Génétique des addictions Rouen Dec 2015
Transcription
Génétique des addictions Rouen Dec 2015
Le poids de la génétique dans les addictions Philip Gorwood Centre de Psychiatrie et Neurosciences (UMR894) CMME (GH Sainte-Anne) Addict' Normand, 3-12-2015 Héritabilité des pathologies addictives 100% Heritabilité 80% 60% 40% 20% Mean 0 HallucinogènesStimulants Cannabis (4,570) (2,212) (7,659) Sédatifs (4,758) Jeu patho Tabac (3,359) (10,620) Alcool (9,897) Cafféine (6,997) Opiacés (3,494) Cocaïne (2,206) Substances addictives (nombre de paires de jumeaux) Goldman D, et al. Nat Rev Genet. 2005;6:521-32. 30 GWAS sur et autour de l’alcool • Très rares réplications inter-études, à part: – ADH & ALDH2 – GABRA, et qq autres Rietschel & Treutlein Ann. N.Y. Acad. Sci. xxxx (2012) 1–32 Les Cerveaux humains et les mouches alcooliques sont d’accord www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1017288108 Gène le plus impliqué (AUTS2) • Avoir le SNP veut dire consommer 5% de moins (un verre, consommé en moyenne par jour, pour toute la cohorte)… www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1017288108 Les GWAS: la panacée? • Passer de 50 à 500.000 polymorphismes par sujet, nous permet-il de ‘capturer’ les variants impliqués? D’autres pathologies, plus étudiées, servent de modèle! • La « taille » et le « BMI »… pauvres phénotypes? – Kappa de la mesure≈1 – h²=.5 – Facilité du recueil de l’info ≈100% – Giant consortium (128.000 sujets) Trait P value Taille p<5.10-8 p<10-2 BMI p<5.10-8 p<10-2 Loci Variance expliquée 106 4.10% 2 073 6.88% 18 0.92% 2 031 1.96% Ehret et al. The American Journal of Human Genetics 91, 863–871, November 2, 2012 Donc… • Approche « addiction » pure est erronée: – Les 22.000 gènes ont autre choses à faire – Aboutissement d’un long périple, E, G, GxE, G.E… – Accès au génome (épigénétique) – Phénotype plus précis (plus proche du gène) : endophénotype Epigénétique et phénotype Chez la souris: Le gène agouti détermine la couleur du pelage dans une même lignée (clones) Gradiant du niveau de méthylation Chez l’abeille: Chez l’homme: Reine et ouvrières sont des clones, l’alimentation seule va décider de leur destin Le risque suicidaire dépends de la méthylation du GR1, via l’agression précoce Avec ou sans gelée royale Nat Neurosci. 2009 March ; 12(3): 342– 348. Le processus de méthylation et les interactions précoces Effets épigénétiques directs de l’alcool (SAF) • L’Expression de l’AcH3 & AcH4 est baissée dans le cervelet de rats exposés à l’alcool pendant la période fœtale Abondance alimentaire, appétence et expression du DRD2 Weight gain & striatal D2R levels Johnson et al. Nat Neurosci. 2010 May ; 13(5): 635–641 Une explication épigénétique? Niveau de méthylation des promoteurs Expression des mRNA de TH et DAT et exposition au long terme à un régime gras Dans l’hypothalamus et le VTA J Neurochem. 2012 March ; 120(6): 891–898 Variation des profils de méthylation génomique au cours de la gamétogenèse Une première décision épigénétique essentielle prise par les gamètes consiste à marquer et immobiliser les parasites génétiques ou transposons qui peuplent notre génome Une autre décision importante consiste à méthyler différentiellement certains gènes dans les gamètes mâles et femelles. Ce phénomène, appelé empreinte parentale, donne une identité spécifique aux spermatozoïdes et aux ovocytes et empêche la reproduction monoparentale chez les mammifères. Méthylome et obésité Association entre méthylation d’un site de HIF3A (chr 19) et BMI Association entre le niveau de méthylation en cg22891070 et un SNP de HIF3A L’épigénétique est donc (en partie) génétiquement « contrôlée » ! C’est-à-dire: Aptitude à être façonné par l’environnement 18 Génétique et épigénétique main dans la main… Mais vers quoi? 19 Cerveau et prise de décision… La dopamine informe le cerveau d’une récompense potentielle Attendu à 1 s Mais de nombreux régulateurs sont impliqués Jeu pathologique (trouble de l’usage du jeu… DSM5) Joueurs patho Sujets contrôles Boileau et al. Molecular Psychiatry (2014), 1305 – 1 VULNÉRABILITÉ NEUROCOGNITIVE POUR LES ADDICTIONS 1-AVANT (TROP VITE) 2-PENDANT (TROP FORT) 3-APRÈS (TROP LONGTEMPS)? 1-AVANT: La capacité à différer (impulsivité) L’anorexie mentale survalorise les récompenses… tardives! • Explique: – Excès de filles – Premières de la classe – Début par un régime… sans craquer – Manque de flexibilité mentale – Difficulté à intégrer l’urgence au dépends du bénéfice au long cours 2-PENDANT L’Iowa Gambling Test (IGT) Prise de risque et alcoolo-dépendance Reconnaître les coûts dégâts conséquences de son addiction n’est pas une faille… c’est un symptôme! 3-APRES Le stop signal reaction time * * * STOP * A vous! • Le SSRT est identique chez les apparentés, avec ou sans addiction • Meilleure performance au SSRT si plus forte connexion frontostriatale (r=.24, p<.005) Ersche K, Jones P, Williams G, Turton A, Robbins T, Bullmore E (2012) Abnormal Brain Structure Implicated in Stimulant Drug Addiction. Science 335, 601-604. Le GWAS a-t-il autant d’inefficacité dans les différentes addictions? 52 La saga du rpemier gène de vulnérabilité dans les addictions Les gènes codant pour les récepteurs nicotiniques à l’ACho CHRNA5-CHRNA3CHRNB4 ( 5- 3- 4) sont impliqués dans la vulnérabilité à la dépendance au tabac. 15q25.1 désigne une région à risque pour le cancer du poumon… c’est-à-dire de dépendance au tabac • 1.154 fumeurs européens avec un cancer du poumon, et 1.137 fumeurs contrôles • Réplication sur 2.013 cas et 3.062 contrôles • OR=1.32 (p<10-17) Chro15 Amos et al. (May 2008) Nature Genetics, 40(5): 616-622. Donc un gène pour le cancer ou la dépendance? • Correlation Gene.environment (rG.E)? • Interaction GxE? • Effet Pleitropique de la mêle mutation? Tous vrais! Nicotine dependence Lung Cancer, Peripheral Arterial Disease Approche phylogénétique fruits au sol -10 millions -90 millions -9000 Année de l’évolution des mammifères ADH4 incompétente pour dégrader l’éthanol Carrigan et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 13;112(2):458-63. Approche phylogénétique Capacité à se nourrir des fruits au sol -90 millions -10 millions -9000 Année de l’évolution des mammifères ADH4 incompétente pour dégrader l’éthanol Mutation de l’ADH4 compétente pour dégrader l’éthanol Maintenant Pression de sélection positive Carrigan et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 13;112(2):458-63. Approche phylogénétique Capacité à fabriquer de l’éthanol Capacité à se nourrir des fruits au sol -90 millions -10 millions -9000 Année de l’évolution des mammifères ADH4 incompétente pour dégrader l’éthanol Mutation de l’ADH4 compétente pour dégrader l’éthanol Maintenant Pression de sélection positive P° négative Carrigan et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 13;112(2):458-63. CONCLUSIONS • Nous ne sommes pas tous égaux face au risque « addiction » (génétique), ni aux facteurs de risque addictions (épigénétique) • Vulnérabilité aujourd’hui, Compétence hier… • Les addictions… une histoire pas sans gène!