Generalites Infection VHB
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Generalites Infection VHB
Le virus de l’hépatite B (VHB) Virus de l’hépatite B et marqueurs Virus VHB: Modes de transmission principaux: Hepadnavirus, Hepadnavirus, ADN enveloppé. Parentérale Nosocomiale Toxicomanie intraveineuse Sexuelle MèreMère-enfant (verticale) Familiale (horizontale). Formes fulminantes: Passage à la chronicité: 1 pour 1000. pour 5 à 10% des adultes (plus fréquent chez l’homme). -1- -2- Le virus de l’hépatite B (VHB) Risque de transmission mè mèrere-enfant élevé levé: 20 à 90%. fonction de la charge virale B (ré (réplication importante). NouveauNouveau-né infecté infecté à la naissance 100% de chronicité chronicité ! La vaccination Pré Prévient le risque de contamination Fortement conseillé conseillée dans les groupes à risque dont : Sérovaccination des nouveauxnouveaux-nés de mè mères AgHBs+!!! AgHBs+!!! La vaccination universelle des nourrissons est vivement recommandé recommandée! -3- Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 :177-200. Bernard P.H. Sérologie des hépatites B et C : interprétation et conséquences pratiques chez la femme. Gynécologie Obstétrique & Fertilité. 2005 ; 33: 423428. -4- Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 :177-200. Représentation schématique du virus de l’hépatite B (VHB) Enveloppe Capside ADN Viral Code pour: -Protéine S de surface (AgHBs) -Protéine de nucléocapside C (Anticorps antiHBc) -Protéine sécrétée dont épitope e (AgHBe) -5- -6- -7- -8- 1-Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 :177-200. Hépatite B aiguë résolutive Histoire naturelle de l’hépatite B aiguë L’histoire naturelle de l’infection à VHB est: récente Ag HBs immunisation Anti HBc Anti HBs Complexe Variable: • Age au moment de l’l’infection • Niveau de ré réplication virale • Statut immunitaire. Ag HBe Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Seminars in Liver Disease 2003; 23, 1: 47-58. -9- Évolution des marqueurs sérologiques et moléculaires Histoire naturelle de l’hépatite B L’infection chronique VHB: : Niveau d’antigène ou d’anticorps ADN VHB Ag HBs Ag-HBe • Persistance de l’Ag HBs plus de 6 mois après l’infection initiale Phase ré réplicative pré précoce = Maladie hé hépatique active Anti HBc ALAT Anti-HBe • Anti-HBs 0 -11- -10- • Infection VHB aigue contrôlée Anti HBe 15 5 10 Semaines après infection 2 >10 Années après infection D’après Ganem D. Prince A.M. Hepatitis B virus infection: Natural history and clinical consequences.N Engl J Med 2004; 350: 1118-1129 -12- Phase tardive non ré réplication) réplicative (ou bas niveau de ré + Séroconversion AgHBe (apparition des anticorps antianti-HBe) HBe) + rémission de la maladie hé hépatique = Porteur chronique inactif Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Seminars in Liver Disease 2003; 23, 1: 47-58. Évolution des marqueurs sérologiques et moléculaires Infection VHB chronique Phase Phase de tolérance Phase de clairance Phase de réactivation immunitaire immunitaire de bas niveau ou de non-réplication AgHBe+ AgHBe- et anti-HBe+ Niveau d’antigène ou d’anticorps ADN VHB Ag HBs Ag-HBe ADN VHB Anti HBc ALAT Anti-HBe Anti-HBs ALAT HC modérée 15 5 10 Semaines après infection HC et AgHBe+ 2 >10 Années après infection D’après Ganem D. Prince A.M. Hepatitis B virus infection: Natural history and clinical consequences.N Engl J Med 2004; 350: 1118-1129 -14- Histoire naturelle de l’hépatite B L’infection chronique VHB (suite): Forme particuliè particulière de l’l’hépatite chronique B : Pré Présence d’ d’une hé hépatite active, aprè après la sé séroconversion AgHBe. AgHBe. = Exitance de virus mutants: Variants du VHB n’ n’exprimant pas l’l’AgHBe (hé (hépatite chronique Ag HBe négatif) -15- HC modérée à sévère HC modérée à sévère cirrhose 0 -13- Phases de l’infection VHB Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Seminars in Liver Disease 2003; 23, 1: 47-58. -16- Portage chronique inactif Hépatite B résolue (AgHBs- et anti-HBs+) cirrhose HC et AgHBe- D’après Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Seminars in Liver Disease 2003; 23, 1: 47-58. Castera L. Tests de quantification virale pour le virus de l’hépatite B. Hépato-gastro. 2004 ; 2, 11 :99-103. -17- -18- Histoire naturelle de l’hépatite B Les virus mutants: Variants du VHB n’ n’exprimant pas l’l’AgHBe (hé (hépatite chronique Ag HBe négatif). Virus mutant (ré (région pré pré-C). La distribution gé géographique de ces gé génotypes du VHB varie. Dans le bassin mé méditerrané diterranéen et l’l’Est europé européen: prè près de 20% des porteurs chroniques de l’l’Ag HBs avec anticorps antianti-HBe pré présentent une ré réplication virale avec la dé détection de l’l’ADN du VHB et des lé lésions hé hépatiques nécroticocrotico-inflammatoires. inflammatoires. Brunetto M.R. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreatred patients: a long term cohort study. Journal of Hepatology. 2002; 36:263-270 -19- -20- Hadziyannis S.J. Interferon alpha therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B: new data in support of long-term efficacy. Journal of Hepatology. 2002; 36:280-282 12-Brunetto M.R. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreatred patients: a long term cohort study. Journal of Hepatology. 2002; 36:263-270 Les techniques du diagnostic virologique Dépistage et diagnostic de l’hépatite B Le dépistage de marqueurs d’infection par le VHB est obligatoire ou recommandé dans de nombreuses situations. L’interprétation des tests est décisive dans la prise en charge thérapeutique. Les techniques immuno-enzymatiques: Les méthodes ELISA +++: antigènes ou anticorps. Les techniques moléculaires: Détection et quantification du génome viral (ADN) par amplification de la cible (PCR temps réel) Tests directs: virus ou l’l’un des composants (antigè (antigènes). Tests indirects: marqueurs sé sériques (anticorps). • • ou amplification du signal (hybridation). Analyse des séquences virales pour identifier les résistances aux antiviraux. . Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : 615-623. -21- Les techniques moléculaires Les techniques moléculaires Techniques moléculaires : détection et de quantification ADN. Soit amplification de la cible: -PCR temps réel. Soit amplification du signal: -Méthodes d’hybridation et des « ADN branchés ». Effort de standardisation des tests nécessaire. Techniques moléculaires: tests de détection et de quantification de l’ADN du VHB. Détection actuelle des valeurs minimales de 10 copies /ml. Ne pas tenir compte de différences de moins de ± 0.5 log. La sensibilité des techniques Si AgHBe négatif +5 ADN VHB < 10 copies/ml -23- Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : 615-623 -22- = Patients porteurs inactifs????? Castera L. Tests de quantification virale pour le virus de l’hépatite B. Hépatogastro. 2004 ; 2, 11 :99-103. -24- Continue de s’améliorer Objectif de standardisation des tests qui vont définir les niveaux seuils de réplication significatifs sur le plan clinique. Servoss M.D. et al. Serologic and molecular diagnosis of hepatitis B virus. Clin Liver Dis. 2004; 8: 267-281. Liens entre: Charge virale/Activité de l’hépatite/Risque de contamination ? Les techniques moléculaires En pratique: Tester les dons de sang. Diagnostic d’une infection active. Aide à l’évaluation pronostique. Aide à la décision thérapeutique. Évaluer la réponse aux traitements. ADN VHB (Copies/ml) Techniques moléculaires : également tests qualitatifs pour identifier les virus mutants (variants du VHB). -25- Pawlotsky J.M. Molecular diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology. 2002; 122: 1554-1568. Adler M. et al. Practical use of hepatitis C and B molecular tools: Belgian guidelines. Acta Gastro-Enterologica Belgica. 2005; LXVIII:308-313 Virémie Infectiosité/ Infectiosité/ Risque de contamination Don sang Contact intime Contact Famille >109-1011 Très haute +++ Fin de l’incubation Immunodépression immunotolérance ++++ ++ ++ >105-106 Haute ++ Infection aiguë ou chronique active +++ ± ± >103-105 Basse - Infection non progressive ou inactive ++ - - 1010-103 Très basse - Infection non progressive ou inactive + - - D’après Weber B. Recent developments in the diagnosis and monitoring of HBV infection and role of the genetic variability of the S gene. Expert Rev Mol Diagn. 2005; 5, 1:75-91. -26- Dépistage et diagnostic de l’hépatite B Phases Possibles de l’infection /Réponse immune Hybridation (sans amplification du signal) Dépistage et diagnostic de l’hépatite B, en pratique: Les marqueurs sont utiles lors: du dépistage. du diagnostic d’une hépatite aiguë. du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique d’une hépatite chronique. En 2005, le développement des tests sensibles de détection et quantification de l’ADN du VHB permet de détecter une réplication virale chez la plupart des porteurs chroniques du VHB. -27- Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : 615-623. Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 :177-200. Marqueurs utiles au diagnostic de l’hépatite aiguë B: antigène HBs anticorps antianti-HBc totaux IgM antianti-HBc anticorps antianti-HBs -28- Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : 615-623. Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 :177-200. Dépistage et diagnostic de l’hépatite B, en pratique: Dépistage et diagnostic de l’hépatite B, en pratique: Marqueurs utiles au suivi du traitement de l’hépatite chronique B: Marqueurs utiles au diagnostic de l’hépatite chronique B: antigène HBs anticorps antianti-HBc totaux anticorps antianti-HBs ADN du VHB antigène HBe anticorps antianti-HBe Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : 615-623. Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 :177-200. -29- Conclusion: Dépistage et diagnostic de l’hépatite B, en pratique: Diagnostic direct Antigène Ag HBs Ag HBe couple antigène HBe/anticorps HBe/anticorps antianti-HBe ADN du VHB (quantitatif) couple antigène HBs/anticorps HBs/anticorps antianti-HBs -30- Génome viral Anticorps totaux ou IgG IgM ADN du VHB Ac antianti-HBs Ac antianti-HBe Ac antianti-HBc IgM antiantiHBc Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : 615-623. Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : 615-623. Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 :177-200. Conclusion, Principaux problèmes clés non résolus: sensibilité des méthodes de détection de l’Ag de surface (AgHBs (AgHBs)) et de la reconnaissance des mutants du gène S. Épidémiologie de la variabilité génétique du VHB et prévalence des des mutants du gène S dans le monde. Impact des mutants du gène S sur l’efficacité de la vaccination. Signification clinique et standardisation des marqueurs de l’infection l’infection chronique: quantification de l’Ag HBs, HBs, Ag HBe et anticorps IgM antiantiHBc. Standardisation des méthodes moléculaires pour quantifier l’ADN et signification clinique des bas niveaux d’ADN viral circulant. Apport des méthodes moléculaires ultraultra-sensibles d’amplification dans le dépistage virale des dons de sang et intérêt des anticorps anti anti--HBc. Diagnostic indirect Marqueurs virologiques disponibles pour le dépistage,le diagnostic diagnostic et le suivi virologiques. -31- -32- Weber B. Recent developments in the diagnosis and monitoring of HBV infection and role of the genetic variability of the S gene. Expert Rev Mol Diagn. 2005; 5, 1:75-91. Bibliographie II Bibliographie I 1-Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 :177:177-200. 6-Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : 615615-623. 2-Bernard P.H. Sérologie des hépatites B et C : interprétation et conséquences pratiques chez la femme. Gynécologie Obstétrique & Fertilité. 2005 ; 33: 423423-428. 7-Servoss M.D. et al. Serologic and molecular diagnosis of hepatitis B virus. virus. Clin Liver Dis. 2004; 8: 267267-281. 8-Pawlotsky J.M. Molecular diagnosis of viral hepatitis. hepatitis. Gastroenterology. 2002; 122: 15541554-1568. 3-Ganem D. Prince A.M. Hepatitis B virus infection: Natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 11181118-1129. 9-Adler M. et al. Practical use of hepatitis C and B molecular tools: Belgian guidelines. guidelines. Acta GastroGastro-Enterologica Belgica. Belgica. 2005; LXVIII:308LXVIII:308-313. 4-Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. B. Seminars in Liver Disease 2003; 23, 1: 4747-58. 5-Castera L. Tests de quantification virale pour le virus de l’hépatite B. B. HépatoHépatogastro. gastro. 2004 ; 2, 11 :99:99-103. -33- -34- Bibliographie III 1010-Weber B. Recent developments in the diagnosis and monitoring of HBV infection and role of the genetic variability of the S gene. gene. Expert Rev Mol Diagn. Diagn. 2005; 5, 1:751:75-91. 1111-Hadziyannis S.J. Interferon alpha therapy in HBeAgHBeAg-negative chronic hepatitis B: new data in support of longlong-term efficacy. efficacy. Journal of Hepatology. Hepatology. 2002; 36:28036:280-282 1212-Brunetto M.R. Outcome of antianti-HBe positive chronic hepatitis B in alphaalphainterferon treated and untreatred patients: a long term cohort study. study. Journal of Hepatology. Hepatology. 2002; 36:26336:263-270. -35-