Analyses des risques concurrents

Analyses des risques concurrents
A. Latouche, Université Versailles St–Quentin,
Santé Vieillissement EA 2506
A. Allignol, Freiburg Center for Data Analysis and Modeling
0-0
Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Plan
• Modèle de Fine–Gray
– Developpements (Modèle de regression en présence de compétition,
TEL)
– Supremum Gray test
• Modèle de Regression pour la Probabilité conditionnelle : Temporal
process regression
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Contexte
• Risque compétitifs
• Utilisations courante (logiciel & Reviewer)
• Objets familliés
– Incidence cumulée et variantes
– Risque cause spécifique
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Fonctions de risques Hazards functions
• Cause–spécifique
λ1. (t) = dF1. (t)/S(t)
• Subdistribution
α1. (t) = dF1. (t)/(1 − F1. (t))
où
• F1. (t) = Pr(T ≤ t, ǫ = 1)
• S. (t) = 1 − (F1. (t) + F2. (t)) event free survival function
Modèles à risques proportionnel pour ses 2 fonctions : Cox et Fine–Gray
3
Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Modèles de régression à risques proportionnels
Relation variable réponse/covariables explicative
2 quantités fondamentales :
1. La fonction de risque cause–spécifique
2. La fonction d’incidence cumulée
Modèles semi-paramétriques à risques proportionnels :
λ0 (t)
exp(βZ)
λ(t; Z) =
| {z }
| {z }
Fct de risque Risque de base
λ(t; Z = 1)
= exp(β), rapport des risques (hazard ratio)
λ(t; Z = 0)
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Cas de la regression en présence de compétition
• Fonction de sous répartition F1 (t) = Pr(T ≤ t, ε = 1)
• Fonction de risque associée à F1 : α1 (t)
• Modèle de Fine-Gray = modèle à risque proportionnel pour α1
• α1 (t; Z) = α0 (t) exp(γZ)
2 modèles de régression pour des quantités brutes : Cox (1972) et
Fine–Gray (1999)
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Notations
n patients
• Group contrôle C (nC )
• Groupe experimental E (nE )
Risques proportionnels
λ1E (t) = λ1C (t)θ,
où θ : cause-specific hazard ratio
α1E (t) = α1C (t)γ,
où γ : subdistribution hazard ratio
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Hypothèse de proportionnalité
Soit h une fonction de risque (hazard) , la proportionnalité s’exprime :
h1E (t) = h1C (t) HR
où HR est le rapport des risques (hazard ratio)
H0 : h1E (t) = h1C (t) ⇐⇒ HR = 1.
⇒ Si les hypothèses du modèle de Cox sont vérifiées Celles du modèle de
Fine–Gray ne le sont pas !
7
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Relations entre ses quantités
d’où :

λ (t) =
1
α1 (t) =
1 dF1 (t)
S(t) dt
dF1 (t)
1
1−F1 (t) dt
1 − F1 (t)
α1 (t).
λ1 (t) =
S(t)
λ1 (t) = (1 +
F2 (t)
)α1 (t)
P (T > t)
(1)
(2)
Remarque : λ1 (t) ≥ α1 (t)
8
Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Tests
Les hypothèses testées sont
H0 : log θ = 0 vs
H1 : log θ 6= 0
H0 : log γ = 0 vs
H1 : log γ 6= 0,
ou
selon le modèle utilisé
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Tests
• Log–rank⋆
• Supremum log-rank⋆ (Eng et Kosorok. Biometrics. 2005)
• Test de Gray⋆
• Test de Bajournaite–Klein aka supremum gray test
⋆ implémenté
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Test(s) du log–rank
H0 : les probabilités instantanées de décès sont les mêmes entre les deux
groupes
• Analyse de survie : équivalence entre risque et survie
• Test fondé sur les différences pondérées integrées entre
– Risque cumulé estimé dans le bras de traitement
– Risque cumulé estimé en réunissant les 2 bras de traitement
• Tarone–Ware (1977), Fleming Harrington (1981)
• Ces tests sont implémentés donc utilisés
• Optimaux pour des risques proportionnels
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Supremum log–rank
• Sensibilité accrue à des alternatives stochastiques ordonnées
• Légère augmentation de la taille (5%) mais gain de puissance
• Performance similaire à celle du log–rank, dans une situation où le
log–rank est optimale
(Eng et Kosorok, Biometrics. 2005)
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Comparaison d’incidences cumulées: test de Gray
H0 : F1E = F1C
De la forme
Z. =
Z
τ
0
n
o
0
W. (u) dΓ̂1. (u) − dΓ̂1 (u) ,
• τ la durée totale de l’essai
• W. pondération
• Γ̂1. (t) Risque cumulée estimé dans le bras de traitement ”·”
• Γ̂01 (t) Risque cumulée estimé en réunissant les 2 bras de traitement
La fonction de risque est ici : α1· (t) = dF1· (t)/(1 − F1· (t))
Test implémenté dans R et optimal pour des risques proportionnels
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Test de Bajorunaite–Klein
• Modification du test de Gray (supremum Gray test)
Q1 = sup{|Z1 (t)|, t ≤ τ }/σ̂(τ )
avec
Z1 (t) =
Z
0
t
W1 (u){dΓ̂11 − dΓ̂01 }(u).
Sous les hypothèses du Théorème 1 de Gray:
– Z1 (t)/σ(τ ) converge vers B(σ(t)/σ(τ ))
–
sup
0≤t≤τ
|Z1 (t)| d
σ̂1 (τ ) →
sup |B(t)|
0≤t≤1
• Sensibilité accrue à des alternatives ordonnées
• Calcul de la variance simplifiée
• Calcul du nombre de sujets nécessaire (implémenté)
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Comportement des tests
Simuler des temps d’évènements sous les hypothèses suivantes pour les
Fonctions de risques causes–spécifique et de sous–répartitions
(a) sous H0
(b) alternative à risque proportionnel
(c) alternative à risques non–proportionnel
Evaluer les performances des 4 tests
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Simulation
Exponential simulations
(a)
(b)
1.0
Control
Experimental (PH)
Experimental (NPH)
0.4
Marginal survival
Cause−specific hazard
0.5
0.3
0.2
0.1
0.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
0
1
Time
2
3
4
3
4
Time
Gompertz simulations
(c)
(d)
Cumulative incidence function
Subdistribution hazard
0.4
Control
Experimental (PH)
Experimental (NPH)
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
Time
3
4
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
Time
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Simulation : Exponentiel
N = 1002⋆
N = 1190⋆
Test
Size
Power
Power
Size
Power
Power
Log-rank
0.053
0.908
0.796
0.051
0.942
0.847
Supremum log-rank
0.049
0.890
0.808
0.048
0.928
0.861
Gray
0.053
0.880
0.755
0.050
0.923
0.813
Bajorunaite
0.050
0.863
0.783
0.046
0.910
0.835
• Risques proportionnels
• Risques non–proportionnels
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Simulation : Gompertz
N = 1002
N = 1190
Test
Size
Power
Power
Size
Power
Power
Log-rank
0.050
0.695
0.674
0.050
0.765
0.742
Supremum log-rank
0.046
0.686
0.697
0.049
0.749
0.763
Gray
0.050
0.860
0.743
0.051
0.912
0.812
Bajorunaite
0.047
0.836
0.767
0.049
0.888
0.826
Fk. (t) = 1 − exp [βk. {1 − exp(νk. t)} /νk. ] ,
où νk. < 0 et |βk. | < ∞.
⇒ α1. (t) = β1. exp(ν1. t)
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Partie 2 : MGUS
• 241 patients with Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance
(MGUS)
• 20 to 35 years of follow-up
• Two competing events
– Evolution towards a Cancer of the plasma cells (ε = 1)
– Death without transformation of the disease (ε = 2)
• 59 cancer of the plasma cells
• 130 death without transformation
• 52 censored patients
Kyle, Mayo Clinic Proceedings, 1993 and Grambsch & Therneau, 2000
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CIF
Cancer
1.0
Non−cancer death
0.8
1.0
age <= 64
age > 64
0.6
0.0
0.0
0.2
0.4
Probability
0.6
0.4
0.2
Probability
0.8
age <= 64
age > 64
0
5
10
15
20
Years
25
30
35
0
5
10
15
20
25
30
35
Years
Gray’s test p=0.009 (Cancer) , p=0.0001 (Décès)
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Quantités Identifiables
• Risque cause–spécifique
• Incidence Cumulée
• Probabilité conditionnelle
M.S. Pepe and M. Mori, Kaplan-Meier, marginal or conditional probability
curves in summarizing competing risks failure time data? Statistics in
Medicine, 12(8):737–751.
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Probabilité conditionnelle d’une evt concurrent
In the first exposure, the CP was primarly a descriptive device.
The CP of (Evol to) Cancer, CP1 can be expressed as
CP1 (t) = P (cancer by t|not dead from cancer by t)
=
F1 (t)
.
1 − F2 (t)
Plugin estimator
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Illustration
1.0
Cancer
0.6
0.4
0.0
0.2
Probability
0.8
age <= 64
age > 64
0
5
10
15
20
25
30
35
Time
Pepe’s test p=0.761
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Modèle de regression
The CPF is not a cdf, and the CP does not have a well defined hazard
function.
The regression model for the conditional probabibility
logit(CP 1 (t; Z(t))) = α(t) + β(t)′ Z(t)
(3)
with α(t) is the (continuous) intercept, β(t) is a vector of time–dependent
regression coefficients and Z(t) is a vector of timedependent covariates.
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Estimation : Temporal process Regression
The temporal process regressiona is a functional generalised linear model
which specifies the mean of a response Y (t) at time t conditionally on a
vector of possibly time-dependent covariates Z(t),
E(Y (t)|Z(t)) = g −1 (β(t)′ Z(t))
Package R : tpr (Jun Yan)
a Fine,
Yan, Kosorok. Biometrika 2004
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
En particulier si on considère
• g = logit
• Y (t) = I{T ≤ t, ε = 1|T > t ∪ ε = 1}
E(I{T ≤ t, ε = 1|T > t ∪ ε = 1}) = CP1 (t)
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
Illustration
Formulation : cpf(ftime, fstatus, group = 1, failcode =
1, cencode = 0)
• Returns an object of class cpf
• cp: The estimated conditional probability function at each event times
• var.cp: The estimated variance of the conditional probability function
• time: The times where the estimates are calculated
• Z: The test statistic if there is two groups
• p.value: The p-value of the test
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Staff Biostatistique, 1er Fevrier
EVOLUTION TOWARDS A CANCER OF THE PLASMA CELLS
Creatinine
10
15
20
25
30
5
15
20
25
30
10
15
20
Years
Years
Age (binary)
Age (continuous)
Creatinine
30
6
Odds−ratio
4
1.11
1.09
6
1.10
8
Odds−ratio
10
1.12
12
1.13
8
1.14
25
1.08
2
4
Odds−ratio
10
Years
14
5
0
0.98
0.5
2
1.00
1.0
4
6
Odds−ratio
1.02
Odds−ratio
2.0
1.5
Odds−ratio
2.5
1.04
8
3.0
1.06
10
Age (continuous)
3.5
Age (binary)
5
10
15
20
Years
25
30
5
10
15
20
25
30
Years
5
10
15
20
25
30
Years
DEATH WITHOUT PRIOR EVOLUTION OF THE DISEASE
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Perspectives
• Inclure le modèle de regression dans Cprob
[email protected]
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