santé mentale
FICHE PRATIQUE
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Anxiété
Notre groupe de recherche (Laboratoire de Physiopathologie des Maladies Psychiatriques, INSERM U894,
Université Paris Descartes), examine la prévalence de l’exposition au stress, dans l’évolution de la
vulnérabilité à la maladie (troubles de l’humeur, psychose, autres), en interaction avec le «
background » génétique et l'influence des thérapeutiques.
Des anomalies de plasticité neuronale pourraient être l’un des facteurs contribuant au
développement des maladies sensibles au stress (dépression, anxiété, schizophrénie ...) et ce, aux
différents stades de la vie. Nos études ciblent les circuits du système nerveux central dont on connait le
dysfonctionnement dans les désordres liés au stress.
Nos travaux ont permis de démontrer que l’exposition de l'animal adulte à un stress aigu ou chronique
produit des changements durables de plasticité neuronale : plasticité synaptique et modifications
structurales au niveau du circuit reliant l’hippocampe au cortex préfrontal.
Le stress, spécialement s’il se prolonge, provoque des déficits cognitifs, en particulier dans des tâches de
mémoire directement reliées au cortex préfrontal et qui sont la mémoire de travail et la flexibilité
comportementale.
Le résultat majeur de ces travaux est d'avoir montré la réversibilité partielle ou complète des effets
délétères du stress avec l'administration de certains psychotropes (antidépresseurs, antipsychotiques
et nouvelles molécules) que nous avons testés.
L'étude des mécanismes qui sous-tendent ces effets délétères du stress nous a permis de mettre en
évidence une diminution de la cascade de signalisation BDNF, MEK, MAPKinase et sa réversibilité par
certains antidépresseurs.
Nous avons également montré l’importance de la phosphorylation des récepteurs AMPA.
L’ensemble de ces résultats démontrent des cibles communes entre plasticité synaptique, stress et
antidépresseurs.
Ces recherches contribueront à l'élaboration de nouvelles stratégies pour le développement de
thérapeutiques innovantes dans un partenariat recherche fondamentale, hôpital et industrie. Elles
montrent également l’intérêt de développer un programme de recherche qui se situe dans une
démarche translationnelle de la paillasse vers le malade.
La Fondation Pierre Deniker est une fondation de recherche reconnue d'utilité publique
créée en 2007 qui a pour objet de favoriser et soutenir des programmes de recherche et
de prévention dans le domaine de la santé mentale