Dans la préservation de la fertilité
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Dans la préservation de la fertilité
Actualités en préservation de la fertilité 14ème journée régionale du Réseau de Cancérologie d’Aquitaine 27 novembre 2015 Dr A Papaxanthos La préservation de la fertilité: il faut y penser ! La loi de bioéthique relative à l’assistance médicale à la procréation L’ article L 2141-11 modifié par la loi 2011-814 du 7 juillet 2011 : « Toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d’altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d’une AMP, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité. » Article L2141-11 du CSP Obligation d’information des patient(es) (médico-légale) Intégrer la problématique de la fertilité dans le parcours personnalisé de soins Sensibiliser tous les soignants sur la notion des préservation de la fertilité avant traitement potentiellement stérilisant chez l’homme, la femme et l’enfant Informer et former médecins et soignants à repérer les indications et les situations à risque de stérilité après cancer afin d’orienter si besoin les patients vers un centre référent de préservation de la fertilité Développer un travail en réseau entre les soignants et les centres de préservation de la fertilité avec RCP multidisciplinaire spécifique Recommandations The American Society of Clinical Oncology ASCO [2013] International society of fertility preservation ISFP [2012, général and spécifique] National Comprehensive Cancer Network NCCN [2012] FertiPROTEKT [2011] St Gallen 2009 Spécifiques: European Society of Breast Cancer Specialists database analysis EUSOMA [2012] Pédiatrie: ..Evidence-Based Recommendations for Fertility Preservation Options for Inclusion in Treatment Protocols for Pediatric and Adolescent Patients Diagnosed With Cancer Journal of Pediatric Oncology Nursing July/August 2014 … Référentiels inter régionaux en Soins oncologiques de Support AFSOS version validée du 01/12/2011 modifiées 07/13 Informations sur le site du RCA: www.canceraquitaine.org Pour qui ? : • Quel que soit le sexe – Pour l’homme – Pour la femme: calcul de risque • Quel que soit son âge: enfant, adulte – Pour l’homme: limite non officielle de 60 ans – Pour la femme: « jeunes » • Quelle que soit sa situation familiale • Quel que soit le pronostic vital • Avant tout traitement potentiellement stérilisant et/ou mutagène Techniques de préservation de la fertilité Préservation de la fertilité féminine Transposition ovarienne Traitements médicamenteux Conservation des ovaires: cryoconservation de fragments d’ovaire ou d’ovaire entier Conservation des ovocytes matures ou immatures Conservation des embryons Préservation de la fertilité masculine Conservation des spermatozoïdes Conservation du tissu testiculaire La préservation de la fertilité chez la femme Evaluation du risque d’insuffisance ovarienne Probabilité d’altération de la réserve ovarienne = Gonadotoxicité du traitement X Susceptibilité individuelle Réserve ovarienne Nécessaire évaluation de la réserve ovarienne Aucun marqueur de la réserve en follicules primordiaux Aucun marqueur direct de l’ovocyte < 8mm ≥ 2 mm Réserve ovarienne = NGF Compte des follicules antraux Adapté de La Marca ESHRE HR 2009 Quelles structures préserver? L’ovogénèse: de l’ovocyte primordial à l’ovocyte fécondable Au sein du follicule (folliculogénèse), par étapes (pause au cours de la méiose), s’achève avec l’entrée du spermatozoïde. < 18 à 22 Semaines après la conception Agoniste du GnRH Bloquer la croissance folliculaire et mettre les ovaires au repos Diminution de la perfusion ovarienne (taux bas d’E) Augmentation de sphingosine-1phosphate (anti-apoptotique) Efficacité non reconnue par l’ASCO, ESMO, ASRM, AFSOS 2013 Niveau de preuve C Mécanismes d’action de la chimiothérapie Cyclophosphamide Réduction de la densité folliculaire dès 48H après administration + Action sur le stroma ovarien Petrek JA et 2006 J Clin Oncol 24(7) 1045-51 Walshe JM et al 2006 J Clin Oncol 24(36) 5769-79 apoptose Cryopréservation de tissu ovarien Prélever, congeler et conserver des fragments d’ovaire ou un ovaire entier Conservation des follicules primordiaux Greffe de fragments corticaux avasculaires une fois la guérison obtenue Greffe orthotopique +++ Greffe hétérotopique Les autogreffes de tissu ovarien Situation hétérotopique Auteurs Callejo (2001) Kim (2004) Oktay (2004) Poirot, Pivert, Lebfevre (2005) Wolner-Hanssen (2005) Oktay (2006) Rosendahl (2006) âge 47 37 30 21 30 29 28 Tt Etiologie N fibrome N K col N K sein IIB Lieu muscle droit abdo idem et sein paroi abdominale Hodgkin IV N aplasie GR avant-bras O Hodgkin paroi abdominale greffe de CSH N Stern 2013 Délai 4 mois 14 sem 3 mois Effets observés E2, DF après stim E2, FSH, DF(abdo), ovulation DF après stim, 8 FIV ICSI,20 o, 1e transféré 6 mois FIV, 3 embryons 18 sem DF après stim 2 mois DF, E2, grossesse spontanée avec FCS 6SA (tri 16) (l’ovaire restant) Hodgkin 2 FIV ICSI, 1 o,1 e X2), ovaire, paroi abdominale HCG + …………………………………………………………………………………………………………………… Stern (2013) 28 N T de la mur abdominal antérieur FIV: 2 o, 2 e, , grossesse granulosa jumeaux ovariectomie Première naissance (jumeaux) issue de FIV (réellement hétérotopique??) Stern CJ, et al, Hum Reprod. 2014 Aug;29(8):1828. Autogreffes de tissu ovarien Situation orthotopique Donnez J 2006 Auteurs Oktay (2000) Radford (2001) Donnez (2004) Meirow (2005) âge 29 36 25 28 Tt N O N O Schmidt (2005) 28 N 25 N Donnez (2006) Demeestere (2006) Donnez (2006) 32 N 21 O 24 24 Etiologie Lieu bénigne péritoine Hodgkin ovaire Hodgkin fossette ovarienne N Hodgkin ovaire greffe sous corticale Hodgkin ovaire péritoine, paroi abdo Hodgkin idem N Hodgkin ovaire Délai 16 sem 8 mois 4½ mois 8 mois 19/22 s 18/25 s 8/14 s Drépanocytose ovaire 4½ mois Greffe MO fossette ovarienne O Hodgkin ovaire 4 mois fossette ovarienne , paroi abdo O N Hodgkin ovaire 5 mois Effets observés E2, DF sous stim, règles FSH et LH, E2, DF,ovulation Idem avec grossesse et enfant FSH, AMH et IB, DF,ovulation, FIV ICSI: 1o/ 1e , grossesse, enfant, + 2ème grossesse spontanée avec enfant E2, FSH, DF, ovulation, règles, follicule vide E2, FSH, DF, ovulation, règles, 2FIV, 2o, 1e E2, FSH, DF, ovulation, règles, 1FIV, 2o, 1e E2, FSH et LH, DF, règles IB et E2, FSH, DF dans tous les sites, 6 ovulations, grossesse spont, FCS 7SA E2, FSH et LH, DF, règles Les auto transplantations de tissu ovarien Situation orthotopique: Quelle efficacité? Quel dénominateur? Dans une série de 60 cas: 23 % de naissances vivantes 16 filles, 14 garçons 17 grossesses spontanées, 13 par FIV Ovaire controlatéral ou la fenêtre péritonéale 7 patientes présentent au moins 1 grossesse évolutive soit 35% 231 K sein sur 694 ovariectomies 10/32 soit 31% d’accouchements de 13 enfants Risque >50% d’IOP Avant 35 ans (pondérer par l’AMH) >50% de chance de survie à 5 ans Pas de métastase Aucune CI à l’anesthésie et intervention 3 récidives du cancer: 2 cas de K du sein (1 DCD) et 1 Ewing (DCD) Bilan des greffes > 40 naissances (spontanées ou par FIV), congélation lente Restauration de la fonction endocrine Diminution de la FSH en 4,5 mois en moyenne Augmentation de l’AMH en 5 à 6 mois ( jamais à un taux normal) Fonctionnement pendant 2 ans en moyenne Tissu ovarien prélevé chez des patients pubères Intérêt des greffes répétées Réservées « pour le moment » au rétablissement de la fonction procréatrice Pour des patientes non pubères: Déclenchement de la puberté (2 cas) Patientes pré pubères Thalassémie avant allogreffe, 10 ans au moment de l’ovariectomie 6 à 8 follicules primordiaux /mm2, 3/23 fragments greffés entre peau et muscle abdominal premier signe puberté 4mois après, cycles réguliers pendant 2 ans Ewing, 9 ans, Euro Ewing-99, 4.5 ans après, 2/10 fragments greffés sur l’ovaire laissé en place, induction puberté complète, fonctionnel pendant 19 mois Réserver les fragments à la fonction de procréation Induction de la puberté moins physiologique que l’administration d’estrogènes Replacer du tissu dans un environnement hypergonadotrophique (cycles ovulatoires avec des concentrations de stéroïdes adultes) Risque de réintroduction de la maladie par la greffe 42 études pour 422 patientes: imagerie, histologie, IHC, biologie moléculaire, transplantation animale et humaine: 31 (7%) cas de suspicion d’infiltration par les cellules tumorales Aucun reprise du cancer sur les 33 greffes 3/41 récidives du cancer: 2 cas de K du sein (1 DCD) et 1 Ewing (DCD): 7% 48/691 DCD dans les 2 ans suivant la PF: 7% Recul de >10 ans pour 3 patientes, 8 ans pour 6, >5 pour 15, le reste entre 6 mois et 5 ans Risque de réintroduction de la maladie par la greffe Etude systématique histologique de fragments de cortex et médullaire Examen au niveau cellulaire mais aussi moléculaire à la recherche de marqueurs tumoraux avant greffe Quantitative RT PCR et immunohistochimie Cryoconservation de tissu ovarien Quand la proposer? Avant 35 ans, quand risque d’insuffisance ovarienne >80% Avantages Seule technique possible chez les enfants Tissu obtenu sans délai par coelioscopie (complications de la coelioscopie de 4/10000) Peut être réalisée en complément d’une conservation d’ovocytes/embryons Inconvénients « Experimental » (ASCO 2013) ou « en cours d’évaluation », « établie » (ISFP 2015) Greffe de tissu ovarien devant être réalisée en France dans le cadre de protocole de recherche Risque théorique de réintroduire des cellules malignes résiduelles Pari (peu risqué) sur l’avenir grâce aux avancées de la science AFSOS 2013, ASCO 2013 L’ovaire artificiel Produire des ovocytes matures, fécondables, aptes à assurer le développement embryonnaire Seul les follicules primordiaux survivent aux techniques de congélationdécongélation Nécessité d’une maturation du stade de follicule primordial jusqu’au stade préovulatoire La folliculogénèse in vitro Abir 2006 Le développement complet à partir du follicule primordial n’a été obtenu que chez la souris Dans l’espèce humaine, longueur de la folliculogenèse et la grosseur du follicule préovulatoire, difficultés d’isoler les follicules primordiaux Premier ovocyte mature obtenu en 2012 Isolement des follicules primordiaux Développement de systèmes de culture 3D… Les risques théoriques de la greffe ne justifient pas de ne pas proposer la cryoconservation de tissu ovarien Cryopréservation d’ovocytes Congélation d’ovocytes recueillis par ponction des follicules soit soit Sans stimulation hormonale Recueil dans les follicules antraux des ovocytes immatures Après stimulation hormonale Augmenter le nombre d’ovocytes matures disponibles recueillis dans des follicules murs Mais nécessité de traitement de stimulation de l’ovulation (2 à 4 semaines) est donc d’hyperestrogénie De mai 2007 à novembre 2012: 493 femmes ont consulté pour PF 357 ont eu cryoconservation d’ovocytes matures 11 patientes les ont utilisés: 8 cancers du sein, 1 adénocarcinome de l’endomètre, 1 LH, 1 K thyroïde Combien d’ovocytes faut-il préserver? 10 études retenues sur 677 Patientes infertiles Combien d’ovocytes faut-il préserver? 16 ovocytes à 28 ans 26 ovocytes à 37 ans Cryoconservation d’ovocytes matures Quand la proposer? Avant 41 ans, quand risque d’insuffisance ovarienne entre 20 et 80% La réserve ovarienne doit être « correcte » (AMH≥1 ng/ml et CFA≥6) Avantages: Technique laissant espérer de bons résultats avec la vitrification Peut être associée à une cryoconservation de fragments ovariens Inconvénients: Post puberté voire péri puberté Reichman DE, 2012: 13 ans, Tanner sein 3, pubien 1, 18 ovocytes après stimulation et pour certains ovocytes de la MIV Les pathologies hormono-dépendantes Délai de la stimulation (2 à 6 semaines) Réponse parfois trop faible aux traitements inducteurs même en l’absence d’antécédents de chimiothérapie Non applicable après initiation de la chimiothérapie AFSOS 2013 ISFP 2015 ASRM 2013: n’est plus une procédure expérimentale Recommandations AFSOS GRECOT 2011 Prélèvement d’ovocytes immatures et leur cryoconservation après MIV Ponction transvaginale échoguidée des petits follicules antraux suivie d’une mise en culture des ovocytes au laboratoire en vue de leur maturation 1991: première grossesse après MIV sans administration de gonadotrophines SOPK 5000 enfants nés en dehors de la préservation de la fertilité Efficacité en préservation de la fertilité: Première grossesse rapportée en 2014 (Prasath EB 2014, K de l’ovaire) Prélèvement d’ovocytes immatures et leur cryoconservation après MIV Avantages: Technique réalisable en urgence quelle que soit la phase du cycle Pas de traitement inducteur de l’ovulation, pas d’hyperoestrogénie induite, En association à la cryoconservation des ovaires avec extraction in vivo ou ex vivo des ovocytes Fasano 2011: 3 à 4 ovocytes immatures /♀ dont 31% maturés in vitro pour 50% des ♀ (n=57) Patiente pubère et pré pubère Quand la proposer? En l’absence de délai pour réaliser une stimulation de l’ovulation A condition que l’AMH soit ≥1.5ng/ml et le CFA≥10 pour une patiente de moins de 39 ans Absence de chimiothérapie récente Inconvénients AFSOS 2013 ISFP 2015 ASRM 2013 Cryoconservation d’embryons Conservation des embryons issus de fécondation in vitro La fécondation in vitro Congélation Cryoconservation d’embryons Avantages: Congélation embryonnaire bien maîtrisée : technique offrant probablement le plus de chances de grossesse ( 30 %) mais « rattrapée » par la vitrification ovocytaire… Quand la proposer? Patiente pubère en couple, envisageant un projet parental Critères de congélation d’ovocytes matures (Avant 41 ans, réserve ovarienne « correcte »: AMH≥1 ng/ml et CFA≥6, délai de 3 semaines pour effectuer la stimulation ovarienne, absence de chimiothérapie récente) Questions éthiques: préservation de la fertilité du couple Stabilité du couple, réalité du désir partagé, sort des embryons en cas de séparation. D’où l’intérêt d’associer une congélation ovocytaire FIV proposée « en urgence » avec projection dans un projet parental parfois jusque là non envisagé par le couple ASCO 2013, AFSOS 2013, ISFP 2015 ASRM dès 2005 Préservation de la fertilité masculine Congélation des spermatozoïdes Congélation du tissu testiculaire Congélation du tissu testiculaire Après la puberté : ONCOTESE: conservation de spermatozoïdes testiculaires (azoospermie, orchidectomie sur testicule unique, échec de recueil) Avant la puberté: conservation de spermatogonies souches (SSCs) Entre 4 et 9 ans Entre 9 et 12 ans Liard et al., 2013 Entre 12 et 15 ans Prélèvement de ¼ à 1/3 du volume testiculaire de façon bilatérale « SPERMATOGENESE » par Nicole Vacheret. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:SPERMATOGENESE.JPG#/media/File:SPERMATOGENESE.JPG Rives et al., 2013 Utilisation du tissu testiculaire Spermatogénèse in vitro complète avec naissance chez la souris, rat Chez l’homme: Cyte - tide (Tesarik 1999) Tide - zoïde (Cremades 2001) Gonie -tides (Lee 2006) Complète: équipe Inserm (U418) et Inra (Nouzilly) Philippe Durand (Kallistem) Tissu prépubère humain congelé: Préservation des tubes Capacité des spermatogonies et des cellules de Sertoli à proliférer et donner des spermatocytes primaires Schlatt et al. 2002 Poels et al. 2012 primate dans testis de souris Congélation du tissu testiculaire Traitement à toxicité élevé Conditionnement avant allogreffe de CSH Intensification thérapeutique avant autogreffe de CSH Radiothérapie abdominale ou pelvienne Agents alkylants à forte dose Orchidectomie bilatérale ou sur testicule unique Wyns et al., 2010, ; Goossens et al., 2013 ; Rives et al., 2013 Préservation de la fertilité Privilégier les protocoles les moins gonadotoxiques, une chirurgie plus conservatrice, à efficacité égale Evaluation du bénéfice/risque - Primum non nocere Coopération multidisciplinaire: dossier complet Maladie, traitement prévu, délai disponible avant la mise en route du traitement, la réserve ovarienne de la patiente: AMH… Information la plus objective possible des patientes voire des couples Élever le niveau de connaissance des patients Organiser le suivi après traitement… Croire en la science de la vie Nécessité d’informations médicales CECOS Bordeaux Centre Aliénor d’Aquitaine Hôpital Pellegrin Tel 05.56.79.54.31 Fax 05.56.79.61.39 Du lundi au vendredi de 8h00 à 16h00 Fiche de renseignements Autoconservation de spermatozoïdes avant traitement supposé stérilisant Nom : Prénom : Date de naissance : Médecin prescripteur : Diagnostic motivant l’autoconservation : Traitement envisagé : Début du traitement prévu : Bilan sérologique prélevé le : au laboratoire : Hépatite B (Ag HBs, Ac anti HBs, Ac anti HBc), Hépatite C, VIH 1 et 2, HTLV 1 et 2 TPHA-VDRL FICHE DE RECUEIL D’INFORMATIONS A adresser par mail : preservation.fertilité@chu-bordeaux.fr DEMANDE Date de la demande : Coordonnées du médecin sollicitant l’avis : Nom : Adresse : N° de téléphone : Adresse mail : RENSEIGNEMENTS PATIENT Nom : Date de naissance : Poids : Patiente réglée : oui / non cours : Prénom : Sexe : Taille : Traitement hormonal en Nombre d’enfants et grossesses : G P Projet parental actuel : DIAGNOSTIC ONCOLOGIQUE : Date du diagnostic : Diagnostic pathologique et stade : TRAITEMENTS DEJA RECUS : Chimiothérapie (type molécules, doses, dates) : Radiothérapie (champ, dose reçue, dates) : Chirurgie gonadique : TRAITEMENTS ENVISAGES : Chimiothérapie (date début, dose avec la dose cumulative, molécules) : Allogreffe/autogreffe de MO (date début, type de conditionnement) : Chirurgie : Radiothérapie (date début, dose, champs) : Délai pour mise en route des traitements: Merci pour votre attention preservation.fertilité@chu-bordeaux.fr