Taille tumorale - Longue Vie et Autonomie

10/04/2015
Cancer du sein
épidémiologie en France
• Premier cancer chez la femme
– Fréquence
• 2.3x celle du colon ou du rectum
• 2.3x celle de l’utérus (col et corps)
• 7x celle de l’ovaire
HORMONOTHERAPIE
Cancer du sein localisé de la femme âgée
– 25 000à 30 000 nx cas par an en France
– 50 % des cancers de la femme <50 ans
– 20% ces cancers de la femme> 75 ans
Dr AVENIN
HUEP, Hôpital TENON
UCOG Paris Ile de France Est
• Considéré comme un des cancers de meilleur pronostic
• Première cause de décès par cancer chez la femme
DIU oncogériatrie
– >10 000 décès par an
– 18% des décès par cancer
Année 2014-2015
Incidence et mortalité du cancer du sein (en 2011)
Tranche âge
Incidence
Mortalité
0-14
15-49
50-64
65-74
75-84
85 et +
Total
0
10 401
20 891
10 859
(20,5%)
7 546
(14,2%)
3 344
(6,3%)
53 041
0
1 055
2 987
2 138
(19%)
2 757
(24%)
2 421
(21%)
11 358
Cancer du sein de la femme âgée
facteurs pronostics
• Considéré comme étant de meilleurs pronostic
Est-ce une réalité?
•
Le taux d’incidence augmente fortement après 49 ans, il est maximum chez les
65-74 ans
•
40% des femmes ont 65 ans et plus,
•
64% des femmes décédées d’un cancer du sein ont plus de 65 ans (9% ont
moins de 50 ans)
Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/InVS 2011
Traitement : INCa 2011
CANCER DU SEIN:
GENERALITES
• Le diagnostic est souvent fait a un stade +
avancé que chez la femme jeune (+ de formes
métastatiques, + d’atteintes ganglionnaires)
• Diagnostic fréquent par auto- palpation (>
80%) :
– modification du mamelon, rétraction cutanée,
– nodule avec infiltration cutanée
Taille tumorale
Tumeur
T3,T4
Moins de 70 Plus de 70
ans
ans
Plus de 80
ans
10%
34%
24%
Gollodgo,cancer 2000
Tumeur de plus grosse taille
- Prise en charge plus tardive
-Arrêt du dépistage à 75 ans
1
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……
CARACTERISTIQUES DU CANCER DU SEIN DE
LA FEMME AGEE
Particularités anatomopathologiques
1. Type histologique
●
TYPE HISTOLOGIQUE
– FREQUENCE DES FORMES MUCINEUSES (9%) ET DES
FORMES PAPILLAIRES
– MOINDRE FREQUENCE DES MEDULLAIRES ( forme
proliférante ) ET DES INFLAMMATOIRES
– 14% DE FORME LOBULAIRE vs 10% CHEZ LA FJ
– PEU DE CIS
– Canalaire :60% (80% chez la femme jeune)
– Lobulaire: 15% (10% chez la FJ)
– Mucineux, colloïde, papillaire: moins rares
2. Grade histopronostic: SBR
– Souvent moins de grade III ( 23% VS 46% avant
4Oa)
3. Indice de prolifération: Ki67
– Souvent plus faible < 10 %
Yancik,cancer 1989
2
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Particularités anatomopathologiques
SEER 1990-2000
cancer du sein>20 ans
• Recepteurs hormonaux
– Moins de 20% de RH négatifs
• Surexpression du gène HER2
– Environ 10%
INTERET THERAPEUTIQUE DE CES 5 FACTEURS DONC BIOPSIE ++ .
PLUS DE POSITIVITE DES RECEPTEURS HORMONAUX
Classification moléculaire
classification en sous types
• Luminal A: RH+,HER2-,Ki67 faible
• Luminal B: RH+, HER2-, Ki67 fort
Envahissement ganglionnaire
• Moins d’atteinte
ganglionnaire
Moins de 70 ans
Plus de 70 ans
50.8%
• HER2: RH-, HER2+, haut grade
• Triple négatif: RE-, RP-, HER2-, Ki fort, haut
grade
Grann Cancer 2005
• Études rétrospectives
• Etudes discordantes
• Curages souvent non faits
chez FA
41.9%
Fischer Br J Cancer 1997
Facteurs de risque cancer sein femme après
70 ans
• Age précoce de la puberté +
• Nulliparité ++
• Age tardif de la 1° grossesse +++
• Ménopause tardive ++
STRATEGIE DE PRISE EN CHARGE
• Ménopause chirurgicale - -
3
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Dépistage cancer sein après 74 ans
• Arguments favorables :
- incidence augmente avec âge
- vitesse croissance faible - 188 j.- détection mammographique ++
- diminution mortalité ++
• Arguments contre :
- co-morbidité
- coût dépistage
- participation faible
• 2500 femmes depistée sur 10 ans pour éviter
un décès
• 5 à 10 femmes seraient surtraitées
Diagnostic positif
• Mammographie numérisée
• IRM
• Echo doppler
Imagerie cancer sein après 70 ans
• Sensibilité et VPP mammographie
• Tissu sein : involution lobules
tissu graisseux ++
• Distinction bénin - malin
• Après 70 ans :
- plus de lésions internes
- plus de lésions lobulaires
Diagnostic de certitude
• L’HISTOLOGIE
BIOPSIES
Signatures genomiques
•
•
•
•
Oncotype DX: 6 gènes +5
Mammaprint: 70
Prosigna:50+8
Endopredict:8+3
• Le score de recidive de oncotype DX de 28:
• Risque sur 10 ans de métastase à distance à 10
ans de 17 à 18 % avec 5 ans de traitement
endocrinien
4
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PRINCIPES GENERAUX DU
TRAITEMENT
La chirurgie guérit près d’une patiente sur deux
• Traitement locoregionnal
– Chirurgie
– Radiothérapie
1894:
LA MASTECTOMIE RADICALE POUR TOUTES
• Traitement général
1940-43:
MEMORIAL SLOAN KETTERING
– Chimiothérapie
– hormonothérapie
•1458 mastectomies radicales
• 57% des patientes décédées du cancer
• 13% de survivantes à 30 ans
William S HALSTED
Traitement chirurgical
cancer du sein de la femme âgée
• L’âge n’est pas une contre-indication chirurgicale
• Peu de complications anesthésiques lors des
interventions de cancers du sein
• Impact des comorbidités sur la morbi-mortalité
• Apport du « ganglion sentinelle » limitant les
curages
Samain et al. Crit Rev Oncol Hematol 2003
Ramesh, Cancer 2005
Halsted W. The results of operations for cure of cancer of the breast performed at Johns Hopkins Hospital.
Johns Hopkins Hosp Bull 1894;4:497.
Adair F, Berg J, Joubert L, et al. Long term follow-up of breast cancer patients: the 30-year report.
Cancer 1974;33:1145.
Chirurgie cancer sein après 70 ans
• Risques iatrogènes psychologiques et fonctionnels
- détresse liée au cancer
- image corporelle de la mastectomie
- complications :
- infection site opératoire
- lymphocèle
- périarthrite scapulo-humérale
Chirurgie cancer sein après 70 ans
• Anesthésie – réanimation
- étape pré – opératoire : bilan
- étape opératoire : cœur poumon
CANCER DU SEIN DE LA FEMME AGEE
- étape post – opératoire :
séjour prolongé
RADIOTHERAPIE
5
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Réel impact de la radiothérapie après traitement chirurgical
conservateur - cancers du sein invasifs pN+
La radiothérapie
une optimisation du traitement locorégional
100
80
60
85,5 %
Rechute Locale
Mortalité à 15 ans
↓ du RR de 70%
↓ de 7,1%
85,2 %
72,4 %
-0,2 %(DS 1,1)
71,0 %
1,4 %(DS 1,5)
61,0 %
60,8 %
-0,2 %(DS 1,6)
- 33.4%
40
%
20 Estimation actuarielle et DS
- Chirurgie conservatrice et RT
- Mastectomie
0
15 Années
0
5
10
Fisher et al. NEJM 2002
Peto et al. 5th EBCTG 2000
32
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), The Lancet 2005
La Radiothérapie
• Réduction de la récidive locale tout âge confondu
– 27% en cas de tumorectomie seule
– 6% avec RTE)
• Etude de Truong :
– N = 4836 patientes de 50 à 89 ans
– T1 T2 N0 N1 M0
– Suivi de 7,5 ans
L’absence de RTE augmente avec l’âge:
– 7% pour les 50-64 ans
– 9% 65-74 ans
– 26% pour les ≥ 75 ans
Radiothérapie hypofractionnée
• Contrôle local identique au schéma
conventionnel, 40 gy/15f vs 50gy/25f
• Toxicité cutanée tardive
• Réserver cette technique au patients fragiles,
avec une espérance de vie limitée du fait des
comorbidités ou du statut fonctionnel.
Chimiothérapie
• Une polychimiothérapie comportant au moins
deux cytotoxiques est supérieure à une
monothérapie
• L’efficacité est plus marquée c/o les femmes
jeunes et les patientes ayant un
envahissement ganglionnaire
• Ce bénéfice reste signicatif chez les femmes
de plus de 50 ans
6
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chimiotherapie
• KS, RH+, HER2- et Esperance de vie < 5 ans
Pas de chimiothérapie indiquée
• Si >5 ans
– Adjuvant on line (tient compte des comorbidités)
– Predict (tient compte du statut HER2)
– Pas de chimio si bénéfice en survie globale à 10
ans < 3%
– Chimio recommandée si > 5%
Hormonothérapie
chimiotherapie
• EGS++++
• Toxicités des traitements
• Chimio adj :13 à 24% hospit avec declin sur le
plan fonctionnel et QOL c/o 30 à 60ù des
patientes
(Barcenas et coll ,JCO 2014)
Hormonothérapie
Indication thérapeutique
• Les recepteurs hormonaux sont situés dans le noyau de
la cellule
• Une tumeur est classé positive RE+ ou RP+ si le nombre
des cellules marquées est supérieure à 10%
• Présence de récepteurs hormonaux dans les cellules
tumorales Hormonothérapie
• Pas de récepteurs
pas d’hormonothérapie
Taux de RH
facteur prédictif de l’hormonosensibilité
• En phase métastatique (conférence de
consensus Washington 1980)
–RH 10 fmol/mg TR 6%
–RH > 100 fmol/mg TR 80%
Taux de RH facteur prédictif de
l’hormonosensibilité
• En situation adjuvante
– Données cliniques embryonnaires
– Résultats indirects (différence d’effet de la chimio
selon le taux des recepteurs)
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Hormonothérapie
Il en existe 4 formes:
1.
L’arrêt de la fonction ovarienne
•
•
•
2.
Les antioestrogènes
•
•
3.
Selective estrogen receptor modulator(SERM): Tamoxifène
ER down regulator: Fulvestrant
Inhibiteur de l’aromatase
•
•
4.
Exérèse des ovaires
Irradiation des ovaires
Analogue de la LHRH: Zoladex, Enantone, Decapeptyl
Non steroidien: Anastrozole, Letrozole
Steroidien: Exemestane
• Modulateurs sélectifs des recepteurs aux
oestrogènes SERMs
• Activité agoniste ou antiagoniste
• Tamoxifène
• fulvestrant
Progestatifs: acétate de megesterol, medroxyprogesterone
Les antioestrogènes
indications thérapeutiques
• Tamoxifène:
– Traitement adjuvant (préventif des récidives) du
carcinome mammaire
– Traitement des formes évoluées avec progression
tumorale et/ou métastatiques
• Fulvestrant:
–
–
–
–
les antioestrogénes
Chez la femme ménopausée
RH positif
Cancer du sein localisé ou métastatique
Et récidive pendant ou après un traitement par
antioestrogène
TAMOXIFENE
indications thérapeutiques
• AMM en France en 1976
• Cancer du sein
– Patientes préménopausées
• Traitement adjuvant des cancers du sein hormono-sensibles
• Traitement des carcinomes mammaires évoluées hormonosensibles avec progression locale et/ou métastatiques
– Patientes ménopausées
• Ne constitue pas l’hormonothérapie de première intention
• Cancer de l’endomètre de bas grade métastatique
– Activité antitumorale dans ces formes
– Pas d’AMM
– Alternative aux progestatifs à l’éficacité démontrée
Les antioestrogènes
posologie
• Tamoxifène
– En adjuvant: 20 mg/j pendant 5 ans ou 2 ans suivi de 3
ans d’AA
– En phase métastatique: 20 mg/j jusqu’à progression
• Fulvestrant
– Voie intramusculaire
– Ampoule de 250 mg/5 ml
– Un injection à 250 mg dans chaque fesse répétée à 15
jours puis une fois par mois
TAMOXIFENE
Posologie
• Initiation
– après la fin de la chimiothérapie adjuvante en
raison d’une augmentation du risque
thromboembolique
– Après la fin de la radiothérapie adjuvante en
raison du risque de pneumopathie ( à vérifier)
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TAMOXIFENE
bénéfice et durée en adjuvant
• Durée : 5 ans
• Bénéfice: Réduction du taux de mortalité d’un
tiers sur une période de 15 ans
• 2013 Etudes ATLAS puis aTTom: Tam 10 ans
• Majoration de 25% de la réduction du risque
de mortalité à 15 ans
TAMOXIFENE
5 ANS
10 ANS
Taux de récidive à 15 ans
32%
28%
0,003
Taux de décès liés au
cancer du sein à 15 ans
24%
21%
0,06
Taux de cancer de
l’endomètre
1,3%
2,9%
<0,0001
Taux de décès par cancer
de l’endomètre
0,6%
1,1%
0,02
TAMOXIFENE
contre-indications
• CI absolues:
TAMOXIFENE
Mode d’action
Hyperplasie endométriale pré-existante
Atcd thrombose arterielle ou veineuse profonde
Rétinopathies, cataractes
Sarcome utérin de type stromal de bas grade
• Modulateur sélectif des récepteurs aux
œstrogènes (SERM)
• Exerce une inhibition compétitive au site de
liaison des œstrogènes à leurs récepteurs
spécifiques
• Agoniste- antagoniste partiel quand médié par
RE alpha
• Antagoniste pur quand médié par RE béta
TAMOXIFENE
mode d’action
TAMOXIFENE
Effets secondaires
– grossesse,allaitement
– Galactosémie congénitale, sd de malabsorption du
glucose et du galactose, déficit en lactase
– Hypersensibilité à l’un des constituants
• CI relatives:
–
–
–
–
P
• Action différentielle en fonction des tissus
cibles
– Antagoniste fort au niveau du sein
– Agoniste partiel au niveau de l’utérus, de l’os, du
foie
• Axe hypothalamo-hypophysaire et ovaire
– F. non ménopausée
•
•
•
•
Concentrations élevées d’oestradiol plasmatiques
Faible augmentation de FSH paradoxale
Action directe du Tam sur les ovaires
Possibles kystes ovariens
– F. ménopausée
• Concentrations plasmatiques faibles d’oestrogènes
• Diminution de FSH et LH
9
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TAMOXIFENE
Effets secondaires
• Appareil génital féminin
– Effet agoniste sur glandes, polypes, myomètre
•
•
•
•
•
•
augmentation du risque de polypes endomètriaux
Augmentation du volume des fibromes utérins
Réactivation d’une endométriose
Leucorrhées par hyperplasie de la muqueuse vaginale
Prurit vulvaire
Sècheresse vaginale
TAMOXIFENE
Effets secondaires
• OS effet agoniste partiel
TAMOXIFENE
Effets secondaires
• Appareil génital féminin
– Endomètre
• Augmentation de l’incidence des cancers(tumeurs
mixtes mullériennes)
• Atrophie glandulo-kystique
• Dérèglement du cycle menstruel (règles irrégulières ou
aménorrhée)
TAMOXIFENE
Effets secondaires
• Foie, effet agoniste
– Augmentation de la densité osseuse c/o femme
non ménopausée
– Baisse significative de la densité osseuse chez la
femme non ménopausée en raison d’un effet
agoniste inférieur à celui des œstrogènes
endogènes
– Diminution des facteurs anticoagulants
antithrombine III, proteine C et proteine S
– Diminution du profil inhibiteur du facteur
tissulaire
– Augmentation du risque trhomboembolique
veineux et artériel
– Hypertriglycéridémie retardée faible, baisse du
chol total et du LDL-chol
TAMOXIFENE
Effets secondaires
TAMOXIFENE
pharmacocinétique
• Ophtalmologique
– Cataracte, rétinopathie, neuropathie et kératopathie optique
• Autres
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Bouffées de chaleurs, sueurs,
asthénie, myalgies, arthralgies
céphalées, dépression
tr de la concentration et/ ou mémorisation
Nausées, vomissements, diarrhées, constipation
Œdème, prise de poids,
Réaction allergique, éruption cutanée
Cytolyse hépatique ,pancréatites
Pneumopathie interstitielle
• Biodisponibilité:98 à 100%
• Forte liaison aux protéines plasmatiques du tam
et de ses métabolites (> 98%)
• Demi vie 7 jours
• Équilibre pharmacocinétique atteint en 5 à 6
semaines (métabolite actif 4-hydroxytamoxifène
X100)
• Métabolisme hépatique
• Excrétion dans les feces
10
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TAMOXIFENE
Interactions médicamenteuses
• Antidepresseurs:
– Fluoxétine (prozac), paroxétine (detoxat),
inhibiteurs du CYP2D6
– Risque de moindre efficacité par diminution des
métabolites actifs
– Préférer venlafaxine (effexor), citalopram
(seropram), escitalopram (seroplex)
• Chimiothérapie
– Baisse de l’effet cytotoxique,augmentation du
risque thromboembolique
Les antioestrogènes
mode d’action
•
•
•
•
•
•
Anti-oestrogène
Inhibe la croissance des tumeurs hormono-dépendantes
Blocage des récepteurs à l’oestradiol
Inhibition des facteurs de croissance
Induction de l’apoptose cellulaire
Tamoxifène
- Antagonistes des oestrogènes au niveau mammaire
– Agonistes au niveau d’autres tissus effets annexes
(endomètre, système de coagulation, foie, os)
• Fulvestrant
– Antioestrogène pur
NOLVADEX
mécanisme de résistance
•
•
•
•
•
•
Problème majeur
Soit d’emblée résistance primaire
soit secondaire résistance acquise
Mutation du récepteur
Variation du ratio REalpha et RE beta
Modification d’expression des coactivateurs et des
corepresseurs attachés au fonctionnement des
recepteurs aux oestrogènes
• Autres voies de signalisation intracellulaire court
circuitant le blocage engendré par les antioestrogènes
Inhibiteurs de l’aromatase
• Historique
– IA de 1ère génération: Aminoglutéthimide
•
•
•
•
Développé comme anticonvulsivant
Insuffisance surrénalienne
Inhibition de plrs enz du cyt P-450 stéroidogénèse
Developpement dans cancer du sein
– IA de 2ème génération: formestane et fadrozole
– IA de 3ème génération (1990):
•
•
•
•
Triazoles( Anastrozole et Létrozole )
Molécules stéroïdienne (Exemestane)
Spécificité quasi complète aux doses utilisés
Pas d’effet sur la concentration de cortisol et d’aldostérone
Mécanisme d’action des AA
Mécanisme d’action des IA
• Type 1 : les inhibiteurs stéroïdiens se fixent de
façon irréversible sur le site récepteur de
l’androstenedione. Ce sont des inactivateurs
de l’aromatase.
(exémestane)
• Type 2 : les inhibiteurs non stéroïdiens se
fixent par compétition sur le site hème du
cytochrome P450 de façon réversible
(anastrozole et létrozole)
• Diminuent les concentrations en oestrogène
plasmatiques chez la femme postménopausée
par inhibition ou inactivation de l’aromatase,
enzyme responsable de la synthèse des
estrogènes à partir des substrats
androgéniques (androsténedione et
testostérone)
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AI adjuvant: stratégies thérapeutiques
Traitements anti hormonaux
du cancer du sein
2 à3 ans
ATAC
5ans
7 ans
Tamoxifène 20 mg/j
Anastrozole 1 mg/j
Tamoxifène 20 mg+Anastrozole1mg
GNRH agonists
BIG-FEMTA
(A) Premenopausée
(B) Postmenopausée
Létrozole 2,5 mg/j
LH
FSH
Antioestrogenes
Breast
carcinoma
Breast
carcinoma
TEAM
Antioestrogenes
Tamoxifène 20mg
Létrozole 2,5 mg
Létrozole 1 mg/J
Tamoxifène20mg
Tamoxifène 20 mg/j
Exémestane 25 mg/j
Adrenal
Estrogenes
Tamoxifène 20 mg/j
MA 17
Estrogenes
Androstenedione
Inhibiteurs de
L’aromatase
Tamoxifène 20 mg/j
placebo
Tamoxifène 20 mg/j
Létrozole2,5mg
ARNO
ITA
Tamoxifène 20 mg/j
IES
Tamoxifène 20mg/
Tamoxifène 20 mg
Anastrozole 1mg/j
Ovary
GNRH = Gonadotropin-releasing hormone;
LH = Luteinizing hormone; FSH = Folliclestimulating hormone.
Aromatisation
périphérique
Tamoxifène 20 mg
Exemestane 2,5 mg
Bénéfice des IA quelque soit l’âge ?
HR (CI 95%)
N
ATAC
65
65
5137
4229
BIG 1-98
65
65
5143
2867
ITA
65
65
nr
nr
60
60
1265
1959
ABCSG / ARNO
No analysis according
age in IES and ABCSG-6
0,20
p
nr
nr
nr
nr
0,82 (0,67-0,99)
0,79 (0,64-0,97)
0,04
0,02
nr
nr
nr
nr
0,63 (0,40-1,00)
0,58 (0,39-0,87)
0,30
0,50
0,60
AI superior
0,80
1,00
1,25
1,50
• Par extrapolation au bénéfice du TAM
• Bénéfice en risque relatif pour la rechute 57%
• 47% pour le décès
0,05
0,08
2,00
TAM superior
Pas d’interaction efficacité IA et âge…mais un âge médian souvent bas
69
IA et cancer du sein métastatique
en 1ère ligne métastatique
Effets spécifiques des antiaromatases
• Essai Létrozole versus Tam
– Bénéfice significatif quelque soit le traitement antérieur, le
site méta ou la détermination des récepteurs (mouridsen
H. JCO 2001)
• Deux études comparant anastrozole et tam sont
contradictoires (Nabholtz JM,JCO 2000) (Bonneterre
J,JCO 2000)
• Une étude de phase II randomisé compare exemestane
au tamoxifène
– Bénéfice en faveur de l’exemestane en termes de RO(41%
vs 17%)
– Bénéfice clinique (57% vs 42%)
• Troubles osteoarticulaires
• Arthromyalgies
• Cardiovasculaires
• cognition
• Symptômes gyneco et
saignements vaginaux
• Effets thromboemboliques
• Cancer de l’endomètre
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Circonstances de prescription
de l’hormonothérapie
1. En situation métastatique:
- après la découverte d’une rechute
•
•
locale
à distance dans un autre organe que l’on
distingue en viscéral et « non viscéral »
Circonstances de prescription
de l’hormonothérapie
3. En situation néo adjuvante:
– avant la prise en charge locorégionale
– Deux situations particulières
• La tumeur est trop grosse, l’hormonothérapie tente de
diminuer la taille pour augmenter les chances de
conservation mammaire
• Il existe une contre indication chirurgicale,
l’hormonothérapie pourra être associée à une
radiothérapie afin d’éviter l’exérèse si elle semble
difficilement réalisable.
Traitement néoadjuvant
•
•
•
•
Le Letrozole ou l’Anastrozole
Durée 4 à 6 mois
Essai IMPACT;PO24
CS localement avancé et/ou contre indic à la
chimio
• Augmentation du taux de réponse
• Augmentation du tx de conservation
mammaire
Circonstances de prescription
de l’hormonothérapie
2. En situation adjuvante :
après la fin du traitement locorégional
qui a pour but la prévention des rechutes
Traitement adjuvant
• En cas de cancer du sein à risque
intermediaire ou haut risque:AI ou schema
séquentiel ( effets secondaires)
• AI 5 ans si contre indication au TAM
• Après 5 ans de Tamoxifène, l’utilisation d’une
antiaromatase peut ajouter une prévention
supplémentaire des rechutes si CS haut risque
;Etudes en cours (SOLE)
• TAM 5 ans si CS bas risque
Traitement chirurgical ou
hormonothérapie première
• Revue cochrane : 5 essais randomisés dont 1423 FA
– Hormonothérapie exclusive sans Chir: échappement
constant
– Augmentation du TR ou PD (x 4 )pour le Tam seul
– Pas de différence en survie globale
• Hormonothérapie Néo-adjuvante: Modifie le Tt
chirurgical
– Réduction de 30% à 50% de la tumeur après 6 mois de Tt:
Tamoxifene (Salmon, Eur J Surg Oncol 2003); Anastrozole
(Cataliotti, Cancer 2006) ; Letrozole (Eiermann, Ann Oncol
2001)
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Traitement en phase métastatique(1)
Traitement en phase métastatique (2)
• L’hormonothérapie est le traitement de choix
en cas de progression osseuse ou des tissus
mous et en cas d’atteinte viscérale lentement
progressive (en l’absence de crise viscérale)
• Patiente RH+, répondeuse
• Tam, Ais, Ains, progestatifs et fulvestrant
• Administration séquentiel des agents
antihormonaux car résistance croisée
incomplète
• Toute patiente métastatique d’un cancer du
sein n’ayant pas reçue d’hormonothérapie ou
présentant un intervalle libre prolongée après
hormono a une forte probabilité de réponse
• Si récidive en cours d’hormonothérapie
adjuvante taux de réponse moindre
• c/o l’homme , AIs (non recommandé en
phase adjuvante )peut entrainer des SD et RO
en phase méta
Situations cliniques particulières
sous tamoxifène
Situations cliniques particulières
sous tamoxifène
1.
Augmentation de l’épaisseur de l’endomètre sans
symptomatologie utérine: poursuite du tam
• Un relais par antiaromatase doit être proposé en cas de
– Survenue d’accident thromboembolique artério-veineux
• Un relais par AA peut être proposé en cas de:
2.
Epaisseur de l’endomètre supérieure à 11 ou12mm:
changement pour une AA
3.
Metrorragies: hystéroscopie et biopsie si anomalies et relais
du Tam par AA
–
–
–
–
Prise de poids
Alopécie
Cataracte
Bouffées de chaleur invalidantes
Situation clinique particulière sous anti
aromatase
Situation clinique particulière sous anti
aromatase
• Survenue de douleurs osseuses diffuses et
articulaires
• Survenue de douleurs osseuses diffuses et
articulaires
– Proposer un changement d’hormonothérapie par
tamoxifène ou une autre antiaromatase
– Proposer un changement d’hormonothérapie par
tamoxifène ou une autre antiaromatase
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Herceptin : anticorps
anti-HER2 humanisé
HERCEPTIN® : Mécanisme d'action
• Cible l’oncoprotéine HER2
•
Inhibition de la prolifération des cellules tumorales surexprimant HER 2
• Forte affinité (Kd= 0,1 nM)
et spécificité
•
Augmentation de la cytotoxicité cellulaire anticorpsdépendante (ADCC)
•
Accélère l'internalisation et la dégradation des récepteurs
HER 2
•
Antagonise le signal de transduction du système HER 2
•
Régulation négative de l'angiogénèse
• 95 % humain, 5 % murin
– Réduit le risque
d’immunogénicité
– Augmente la probabilité de
recrutement des cellules
immunitaires et effectrices
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HERCEPTIN - Tolérance
HERCEPTIN - Tolérance - Cardiotoxicité
Incidence de l'insuffisance cardiaque dans les études pivotales
H0648g et H0649g
Bien toléré
- Absence des toxicités habituelles liées à la
chimiothérapie.
- Symptômes liés à la perfusion : modérés chez 40 % des
patientes à la première perfusion (fièvre, frissons)
H+P
(n=91)
Incidence
Insuffisance 8,8
Cardiaque (%)
Effets indésirables graves
P
(n=95)
4,2
H+AC
AC
(n=143) (n=135)
28
H
(n=213)
9,6
8,5
- Exacerbation de la cardiotoxicité liée aux anthracyclines
- Réactions sévères liée à la perfusion : rares
HERCEPTIN - Tolérance - Cardiotoxicité
HERCEPTIN - Tolérance
Réactions liés à la perfusion
Recommandations
Evaluation cardiaque de base :
E.C.G , Echocardiographie ou scintigraphie.
Réactions mineures à modérées
Fréquentes à la première perfusion (40%)
Surveillance en cours de traitement (tous les 2-3 mois)
Réactions sévères
Diminution asymptomatique de la FEV :
Poursuite ou arrêt du traitement en fonction de la
réponse clinique observée
Défaillance cardiaque symptomatique :
Suspendre le traitement puis reprise en fonction du
bénéfice risque
HERCEPTIN - Tolérance
Réactions liés à la perfusion
Rares (3/1000)
Réactions fatales
(4/10 000)
Facteur prédisposant : dyspnée de repos
HERCEPTIN - Tolérance
Réactions liés à la perfusion
Recommandations
Symptomatologie observée dans les réactions sévères
Symptomes respiratoires
48 (65%)
Frissons courbatures
24 (32%)
Désaturation en O2
11 (15%)
Hypotension
10 (14%)
Bradycardie
2 (3%)
Tachycardie
8 (11%)
Oedemes
4 (5%)
Fièvre
10 (14%)
Nausées et vomissements
8 (11%)
Rash cutané
6 (18%)
Défaillance respiratoire
9 (12%)
Mise en garde
Patients présentant une dyspnée de repos sévère due
à des complications de la pathologie néoplasique ou
nécessitant une oxygénothérapie, peuvent être à
risque de réactions liées à la perfusion.
Surveillance
Après la première perfusion, les patients devront être
surveillés pendant 6 heures
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HERCEPTIN - Tolérance
Réactions liés à la perfusion
Symptomes mineurs
Peuvent être traités avec un analgésique/antipyrétique
(paracétamol) ou un anti-histaminique.
Réactions sévères
HERCEPTIN adjuvant
•
•
•
•
•
Recommandation de la SIOG
Patientes âgées
Absence de contre indication cardiaque
Cancer du sein HER2+
Indication de chimiothérapie
Arrêt d'Herceptin et traitement symptomatique avec
oxygénothérapie, ß mimétiques et corticoïdes
BOLERO -2
CANCER DU SEIN DE LA FEMME ÂGÉE
SITUATION MÉTASTATIQUE
Cancer du sein métastatique
avec surexpression d’HER2
•
•
•
•
CLEOPATRA
Etude de phase 3
randomisée, en double aveugle
Docétaxel 75 mg/m2 /trastuzumab +/pertuzumab suivi d’un entretien par pertu et
trastu seuls après au moins 6 cycles de docetaxel
• Gain en survie sans progression de 6,3 mois
• Gain en survie globale de 15,7 mois
• Essai de phase III en double aveugle versus
placébo chez les femmes ménopausées
atteintes d’un carcinome mammaire
métastatique en progression après ou
pendant un traitement par antiaromatases
• Everolimus 10mg/j + exemestane 25 mg/j vs
exemestane 25 mg/j
• Gain en survie sans progression de 6,9 mois
(11 versus 4,1 mois)
Cancer du sein métastatique
sans surexpression HER2
• Etude IMELDA
• Essai randomisé, ouvert comparant l’intêret d’une
switch maintenance
• Docetaxel 75 à 100 mg/m2, bevacizumab 15 mg/kg
• suivi d’une maintenance par capecitabine 1000 mg/m2
deux fois /j, 14 j/21, bevacizumab 15 mg/kg
versus beva 15mg/kg seul
• Gain de survie globale 15,3 mois
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Principes general du traitement
• Toute lesion localisée devra être traitée de
façon curative
• Exerèse complète si elle est possible
hormonothérapie
• Antiaromatases
– Letrozole, anastrozole, exemestane
– Si non utilisés en adjuvants
– Si progression > 12 mois des AA
– Supérieur au TAM en 1 ère ligne méta en RR, TTP
et en SG à 2 ans pour letrozole
– Augmentation du risque d’ostéoporose
– Supplémentation en ca et vit D
– AIS après AINS et vis et versa
chimiothérapie
• Traitement avec anthracyclines
– Doxorubicine ou epirubicine monothérapie IV
hebdo ou toutes les 3 semaines
– Doxorubicine- cyclophosphamide AC ou
epirubicine-cyclophosphamide EC
– Anthracycline liposomale +/-CPM
– Fluorouracile/doxorubicine/cyclophosphamide
FAC ou
Fluorouracile/epirubicine/cyclophosphamide FEC
hormonothérapie
SERM selective estrogen receptor
modulators
tamoxifène
Antioestrogène specifique
fuvestrant
aLHRH
Goserelin, leuprorelin, triptorelin
progestatifs
Acetate de medroxyprogesterone
Acetate de megestrol
AINS inhibiteurs de l’aromatase non
streroidien
Ananstrozole, letrozole, exemestane
hormonothérapie
• Fulvestrant
– 500 mg toutes les 4 semaines après une dose de
charge à 15 jours
• Tamoxifène
– Proscrire en association les drogues interagissant
avec le CytP450
chimiothérapie
• Traitement avec taxanes
– Paclitaxel hebdomadaire
– Docetaxel monothérapie hebdo ou ttes les 3 sem
– Abraxane (nab paclitaxel)
– Anthracycline/taxane
– Docetaxel/capecitabine
– Paclitaxel/gemcitabine
– Paclitaxel/vinorelbine
– Paclitaxel/carboplatine
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chimiothérapie
chimiothérapie
•
•
•
•
•
•
•
•
• Eribuline
CMF
Gemcitabine +carboplatine
5FU+cisplatine
Capecitabine
Vinorelbine
Capecitabine+vinorelbine
Gemcitabine+ vinorelbine
Chimiothérapie metronomique
– Endoxan
– methotrexate
Thérapie ciblée
Herceptin
• Trastuzumab
Thérapie ciblée
Herceptin
• Trastuzumab + inhibiteur de l’aromatase
– En l’absence de contre indication cardiaque
trastuzumab peut être administré chez les
patientes âgées, en cas de cancer du sein
métastatique HER2 +.
• Trastuzumab + chimiothérapie
– Patiente HER2+ et vieillissement harmonieux
Thérapie ciblée
Lapatinib
• Lapatinib+ capecitabine
– Pas de data chez la femme âgée
– Contre indiqué en cas de fragilité ou vulnérabilité
• Laptinib + Létrozole
– Resultats préliminaires interessants
– Option possible si HER2+ et RH+
– Maladie indolente
– Patientes trop fragiles pour une chimiothérapie
• Trastuzumab monothérapie
– Patiente HER2+, RH– Non candidate ou refus de chimio
Thérapie ciblée
Bevacizumab
• Benefice en 1ère ligne métastatique PFS
• Analyse de sous groupe dans 3 essais avec
taxanes
• 2 études efficacité comparable SA/SJ
• etude moindre efficacitéSA/SJ avec TXL hebdo
• Augmentation de l’incidence de L’HTA mais
50% des patients avaient une HTA
préexistente
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Thérapie ciblée
bisphosphonates
denozumab
• L’utilisation des bisphosphonates est indiquée
chez les patients métastatiques osseux
quelque soit l’âge
• Attention à l’insufisance rénale
• Supplémentation en calcium et vitamine D
• Ostéonécrose de la machoire
– Panoramique dentaire avant l’initiation du
traitement
• Forme d’administration IV,PO, SC
surveillance
• Aussi fréquemment que le nécessite le
contrôle de symptôme et le maintien d’une
bonne qualité de vie
• A chaque cycle de chimiothérapie
• Ou tous les 3 mois en cas d’hormonothérapie
• En cas de suspicion de récidive , bilan
immédiat
Evaluation de la reponse tumorale
• Elle doit se faire après deux à trois cycles de
chimiothérapie
• Recommandé tous les 2 à 3 mois
• Clinique
• symptomatologie
• Marqueurs tumoraux (ACE, CA 15-3) si initialement
élevé
• Imagerie
• TEP TDM
• L’élévation isolé des marqueurs n’est pas une indication
à la mise en route d’un traitement
Perception et attentes des patientes
• L’apport de la chimiothérapie adjuvante
représente environ 5% d’amélioration de la
survie et environ 1 an de gain absolu dans la
durée de survie
• De tels bénéfices sont-ils perçus comme en
valant la peine par le patiente?
Perception des patientes
conclusion
• les patientes estiment ne pas avoir été
suffisamment informées sur l’évolution de leur
maladie dans le processus de décision
thérapeutique
• Elles surestiment l’efficacité de leur traitement
• Elles acceptent un traitement pour un gain
absolu faible
• Les essais cliniques ne reflètent pas la réalité
de la population gériatrique
• L’hormonothérapie est le traitement standard
• L’acte opératoire est réalisable avec un risque
opératoire limité
• La chimiothérapie peut apporter un bénéfice
avec une toxicité gérable
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Adjuvantonline
• Déterminer les bénéfices et les risques des
traitements adjuvants en fonction des facteurs
pronostiques
• www.adjuvantonline.com
• www.nci.nih.gov
• www.ncic.cancer.ca
• www.esmo.org
• www.ncht.org.uk
• www.breast-cancerupdate.com
• Nice Saintpaul de vence
Review SIOG
Management of elderly patients with breast cancer: updated
recommendations of the International Society of Geriatric
Oncology (SIOG) and European Society of Breast Cancer
Specialists (EUSOMA)
Laura Biganzoli, Hans Wildiers, Catherine Oakman, Lorenza
Marotti, Sibylle Loibl, Ian Kunkler, Malcolm Reed, Stefano
Ciatto, Adri C Voogd,Etienne Brain, Bruno Cutuli, Catherine
Terret, Margot Gosney, Matti Aapro, Riccardo Audisio
Lancet Oncol 2012; 13: e148–60
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