l`infection à cmv quoi de neuf?

DES NÉPHROLOGIE, 7 DÉCEMBRE 2010
CUEN TRANSPLANTATION
L’INFECTION À CMV
QUOI DE NEUF?
Pierre Merville
CHU Bordeaux - Université Bordeaux 2
UMR-CNRS 5164
PLAN
I. Réponse immune
II. Effets indirects
III. Traitement
–
–
–
Victor & Co
Impact & Co
Inhibiteurs de mTOR
IV. Préventif versus Préemptif
V. Résistances
VI. Recommandations
1
I - Le cytomégalovirus humain (CMV)
HHV1 = Virus Herpes simplex type 1 (HSV-1)
HHV2 = Virus Herpes simplex type 2 (HSV-2)
HHV3 = Virus de la Varicelle et du Zona (VZV)
HHV4 = Virus d’Epstein-Barr (EBV)
HHV5 = Cytomégalovirus (CMV)
HHV6 = Exanthème subit du nourrisson
HHV7 = Pityriasis rosé de Gilbert?
HHV8 = Sarcome de Kaposi
Réservoir spécifiquement humain, transmission par tous les fluides
biologiques
Plus de 50 % de la population générale est séropositive et l’incidence
augmente avec l’âge,
Asymptomatique chez l’individu sain, mais persiste à vie
Symptomatique chez les immunodéprimés (VIH, greffe) et le nouveau-né
(infection congénitale la plus fréquente)
Pathologie due au virus et aux réponses immunitaires
IMMUNITE
ADAPTATIVE
IMMUNITE
INNEE
Cellule
cible
Neutralisation
TCR
Lyse
Lyse
Infection
latente
Mono
γδ
CD8
CD34
Anticorps
Activation
CD8
IFN
IL12
IL15
IL18
Lyse
CD8
Lyse
Endothélium
2
MESURE DE LA REPONSE IMMUNE PAR
LE QUANTIFERON-CMV
Question : La mesure de l’immunité cellulaire est-elle
prédictive d’une maladie à l’arrêt du traitement antiviral?
N=108, Tx rein-pancréas-poumon-foie, D+R- ou
R+/ATG, 6 premiers mois post-Tx
Test : 3 tubes
– Sang total + 21 peptides CMV immunodominants susceptibles
d’être chargés par un panel représentatif de molécules HLA
– Témoin positif (PHA) et négatif
Incubation 18 h: mesure de l’IFNγγ par ELISA
Kumar et al, Am J Transplant 2009; 9: 1214–1222
LE MONITORING PAR QUANTIFERON PERMET DE PREDIRE
L’INFECTION TARDIVE
Kumar et al, Am J Transplant 2009; 9: 1214–1222
3
PBMC CD14+ et progéniteurs CD34+
Contage
GREFFON
Donneur CMV+
PRIMOINFECTION
LATENCE
Haut niveau IS
Déplétion Lymphocytes
Ischémie/Reperfusion
Stress inflammatoire
Infection/fièvre/TNF-α
SURINFECTION
REACTIVATION
INFECTION CMV ACTIVE : Réplication virale => VIREMIE
EFFETS DIRECTS
Diagnostic virologique
+ Elimination autres causes
= Maladie à CMV
Syndrome CMV (≥ 1 parmi :)
-Fièvre > 38°C
-Malaise/AEG
-Leucopénie
-Thrombocytémie
-Syndrome mononucléosique
-Cytolyse hépatique 2N
CMV Invasif
Réplication Organes cibles
⇒ Dysfonction organe
(Colite, Atteinte médullaire,
Pneumonie, Péricardite,
Néphrite, Hépatite,…)
D’après Dr T. Bachelet
EFFETS INDIRECTS
REJET/LESION Allogreffe
⇒ AIGU
⇒ CHRONIQUE
(CAD, BOS, VBDS)
Immunosuppression
systémique
⇒Infections opportunistes
⇒Synergie infections virales
⇒Infection EBV et PTLD
↑ Risque Cardiovasculaire
⇒Atteinte vasculaire
-Athérosclérose accélérée
-Prolifération endothéliale
-↑HTA
-↑SAR
⇒Diabète post-Tx
EFFET DE LA VIRÉMIE CMV SUR
LE REJET AIGU INFRA-CLINIQUE (RAIC) ET LA FI/AT
UNE ÉTUDE PROSPECTIVE
Patients et méthodes :
– 118 transplantés rénaux (D-R- exclus) suivis prospectivement en
virémie CMV et recevant soit un traitement préventif (3 mois) soit
préemptif,
– Biopsie de dépistage à M3
Résultats :
–
–
–
–
Incidence de la virémie : 41 % (groupe préemptif++)
Incidence du RAIC : 29 % (IS : CsA)
Incidence de la FI/AT : 28 %
Le risque de RAIC
• N’est pas modifié par la virémie
• Est associé à un rejet aigu et à l’utilisation de sirolimus
– Le risque de FI/AT
• Est associé à une virémie > 2000 copies (OR: 3.8, p=0.02)
• Est aussi associé au RRF (OR: 6) et à l’âge du donneur (OR: 1.5)
• Rôle de la TEM ?: CMV + TGFβ
β
Reischig et al, Transplantation 2009; 87:436-444
4
POPULATION PEDIATRIQUE
EFFET DE LA VIREMIE SUR LA DYSFONCTION DU GREFFON
N=55 transplantés rénaux pédiatriques,
22 % de virémie infra-clinique au cours des 2 premières années,
3-12 mois de traitement préventif
Les patients séronégatifs ont un
GFR diminué
Durée de virémie corrélée avec
altération fonctionnelle
Smith et al, J Am Soc Nephrol 2010, 21: 1579–1586.
CMV ET CANCER : UN ROLE INDUCTEUR OU
PROTECTEUR?
Lymphocyte count
(/mm3)
control
1800
1400
Cumulative survival without
cancer development
1000
1
cancer
600
CMV
(n=88)
Cancer
200
0
,8
-18
,6
No CMV
(n=17)
,2
-6
+6
+12
Vδ
δ2neg γδ T cells %
(%)
,4
-12
control
4
3
Kaplan-Meier analysis
0
0
2
4
6
p=0.01
8
10
Cancer
2
12
Years post-transplantation
cancer
1
0.02
0.002
0.02
-12
-6
+6
0
-18
Couzi et al, J Am Soc Nephrol 2010 Jan;21(1):181-8.
+12
months
5
TRAITEMENT DE LA MALADIE A CMV
ETUDE VICTOR ET SUIVI A UN AN
Randomisée en 2 groupes:
– VGCV oral, 900 mg/12 h, N=164
– GCV IV, 5 mg/kg/12 h, N=157
Durée : 49 jours (Victor 2007)
– Induction de 21 jours
– Associé dans les 2 groupes à 28 jours supplémentaires avec VGCV
per os: 900 mg/j
Objectif principal: virémie non détectable à J21
Résultats (Victor 2007 + 2009)
– une efficacité comparable pour les maladies à CMV les moins graves.
– L’échec survient dans 15% des cas sur le plan clinique, 30% sur le
plan virologique,
– La récidive survient chez les patients guéris dans 15% des cas sur le
plan clinique et 30% sur le plan virologique,
– La seule variable associée à la récidive est une virémie non nulle à
J21
– Résistances : 2-3 % dans les 2 groupes
Åsberg et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9. Åsberg et al, Am J Transplant 2009, 9:1205-1213
100 VERSUS 200 JOURS? ETUDE IMPACT
Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle
N=326 TxR D+RProphylaxie par 900 mg de VGCV pendant 100 ou 200 jours
Incidence de la maladie :
16.1% vs. 36.8%; p < 0.0001)
Incidence de la virémie : 37% vs 51%, p=0,01
Incidence RAPB : identique
Incidence EI: identique
Résultats confirmés à 2 ans (SFT 2010)
Humar et al, Am J Transpl 2010; 10: 1–10
6
ETUDES ISSUES D’IMPACT
Pharmacocinétique de VGCV
– pas de variations entre le groupe 100 j vs le groupe 200 j
– La majorité des patients sont dans la cible d’AUC (40-60
µg/h/ml)
– Absence de corrélation PK et tolérance
Welker et al, Transplantation 2010 (à paraître)
Un traitement préventif prolongé est coût-efficace
– Elaboration d’un modèle basé sur les résultats d’Impact avec
10000 patients suivis à 5 ans et 10 ans,
– Bien que plus onéreuse au cours de la première année, la
stratégie est coût-efficace à 5 ans et à 10 ans
Blumberg et al, Transplantation 2010 (à paraître)
D+R- : ATTENTION AUX INFECTIONS TARDIVES!
Etude rétrospective d’une équipe ayant une longue expérience de
la prophylaxie prolongée (depuis 2004),
127 D+R- traités par VGCV 900 mg, 200 jours
Infections tardives :
–
–
–
–
37 % (47/127)
Médiane de survenue: 67 jours après arrêt
En majorité symptomatiques
Pas de FdR identifiés
Récidives : 19 %
Helanterä et al, Am J Transplant 2010; 10: 2026–2032
7
PLACE DES INHIBITEURS DE mTOR
La plupart des études avec les inhibiteurs
de mTOR relèvent une incidence plus
faible d’infection à CMV
Guba et al, Transplantation 2010;90: 175–183
Idem avec EVL: Tedesco-Silva et al, Am J Transplant 2010; 10: 1401–1413
RESISTANCES AU TRAITEMENT ANTI-VIRAL
Etude rétrospective comparant la survenue de résistances chez
les D+R- :
– Traités préemptivement par VGCV (avant 2006)
– Traités successivement de façon préventive par VGCV 90 j puis
préemptive (après 2006)
Résultats :
– Plus d’échecs de traitement (virémie >1000 – 15 j) dans le groupe
préemptif (71 %) que préventif-préemptif (14 %)
– 3 résistances anti-virales (preemptif) vs 1 (préventif-préemptif)
Etude rétrospective bordelaise comparant la survenue de
résistances chez :
– 31 D+R- traités préventivement par VGCV 90 j
– 80 D+R- traités préemptivement (seuil 2000 copies) soit par GCV IV
(n=24) soit par VGCV (Victor) (n=32)
Van der Beek, Transplantation 2010 ;89(3):320-6
Couzi et al, manuscrit en préparation
8
RESISTANCES AU TRAITEMENT ANTI-VIRAL
Incidence plus élevée d’infections dans le groupe préemptif (48 %
vs. 1%, p=0,02)
Incidence plus élevée d’infections tardives dans le groupe
préventif (28 % vs. 8% chez les D+R-, p=0,003) et 25 % vs. 0%,
p=0,0001 chez les R+/ATG) ;
Echec du traitement anti-CMV à 8 semaines plus élevé dans le
groupe préemptif (31 vs. 3%, p= 0,001),
Taux de résistance aux anti-viraux plus important dans le groupe
préemptif (18% vs. 3%, p=0,05) avec pour Fdr :
– maladie à CMV (OR= 4,32 ; [1,2-15,38] 95% IC ; p= 0,02)
– l’initiation du traitement par valganciclovir (OR= 4,51; [1,1617,59] 95% IC ; p= 0,03).
5/10 pts résistants dans le groupe D+R- avec maladie traitée en
préemptif par VGCV
Moins bonne fonction du greffon à un an chez les patients avec
résistance (43 24 ml/mn vs. 58 20 ml/mn, p=0.04)
Couzi et al, manuscrit en préparation
PREVENTIF VERSUS PREEMPTIF
Kotton et al, Transplantation 2010; 15:779-795
9
INTERNATIONAL CONSENSUS GUIDELINES ON THE
MANAGEMENT OF CYTOMEGALOVIRUS IN SOLID
ORGAN TRANSPLANTATION
Kotton et al, Transplantation 2010; 15:779-795
Préventif versus préemptif:
– Les 2 stratégies permettent une prévention efficace de la maladie à CMV (I)
– Pour les D+R-, une stratégie préventive pourrait avoir plus d’avantages qu’une
stratégie préemptive (II, III)
– En l’absence de données, chaque centre doit définir son propre seuil de
traitement
Stratégie préventive pour les D+R–
–
–
–
Durée entre 3 et 6 mois (I)
Par valganciclovir, ganciclovir IV ou oral ou valacyclovir (I)
L’administration de faibles doses d’anti-viraux n’est pas recommandée
Le monitoring doit être poursuivie après la fin de la prévention
Stratégie préventive pour les R+
– Durée de 3 mois (I, II)
– Sauf R+/ATG : entre 3 et 6 mois (III)
Traitement de la maladie
– Pour les maladies peu sévères :ganciclovir IV ou VGCV (900 mgX2) (I)
– Au moins 2 semaines et jusqu’à éradication (II)
– Eventuellement suivi d’un traitement préventif de 1-3 mois (II)
UMR--CNRS 5164, Université
UMR
Bordeaux II
–
–
–
–
–
–
–
–
Julie DéchanetDéchanet-Merville
Vincent Pitard
Xavier Sicard
Sonia Netzer
Frank Halary
Xavier Lafarge
Jean--Luc Taupin
Jean
Jean--François Moreau
Jean
Unité de Transplantation Rénale,
CHU Bordeaux
–
–
–
–
–
–
–
–
Lionel Couzi
Thomas Bachelet
Séverine Martin
Karine Moreau
Delphine Morel
Martine NeauNeau-Cransac
Catherine Rio
Pierre Merville
10
PREVENTIF VERSUS PREEMPTIF
Traitement préventif N Maladie à
CMV
Infections opportunistes
Infection à
CMV
virales
Kalil, Ann Intern
Med 2005
Traitement
prophylactique
Rejet
Perte du
greffon
Mortalité liée
à la Maladie Mortalité
à CMV
bacteriennes protozoaires
11
0,20
0,74
0,62
Traitement preemptif 6
Small, CID 2006
Traitement
prophylactique
17
0,11
0,47
0,94
Traitement preemptif 9
Hodson, Cochrane
Database Syst Rev
2008
34
Traitement
prophylactique
0,49
0,84
0,30
1
19
17
0,42
0,61
0,27
1
0,65
1
0,31
0,90
0,59
0,99
0,54
1,64
0,94
7
17
0,26
0,63
11