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UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 2008
THESE N°: 54
Le cancer colorectal:
Chimioprevention nutritionnelle et pharmacologique
par les inhibiteurs de cyclooxygenases
THESE
Présentée et soutenue publiquement le :………………………..
PAR
Mr. Hicham SADOUNI
Né le 29 Août 1982 à Taroudant
Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie
MOTS CLES: Cancer colorectal – Chimioprévention – Facteurs de risque – Nutrition –
Cyclooxygénase 1/2 – Inhibiteurs de cox .
JURY
Mr. J. TAOUFIK
Professeur de Chimie Thérapeutique
Mme. K. ALAOUI
PRESIDENT
RAPPORTEUR
Professeur de Pharmacologie
Mr. M. ZOUHDI
Professeur de Microbiologie
Mme. M. AMRANI
Professeur Agrégé d'Anatomie Pathologique
JUGES
1
‫بسم اهلل الرحمان الرحيم‬
‫« سبحانك ال علم لنا إال ما علمتنا إنك‬
‫أنت العليم الحكيم »‬
‫صدق اهلل العظيم‬
‫سورة البقرة‪ :‬اآلية‪13 :‬‬
‫‪2‬‬
UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969
: Docteur Ahdelmalek FARAJ
1969 – 1974
: Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981
: Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989
: Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997
: Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003
: Professeur Abdelmajid BELMAHI
ADMINISTRATION :
Doyen :
Professeur Najia HAJJAJ
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines
Professeur Mohammed JIDDANE
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Naima LAHBABI-AMRANI
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Yahia CHERRAH
Secrétaire Général :
Monsieur Mohammed BENABDELLAH
PROFESSEURS :
Décembre 1967
1. Pr. TOUNSI Abdelkader
Pathologie Chirurgicale
Février, Septembre, Décembre 1973
2. Pr. ARCHANE My Idriss*
3. Pr. BENOMAR Mohammed
4. Pr. CHAOUI Abdellatif
5. Pr. CHKILI Taieb
Pathologie Médicale
Cardiologie
Gynécologie Obstétrique
Neuropsychiatrie
Janvier et Décembre 1976
6. Pr. HASSAR Mohamed
Pharmacologie Clinique
Février 1977
7. Pr. AGOUMI Abdelaziz
8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia
9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida
Parasitologie
Hématologie
Radiologie
Février Mars et Novembre 1978
10. Pr. ARHARBI Mohamed
11. Pr. SLAOUI Abdelmalek
Cardiologie
Anesthésie Réanimation
Mars 1979
12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima
Pédiatrie
Mars, Avril et Septembre 1980
13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam
14. Pr. MESBAHI Redouane
Neurochirurgie
Cardiologie
3
Mai et Octobre 1981
15. Pr. BENOMAR Said*
16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid
17. Pr. EL MANOUAR Mohamed
18. Pr. HAMMANI Ahmed*
19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih
20. Pr. SBIHI Ahmed
21. Pr. TAOBANE Hamid*
Anatomie Pathologique
Cardiologie
Traumatologie-Orthopédie
Cardiologie
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
22. Pr. ABROUQ Ali*
23. Pr. BENOMAR M’hammed
24. Pr. BENSOUDA Mohamed
25. Pr. BENOSMAN Abdellatif
26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim
27. Pr. JIDAL Bouchaib*
28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma
Oto-Rhino-Laryngologie
Chirurgie-Cardio-Vasculaire
Anatomie
Biophysique
Chirurgie Maxillo-faciale
Physiologie
Novembre 1983
29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir*
30. Pr. BALAFREJ Amina
31. Pr. BELLAKHDAR Fouad
32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia
33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine
Pneumo-phtisiologie
Pédiatrie
Neurochirurgie
Rhumatologie
Cardiologie
Décembre 1984
34. Pr. BOUCETTA Mohamed*
35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil
36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz
37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi
38. Pr. NAJI M’Barek *
39. Pr. SETTAF Abdellatif
Neurochirurgie
Radiothérapie
Médecine Interne
Anesthésie -Réanimation
Immuno-Hématologie
Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
40. Pr. BENJELLOUN Halima
41. Pr. BENSAID Younes
42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa
43. Pr. IHRAI Hssain *
44. Pr. IRAQI Ghali
45. Pr. KZADRI Mohamed
Cardiologie
Neurologie
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pneumo-phtisiologie
Oto-Rhino-laryngologie
Janvier, Février et Décembre 1987
46. Pr. AJANA Ali
47. Pr. AMMAR Fanid
48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria
49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq
50. Pr. EL HAITEM Naïma
51. Pr. EL MANSOURI Abdellah*
52. Pr. EL YAACOUBI Moradh
53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah
54. Pr. LACHKAR Hassan
Radiologie
Gastro-Entérologie
Pneumo-phtisiologie
Cardiologie
Chimie-Toxicologie Expertise
Traumatologie Orthopédie
Gastro-Entérologie
Médecine Interne
4
55. Pr. OHAYON Victor*
56. Pr. YAHYAOUI Mohamed
Médecine Interne
Neurologie
Décembre 1988
57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib
58. Pr. DAFIRI Rachida
59. Pr. FAIK Mohamed
60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine
61. Pr. HERMAS Mohamed
62. Pr. TOULOUNE Farida*
Chirurgie Pédiatrique
Radiologie
Urologie
Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
Médecine Interne
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia
64. Pr. ACHOUR Ahmed*
65. Pr. ADNAOUI Mohamed
66. Pr. AOUNI Mohamed
67. Pr. AZENDOUR BENACEUR*
68. Pr. BENAMEUR Mohamed*
69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali
70. Pr. CHAD Bouziane
71. Pr. CHKOFF Rachid
72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH
73. Pr. HACHIM Mohammed*
74. Pr. HACHIMI Mohamed
75. Pr. KHARBACH Aîcha
76. Pr. MANSOURI Fatima
77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda
78. Pr. SEDRATI Omar*
79. Pr. TAZI Saoud Anas
80. Pr. TERHZAZ Abdellah*
Cardiologie
Chirurgicale
Médecine Interne
Médecine Interne
Radiologie
Cardiologie
Pédiatrique
Médecine-Interne
Urologie
Gynécologie -Obstétrique
Anatomie-Pathologique
Neurologie
Dermatologie
Ophtalmologie
Février Avril Juillet et Décembre 1991
81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia
82. Pr. ATMANI Mohamed*
83. Pr. AZZOUZI Abderrahim
84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa
85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader
86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad
87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif
88. Pr. BENSOUDA Yahia
89. Pr. BERRAHO Amina
90. Pr. BEZZAD Rachid
91. Pr. CHABRAOUI Layachi
92. Pr. CHANA El Houssaine*
93. Pr. CHERRAH Yahia
94. Pr. CHOKAIRI Omar
95. Pr. FAJRI Ahmed*
96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed*
97. Pr. KHATTAB Mohamed
98. Pr. NEJMI Maati
99. Pr. OUAALINE Mohammed*
Anatomie-Pathologique
Néphrologie
Chirurgie Générale
Hématologie
Pharmacie galénique
Ophtalmologie
Biochimie et Chimie
Ophtalmologie
Pharmacologie
Histologie Embryologie
Psychiatrie
Pédiatrie
Anesthésie-Réanimation
5
100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida
101. Pr. TAOUFIK Jamal
Pharmacologie
Chimie thérapeutique
Décembre 1992
102. Pr. AHALLAT Mohamed
103. Pr. BENOUDA Amina
104. Pr. BENSOUDA Adil
105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib
106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza
107. Pr. CHAKIR Noureddine
108. Pr. CHRAIBI Chafiq
109. Pr. DAOUDI Rajae
110. Pr. DEHAYNI Mohamed*
111. Pr. EL HADDOURY Mohamed
112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad
113. Pr. FELLAT Rokaya
114. Pr. GHAFIR Driss*
115. Pr. JIDDANE Mohamed
116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine
117. Pr. TAGHY Ahmed
118. Pr. ZOUHDI Mimoun
Microbiologie
Radiologie
Gastro-Entérologie
Radiologie
Gynécologie Obstetrique
Ophtalmologie
Neurochirurgie
Cardiologie
Médecine Interne
Anatomie
Microbiologie
Mars 1994
119. Pr. AGNAOU Lahcen
120. Pr. AL BAROUDI Saad
121. Pr. ARJI Moha*
122. Pr. BENCHERIFA Fatiha
123. Pr. BENJAAFAR Noureddine
124. Pr. BENJELLOUN Samir
125. Pr. BENRAIS Nozha
126. Pr. BOUNASSE Mohammed*
127. Pr. CAOUI Malika
128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid
129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah
130. Pr. EL AOUAD Rajae
131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed
132. Pr. EL HASSANI My Rachid
133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur
134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid*
135. Pr. ERROUGANI Abdelkader
136. Pr. ESSAKALI Malika
137. Pr. ETTAYEBI Fouad
138. Pr. HADRI Larbi*
139. Pr. HDA Ali*
140. Pr. HASSAM Badredine
141. Pr. IFRINE Lahssan
142. Pr. JELTHI Ahmed
143. Pr. MAHFOUD Mustapha
144. Pr. MOUDENE Ahmed*
145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid*
146. Pr. OULBACHA Said
147. Pr. RHRAB Brahim
Ophtalmologie
Ophtalmologie
Radiothérapie
Biophysique
Pédiatrie
Biophysique
Endocrinologie et Maladies Métabolique
Immunologie
Traumato Orthopédie
Radiologie
Médecine Interne
Chirurgie Cardio- Vasculaire
Immunologie
Médecine Interne
Médecine Interne
Dermatologie
Neurologie
6
148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima
149. Pr. SLAOUI Anas
Dermatologie
Chirurgie Cardio-vasculaire
Mars 1994
150. Pr. ABBAR Mohamed*
151. Pr. ABDELHAK M’barek
152. Pr. BELAIDI Halima
153. Pr. BARHMI Rida Slimane
154. Pr. BENTAHILA Abdelali
155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali
156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh
157. Pr. CHAMI Ilham
158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae
159. Pr. EL ABBADI Najia
160. Pr. HANINE Ahmed*
161. Pr. JALIL Abdelouahed
162. Pr. LAKHDAR Amina
163. Pr. MOUANE Nezha
Urologie
Chirurgie - Pédiatrique
Neurologie
Pédiatrie
Gynécologie -Obstétrique
Traumatologie -Orthopédie
Radiologie
Ophtalmologie
Neurochirurgie
Radiologie
Pédiatrie
Mars 1995
164. Pr. ABOUQUAL Redouane
165. Pr. AMRAOUI Mohamed
166. Pr. BAIDADA Abdelaziz
167. Pr. BARGACH Samir
168. Pr. BELLAHNECH Zakaria
169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane*
170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha
171. Pr. CHAARI Jilali*
172. Pr. DIMOU M'barek*
173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine*
174. Pr. EL MESNAOUI Abbes
175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila
176. Pr. FERHATI Driss
177. Pr. HASSOUNI Fadil
178. Pr. HDA Abdelhamid*
179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed
180. Pr. IBRAHIMY Wafaa
182. Pr. BENOMAR ALI
183. Pr. BOUGTAB Abdesslam
184. Pr. ER RIHANI Hassan
185. Pr. EZZAITOUNI Fatima
186. Pr. KABBAJ Najat
187. Pr. LAZRAK Khalid (M)
188. Pr. OUTIFA Mohamed*
Réanimation Médicale
Urologie
Urologie
Gastro-Entérologie
Médecine Interne
Cardiologie
Urologie
Ophtalmologie
Neurologie
Oncologie Médicale
Néphrologie
Radiologie
Décembre 1996
189. Pr. AMIL Touriya*
190. Pr. BELKACEM Rachid
191. Pr. BELMAHI Amin
192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim
193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan
194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae*
195. Pr. GAMRA Lamiae
Radiologie
Chirurgie Pédiatrie
Chirurgie réparatrice et plastique
Ophtalmologie
Parasitologie
7
196. Pr. GAOUZI Ahmed
197. Pr. MAHFOUDI M’barek*
198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid
199. Pr. MOHAMMADI Mohamed
200. Pr. MOULINE Soumaya
201. Pr. OUADGHIRI Mohamed
202. Pr. OUZEDDOUN Naima
203. Pr. ZBIR EL Mehdi*
Pédiatrie
Radiologie
Médecine Interne
Pneumo-phtisiologie
Traumatologie – Orthopédie
Néphrologie
Cardiologie
Novembre 1997
204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan
205. Pr. BEN AMAR Abdesselem
206. Pr. BEN SLIMANE Lounis
207. Pr. BIROUK Nazha
208. Pr. BOULAICH Mohamed
209. Pr. CHAOUIR Souad*
210. Pr. DERRAZ Said
211. Pr. ERREIMI Naima
212. Pr. FELLAT Nadia
213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra
214. Pr. HAIMEUR Charki*
215. Pr. KADDOURI Noureddine
216. Pr. KANOUNI NAWAL
217. Pr. KOUTANI Abdellatif
218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid
219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ
220. Pr. NAZZI M’barek*
221. Pr. OUAHABI Hamid*
222. Pr. SAFI Lahcen*
223. Pr. TAOUFIQ Jallal
224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia
Gynécologie – Obstétrique
Urologie
Neurologie
O.RL.
Radiologie
Neurochirurgie
Pédiatrie
Cardiologie
Radiologie
Chirurgie – Pédiatrique
Physiologie
Urologie
Pédiatrie
Cardiologie
Neurologie
Psychiatrie
Novembre 1998
225. Pr. BENKIRANE Majid*
226. Pr. KHATOURI Ali*
227. Pr. LABRAIMI Ahmed*
Hématologie
Cardiologie
Novembre 1998
228. Pr. AFIFI RAJAA
229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali*
230. Pr. ALOUANE Mohammed*
231. Pr. LACHKAR Azouz
232. Pr. LAHLOU Abdou
233. Pr. MAFTAH Mohamed*
234. Pr. MAHASSINI Najat
235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae
236. Pr. MANSOURI Abdelaziz*
237. Pr. NASSIH Mohamed*
238. Pr. RIMANI Mouna
239. Pr. ROUIMI Abdelhadi
Gastro - Entérologie
Pneumo-phtisiologie
Oto- Rhino- Laryngologie
Urologie
Neurochirurgie
Pédiatrie
Neurochirurgie
Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale
Neurologie
Janvier 2000
240. Pr. ABID Ahmed*
Pneumo-phtisiologie
8
241. Pr. AIT OUMAR Hassan
242. Pr. BENCHERIF My Zahid
243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd
244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine
245. Pr. CHAOUI Zineb
246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer
247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub
248. Pr. EL FTOUH Mustapha
249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim*
250. Pr. EL OTMANYAzzedine
251. Pr. GHANNAM Rachid
252. Pr. HAMMANI Lahcen
253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim
254. Pr. ISMAILI Hassane*
255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss
256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim*
257. Pr. TACHINANTE Rajae
258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida
Pédiatrie
Ophtalmologie
Pédiatrie
Pneumo-phtisiologie
Ophtalmologie
Pneumo-phtisiologie
Neurochirurgie
Cardiologie
Radiologie
Gastro-Entérologie
Médecine Interne
Novembre 2000
259. Pr. AIDI Saadia
260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed
261. Pr. AJANA Fatima Zohra
262. Pr. BENAMR Said
263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha
264. Pr. BOUSSELMANE Nabile*
265. Pr. BOUTALEB Najib*
266. Pr. CHERTI Mohammed
267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma
268. Pr. EL HASSANI Amine
269. Pr. EL IDGHIRI Hassan
270. Pr. EL KHADER Khalid
271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah*
272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan
273. Pr. HSSAIDA Rachid*
274. Pr. MANSOURI Aziz
275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia
276. Pr. RZIN Abdelkader*
277. Pr. SEFIANI Abdelaziz
278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali
Neurologie
Dermatologie
Gastro-Entérologie
Ophtalmologie
Neurologie
Cardiologie
Pédiatrie
Urologie
Rhumatologie
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Radiothérapie
Ophtalmologie
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Génétique
Réanimation Médicale
PROFESSEURS AGREGES :
Décembre 2001
279. Pr. ABABOU Adil
280. Pr. AOUAD Aicha
281. Pr. BALKHI Hicham*
282. Pr. BELMEKKI Mohammed
283. Pr. BENABDELJLIL Maria
284. Pr. BENAMAR Loubna
285. Pr. BENAMOR Jouda
286. Pr. BENELBARHDADI Imane
287. Pr. BENNANI Rajae
288. Pr. BENOUACHANE Thami
289. Pr. BENYOUSSEF Khalil
Cardiologie
Ophtalmologie
Neurologie
Néphrologie
Pneumo-phtisiologie
Gastro-Entérologie
Cardiologie
Pédiatrie
Dermatologie
9
290. Pr. BERRADA Rachid
291. Pr. BEZZA Ahmed*
292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi
293. Pr. BOUHOUCH Rachida
294. Pr. BOUMDIN El Hassane*
295. Pr. CHAT Latifa
296. Pr. CHELLAOUI Mounia
297. Pr. DAALI Mustapha*
298. Pr. DRISSI Sidi Mourad*
299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira
300. Pr. EL HIJRI Ahmed
301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid
302. Pr. EL MADHI Tarik
303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid
304. Pr. EL OUNANI Mohamed
305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil
306. Pr. ETTAIR Said
307. Pr. GAZZAZ Miloudi*
308. Pr. GOURINDA Hassan
309. Pr. HRORA Abdelmalek
310. Pr. KABBAJ Saad
311. Pr. KABIRI EL Hassane*
312. Pr. LAMRANI Moulay Omar
313. Pr. LEKEHAL Brahim
314. Pr. MAHASSIN Fattouma*
315. Pr. MEDARHRI Jalil
316. Pr. MIKDAME Mohammed*
317. Pr. MOHSINE Raouf
318. Pr. NABIL Samira
319. Pr. NOUINI Yassine
320. Pr. OUALIM Zouhir*
321. Pr. SABBAH Farid
322. Pr. SEFIANI Yasser
323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia
324. Pr. TAZI MOUKHA Karim
Rhumatologie
Anatomie
Cardiologie
Radiologie
Radiologie
Radiologie
Radiologie
Neuro-Chirurgie
Chirurgie-Pédiatrique
Ophtalmologie
Radiologie
Pédiatrie
Neuro-Chirurgie
Chirurgie-Pédiatnique
Chirurgie Vasculaire Périphérique
Médecine Interne
Hématologie Clinique
Urologie
Néphrologie
Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pédiatrie
Urologie
Décembre 2002
325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane*
326. Pr. AMEUR Ahmed*
327. Pr. AMRI Rachida
328. Pr. AOURARH Aziz*
329. Pr. BAMOU Youssef *
330. Pr. BELGHITI Laila
331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene*
332. Pr. BENBOUAZZA Karima
333. Pr. BENZEKRI Laila
334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia*
335. Pr. BERADY Samy*
336. Pr. BERNOUSSI Zakiya
337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya
338. Pr. CHOHO Abdelkrim *
339. Pr. CHKIRATE Bouchra
340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair
341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd
Urologie
Cardiologie
Gastro-Entérologie
Biochimie-Chimie
Rhumatologie
Dermatologie
Gastro – Enterologie
Médecine Interne
Psychiatrie
Pédiatrie
Urologie
10
342. Pr. EL BARNOUSSI Leila
343. Pr. EL HAOURI Mohamed *
344. Pr. EL MANSARI Omar*
345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid
346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai
347. Pr. HADDOUR Leila
348. Pr. HAJJI Zakia
349. Pr. IKEN Ali
350. Pr. ISMAEL Farid
351. Pr. JAAFAR Abdeloihab*
352. Pr. KRIOULE Yamina
353. Pr. LAGHMARI Mina
354. Pr. MABROUK Hfid*
355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss*
356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid*
357. Pr. MOUSTAINE My Rachid
358. Pr. NAITLHO Abdelhamid*
359. Pr. OUJILAL Abdelilah
360. Pr. RACHID Khalid *
361. Pr. RAISS Mohamed
362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha*
363. Pr. RHOU Hakima
364. Pr. RKIOUAK Fouad*
365. Pr. SIAH Samir *
366. Pr. THIMOU Amal
367. Pr. ZENTAR Aziz*
368. Pr. ZRARA Ibtisam*
Dermatologie
Cardiologie
Ophtalmologie
Urologie
Pédiatrie
Ophtalmologie
Cardiologie
Médecine Interne
Pneumo-phtisiologie
Néphrologie
Pédiatrie
Janvier 2004
369. Pr. ABDELLAH El Hassan
370. Pr. AMRANI Mariam
371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas
372. Pr. BENKIRANE Ahmed*
373. Pr. BENRAMDANE Larbi*
374. Pr. BOUGHALEM Mohamed*
375. Pr. BOULAADAS Malik
376. Pr. BOURAZZA Ahmed*
377. Pr. CHERRADI Nadia
378. Pr. EL FENNI Jamal*
379. Pr. EL HANCHI Zaki
380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed
381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine*
382. Pr. HACHI Hafid
383. Pr. JABOUIRIK Fatima
384. Pr. KARMANE Abdelouahed
385. Pr. KHABOUZE Samira
386. Pr. KHARMAZ Mohamed
387. Pr. LEZREK Mohammed*
388. Pr. MOUGHIL Said
389. Pr. NAOUMI Asmae*
390. Pr. SAADI Nozha
391. Pr. SASSENOU Ismail*
392. Pr. TARIB Abdelilah*
Ophtalmologie
Gastro-Entérologie
Chimie Analytique
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Neurologie
Radiologie
Pédiatrie
Cardiologie
Pédiatrie
Ophtalmologie
Urologie
Ophtalmologie
Gastro-Entérologie
Pharmacie Clinique
11
393. Pr. TIJAMI Fouad
394. Pr. ZARZUR Jamila
Cardiologie
Janvier 2005
395. Pr. ABBASSI Abdelah
396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine*
397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid
398. Pr. ALLALI fadoua
399. Pr. AMAR Yamama
400. Pr. AMAZOUZI Abdellah
401. Pr. AZIZ Noureddine*
402. Pr. BAHIRI Rachid
403. Pr. BARAKAT Amina
404. Pr. BENHALIMA Hanane
405. Pr. BENHARBIT Mohamed
406. Pr. BENYASS Aatif
407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani
408. Pr. BOUKALATA Salwa
409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed
410. Pr. DOUDOUH Abderrahim*
411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina
412. Pr. HAJJI Leila
413. Pr. HESSISSEN Leila
414. Pr. JIDAL Mohamed*
415. Pr. KARIM Abdelouahed
416. Pr. KENDOUSSI Mohamed*
417. Pr. LAAROUSSI Mohamed
418. Pr. LYACOUBI Mohammed
419. Pr. NIAMANE Radouane*
420. Pr. RAGALA Abdelhak
421. Pr. REGRAGUI Asmaa
422. Pr. SBIHI Souad
423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam
424. Pr. ZERAIDI Najia
Chirurgie Réparatrice et Plastique
Microbiologie
Rhumatologie
Néphrologie
Ophtalmologie
Radiologie
Rhumatologie
Pédiatrie
Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Ophtalmologie
Cardiologie
Ophtalmologie
Radiologie
Ophtalmologie
Biophysique
Microbiologie
Cardiologie
Pédiatrie
Radiologie
Ophtalmologie
Cardiologie
Chirurgie Cardio Vasculaire
Parasitologie
Rgumatologie
Histo Embryologie Cytogénétique
Ophtalmologie
Avril 2006
425. Pr. ACHEMLAL Lahsen*
426. Pr. AFIFI Yasser
427. Pr. AKJOUJ Said*
428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra
429. Pr. BELMEKKI Abdelkader*
430. Pr. BENCHEIKH Razika
431. Pr. BIYI Abdelhamid*
432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine
433. Pr. BOULAHYA Abdellatif*
434. Pr. CHEIKHAOUI Younes
435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas
436. Pr. DOGHMI Nawal
437. Pr. ESSAMRI Wafaa
438. Pr. FELLAT Ibtissam
439. Pr. FAROUDY Mamoun
440. Pr. GHADOUANE Mohammed*
441. Pr. HARMOUCHE Hicham
Rhumatologie
Dermatologie
Radiologie
Dermatologie
Hematologie
O.R.L
Biophysique
Cardiologie
Gastro-Entérologie
Cardiologie
Urologie
Médecine Interne
12
442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed*
443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine
444. Pr. JROUNDI Laila
445. Pr. KARMOUNI Tariq
446. Pr. KILI Amina
447. Pr. KISRA Hassan
448. Pr. KISRA Mounir
449. Pr. KHARCHAFI Aziz*
450. Pr. LMIMOUNI Badreddine*
451. Pr. MANSOURI Hamid*
452. Pr. NAZIH Naoual
453. Pr; OUANASS Abderrazzak
454. Pr. SAFI Soumaya*
455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra
456. Pr. SEFIANI Sana
457. Pr. SOUALHI Mouna
458. Pr. ZAHRAOUI Rachida
Microbiologie
Radiologie
Urologie
Pédiatrie
Psychiatrie
Médecine Interne
Parasitologie
Radiothérapie
O.R.L
Psychiatrie
Endocrinologie
Psychiatrie
Pneumo-Phtisiologie
Pneumo-Phtisiologie
ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS
1. Pr. ALAMI OUHABI Naima
2. Pr. ALAOUI KATIM
3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma
4. Pr. ANSAR M'hammed
5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz
6. Pr. BOURJOUANE Mohamed
7. Pr. DRAOUI Mustapha
8. Pr. EL GUESSABI Lahcen
9. Pr. ETTAIB Abdelkader
10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes
11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed
12. Pr. REDHA Ahlam
13. Pr. TELLAL Saida*
14. Pr. TOUATI Driss
15. Pr. ZELLOU Amina
Biochimie
Pharmacologie
Histologie – Embryologie
Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Applications Pharmaceutiques
Microbiologie
Chimie Analytique
Pharmacognosie
Zootechnie
Pharmacologie
Chimie Organique
Biochimie
Biochimie
Pharmacognosie
Chimie Organique
* Enseignants Militaires
13
DEDICACES
14
Je dédie cette thèse :
A mes très chers parents
A ma mère Fatima :
Aucune dédicace ne pourrait exprimer la
profondeur des sentiments que j’éprouve pour toi.
Tes sacrifices innombrables et ton dévouement
firent pour moi un encouragement.
Ta bénédiction et tes prières m’ont été d’un
grand secours pour mener à bien ma vie.
Que Dieu tout puissant, te comble de santé et
t’accorde une longue vie.
15
A mon père Ahmed
A celui qui représente pour mon cœur le symbole
de gentillesse, du dévouement et du sacrifice, à qui je
dois tout, aucune dédicace ne saurait exprimer mon
profond amour, ma gratitude.
Tu as toujours été pour moi un exemple ; j’espère
être à la hauteur de tes espérances.
Que Dieu te donne santé et longue vie.
16
A mes frères Mehdi et Younes
Je vous dédie ce travail en témoignage de l'affection
des sentiments de fraternité qui nous unissent.
Que dieu vous garde et vous ouvre les portes de
la réussite.
A mes sœurs Touria et Aicha
Je vous dédie ce travail en expression de ma
profonde affection et amour.
Que dieu vous accorde une longue vie pleine
de bonheur et de réussite.
17
A mes oncles Brahim, Omar, et à toute leur
famille
A mes Tantes Mahjouba, Fatima et à toute
leur famille.
A mes cousins et cousines
Il m’est difficile de ne pas tous vous citer. Je
vous prie de trouver dans ce travail le témoignage de
mon attachement. Que dieu vous prête santé,
bonheur et réussite.
A tous les gens de ma promotion
A toute ma famille
A tous ceux que j'ai omis de citer.
18
REMERCIEMENTS
19
A notre maître et Président de Jury de thèse
Monsieur le Professeur TAOUFIK Jamal
Professeur de Chimie Thérapeutique
Permettez-moi, cher maître, de vous exprimer mes
sincères remerciements escortés de meilleurs vœux de
prospérité et de bonheur. Vous avez accepté de présider
le jury de ma thèse avec plaisir et sans conditions. Et
c'est une gratitude indéniable.
Que Dieu le tout-puissant vous protège et vous
aide dans la réalisation de vos projets.
20
A notre maître et rapporteur de thèse
Madame le Professeur ALAOUI Katim
Professeur agrégé de Pharmacologie
Chère maître, votre gentillesse, votre pédagogie,
votre compréhension et votre compétence ont constitué
les facteurs cruciaux de la réussite de ce modeste travail.
Permettez-moi donc de vous formuler ma
gratitude indéniable en vous remerciant infiniment.
Puisse Dieu le tout-puissant vous accorder longue
vie, prospérité et bonheur, et vous assister dans la
réalisation de vos projets.
21
A notre maître et juge de thèse
Monsieur le Professeur M. ZOUHDI
Professeur de microbiologie
Déjà, cher maître, le fait d'accepter d'honorer le jury
de ma thèse par votre présence est pour moi un atout.
Je vous en remercie infiniment en vous souhaitant une
florissante santé et une vie couronnée de succès.
Puisse Dieu le tout-puissant vous accorder longue
vie, prospérité, bonheur, et vous assister dans la
réalisation de vos projets.
22
A notre maître et Juge de thèse
Madame le Professeur AMRANI Mariam
Médecin anatomopathologiste
Chère maître, vous avez accepté avec plaisir d'être
parmi le jury de ma thèse. Je vous en remercie infiniment.
Votre gentillesse m'a assigné une grande liesse et votre
générosité m'a donnée confiance et félicité.
Veuillez accepter, chère maître, mes expressions de
gratitude et de remerciements.
Puisse Dieu vous protéger, vous accorder bonheur
et prospérité, et vous assister dans la réalisation de
vos projets.
23
Abréviation
24
-
-
-
CCR : cancer colorectal
APC : adenomatous polyposis coli
DCC : deleted in colorectal cancer
LOH : loss of heterozygosity
MSI : microsatellite instability
PI3K : phosphatidylinositol 3-kinase
GDP : guanosine-diphosphate
GTP : guanosine-triphosphate
IGF : insulin-like growth factor
TGF : transforming growth factor
EGF : epidermal growth factor
FGF : fibroblast growth factor
HNPCC : hereditary non polyposis colon cancer
PAF : polypose adénomateuse familiale
TNF : tumor necrosis factor
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens
COX : cyclo-oxygénase
MMPs : métalloprotéases matricielles
uPA : urokinase plasminogen activator
TDM : Tomodensitométrie abdominale
IRM : Imagerie par résonance magnétique
TNM : tumeur maligne [T]
VEGF : vascular endothelial growth factor
HGF : hypatocyte gowth factor
PEG : polyéthylène glycol
FCA : foyers de cryptes aberrantes
SU.VI.MAX : Supplémentation en vitamines et minéraux antioxydants
VDR : Récepteur à la Vitamine D
AAS : Acide acétylsalicylique/aspirine
COX-1/-2 : Cyclooxygénase1/2
AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien
PGG2, PGH2, etc. : Prostaglandine G2, H2, etc.
ACF : aberrant crypt foci
25
-
AA : acide arachidonique
PL : phospholipase
AA : acide arachidonique
MDA : malonaldéhyde
TXA : thromboxane A
REGF : récepteur du facteur de croissance épidermique
MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale
DND : dysplasie non définie
DFD : dysplasie de faible degré
5-ASA : 5-aminosalicylate
CU : colite ulcéreuse
TSM : taux standard de mortalité
26
Tableaux
27
-
Tableau 1: Risque de cancer colorectal en fonction d'antécédents personnels ou
familiaux d'adénome ou d'adénocarcinome colorectal…………………….......28
-
Tableau 2: Principales hormones digestives et facteurs de croissance impliqués
dans la carcinogenèse colique…………………………………………………38
-
Tableau 3: Classification TNM de l'Union internationale contre le cancer pour
le cancer du côlon (cinquième édition)………………………………………..44
-
Tableau 4: Équivalence entre les différentes classifications utilisées dans le
cancer colique………………………………………………………………….45
-
Tableau 5: Classification des fibres alimentaires………………………….....57
-
Tableau 6: Teneur en fibres des aliments………………………………….…63
-
Tableau 7: Les différents flavonoïdes…………………………………….......76
-
Tableau 8: Sources alimentaires des différents flavonoïdes………………....80
-
Tableau 9: Principales sources alimentaires des acides gras (ANC, Martin,
2001)………………………………………………………………………….103
-
Tableau 10: ANC en acides gras (ANC, Martin, 2001)………………..........103
-
Tableau 11: Principales différences entre les deux isoformes de COX (COX-1
et COX-2)…………………………………………………………………….112
-
Tableau12: Inhibiteurs de la COX-2 et risque cardiovasculaire…………....136
-
Tableau 13: Chimioprévention du CCR dans les colites inflammatoires
chroniques : quelles sont les meilleures molécules candidates ?....................162
-
Tableau 14:Influence de l’âge et des antécédents d’ulcères dans la survenue
des ulcères symptomatiques ou compliqués dans l’étude Vigor…………….172
28
Figures
29
-
Figure 1 : Deux mécanismes de carcinogenèse colique. La perte d'hétérozygotie
et l'instabilité microsatellite……………………………………………………..7
-
Figure 2 : Voie de carcinogenèse. Voie WNT/wingless (ou voie APC/βcaténine)……………………………………………………………………….10
-
Figure 3 : Voie de carcinogenèse du TGFβ…………………………………...12
-
Figure 4 : Voie de carcinogenèse de la p53…………………………………...14
-
Figure 5 : Invasion tumorale…………………………………………………..21
-
Figure 6: Aspect endoscopique d’un adénocarcinome colique ulcéro-végétant
du colon gauche………………………………………………………………..40
-
Figure 7 : Aspect radiologique sur un lavement baryté d'une néoplasie colique
végétante et infiltrante circonférentielle et sténosante du côlon………………40
-
Figure 8 : Rôles des acides gras à chaines courtes dans les étapes de la
Carcinogenèse colorectal………………………………………………………61
-
Figure 9 : Structures chimiques des flavonoïdes……………………………...75
-
Figure 10 : Relation entre la dose de PEG 8000 et l’inhibition des foyers de
cryptes aberrantes initiés par l’azoxyméthane dans le colon du Rat………….95
-
Figure 11 : Relation entre le poids moléculaire (PM) du PEG administré
pendant 30 jours à 5% dans l’eau de boisson, et la suppression des foyers de
cryptes aberrantes induites par l’azoxyméthane dans le colon du Rat………...97
-
Figure 12 : Métabolisme des acides gras…………………………………….102
-
Figure 13: Conversion de l’acide linoléique et de l’acide α-linolénique en
acide arachidonique…………………………………………………………..108
Figure 14 : Production et action des prostaglandines et du thromboxane…...113
-
30
-
Figure 15: L’acide arachidonique, en l’absence d’inhibiteur, se fixe sur le site
actif pour produire les prostaglandines………………………………………114
-
Figure 16 : Induction transcriptionelle de Cox2……………………………..116
-
Figure 17 : Récepteurs activés par les produits de Cox2 dans le contexte de la
progression tumorale…………………………………………………………126
-
Figure 18 : Intermédiaires de signalisation et fonctions cellulaires contrôlés par
Cox2 dans le contexte de la progression tumorale…………………………...131
-
Figure 19 : schéma montrant l’action de COX 1 /2 et de lipoxygénase sur
l’acide arachidonique………………………………………………………...138
-
Figure 20 : Cancérogenèse colorectale et Cox2……………………………..149
-
Figure 21: Interaction de Cox2 avec PPARd………………………………..153
-
Figure 22: Probabilité cumulée de chirurgie dans la Maladie de Crohn et la
colite ulcéreuse dans le comité de Copenhague, 1962-1987………………....157
-
Figure 23 : Nombre de patients nécessaires au traitement (NNT) afin d’éviter
un cas de CCR par CU……………………………………………………….166
31
Table des
Matières
32
INTRODUCTION…………………………………………………...1
1ERE PARTIE : DONNEES FONDAMENTALES SUR LE
CANCER COLORECTAL…………………………………………2
I.
Epidémiologie…………………………………………………….....2
II.
Généralités sur la carcinogenèse colorectale………………………...7
A. Altérations génétiques dans la carcinogénèse colique…………………….9
1. Principales voies décrites ……………………………………………………….9
2. Syndromes de prédisposition génétique……………………………………….14
3. Méthylation de l’ADN…………………………………………………………15
4. Altérations du génome mitochondrial…………………………………………16
5. Altération génétique de lésions précurseurs du carcinome colorectal………...16
B. Processus d’invasion tumorale et de diffusion métastatique…………….18
1. Cadhérines……………………………………………………………………..18
2. Intégrines………………………………………………………………………19
3. Métalloprotéases matricielles………………………………………………….20
C. Facteur de risque et état précancéreux…………………………………..24
1. Facteurs héréditaires et génétiques…………………………………………….25
2. Rôle de l’inflammation dans la carcinogénèse colique………………………..28
3. Autre groupe à risque………………………………………………………….30
4. Facteurs alimentaires, métaboliques associés à une augmentation
du risque de la tumeur colique………………………………………………...31
III.
Anatomie pathologique…………………………………………….38
1. Rappel anatomique…………………………………………………………….38
2. Histogénèse du cancer…………………………………………………………39
33
3. Aspects macroscopiques………………………………………………………39
4. Aspects microscopiques……………………………………………………….40
5. Extension locorégionale et à distance…………………………………………41
6. Classification des cancers coliques……………………………………………43
7. Qualité de l’exérèse chirurgicale………………………………………………45
IV.
Etude clinique……………………………………………………...46
1. Symptômes d’appel……………………………………………………………46
2. Autres signes cliniques………………………………………………………...47
3. Examens complémentaires…………………………………………………….47
4. Formes cliniques ………………………………………………………………53
2EME PARTIE : FACTEURS SUPPOSES DE PROTECTION
CONTRE LE CANCER COLORECTAL………………………..55
I.
Introduction………………………………………………………...56
II.
Les fibres alimentaires……………………………………………..56
1. Définition………………………………………………………………...........56
2. Effets…………………………………………………………………………..57
3. Mécanismes…………………………………………………………………....59
4. Biais de ces études……………………………………………………………..62
5. Mesures à prendre……………………………………………………………...62
III.
Le calcium……………………………………………………….....63
1. Effets…………………………………………………………………………...63
2. Mécanismes…………………………………………………………………....64
3. Biais……………………………………………………………………………65
34
IV.
La vitamine D……………………………………………………....65
1. Introduction……………………………………………………………………65
2. Effets…………………………………………………………………………...66
3. Mécanismes……………………………………………………………………67
4. Biais……………………………………………………………………………68
5. Conduite à tenir………………………………………………………………..68
V.
Les vitamines antioxydantes des fruits et des légumes………….....68
1. Introduction……………………………………………………………………...68
2. Les vitamines anti oxydantes……………………………………………………69
3. Conclusion…………………………………………………………………….…74
VI.
Les flavonoïdes ………………………………………………….…75
1. Introduction……………………………………………………………………75
2. Effets…………………………………………………………………………...77
3. Mécanismes……………………………………………………………………78
4. Biais……………………………………………………………………………79
5. Mesures à prendre……………………………………………………………...80
VII.
Les folates…………………………………………………………..80
1. Introduction…………………………………………………………………....80
2. Effets…………………………………………………………………………...81
3. Mécanismes……………………………………………………………………81
4. Biais……………………………………………………………………………82
5. Conclusion……………………………………………………………………..82
35
VIII.
Le sélénium………………………………………………………...82
1. Introduction……………………………………………………………………82
2. Effets…………………………………………………………………………...83
3. Mécanismes……………………………………………………………………84
4. Conclusion……………………………………………………………………..85
L’ail………………………………………………………………...85
V.
1. Introduction……………………………………………………………………85
2. Effets…………………………………………………………………………...86
3. Mécanismes……………………………………………………………………86
4. Biais……………………………………………………………………………87
5. Conclusion……………………………………………………………………..87
VI.
Le café……………………………………………………………...87
1. Introduction……………………………………………………………………87
2. Effets…………………………………………………………………………..87
3. Mécanismes…………………………………………………………………....88
4. Conclusion……………………………………………………………………..89
VII.
Les probiotiques et prébiotiques…………………………………....89
1. Introduction……………………………………………………………………89
2. Effets…………………………………………………………………………...91
3. Mécanismes…………………………………………………………………....92
4. Conclusion……………………………………………………………………..93
VIII.
Le polyéthylène glycol……………………………………………..93
36
1. Introduction……………………………………………………………………93
2. Effets…………………………………………………………………………..94
3. Mécanismes……………………………………………………………………98
4. Conclusions……………………………………………………………………99
IX.
Les lipides alimentaires ………………………………………….100
1. Introduction…………………………………………………………………..100
2. Les différents types d’acides gras et les sources alimentaires………………100
3. Acides gras polyinsaturés, acide linoléique, acide linolénique et cancer
colorectal……………………………………………………………………..104
4. Consommation de poissons, AGPI n-3 à longue chaîne et cancer
Colorectal…………………………………………………………………….105
5. Mécanismes…………………………………………………………………..107
6. Conclusions et perspectives………………………………………………….109
3EME PARTIE: CYCLOOXYGENASES, INHIBITEURS DE
CYCLOOXYGENASES ET CANCERS COLORECTAUX…..110
A. Cyclooxygénase - généralités et implication dans la carcinogénèse
colorectale………………………………………………………….111
1. Historique de la COX………………………………………………………...111
2. Induction de COX2…………………………………………………………...114
3. Localisation cellulaire et subcellulaire de COX2…………………………….120
4. COX2 et tumeurs solides……………………………………………………..121
5. Voies métaboliques…………………………………………………………...123
6. Produits de cox2 et cancérogénèse…………………………………………...125
7. Cox2 et facteurs cellulaires associées à la cancérogenèse…………………...129
37
B. Inhibiteurs de Cox2- généralité et effet protecteur vis-à-vis de la
carcinogénèse colorectale………………………………………….135
I.
Généralités………………………………………………………...135
1. Introduction…………………………………………………………………..135
2. Mode d’action des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)…………….136
3. Classification des AINS……………………………………………………...138
4. AINS inhibiteurs séléctifs de cox2 : indications thérapeutiques avérées et
potentielles…………………………………………………………………...139
5. Réserves quant à l’utilisation des inhibiteurs sélectifs de Cox2……………...145
6. Inhibiteurs de Cox2 et cancer………………………………………………...146
II.
Inhibiteurs de cox2 et cancer colorectal…………………………..147
1. Introduction…………………………………………………………………..147
2. Inhibiteurs de cox2 et polype adénomateuse familiale………………………149
3. Inhibiteurs de cox2, polypes et CCR…………………………………………150
4. Mécanismes moléculaires des effets des inhibiteurs de cox2………………..152
III.
Chimioprévention du CCR dans les maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin…………………………………………...153
1. Introduction…………………………………………………………………..153
2. Cancer colorectal sur colite ulcéreuse ……………………………………….154
3. Cancer colorectal et maladie de Crohn……………………………………….156
4. Évaluation du risque de CCR dans la CU comparé à la MC…………………158
5. Aminosalicylates et chimioprevention dans les MICI………………………..158
6. Études épidémiologiques relatives au 5-ASA et à la chimioprévention……..160
38
7. Études expérimentales relatives au 5-ASA et à la chimioprévention………..162
8. AINS et MICI………………………………………………………………...164
9. Chimioprévention vs surveillance coloscopique…………………………......165
10. Conclusion……………………………………………………………………167
D. Tolérance des inhibiteurs sélectifs de la cox2 pris au long
cour…………………………………………………………....167
1. Introduction…………………………………………………………………..167
2. Tolérance digestive…………………………………………………………...168
3. Facteurs de risque d’ulcère gastroduodénal hémorragique…………………..170
4. Lésions gastroduodénales et statut H. pylori…………………………………173
5. Traitements concomitants…………………………………………………….174
6. Ulcères compliqués…………………………………………………………...175
7. Prévention des lésions par I.P.P……………………………………………...175
8. Complications digestives basses.......................................................................176
9. Complications cardiovasculaires et rénales…………………………………..177
10. Conclusion……………………………………………………………………179
CONCLUSION……………………………………………………181
39
Introduction
40
Le cancer occupe aujourd’hui la seconde place dans l’ensemble des causes de
décès, il est même en constante augmentation dans les pays industrialisés. Si
cette augmentation peut s’expliquer en partie par l’allongement de l’espérance
de vie et parallèlement par l’augmentation de l’incidence des cancers avec l’âge,
il faut également tenir compte de l’évolution du mode de vie de la population
notamment par l’exposition à des facteurs alimentaires ou environnementaux.
En effet, les populations migrantes provenant de zones ou l’incidence du cancer
colorectal est faible et s’installant dans des zones à incidence élevée développent
le même risque de cancer colorectal que les populations locales.
Beaucoup pensent que le risque de contracter un cancer colorectal est déterminé
par le patrimoine génétique alors qu’en réalité cela n’arrive que dans moins de
10 % des cas. En effet, selon les scientifiques, 66 à 75 % des cas de cancers
colorectaux pourraient être évités en suivant les conseils alimentation et santé du
Fonds Mondial de Recherche contre le Cancer. Le cancer colorectal est celui qui
est le plus fortement influencé par notre alimentation et notre mode de vie ; ce
qui veut dire qu’il existe des mesures simples et efficaces pour réduire ce risque.
Le but de ce travail est de dégager les éléments nutritionnels supposées avoir un
rôle protecteur contre le développement du cancer colorectal, et de démontrer
l’intérêt des inhibiteurs de cyclooxygénases dans la prévention et le traitement
de ce cancer.
Dans une première partie, des rappels épidémiologiques et génétiques ainsi que
l’anatomie pathologique et l’étude clinique du CCR seront détaillés puis dans
une deuxième partie, les facteurs de protection seront passés en revue. Enfin, la
3éme partie sera consacrée à démontrer l’implication des COX dans la survenue
du CCR, et l’intérêt des inhibiteurs de COX dans la prévention.
41
42
I. Epidémiologie [1]
 Dans le monde
Les taux d’incidence et de mortalité par cancer colorectal varient
considérablement selon les pays : il y a 10 fois plus de cancer colorectal aux
USA qu’en Afrique. Ces différences sont la conséquence du rôle essentiel de
l’alimentation dans la survenue du cancer colorectal.
Le cancer colorectal est un cancer des pays riches : Il est fréquent en Amérique
du Nord, en Australie, en Nouvelle Zélande, en Europe occidentale et au Japon.
Il est rare en Amérique du Sud, en Asie et en Afrique.
 En Europe
L’Europe occidentale est à risque élevée de cancer colorectal alors que les pays
d’Europe de l’Est et du Nord sont à risque intermédiaire. La France a les taux
d’incidence du cancer colorectal parmi les plus élevés d’Europe.
 En France
Incidences : Avec plus de 36 000 nouveaux cas en 2000, le CCR est, après le
cancer du sein et le cancer de la prostate, le 3éme cancer le plus fréquent. Il
représente 13 % de tous les cancers. C’est, après les cancers de la prostate et du
poumon, le 3éme cancer le plus fréquent chez l’homme et, après le cancer du sein,
le 2éme plus fréquent chez la femme.
Le CCR est seulement 1.6 fois plus fréquent chez l’homme que chez la femme.
Entre 1980 et 2000 le nombre de CCR diagnostiqué chaque année a augmenté
de 50 %, passant de 24 000 à 36 000. Cette augmentation est principalement due
au vieillissement progressif de la population.
43
Source : Invs, Evolution de l'incidence et de la mortalité
par cancer en France de 1978 à 2000 . (octobre 2003).
Dans le même temps, l’incidence à elle aussi augmenté, mais plus modestement,
de 16 %. Cette augmentation a été surtout nette pour les cancers des colons droit
et transverse, moindre pour les cancers du colon gauche, alors que l’incidence
des cancers du rectum est restée à peu prêt stable. Le pourcentage de CCR situés
dans le rectum et le colon G est de 75 % chez l’homme et de 65 % chez la
femme (Cote d’Or 1991 à 1995).
Le diagnostic de CCR est encore de diagnostic trop tardif : il y a déjà des
métastases (ganglionnaires ou viscérales) au moment du diagnostic dans environ
la moitié des cas.
Avec prés de 16 000 décès en 2000, le CCR est après le cancer du poumon la
2ème cause de décès par cancer. Il représente 10.6% des décès par cancer. Il est
responsable chaque année d’environ 3000 décès prématurés (soit avant l’âge de
65 ans).
Alors que l’incidence du CCR tend à augmenter, la mortalité diminue. Cette
différence est due à une amélioration de la survie liée à un diagnostic plus
précoce et aux progrès thérapeutiques.
Le pronostic du CCR s’améliore progressivement : avec des taux situés entre 50
et 60 %, la France a les taux de survie relative à 5 ans parmi les meilleurs
44
d’Europe (survie des patients cancéreux en France et en Europe : résultats de
l’étude Eurocare pour la période 1990-1994 INVS/BEH N° 41-42, Octobre
2003).
Le pronostic est fonction du stade au diagnostic :

Bon lorsque le cancer est localisé sans métastase : 60 à 100 % de survie à
5 ans

Médiocre lorsqu’il existe des métastases ganglionnaires : 40 à 50 % de
survie à 5 ans

Mauvais lorsqu’il existe des métastases viscérales : 5 % de survie à 5 ans
 Au Maroc
Parmi tous les types de cancer, les cancers de l’intestin (côlon et rectum)
apparaissent au Maroc comme la troisième cause de mortalité, derrière les
cancers du poumon et de la vessie chez les hommes, du sein et du col de l’utérus
chez les femmes.
L’incidence du cancer est de 6,5 pour 100.000 habitants au Maroc alors qu’il est
de près de 53 en France ou aux Etats-Unis, soit 8 fois plus (chiffres 2002 publiés
par le Centre International de Recherche sur le Cancer). Le Maroc enregistre
chaque année 40.000 nouveaux cas de cancer, dont seulement 12.000 sont pris
en charge.
II. Généralités sur la carcinogenèse colorectale:
La carcinogenèse colique a fait l'objet de nombreux travaux étudiant la
transformation d'un polype adénomateux en cancer invasif. En 1990, Vogelstein
et al. ont proposé un modèle de développement des cancers colorectaux
sporadiques en plusieurs étapes et établi la notion de « séquence adénome-
45
cancer» sous-tendue par des anomalies génétiques chronologiquement
déterminées [2]. Puis, deux mécanismes moléculaires différents de
carcinogenèse colorectale ont été individualisés : les carcinomes avec pertes
d'hétérozygotie (LOH+ pour Loss Of Heterozygosity) et les carcinomes avec
instabilité des microsatellites (MSI+ pour Microsatellite Instability) (Figure 1).
Figure 1 :
Deux mécanismes de carcinogenèse colique. La perte d'hétérozygotie et l'instabilité
microsatellite. APC : adenomatous polyposis coli ; DCC : deleted in colorectal cancer ; LOH
: loss of heterozygosity ; MSI : microsatellite instability 2.

Description des deux mécanismes de carcinogenèse colorectale :
Le groupe le plus fréquent est celui des cancers LOH+ qui représente 85 % des
carcinomes colorectaux sporadiques. Ces cancers sont situés dans les deux tiers
des cas sur le côlon distal. Sur le plan moléculaire, ces cancers sont caractérisés
par des pertes alléliques sur le bras court des chromosomes 17 et 8 et sur le bras
long des chromosomes 18, 5 et 22. Ces régions renferment des gènes majeurs
comme le gène TP53 sur le chromosome 17p, les gènes DCC (Delete in
Colorectal Cancer), SMAD4/DPC4 et SMAD2 sur le chromosome 18q et le gène
46
APC sur le chromosome 5q. La perte allélique en 18q est un facteur de mauvais
pronostic [3]. Par ailleurs, des mutations somatiques des gènes APC et p53 sont
fréquemment associées à ces pertes alléliques conduisant à une inactivation
biallélique de ces gènes. Enfin, il existe souvent une hyperploïdie.
Les mécanismes moléculaires à l'origine de cette instabilité chromosomique ne
sont pas élucidés. L'altération de la protéine APC, dont l'une des fonctions est de
maintenir la polymérisation des microtubules, pourrait favoriser les anomalies
de ségrégation chromosomique. Cependant, d'autres gènes sont probablement
impliqués, en particulier ceux participant au contrôle du fuseau mitotique.
Le second groupe représente 15 % des cancers colorectaux sporadiques. Ils sont
le plus souvent situés sur le côlon proximal. Ces tumeurs sont diploïdes,
présentent peu de pertes alléliques et sont caractérisées par une instabilité de
locus microsatellites liée à un défaut de réparation des mésappariements des
bases de l'ADN. Les microsatellites sont des séquences mono- à
tétranucléotidiques répétées du génome particulièrement sujettes aux erreurs de
réplication de l'ADN (insertion ou délétion de nucléotides). En l'absence de
réparation post-réplicative efficace, ces anomalies persistent et se transmettent
lors de la réplication suivante entraînant la persistance d'allèles de tailles
différentes. L'instabilité des microsatellites est due à une anomalie d'un des
gènes hMLH1, hMSH2, hMSH6, le plus fréquemment, ou hPMS1, hPMS2, plus
rarement, codant tous pour des protéines faisant partie du système de réparation
des mésappariements de l'ADN (ou MMR).
L'analyse comparative de la taille des produits d'amplification de plusieurs
séquences microsatellites par PCR à partir de muqueuse saine et tumorale
permet de détecter ces anomalies de réplication. La perte des fonctions de
réparation postréplicative de l'ADN liée à une inactivation somatique biallélique
d'un des gènes du MMR par mutation, par délétion ou le plus souvent par
hyperméthylation de la région promotrice du gène, se traduit par un phénotype
mutateur. Ces séquences mononucléotidiques répétées ont été identifiées dans
un certain nombre de gènes au niveau de régions exoniques. Les gènes
47
concernés codent pour le récepteur de type II du TGFß, pour le récepteur de
l'insulin growth factor de type II (IGF-IIR), les protéines Bax, hMSH3 et
hMSH6, le CDX-2, la caspase 5 et les facteurs de transcription TCF4 et E2F4.
A. Altérations génétiques dans la carcinogenèse colique
1. Principales voies décrites
a. Voie WNT/wingless (ou voie APC/β-caténine) (Figure 2)
Le gène APC situé sur le chromosome 5 (5q21-q22) est muté dans 60 à 80 % des
cancers colorectaux de phénotype LOH+. Le gène APC est un gène suppresseur
de tumeur. La perte de fonction de la protéine implique la mutation du premier
allèle puis l'inactivation du deuxième allèle soit par une seconde mutation, soit
par la perte d'un des deux bras longs du chromosome 5. Les mutations
somatiques sont des mutations non-sens conduisant à l'apparition d'un codon
stop et à la synthèse d'une protéine tronquée non fonctionnelle. Le produit du
gène APC est une protéine de 312 kDa constituée de 2 843 acides aminés. Cette
protéine à fonctions multiples présente plusieurs domaines de liaison lui
permettant d'interagir avec de nombreuses molécules. Une des fonctions de la
protéine APC est un contrôle négatif du taux et de l'activité de la β-caténine.
En l'absence de signal mitotique, la β-caténine est séquestrée dans un complexe
cytoplasmique avec la protéine APC, une autre protéine, l'axine, et une sérinethréonine glycogène-kinase (GSK3β) qui permet la dégradation de la β-caténine
par le protéasome. Lorsqu'un signal mitotique est délivré par l'activation du
proto-oncogène WNT (homologue du gène wingless de la drosophile), la GSK3β
est inhibée et la β-caténine s'accumule dans le cytoplasme. La β-caténine forme
un complexe protéique avec le facteur de transcription TCF4. Ce complexe est
alors transloqué dans le noyau où il permet la transcription de gènes favorisant
la prolifération cellulaire, notamment l'oncogène c-MYC. Au cours de la
prolifération maligne, le complexe β-caténine-TCF4 est activé de manière
constitutive, soit du fait de l'inactivation du gène APC ou de l' AXIN2 codant
pour l'axine2, soit par une mutation activatrice de la β-caténine conduisant à la
48
prolifération des cellules épithéliales coliques vers la surface des cryptes
intestinales qui deviennent alors des cryptes aberrantes, premières lésions
prénéoplasiques [5].
Figure 2. Voie de carcinogenèse. Voie WNT/wingless (ou voie APC/β-caténine) 5.
D'autre part, la β-caténine se lie avec la E-cadhérine et semble indispensable à
l'adhésion intercellulaire.
Dans les cancers LOH+ la voie de signalisation WNT est principalement activée
par une inactivation biallélique du gène APC alors que dans les cancers MSI+
49
des mutations activatrices de la β-caténine ou inactivatrices de l'axine2 sont
observées [5].
b. Voie K-ras et PI3K/ Akt
La famille des gènes RAS comprend trois membres : HRAS (11p15, 5), NRAS
(1p13, 2) et KRAS2 (12p12, 1). Chaque gène code pour une protéine de 21 kDa
nommée p21ras. Ces protéines sont ancrées à la face interne de la membrane
cytoplasmique et sont impliquées dans la transduction du signal du milieu
extracellulaire vers le milieu intracellulaire. Elles interviennent en couplant le
fragment intracellulaire des récepteurs membranaires des facteurs de croissance
et des protéines kinases intracytoplasmiques. Les protéines RAS oscillent entre
un état actif où elles sont liées au GTP (guanosine-triphosphate) et un état inactif
où elles sont liées au GDP (guanosine-diphosphate). Leur surexpression affecte
l'adhésion et le cycle cellulaires. La majorité des mutations du gène KRAS sont
des mutations non-sens atteignant les codons 12 et 13. La mutation de KRAS est
un événement précoce dans la carcinogenèse puisqu'elle est observée avec la
même fréquence dans le cancer et les adénomes de plus de 1 cm. Les mutations
du gène KRAS ont également été rapportées dans la muqueuse colique normale
mais il a été suggéré que la dysplasie ne pouvait apparaître que lorsque la
mutation du gène KRAS était associée à d'autres mutations comme celles du
gène APC.
Une mutation de l'oncogène KRAS est observée dans approximativement 50 %
des carcinomes colorectaux sporadiques. Elle survient essentiellement dans les
cancers LOH+. Une mutation ponctuelle du gène BRAF2 a été décrite dans 20 %
des cancers colorectaux. Ce gène code pour une sérine-thréonine-kinase activée
par la mutation appartenant à la cascade RAS. Cette anomalie survient
préférentiellement dans les cancers MSI+ sporadiques présentant une
hyperméthylation du promoteur du gène hMLH1.
Les phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) sont des kinases impliquées dans la
voie de signalisation Akt qui régule des processus de prolifération cellulaire,
d'apoptose et d'adhésion cellulaire. Récemment, des mutations activatrices ont
50
été décrites dans environ un tiers des cancers colorectaux [8].
c. Voie du TGF β (Figure 3)
Deux gènes suppresseurs de tumeur : SMAD4/DPC4 (Deleted in Pancreatic
Carcinoma) et SMAD2 ont été identifiés sur le chromosome 18 (18q21) mais
surviennent tardivement lors de la transformation de l'adénome en carcinome.
Le transforming growth factor β (TGFß) activé se lie au récepteur de type II du
TGFß ; il se forme alors un complexe protéique avec le récepteur de type I du
TGFβ. Ce complexe phosphoryle SMAD2 qui forme alors un hétérodimère avec
SMAD4. Le complexe SMAD2/SMAD4 est transloqué dans le noyau et induit
la transcription de gènes qui inhibent le cycle cellulaire, notamment le gène
MTS2.
51
Figure 3. Voie de carcinogenèse du TGFβ 9.
Des mutations inactivatrices de SMAD2 et SMAD4 sont mises en évidence dans
plus de 25 % des cancers colorectaux LOH+. Dans les cancers MSI+, une
inactivation biallélique du gène du récepteur de type II du TGFß est observée
dans la majorité des cas [8]. Toujours dans les tumeurs MSI+, en l'absence de
mutation du gène du récepteur de type II du TGFß (TGFß-RII), des mutations du
récepteur à l'insuline (IGF-IIR) mutuellement exclusives avec celles du
récepteur de type II du TGFß ont été décrites [10].
d. Voie p53 (Figure 4)
52
Le gène suppresseur de tumeur TP53 situé en 17p est invalidé à la fois par des
pertes alléliques et des mutations ponctuelles. Ces anomalies surviennent
tardivement dans la séquence adénome-cancer. La protéine p53 a plusieurs rôles.
D'une part, elle bloque le cycle cellulaire en phase G1/S en cas de lésions de
l'ADN en induisant la transcription du gène inhibiteur de cycle cellulaire
CIP/WAF1 pour permettre les réparations de l'ADN avant la division cellulaire.
D'autre part, elle induit l'apoptose en induisant la transcription du gène proapoptotique BAX (Bcl-2 associated X protein) si les altérations sont trop
importantes pour être réparées [11]. La p53 joue ainsi un rôle de « gardien du
génome » et son inefficacité autorise la survenue d'altérations génétiques
multiples.
Le gène TP53 est muté dans environ la moitié des cancers colorectaux LOH+.
La mutation de TP53 est un facteur de mauvais pronostic et peut-être de
chimiorésistance [12]. D'autre part, le gène BAX est le siège d'altérations dans
près de 50 % des tumeurs MSI+.
53
Figure 4. Voie de carcinogenèse de la p53 11.
2. Syndromes de prédisposition génétique
Ces syndromes sont au nombre de deux. Environ 3 % des cancers colorectaux
surviennent dans le cadre d'une prédisposition génétique.
a. Polypose adénomateuse familiale (PAF)
Il s'agit de mutations germinales du gène APC de transmission autosomique
dominante à pénétrance élevée. Il existe de très nombreux sites de mutation
possibles et une corrélation entre le niveau de la mutation sur le gène et le
phénotype de la maladie. Généralement, la maladie se caractérise par la présence
de plusieurs centaines d'adénomes coliques qui se transformeront en cancers
avant l'âge de 40 ans. Ces cancers sont tous de phénotype LOH+, ils
représentent moins de 1 % des cancers du côlon. D'autres tumeurs peuvent
apparaître au cours de l'évolution comme des adénomes duodénaux pouvant
dégénérer ou des tumeurs desmoïdes de la paroi abdominale.
54
Une mutation germinale biallélique du gène MYH a été mise en évidence chez
des patients ayant un phénotype de PAF mais pas de mutation APC [13]. Le gène
MYH est un gène appartenant au système de réparation BER (base excision
repair) de l'ADN. La transmission de cette anomalie se fait sous un mode
autosomique récessif.
b. Syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colon cancer)
Le syndrome HNPCC est lié à la présence d'une mutation constitutionnelle sur
l'un des gènes MMR, généralement hMSH2 ou hMLH1 et plus rarement hMSH6,
la seconde copie du gène étant inactivée par perte allélique ou par
hyperméthylation de la région promotrice ou mutation ponctuelle.
La fréquence d'une de ces altérations constitutionnelles est estimée entre 2/1000
et 1/1000 dans la population, ce qui en fait une anomalie fréquente de
transmission autosomale dominante. Les patients ont un risque cumulé de 80 %
pour les hommes et de 50 % pour les femmes de développer un cancer du côlon
avant l'âge de 80 ans. Ces tumeurs sont toujours de phénotype MSI, elles
représentent environ 3 % de l'ensemble des cancers du côlon. D'autres tumeurs
épithéliales, notamment endométriales, ovariennes ou gastriques, peuvent
survenir chez le cas index ou un de ses apparentés atteints.
3. Méthylation de l'ADN
Parallèlement aux altérations structurales de l'ADN, des mécanismes
épigénétiques peuvent jouer un rôle important dans la carcinogenèse. La
méthylation des cytosines contenues dans les îlots CpG - régions riches en
dinucléotides CG (cytosine-guanine) situées au niveau de promoteurs de certains
gènes - est capable d'inhiber leur expression. L'hyperméthylation du gène
hMLH1 responsable de son inactivation est fréquemment retrouvée dans les
55
cancers colorectaux de phénotype MSI+. De même, l'hyperméthylation du gène
p16INK4A est observée dans 28 à 55 % des cancers colorectaux [14]. Dans une
étude analysant le degré de méthylation de cinq gènes, la méthylation d'au moins
un îlot CpG est retrouvée dans 52 % des adénomes, celle d'au moins deux îlots
CpG est retrouvée dans 29 % des adénomes [15]. La méthylation de l'ADN est
sous la dépendance d'ADN-méthyltransférase (DNMT) qui catalyse le transfert
de groupements méthyles des S-adénosyl-méthionines vers des résidus
cytosines. La surexpression de la DNMT-1 peut conduire à la transformation
cellulaire maligne.
L'empreinte parentale est la conséquence d'un marquage épigénétique des allèles
parentaux et se manifeste par une expression monoallélique de certains gènes
dits gènes soumis à empreinte. La méthylation de l'ADN est conservée de façon
stable au cours de la réplication mitotique et réversible dans la lignée germinale.
Des régions de méthylation allèle-spécifiques (DMRs, differential methylation
regions) sont retrouvées dans les gènes soumis à empreinte. La perte d'empreinte
(LOI, Loss Of Imprinting) peut déréguler de multiples oncogènes et/ou des
gènes suppresseurs de tumeurs présents dans une région chromosomique
soumise à l'empreinte. Une dérégulation précoce des gènes soumis à empreinte,
notamment le facteur de croissance IGF-2 dans la filiation muqueuse colique
normale-adénome colique-carcinome colique ainsi que dans le tissu colique
adjacent, a été décrite [16].
4. Altérations du génome mitochondrial
La mitochondrie joue un rôle important dans l'apoptose car elle contient
plusieurs facteurs (cytochrome c, « Apoptosis Inducing Factor »,
Smac/DIABLO) capables d'activer une cascade apoptotique. Le génome
mitochondrial (ADNmt) est plus fréquemment sujet aux mutations somatiques
que le génome nucléaire. Ceci s'explique par l'exposition particulière de
l'ADNmt aux espèces réactives de l'oxygène (ERO), des systèmes de réparation
56
de l'ADN moins performants que pour l'ADNn et l'absence d'histone protégeant
l'ADNmt. Une région non codante du génome mitochondrial, la région D-Loop
est fréquemment mutée dans les cancers colorectaux. De plus, les cancers
possédant une mutation de la région D-Loop ont un plus mauvais pronostic et
sont moins sensibles à la chimiothérapie à base de 5-fluoro-uracile [18].
Cependant, il n'y a pas à ce jour de démonstration directe de l'implication des
altérations de l'ADN mitochondrial dans la cancérogenèse colique.
5. Altérations génétiques des lésions précurseurs du carcinome
colorectal
a. Foyers de cryptes aberrantes
Des lésions microscopiques de la muqueuse colique normale ont été observées
sur un modèle murin de carcinogenèse et appelées foyers de cryptes aberrantes
(aberrant crypt loci). Ces lésions ont été également identifiées comme des
lésions précurseurs du cancer colorectal dans la muqueuse colique humaine.
Les foyers de cryptes aberrantes peuvent être le siège de dysplasies qui sont
considérées comme des lésions prénéoplasiques ou être simplement
hyperplasiques et ne pas posséder de potentiel malin ; dans ce cas aucune
altération génétique n'est décrite. La plupart de ces lésions sont observées dans
le côlon distal (côlon descendant, sigmoïde et rectum). Dans les foyers de
cryptes aberrantes le gène KRAS est très fréquemment muté alors qu'il n'y a
qu'un faible taux de mutation du gène APC (environ 5 %). Dans une étude sur
un petit nombre de patients, une instabilité des microsatellites dans les foyers de
cryptes aberrantes est décrite dans 10 % des cas, proche de la fréquence
observée dans les cancers du côlon sporadiques [19]. Globalement, des
altérations génomiques sont retrouvées dans un quart des foyers de cryptes
aberrantes. Des altérations épigénétiques sont également mises en évidence.
57
Une hyperméthylation des îlots CpG est détectée dans la moitié des foyers de
cryptes aberrantes de patients atteints de cancer du côlon sporadique. Les foyers
de cryptes aberrantes sont fréquents chez les patients atteints de PAF et
présentent chez ces patients peu de mutation KRAS mais 100 % de mutation
APC. De même, de tels foyers sont mis en évidence dans la muqueuse colique
des souris min Apc/+ présentant une mutation du gène Apc homologue au gène
APC humain. Chez les patients atteints d'un cancer du côlon sporadique les
foyers de cryptes aberrantes sont moins nombreux que chez les patients atteints
de PAF mais plus fréquemment retrouvés que dans la muqueuse colique de
patients indemnes de cancer colique [21].
Dans les modèles murins de carcinogenèse chimique produisant des foyers de
cryptes aberrantes, des mutations du codon 12 de K-ras et du gène codant pour
la β-caténine sont fréquemment mises en évidence. D'autres anomalies comme
la surexpression de l'inductible nitric oxyde synthase (iNOS) et de la cyclooxygénase-2 (COX-2) ont également été décrites [22].
b. Adénomes
L'adénome est considéré comme une lésion prénéoplasique, mais seulement 5
% des polypes évoluent vers le carcinome colorectal. L'apoptose est le principal
mécanisme permettant aux polypes de régresser ; l'indice d'apoptose est plus
élevé dans les adénomes que dans les carcinomes colorectaux. La croissance de
la plupart des adénomes sporadiques colorectaux est la conséquence de deux
événements successifs au niveau du gène APC. Les mutations du gène APC
semblent suffisantes à elles seules pour permettre à l'adénome d'atteindre une
taille de 1 centimètre sans qu'aucune autre mutation additionnelle ne soit
requise. Parfois, c'est la mutation du gène de la β-caténine qui est impliquée.
La fréquence des mutations du gène KRAS dans les adénomes colorectaux varie
dans la littérature de 29 à 70 %. Ces différences dans le taux des mutations du
gène KRAS peuvent refléter des variations géographiques et alimentaires à
58
l'exposition aux agents carcinogènes des populations étudiées ou des méthodes
d'étude différentes. La délétion du bras long du chromosome 18 est un
événement tardif dans la carcinogenèse colorectale, observée dans seulement 2
% à 10 % des adénomes, mais dans 70 % des carcinomes colorectaux.
Les altérations du gène TP53 sont observées dans 5 % à 26 % des adénomes
colorectaux, dans 53 % des adénomes présentant un foyer carcinomateux et
dans 70 % des carcinomes. Une instabilité des microsatellites est rarement
observée dans les adénomes sporadiques. Ces observations suggèrent que les
modifications du génome conduisant à l'instabilité ne constituent pas un
événement précoce dans la formation des adénomes sporadiques, mais se
greffent sur d'autres anomalies. En revanche, une instabilité des microsatellites
a été notée dans 65 % à 95 % des adénomes survenant dans le cadre du
syndrome HNPCC [25].
B. Processus d'invasion tumorale et diffusion métastatique
[26]
Lorsque des cellules épithéliales tumorales deviennent invasives, elles subissent
une transition phénotypique caractérisée par une perte de certaines propriétés
épithéliales comme la polarité cellulaire, les molécules d'adhésion, notamment
cadhérines et intégrines, et les filaments intermédiaires. Les cellules malignes
transformées se détachent alors de l'épithélium, traversent la membrane basale
et envahissent le mésenchyme sous-jacent.
1. Cadhérines
La connexion des jonctions adhérentes au cytosquelette d'actine permet le
maintien de la polarité cellulaire et l'organisation tissulaire. Les cadhérines
épithéliales (E-cadhérine) sont des composants clés des jonctions adhérentes
des cellules épithéliales coliques et se lient à l'actine par l'intermédiaire de
59
protéines cytosoliques, les caténines (α, β, γ et p120). Dans les carcinomes, la
perte de fonctionnalité de la E-cadhérine permet ou augmente l'invasion des
tissus normaux adjacents. Dans un modèle de tumorigenèse chez des souris
transgéniques, le maintien de l'expression de la E-cadhérine chez ces souris
entraînait l'arrêt du développement de la tumeur au stade d'adénome. Dans les
adénomes, la perte du contrôle de la migration des cellules épithéliales peut
provoquer leur expansion clonale.
Cependant, l'inactivation du gène de la E-cadhérine (CDH1) est rare dans les
cancers du côlon LOH+, elle est plus fréquente dans les cancers MSI+. Des
mécanismes épigénétiques modulant l'expression du gène par hyperméthylation
sont probablement impliqués dans la carcinogenèse. Des modifications posttranscriptionnelles du complexe E-cadhérine/caténine qui n'est plus capable de
se lier à la membrane ou au cytosquelette, peuvent également intervenir. Enfin
la phosphorylation de la β-caténine par les tyrosines kinases de certains
récepteurs de facteurs de croissance (EGF ou hepatocyte growth factor [HGF])
peut également disjoindre l'association du complexe E-cadhérine/caténine avec
les composants du cytosquelette.
Le rôle de la E-cadhérine ne se limite pas au contrôle de l'adhésion cellulaire
mais également au contrôle de l'activité de la β-caténine.
2. Intégrines
La MEC n'a pas qu'une fonction de support mécanique aux cellules mais
intervient également dans le contrôle de la morphologie cellulaire, de la
prolifération, de la migration et de la différenciation cellulaire. Les intégrines
sont des protéines hétérodimériques constituées de sous-unités α et β. Par leur
domaine extracellulaire, les intégrines sont des récepteurs reconnaissant des
ligands protéiques composants de la MEC tels que les fibronectines, laminines
et collagènes. En plus de leur fonction adhésive, elles peuvent donc transmettre
des signaux de l'environnement extracellulaire vers l'intérieur de la cellule par
60
leur lien avec les molécules du cytosquelette comme l'α-actine, la taline ou la
filamine (outside-in signalling). De plus, des signaux venant de l'intérieur de la
cellule peuvent se propager par les intégrines et moduler l'adhésion cellulaire et
l'affinité de liaison aux ligands. Deux kinases se lient au fragment
cytoplasmique de la sous-unité β et sont activées après la liaison du ligand. Il
s'agit de la focal adhesion kinase (FAK) et de l' integrin linked kinase (ILK).
Dans la carcinogenèse colique, une diminution d'expression des sous-unités α2
et α5 a été montrée dans les adénomes et une diminution d'expression des sousunités α1, α2, α6 et β4 a été montrée dans les carcinomes. Dans les cancers peu
différenciés, la perte d'expression des sous-unités α2 et α6 suggère leur
implication dans la polarisation cellulaire et la formation des tubules.
Une augmentation d'expression et d'activité de ILK dans les polypes coliques et
de FAK dans les cancers du côlon et les métastases hépatiques a été mise en
évidence. ILK est impliquée dans la régulation de la voie Wnt/β-caténine en
diminuant la dégradation de la β-caténine. De plus, les intégrines des cellules
endothéliales (αvβ3, αvβ5, αvβ1) sont impliquées dans la néovascularisation
des cancers colorectaux. Leur surexpression est associée à un mauvais
pronostic.
3. Métalloprotéases matricielles
L'invasivité cellulaire implique la dégradation de la MEC par des protéases,
sérines protéases et métalloprotéases matricielles (MMPs) (Figure 5).
L'urokinase plasminogen activator (uPA) est une sérine protéase activatrice du
plasminogène qu'il convertit en plasmine. Celle-ci est directement impliquée
dans la dégradation de la MEC ainsi que dans l'activation de plusieurs autres
protéases, notamment les MMPs, et de facteurs de croissance latents. L'activité
de l'uPA est régulée par deux inhibiteurs, les plasminogen activator inhibitor,
PAI-I et PAI-II. Dans les tumeurs coliques humaines, l'uPA peut être sécrété
61
par les cellules tumorales ou par les cellules stromales adjacentes à la tumeur.
L'expression de l'uPA a une valeur pronostique dans les tumeurs coliques. Les
taux plasmatiques d'uPA et d'uPAR sont augmentés chez les patients atteints de
cancers colorectaux. L'inhibition de l'uPA ou de son récepteur est une stratégie
en cours d'étude.
Figure 5. Invasion tumorale. FGF : fibroblast growth factor ; HGF : hepatocyte growth factor
; MAPK : mitogen activated protein kinase ; MMP : métalloprotéase ; PAI : plasminogen
activator inhibitor ; PDGF : platelet derived growth factor ; TGFβ : transforming growth
factor β ; U-PA : urokinase plasminogen activator ; VEGF : vascular endothelial growth
62
factor 26.
Les MMPs ont pour fonction de dégrader la MEC et particulièrement la
membrane basale. Dans de nombreux modèles animaux, la manipulation de
l'expression de différentes MMPs et TIMPs dans les lignées cellulaires
tumorales a mis en évidence le rôle des MMPs dans la croissance tumorale,
l'angiogenèse et le processus métastatique. La famille des MMPs compte
actuellement 22 membres chez l'homme répartis en six sous-familles.
La régulation transcriptionnelle est l'étape clé de la régulation de l'activité des
MMPs. Les gènes des MMPs, à l'exception de celui de la MMP-2, ne sont
exprimés pour la plupart que lorsqu'il existe un important renouvellement
tissulaire. Il existe un polymorphisme nucléotidique des régions promotrices des
gènes des MMPs qui modifie le niveau d'expression du gène. Ainsi un
polymorphisme de la MMP-1 est associé à un mauvais pronostic des cancers
coliques réséqués.
Il est clair que les facteurs de croissance et les cytokines sont fortement
impliqués dans la régulation d'expression des MMPs. Les cellules cancéreuses
agissent vraisemblablement sur la sécrétion de MMPs par les cellules stromales
par le biais de sécrétion de ces substances. Cependant, les effets de celles-ci
sont différents selon les MMPs et les types cellulaires étudiés. Les MMPs sont
sécrétées par les fibroblastes (notamment MMP-2), les macrophages
(notamment MMP-9) et les cellules endothéliales. En revanche, la MT1-MMP
est exprimée par les cellules tumorales au niveau du front d'invasion, elle
dégrade le collagène de type I et active la pro-MMP-2 qui peut dégrader le
collagène de type IV. L'expression des gélatinases dans la tumeur primitive est
corrélée au risque de développer des métastases hépatiques.
L'étude d'un panel de MMPs en immunohistochimie est un facteur pronostique
de survie indépendant pour les cancers du côlon réséqués de stade III. D'autre
part, l'expression de MMP-1 et MMP-9 est plus faible dans les cancers HNPCC
que dans les cancers sporadiques, ce qui pourrait intervenir dans le meilleur
63
pronostic des cancers HNPCC. Enfin, le dosage des gélatinases dans le plasma
est élevé en cas de récidive d'un cancer du côlon et pourrait servir de marqueur
sérique.
La MMP-7, à l'inverse des autres MMPs, est mise en évidence dès le stade
d'adénome colique et son inactivation chez des souris transgéniques diminue le
nombre de polypes coliques, ce qui suggère un rôle précoce dans la
carcinogenèse. D'autre part, l'expression de la MMP-7 est augmentée dans
l'épithélium colique des patients atteints de rectocolite ulcéreuse avec dysplasie.
Par ailleurs, la MMP-7 induit une agrégation des cellules tumorales, ce qui
augmente leur potentiel métastatique. Il est intéressant de noter que l'expression
de la MMP-7 est augmentée par l'EGF et l'HGF. La β-caténine régule
positivement l'expression de la MMP-7.
Lorsque les MMPs sont surexprimées, il a été initialement admis qu'elles étaient
principalement impliquées dans l'invasion tumorale. Actuellement, des travaux
de plus en plus nombreux démontrent que le spectre des actions des MMPs est
beaucoup plus étendu et que le rôle de ces enzymes semble ne pas se limiter à la
destruction de barrières physiques à la diffusion cellulaire. En effet, elles
interviennent également dans la modulation de l'adhésion cellulaire, en rendant
les cellules capables de nouvelles interactions cellule-cellule et cellule-matrice
ainsi que dans la création et le maintien d'un microenvironnement favorable à la
croissance tumorale (relargage de facteurs de croissance, action favorisante sur
l'angiogenèse des tumeurs primaires et de leurs métastases).
Les MMPs peuvent libérer de la MEC et/ou activer des facteurs de croissance
comme l'IGF ou le TGFα. De plus, il a été récemment montré que la MMP-1
produite par le stroma tumoral était capable de cliver PAR1 exprimé à la
surface des cellules cancéreuses, ce qui permet l'activation de celui-ci et stimule
la migration et l'invasivité de cellules tumorales mammaires. Cependant, et de
façon paradoxale, les MMPs en agissant sur les composants de la MEC et autres
protéines peuvent en exposer les activités biologiques cachées. Ainsi, il a été
64
démontré que plusieurs MMPs, notamment la MMP-12, les gélatinases et
stromélysines, sont capables de libérer et d'activer de l'angiostatine
biologiquement fonctionnelle à partir du plasminogène. Or, l'angiostatine est un
puissant inhibiteur de l'angiogenèse car elle inhibe la prolifération cellulaire
endothéliale et la croissance des métastases. Le rôle des MMPs dans
l'angiogenèse apparaît donc complexe. Enfin, les MMPs interviennent dans la
réponse immunitaire car elles sont impliquées dans la migration des cellules
immunitaires. Cependant, là encore leur rôle est complexe.
En effet, les gélatinases peuvent avoir des effets diminuant la réponse immune.
Ainsi, la MMP-2 clive le « monocyte chemotactic protein-3 » qui a une action
de chimiotactisme. La MMP-9 peut cliver le récepteur à l'IL2 impliqué dans la
réponse immunitaire T. La MMP-9 est également un activateur du TGFβ qui
lui-même inhibe la réponse immunitaire lymphocytaire T.
L'inhibition des MMPs est apparue comme une possibilité thérapeutique
alternative aux cytotoxiques dans le traitement des cancers. Plusieurs inhibiteurs
synthétiques ont été élaborés, il s'agit soit d'inhibiteurs à large spectre soit
d'inhibiteurs plus spécifiques de certaines MMPs. Des études animales ont
montré que plusieurs inhibiteurs des MMPs (MMPIs) étaient capables de
ralentir la croissance tumorale, de diminuer le nombre de métastases et
d'augmenter la survie des animaux traités. Dans les études précliniques,
l'efficacité du traitement est d'autant plus grande que celui-ci est débuté
précocement après l'inoculation des cellules tumorales alors que le volume
tumoral est faible. À ce jour, les essais thérapeutiques chez l'homme sont
décevants, bien qu'une prolongation de survie modeste ait été rapportée dans le
cancer de l'estomac grâce à un inhibiteur de MMP chez des patients ayant au
préalable répondu à la chimiothérapie. Cependant, l'efficacité des inhibiteurs de
MMPs n'a pas été testée dans les tumeurs à un stade peu avancé qui semble être
la situation la plus favorable pour ce traitement.
C. Facteurs de risque et états précancéreux
Les sujets de plus de 50 ans des deux sexes constituent la population à risque
moyen. Le risque élevé concerne les parents au premier degré de sujets atteints
d’un cancer colorectal, les sujets ayant un antécédent personnel ou familial
65
d’adénome colorectal ou personnel de cancer colorectal, et les malades ayant
une rectocolite ulcéro-hémorragique ou une maladie de Crohn. Le risque est
considéré très élevé dans les familles atteintes de cancers à transmission
héréditaire.
Séquence adénome-cancer
Cette tumeur épithéliale bénigne a une prévalence de 7 % dans la tranche d’âge
45-49 ans, 15 % entre 50 et 59 ans et 20 % à 33 % entre 65 et 74 ans [27]. La
filiation adénome-cancer ne fait actuellement plus de doute. Les adénomes sont
rares dans les pays à faible risque de cancer colique, et plus fréquents dans les
pays à risque élevé.
L’association polype et cancer est fréquente, principalement lorsque les polypes
sont nombreux, et on retrouve fréquemment des adénomes dédifférenciés
associés au cancer sur les pièces de colectomie pour polypose. Des reliquats
adénomateux sont souvent constatés à l’examen anatomopathologique de
cancers. Une éradication systématique des adénomes entraîne une réduction de
l’incidence du cancer colorectal de 85 à 90 % par rapport au nombre de cancers
attendu [29]. Enfin, chez des patients refusant l’exérèse de leur adénome, on a pu
assister à leur augmentation de taille et à leur transformation.
La fréquence des cancers développés sur un adénome est estimée entre 60 et 80
%. Les facteurs qui influencent le plus cette transformation maligne sont la
taille, la présence d’une composante villeuse et le degré de dysplasie. Une
transformation maligne est présente dans 0,3 % des adénomes de moins de 1 cm
de diamètre, 9 % des adénomes de 1 à 2 cm et 28% des adénomes de plus de 2
cm [30]. Près de 10 % des adénomes atteignent 1 cm. Ces polypes laissés en
place exposent à un taux cumulé de cancer rectocolique de 25 % à 5 ans. Leur
taux de malignité est de 5 % environ pour les adénomes tubuleux, 20 % pour les
adénomes tubulovilleux, et de 40 % pour les adénomes villeux.
La durée moyenne de la séquence adénome-cancer est estimée à une dizaine
d’année. Les adénomes plans ont un risque plus élevé et plus rapide (2 ou 3 ans)
de transformation maligne. Ces lésions de petite taille, à peine surélevées, sont
le siège d’une dysplasie sévère survenant dans 40 % des cas.
1. Facteurs héréditaires et génétiques
66
a. Sujets à risque très élevé de cancer colique
Dans environ 5 % des cas, le cancer colique survient dans un contexte de
maladies héréditaires prédisposant au cancer colique, à transmission
autosomique dominante et à pénétrance élevée. Un âge inférieur à 50 ans lors du
diagnostic, des antécédents tumoraux personnels, une agrégation familiale de
cancers, doivent faire évoquer une prédisposition familiale et reconstituer l’arbre
généalogique du sujet. La polypose adénomateuse familiale et le syndrome de
Lynch ou HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer) sont les deux
maladies associées aux gènes majeurs de susceptibilité du cancer colorectal
actuellement identifiées.
 Polypose adénomateuse familiale
Moins de 1 % des cancers colorectaux seraient imputables à la polypose
adénomateuse familiale, qui se caractérise par le développement, après la
puberté, de plusieurs centaines d’adénomes intestinaux. Elle se manifeste aussi,
chez environ 70 % des sujets, par une hypertrophie de l’épithélium pigmentaire
de la rétine. Les autres manifestations extracoliques les plus graves et les plus
fréquentes sont les tumeurs desmoïdes, les adénomes duodénaux et de la papille
qui peuvent parfois dégénérer, plus rarement des ostéomes, des
hépatoblastomes, médulloblastomes et cancers thyroïdiens. La transformation
maligne est inéluctable. Les techniques de génétique moléculaire permettent
d’identifier sur les leucocytes du sang circulant les sujets atteints de mutation
constitutionnelle du gène APC. Le phénotype et donc la sévérité de la maladie
varient en fonction du siège précis de la mutation causale [31].
 Syndrome HNPCC ou syndrome de Lynch
Près de 5 % des cancers colorectaux surviendraient dans le cadre d’un syndrome
de Lynch. Ils surviennent vers 40 à 50 ans, atteignent plus souvent le côlon
droit, et sont souvent de type mucineux, peu différenciés, avec une réaction
stromale très inflammatoire. Ils sont précédés d’adénomes peu nombreux et de
petite taille, avec parfois un aspect plan. L’association des trois critères
d’Amsterdam est nécessaire pour porter le diagnostic de syndrome HNPCC :
trois apparentés au moins sont atteints de cancers du spectre HNPCC dont un
diagnostiqué avant l’âge de 50 ans, un sujet atteint est parent au premier degré
des deux autres, et deux générations successives sont atteintes. Les gènes mutés
67
dans le syndrome HNPCC sont impliqués dans le système de réparation des
mésappariements de bases de l’acide désoxyribonucléique (ADN). Il s’agit le
plus souvent de hMLH1 et hMSH2 [34]. Ces tumeurs ont un phénotype MSI.
La présence conjointe des trois critères d’Amsterdam est jugée par certains
auteurs trop restrictive. Le statut MSI des tumeurs bénignes ou malignes de
sujets sélectionnés peut être évalué si une prédisposition familiale est suspectée
(agrégation familiale et cancers avant 50 ans). En cas de positivité, une
recherche de la mutation constitutionnelle doit être réalisée, en vue d’un conseil
génétique familial adapté. On distingue le syndrome de Lynch I (prédisposition
exclusivement colorectale), du syndrome de Lynch II où des cancers d’autres
localisations sont retrouvés (estomac, intestin grêle, ovaire, endomètre, et voies
urinaires).
Les syndromesde Muir-Torre (kératoacanthomes, cancers spinocellulaires et
kystes sébacés) et de Turcot (médulloblastomes, glioblastomes) ont récemment
été incorporés au syndrome HNPCC. Dans le syndrome HNPCC, le risque
cumulé de développer un cancer à 70 ans est de plus de 90 % chez l’homme, et
de près de 70 % chez la femme. À cet âge, 74 % des hommes et seulement 30 %
des femmes auront développé un cancer colorectal [34].
b. Sujets à risque élevé de cancer colique
En dehors des colites inflammatoires, il s’agit des sujets aux antécédents
personnels et familiaux d’adénome et d’adénocarcinomes colorectaux. Le
(tableau 1), résume les risques relatifs selon les groupes [33].
 Antécédent personnel et familial de cancer colorectal
Les sujets traités pour un cancer de l’intestin ont un risque de cancer colorectal
métachrone qui persiste toute la vie, deux fois supérieur à celui de la population
générale. Il est multiplié par cinq en cas d’association à un ou plusieurs
adénomes. Un antécédent au premier degré de cancer colorectal expose à un
risque supérieur à celui de la population générale et est fonction du nombre
d’apparentés atteints et de l’âge du cas index lors du diagnostic. Ce risque relatif
est de 2 pour un apparenté, et atteint 2,8 à 5,7 s’il existe deux apparentés atteints
ou plus. Il est de 3,7 à 5,4 lorsque le diagnostic du cas index est porté avant 45
68
ans, diminuant ensuite régulièrement pour rejoindre le risque des sujets sans
antécédents pour les diagnostics portés après 70 ans [36].
 Antécédent personnel et familial d’adénome colorectal
Le risque de cancer colorectal est multiplié par 3,6 pour les sujets atteints
d’adénomes de plus de 1 cm ou possédant un contingent villeux, et par 6,6 en
cas d’adénomes multiples. Il ne diffère pas significativement de la population
générale pour les sujets atteints d’un ou plusieurs adénomes de moins de 1 cm.
Plusieurs études cas-témoins montrent un risque proche de celui des apparentés
de sujets atteints de cancer colorectal dans la fratrie et/ou chez les parents de
sujets ayant des adénomes colorectaux dépassant 1 cm diagnostiqués avant 60
ans [38]. L’augmentation de risque pour un diagnostic porté avant 50 ans atteint
4,1 pour la fratrie et 1,9 pour les parents.
Tableau 1 - Risque de cancer colorectal en fonction d'antécédents personnels ou
familiaux d'adénome ou d'adénocarcinome colorectal 33.
Risque
relatif
Risque
cumulé 074 ans
2
6,4
Apparentés 1er degré
1 parent atteint
1 parent atteint < 45 ans
3,7 à 5,4
2 parents atteints
2,8 à 5,7
10,4
> 1 cm
2
6,2
< 60 ans
2
6,0
Antécédent personnel de cancer colorectal
2
Antécédents d'adénomes
Antécédent personnel d'adénome
Adénome tubuleux > 1 cm ou structure
villeuse
3,6
Idem, lésions multiples
6,6
69
2. Rôle de l'inflammation dans la carcinogenèse colique
L'implication de l'inflammation dans la carcinogenèse colique est suggérée par
l'augmentation du risque de cancer colique chez les patients atteints de maladies
inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Ce risque est d'autant plus
augmenté que la durée d'évolution est longue, que l'atteinte est étendue sur tout
le cadre colique et qu'il existe une cholangite sclérosante associée. À la
différence des tumeurs sporadiques, les foyers de dysplasies ou de cancers
compliquant une MICI peuvent être fréquemment multifocaux. Les mécanismes
moléculaires à l'origine de la dégénérescence ne semblent cependant pas
différents entre les cancers associés aux MICI et les cancers sporadiques.
La proportion de cancers LOH+ (85 %) et MSI+ (15 %) est comparable dans les
deux formes. Cependant la perte allélique du gène APC est moins fréquente (33
%). En revanche, la mutation de la p53 est précoce ; elle est détectée avant
l'apparition de dysplasie et devient fréquente dès les stades précoces de
dysplasie [39]. La méthylation des îlots CpG de plusieurs gènes (hMLH1,
p16INK4a, p14ARF) semble précéder la dysplasie. Dans les cancers associés aux
MICI, l'hyperméthylation de hMLH1 est observée dans 46 % des tumeurs MSI+
et 15 % des tumeurs sans instabilité microsatellite, ce qui suggère que les
modifications épigénétiques sont la cause de l'instabilité microsatellite [40].
Le stress oxydatif joue probablement un rôle clef dans la pathogénie de la colite
elle-même mais également dans la carcinogenèse. Les cellules inflammatoires
impliquées dans les MICI génèrent des ERO potentiellement mutagènes. Le
facteur de transcription NF-B est activé dans la muqueuse inflammatoire sous
l'action du tumor necrosis factor (TNFα). NF-B peut stimuler la iNOS et la
COX-2 [41].
Chez les patients atteints de MICI, les traitements anti-inflammatoires et
particulièrement les dérivés aminosalicylés semblent diminuer le risque de
survenue d'un cancer. De multiples observations suggèrent un effet protecteur
des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des anti-COX-2 contre le
cancer colorectal. Chez l'animal, dans les études épidémiologiques, et dans les
études d'intervention chez des patients atteints de polypose adénomateuse
familiale, les AINS diminuent l'incidence à la fois du cancer colorectal et de
l'adénome. De plus, plusieurs études d'intervention ont mis en évidence une
70
diminution du risque de récidive des adénomes après polypectomie par un
traitement préventif par aspirine [42].
La cyclo-oxygénase est l'enzyme clé de la conversion métabolique de l'acide
arachidonique vers les prostaglandines et les eicosanoïdes. Les enzymes COX
existent sous deux isoformes : COX-1 (PGH-synthétase 1) et COX-2 (PGHsynthétase 2), inhibées par les AINS. La COX-1 est exprimée constitutivement
par de nombreux types cellulaires, alors que la COX-2 est une enzyme
inductible dont l'expression et l'activité sont augmentées en réponse à une
variété de cytokines de facteurs de croissance et de promoteurs tumoraux. Il a
été montré que la COX-2, mais pas la COX-1, était stimulée en cas d'adénome
colorectal et d'adénocarcinome. Approximativement, 75 à 80 % des cancers du
côlon expriment de hauts niveaux de protéines COX-2. Cependant dans les
tumeurs de phénotype MSI+ l'expression de la COX-2 est diminuée [44].
Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 réduisent la taille et le nombre d'adénomes
intestinaux et de cancers dans de nombreux modèles tumoraux coliques.
L'importance de la COX-2 dans la tumorigenèse intestinale a été établie chez des
souris knock-out pour le gène de la COX-2 présentant, en outre, une mutation
tronquée à l'origine d'une polypose adénomateuse colique [46]. Ces souris ont
développé nettement moins d'adénomes intestinaux que les souris mutées pour
APC avec un gène de la COX-2 intact.
Les mécanismes potentiels par lesquels les AINS et les anti-COX-2 assurent leur
effet préventif incluent: l’inhibition de la prolifération cellulaire, de
l'angiogenèse tumorale, de même que l'induction de l'apoptose cellulaire
tumorale.
3. Autre groupe à risque
a. Cancers gynécologiques
Les femmes traitées pour un cancer de l’ovaire ou de l’endomètre ont un risque
relatif de cancer colorectal proche de 1,5. Le risque relatif de cancer colorectal
en cas de cancer du sein n’est que de 1,1, mais atteint 2 après 10 ans d’évolution
d’un cancer du sein diagnostiqué avant 45 ans [47].
71
b. Cholécystectomie et lithiase biliaire
Il existe une augmentation modérée, principalement chez la femme, du risque de
cancer du côlon droit 10 à 15 ans après une Cholécystectomie, et, d’après des
données limitées, en cas de lithiase biliaire [48].
4. Facteurs alimentaires, métaboliques associés à une augmentation
du risque de tumeur colique [49]
a. Excès calorique, obésité et sédentarité
Une méta-analyse de 13 études cas-témoin fait apparaître une relation dose-effet
entre consommation calorique et risque de cancer colorectal, aussi bien chez
l’homme que chez la femme. La sédentarité augmente le risque de cancer
colorectal indépendamment de l’apport calorique. L’obésité de type androïde est
un troisième facteur indépendant de risque de tumeurs colorectales,
essentiellement d’adénome à haut risque. Tous ces facteurs interviendraient sur
la promotion de la cancérogenèse par un mécanisme commun,
l’hyperinsulinisme.
L’insuline est en effet un facteur de croissance des cellules de la muqueuse
colique, et a été trouvé mutagène de cellules de carcinome colique in vitro. Les
cellules coliques malignes ont des récepteurs de type insulin-like growth factor
(IGF)-1. Il a été montré qu’en cas d’hyperinsulinisme, l’insuline était capable de
se lier aux récepteurs IGF-1 et de les activer. Les sujets porteurs d’un diabète de
type 2 sont à risque accru de cancer colorectal.
Des taux élevés d’IGF-1 et bas d’IGF-BP 2 ont été trouvés chez des hommes
porteurs d’un cancer colorectal, ainsi que des taux élevés de peptide C et bas
d’IGF-BP 1 et 2 chez des femmes atteintes de cancer colorectal.
72
b. Graisses, viandes et protéines
Si les premières hypothèses sur la cancérogenèse colorectale impliquaient très
fortement l’excès de consommation de graisses et notamment des graisses
animales, les résultats des études épidémiologiques sont discordants. Une métaanalyse de treize études cas-témoin fait apparaître un rôle double de l’excès de
graisses, essentiellement via un apport énergétique élevé, mais aussi par
l’intermédiaire du type de graisses consommé. En France, un apport important
en matières grasses d’origine animale (beurre, crème, saindoux) était associé à
un risque élevé de cancer colorectal. Les données expérimentales font apparaître
un effet néfaste de la consommation de graisses saturées, mais aussi des
polyinsaturés n-6 tandis que les acides gras n-3, en particulier ceux de poisson,
auraient un effet protecteur. Une corrélation inverse a été observée entre risque
de cancer colorectal et consommation d’acides gras n-3 d’origine marine, l’effet
bénéfique étant surtout marqué dans les pays à forte consommation de graisses
animales, suggérant un effet protecteur de ces huiles sur la promotion de la
cancérogenèse induite par les matières grasses animales.
La consommation importante de charcuteries est associée à un risque accru de
cancer colorectal. Dans une méta-analyse de 13 études prospectives, il existait
une augmentation de risque de 12 à 17 % par 100 g de viande consommés par
jour, et de 49 % par 25 g de charcuteries. Les conservateurs de type nitrite
pourraient augmenter le risque de cancer colorectal, par le biais de la formation
intracolique de composés nitrés. Ceux-ci sont des alkylateurs puissants, et des
mutations du gène ras situé sur le chromosome 12, typiques de ce type
d’alkylation, ont été retrouvées dans la moitié des cas de cancer colorectal.
Le deuxième mécanisme passerait par le rôle du fer héminique, responsable de
réaction d’oxydation (réaction de Fenton), avec création de radicaux libres. Ce
mécanisme expliquerait également l’augmentation de risque associée à la
consommation importante de viande rouge. Il faut cependant souligner que la
notion de viande rouge regroupe souvent viande de boucherie dans son
ensemble, charcuterie et abats, les deux derniers composants étant les principaux
73
responsables de l’élévation du risque. Dans l’étude prospective européenne
EPIC, la consommation de viande rouge et charcuterie était associée à une
augmentation de risque de cancer colorectal de 55 % par 100 g additionnels
quotidiens. La carbonisation de la viande augmenterait le risque de cancer chez
les acétyleurs rapides (phénotype rapide de la N-acétyltransférase NAT2).
Ce type de cuisson produirait des amines hétérocycliques spécifiques,
transformées au niveau du foie et éliminées via la bile dans l’intestin, ou
transformées in situ par les cellules coliques. Les acétyleurs rapides
métaboliseraient rapidement ces composés, dont la concentration fécale serait
donc élevée. Ces produits seraient ensuite transformés en carcinogènes directs
au niveau de la muqueuse par l’intermédiaire des enzymes bactériennes. Si les
études reposant sur le phénotype sont assez cohérentes, celles reposant sur le
génotype ne montrent pas d’association significative. Ceci suggère un effet de la
capacité réelle d’acétylation, et non du gène lui-même, la différence entre
phénotype et génotype reposant sur le caractère inductible de l’enzyme.
La consommation importante d’oeufs est également associée à un risque accru
de cancer colorectal.
c. Alcool et tabac
Une méta-analyse d’études de cohortes, sur 489 979 sujets et 4 687 cas de
cancer colorectal met en évidence une augmentation significative mais modeste
du risque de 16 % pour les consommateurs de 30 à 45 g d’alcool par jour, et de
41 % pour les consommateurs de plus de 45 g par rapport aux non buveurs.
Le risque est similaire dans les deux sexes et pour tous les sites, côlon droit,
côlon gauche et rectum, et similaire pour tous les types de boissons alcoolisées.
74
Les études sur les adénomes suggèrent un effet sur l’étape intermédiaire
d’adénome, en particulier les adénomes à haut risque. Les mécanismes par
lesquels l’alcool pourrait intervenir sont multiples.
L’alcoolisme chronique et la cirrhose seraient deux facteurs de risque
indépendants d’adénomes colorectaux. Si l’alcool ne semble pas avoir d’effet
carcinogène direct, son métabolite l’acétaldéhyde a un effet cytotoxique prouvé ;
un facteur métabolique, le polymorphisme de l’alcool déshydrogénase, ainsi
qu’un facteur local, la flore intestinale, joueraient un rôle important sur la
concentration in situ d’acétaldéhyde. Dans les études japonaises, les
consommateurs d’alcool possédant l’allèle ALDH2*2 de l’alcool
déshydrogénase ont des niveaux très élevés d’acétaldéhyde et un risque très
élevé de cancer colorectal.
Plusieurs études mettent en évidence une interaction entre consommation
d’alcool et apport en folates, avec un risque majeur pour la combinaison, apport
élevé en alcool et faible en folates. Il existe également une interaction avec le
polymorphisme de la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR), faisant
suspecter que l’alcool joue un rôle via ses effets sur le métabolisme à un carbone
car la combinaison alcool élevé - folates bas et génotype MTHFR677TT est
associée à un taux particulièrement élevé d’homocystéine et à une
hypométhylation de l’ADN. Indépendamment de l’alcool, d’autres composants
de boissons alcoolisées pourraient jouer un rôle, comme certaines bières pour le
risque de cancer du rectum. Le tabac augmente le risque de cancer colorectal,
mais les études mettent en évidence un délai de 25 ans entre exposition et risque
de cancer; dans les études sur les adénomes, les niveaux de risque sont en
général supérieurs à ceux pour le cancer, suggérant un effet essentiellement à la
phase de genèse de l’adénome.
75
d. Sucre et hydrates de carbone raffinés
La consommation importante d’hydrates de carbone raffinés, à index
glycémique élevé, pourrait jouer un rôle important dans la cancérogenèse
colorectale. Sur 14 études ayant étudié l’effet du sucre sur le risque de tumeurs
intestinales, 12 ont mis en évidence une association positive, statistiquement
significative pour sept d’entre elles. Les études de cohorte mettent également en
évidence une association entre produits à index glycémique élevé, ou charge
glucidique, calculée en fonction de l’index glycémique des aliments, de leur
contenu en glucides et de la quantité de ces aliments consommée, et risque de
cancer colorectal, mais plus constamment chez l’homme que chez la femme.
Les mécanismes invoqués pour expliquer ces associations passent
essentiellement par un mécanisme hormonal impliquant l’insuline et les IGF et
IGF-BP, explicité ci-dessus pour le rôle des calories et de l’obésité. D’autres
facteurs pourraient intervenir comme le ralentissement du temps de transit et
l’excrétion accrue d’acides biliaires mis en évidence chez les gros
consommateurs de sucre. La cuisson du sucre est également capable de générer
un produit, le 5-hydroxyméthyl-2- furaldéhyde (HMF), responsable de la
promotion de tumeurs chimio-induites chez l’animal, ainsi que d’initiation et
promotion de foyers de cryptes aberrantes chez les rongeurs.
e. Fer
La formation de radicaux libres pourrait être l’un des mécanismes de la
carcinogenèse. Or le fer non absorbé, environ 90 % du fer ingéré, résultant d’une
alimentation riche en viande rouge ou charcuteries, favoriserait la production de
radicaux libres via la réaction de Fenton. Une étude sur un nombre élevé de
sujets confirme une association modeste entre ferritinémie élevée et/ou
consommation élevée de fer, et risque d’adénome colorectal. Ces éléments
amènent à poser la question d’un rôle néfaste éventuel de compléments
alimentaires et de l’enrichissement des aliments en fer.
76
f. Comportement alimentaire
À côté du rôle propre de nutriments ou d’aliments, des comportements
alimentaires regroupant plusieurs facteurs de risque ont été trouvés associés à un
risque accru de cancer colorectal. Leur détermination peut permettre de mieux
cibler les conseils de prévention. Des repas fréquents au cours de la journée, ou
un grignotage, ont été trouvés associés à un risque accru de cancer colorectal. Le
comportement alimentaire occidental, riche en produits céréaliers raffinés, en
viandes, charcuteries, boissons alcoolisées, snacks (sandwich, pizzas...), et
pauvre en fruits et légumes, a été associé à un risque accru de cancer mais aussi
d’adénomes colorectaux, dans des études cas témoin ou des études prospectives.
À l’inverse, un régime prudent, limité en calories et riche en fruits et légumes,
est associé à un risque réduit.
g. Implication des hormones et facteurs de croissance dans la
carcinogenèse
La prolifération épithéliale colique est influencée par un certain nombre
d'hormones et de facteurs de croissance (Tableau 2). Ces substances peuvent
intervenir à différents stades de la carcinogenèse : augmentation de la
prolifération de l'épithélium favorisant l'apparition de cryptes aberrantes,
croissance des polypes, invasion tumorale locale et dissémination métastatique
des cancers.
De très nombreux peptides ont une action proliférative in vitro sur des cultures
cellulaires issues de cancers coliques humains ; la mise en évidence de leur
action in vivo est plus complexe et les données obtenues avec des modèles
animaux sont parfois contradictoires. Ces substances agissent soit par voie
77
hormonale comme l'IGF-1, soit sont produites par les cellules tumorales
coliques elles-mêmes et ont une action autocrine comme les ligands du récepteur
à l'EGF ou une action à la fois locale et hormonale comme les précurseurs de la
gastrine. Enfin, des études épidémiologiques humaines peuvent suggérer
l'implication de certains facteurs mais il n'est évidemment pas possible
d'envisager des études d'intervention pour les confirmer. Récemment, l'efficacité
de thérapies ciblées contre certains récepteurs de facteurs de croissance a révélé
un nouvel univers thérapeutique découlant de la recherche fondamentale
étudiant ces récepteurs.
Toutes les hormones et facteurs de croissance ne peuvent être détaillés ici, seuls
les plus importants sont évoqués.
L’IGF-1 est secrété par les hépatocytes. Cette sécrétion est régulée par
l'hormone de croissance (GH) et indirectement par l'insuline qui augmente la
concentration des récepteurs à la GH présents sur les hépatocytes.
L’augmentation D'IGF-1 induite par la GH est responsable d'un accroissement
du risque de cancer colorectal chez les acromégales.
L'insuline, outre son action potentialisatrice d'IGF-1, possède une action
mitogène directe mais également rend les cellules plus sensibles à une
stimulation par un facteur de croissance car elle augmente la quantité de p21Ras
farnesylée. Chez le rat traité par azoxyméthane, il a été montré que
l'hyperinsulinisme induit par un régime riche en graisse augmente le nombre de
cryptes aberrantes. De même, l'injection d'insuline exogène permet d'obtenir un
résultat équivalent. Chez l'homme, plusieurs études épidémiologiques ont mis en
évidence une association entre l'hyperinsulinémie et un surrisque de cancer du
côlon. Enfin, récemment une étude de cohortes chez des patients atteints d'un
diabète de type 2 a révélé une augmentation du risque de survenue d'un cancer
colorectal chez les patients traités par insuline, ce qui suggère un effet direct de
78
l'insuline sur la carcinogenèse colique.
Les œstrogènes semblent diminuer le risque de cancer du côlon. Ainsi, un
traitement hormonal substitutif diminue le risque de cancer colique et plus
particulièrement des cancers distaux, chez les femmes ménopausées. Chez les
femmes ménopausées obèses le tissu adipeux est une source oestrogénique après
la ménopause. Une augmentation du risque de cancer colorectal est observée
chez les femmes obèses avant la ménopause mais disparaît après celle-ci, ce qui
suggère que l'effet délétère de l'obésité par le biais d'un hyperinsulinisme et/ou
d'une augmentation du taux circulant d'IGF-1 est contrebalancé après la
ménopause par l'effet de l'obésité sur la production d'oestrogène endogène.
Cependant, le mécanisme par lequel les oestrogènes influent sur la
carcinogenèse colique n'est pas élucidé.
La gastrine augmente la prolifération et stimule l'invasivité des cellules
tumorales coliques. Une thérapeutique vaccinale produisant des anticorps
neutralisant la forme G17 de la gastrine est en cours de développement dans les
cancers digestifs et a montré des résultats encourageants dans les
adénocarcinomes pancréatiques.
La leptine est une hormone impliquée dans la régulation de la prise alimentaire
principalement sécrétée par le tissu adipeux mais également par la muqueuse
gastrique.
L'obésité est associée à la fois à une hyperleptinémie et à un risque élevé de
cancer du côlon et d'adénomes coliques. Chez le rat, la leptine augmente la
prolifération de l'épithélium colique droit mais à l'inverse diminue le
développement de cryptes aberrantes chimio-induites. In vitro, elle augmente la
prolifération de cellules tumorales coliques humaines mais n'augmente pas la
tumorigenèse chez les souris Min, mutées pour le gène apc, ni croissance de
xénogreffe tumorale. Chez l'homme, dans une étude cas-témoin une
hyperleptinémie est associée à une augmentation du risque de cancer du côlon.
L'EGF augmente la prolifération épithéliale colique. L'inhibition de son
79
récepteur est une thérapie ciblée actuellement largement utilisée dans le
traitement des cancers du côlon.
Le VEGF est sécrété par les cellules tumorales et provoque la néoangiogenèse
indispensable à la croissance tumorale. L'inhibition du VEGF ou de son
récepteur représente la seconde voie de traitement ciblé actuellement utilisée
dans le cancer du côlon.
La neurotensine est capable d'augmenter la prolifération cellulaire de lignées
coliques humaines et un antagoniste réduit la croissance tumorale de xénogreffes
de tumeur colique humaine chez la souris.
L'HGF sécrété par les fibroblastes du stroma tumoral est capable d'induire la
prolifération, la dispersion des cellules tumorales mais également de favoriser
l'angiogenèse et une action antiapoptotique. L'HGF est également capable
d'induire la sécrétion de MMPs par les cellules tumorales coliques humaines. Un
antagoniste de l'HGF diminue la tumorigenèse de cellules cancéreuses coliques
chez la souris. Une thérapeutique ciblée sur le récepteur de l'HGF pourrait être
efficace dans le traitement des cancers du côlon.
Tableau 2 - Principales hormones digestives et facteurs de croissance impliqués dans la
carcinogenèse colique 49.
Hormones
croissance
/
Facteurs
de
Expression et action dans les cancers coliques
IGF
Augmentation de la prolifération cellulaire in vitro par IGF-1
et -2]
EGF
Augmentation de la prolifération cellulaire colique in vitro
Augmentation de la prolifération cellulaire in vitro
80
HGF
Augmentation de l'invasivité tumorale in vitro
Augmentation de la néoangiogenèse, de la croissance
VEGF
tumorale et du pouvoir métastatique in vivo
Gastrine Progastrine
Augmentation de la tumorigenèse chez les souris Min
Gastrine Gly-extended
Augmentation de l'invasivité tumorale in vitro
Neurotensine
Augmentation de la prolifération cellulaire in vitro
Augmentation de la carcinogenèse colique chimique chez le
rat
Bombésine /GRP
Un antagoniste, le RC-3095 diminue la croissance de greffons
tumoraux HT29 chez la souris nude
Légende : GRP : gastrin-releasing peptide.
III. Anatomie pathologique
1. Rappel anatomique
La division du cadre colique se fait en deux portions définies par leur
vascularisation.
Le côlon droit (caecum, côlon ascendant, angle colique droit et deux tiers droits
du côlon transverse) dépend des vaisseaux mésentériques supérieurs, et le côlon
gauche (tiers gauche du côlon transverse, angle colique gauche, côlons
descendant, iliaque et sigmoïde) dépend des vaisseaux mésentériques inférieurs.
81
Les branches coliques issues des artères mésentériques se divisent à proximité
du côlon, et s'anastomosent pour former l'arcade artérielle paracolique de
Riolan. La vascularisation veineuse est presque superposable à la vascularisation
artérielle. Le drainage lymphatique concerne les ganglions épicoliques (paroi
colique), paracoliques (arcade bordante), intermédiaires (artères coliques),
centraux (pédicules) et enfin principaux (origine des vaisseaux).
2. Histogenèse du cancer
La majorité des cancers dérivent d'adénomes, après des étapes de dysplasie de
degré croissant, de modérée à sévère, au sein de laquelle s'associent des
anomalies architecturales de l'épithélium des glandes (stratification, plissement,
bourgeonnement), des anomalies cellulaires nucléaires (anisonucléose,
hyperchromasie, anomalies des mitoses et de leur siège) et cytoplasmiques
(perte de la mucosécrétion). Puis survient une effraction de la membrane basale
des glandes, aboutissant à l'invasion du chorion muqueux. Le foyer
d'adénocarcinome, d'abord superficiel et intramuqueux, s'étend et atteint la
musculaire muqueuse qu'il dissocie, puis envahit l'axe des adénomes pédiculés
et la sous-muqueuse des adénomes sessiles.
Le terme d'adénocarcinome invasif est réservé, pour les adénocarcinomes
coliques, aux lésions dépassant la musculaire muqueuse.
3. Aspects macroscopiques
La forme végétante, exophytique, irrégulière et friable, est saillante dans la
lumière colique et souvent ulcérée en surface (cf fig 6). Cet aspect est fréquent
dans le côlon droit, et entraîne rarement une sténose. La forme infiltrante est
dure, rétractant la paroi colique, à l'origine d'une sténose qui réalise le cancer
82
« en virole » (cf fig 7) plus fréquent dans le côlon gauche. La forme ulcéreuse
pure est rare, et souvent associée aux formes précédentes.
Figure
6:
Aspect
endoscopique
d'un
adénocarcinome colique ulcérovégétant du côlon
gauche 50.
radiologique sur un lavement baryté d'une
colique végétante et infiltrante
circonférentielle et sténosante du côlon
Figure 7 :
Aspect
néoplasie
50.
4. Aspects microscopiques
Les adénocarcinomes représentent 94 % des cancers colorectaux. Le grade
histologique de malignité défini par le degré de différenciation est un facteur
prédictif aussi bien de l'envahissement locorégional, que de la dissémination
métastatique [50]. Les tumeurs bien différenciées ont une structure glandulaire,
avec une sécrétion conservée ou diminuée, et un stroma fibrovasculaire en
quantité équilibrée avec la prolifération épithéliale. Les tumeurs moyennement
différenciées comportent des tubes glandulaires irréguliers, riches en mitose, et
des massifs cellulaires pleins. Les tumeurs peu ou indifférenciées n'ont que de
rares structures glandulaires. L'adénocarcinome colloïde ou mucineux représente
17 % des tumeurs, et se caractérise par de larges plages de mucus parsemées de
cellules tumorales indépendantes. Les rares (4 %) adénocarcinomes en bague à
chatons font suspecter un cancer gastrique associé.
83
Les carcinomes épidermoïdes du côlon sont exceptionnels (0,1 % des cancers
coliques) et sont parfois mixtes (épidermoïdes et glandulaires). Les lymphomes
malins non hodgkiniens sont rares (2 % des tumeurs coliques). Les
léiomyosarcomes affectent plus souvent le rectum que le côlon. Les tumeurs
carcinoïdes coliques représentent moins de 10 % des tumeurs carcinoïdes du
tube digestif.
5. Extension locorégionale et à distance
a. Extension locale et régionale
L'infiltration de la sous-muqueuse peut être précoce, notamment en cas
d'adénocarcinome sur adénome plan. Les différentes couches de la paroi colique
sont ensuite atteintes. L'extension transversale conduit à une tumeur circulaire
responsable d'une sténose obstructive. L'extension longitudinale se fait par voie
muqueuse puis sous-muqueuse, et s'étend peu au-delà de la muqueuse, sauf en
cas de tumeur anaplasique ou mal différenciée. Il peut exister des nodules de
perméation à plusieurs centimètres de la tumeur principale, par extension sousmuqueuse et périadventicielle.
L'extension régionale se fait vers le péritoine puis vers les organes de voisinage
de proche en proche, mais aussi par des greffes à distance. L'accolement à un
organe de voisinage est cependant souvent uniquement de nature inflammatoire.
La diffusion péritonéale est rapide, et atteint principalement le grand épiploon,
le cul-de-sac de Douglas et le péritoine diaphragmatique.
b. Extension veineuse et nerveuse
84
Le risque d'envahissement veineux existe dès le franchissement de la membrane
basale, compte tenu de la présence de vaisseaux dans le chorion. Néanmoins,
leur calibre apparaît insuffisant pour générer une dissémination. Certains
restreignent cette définition à l'invasion des veines extramurales ayant une
couche musculeuse continue. L'extension veineuse a un caractère prédictif pour
le développement de métastases hépatiques. La présence d'emboles tumoraux,
dans la lumière des veines de l'axe d'un polype dégénéré, expose à une
dissémination métastatique viscérale. C'est souvent un marqueur prédictif
d'envahissement lymphatique, compte tenu de la fréquence des métastases
ganglionnaires associées.
L'extension nerveuse et péri-nerveuse favoriserait les récidives et métastases
hématogènes plus fréquentes, et serait un facteur pronostique dans les cancers
coliques.
c. Extension lymphatique
Le risque d'envahissement lymphatique apparaît en cas d'atteinte de la sousmuqueuse. Il est minime en cas d'extension superficielle à l'axe d'un polype,
intermédiaire (10 à 15 %) lors d'une atteinte de la partie moyenne et inférieure
du pédicule, et atteint 27 % en cas d'extension à la sous-muqueuse colique [50].
L'extension ganglionnaire se fait de proche en proche, sans sauter de relais,
intéressant les ganglions épicoliques et paracoliques, puis les ganglions
intermédiaires et les principaux.
Le nombre de ganglions envahis par rapport au nombre examiné doit être
précisé dans le compte-rendu histologique, en raison de son importance
pronostique [50]. L'évaluation du statut ganglionnaire d'un cancer colique
nécessite l'examen d'au moins 8 ganglions par pièce opératoire, et la
85
classification de l'Union internationale contre le cancer (UICC) de 1997 requiert
l'examen de 12 ganglions.
d. Métastases à distance
Des métastases hépatiques, principal site métastatique, sont présentes dans 15 à
20 % des cas au moment du diagnostic de la tumeur primitive. Le foie droit est
plus souvent envahi que le foie gauche. Les métastases pulmonaires synchrones
isolées sont observées dans moins de 1 % des cas. Les métastases cérébrales et
osseuses sont encore plus rares.
6. Classification des cancers coliques
a. Classification de Dukes
Proposée par Dukes en 1932 pour les cancers du rectum [51], elle différencie les
tumeurs limitées à la paroi (stade A), étendues au-delà mais sans envahissement
ganglionnaire (stade B) ou avec envahissement ganglionnaire quel que soit
l'envahissement pariétal (stade C). Cependant, le stade B est hétérogène dans le
degré d'extension péricolique, et le stade C ne tient compte ni du nombre ni du
siège des ganglions envahis.
b. Classification d'Astler-Coller
Proposée en 1954, elle différencie les cancers limités à la muqueuse (stade A),
s'étendant à la musculeuse mais limités à la paroi, sans (stade B1) ou avec
extension ganglionnaire lymphatique (stade C1), et les cancers atteignant le tissu
86
péricolique, sans (stade B2) ou avec extension ganglionnaire (stade C2) [52].
Cette classification permet de mieux séparer les cas relevant ou non d'un
traitement adjuvant.
c. Classification de Gunderson et Sosin
Elle différencie les tumeurs étendues aux structures de voisinage par extension
directe, sans (stade B3) ou avec (stade C3) extension ganglionnaire, dont
l'exérèse à visée curative est possible dans le même geste chirurgical, des stades
D métastatiques.
d. Classification TNM et en stades
La classification internationale TNM (tumeur maligne [T], atteinte de ganglions
[N : nodes], et présence de métastases [M]) de l'UICC est la meilleure
classification histopronostique, car elle distingue de façon indépendante cinq
stades d'envahissement pariétal et trois stades d'extension ganglionnaire [53]
(tableau 3). En fonction de l'envahissement locorégional, de l'extension
ganglionnaire et de la présence de métastases est attribué un stade TNM. Les
équivalences entre les différentes classifications sont mentionnées dans le
tableau (4).
Tableau 3 - Classification TNM de l'Union internationale contre le cancer pour le cancer du
côlon (cinquième édition) 53.
Tumeur primitive (T)
Tis
T1
Carcinome in situ : tumeur intraépithéliale ou envahissant la lamina propria
(intramuqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis
mucosae
Tumeur envahissant la sous-muqueuse sans la dépasser
87
T2
Tumeur envahissant la musculeuse sans la dépasser
T3
Tumeur envahissant à travers la sous-muqueuse la sous-séreuse sans atteindre le
revêtement mésothélial et le tissu péricolique non péritonéalisé
T4
Tumeur perforant le péritoine viscéral et/ou envahissant les organes de
voisinage
Ganglions régionaux (N)
N0
Absence de métastase ganglionnaire régionale
N1
Métastase dans un à trois ganglions lymphatiques régionaux
N2
Métastase dans quatre ou plus ganglions lymphatiques régionaux
Nx
Statut ganglionnaire non évaluable
Métastases (M)
M0
Absence de métastase
M1
Présence de métastases (l'atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques
communs est considérée comme M1)
Mx
Statut métastatique inconnu
Tableau 4 - Équivalence entre les différentes classifications utilisées dans le cancer colique
53.
Stade
TNM
Dukes
Astler et
Coller
Gunderson et
Sosin
Stade 0
Tis
N0
M0
A
A
A
Stade I
T1
N0
M0
A
A
A
T2
N0
M0
A
B1
B1
T3
N0
M0
B
B2
B2
T4
N0
M0
B
B2
B3
T1-T2
N1-N2
M0
C
C1
C1
T3
N1-N2
M0
C
C2
C2
T4
N1-N2
M0
C
C2
C3
Tout T
Tout N
M1
(D)
(D)
D
Stade II
Stade III
Stade IV
88
1)
7. Qualité de l'exérèse chirurgicale
a. Marges
Une marge distale de résection de 5 cm en per opératoire avant section, soit 2,5
cm sur pièce fixée non étirée, est considérée suffisante. La marge
circonférencielle (ou latérale ou radiaire) dénommée aussi clearance
chirurgicale est la distance entre la zone d'extension maximale de la tumeur et la
surface péritonéale (séreuse). On considère qu'il y a envahissement tumoral de
cette marge circonférencielle, si cette distance est inférieure ou égale à 1 mm.
b. Stade anatomoclinique
Le pronostic d'un cancer colique dépend de la maladie résiduelle après chirurgie.
Une exérèse macroscopiquement incomplète ou la présence de métastases à
distance font classer la maladie résiduelle R2. Si, en dépit d'une exérèse
semblant complète, les limites proximales, distales ou marginales de la pièce
s'avèrent envahies à l'examen microscopique, la maladie résiduelle est classée
R1. Elle est classée R0 si ces limites sont saines.
IV. Étude clinique [54]
1. Symptômes d'appel
Le diagnostic de cancer colique est porté devant des symptômes dans près de 71
% des cas. Les douleurs abdominales sont vagues, localisées au cadre colique,
ou évoluent par crises d'aggravation progressive et cèdent par une débâcle de
selles ou de gaz, traduisant la mise en tension intermittente du cadre colique en
amont d'une lésion sténosante. Les douleurs révèlent plus souvent un cancer du
côlon droit. Les troubles du transit sont fréquents sous la forme d'une diarrhée
rebelle, d'une constipation inhabituelle, ou d'une alternance de diarrhée et de
constipation. L'occlusion intestinale est rare. Les troubles du transit et les
89
rectorragies révèlent plus fréquemment les cancers coliques gauches. L'attention
doit être attirée par une modification récente du transit intestinal.
Les hémorragies intestinales sont souvent peu abondantes mais répétées,
spontanées ou favorisées par un traitement anticoagulant. Le méléna révèle une
lésion en amont de l'angle colique droit, la rectorragie n'est pas localisatrice.
Toute hémorragie intestinale basse, même en présence d'une pathologie
proctologique, impose une exploration.
2. Autres signes cliniques
L'interrogatoire précise les antécédents carcinologiques personnels et familiaux
à la recherche d'une maladie héréditaire, et permet la réalisation d'un arbre
généalogique.
La tumeur est rarement accessible à la palpation. Une adénopathie de Troisier
doit être recherchée. Les touchers pelviens peuvent mettre en évidence une
tumeur prolabée dans le cul-de-sac de Douglas, ou des nodules de carcinose
péritonéale. Une altération de l'état général est assez fréquente. Une
hépatomégalie avec hépatalgie, ictère ou ascite évoque des métastases
hépatiques. Une occlusion intestinale, une ascite ou des masses abdominales
peuvent révéler une carcinose péritonéale. Le cancer colique peut être révélé par
des métastases pulmonaires (douleur thoracique, dyspnée), par une perforation
(tableau de péritonite) ou une sténose (tableau d'occlusion).
Une symptomatologie d'anémie ou une fièvre inexpliquée peuvent conduire au
diagnostic de cancer colique. L'exploration d'une anémie microcytaire est le
mode de diagnostic de 10 % des cancers du côlon.
90
3. Examens complémentaires
a. Explorations coliques
 Coloscopie
C'est l'examen diagnostique de référence du cancer colique, avec une sensibilité
de 96,7 % et une spécificité de 98 %. Elle visualise directement la muqueuse
colique, permet les prélèvements, et la résection de lésions prénéoplasiques ou
néoplasiques (fig 6). Elle explore la totalité du côlon dans 80 à 95 % des cas.
Elle est indispensable à la recherche des adénomes et adénocarcinomes
synchrones. Cependant, 15 à 27 % des adénomes plans ou de moins de 1 cm
passent inaperçus lors d'un premier examen, et une mauvaise qualité de la
préparation colique, certaines localisations anatomiques (rectum, caecum, angles
coliques) ou des adénomes coliques multiples sont aussi sources de faux
négatifs.
La prévalence des adénocarcinomes coliques synchrones est de 3 à 10 %, et
celle des adénomes avoisine 50 %. De 10 à 42 % des cancers synchrones sont
diagnostiqués en préopératoire. La coloscopie est supérieure aux autres examens
pour rechercher ces lésions, dont la présence peut modifier le geste chirurgical.
Cette exploration est parfois impossible ou incomplète en préopératoire, et doit
être réalisée de nouveau dans les 3 à 6 mois suivant l'intervention. Une
complication majeure survient dans 0,15 à 0,36 % des cas, mortelle chez 0,03 %
des sujets explorés. La principale complication est la perforation, compliquant
0,2 % des coloscopies, le plus souvent sur un côlon pathologique. Elle est plus
fréquente lorsqu'un geste endoscopique est effectué.
91
La rectosigmoïdoscopie est proposée pour le dépistage des tumeurs
rectosigmoïdiennes. Réalisable sans anesthésie après un simple lavement, cet
examen est mal toléré dans 28 % des cas, rate certains polypes en raison du
mode de préparation, et n'explore le côlon jusqu'à l'angle gauche que dans 66 %
des cas. Il présente les mêmes risques de complication que la coloscopie totale.
Enfin, la découverte d'une lésion nécessite la réalisation d'une coloscopie totale
secondairement. La rectosigmoïdoscopie s'avère donc peu utile comme moyen
de dépistage et de diagnostic.
 Lavement baryté (LB)
Il correspond à une opacification rétrograde du côlon par de la baryte (fig 7).
Le cadre colique est correctement visualisé dans 89 à 95 % des cas. Cet examen
ne permet pas d'analyse histologique des lésions visualisées. Sa sensibilité en
double contraste est de 84 % pour le diagnostic de cancer du côlon, et sa
spécificité de 97,5 %, identique à celle de la coloscopie. Les sensibilités du LB
double contraste et de la coloscopie sont respectivement de 32 et 88 % pour les
cancers stade 0 et I, de 79 et 96 % pour les stades II et de 81 et 100 % pour les
stades III. Les perforations sont plus rares que pour les coloscopies mais
beaucoup plus graves, en raison de la présence de baryte dans la cavité
péritonéale.
Sa place s'est beaucoup restreinte, et concerne actuellement les situations dans
lesquelles la coloscopie a été incomplète ou apparaît difficilement réalisable
voire dangereuse (insuffisance respiratoire ou cardiaque sévère, volumineux
anévrisme de l'aorte abdominale). Elle doit être préférée en cas de suspicion de
perforation ou de fistule, d'obstruction, ou en période postopératoire.
L'opacification doit alors être réalisée avec un produit de contraste hydrosoluble.
 Coloscopie virtuelle
92
Elle correspond à la reconstruction virtuelle du côlon à partir d'un examen
tomodensitométrique (TDM) ou d'imagerie par résonance magnétique (IRM).
Elle nécessite une préparation colique de qualité, et ne permet pas de
différencier des stercolites de lésions muqueuses. Cet examen peut être
douloureux et source de complications. Il ne permet pas la réalisation de
prélèvements histologiques, et méconnaît les adénomes plans à fort potentiel
dégénératif. Le temps de traitement des images est encore assez long. Cet
examen pourrait supplanter le LB dans les indications qui lui restent.
b. Bilan d'extension
Des métastases synchrones, essentiellement hépatiques ou pulmonaires, sont
présentes dans 20 à 30 % des cas. Les examens précisent l'indication d'une
intervention et la technique opératoire, et ont une valeur pronostique ou de
référence pour la surveillance ultérieure. Le bilan préthérapeutique standard
conseillé par la conférence de consensus française associe une radiographie
thoracique et une échographie abdominale.
 Examens biologiques
 Tests hépatiques
Ils sont peu sensibles dans la détection des métastases hépatiques et peu
spécifiques (34 % de faux positifs). L'augmentation de l'activité sérique des
phosphatases alcalines (PA) et de la gamma-glutamyl-transpeptidase a une
sensibilité atteignant respectivement 77 % et 83 % dans les formes évoluées.
L'augmentation concomitante de l'antigène carcinoembryonnaire (ACE) et des
PA a une sensibilité de 88 % pour la détection des métastases hépatiques. Un
taux très élevé de PA ou de lacticodéshydrogénase est de plus un facteur de
mauvais pronostic.
93
 Marqueurs tumoraux
Ils ne sont ni sensibles ni spécifiques pour le diagnostic de l'adénocarcinome
colique. Ils ont un intérêt dans certains adénocarcinomes peu différenciés
atteignant conjointement l'ovaire et le côlon sigmoïde sans que les autres
investigations n'aient pu préciser l'organe initialement atteint. Ils représentent
plutôt un outil de dépistage précoce des récidives, et d'évaluation de la réponse
aux traitements. Le taux d'ACE préopératoire est inconstamment augmenté,
notamment dans les tumeurs peu différenciées ou de petite taille. Une
augmentation au-delà de 20 ng/mL est évocatrice d'une maladie évoluée ou
métastatique. Elle est associée à un taux de récidive postopératoire plus élevé et
représente, à stade égal, un facteur de pronostic péjoratif. Le dosage du CA 19-9
a peu d'intérêt pratique démontré.
 Échographie abdominale
L'échographie abdominale transpariétale est un examen simple, non invasif et
facilement accessible. Ses performances sont dépendantes de l'opérateur. Sa
sensibilité pour la détection des métastases atteint 94 % pour les lésions de plus
de 2 cm, et diminue ensuite avec la taille des lésions. Elle est améliorée par
l'utilisation de produits de contraste. Cet examen peut déceler des métastases
péritonéales, ovariennes ou ganglionnaires rétropéritonéales. L'échographie
peropératoire est plus sensible pour la détection des métastases hépatiques que
l'échographie transpariétale, la TDM ou la palpation peropératoire.
 Tomodensitométrie abdominale
La TDM abdominale a une sensibilité de 73 % dans la détection des métastases
hépatiques, de 61 % pour la détection de la tumeur, et de 26 % pour les
adénopathies. La TDM sous-estime souvent l'extension des métastases
extrahépatiques intra-abdominales, avec un taux de faux négatif dépassant 25 %.
94
La modernisation des machines et l'acquisition en mode hélicoïdal conduisent à
une amélioration de la sensibilité de cet examen, notamment pour la
caractérisation des métastases surrénaliennes, ovariennes et péritonéales. Une
TDM abdominale est fréquemment réalisée devant des douleurs abdominales
fébriles, une occlusion ou une suspicion de diverticulite, et peut diagnostiquer
un cancer colique. Le portoscanner s'avère, pour la détection des métastases
hépatiques, supérieur à la TDM et au moins équivalent à l'IRM. Il s'agit
cependant d'un examen invasif qui ne peut être proposé en première intention.
 Imagerie par résonance magnétique
L'IRM a une sensibilité voisine de la TDM dans la détection des métastases
hépatiques, et même supérieure dans la localisation et la caractérisation de ces
lésions après injection de produit de contraste superparamagnétique. Elle s'avère
moins performante pour les métastases extrahépatiques.
 Radiographie thoracique
Le cliché thoracique reste l'examen de première intention dans la détection des
métastases pulmonaires en raison de sa facilité de réalisation. Sa fiabilité est
inférieure à l'examen TDM.
 Tomodensitométrie thoracique
La TDM thoracique complète le cliché radiologique standard en cas de doute sur
une localisation secondaire pulmonaire. Ces métastases se présentent
typiquement comme des formations nodulaires bien limitées, sans calcifications,
avec un centre parfois hypodense. Cet examen est indispensable si leur résection
est envisagée. La TDM est un examen reproductible et comparatif intéressant
dans le suivi, sous traitement, ou après chirurgie de métastases pulmonaires.
 Recherche de métastases osseuses
95
Les métastases osseuses concernent environ 4 % des malades. Leur recherche
n'est pas systématique. Elle s'impose devant des douleurs osseuses, des fractures
ou tassements vertébraux pathologiques. Les clichés radiologiques standards
sont associés à une scintigraphie osseuse. Le recours à la TDM et à l'IRM est
parfois nécessaire, selon les localisations.
 Recherche de métastases cérébrales
Les métastases cérébrales synchrones sont extrêmement rares. Leur recherche,
motivée par la présence de signes neurologiques, repose sur l'examen TDM
cérébral avec injection de produit de contraste, et de plus en plus souvent sur
l'IRM.
 Immunoscintigraphie à l'ACE (CEA-scan®)
Cette technique d'imagerie utilise l'injection d'anticorps monoclonaux murins
dirigés contre les antigènes tumoraux (anti-ACE) marqués par un isotope
radioactif. C'est un outil utile au diagnostic d'une néoplasie primitive
endoscopiquement non identifiable, ou à la détection précoce des récidives
locorégionales. Dans 30 % des cas, des anticorps antimurins apparaissent
limitant l'utilisation ultérieure de cet examen.
 Tomographie par émission de positon (PET-scan)
Le PET-scan après injection de fluoro-déoxyglucose est une technique
d'imagerie récente plus sensible que l'examen TDM, et capable d'identifier dans
30 % des cas une extension intra-abdominale extrahépatique méconnue par les
autres techniques d'imagerie [61]. Pour le cancer colorectal, son rôle principal
est le bilan d'opérabilité et d'extension, en cas de récidive et de métastases. Sa
sensibilité est sa spécificité sont respectivement de 96 % et 99 % pour les
localisations hépatiques, et de 94 % et 97 % pour les localisations pelviennes.
96
Cet examen peut montrer avant les autres les récidives, et différencie les
séquelles thérapeutiques des récidives locales, évitant les interventions
chirurgicales exploratrices.
 Ponction biopsie
Cet examen possède une valeur diagnostique élevée. Il est réalisable par voie
percutanée sous contrôle échographique, TDM ou par laparoscopie. Il concerne
le plus souvent les métastases hépatiques. Il existe un risque rare de
dissémination tumorale aux points de ponction.
 Bilan d'opérabilité
L'âge physiologique, les maladies et tares associées, et l'état général et
nutritionnel initial doivent être évalués dans le bilan d'opérabilité.
L'augmentation du risque opératoire peut être liée au caractère urgent de
l'intervention ou à l'impossibilité de préparation. Ce bilan préopératoire et
préanesthésique comprend un hémogramme, un bilan prétransfusionnel, un bilan
de coagulation, un ionogramme plasmatique, une créatininémie. D'autres
examens peuvent s'avérer nécessaires selon les cas, en fonction notamment des
tares cardiorespiratoires.
4. Formes cliniques
a. Formes infracliniques
97
Près de 8 % des cancers coliques sont de découverte fortuite et correspondent
souvent à des lésions adénomateuses ou villeuses d'apparence bénigne, dont
l'examen anatomopathologique révèle la présence d'une zone de dégénérescence.
b. Formes compliquées
Plus de 18 % des malades atteints de cancer colique sont opérés en urgence. Il
s'agit principalement de malades très âgés, de localisations coliques gauches,
avec des métastases synchrones, nécessitant fréquemment le recours à une
colostomie.
 Occlusion
Le cancer est la première cause d'occlusion colique. Dix à 20 % des cancers
colorectaux se compliquent d'occlusion. Celle-ci s'installe en quelques jours
après plusieurs semaines d'aggravation progressive de troubles du transit, et d'un
météorisme diffus bien toléré. Les opacifications digestives et la TDM
abdominale précisent la localisation de la lésion (côlon gauche le plus souvent)
et l'importance de la sténose. Un traitement médical ou instrumental peut lever
l'occlusion et différer l'intervention après bilan et préparation intestinale.
 Perforation
Elle survient dans 1 à 8 % des cas, le plus souvent sur le côlon droit. La
perforation in situ entraîne un abcès périnéoplasique ou une péritonite localisée
responsable de signes d'infection profonde et d'un empâtement douloureux dans
un contexte subocclusif. Les perforations diastatiques du caecum ou du côlon
droit sur occlusion négligée, entraînent toujours un tableau de péritonite
généralisée avec pneumopéritoine, souvent asthénique chez le sujet âgé.
98
 Fistules
Les fistules entérocutanées par envahissement pariétal sont exceptionnelles. Les
fistules internes se font par extension aux organes de voisinage (fistules
coloduodénales pour l'angle colique droit, cologastriques pour le côlon
transverse, colovésicales, colo-utérines ou colovaginales pour le côlon
sigmoïde).
c. Formes topographiques
Le cancer de la valvule iléocæcale se manifeste par un syndrome de Koenig, et
entraîne une occlusion du grêle. Celui de l'appendice est souvent une tumeur
carcinoïde (30 % des tumeurs carcinoïdes et 0,1 % des appendicectomies). La
localisation caecale est diagnostiquée tardivement devant une masse palpable,
une anémie ou une abcédation.
L'atteinte du côlon ascendant entraîne un syndrome de Koenig avec distension
du côlon d'amont. Le cancer du côlon transverse droit peut se révéler par une
symptomatologie biliaire, et envahir le duodénum et le pancréas. Celui du côlon
transverse gauche envahit précocement la rate, le rein gauche, la queue du
pancréas et le diaphragme. La localisation au côlon descendant entraîne
tardivement des crises subocclusives, et l'atteinte du sigmoïde peut mimer une
péridiverticulite.
99
100
I. Introduction
Le développement du cancer colorectal est influencé par de très nombreux
facteurs sur lesquels il n’est pas toujours possible d’agir. Néanmoins certains
facteurs alimentaires pourraient exercer une protection contre ce cancer.
II. Les fibres alimentaires
1. Définition
Les fibres alimentaires ont été définies initialement comme des éléments non
digérables entrant dans la composition des parois cellulaires végétales. Cette
définition a été remaniée à plusieurs reprises.
La définition retenue aujourd’hui intègre les propriétés et les fonctions des fibres
dans l’organisme. Selon la National Academy of Science [55], les fibres
alimentaires sont contenues dans les aliments d’origine végétale et incluent les
glucides complexes résistants à l’absorption et à l’hydrolyse par les enzymes
intestinales. Elles incluent également les fibres constituées de glucides
complexes non digestibles qui ont des effets physiologiques bénéfiques chez
l’homme comme les propriétés laxatives, la diminution du LDL-cholestérol ou
l’action sur la glycémie.
Ce sont plus précisément des mélanges de substances végétales, qui sont
essentiellement des constituants de la paroi des cellules végétales ou des
constituants de réserves des cellules. Chimiquement, ce sont de grosses
molécules constituées d’enchainement de sucres à l’exception de la lignine.
On distingue ainsi quatre groupes de fibres au sein de cet ensemble :
- les polysaccharides et les oligosaccharides. Ce sont essentiellement la
cellulose, les hémicelluloses, les polyfructoses, des gommes, des
mucilages et des pectines,
- la lignine,
- des analogues des glucides, tels les amidons résistants et des
maltodextrines résistantes,
- d’autres substances végétales associées telles que les cires, les phylates,
les tanins …
On distingue également une classification selon la solubilité des fibres (tableau
5). Les fibres solubles ont la capacité de se solubiliser dans le bol alimentaire
101
alors que les fibres insolubles restent en suspension, absorbent de l’eau,
augmentant ainsi le volume du bol alimentaire [56].
Fibres insolubles
Polysaccharidiques
et
Oligosaccharidiques
Cellulose
Non
polysaccharidiques
Lignine
Hémicellulose
Fibres solubles
Polysaccharides
Hémi-cellulose
Pectines
Glucanes
Gomme
Mucilages
Alginates
Tableau 5 : Classification des fibres alimentaires 56
De plus, les produits renfermant des fibres alimentaires contiennent également
d’autres nutriments tels que des vitamines, des minéraux, des phytoestrogénes et
des antioxydants, il est donc difficile d’isoler l’effet des fibres alimentaires.
2. Effets
C’est actuellement le domaine le plus controversé des relations entre
alimentation et cancer colorectal. Une méta-analyse de 13 études cas-témoin
avait mis en évidence une relation inverse entre le risque de cancer colorectal et
la consommation de fibres avec un risque relatif de 0,5 pour les sujets
consommant plus de 27g de fibres par jour [56]. Les études prospectives, en
particulier américaines, sont peu en faveur d’un rôle protecteur des fibres
alimentaires. Cependant, les niveaux de consommation dans ces études sont
souvent faibles, ne permettant pas d’individualiser un groupe de gros
consommateurs. En revanche, l’étude prospective européenne EPIC (European
prospective investigation into cancer and nutrition), qui dispose d’une grande
variabilité de consommation de fibres, met en évidence une diminution de 25 %
du risque de cancer du côlon, mais non du rectum, avec une consommation
élevée supérieure à 30 g par rapport à une consommation faible de moins de 15
g/j environ. Une étude cas-témoin sur des adénomes distaux met en évidence
une diminution de risque d’adénomes sigmoïdiens de 30 % chez les gros
consommateurs de fibres, essentiellement les consommateurs de fibres de
céréales et de fruits ; il n’y avait pas d’effet sur les adénomes du rectum [57].
En revanche, aucun bénéfice ne se dégage des études d’intervention sur la
récidive des adénomes chez des sujets aux antécédents d’adénomes [58]. Dans
102
l’étude européenne, le groupe recevant un supplément de fibres de type
ispaghule avait même une augmentation significative du risque de récidive
d’adénomes colorectaux.
D’autres études relativement plus récentes ont conclu à l’absence de réduction
du risque d’adénomes ou de cancer. Ainsi, l’étude de 2003 réalisée à partir du
Breast Cancer Detection Demonstration Project sur 45491 femmes a obtenu un
risque relatif de développer un cancer colorectal entre les groupes de femmes
consommant le plus de fibres et celles en consommant le moins de 0.94
(intervalle de confiance 95°/. 0.71-1.23), ce qui s’est avéré non significatif. Une
étude publiée en 2005 [59] regroupant 13 études de cohorte et 752 628
participants n’a pas mis en évidence de diminution de risque après ajustement.
Cependant, quelques études isolées concluent à une diminution de risque.
Devant ces contradictions, de nouvelles études se sont intéressées aux
composants des fibres alimentaires. Une majorité d’études sur les céréales
complètes [60] ont conclu à une association inverse entre le cancer colorectal et
les céréales complètes.
D’autres études [61] se sont intéressées à la gomme guar, le psyllium et les
carraghénanes. Ces études ont utilisé des rats Sprague-Dawley ou F344 auxquels
a été administré le 1,2-dimethylhydrazine ou l’azoxymethane pour induire des
tumeurs coliques.
L’administration de psyllium a permis une réduction importante des tumeurs
coliques tandis que les carraghénanes ont augmenté le risque de tumorisation.
Enfin, les résultats des études sur la pectine [62] n’ont pas pu conclure à une
réduction ou à une augmentation du risque.
L’ensemble de ces études va plutôt dans le sens d’un effet protecteur des fibres
alimentaires, notamment lors de la consommation de céréales complètes.
3. Mécanismes
Pour expliquer cet effet, différents mécanismes d’action ont été proposés :
 Diminution du temps de transit
103
Les fibres alimentaires sont non absorbées dans l’intestin. Ainsi, elles
augmentent le volume du bol alimentaire et peuvent diminuer la concentration
des carcinogènes alimentaires, ce qui réduit l’exposition des cellules coliques
aux carcinogènes alimentaires. De plus, en diminuant légèrement le temps de
transit, les fibres alimentaires diminuent la durée d’exposition des cellules de
colon aux carcinogènes [63].
 Effet sur les acides biliaires
Les fibres alimentaires augmentent la viscosité du bol alimentaire et réduisent la
résorption des sels biliaires dans la partie distale de l’intestin grêle. En
conséquence, peu d’acides biliaires retournent au foie via le cycle entérohépatique. Des acides biliaires primaires sont synthétisés dans le foie à partir de
cholestérol. Ils sont conjugués sous formes de sels de glycine ou de sels de
taurine et sont sécrétés dans la bile. De ce fait, plus de sels biliaires se retrouvent
dans le colon, où des enzymes bactériennes peuvent les déconjuguer en acides
biliaires et les transformer en acides biliaires secondaires. Or, chez les animaux,
les acides biliaires secondaires sont des promoteurs de tumeurs coliques [64].
 Production d’acides gras à chaine courte
Les fibres alimentaires qui ne sont pas dégradées dans l’intestin grêle le sont
dans le colon par des enzymes bactériennes. Les produits finaux les plus
importants de cette dégradation sont des acides gras à chaine courte,
principalement l’acétate, le propionate et le n-butyrate. Ces acides gras sont
absorbés par les cellules épithéliales bordant la lumière intestinale. Le butyrate
sert de substrat énergétique dans les cellules coliques et agit sur plusieurs
fonctions cellulaires dont la prolifération cellulaire. Cet effet est démontré in
vitro et dans les modèles animaux. In vivo, cet effet est plus faible. Le nbutyrate et le propionate inhibent la croissance des cellules de la lignée
germinale du colon. Or la prolifération cellulaire favorise la sélection de
mutations. En inhibant la prolifération, les mutations sont moins nombreuses.
De plus, le butyrate pourrait induire l'apoptose des cellules précancéreuses ou
cancéreuses [65].
104
Les acides gras à chaine courte régulent l'acétylation des histones qui est
importante dans la régulation des gènes et l'expression d'oncogènes variés.
 Effet sur le pH
Des études épidémiologiques ont généralement reporté une diminution du risque
du cancer colorectal avec une diminution du pH fécal. Les acides biliaires
secondaires agissent comme des promoteurs du cancer colique et leur formation
est augmentée par un pH alcalin. Une diminution de pH diminue la production
d'acides biliaires secondaires par l’enzyme la 7-alpha deshydroxylase. La
quantité de cette enzyme est augmentée dans le contenu colique des patients
porteurs d'adénomes [68]. D'autres études expérimentales ont tenté de diminuer
la quantité d'acides biliaires secondaires en acidifiant le contenu colique. Les
résultats se sont révélés contradictoires [67].
Une autre hypothèse suggère que l'ammoniaque est un promoteur de la
carcinogenèse colique en stimulant la prolifération cellulaire. Or, un régime
riche en fibres peut affecter la quantité d'ammoniaque libre dans le colon. Les
fibres augmentent le nombre de micro-organismes dans le colon, ce qui affecte
l'hydrolyse de l'urée en ammoniaque [69]. Lorsque les fibres sont en quantité
limitée, les bactéries fermentent les protéines, ce qui augmente l'ammoniaque et
par conséquent le pH.
Les acides gras à chaîne courte diminuent le pH colique en formant des sels avec
l'ammoniaque, diminuant ainsi l'ammoniaque libre dans l'intestin [69].
105
Muqueuse
normale
Hyper
prolifération
Stimulation de la
prolifération des cellules
basales
(acétate, propionate,
butyrate)
Inhibition de la prolifération
des cellules au dessus de la
crypte
(butyrate)
Adénome
précoce
Induction de l’apoptose
(butyrate)
Adénome
intermédiaire
Adénome
avancé
Inhibition de la prolifération
(butyrate, propionate)
Stimulation de la différenciation
Hyper acétylation des histones
Carcinome
Métastases
(butyrate)
(butyrate)
Altération de l’expression des gènes
(butyrate)
Effets sur la matrice extracellulaire
(butyrate)
Régression de la carcinogénèse
in vivo
(butyrate)
Figure 8: Rôles des acides gras à chaines courtes dans les étapes de la
Carcinogenèse colorectale 66
106
4. Biais de ces études
Les résultats contradictoires de ces études peuvent s'expliquer de différentes
manières. Il est difficile d'isoler les fibres alimentaires d'autres composés, par
exemple les antioxydants polyphénoliques comme la quercétine.
Un régime alimentaire riche en fibres est le plus souvent pauvre en produits
d'origine animale puisque les fibres alimentaires sont des substances très
volumineuses et rassasiantes.
Les phytochimiques sont très présents dans les fibres non raffinées et beaucoup
moins dans les produits raffinés, rendant difficile l'évaluation de l'effet des
céréales complètes par rapport aux raffinées.
Les études ne considèrent pas toutes la même quantité de fibres alimentaires qui
sont un groupe très vaste et complexe à définir.
5. Mesures à prendre
Même si l'effet protecteur des fibres sur le cancer colorectal n'est pas prouvé, il
peut être intéressant de conseiller un enrichissement de l'alimentation en fibres,
notamment les céréales complètes et les fruits et légumes. En effet, les fibres
alimentaires protégeraient des maladies cardiovasculaires et favoriseraient le
transit intestinal, la réduction du LDL-cholestérol, et moduleraient la glycémie
[70]. L'idéal serait de varier les sources de fibres afin de consommer le plus
grand nombre de sortes de fibres et d'atteindre des apports nutritionnels
journaliers de 25g.
Les sources de fibres alimentaires sont principalement les céréales, les fruits, les
légumes et les légumineuses.
Les céréales sont la source principale de fibres alimentaires représentées
essentiellement en France par le blé. Les céréales complètes contiennent de 7 à
15% de fibres. Ce sont surtout des hémicelluloses insolubles, de la cellulose et
de la lignine. Les fibres sont contenues dans l'enveloppe du grain et dans le
germe. Ainsi, les céréales raffinées sont moins riches en fibres.
107
Les légumes secs contiennent environ 25% de fibres solubles. Cependant, une
fois hydratées, les fibres représentent 8 à 10% du poids des légumes.
Les fruits et les légumes contiennent des quantités très faibles de fibres dues à
leur teneur en eau importante [71].
Certains aliments contiennent d’importantes quantités de fibres (Tableau 6). Il
est nécessaire de les consommer régulièrement pour atteindre 25 grammes par
jour.
ALIMENT
APPORT EN FIBRES (grammes)
200 grammes de légumes secs cuits
16
40 grammes de céréales au son
11,6
40 grammes de pain complet
2,89
30 grammes de flocons d’avoine
3
1 artichaut cuit
7,5
3 pruneaux
4,8
1 poire
3,2
1 pomme
3,1
1 portion de haricots verts
6
1 portion de tomates
1,2
Tableau 6 : Teneur en fibres des aliments 71
III. Le calcium
1. Effets
Le calcium est un important médiateur de nombreux processus physiologiques
incluant la prolifération de l'épithélium cellulaire. Des études in vitro et chez
l'animal ont confirmé l'effet antiprolifératif du calcium [72, 73].
Chez l'Homme, les résultats sont plus contradictoires: certaines études montrent
une relation inverse calcium/adénome ou cancer colorectal [74, 75] mais peu
montrent une association inverse réellement significative [73, 76].
L'enquête réalisée à partir de questionnaires alimentaires sur 348 femmes
atteintes de cancer colique et 164 atteintes de cancer rectal a été comparée aux
108
résultats de questionnaires alimentaires remplis par des patientes en bonne santé
[73]. Un odds ratio de 0,8 (intervalle de confiance 95% : 0,4-1,0) a été évalué
pour le cancer du colon et 0,6 (0,3-1,1) pour le cancer du rectum pour des
quantités journalières de calcium de 1 396 mg.
De même, une autre étude cas-témoins réalisée sur 746 cas et 746 témoins [76] a
obtenu un risque relatif égal à 0,42 (0,25-0,69).
D'autres études ne montrent aucun rapport entre le statut en calcium et le risque
de cancer colorectal [75].
Le calcium diminue principalement le risque d'adénomes ou de cancer au niveau
du colon proximal. Dans une étude de 2003, le risque de développer un cancer
du colon proximal est diminué de 32% chez les hommes. Dans une autre, le
risque de récurrence d'adénomes dans le colon droit est diminué de 52% contre
12% pour le colon gauche [77].
Les études sur la supplémentation en calcium ont donné des résultats plus
probants. Une supplémentation de 500mg/j a diminué le risque de 31% par
rapport aux non-utilisateurs de compléments alimentaires. Dans une autre étude,
entre deux groupes supplémentés à 985mg et 337mg de calcium après
ajustement de l'énergie, une diminution du risque relatif de 46% a été observée
[78].
2. Mécanismes
- Liaison aux acides biliaires et aux acides gras
Le calcium se lie aux acides biliaires secondaires et aux acides gras ionisés dans
le colon pour former des savons insolubles. Or les acides gras et les acides
biliaires secondaires produits lors de la digestion des graisses sont très irritantes
pour les cellules de l'épithélium et sont potentiellement promoteurs du cancer
colorectal [78]. Cependant, une série d'études in vitro a montré que les acides
biliaires ne sont pas précipités par le calcium soluble mais que le phosphate est
nécessaire. Une agrégation hydrophobe se crée entre les acides biliaires et le
phosphate de calcium. Le calcium ne réduit pas les effets cytotoxiques des
acides biliaires sur les cellules épithéliales colorectales tandis que le phosphate
de calcium les suppriment [79].
109
- Effet direct
Le calcium pourrait agir indépendamment par un effet direct sur la
différenciation cellulaire et sur l'apoptose en liaison avec la vitamine D, sur la
libération intracellulaire du calcium, l'activation de la calmoduline et la
phosphorylation d'autres enzymes cellulaires [80].
3. Biais
Les différents types de produits laitiers pourraient avoir des effets différents sur
la cancérogenèse colorectale. Les fromages notamment n'ont aucun effet
protecteur tandis que les produits laitiers frais comme le lait ou les yaourts
pourraient peut-être avoir un effet protecteur.
Les produits laitiers contiennent également des graisses pouvant interférer avec
l'action du calcium. Ceci expliquerait qu'une supplémentation en calcium
apporte un effet protecteur plus marqué.
4. Conduite à tenir
Les études publiées ne concluent pas à un effet du calcium chez l'Homme.
Cependant, à fortes doses, notamment grâce à une supplémentation, l'effet est
plus marqué. La diminution du risque a été observée à partir de 700 mg de
calcium par jour mais au-delà de 1000 mg de calcium par jour, il n'a pas été
constaté de diminution du risque de cancer colorectal supplémentaire [77].
IV. La vitamine D
1. Introduction
Notamment associée au calcium dans les produits laitiers, la vitamine D a été
étudiée au sein d'études sur le calcium ou séparément. La complexité de ces
études réside dans la difficulté d'évaluer la quantité de vitamine D absorbée. En
effet, la vitamine D n'est pas seulement apportée par l'alimentation mais aussi
produite au niveau endogène à partir du cholestérol au niveau de la peau sous
l'action des rayons solaires. Dans les produits laitiers, la vitamine D contenue est
110
de type D3, appelée également cholécalciférol. Celle-ci est transformée au
niveau du foie en 25-hydroxyvitamine D3 et à nouveau hydroxylée au niveau
rénal en 1,25- dihydroxyvitamine D3.
Les études portent essentiellement sur la 25-hydroxyvitamine D3 dont la
concentration plasmatique dépend de l'exposition aux UV et de la consommation
alimentaire en vitamine D [81].
2. Effets
En 1980, Garland et Garland [82] ont émis l'hypothèse que la vitamine D
pourrait être un facteur protecteur du cancer colorectal. Cette hypothèse est née
de la constatation que la mortalité par cancer du colon aux États-Unis était plus
importante dans les régions où la population était la moins exposée aux UV.
Les études concernant la relation vitamine D/adénome ou cancer colorectal sont
contradictoires si l'on s'en tient au risque global pour le colon et le rectum réunis
et à la vitamine D absorbée [83].
Par contre, en tenant compte d'une part du métabolite de la vitamine D, la 25hydroxyvitamine D3 et d'autre part du site de développement de l'adénome ou
du cancer, on observe des résultats plus concordants.
Ainsi, plusieurs études ont montré une association inverse forte entre la 25hydroxyvitamine D3 et le risque de développer un cancer du rectum [84, 86].
Concernant le colon dans sa globalité, les résultats sont non significatifs dans la
plupart des études, mais la relation inverse devient significative sur le colon
distal tandis que l'association avec le colon proximal reste nulle [85].
De même, les études reliant la 25-hydroxyvitamine D3 aux adénomes sont
majoritairement positives: Ainsi, une étude américaine de 2001 a montré une
relation inverse linéaire entre ces deux éléments avec une diminution du risque
de développer un adénome de 26% à chaque augmentation de la concentration
sérique en 25-hydroxyvitamine D3 de 10 ng/ml [85].
Les études sur la 1,25-dihydroxyvitamine D3 ont conclu à une absence de lien
avec les adénomes ou avec les cancers colorectaux [86].
3. Mécanismes
111
Les études expérimentales menées sur l'animal ont montré que la vitamine D
diminue l'apparition de tumeurs colorectales chimiquement induites [88]
notamment en inhibant la prolifération des cellules épithéliales et en augmentant
l'apoptose. Ce dernier effet a également été mis en évidence sur des lignées
cellulaires de tumeurs colorectales et sur des lignées cellulaires d'adénomes.
Transposé à l'Homme, l'effet de la vitamine D serait dépendant du Récepteur à
la Vitamine D(VDR) exprimé dans de nombreux tissus normaux du corps
humain mais aussi dans les tumeurs solides comme les tumeurs colorectales. Le
niveau de VDR serait relié au degré de différenciation cellulaire [88].
De plus, il existe un polymorphisme au niveau du gène codant pour le VDR.
Une étude sur ce polymorphisme [89] émet l'hypothèse que le génotype VDR
Fok 1 est associé aux adénomes de grande taille suggérant que le génotype
influence la transformation d'adénomes en phénotypes plus malins.
Une autre étude [86] propose l'implication de la vitamine D dans le contrôle de
l'expression d'un oncogène le myc-c lui-même impliqué dans la prolifération et
la différenciation cellulaire.
Enfin, nombre d'études ont recherché l'implication du métabolite actif de la
vitamine D, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 dans le processus tumoral. In vitro,
la 1,25-dihydroxyvitamine D3 jouerait un rôle dans la prolifération cellulaire et
la différenciation des lignées cellulaires humaines de cancer coliques [90] par
une action directe ou indirecte génomique par le VDR intracellulaire.
Enfin, en lien avec le calcium, le VDR est impliqué dans la résorption depuis la
lumière intestinale du calcium. Ainsi, l'allèle F codant pour le VDR est associé à
une meilleure résorption du calcium ce qui empêcherait le calcium de se lier aux
acides gras et aux acides biliaires contenus dans le colon.
4. Biais
La vitamine D est souvent associée au calcium et interagit avec celui-ci, il est
difficile d'isoler l'effet de la vitamine D.
112
La quantité totale de la vitamine D n'est pas prise en compte dans toutes les
études car il n'est pas simple d'évaluer la vitamine D provenant du cholestérol
transformé par les ultra-violets.
5. Conduite à tenir
Les études laissent penser que la vitamine D protégerait du cancer du colon
distal et du rectum. Cependant, les mécanismes restent flous. Les ANC (apports
nutritionnels conseillés) en vitamine D recommandés sont de 5µg notamment
pour l'exercice de ses propriétés antirachitiques.
La vitamine D est contenue dans les abats comme le foie, les poissons gras, les
jaunes d'œufs, le lait entier, les fromages et le beurre.
V. Les vitamines antioxydantes des fruits et légumes
1. Introduction
Les études sur la consommation des fruits et des légumes ne mettent pas en
évidence un effet tranché sur le risque de cancer colorectal. Une méta analyse de
2003 a conclu à une diminution modérée mais restant significative du risque de
développer un cancer colorectal lors de grosses consommations de fruits et
légumes [91]. D'autres études ne montrent aucun effet des fruits et des légumes
[92].
Concernant les adénomes, les résultats sont là aussi inconsistants. Une étude a
conclu à une association inverse mais non significative, une étude japonaise a
même conclu à une absence totale d'effet des fruits et légumes [93].
En étudiant séparément les fruits et les légumes, on obtient des résultats plus
consistants.
Concernant les fruits, globalement, on n'observe pas d'effet significatif des fruits
sur le risque de cancer colorectal [94]. Les études de cohorte principalement sont
non significatives tandis que les études cas-témoins indiquent une diminution
significative légère. Par site, on observe un effet protecteur significatif des fruits
sur le rectum mais pas sur le colon et au sein même du colon, il n'y a pas
d'association au colon proximal ni au colon distal [92].
113
Les légumes ne sont également pas associés à une diminution significative du
risque de cancer colorectal. Tout comme les fruits, les études cas-témoins
montrent une diminution significative contrairement aux études de cohorte le
plus souvent non significatives. A l'opposé des fruits, la méta analyse de 2003 a
montré un effet protecteur significatif des légumes sur le colon mais pas sur le
rectum. Plus précisément, la diminution du risque de cancer colorectal aurait
lieu au niveau du colon distal mais pas du colon proximal [92].
Les résultats discordants de ces études pourraient être dus à la complexité de la
composition des fruits et des légumes. En effet, ils sont composés entre autres de
fibres alimentaires, de folates, de phytoestrogènes, de vitamines…
De plus, la cuisson pourrait modifier l'effet des fruits et légumes. Une méta
analyse comprenant cinq études cas-témoins et une étude de cohorte montre des
résultats contradictoires [95]. Une des hypothèses avancée pour expliquer une
différence d'effet entre les végétaux cuits et crus est que la cuisson peut détruire
certains nutriments et certaines enzymes sensibles à la chaleur ou altérer leurs
structures.
2. Les vitamines anti-oxydantes
a. La vitamine C
La vitamine C ou acide ascorbique est une vitamine hydrosoluble principale
antioxydant de la phase aqueuse du milieu intérieur. La vitamine C peut réduire
les radicaux superoxydes, les radicaux hydroxyles et l'oxygène singulet, présents
dans les milieux intra et extracellulaire.
Ces radicaux peuvent causer des modifications oxydatives de l'ADN. Ces
dommages oxydatifs consistent en des modifications de bases de l'ADN, des
sucres ou encore en des cassures de brins.
La vitamine C agit de concert avec la vitamine E pour inhiber l'oxydation des
lipides membranaires [96].
L'action de la vitamine C sur le blocage de la formation de N-nitrosamines et
nitrosamides qui sont des composés cancérigènes est une hypothèse confirmée
par des études chez l'animal et chez l'Homme [96]. Les nitrosamines sont
formées par la condensation en milieu acide des nitrites provenant de l'eau ou
114
des légumes avec les amines secondaires ou tertiaires contenus dans les
aliments.
La 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, un des composés reflétant l'oxydation de la
base guanosine par le radical hydroxyle et par conséquent reflétant les
dommages subis par l'ADN a été mesurée au niveau urinaire dans une étude sur
la vitamine C et E. Si les individus supplémentés avaient une excrétion urinaire
en 8-hydroxy-2' -deoxyguanosine supérieure aux non supplémentés, cette
différence s'est avérée non significative après ajustement [97].
Les études sur la supplémentation en vitamine C ont monté une association
inverse faible mais non significative avec la prévalence d'adénomes colorectaux
[98]. Ces deux études ont été réalisées sur un temps long proche de 10 ans et
avec des quantités de vitamine C de l’ordre de 6 fois les AJR.
Une autre étude séparant les deux sexes a obtenu une association inverse
significative chez la femme mais pas chez l'homme. La mesure de la
concentration sanguine en vitamine C chez des patients porteurs de tumeurs
colorectales et chez les patients avec une muqueuse normale a montré des
concentrations plus faibles chez les patients cancéreux par rapport aux patients
en bonne santé pouvant suggérer un effet protecteur de la vitamine C [99].
Dans une grande étude de cohorte menée aux États Unis sur plus de 10 ans, il n'a
pas été observé de diminution du risque de mortalité par cancer colorectal. Chez
l'homme, il existe une diminution du risque pour une utilisation supérieure à 10
ans à des doses de l’ordre de 6 à 7 fois les AJR mais pas chez la femme. L'effet
est surtout significatif avant 65 ans mais pas après [100]. Par site, la diminution
du risque est importante pour le cancer du rectum mais elle est inexistante pour
le colon. Une grande majorité de ces études ne met pas en évidence d’effet de la
vitamine C.
Cependant, les doses utilisées lors de la supplémentation sont largement
supérieures aux AJR.
L’étude SUVIMAX [101] a, quant à elle, été réalisée à des doses nutritionnelles
de 120mg/jour de vitamine C sur 13 017 personnes, ce qui correspond à deux
fois les AJR. En plus de la vitamine C, les personnes incluses dans l'étude ont
reçu 6 mg de β-carotène, 30 mg de vitamine E, 100 µg de sélénium et 20 mg de
115
gluconate de zinc chaque jour. Une réduction du risque de développer un cancer
colorectal a été observée chez les hommes mais pas chez les femmes. La
différence des habitudes alimentaires entre hommes et femmes pourrait être à
l’origine de cette distinction. En effet, globalement, les femmes consomment
naturellement davantage de fruits et légumes que les hommes.
Les apports nutritionnels conseillés en vitamine C sont de 110 mg chez l'homme
et chez la femme. Ils sont difficiles à atteindre chez les personnes consommant
peu de fruits et légumes.
En effet, la vitamine C est contenue dans un grand nombre de fruits et de
légumes. Ainsi, 75 mg de vitamine C sont contenues dans 600 g de pommes,
60g de brocolis, 1 kg de carottes, 120 g d’orange, 100 g de chou vert.
b. La vitamine E
La vitamine E est un complexe de 8 composés chimiques : 4 tocotrienols α, β,
γ, δ et 4 tocophérols α, β, γ et δ. Les deux composés impliqués dans la
cancérogenèse colorectale sont l' α et le γ tocophérol [102].
La vitamine E est un donneur d'hydrogène. Elle réduit les radicaux peroxyles
lipidiques en peroxydes. Le produit issu de cette réaction est particulièrement
actif dans l'inhibition de la propagation de la réaction radicalaire et de la
peroxydation des lipides [102]. Tout comme la vitamine C, l'α tocophérol inhibe
la formation des nitrosamines dans la phase lipidique [103].
Dans l'étude sur la vitamine C et E [101], la 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine est
augmentée de façon non significative chez les utilisateurs de vitamine E en
supplémentation comparée aux non-utilisateurs.
Globalement, les études sur l' α tocophérol n'ont pas mis en évidence un lien
significatif entre l' α tocophérol et le risque de développer un adénome
colorectal ou un cancer colorectal [98]. Ces études ont toutes utilisées des doses
de vitamine E très importantes de l’ordre de 4 à 5 fois les AJR en vitamine E qui
sont de 10 mg/j.
Quelques études sont toutefois positives [104]. Une étude de cohorte de grande
taille a conclu à une association inverse positive chez l'homme mais pas chez la
femme. Cette étude va cependant dans le même sens que les précédentes. En
effet, les hommes qui consomment peu de vitamine E dans leur alimentation
116
quotidienne, présentent une diminution du risque de développer un cancer
colorectal lors d’une supplémentation alors que les femmes qui en consomment
d’avantages se retrouvent avec des doses de vitamines E journalières de
plusieurs fois les AJR. Enfin, l'étude "American Cancer Society's Cancer
Prevention Study II Cohort" [100] a noté une relation inverse lors d'une
supplémentation par vitamine E sur une période inférieurs à 10 ans alors qu'une
utilisation supérieure à 10 ans a supprimé cet effet bénéfique.
Enfin, l'étude Suvimax [101] a conclu à une diminution du risque de cancer
colorectal pour des doses de vitamine de 30 mg/j.
Le γ tocophérol quant à lui, possède des propriétés que l'α tocophérol n'a pas.
Ainsi, l'expression du gène codant pour la protéine ras-p21 est diminuée par le γ
tocophérol mais pas par l' α tocophérol. Or, cette protéine est connue pour être
un promoteur de l'oncogenèse. De plus, le γ tocophérol peut d'avantages que l' α
tocophérol up-réguler l'expression de la protéine P-PAR dans les cellules
coliques cancéreuses. Cette protéine peut réduire la croissance tumorale en
inhibant la prolifération cellulaire et en induisant l'apoptose [105].
Les ANC journaliers en vitamine E sont de 12 mg. Les principales sources
alimentaires sont les huiles végétales, les fruits oléagineux et les fruits secs,
certains légumes et fruits frais comme les épinards, les choux, les poivrons, les
petits pois, les kiwis et les prunes mais aussi les céréales complètes, le lait et les
produits laitiers et les œufs.
c. Caroténoïdes/vitamine A
La vitamine A existe sous deux formes: les dérivés du rétinol et les caroténoïdes
provitaminques A. Globalement, les dérivés du rétinol sont apportés par les
produits animaux comme le foie, les poissons très gras et les produits laitiers
gras alors que les caroténoïdes sont contenus dans les produits végétaux. Ces
caroténoïdes sont au nombre de trois: l’α-carotène, le β-carotène et le βcryptoxanthine [98].
Les études concernent donc essentiellement les caroténoïdes provitaminiques A.
Mais beaucoup d'études font l'amalgame entre la vitamine A et les caroténoïdes
provitaminiques A.
117
Ainsi, une étude s'intéressant aux concentrations plasmatiques en caroténoïdes,
que ce soit l'α -carotène, le β -carotène ou le β-cryptoxanthine, a montré des
concentrations plus faibles chez les patients porteurs d'adénomes par rapport au
groupe témoins suggérant un lien entre ces caroténoïdes et le cancer colorectal
[106].
Concernant les adénomes, une étude s'est intéressée au lien entre la prévalence
d'adénomes colorectaux et les différents caroténoïdes provenant de
l'alimentation mais aussi de la supplémentation. Seule la supplémentation par le
β-carotène y est associée à une réelle diminution de la prévalence d'adénomes
[98]. Cependant, cette étude n'a porté que sur très peu de personnes et les doses
de β-carotène utilisées sont très importantes de l'ordre de 7 fois les AJR. Les
AJR en β-carotène sont de 800 µg/j. Toujours dans cette étude, ce résultat est
comparé aux résultats d'autres études via une revue de la littérature. 8 études
concernant la vitamine A et les caroténoïdes y sont citées. Peu concluent à un
effet sur les adénomes colorectaux.
De même, l'analyse finlandaise de l'étude ATBC [107] n'a pas détecté d'effet sur
l'incidence du cancer colorectal par la supplémentation par 20 µg/j de βcarotène, soit 3 fois les AJR pendant 5 à 8 ans.
Les hypothèses relatives aux mécanismes d'action des caroténoïdes sur la
cancérogenèse colorectale sont variées et nombreuses. En plus de contenir des
caroténoïdes à activité provitaminique A, les végétaux peuvent également
contenir des caroténoïdes oxygénés qui posséderaient la capacité à capter les
radicaux libres et seraient davantage impliqués dans l'effet protecteur que les
caroténoïdes provitaminiques A.
En plus de posséder des propriétés antioxydantes, les caroténoïdes exerceraient
une activité anti-tumorale en interagissant directement avec les produits
d'oncogènes codant pour des protéines transformantes qui sont normalement
réprimées mais qui peuvent être exprimées sous l'action de divers agents
alkylants [108].
Les caroténoïdes stimuleraient les communications entre cellules via les
"jonctions gap" ou jonctions communicantes. En effet, il a été observé que ces
jonctions disparaissaient lors du processus de cancérogenèse.
Ils seraient impliqués dans la différenciation cellulaire, l'apoptose et induiraient
les systèmes enzymatiques détoxifiants [108].
118
Les apports nutritionnels conseillés en vitamine A sont exprimés sous forme
d'équivalents rétinol(ER) et sont de 800 ER/j pour l'homme et de 600 ER /j pour
la femme avec un apport de caroténoïdes d'environ 60%. Les aliments les plus
riches en caroténoïdes sont:
- La carotte : 135 à 150 ER/100g
- Les épinards : 68 ER/100g
- Les fruits : 23 à 46 ER/100g
3. Conclusion
Les résultats contradictoires des études sur les vitamines antioxydantes peuvent
s'expliquer de différentes manières.
D'abord, les vitamines interagissent entre elles.
Ainsi, la vitamine C peut régénérer la forme active de l'α-tocophérol en
réduisant sa forme radicale. Cependant, la supplémentation en vitamine C et E
ne montre pas d'interactions entre ces deux vitamines par la mesure de la 8hydroxy-2'-deoxyguanosine [97].
Le β-carotène peut être converti en vitamine A en présence de vitamine E.
L'absorption de la vitamine E est réduite quand les concentrations en vitamine A
et en β-carotène sont élevées.
Enfin, suite à ces résultats contradictoires, de nouvelles hypothèses ont été
émises. En effet, si les radicaux libres sont responsables de stress oxydatif, ils
sont également impliqués dans des réactions de phagocytose des microorganismes, de détoxification et d'apoptoses [109]. Or, les cellules
précancéreuses peuvent être éliminées par apoptose. En interférant avec
l'élimination de ces cellules, les antioxydants pourraient induire la
cancérogenèse. Ceci expliquerait qu'un certain nombre d'études ne montrent pas
d'effet protecteur des antioxydants. Les doses utilisées pour mener les études
sont trop importantes par rapport aux besoins quotidiens et les durées de
supplémentation sont trop longues.
En guise de conclusion, cette étude déconseillerait de supplémenter en vitamines
antioxydantes les patients porteurs d'adénomes colorectaux. Cette
119
recommandation peut être étendue aux personnes possédant des antécédents
familiaux.
VI. Les flavonoïdes
1. Introduction
Les composés phénoliques sont constitués de deux classes principales : les
acides phénoliques et les flavonoïdes. La classe des flavonoïdes est définie par
une structure de base commune composée de trois cycles dont deux aromatiques
et un hétérocycle oxygéné aromatique.
Figure 9: Structures chimiques des flavonoïdes 110
Selon le degré d'oxydation, de substitution, de conjugaison et de polymérisation,
plusieurs sous-classes sont définies contenant un grand nombre de composés
essentiellement contenus dans les fruits et légumes et dans certaines boissons
comme le thé, le café, le vin rouge [110].
Tableau 7 : Les différents flavonoïdes 111
Quercétine
Flavonols
Myricétine
Kaempférol
(-) Epicatéchine
Flavanols
(+) Catéchine
Gallate d'(-) épigallocatéchine
120
Apigénine
Flavones
Lutéoline
Naringénine
Hesperetine
Flavanones
Eriodictyol
Cyanidine
Malvidine
Delphinidine
Anthocyanidines
Pelargonidine
2. Effets
Une première étude s'est appliquée à démontrer l'action antioxydante des
flavonoïdes. Partant de l'hypothèse que la pratique du sport induit un stress
oxydatif, il a été administré à trente cyclistes lors d'un exercice à la place de
l'eau une solution placebo ou une solution contenant divers polyphénols dont des
anthocyanes, des flavonols, des dérivés hydroxycinnamiques, des stilbènes et
des acides ellagiques. Différentes mesures de marqueurs de l'oxydation ont été
réalisées sur les prises de sang effectuées juste après l'exercice et 45 minutes
après mais il n'a pu être démontré de différences dans le statut oxydatif total des
121
sportifs ayant pris les flavonoïdes comparé aux sportifs ayant reçu le placebo
[112].
Une étude hollandaise réalisée dans la ville de Zutphen [113] a suivi 805
hommes âgés de 65 à 84 ans pendant 5 ans. Cette étude n'a pas montré
d'association entre les deux flavonoïdes testés : flavanol et flavone et la mortalité
par cancer colorectal.
Ces deux flavonoïdes ont également été étudiés dans une grande étude de
cohorte comprenant 120 850 hommes et femmes. Tout comme dans l'étude
précédente, aucun lien avec le cancer du colon n'a été mis en évidence [114].
Enfin, une étude prospective finlandaise sur 24 ans n'a pas montré de diminution
du risque de cancer colorectal lors de la consommation de flavanol [115].
Une étude japonaise Ohsaki a tenté de relier la consommation de thé vert riche
en flavonols et en catéchines à la mortalité par cancer colorectal. La
consommation croissante de thé vert n'a pas été reliée à une diminution de la
mortalité par cancer colorectal. Ce résultat a été confirmé par une méta-analyse
regroupant 9 études sur le cancer colorectal [116]. Dans cette méta-analyse, 19
études sur le cancer du colon seul et 18 études sur le cancer du rectum seul ont
été relevées mais aucune association n'a été notée.
Au contraire, trois études ont conclu que le thé était associé à une diminution du
risque du rectum mais pas du colon [117].
3. Mécanismes
Les flavonoïdes sont considérés comme des antioxydants puissants grâce à leur
potentiel redox bas et leur capacité à donner des électrons et des atomes
d'hydrogène. Le rôle des flavonoïdes en tant qu'antioxydants a été résumé par
six mécanismes:
-
la capture directe des radicaux libres,
la down-régulation de la production de radicaux,
l'élimination des précurseurs de radicaux,
la chélation des métaux,
l'inhibition de la xanthine oxydase,
122
- l'élévation des antioxydants endogènes [118].
De nombreux flavonoïdes agissent comme des agonistes estrogéniques naturels
qui entrent en compétition avec les estrogènes endogènes pour la liaison aux
récepteurs estrogéniques de type II, résultant en une diminution de l'activation
des voies métaboliques estrogéniques.
Cette activité estrogénique a été corrélée à leur capacité antitumorale [119].
De très nombreuses autres études se sont intéressées à un flavonoïde en
particulier et ont mis en évidence des propriétés propres à chaque flavonoïde.
Ainsi, la quercétine posséderait la capacité de capter les radicaux libres grâce à
son groupement phénolique, d'induire l'apoptose et d'inhiber la prolifération
cellulaire. Sur des cellules Caco 2, une inhibition significative de la prolifération
cellulaire a été observée avec une augmentation des concentrations en quercétine
et avec une augmentation du temps d'incubation avec la quercétine [120]. Sur des
lignées cellulaires humaines de cancer colique HCT 116 et HT 29, la quercétine
à basse concentration agit comme un phytoestrogène et stimule la prolifération
cellulaire via l'activation des récepteurs aux estrogènes puis de la protéine
intracellulaire tyrosine kinase. Cependant, la quercétine induirait l'inhibition de
la prolifération cellulaire à forte concentration.
Le gallate d'épigallocatéchine et l'épigallocatéchine sont des inhibiteurs de la
croissance des cellules HCT 116 et des cellules Caco 2. De plus, ils inhiberaient
l'angiogenèse et certaines enzymes comme l'urokinase [121].
Les oligomères procyanidiques inhiberaient les cassures des brins d'ADN et les
activités enzymatiques de la COX 2 et de l'ADN topoisomérase II, ils modulent
la production de monoxyde d'azote par les macrophages possédant une NO
synthase inductible. Enfin, ils affectent la ribonucléase réductase qui convertit
les ribonucléotides en desoxyribonucléotides nécessaires la synthèse de l'ADN
[122].
4. Biais
123
Les études réalisées chez l'Homme sont faussées par la difficulté à évaluer la
quantité de flavonoïdes ingérée.
De plus, l'efficacité antioxydante des flavonoïdes est limitée in vivo par une
capacité de résorption faible pour certains flavonoïdes. De plus, les taux
plasmatiques observés sont faibles et les demi-vies plasmatiques sont de l'ordre
de quelques heures seulement. Ce qui contraste avec les caractéristiques des
vitamines antioxydantes. Enfin, les flavonoïdes sont métabolisés par le foie et
l'intestin et induisent les enzymes de phase II, ils sont reconnus par l'organisme
comme des xénobiotiques donc comme potentiellement toxiques par
l'organisme.
Les flavonoïdes ont la capacité de restaurer l'α tocophérol. En captant les
radicaux libres, ils protègent l'α tocophérol de la consommation par ces mêmes
radicaux libres. Enfin ils convertissent les radicaux de tocophérols en αtocophérol [122].
5. Mesures à prendre
Les différentes sous-classes de flavonoïdes sont contenues dans [120]:
Flavonols : Oignons, brocolis, cerises, thé, vin rouge
Flavones : Persil, thym
Flavanones : Citrons
Catéchines : Pommes, thé
Anthocyanes : Cerises, raisins
Isoflavones : Graines de soja, légumes
Tableau 8 : Sources alimentaires des différents flavonoïdes
La consommation moyenne journalière en flavonoïdes doit être de 1 gramme
par jour.
VII. Les folates
1. Introduction
124
Les folates sont de vitamines hydrosolubles du groupe B, appelées également
vitamine B9, nécessaires à la formation des coenzymes impliquées dans la
synthèse des purines et des pyrimidines. À cause de ce rôle dans la synthèse de
l'ADN et de l'ARN, le rôle des folates a été très étudié. Car, en conséquence, un
déficit de folates dans les tissus à réplication rapide diminue la synthèse en
ADN, conduisant à une réduction de la prolifération cellulaire, une altération de
la physiologie des cellules, et conduisant à des cellules morphologiquement
anormales. Cependant, s'il est bien établi qu'un déficit en folates réduit la
croissance des tissus néoplasiques, cela ne signifie pas que les tissus normaux
souffrant d'un déficit en folates soient moins susceptibles de se transformer en
lésion cancéreuse [123].
2. Effets
Une étude de cohorte de 2002 sur une population néerlandaise a conclu à une
association inverse entre les folates et le cancer du colon avec un risque relatif
égal à 0,73 (intervalle de confiance 95%, 0,46-1,17) entre le groupe
consommant les plus grandes quantités de folates et celui en consommant le
moins. De même, une réduction du risque de cancer du rectum a été observée
mais uniquement chez l'homme [123].
Ce résultat semble concordant avec celui d'une étude prospective étudiant les
liens folates/cancer colorectal/caféine/tabac [124]. On y démontre une
association inverse mais non significative entre les folates et le risque de
développer un cancer colorectal. Mais par site, l'association inverse est
significative pour le colon avec une diminution du risque de 39% (RR=0,61, IC
95% 0,41-0,91) mais reste non significative pour le rectum.
Une autre étude prospective sur une population de femmes américaines a montré
une petite diminution du risque de développer un cancer colorectal [125].
3. Mécanismes
Les folates ont un rôle central dans la méthylation de nombreux composés. Les
folatesfournissent des groupements méthyl pour la conversion d'homocystéine
en méthionine, qui est ensuite convertie en S-adénosylméthionine lui-même
correspondant au donneur universel de groupement méthyl intervenant dans la
125
méthylation d'un grand nombre de substrats comme l'ADN, l'ARN et les
protéines. Les folates jouent donc un rôle crucial dans la méthylation de l'ADN,
sa stabilité, son intégrité et sa réparation. Un déficit en folates conduit donc à
une diminution de la méthylation de l'ADN. La méthylation de l'ADN maintient
des régions génomiques dans un état de transcription latent [126].
Inversement, l'hypométhylation globale peut faciliter l'expression d'oncogènes
conduisant à une augmentation de la prolifération cellulaire. L'hypométhylation
d'oncogènes dont le rôle est critique peut conduire à la surexpression de gènes
menant à une dérégulation de la prolifération cellulaire.
Une hyperméthylation de certains promoteurs de gènes a été reportée. Une
hypothèse suggère que l'hypométhylation globale pourrait induire une
hyperméthylation régionale de certaines zones [127].
Un déficit en folates peut conduire à une sous-incorporation d'uracile dans
l'ADN. Sous forme de 5,10-tetrahydrofolate, les folates sont des donneurs de
méthyl servant à la conversion de l'UMP en TMP. Un déficit en folates conduit
donc à une diminution du TMP, ce qui conduit à une incorporation anormale de
l'uracile dans l'ADN à la place de la thymidine, résultat qui a été relié à des
cassures des brins d'ADN [125].
4. Biais
Il existe un polymorphisme sur l'enzyme catabolisant les folates, la
methylènetetrahydrofolate réductase. Cette enzyme réduit le 5,10- methylènetetrahydrofolate en 5-méthyltetrahydrofolate et dans le même temps transforme
l'homocystéine en méthionine. Le génotype normal de cette enzyme est le
génotype CC. Cependant, il existe également le génotype CT qui correspond à
65% de l'activité normale et le génotype TT correspondant à 30% de l'activité de
l'enzyme normale. Ces génotypes sont obtenus par le remplacement d'une
cytosine par une tyrosine en position 677. Le génotype TT entraîne donc une
augmentation de la concentration en 5,10-methylènetetrahydrofolate. Ce
génotype a été associé à une diminution du risque d'adénomes colorectaux lors
de niveaux plasmatiques en folates élévés et à une augmentation du risque lors
de concentrations plasmatiques faibles [128].
5. Conclusion
126
Les études se montrent concluantes sur la protection des folates dans le cancer
du colon mais pas dans le cancer du rectum. Les ANC des folates sont de 300
µg/j chez l'homme et 330 µg/j chez la femme. Les folates sont essentiellement
contenus dans les légumes à feuilles vertes, les fruits frais, les épinards, le
cresson, la mâche, les haricots verts, les carottes, les choux mais aussi dans les
viandes, les abats, les poissons, les œufs, le lait et les germes de céréales [129].
VIII. Le sélénium
1. Introduction
Le sélénium est un élément trace essentiel dont les deux composés dérivés les
plus communs dans l'alimentation sont la sélénite et la sélénométhionine. Le
sélénium participe en tant que groupe prosthétique à la structure et à la
conformation spatiale de plusieurs protéines dont quelques enzymes comme la
glutathion peroxydase. Le rôle de cette enzyme est de protéger les membranes
cellulaires contre les dommages oxydatifs en supprimant les lipides peroxydés et
les peroxydes d'hydrogène [130].
2. Effets
Plusieurs études se sont intéressées à la correlation tumeur colorectale /
concentration plasmatique en sélénium. Une étude rétrospective [131] a conclu
globalement que les patients avec un taux plasmatique de sélénium inférieur à
70 µg/L avaient une espérance de vie plus faible que les patients avec un taux
supérieur.
Cependant, en comparant le groupe témoins au groupe de patients atteints de
cancer colorectal, il n'a pas été démontré de différence de concentration
plasmatique en sélénium entre ces deux groupes. En examinant les stades
tumoraux selon la classification TNM, il existe une diminution significative du
sélénium sérique avec la progression tumorale. Après exérèse de la tumeur, une
diminution non significative de la concentration plasmatique en sélénium a été
observée entre avant et après l'exérèse.
D'autres études vont dans le sens de cette étude avec des concentrations
plasmatiques identiques entre les cas et les témoins [130].
127
Une supplémentation en sélénium sur des 36 hommes pendant 9 mois a été
associée à une concentration sérique en sélénium deux fois plus élevée dans le
groupe supplémenté par rapport aux témoins. Pourtant la supplémentation par
247 µg de sélénium soit 5 fois les AJR n'a été associée qu'à une modeste
diminution du risque de récurrence d'adénomes qui s'est finalement avérée non
significative [132].
Concernant le cancer colorectal, il a été trouvé une diminution marginale mais
significative du risque de cancer colorectal [133]. 200 µg de sélénium, soit 4 fois
les AJR, ont été utilisés dans ces études.
Il n’existe qu’un faible intervalle entre la dose utile et la dose toxique en
sélénium, ce qui peut expliquer la difficulté à conclure sur la supplémentation si
le statut en sélénium n’est pas connu. Nombre de ces études ne montrent pas
d'effet significatif protecteur du sélénium mais elles ont été réalisées avec des
doses très largement supérieures aux doses physiologiques.
L'étude Suvimax a quant à elle utilisé des doses de 100 µg de sélénium, soit 2
fois les AJR et a conclu à une diminution du risque.
3. Mécanismes
Le sélénium pourrait agir selon plusieurs mécanismes. D'abord, il entraînerait
une protection directe contre les dommages oxydatifs par son rôle antiradicalaire mais il pourrait aussi protéger contre les métabolites cytotoxiques
issus de l'oxydation.
De plus, il pourrait posséder un effet sur la carcinogenèse, il aurait la capacité à
stimuler l'apoptose et à maintenir l'intégrité membranaire [134].
Le sélénium interviendrait dans la méthylation de l'ADN. Ainsi, une étude
expérimentale s'est intéressée à une lignée cellulaire de cellules cancéreuses
coliques, les cellules caco-2. Ces cellules ont été exposées à 0, 1 ou 2 µmol de
sélénite/L. L'ADN isolé de ces cellules était hypométhylé dans les cellules non
traitées comparé aux cellules traitées par 1 ou 2 µmol de sélénite/L. Plus
précisément, la région du promoteur p53 impliqué dans la cancérogenèse était
hypméthylée en l'absence de traitement par sélénite [135].
Reproduite chez le rat, cette expérience a donné des résultats similaires: la
supplémentation de rats avec 0, 1 ou 2 mg/kg de sélénium sous forme de sélénite
128
ou de sélénométhionine a conduit à de l'ADN davantage méthylé lors de la
suppléméntation [135].
Enfin, le sélénium possède un rôle d’immunomodulateur. A dose faible, il
stimule le système immunitaire tandis qu’à dose élevée, il l’inhibe. A dose
physiologique, il stimule la formation d’anticorps et l’activité de nombreuses
cellules immunocompétentes comme les lymphocytes T auxiliaires, T
cytotoxiques et les cellules NK [136].
4. Conclusion
Les apports nutritionnels conseillés en sélénium sont de 1 µg/kg/j. Les aliments
qui en contiennent sont très variés. Ainsi, les produits les plus riches sont les
poissons, les œufs, les viandes, les fromages, le lait, les noix, l'ail, la levure de
bière, les germes de blé, le chou mais les légumes et les fruits en sont pauvres
[129]. Cependant la teneur en sélénium des aliments varie selon leur origine
géographique car certains sols sont riches ou pauvres en sélénium. En effet, il
existe des disparités dans la teneur en sélénium des sols qui se répercutent sur la
teneur en sélénium des végétaux. De plus, la nature du sol influence
l’assimilation du sélénium par les plantes: les sols alcalins favorisent la
transformation en sélénates facilement absorbables par les plantes alors qu’un
sol acide fixe le sélénium sous forme insoluble.
Dans les régions séléniprives comme la Chine, la Nouvelle-Zélande, les taux
plasmatiques en sélénium ne sont que de 20 à 30 µg/L contre 200 µg/L pour les
régions sélénifères comme le Japon, le Canada, le Brésil, la Colombie, le
Venezuela ou encore le Mexique. En Europe, les taux plasmatiques sont de
l’ordre de 50 à 100 µg /L. En France, le taux moyen est de 60 µg/L [137] et 10%
de la population présenterait un déficit en sélénium.
IX. L'ail
1. Introduction
L'ail frais contient de nombreux composés comme de l'eau, des glucides
complexes, des protéines, des fibres, des lipides, des acides gras essentiels, des
vitamines et des minéraux et surtout un composé instable sulfuré: l'alliine ou
sulfoxyde de S-allylcystéine. Lorsque l'ail est coupé, haché ou mâché, une
enzyme l'alliinase est libérée et convertit l'alliine en allicine qui est rapidement
129
oxydée en disulfure de diallyle. Un cytochrome P450 convertit le disulfure de
diallyle en sulfoxyde de diallyle et en sulfure de diallyle [138].
Les effets bénéfiques de l'ail sont connus depuis des milliers d'années
notamment pour ses propriétés antimicrobiennes ou encore ses effets protecteurs
sur les pathologies cardiovasculaires.
2. Effets
Chez l'animal, après induction d'une tumeur colique par l'azoxymethane chez
des rats Sprague Dawley, l'administration d'ail diminue de façon significative le
nombre de cellules mutées par rapport aux rats témoins, diminue la prolifération
cellulaire significativement et augmente l'apoptose de façon significative [139].
Chez l'Homme, 3 méta-analyses ont montré une réduction du risque de cancer
colique et du cancer rectal [140]. Dans l'une d'elle, une réduction d'environ 30%
a été démontrée entre deux groupes de populations consommant d'une part 9 à
10 gousses d'ail et d'autres part 1 gousse d'ail.
3. Mécanismes
L'un des mécanismes proposés pour expliquer l'effet protecteur de l'ail est la
diminution de la synthèse de composés N-nitroso-. En 1983, Williams proposa
le premier que certains composés sulfurés favoriseraient la formation de
nitrosothiols minimisant ainsi la quantité de nitrites disponibles pour la synthèse
de composés N-Nitrosés [141]. Dion et al. en 1997, ont déterminé quels
composés sulfurés issus de l'ail étaient efficaces pour bloquer la formation de
composés N-nitrosés. Dans cette étude, seul le S-allylcystéine est efficace [142].
Une autre hypothèse suggère que les composés sulfurés pourraient supprimer
la bioactivation carcinogénique. De nombreuses sources révèlent que l'ail est
efficace dans le blocage de l'alkylation de l'ADN, une des premières étapes de la
carcinogenèse par les nitrosamines. Le blocage de cette bioactivation par les
nitrosamines entraîne des changements sur quelques enzymes à cytochrome
P450. Le cytochrome P 450 2E1 est très vulnérable aux effets des composés
sulfurés, il est inhibé par les dérivés de l'ail. Or, cette enzyme est connue pour
activer un grand nombre de xénobiotiques incluant les carcinogènes comme les
nitrosamines.
130
En inhibant l'activation de carcinogènes, les dérivés de l'Allium rendent ces
agents pathogènes moins capables d'initier le processus de carcinogenèse.
Certains composés comme le sulfide de diallyle, le diallyltrisulfide
posséderaient des propriétés antiprolifératives qui pourraient permettre de
diminuer la croissance tumorale et d'induire l'apoptose.
Enfin, les dérivés de l'Allium régulent un certain nombre d'enzymes à
cytochrome P450, peuvent induire un système de conjugaison de phase II qui
inactivent la plupart des carcinogènes [143].
4. Biais
Il a été observé que toutes les sources d'ail ne protègent pas de la même manière.
Il existe un effet combiné de l'ail et du sélénium.
5. Conclusion
Par ses nombreuses vertus, l'ail est évidemment à conseiller puisqu'il
présenterait entre autres un effet protecteur contre le cancer du colon et du
rectum.
X. Le café
1. Introduction
Du fait de sa grande consommation, le café a suscité des interrogations sur son
potentiel cancérigène et a généré plusieurs études. La composition du café est
complexe. Il contient entre autres des polymères phénoliques comme des
entérolignanes, des polysaccharides, des acides chlorogéniques, des minéraux,
de l'eau, de la caféine, des diterpènes comme le cafestol et le kahweol, des
acides organiques, des sucres, des lipides, des protéines…[144]
2. Effets
Concernant les adénomes, peu d'études ont été menées. Cependant, le peu
d'études réalisées n'a mis en évidence aucun risque de récurrence de cancer
colorectal suite à la consommation de café et aucune localisation spécifique n'a
été observé [145].
131
Au niveau du cancer colorectal en lui-même, il existe des contradictions entre
les résultats publiés selon qu'il s'agit d'études cas-témoins ou d'études
prospectives de cohorte.
Ainsi, une étude de cohorte intitulée "Swedish Mammography Screening
Cohorte" a évaluée la consommation de café de 64 463 femmes suédoises durant
les 6 mois précédents. 460 femmes ont développé un cancer colorectal dont 291
au niveau colique, 159 au niveau rectal et 10 présentaient les deux localisations.
Entre le groupe de femmes consommant plus de 4 tasses de café par jour et
celles consommant moins d'une tasse par jour, la différence de risque relatif était
de 1,04. Dans cette étude, boire du café régulièrement ne diminue pas le risque
de cancer colorectal [146].
Cette étude a été reprise au sein d'une nouvelle étude plus vaste incluant 45 306
hommes du "Cohort of Swedish Men". Il a été confirmé l'absence du bénéfice du
café chez la femme mais aussi chez l'homme. Le résultat combiné donne un
risque relatif égal à 1 pour chaque tasse de café supplémentaire bue par jour
[147].
Ces résultats sont confirmés par plusieurs méta-analyses [148] où les risques
relatifs restent proches de 1.
Au contraire, les études cas-témoins sont favorables à un bénéfice du café sur le
cancer colorectal. Elles ont trouvé majoritairement un risque relatif inférieur à 1
mais restant cependant proche de 1 [146].
3. Mécanismes
Globalement, il a été mis en évidence que le café augmente la motilité
intestinale provoquant le même effet que les fibres alimentaires, c'est à dire
réduire le temps de contact avec les carcinogènes [148]. Le café diminue
également le cholestérol, les acides biliaires et la sécretion de stérols dans le
colon.
Pour expliquer l'effet potentiel bénéfique du café sur le cancer colorectal, les
diterpènes contenus dans le café ont été mis en cause. Dans les modèles animaux
et les cultures cellulaires, les diterpènes du café ont réduit la génotoxicité de
certains carcinogènes comme le 7,12-dimethylbenz[a]anthracène, l'aflatoxine
132
B1, le benzo[a]pyrène [148]. Ces diterpènes induiraient des enzymes de
conjugaison comme la glutathione S transferase et la glucuronyl S transferase.
De plus, ils augmenteraient l'expression de protéines impliquées dans les
défenses antioxydantes cellulaires. Enfin, ils inhiberaient l'expression et/ou
l'activité de cytochromes P450 impliqués dans l'activation de carcinogènes [149].
L'hypothèse de la participation de la caféine a été envisagée. Trois études castémoins ont montré que le café décaféiné n'était pas associé au cancer colique ou
rectal. Il en est de même pour le risque de récurrence d'adénomes avec un risque
relatif de 0,96 pour le café caféiné contre 0,97 pour le café décaféiné. Pourtant,
une autre étude utilisant les données du "Nurses' Health Study" et du "Health
Professionnals' Follow Up Study" a montré que les participants de l'étude
consommant régulièrement 2 tasses ou plus de café décaféiné avaient une
incidence 52% plus faible de cancer rectal que ceux consommant du café caféiné
[150].
4. Conclusion
Il n'est pas possible de mettre en évidence un effet protecteur du café sur le
cancer colorectal.
XI. Les probiotiques et les prébiotiques
1. Introduction
a. La flore intestinale
La flore colique contient plus de 100 000 milliards de bactéries réparties en 600
espèces dont le rôle est de digérer les aliments en nutriments, de protéger
l'organisme contre les bactéries pathogènes, les virus, les toxines.
L'hypothèse de la flore colique comme étiologie du cancer du col on a été émise
à la suite de plusieurs constatations :
Il a été montré que les selles humaines peuvent contenir des substances
mutagènes ou génotoxiques d'origine bactérienne [151].
133
Les bactéries intestinales peuvent produire à partir des aliments consommés, des
substances génotoxiques, carcinogènes ou capables de promouvoir des tumeurs.
Les bactéries intestinales peuvent activer des procarcinogènes.
Les rats dépourvus de flore intestinale ont moins de cassures d'ADN dans leurs
tissus comparés aux rats dont la flore est normale.
Les rats dépourvus de flore intestinale chez lesquels il a été administré un agent
carcinogène ont une incidence de cancer colique plus faible que les rats ayant
reçu un traitement similaire mais possédant une flore colique normale [152].
b. Définitions
- Probiotiques: Ce sont des microorganismes vivants qui, lorsqu'ils sont
administrés en quantités adéquates, confèrent à leurs hôtes des effets
bénéfiques sur leur santé. Ces microorganismes survivent tout au long du
tractus digestif et ont la capacité à y proliférer.
Les probiotiques comprennent deux grands groupes de bactéries:
 Les bactéries lactiques : ce sont des bactéries appartenant
principalement aux genres Lactobacillus, Bifidobacterium,
Streptococcus, Enterococcus…
 Les bactéries non lactiques et levures: Elles sont peu utilisées comme
probiotiques à l'exception de Saccharomyces boulardii utilisé comme
flore de substitution lors de diarrhées.
- Prébiotiques : Ce sont des ingrédients non digestibles qui affectent de
façon bénéfique l'hôte en stimulant sélectivement la croissance et/ou
l'activité d'un nombre d'espèces de bactéries limité déjà établies dans le
colon et ainsi apportent un effet bénéfique à la santé de l'hôte.
- Symbiotiques : mélange de prébiotiques et de probiotiques qui affectent
de façon bénéfique l'hôte en augmentant la survie et l'implantation de
suppléments alimentaires microbiens vivants dans le tractus
gastrointestinal de l'hôte [153].
134
2. Effets
a. Les probiotiques
Très peu d'études ont été réalisées chez l'homme vraisemblablement par manque
de recul, le sujet n'étant étudié que depuis peu. Par contre, dans les modèles
animaux, les résultats sont encourageants.
La plupart des études sont fondées sur l'administration d'un carcinogène à des
rats: le 1,2-dimethylhydrazine, l'azoxymethane ou encore le N-methyl-N'-nitroN-nitroguanidine.
L'administration de probiotiques tels que Lactobacillus acidophilus,
Bifidobacterium longum, Lactobacillus casei ou Streptococcus thermophilus
entraîne une réduction de l'incidence des tumeurs coliques ou des dommages
causés à l'ADN [154].
Chez l'homme, la difficulté réside dans le fait que la flore colique n'est pas
accessible, c'est pourquoi c'est la flore fécale qui est évaluée et notamment
l'activité d'enzymes procarcinogènes. Ainsi, dans une étude portant sur 9 sujets,
l'administration de L. acidophilus (109 Unités Formant Colonies (UFC)/jour) et
Bifidobacterium bifidum (10 10 UFC/jour) pendant trois semaines a conduit à
une diminution de l'activité fécale de la nitroréductase qui réduit les composés
nitrés en amines parmi lesquelles certaines sont carcinogènes [155]. De plus, une
augmentation de l'activité de la β-glucosidase, enzyme de détoxification capable
entre autres d'hydrolyser certains carcinogènes a été mesurée.
b. Les prébiotiques
Là aussi, les études ont été principalement menées chez l'animal.
Des rats F344 males ont reçu une alimentation enrichie en inuline et en
oligofructose. 10 semaines après le début de ce régime alimentaire, les rats ont
été traités par de l'azoxymethane. 31 semaines plus tard, il a été observé une
diminution du nombre de tumeurs par rapport au groupe de rats contrôles et la
prolifération colique était plus faible [156].
Selon le même principe, des rats ont reçu soit une alimentation normale, soit une
alimentation enrichie en oligofructose soit une alimentation enrichie en inuline.
135
Puis, ils ont reçu du 1,2- dimethylhydrazine. Les résultats ont permis de
conclure à un effet protecteur de ces deux prébiotiques à un stade précoce et
principalement dans le colon distal plus que proximal [157].
c. Les symbiotiques
Une étude européenne intitulée SYNCAN pour "SYNbiotic and CANcer
prevention in humans" a été réalisée sur 80 personnes atteintes soit de lésions
précancéreuses soit de cancer colique. Au sein de ces deux groupes, une partie a
reçu un placebo et l'autre partie a reçu un mélange composé d'un prébiotique, le
fructo-oligosaccharide et de deux probiotiques: les Bifidobacterium bifidum et
Lactobacillus rhamnosus. Les personnes ayant reçu le traitement synbiotique ont
présenté une réduction significative des dommages à l'ADN cellulaire par
rapport au groupe placebo. De plus, une amélioration de la réponse immunitaire
a été observée chez les personnes atteintes d'un cancer colique. Ce traitement a
entraîné une réduction de la prolifération des cellules de l'épithélium et de
l'exposition des cellules coliques aux substances dangereuses du contenu fécal
[158].
3. Mécanismes
Les probiotiques et les prébiotiques ont été reliées au cancer colorectal par
différents mécanismes [159]:
 Les probiotiques et les prébiotiques se lieraient aux substances
potentiellement mutagènes réduisant ainsi l'exposition de l'hôte à ces
substances,
 Ils induiraient une diminution des dommages à l'ADN des cellules
coliques,
 Ils diminueraient l'activité d'enzymes procarcinogènes :
- La nitrate réductase qui réduit les nitrates en nitrites qui réagissent avec
des composés azotés pour former des composés nitrés qui sont
carcinogènes.
- La nitroréductase qui réduit les composés nitrés en amines carcinogènes.
136
 Ils augmenteraient l'activité d'enzymes de détoxification :
- La β-glucuronidase qui déconjugue les carcinogènes dans le colon,
- La β-glucosidase qui hydrolyse les composés mutagènes et les
carcinogènes.
 Ils réduiraient les mutations,
 Ils augmenteraient les acides gras à chaîne courte et diminueraient ainsi le
pH,
 Ils diminueraient la prolifération
augmenteraient leur apoptose.
des
cellules
transformées
et
4. Conclusion
Les résultats des études menées dans le cancer colorectal sont prometteurs.
Cependant, il n'existe pas suffisamment d'études cliniques pour pouvoir conclure
à un effet bénéfique chez l'homme.
XII. Le polyéthylène glycol [160]
1. Introduction
L’épidémiologie suggère que ceux qui consomment beaucoup de viande
rouge ou de charcuteries ont un risque élevé de développer un cancer colorectal.
Nous avons étudié l’effet promoteur de régimes riches en viande de bœuf ou en
bacon chez le rat. La promotion a été estimée par la taille des foyers de cryptes
aberrantes (FCA) induits dans le colon par un cancérigène, l’azoxyméthane. Ces
FCA seraient des lésions pré-néoplasiques. Contrairement à nos hypothèses, la
viande rouge n’a pas eu d’effet promoteur, mais le bacon a inhibé la
cancérogenèse dans 3 études indépendantes. Nos études récentes montrent que
l'hème de la viande rouge est un puissant promoteur des FCA, mais uniquement
quand le régime contient très peu de calcium et pas d'antioxydants. En étudiant
le mécanisme de la protection paradoxale par le bacon, probablement due à la
consommation d’eau par les rats, nous avons découvert un nouvel agent de
137
chimioprévention des cancers digestifs, le polyéthylène glycol (PEG). Le PEG
8000 est l’agent le plus puissant pour supprimer les FCA chez le rat, et seul le
célécoxib est plus efficace que le PEG en prévention des cancers intestinaux. Le
PEG n’est ni toxique, ni absorbé. Il devrait donc être étudié dans un essai
clinique chez l’Homme.
2. Effet
a. Méthodes
Ayant découvert l’effet anti-cancer du PEG par pure chance, nous avons ensuite
étudié cet effet dans seize études indépendantes de cancérogenèse colorectale,
avec plus de six cents rats et souris. Dans presque toutes ces études nous avons
induit la cancérogenèse chez des rats F344 par une injection d’azoxyméthane
(20 mg/kg). Sept jours plus tard les rats ont été répartis de façon aléatoire dans
des groupes recevant du PEG à 5% dans l’eau de boisson ou dans des groupes
témoins ne recevant pas de PEG. Différents PEG ont été étudiés mais dans
beaucoup d’études, nous avons utilisé le PEG de poids moléculaire 8000
provenant de chez ICN. Dans notre première étude les rats furent traités par le
PEG pendant cent jours. Dans la majorité des études suivantes, les rats ont été
sacrifiés après trente jours de traitement. Les colons ont été ouverts, fixés à plat,
colorés au bleu de méthylène et examinés au microscope optique à faible
grossissement pour compter les FCA. Enfin deux études de plus longue durée
nous ont permis d’étudier l’effet du PEG sur les adénomes et les
adénocarcinomes, avec examen histologique des tumeurs macroscopiques.
Figure 10 : Relation entre la dose de PEG 8000 et
l’inhibition des foyers de cryptes aberrantes initiés
par l’azoxyméthane dans le colon du Rat : le PEG
est extrêmement efficace et élimine pratiquement
tous les FCA, mais la dose nécessaire est
iportante.
Légende de la figure 10 : Des rats F344
mâles ont reçu une injection d'azoxyméthane, puis ont été répartis aléatoirement
138
7 j plus tard en 4 groupes de 10 rats, qui ont reçu dans leur aliment entre 0 et 5%
de polyéthylène glycol (PM 8000). Après 30 jours de traitement, les rats ont été
sacrifiés et les FCA quantifiés en double aveugle. Les groupes 2 et 5% sont
différents du témoin (p<0.01).
b. Résultats des études courtes
 Le PEG élimine les FCA
Toutes nos études à court terme ont démontré un effet très significatif du PEG
sur les FCA. Les rats ayant reçu du PEG 8000 pendant cent jours ont eu cent
fois moins de gros FCA que les rats témoins et vingt fois moins de FCA totaux
que les rats témoins (tous p<0.0001) (Corpet & Parnaud, 1999). Deux des rats
traités n’avaient aucun FCA, alors que les rats témoins avaient entre 100 et 150
FCA par colon. Le PEG 8000 est en fait plus efficace pour prévenir ou éliminer
les FCA que tous les produits testés précédemment (Corpet et Taché, 2002).
Les études suivantes ont montré que trois jours de traitement par le PEG
suffisent à diviser le nombre de FCA par deux. Cependant, l’effet inhibiteur est
réversible à l’arrêt du traitement. Le PEG entraîne la régression des FCA déjà
établis sur la muqueuse (Corpet et al., 2000), et même l’élimination des polypes
quand on l’administre plusieurs mois après l’injection du cancérigène
(observation non publiée). L’effet du PEG dépend de la durée du traitement et
de la dose de PEG administré (figure 10) (PARNAUD et al., 1999).
Le PEG prévient l’apparition de FCA chez les rats consanguins F344 mâles et
femelles, chez les rats non consanguins Sprague-Dawley et chez les souris OF1.
Des FCA induits par des cancérigènes variés (azoxyméthane, methylnitrosourée, methyl-amino-imidazoquinoline), appartenant à des classes
chimiques différentes (hydrazines, nitrosamines, amines hétérocycliques), ont
été supprimés de façon similaire par le PEG, ce qui indique le que PEG n’agit
pas spécifiquement sur une fonction chimique, ni sur un seul type de mutation.
Des PEG de poids moléculaires compris entre 3350 et 12000 (mais pas le PEG
400, voir la figure 11), et le PEG 8000 provenant de cinq fournisseurs différents,
ont supprimé les FCA provoqués par l’azoxyméthane. Une protection optimale
semble atteinte avec le PEG 8000 (figure 11). L’effet de prévention a été plus
fort chez des rats qui mangent un régime riche en graisses (p<0.0001) que chez
des rats recevant un régime standard pour rongeurs (p=0.02) (Corpet et al.,
2000). Le PEG s’est montré efficace, qu’il soit administré via l’aliment ou via
l’eau de boisson, mais pas lorsqu’il a été donné par injection i.p. (résultat non
publié) ou quand il a été donné seulement pendant la phase d’induction de la
cancérogenèse (Parnaud et al., 1999).
139
c. Résultats des études longues
 Le PEG supprime l’apparition des cancers.
Dans un modèle de cancérogenèse accélérée, des rats reçoivent, après une
injection d’azoxyméthane, un régime riche en graisse saturée (20% de saindoux)
et contenant 20% de caséine « cuite » pour promouvoir la croissance des
tumeurs (Corpet et al., 1990). Le PEG a, dans ce modèle, diminué l’incidence
des tumeurs macroscopiques de 70 à 10% (p=0.005), et leur nombre moyen de
2.1 à 0.1 tumeur par rat (p=0.003).
Aucun cancer invasif ne fut détecté chez les rats traités par le PEG (Parnaud et
al., 1999). Dans le modèle standard de cancérogenèse, les rats reçoivent deux
injections d’azoxyméthane, et mangent un régime standard AIN76.
Dans ce modèle aussi le PEG a diminué significativement la cancérogenèse :
L’incidence des tumeurs était de 70,4% chez les rats témoins, et de 9,5 % chez
les rats traités (p<0.0001). Le nombre moyen de tumeurs fut divisée par dix par
le traitement, de 3.1 tumeurs par rat témoin à 0.3 tumeurs par rat traité
(p<0.0001) (CORPET et al., 2000). De tous les agents testés et publiés à ce jour
(170 articles), seul le célécoxib s’est montré plus efficace que le PEG pour
diminuer l’incidence des tumeurs chez des rats initiés par l’azoxyméthane
(Corpet et Taché, 2002).
Figure 11 : Relation entre le poids
moléculaire (PM) du PEG
administré pendant 30 jours à 5%
dans l’eau de boisson, et la
suppression des foyers de cryptes
aberrantes
induites
par
l’azoxyméthane dans le colon du
Rat : tous les PEGs de haut PM
sont actifs, mais on observe un
optimum pour le PM 8000.
Légende de la figure 11 :
Dans
deux
études
indépendantes, des rats F344 ont reçu une injection d'azoxyméthane, puis j ont
été répartis aléatoirement 7 plus tard en 5 ou 6 groupes de 8 rats, qui ont reçu
dans leur aliment entre 0 (témoins) ou 5% de polyéthylène glycol de poids
140
moléculaires variés. Après 30 jours de traitement, les rats ont été sacrifiés, et les
FCA quantifiés en double aveugle.
Tous les groupes différent de leur témoin (p<0.01), à l'exception des rats ayant
reçu du PEG 400 dans la deuxième étude (Exp.2).
3. Mécanismes
Le mécanisme précis de l’effet de chimioprévention du PEG n’est pas encore
connu. Le PEG 8000 est un polymère de très haut poids moléculaire, hydrophile,
de formule H-(CH2-CH2-O) n-H avec n=400, qui n’est ni absorbé, ni fermenté.
Nous supposons que le PEG puisse agir de trois façons non exclusives : le PEG
augmente le volume et l’hydratation du contenu intestinal, il tapisse et lubrifie la
muqueuse, enfin il attire l’eau hors de la muqueuse.
1- Le poids et l’humidité des fèces sont doublés chez des rats qui boivent de
l’eau contenant 5% de PEG. Ceci dilue les éventuels agents promoteurs du
contenu intestinal, notamment les acides biliaires et les agents cytotoxiques
détectés dans l’eau fécale (Corpet & Parnaud, 1999).
2- Le PEG protège les épithéliums contre les agressions physiques et chimiques
du flux fécal, un effet joué de façon physiologique par les mucines endogènes.
De plus le PEG par ses propriétés de polymère amphiphile favorise la
restauration des membranes cellulaires lésées. Un polymère voisin du PEG, le
pluronic F68 (aussi appelé poloxamer 188), est très efficace pour la cicatrisation
des membranes (Togo & al., 1999) et se révèle environ cinq fois plus efficace
que le PEG contre les FCA chez le rat et la souris (Parnaud et al., 2001 b).
3- Enfin le PEG augmente la pression osmotique des milieux où il est dissous.
Invitro, le PEG inhibe la prolifération et bloque des cellules cancéreuses
humaines HT29 en phase G0/G1 (Parnaud et al., 2001 a). Roy et ses
collaborateurs ont observé que le PEG induisait l’apoptose sur des cellules en
culture et multipliait près de vingt fois l’expression de facteurs pro-apoptotiques
(Roy et al., 2001). In vivo, dans l’intestin des rats, le PEG augmente la pression
osmotique, ce qui semble induire l’apoptose des cellules transformées
(observation non publiée).
Lors de sa thèse de doctorat vétérinaire dans notre laboratoire, Erik Van Bek a
démontré in vivo par des expériences de marquage des cellules lésées par du
poly-dextran fluorescent (McNeil et Ito, 1989), que l’administration de PEG
élimine spécifiquement les cellules des FCA, ce qui conduit à leur
normalisation. Van Bek conclut donc que le PEG enlève les cellules
précancéreuses de la muqueuse et agit pratiquement comme les anticancéreux
141
cytotoxiques classiques, à ceci près qu’il n’est ni absorbé, ni toxique, ni coûteux
(Van Bek, 2002).
4. Conclusions
L’effet du PEG sur les lésions prénéoplasiques du colon du rat est donc très
rapide, très constant sur différents modèles et extrêmement efficace. Le PEG est
également très puissant pour prévenir les cancers colorectaux induits
chimiquement chez le rat, mais les études dans les modèles animaux doivent
pouvoir être extrapolées à l’Homme (Corpet & Pierre, 2003). Or le PEG n’a pas
de toxicité connue chez l’Homme : il est sur la liste des agents Generally
Recognized As Safe, il est autorisé comme additif alimentaire en France et aux
Etats-Unis, il est consommé quotidiennement à doses laxatives par des milliers
de patients constipés en France, aux Etats-Unis et au Canada, enfin il est
administré à très forte dose à des milliers de patients pour préparer leur côlon
avant colonoscopie. Une étude d’observation récente en Indre-et-Loire montre
que la consommation de PEG comme laxatif est associée à un risque diminué de
moitié de porter un polype ou un cancer (Dorval et al., 2003).
Nous pensons donc que le PEG devrait rapidement être testé dans un essai
clinique de prévention des polypes. Sur notre proposition dans le cadre d’un
appel d’offre, le National Cancer Institute des Etats-Unis a décidé en 2003 de
financer une étude de phase II aux Etats-Unis pour tester l’hypothèse que
l’administration de PEG permet d’éliminer les FCA du rectum de volontaires. Il
est donc possible, après que des études aient été menées chez l’Homme, que le
PEG ou un polymère voisin, soit utilisé pour la chimioprévention des cancers
colorectaux chez les personnes ayant un risque important de développer ce type
de cancer.
Cependant, et pour des raisons qui ne sont pas scientifiques, je pense qu’une
approche non médicale de la prévention du cancer serait préférable à l’approche
de chimioprévention (Corpet & Pierre, 2003). Il ne me semble pas souhaitable
que chacun doive avaler quotidiennement son lot de pilules. Il me semble par
contre préférable que l’on arrive à connaître, et à pratiquer, un mode de vie qui
soit globalement favorable à la santé.
C’est pourquoi nous continuons à étudier les effets des aliments sur la
cancérogenèse colorectale. Nous cherchons les aliments qui participent peut-être
à l’augmentation du risque de cancer, comme la viande rouge. Mais nous ne
souhaitons pas que ce type d’aliment, qui apporte des nutriments utiles, soient
éliminés de l’alimentation. Nous cherchons donc en parallèle des composés
alimentaires qui permettent de réduire le risque de cancer, par exemple le
142
calcium qui inactive l’hème de la viande ou certains antioxydants qui protègent
les acides gras polyinsaturés contre la peroxydation induite par l’hème (Pierre et
al., 2003).
XIII. Les lipides alimentaires
[161]
1. Introduction
Les lipides appartiennent à une famille de substances composant les matières
grasses et comprenant une fraction principale saponifiable et une fraction
mineure insaponifiable. Les lipides sont caractérisés par l’insolubilité dans l’eau
et la solubilité dans les solvants organiques. Il existe différents types de lipides :
les acides gras, les lipides simples (esters d’acides gras), les lipides complexes
(phospholipides, sphingolipides), les insaponifiables (stérols, vitamines,
caroténoïdes). Ce rapport se focalisera sur les effets des différents types d’acides
gras sur l’augmentation ou la diminution des risques de cancer.
2. Les différents types d’acides gras et les sources alimentaires
Les acides gras sont des molécules organiques comprenant une chaîne carbonée
terminée par un groupement carboxylique. Cette chaîne carbonée peut être
dépourvue de toute double liaison, dans ce cas les acides gras sont dits saturés
(AGS). Elle peut aussi présenter une ou plusieurs double(s) liaison(s), les acides
gras sont alors désignés sous les termes de monoinsaturés (AGMI) ou
polyinsaturés (AGPI).
Pour les acides gras insaturés, ils sont généralement référencés selon la position
de la première double liaison par rapport au groupement méthyl (CH3) terminal.
Ainsi, il existe deux familles d’AGPI : les AGPI de la série n-6 (ou oméga 6) et
de la série n-3 (ou oméga 3) qui ont leur première double liaison positionnée
respectivement à 6 carbones et à 3 carbones de l’extrêmité méthyle. Les
précurseurs des deux séries : l’acide linoléique (LA 18 : 2 n-6) et l’acide alphalinolénique (ALA 18 : 3 n-3) sont dits « acides gras indispensables » car ils ne
peuvent pas être synthétisés par l’homme et doivent donc être apportés par
l’alimentation. Par une succession d’élongation et de désaturation, ces acides
gras précurseurs sont transformés en dérivés supérieurs présentant plus de
carbones et/ou de doubles liaisons.
143
En ce qui concerne la série des oméga 6 et parmi les principaux acides gras à
longue chaîne, on peut citer l’acide arachidonique (AA 20 : 4 n-6) tandis que
dans la série des oméga 3, on peut citer l’acide eicosapentaénoique (EPA 20 : 5
n-3) et l’acide docosahexaénoique (DHA 22 : 6 n-3).
La figure suivante (fig.12) présente la conversion des acides gras précurseurs
indispensables en AGPI à longue chaîne.
Alors que, chez l’homme, les acides gras insaturés sont généralement de
configuration cis, il existe des acides gras qui possèdent une configuration
spatiale trans notamment dans les produits issus des transformations
industrielles. Parmi les acides gras trans, on peut citer les isomères de l’acide
oléique : l’acide élaïdique (18 : 1, 9 trans) et l’acide vaccénique (18 : 1, 11
trans) ainsi que les isomères de l’acide linoléique (18 :2 9t12c ; 9c12t ou 9t12t).
144
Famille méga 6 (n-6)
Famille oméga 3(n-3)
18:2
18:3
Acide linoléique (LA)
Acide alpha- linoléique (ALA)
Delta 6 desaturase
18:3
18:4
Elongase
20:3
20:4
Delta 5 desaturase
20:4
20:5
Acide arachidonique
Elongase
22:4
Acide éicosapentaénoique (EPA)
Elongase
Elongase
24:4
22:5
Delta 6
desaturase
22:5
24:5
β oxydation partielle
24:5
delta 6
desaturase
22 :6
24:6
Acide β oxydation partielle
docosahexaénoïque (DHA)
Figure 12 : Métabolisme des acides gras
Par ailleurs, il existe un certain nombre d’isomères conjugués (deux doubles
liaisons séparées par une simple liaison) de l’acide linoléique : les CLA. On peut
citer l’acide ruménique (9c, 11t) et l’isomère (10t, 12c). Les CLA des produits
laitiers proviennent surtout de la transformation métabolique de l’acide
linoléique sous l’action de la flore du rumen des ruminants. Une partie de l’acide
ruménique CLA (9c, 11t) du lait a pour origine une synthèse de novo dans la
glande mammaire à partir de l’acide vaccénique.
145
Le tableau suivant présente les principaux aliments sources des différents types
d’acides gras :
Tableau 9 : Principales sources alimentaires des acides gras (ANC, Martin, 2001)
Acides gras
Principaux aliments sources
LA
Huiles végétales dont tournesol, maïs
ALA
Huiles végétales dont colza et soja
AA
Produits animaux d’origine terrestre (viande, oeuf, lait maternel)
EPA, DHA
Produits animaux marins, lait maternel, autres produits animaux
terrestres
CLA
Produits laitiers et dérivés, huiles végétales, viandes
Acides gras trans
Huiles partiellement hydrogénées, margarine, produits laitiers
Rappel des apports nutritionnels conseillés (2001) en acides gras chez l’adulte
par rapport à l’apport énergétique total (AET) :
Tableau 10 : ANC en acides gras (ANC, Martin, 2001)
En kcal/j
AGS AGMI AGPI (AL) AGPI(ALN) AGPI
(à longue chaîne)
Homme
(2200)
g/j
19,5
% AET 8
49
20
10
4
2
0.8
0.5
0.2
Femme
(1800)
g/j
16
% AET 8
40
20
8
4
1.6
0.8
0.4
0.2
3. Acides gras polyinsaturés, acide linoléique, acide linolénique et
cancer du côlon, rectal ou colorectal
Les acides gras polyinsaturés (AGPI) alimentaires sont constitués en majeure
partie par l’acide linoléique, notamment dans les pays occidentaux en raison de
la prédominance des corps gras riches en acide linoléique dans l’alimentation,
146
mais ils incluent l’acide linolénique et les acides gras polyinsaturés à longue
chaîne en n-6 et n-3 apportés essentiellement par les produits animaux (viandes,
volailles, poissons). L’association de l’apport alimentaire en AGPI avec le
risque de cancer du côlon, de cancer rectal ou de cancer colorectal a été
recherchée dans les mêmes études que celles portant sur les AGS et les AGMI.
A une exception près - une association négative des AGPI avec le risque de
cancer du côlon, dans une étude cas-témoins (Franceschi et al., 1998), ces études
ne trouvent pas d’association.
Deux études cas-témoins (Slattery et al., 1997 a ; Nkondjock et al., 2003) et
quatre cohorte basées sur un questionnaire alimentaire (Willett et al., 1990 ;
Giovannucci et al., 1994 ; Pietinen et al., 1999 ; Terry et al., 2001 a) ont testé
l’association de la consommation d’acide linoléique (18 : 2 n-6) avec le risque
de cancer du côlon, de cancer rectal ou de cancer colorectal. Une étude castémoin a fait de même avec les AGPI n-6, principalement constitués d’acide
linoléique (Le Marchand et al., 1997). Aucune de ces sept études ne met en
évidence une association de l’apport en 18 : 2 n-6 avec le risque de cancer
colorectal.
Une étude cas-témoins (Nkondjock et al., 2003) et deux cohorte (Pietinen et al.,
1999 ; Terry et al., 2001 a) ont testé l’association de la consommation d’acide
linolénique (18 : 3 n-3) avec le risque de cancer du côlon, de cancer rectal ou de
cancer colorectal. Deux études cas-témoins (Slattery et al., 1997 a ; Le
Marchand et al., 1997) et une cohorte (Bostick et al., 1994) ont fait de même
avec les AGPI n-3, principalement constitués d’acide linolénique. Sur ces sept
études, seuls Nkandjock et al. trouvent une diminution significative du risque de
cancer colorectal (OR=0,78, p=0,016) chez les femmes (non chez les hommes)
avec des apports élevés d’acide linolénique ; aucune des autres ne met en
évidence d’association significative du risque de cancer du côlon, de cancer
rectal ou de cancer colorectal avec les apports d’acide linolénique ou d’AGPI en
n-3.
Deux études cas-témoins ont analysé la composition en acides gras du tissu
adipeux de patients atteints de cancer du côlon (Berry et al., 1986) ou de cancer
colorectal (Neoptolemos et al, 1988) ou de témoins sains. Il n’y a pas de
différence entre patients et témoins, en particulier pour les acides linoléique et
147
linolénique, bons biomarqueurs des apports alimentaires passés (sur plusieurs
années).
Les études cas-témoins ou de cohorte sur les adénomes ne trouvent pas
d’association significative avec les apports alimentaires d’AGPI (Haile et al.
1997 ; Breuer-Katchinski et al., 2001 ; Giovannucci et al., 1992 ; Nagata et al.,
2001), d’acide linoléique et d’acide linolénique (Breuer-Katchinski et al., 2001).
Une étude écologique portant sur 11 centres dans 8 pays d’Europe n’a pas
trouvé de relation entre le pourcentage d’acide gras en n-6 dans le tissu adipeux
et l’incidence du cancer du côlon (Bakker et al., 1997). Une étude comparant 65
districts en Chine montre une association entre la consommation d’huile de
colza et la mortalité par cancer du côlon (Zhuo et al., 1999), mais il s’agit d’une
huile pouvant contenir de l’acide érucique, et le plus souvent utilisée en friture.
Des trois études cas-témoins basées sur un questionnaire alimentaire où
l’association de la consommation d’acide arachidonique avec le risque de cancer
du côlon, de cancer rectal ou de cancer colorectal a été examinée (Slattery et al.,
1997 a, Navarro et al., 1998, Nkondjock et al., 2003), seuls Nkondjock et al.
(2003) trouvent une association positive significative de l’acide arachidonique
avec le risque de cancer colorectal, alors que les autres acides gras ne montrent
pas cette association (OR=2,03 chez les hommes et 1,89 chez les femmes).
Sachant que la viande est une source importante d’acide arachidonique et que la
viande rouge est un facteur de risque pour le cancer colorectal (Norat et al.,
2002), il est possible que la viande soit ici un facteur de confusion.
4. Consommation de poissons, AGPI n-3 à longue chaîne et cancer
du côlon, rectal ou colorectal
Onze études cas-témoins et neuf cohorte ont testé l’association de la
consommation de poisson (ou de poisson et de fruits de mer) avec le risque de
cancer du côlon, de CR ou de cancer colorectal. Sur ces 20 études, seules trois
études cas-témoins (Franceschi et al., 1997 ; Fernandez et al., 1999 ; Yang et al.,
2003) et une étude de cohorte (Kato et al., 1997) mettent en évidence une
diminution significative du risque de cancer du côlon, de CR ou de cancer
colorectal avec une consommation élevée de poisson, parfois limitée au cancer
du côlon chez les hommes (Yang et al., 2003). Une autre étude de cohorte
148
montre une diminution non significative du risque de cancer du côlon, surtout
chez les hommes (Gaard et al., 1996). Une étude cas-témoin en Chine (Chiu et
al., 2003) trouve au contraire une augmentation significative du risque de cancer
du côlon chez les hommes (non chez les femmes) grands consommateurs de
poisson. Quelques autres études cas-témoins font état d’augmentations non
significatives du risque (Boutron-Ruault et al., 1999 ; Zhang et al., 2002). Les
autres études, et notamment les études de cohorte les plus récentes (Pietinen et
al., 1999 ; Kneckt et al., 1999 ; Ma et al., 2001) ne trouvent pas d’association
entre la consommation de poisson ou de fruit de mer et le risque de cancer
colorectal. Enfin, une étude de cohorte (Kneckt et al., 1999) trouve une
augmentation du risque de cancer colorectal chez les consommateurs de poisson
transformé (OR=1,8 p<0,05) ou fumé (RR=2,6 p<0,05).
Six études dont quatre études cas-témoins (Slattery et al., 1997 a ; Navarro et al.,
1998 ; Tavani et al., 2003 ; Nkondjock et al., 2003) et deux études de cohorte
(Pietinen et al, 1999 ; Terry et al., 2001 a) ont testé l’association de la
consommation d’AGPI n-3 à longue chaîne (EPA et/ou DHA) sur le risque de
cancer colorectal. Seuls Tavani et al. mettent en évidence une diminution du
risque (ajusté sur l’apport énergétique) pour les apports les plus élevés dans une
série d’études cas-témoins en Suisse et en Italie, résultat cohérent avec la
diminution du risque associée à la consommation de poisson dans ces mêmes
études (Franceschi et al ; 1997 ; Fernandez et al., 1999).
Nkondjock et al. ne montrent pas d’association de l’apport en EPA et en DHA
avec le risque de cancer colorectal chez les hommes, mais une augmentation du
risque chez les femmes. De plus, ils mettent en évidence une interaction des
apports en AGPI n-3 à longue chaîne et en caroténoïdes totaux : chez les
femmes qui consomment le moins de caroténoïdes, l’association du risque de
cancer colorectal avec les AGPI n-3 est positive et marquée (OR=3,50 pour
l’EPA p=0,015, 5,77 pour le DHA p=0,002), alors qu’elle n’existe pas chez les
plus fortes consommatrices de caroténoïdes. Cependant, cette interaction, qui est
également constatée avec l’acide arachidonique dans les deux sexes, peut être
due à des facteurs de confusion : fruits et légumes (source de caroténoïdes),
comportements alimentaires associés.
Les études écologiques qui ont tenté de mettre en relation la consommation de
poisson avec l’incidence du cancer colorectal donnent des résultats divers :
certaines montrent une association positive entre la consommation de poisson et
149
l’incidence du cancer colorectal (Koo et al., 1997 ; Stoneham et al., 2000),
d’autres, une association négative (Caygill et Hill, 1996 ; Schloss et al., 1997 ;
Dalberg et al., 1999) ou pas de relation (Kobayashi et al., 1999).
5. Mécanismes
- Rôle de l’acide arachidonique
Une partie des acides gras provenant de l’alimentation est utilisée dans
l’organisme pour le renouvellement des membranes cellulaires. Les acides gras
sont incorporés dans les cellules grâce à des protéines transportant ces acides
gras. Ainsi, l’acide linoléique, une fois incorporé à la cellule, subit l’action
d’élongases et de désaturases pour produire de l’acide dihomo-γ-linoléique
avant d’être transformé en acide arachidonique (figure 13).
L’acide arachidonique sert de substrat aux cycloxygénases et aux lipoxygénases
pour produire respectivement des prostaglandines et des leucotriènes. Les
produits générés par ces derniers sont la prostaglandine PGE 2, le leucotriène B
4, le thromboxane A 2 et l’acide 12 - hydroxyéicosatétraénoïque qui ont été
associés à la carcinogenèse notamment en augmentant la progression tumorale,
la prolifération ou encore l’angiogenèse.
En augmentant les acides gras oméga 3 dans l’alimentation, les omégas 3
entrent en compétition avec l’acide arachidonique pour l’incorporation dans les
membranes cellulaires. Ils remplacent partiellement l’acide arachidonique, ce
qui implique une diminution des produits potentiellement carcinogènes issus de
l’acide arachidonique.
150
Linoleic Acid (18:2 n-6)
Δ-6 desaturase
γ- Linolenic Acid (18:3 n-6)
elongase
Dihomo-γ-Linolenic acid
Δ-5 desaturase
Arachidonic acid (20:4 n-6)
Dietary Arachidonic
Acid
?
Tumorigenesis
Figure 13: Conversion de l’acide linoléique et de l’acide α-linolénique en acide
arachidonique.
- Selon le même principe, les acides gras 3 et 6 sont en compétition pour la
liaison aux désaturases et aux élongases. Or, les acides gras 3 ont plus d’affinité
pour ces enzymes que les acides gras 6. En augmentant les acides gras 3, on
diminue la production d’acide arachidonique à partir de l’acide linoléique.
- Certains acides gras polyinsaturés dont l’acide linoléique, l’acide αlinolénique, l’acide arachidonique et l’acide éicosapentaénoïque sont des ligands
des PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), facteurs de
transcription impliqués dans la régulation du métabolisme des lipides. De plus,
l’acide éicosapentaénoïque augmente l’ARNm codant pour le PPARγ. In vitro et
in vivo, la liaison aux PPARγ induit un effet antiprolifératif.
Les récepteurs PPAR peuvent être activés par des acides gras dont l’acide
palmitique, l’acide oléique, l’acide linoléique, l’acide arachidonique et l’acide
éicosapentaénoïque. L’activation des récepteurs PPARγ et PPARα contribue à
supprimer la carcinogenèse par des propriétés anti-inflammatoires.
151
- Les acides gras n-3 diminuent significativement l’activation du facteur de
transcription nucléaire NF B dans les modèles animaux qui présentent un rôle
dans la croissance tumorale.
- Enfin, les graisses augmentent l’excrétion fécale d’acides biliaires
potentiellement carcinogènes.
6. Conclusions et perspectives
La grande majorité des études cas-témoins et de cohorte basées sur un
questionnaire alimentaire ne mettent pas en évidence d’association du risque de
cancer du côlon ou du rectum avec la consommation d’acides gras
monoinsaturés ou polyinsaturés ou d’acide oléique, d’acide linoléique, d’acide
α-linolénique et d’acides gras polyinsaturés n-3 à longue chaîne, après
ajustement sur l’apport énergétique. Ces résultats seraient à confirmer par des
études, notamment prospectives, basées sur des biomarqueurs.
Cependant, une consommation mesurée de lipides est à recommander de part
leurs effets délétères reconnus dans d’autres pathologies.
152
153
A.Cox-Généralités et implication dans la carcinogénèse
colorectale
1. Historique de la cyclo-oxygénase
En 1971, Vane démontre que les AINS inhibent la cyclooxygénase et réduisent
la production de prostaglandines. La cyclo-oxygénase (ou prostaglandine H
synthétase) transforme l’acide arachidonique en prostaglandine G2, puis la
prostaglandine G2 en prostaglandine H2 grâce à une activité d’hydroperoxydase
(figure 14).
À la fin des années 1980, on découvre que l’inflammation et l’interleukine
stimulent la production de cyclo-oxygénase. Deux isoformes sont identifiées: la
cyclo-oxygénase 1 et 2 ; la cyclo-oxygénase 2 est induite par des stimuli, comme
l’inflammation, alors que la cyclo-oxygénase 1 est constitutive (tableau 11).
Ainsi l’expression de Cox2 est régulée par les facteurs de l’inflammation:
cytokines (interleukine 1b, TNF ou tumor necrosis factor), facteurs de
croissance et inhibiteurs (corticoïdes, interleukine 4, interleukine 13,
interleukine 10). Par ailleurs, il existe un feedback positif sur la production de
Cox2 par l’induction périphérique de l’enzyme.
Ainsi, la PGE2 augmente la production de Cox2 dans les monocytes, la
microglie, les macrophages en augmentant l’AMP cyclique. La Cox2 est aussi
régulée au niveau posttranscriptionnel par son ARN messager qui ralentit ou
inhibe la traduction.
Les Cox 1 et 2 ont une homologie de structure de 60 % qui explique la nature
des interactions avec leurs différents ligands.
La possibilité d’interaction avec des molécules plus volumineuses permet
l’inhibition spécifique de certains anti-inflammatoires. En position 523, une
seule différence d’acide aminé (isoleucine pour Cox1 et valine pour Cox2)
explique, du fait du moindre encombrement de la valine, la liaison des
inhibiteurs de Cox2 dans une poche latérale des Cox2 (figure 15). Ainsi, le site
de fixation des AINS est plus volumineux de 17 % dans la Cox2 pour l’isoforme
2 que dans l’isoforme 1. Les AINS agissent sur la cyclo-oxygénase de façon
154
variée. L’aspirine permet une acétylation au niveau d’une sérine avec liaison
covalente aussi bien de la Cox1 que de la Cox2, empêchant ainsi une interaction
de l’acide arachidonique avec son site actif. Certains inhibiteurs compétitifs
réversibles sont en compétition au niveau du site actif de l’acide arachidonique
(méfénamate, ibuprofène). D’autres produits ont une action compétitive
réversible sur Cox1 et Cox2 par formation d’un pont entre un carboxylate et une
arginine en position 120 suivi d’une modification de structure (flurbiprofène,
indométacine) [162].
Tableau 11. Principales différences entre les deux isoformes de COX (COX-1 et COX-2)
[163].
COX-1
COX-2
Gène
22 kb, chromosome 9
ARNm 2,8 kb
8 kb, chromosome 1
ARNm 4,3 kb (instable)
Localisation
Réticulum endoplasmique (+++)
Membrane nucléaire (+)
Réticulum endoplasmique (+)
Membrane nucléaire (+++)
Substrats
Acide arachidonique (AA)
AA exogène (synthétisé par PLA2
des cellules voisines
AA et autres acides gras en C20
AA exogène et endogène
Expression
Constitutionnelle, ubiquitaire, à
niveau constant
Constitutionnelle (cerveau,
prostate)
Inductible en 1 à 3 heures dans
tous les tissus par IL-1, IL-2,
TNFα, les facteurs de croissance
(EGF, FSD) et le LPS bactérien
Inhibition par les cytokines antiinflammatoires (IL-4, IL-10, IL13)
Effets des glucocorticoïdes
Peu ou pas d’inhibition directe de
l’activité enzymatique
Réduction de la transcription
Blocage de la traduction de la
protéine inductible
Effets de l’aspirine
Inhibition totale
Production de 15 R-HETE
LPS : lipopolysaccharide ; 15 R-HTE : acide 15-R-hydro-éicosatétrénoïque
155
Figure 14. Production et action des prostaglandines et du thromboxane. L’acide
arachidonique est libéré de la membrane cellulaire phospholipidique par la phospholipase A2
sous l’action de différents stimuli. Il est transformé par une prostaglandine G/H synthase
cytosolique qui est une cyclo-oxygénase et une hydroperoxydase. La transformation donne la
prostaglandine H2 instable. Il existe deux isoformes de cyclo-oxygénase : cyclo-oxygénase 1
(Cox1) et cyclo-oxygénase 2 (Cox2). La Cox1 est constitutive alors que la Cox2 est surtout
inductible. Les AINS non spécifiques inhibent les deux cyclo-oxygénases. Les coxibs
inhibent la Cox2. La prostaglandine H2 est transformée en prostanoïdes qui activent
différentes cellules au niveau des récepteurs de la superfamille des récepteurs couplés à la
156
protéine G. Les prostaglandines formées par la Cox2 ont un rôle important dans la douleur, la
fièvre et l’inflammation. D’après FitzGerald et Patnono [162].
Figure 15. L’acide
arachidonique, en l’absence
d’inhibiteur, se fixe sur le site
actif pour produire les
prostaglandines. Son site de
dégradation est à l’intérieur de
la cyclo-oxygénase. La
configuration spatiale des deux
cyclo-oxygénases va
sélectionner les inhibiteurs
selon leur encombrement.
Grâce à sa poche latérale, la
Cox2, va accepter les antiCox2 qui ne sont pas acceptés
par la Cox1. Les AINS non
spécifiques, parce qu’ils ont
une petite taille, inhibent les
deux cyclo-oxygénases.
D’après Kurumbail et al. [162].
2. Induction de Cox2 [164]
Cox2 est le produit d’un gène de petite taille (8,3 kb) rapidement induit au cours
des phases précoces de l’inflammation et de la progression tumorale. Cette taille
inférieure à 10 kb est caractéristique des gènes rapidement transcrits, mécanisme
susceptible de faciliter une maturation rapide et une réponse adaptée à
l’environnement. Ce type de réponse immédiate est révélateur des mécanismes
d’adaptation au stress cellulaire. Surexprimée ou induite dans les conditions
inflammatoires, dans les polypes et dans différents types de cancers, Cox2 est
sous le contrôle de régulations transcriptionnelles et post-transcriptionnelles
complexes.
157
a. Régulation transcriptionnelle
Dans le CCR, Cox2 est transcrit de manière aberrante.
Plusieurs facteurs incluant des cytokines et des agents pro-inflammatoires, des
facteurs de croissance, le sérum, des oncogènes, des hormones et des promoteurs
de tumeurs sont connus pour induire Cox2 dans différents types cellulaires,
notamment dans les cellules épithéliales, les fibroblastes, les kératinocytes, les
monocytes/macrophages et les cellules endothéliales (figure 16).
Les inducteurs de l’inflammation comme les endotoxines bactériennes – les
lipopolysaccharides (LPS), les cytokines IL1b, TNFa (tumor necrosis factor ),
l’interféron c (INFc) et le PMA (phorbol myristate acetate) – contribuent aux
processus inflammatoires en induisant Cox2 et la synthèse de prostaglandines
pro-inflammatoires.
Les facteurs de croissance, comme les prostaglandines, jouent un rôle important
dans l’homéostasie tissulaire par un mécanisme de protection et de réparation
des muqueuses, mais ils peuvent également être impliqués dans la prolifération
et la croissance des tumeurs. La surexpression du TGFa ou l’activation
constitutive de son récepteur EGF-R sont fréquemment observées dans les
cancers mammaires, coliques et pulmonaires dans lesquels Cox2 est
surexprimée. Les ligands de l’EGF-R, comme l’EGF, le TGFa ou l’épiréguline,
induisent Cox2 pour exercer leurs effets transformants. L’activation du récepteur
de l’IGF (insulin-like growth factor) par son ligand induit la prolifération et la
progression des CCR par un mécanisme dépendant de l’induction de Cox2.
D’autres facteurs de croissance comme l’HGF (hepatocyte growth factor)
impliqué dans la dissémination cellulaire, le TGFb (transforming growth factor
b), le sérum mais aussi certains facteurs pro angiogéniques comme le PDGF
(platelet-derived growth factor) et le FGF (fibroblast growth factor), régulent
Cox2 de manière positive.
158
Figure 16. Induction transcriptionelle de Cox2. Régulation du promoteur de Cox2 (pCox2)
par l’infection virale, les UV, la signalisation des récepteurs ancrés dans la membrane
plasmique et les oncogènes src et ras. Le premier relais de signalisation cytoplasmique
mobilise la voie des MAPK/SAPK et des protéines kinases de type C (PKC). Le second relais
nucléaire recrute différentes familles de facteurs de transcription qui vont se fixer sur les
éléments de réponse du pCox2. (GF : growth factors).
L’activation des proto-oncogènes se traduit par l’activation chronique de voies
de signalisation conduisant à la transformation cellulaire et à la croissance
tumorale. Le promoteur de Cox2 est activé par les oncogènes impliqués dans les
phases précoces du CCR, comme Src et Ras, l’activation de la voie Wnt par les
ligands Wnt1 ou 3 et le blocage de la sérine/thréonine kinase GSK3b par le
lithium.
L’expression de Cox2 est sous le contrôle des agents promoteurs de tumeurs.
Les acides biliaires se comportent dans certaines conditions comme des
promoteurs endogènes des cancers digestifs en induisant Cox2 via la
phosphorylation de l’EGF-R. Citons également les UVB et les UVA impliqués
dans les carcinomes de la peau, l’herpès virus HHV6, dont la réplication serait
159
dépendante de Cox2, et HBx, protéine du virus de l’hépatite B détectée dans des
tumeurs hépatiques et qui participe à l’invasion des cellules tumorales en
augmentant l’expression de métalloprotéases matricielles MMP par un
mécanisme dépendant de Cox2. L’induction de Cox2 est contrôlée par des
procarcinogènes, comme le benzo(a)pyrène B(a)P, un composé aromatique
polycyclique qui prédispose à la carcinogenèse par la production d’agents
mutagènes et de prostaglandines. D’autres facteurs impliqués dans l’apoptose
(céramides et sphingomyélinase), la réorganisation du cytosquelette
(microtubule interfering agent ou MIA), l’hypoxie qui joue un rôle clé dans
l’inflammation et l’angiogenèse, ou encore l’acide okaïdique, inhibiteur de
phosphatases, les peptides en trèfle, les mucines et la NO synthase inductible
régulent Cox2, impliquant cette enzyme dans la réponse cellulaire au stress.
En outre, Cox2 joue un rôle dans les processus de l’ovulation, l’implantation de
l’embryon dans l’endomètre utérin et la parturition. Ces différentes étapes sont
régulées par les hormones du cycle menstruel FSH (follicule stimulating
hormone), LH (luteinizing hormone) et les oestrogènes qui induisent Cox2 par la
voie PI3’-kinase/Akt. Les oestrogènes, oxydés en un dérivé carcinogène
(diéthylstilbestrol ou DES) par l’activité peroxydase de Cox2, ont des propriétés
transformantes et génotoxiques responsables de l’induction de la cancérogenèse.
La régulation transcriptionnelle des cyclo-oxygénases et de Cox2 en particulier
fait appel à des réseaux de signalisation complexes utilisant des récepteurs
membranaires à activité tyrosine kinase ou couplés aux protéines G
hétérotrimériques.
Ces récepteurs mobilisent des voies de signalisation conduisant à l’induction de
la transcription de Cox2, sans affecter le niveau de l’isoforme constitutive Cox1.
De manière générale, l’induction de Cox2 est sous la dépendance des MAPK
(mitogen-activated protein kinases) incluant les cascades ERK1/2, JNK/SAPK,
et p38 (figure 16) contrôlées par les facteurs de croissance, les cytokines,
certains oncogènes, les acides biliaires et les UV. Ces voies de transduction
convergent vers l’activation de facteurs transrégulateurs susceptibles de se fixer
au niveau de la région promotrice du gène codant Cox2. Le promoteur de Cox2
(pCox2) est constitué d’une boîte régulatrice de type TATA box et de nombreux
motifs de type CRE (cAMP response element), Ebox, NFIL6, AP2, SP1 et NFjB
(figure 16) sur lesquels se fixent les facteurs de transcription AP1, la famille
160
ATF, la protéine CREB (CRE binding protein), C/EBP ou NFjB qui sont
transloqués dans le noyau en réponse aux stimuli, incluant Src et les UV.
Le pCox2 est régulé négativement par les glucocorticoïdes (dexaméthasone), les
cytokines anti-inflammatoires IL4 et IL10 et des agents chimiopréventifs
comme le resveratrol, un anti-oxydant phénolique dérivé du vin, l’acide
ursolique, un agent aux propriétés anticancéreuses et anti-inflammatoires présent
dans le romarin, l’acide rétinoïque et le carnosol. Ces agents s’opposent à
l’induction de Cox2 par le PMA dans les cellules épithéliales mammaires
humaines. Les effets inhibiteurs des glucocorticoïdes sur pCox2 ou le niveau
d’expression de l’enzyme sont transmis par différents mécanismes
transcriptionnels et post-transcriptionnels, incluant :
- le récepteur GR capable d’activer l’élément de réponse aux
glucocorticoïdes GRE et la suppression de la transcription dépendante des
facteurs AP1 et NFjB ;
- l’augmentation de IjB, régulateur négatif du facteur de transcription
NFjB;
- la déstabilisation du messager de Cox2.
Les ligands des récepteurs nucléaires PPARa et PPARc, qui exercent des effets
anti-inflammatoires
et
anticancéreux
interfèrent
avec
l’activation
transcriptionnelle de Cox2 par le PMA ou le LPS, en bloquant NFjB et AP1, par
déplétion de c-jun et compétition avec CREB. Les produits de Cox2, en se fixant
sur les récepteurs PPAR, exercent donc un rétrocontrôle négatif sur Cox2.
Nous avons vu que la méthylation de régions régulatrices de certains promoteurs
constitue un mécanisme clé dans la genèse des cancers digestifs.
L’hyperméthylation de pCox2 observée dans les cancers gastriques et
colorectaux est associée à une diminution quantitative de l’enzyme. Les
mutations de P53 ou de APC favorisent au contraire l’expression de Cox2. Les
formes sauvages p53 et APC inhibent la transcription de Cox2 par compétition
avec la protéine de liaison à la TATA box sur le pCox2.
b. Régulation post-transcriptionnelle : stabilité du messager et de la
protéine Cox2
161
Dans les cancers, l’expression de Cox2 résulte non seulement de l’activation de
la transcription mais aussi de régulations post-transcriptionnelles caractérisées
par la stabilisation du messager de Cox2 (mCox2). En présence d’actinomycine
D qui inhibe la transcription, l’IL1a augmente le niveau de Cox2 en prolongeant
la demi-vie du mCox2. Ainsi, dans les cellules tumorales, la durée de vie de la
protéine Cox2 est comprise entre 3 et 8 h au lieu de quelques minutes dans la
cellule normale. L’instabilité du messager dépend de la présence d’une séquence
AUUUA répétée (AU-rich) très conservée qui constitue un domaine ARE à
l’extrémité 3’UTR du mCox2. Cette séquence ARE est responsable de la
dégradation rapide du mCox2 et de l’inhibition de la traduction. La stabilisation
du mCox2 s’effectue en dehors du noyau, après passage dans le compartiment
polysomal du réticulum endoplasmique via le facteur d’export nucléaire CRM1.
Cette stabilisation est favorisée par les IL1a et b et IL17 impliquées dans la
réponse inflammatoire et immunitaire, les UVA, le TGFb, Ha-ras /Ki-ras, ou par
ses propres produits, les prostaglandines PGE2, via l’activation du récepteur
EP4. Ces différents agents activent les voies de signalisation ERK1/2 pour Haras, p38 pour les interleukines et les PGE2, ou bien la cascade PI3’-K, Akt/PKB
pour Ki-ras. Par exemple, l’activation de p38 induit la phosphorylation de
l’hsp27 via la kinase MAPKAPK2 et favorise ainsi l’interaction de la protéine
AUF1 (AU-rich element/poly(U) binding factor 1) sur la séquence ARE [164].
Le mécanisme de stabilisation du mCox2 dépend de la fixation de protéines
régulatrices sur la séquence ARE, comme AUF1 (ARE-binding factor 1), CBFA (CarG box-binding factor-A) similaire à AUF1, la ribonucléase protéine
hnRNPA0, la CUGBP2 (cell undergoing radiation-inducedapoptosis), une
protéine de liaison à l’ARN rapidement induite et transloquée dans le
cytoplasme en réponse aux radiations, et l’HuR dont la surexpression observée
dans les tumeurs augmente Cox2. HuR, qui possède trois sites de fixation sur le
promoteur de Cox2, est associée à la stabilisation de gènes – dont Cox2 – et
favorise la prolifération tumorale. Les mécanismes impliqués dans la balance
dégradation/stabilisation des mCox2 via la séquence ARE ne sont pas encore
identifiés. La séquence ARE pourrait jouer un rôle dans la perte de la queue poly
A en stimulant l’activité déadénylase et dans l’ubiquitination des messagers,
favorisant ainsi leur dégradation.
La demi-vie de la protéine Cox2 est comprise entre 13 et 50 minutes : cette
isoforme est donc très minoritaire dans les tissus normaux. Cox2 est très
rapidement dégradée par ubiquitination et par la voie du protéasome dans les
162
cellules normales. L’inhibition du protéasome par l’époxomicineou le PSI (Nbenzyloxycarbonyl-Ile-Glu (O-tert-butyl)-Ala-leucinal) stabilise Cox2 et
entraîne son accumulation sous forme ubiquitinée.
3. Localisation cellulaire et subcellulaire de Cox2 [164]
Contrairement à Cox1 dont l’expression est constitutive et ubiquiste, Cox2 n’est
généralement pas détectée dans les tissus normaux, à l’exception du cerveau, des
testicules, de la prostate et des reins. Pendant les processus inflammatoires, le
LPS induit Cox2 dans les cellules épithéliales intestinales, les fibroblastes subépithéliaux et les villosités, mais pas dans les cellules souches des cryptes
intestinales. Cox2 est détectée dans la maladie de Crohn, les maladies
inflammatoires de l’intestin incluant les rectocolites hémorragiques, au niveau
des cellules épithéliales de surface et des cellules mononuclées de la lamina
propria. Cox2 est exprimée très précocement dans les colites et les cellules
inflammatoires associées aux tumeurs ulcérées, suggérant que Cox2 serait
impliquée dans la cascade liant l’inflammation et le cancer. Dans l’ulcère
gastrique, Cox2 est localisée dans les macrophages et les fibroblastes localisés
entre les tissus nécrotiques et granuleux.
Au sein de la cellule, Cox1 et Cox2 sont localisées dans la membrane luminale
du réticulum endoplasmique et dans les feuillets internes et externes de
l’enveloppe nucléaire des monocytes, des cellules endothéliales et des
fibroblastes avec une localisation préférentielle et une activité Cox2 plus intense
dans l’enveloppe nucléaire. Dans les cellules quiescentes, Cox2 est
principalement nucléaire, localisée au niveau des pores du noyau et dans la
région périchromatinienne considérée comme étant le site de transcription
active. En réponse au TNFa, Cox2 est localisée au niveau périnucléaire dans les
cellules normales de prostate et se distribue en foyers diffus non organisés au
sein du cytoplasme dans les cancers prostatiques.
La stimulation de fibroblastes par le PMA ou l’IL1b induit Cox2 et sa
localisation au niveau du réticulum endoplasmique, de l’enveloppe nucléaire et
de la membrane plasmique, où elle est colocalisée avec les cavéolines pour
former un complexe Cox2/cavéoline1 au niveau des cavéoles, invaginations de
la membrane plasmique riches en molécules de signalisation, alors que le TGFa
induit Cox2 et sa translocation vers le noyau. La co-culture de cellules
endothéliales et de muscle lisse induit Cox2 et sa redistribution rétrograde du
noyau vers l’enveloppe nucléaire et le cytoplasme. La stimulation des cellules
163
endothéliales par l’IL1b entraîne la localisation nucléaire de Cox2 dans les 12
premières heures de la stimulation.
Au delà de 17 h, la synthèse de prostaglandines est associée à la relocalisation
de Cox2 du noyau vers l’enveloppe nucléaire et le cytoplasme. La mobilité
dynamique de Cox2 déclenchée par un stimulus permet donc de juxtaposer
Cox2 et les différentes prostaglandines synthases dans des territoires spécifiques
et favorise ainsi la mise en place d’une réponse adaptée à l’agression par la
synthèse de dérivés appropriés.
4. Cox2 et tumeurs solides [164]
Nous avons vu que les étapes précoces de la cancérogenèse colique sont
caractérisées en premier lieu par la formation de cryptes aberrantes (ACF ou
aberrant crypt foci). Ces structures atypiques sont inductibles par
l’azoxyméthane (AOM), un puissant carcinogène. La cancérogenèse
expérimentale est associée à la détection de Cox2 dans le stroma et les
lymphocytes intra-épithéliaux. Cox2, faiblement exprimée dans la muqueuse
normale et les ACF hyperplasiques ou dysplasiques, est très représentée dans les
tissus tumoraux, au niveau du cytoplasme et de la membrane nucléaire des
cellules épithéliales et dans les adénocarcinomes différenciés. Elle est détectée
dans la majorité des adénomes sporadiques humains (77 %), principalement
dans les macrophages interstitiels superficiels et dans 86 % des CCR.
Dans les adénomes et les CCR de patients atteints de PAF, de syndrome
HNPCC ou de cancer sporadique, elle est exprimée par les cellules endothéliales
et les fibroblastes, dans les granules denses du cytoplasme et la région
périnucléaire des cellules néoplasiques et dysplasiques. Les cancers colorectaux
métastatiques et leurs métastases hépatiques expriment fortement Cox2,
impliquant cette isoforme dans l’acquisition des propriétés invasives et
métastatiques. En effet, Cox2 n’est pas détectée dans la muqueuse adjacente
normale du côlon, mais elle est surexprimée dans le cancer colorectal par les
cellules cancéreuses différenciées, les cellules inflammatoires, l’endothélium
vasculaire et les fibroblastes des tissus lésés. Son marquage est plus intense dans
les cellules cancéreuses, avec une localisation cytoplasmique périnucléaire
d’autant plus homogène que l’adénome est différencié.
Par rapport à la muqueuse normale, Cox2 est fortement exprimée dans les
adénocarcinomes gastriques au niveau des glandes hyperplasiques et dans le
164
cytoplasme des cellules néoplasiques de tumeurs gastriques humaines,
particulièrement dans les biopsies contenant des lésions de métaplasies
intestinales. L’expression ectopique de l’ADNc de Cox2, placé sous le contrôle
du promoteur du virus MMTV (murine mammary tumor virus), suffit à induire
l’apparition de tumeurs mammaires chez les souris transgéniques. La majorité
des cancers mammaires invasifs expriment Cox2 au niveau des cellules
tumorales et stromales adjacentes.
Cette expression est dépendante de la réponse aux stéroïdes. Ainsi, Cox2 est
minoritaire dans les cellules de cancer du sein MCF7 oestrogéno-dépendantes,
alors qu’elle est fortement exprimée dans la lignée mammaire MDA-MB-231
indépendante des oestrogènes, hautement invasive et métastatique. Le fort
niveau de Cox2 dans les cancers du sein est directement corrélé à un ensemble
de paramètres péjoratifs, incluant la taille et le grade histologique des tumeurs,
la présence de nodules axillaires métastatiques, la perte des récepteurs aux
oestrogènes et à la progestérone (ER, PgR), un fort index mitotique,
l’amplification de l’oncogène HER2, et à un niveau élevé de p53, révélateur
d’une dérégulation du gène ou de mutations stabilisant la protéine.
Au niveau pulmonaire, environ 90 % des tumeurs différenciées, les carcinomes
épidermoïdes et les adénocarcinomes expriment Cox2. Cox2 est associée à un
mauvais pronostic de survie dans les adénocarcinomes pulmonaires non à petites
cellules (NSCLC pour non small cell lung carcinomas) et pourrait constituer un
marqueur de l’agressivité de ces tumeurs. Il existe une corrélation entre le
niveau de Cox2 et les capacités métastatiques d’un cancer. En effet, l’inhibition
spécifique de Cox2 bloque le pouvoir invasif des cellules de carcinomes
pulmonaires hautement métastatiques NCI-H460 LNM35 et la métastase
spontanée chez les souris immunodéprimées SCID. Dans les cancers de la
vessie, Cox2 est présente dans 86 % des carcinomes invasifs et dans 75 % des
carcinomes in situ, avec un marquage dans le cytoplasme apical des cellules
vésicales tumorales.
Elle est détectée dans 93 % des mélanomes malins au niveau des cellules
stromales, dans le cancer de la prostate, les tumeurs ovariennes humaines au
niveau des cellules épithéliales et des macrophages associés aux tumeurs et dans
les gliomes humains en corrélation avec le grade histologique et une espérance
de vie réduite.
165
5. Voies métaboliques [164]
Les cyclo-oxygénases catalysent des réactions d’oxydation via leur site cyclooxygénase et des réactions de réduction via leur site peroxydase. Elles ont pour
substrats les acides gras poly-insaturés comme l’acide dihomo-c-linolénique,
l’acide linoléique, l’acide linolénique et plus particulièrement l’acide
arachidonique (AA), élément constitutif des membranes lipidiques libéré par
hydrolyse des phospholipides par la phospholipase A2 (PLA2). L’activation de
la PLA2 induite par l’augmentation de l’AMPc intracellulaire est responsable de
la translocation et de la mise à disposition de la principale source d’AA utilisée
par Cox2 dans l’intestin. Cependant, l’AA peut être libéré de manière indirecte
via la phospholipase C (PLC) ou la PLD qui favorisent l’hydrolyse séquentielle
du diacylglycérol (DAG) par la DAG lipase et la monoacylglycéride lipase.
Cox2 étant plus représentée dans la membrane nucléaire, la PLA2 cytosolique
activée est transloquée dans l’enveloppe périnucléaire et libère l’AA à partir de
phospholipides de la membrane nucléaire. Les deux isoformes de la cyclooxygénase convertissent l’AA. Cependant, la synthèse de prostanoïdes par Cox1
et Cox2 se fait par utilisation de réservoirs différents. En effet, l’AA endogène
libéré par les flux calciques n’est pas converti par Cox1 mais exclusivement par
Cox2, suggérant que, contrairement à Cox1, Cox2 utilise le réservoir
intracellulaire d’AA libéré par une stimulation. De plus, en présence d’une
faible concentration de substrat, l’activité de Cox2 prédomine et assure la
conversion de l’AA. Ainsi, l’activité de Cox2 requiert de faibles concentrations
de substrat disponible à partir du réservoir intracellulaire d’AA.
L’activité des cyclo-oxygénases est latente et requiert l’interaction du site
peroxydase avec des hydroperoxydes, ce qui permet la formation d’un composé
peroxyde et sa conversion en espèces radicalaires tyrosyl qui se lient à
l’extrémité du canal cyclo-oxygénase en l’orientant vers le site de liaison aux
acides gras. Ainsi, en présence d’une quantité adéquate d’AA et d’oxygène, une
molécule de cyclo-oxygénase produit environ 103 molécules de prostaglandine
G2 (PGG2), un composé hydroperoxyde. La diffusion membranaire de PGG2
vers la forme latente des cyclo-oxygénases les active progressivement.
Cependant, l’activité des cyclo-oxygénases est maintenue sous forme latente si
le PGG2 est intercepté par des agents capables de séquestrer les peroxydes
(peroxides scavengers) comme la glutathione peroxydase ou en présence d’un
agent réducteur de peroxydes intracellulaires. Par rapport à Cox1, le seuil de
166
concentration en ions peroxydes nécessaires à l’activation de Cox2 (2 nM) est
10 fois moindre. Au sein d’un même compartiment, une fraction considérable de
Cox2 peut donc être catalytiquement active à des niveaux d’hydroperoxydes où
la majorité de Cox1 est latente. Comme pour l’AA, le niveau d’hydroperoxydes
nécessaire à la synthèse de prostaglandines par Cox2 est plus faible que pour
Cox1, suggérant que l’activation de Cox2 est directement régulable par de
faibles concentrations de substrats et d’activateurs.
Activée, Cox2 catalyse la réaction d’oxydation de l’AA en PGG2 via le site
cyclo-oxygénase, suivie d’une réaction de réduction du PGG2 en PGH2 via le
site peroxydase. L’activation de différentes enzymes de type isomérase,
synthase et réductase, permet ensuite la conversion du PGH2 en prostanoïdes.
Ces prostanoïdes incluent les prostaglandines PGD2 et PGE2 qui proviennent de
l’isomérisation de PGH2, respectivement via les PGD et PGE synthases, les
prostacyclines PGI2 issues de la conversion du PGH2 par la prostacycline
synthase, les isoprostanes PGF2a résultant de la réduction du PGH2 ou du
PGE2, les thromboxanes TXA2/TXB2 formés par la conversion du PGH2 par la
TXsynthase (TX-S) et les cyclopentones PGA2 et PGJ2 qui dérivent des PGE2
et des PGD2. La production d’un isotype particulier de prostanoïde est sous le
contrôle de la co-localisation des différentes PGsynthases avec les
cyclooxygénases et plus particulièrement de la PGsynthase la plus proche du
PGH2 produit par les cyclo-oxygénases.
Ainsi, les enzymes périnucléaires TX-S, PGIS et mPGES convertissent le PGG2
produit par Cox2 et les enzymes cytosoliques (cPGES) réduisent le produit de
Cox1.
Les cyclo-oxygénases libèrent des radicaux hydroperoxyles qui exercent un rôle
dans l’activation de carcinogènes en catalysant l’oxydation de nombreux
xénobiotiques en intermédiaires réactifs susceptibles de lier l’ADN.
Ainsi, en présence d’AA et de peroxydes, les cyclooxygénases activent de
nombreux carcinogènes chimiques, comme les hydrocarbones aromatiques
polycycliques et les amines aromatiques, deux classes de carcinogènes /
mutagènes induisant la néoplasie extra-hépatique. La conversion de
l’hydrocarbone aromatique polycyclique benzo(a)pyrène B(a)P, produit de
combustion présent dans l’air pollué ou la fumée de cigarette, prédispose à la
carcinogenèse par la production de mutagènes et de prostaglandines via
167
l’induction de Cox2. Cox2 génère également le malonaldéhyde (MDA), un
agent mutagène dont la synthèse est sous la dépendance de l’activité de la TXA2
synthase qui transforme 50 % du PGH2 en TXA2 et 50 % en MDA. Produit
dans les tissus à forte activité TXA2 synthase, le MDA forme avec les
désoxyribonucléosides des complexes responsables de mutations par
addition/suppression de bases et décalage du cadre de lecture ou par substitution
au niveau des transitions C/T fréquemment rencontrées dans les mutations de
p53 dans le cancer du côlon. Les mutagènes ainsi formés lient l’ADN en
formant des adduits, par exemple sur les exons du gène p53, favorisant ainsi les
mutations.
Les cyclo-oxygénases ont cependant un taux de renouvellement limité et
subissent un phénomène d’auto inactivation qui résulte de l’appauvrissement en
substrats et peroxydes ou de la formation d’un intermédiaire inactif bloquant le
site catalytique.
6. Produits de Cox2 et cancérogenèse [262]
Nous avons vu que Cox2 permet la synthèse de prostanoïdes, qui incluent les
prostaglandines/prostacyclines (PGE2, PGD2, PGI2), les thromboxanes
(TXA2), les cyclopentones (PGA2, PGJ2) et les isoprostanes (PGF2a), mais
aussi la formation de malonaldéhyde (MDA agent mutagène) et d’espèces
radicalaires qui, libérées par la réaction d’oxydation, permettent l’activation de
carcinogènes. La synthèse de ces différents prostanoïdes survient quelques
minutes après la libération de calcium intracellulaire par les stimuli. Les effets
biologiques des produits de Cox2 sont transmis par l’activation de récepteurs à
sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G hétérotrimériques ou
de récepteurs nucléaires appartenant à la famille des PPAR (peroxisome
proliferator activated receptor) qui agissent directement comme facteurs de
transcription après fixation du ligand (figure 17).
168
Figure 17. Récepteurs activés par les produits de Cox2 dans le contexte de la progression
tumorale. Les prostanoïdes utilisent les récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés
aux protéinesGhétérotrimériques de typeGas, Gaq, Gai, ou Ga12/13 et les récepteurs
nucléaires PPAR.
Les produits de Cox2 sont impliqués dans la survie, l’adhésion et la migration cellulaires,
l’invasion tumorale (PGE2), le stress oxydatif (PGF2a) et l’angiogenèse tumorale (TXA2).
Certains prostanoïdes exercent des effets non transformants.
C’est le cas des PGD2 qui constituent au contraire un signal anti-inflammatoire
précoce en supprimant l’infiltration des granulocytes dans la cavité pleurale
inflammatoire. Les PGI2 possèdent des propriétés antimétastatiques en inhibant
les interactions entre les cellules cancéreuses et les cellules endothéliales. Les
cyclopentones (PGJ2/PGA2) sont impliqués dans la réponse au stress, dans le
développement et la différenciation cellulaire mais aussi dans les mécanismes
d’inhibition du cycle cellulaire, de suppression de la réplication virale et de
régulation de l’expression génique en se fixant sur les récepteurs nucléaires de la
famille des PPAR.
Les autres prostanoïdes (PGE2, TXA2 et PGF2a) exercent des effets proinflammatoires et participent à la progression tumorale. PGE2 constitue le
principal produit dérivé des cyclooxygénases présent au site de l’inflammation.
Il joue le rôle de médiateur de l’inflammation en augmentant la perméabilité
vasculaire et la contraction ou la dilatation dumuscle lisse. De plus, il sensibilise
les terminaisons périphériques des nocirécepteurs, entraînant une
169
hypersensibilité locale à la douleur. Il est le produit de la PGE2-synthase
(PGES) qui existe sous deux formes, cytosolique (cPGES) ou membranaire
(microsomal mPGES). L’activité des mPGES et leur expression sont
augmentées par les stimuli proinflammatoires, dans les adénomes et les cancers
colorectaux humains. Les mPGES, co-localisées avec les cyclooxygénases au
niveau de la membrane périnucléaire, sont préférentiellement couplées à Cox2,
notamment en présence d’une quantité limitée d’AA.
Les cellules cotransfectées de manière stable avec les ADNc codant Cox2 et
mPGES sont transformées, prolifèrent plus vite, sont hautement agrégées et
forment des tumeurs chez la souris athymique, suggérant que PGE2 est un
médiateur des effets transformants de Cox2. Cox2 est associée à un haut niveau
de PGE2 dans les tumeurs de la tête et du cou et son inhibition par le celecoxib
ou par l’utilisation d’un anticorps neutralisant PGE2 inhibe la croissance
tumorale.
Les PGE2 possèdent quatre récepteurs isotypes (EP1 à EP4) couplés aux
protéines Gai, Gas ou Gaq. Des expériences d’invalidation des gènes (KO)
codant ces récepteurs ont permis de mettre en évidence les sous-types impliqués
dans la cancérogenèse colique. Contrairement au récepteur EP3, le récepteur
EP1 est impliqué dans la cancérogenèse colique chez la souris alors que la
délétion du récepteur EP2 diminue le nombre et la taille des polypes chez la
souris APCD716. L’invalidation du gène codant EP4 montre que ce récepteur
est indispensable à la formation de cryptes aberrantes induites par
l’azoxyméthane (AOM). L’implication de EP4 dans les étapes précoces de la
cancérogenèse colique est confirmée par l’ONO-AE2-227, un antagoniste
spécifique du récepteur EP4 qui diminue le nombre de polypes chez la souris
min (multiple intestinal neoplasia). À l’inverse, l’agoniste de EP4 (ONOAE1329) et le PGE2 augmentent le nombre de colonies capables de proliférer en
milieu semi-solide (agar mou), reflétant la capacité de croissance indépendante
de l’ancrage, un mécanisme associé à la progression tumorale. Cependant, le
dérivé PGE2 n’est pas suffisant pour induire le phénotype transformé et requiert
Cox2. En effet, PGE2 augmente la formation de colonies par les cellules de
cancer du côlon HCA7 qui expriment Cox2, mais pas dans la lignée HCT116
qui n’exprime pas Cox2. Cette dépendance s’explique par le fait que les PGE2
régulent positivement l’expression et l’activité de Cox2. Ainsi, la surexpression
de Cox1 induit la synthèse des PGE2 et Cox2 via une boucle de rétrocontrôle
positif impliquant EP2. En retour, Cox2 augmente le niveau des PGE2 qui
stimulent l’expression du récepteur EP2 à la surface cellulaire.
170
L’activation de EP4 par les PGE2 favorise l’exocytose dépendante de l’AMPc
intracellulaire et régule positivement le pouvoir invasif des cellules de
carcinome pulmonaire NSCLC par un mécanisme dépendant de la
métalloprotéase matricielle 2, MMP2. La stimulation de la lignée de carcinome
colorectal humain LS174 par les PGE2 induit l’augmentation de la motilité
cellulaire et entraîne un changement de morphologie du tapis cellulaire
caractérisé par la formation de protubérances et de fibres de stress. L’effet est
transmis par le récepteur EP4 qui active la voie PI3’-K-Akt, suggérant que
PGE2, qui inhibe la mort cellulaire programmée et induit Bcl2, favorise le
potentiel invasif des cellules de carcinomes coliques.
Les PGE2 jouent également un rôle dans l’angiogenèse en favorisant l’adhésion
des cellules Huvec contrôlée par les récepteurs d’adhésion cellule-matrice de
type intégrines avb3, en favorisant l’activation de Rac et l’étalement cellulaire
par une voie dépendante de la cascade AMPc/protéine kinase A. Les
mécanismes d’adhésion, de migration et d’invasion cellulaires dépendants de
PGE2 pourraient impliquer la phosphorylation rapide de l’EGF-R et l’activation
de la voie ERK2 dans les cellules épithéliales normales et du cancer du côlon.
Cette trans-activation de l’EGF-R par les PGE2 serait associée au clivage du
pro-TGFa via les MMP activées par src. Ainsi, les PGE2 générés dans les
carcinomes colorectaux affectent le comportement des cellules épithéliales en
favorisant la croissance et la survie cellulaires, la motilité et l’adhésion, autant
d’étapes indispensables à la progression d’une tumeur.
Le TXA2, quant à lui, active les récepteurs TPa et TPb fonctionnellement
couplés aux protéines G hétérotrimériques Gas, Gaq, Gai2 et Ga12/13. Les
récepteurs TP sont activés par le TXA2 et les isoprostanes pour transmettre les
signaux du stress oxydatif. Le TXA2 est surexprimé dans les tissus tumoraux,
péritumoraux et dans les ganglions lymphatiques par rapport à lamuqueuse
saine. Il est induit par les facteurs angiogéniques (VEGF, FGFb) et produit par
les cellules endothéliales microvasculaires humaines activées. Il joue un rôle
dans l’angiogenèse en induisant la migration des cellules endothéliales.
L’inhibition de la transduction du signal via le récepteur du TXA2 par
l’antagoniste SQ- 29 548 inhibe la migration des cellules endothéliales et
l’angiogenèse induite par le FGF [158]. Le TXA2 est impliqué dans le processus
171
métastatique. L’inhibition de la synthèse de TXA2 par le carboxyheptal
imidazol (CI) ou le furegrelate abolit le développement des métastases
pulmonaires.
Les isoprostanes PGF2a sont des analogues des prostaglandines formés via les
cyclo-oxygénases ou par action directe de radicaux libres sur l’AA. Différents
agents proinflammatoires (TNFa, IL1b, INFc et LPS) activent la formation des
PGE2 et de l’isoprostane 8-iso-PGF2a par les plaquettes et les monocytes, via
les cyclo oxygénases.
L’isoprostane 8-épi-PGF2a est augmenté dans les situations expérimentales ou
cliniques et le stress oxydatif induits par la fumée de cigarette. C’est un
vasoconstricteur par un mécanisme dépendant des flux calciques et de la PKC.
Le 8-épi-PGF2a est un agoniste partiel du récepteur TP et se lie à son propre
récepteur FP couplé à Gaq et à la production d’inositols triphosphates IP3 et à la
synthèse de l’ADN dans le muscle lisse vasculaire. Enfin, la cyclo-oxygénase
est capable d’activer différents carcinogènes environnementaux et alimentaires
comme le benzo(a)pyrène présent dans l’air pollué, la fumée de cigarette, le
goudron, l’huile et les aliments grillés. Cette activation utilise la voie des amines
aromatiques et hétérocycliques et les hydrocarbones polycycliques, au niveau de
sites extra-hépatiques pendant les étapes précoces ou tardives de la
cancérogenèse.
7. Cox2 et fonctions cellulaires associées à la cancérogenèse [164]
Dans les polypes et les adénomes colorectaux humains, Cox2 favorise la
progression tumorale par différents mécanismes cellulaires et moléculaires,
incluant :
– l’inhibition de contact et la croissance indépendante de l’ancrage ;
– la prolifération et la survie cellulaires ;
– la diminution de l’expression des E-cadhérines impliquées dans les
interactions cellule-cellule ;
– la déplétion du récepteur 2 du TGFb, permettant ainsi aux cellules
d’échapper au contrôle du cycle cellulaire par le TGFb1.
L’induction de Cox2 est directement corrélée à un mauvais pronostic et à
différents phénotypes cellulaires et paramètres cliniques dans les tumeurs
172
colorectales humaines, incluant la masse tumorale et la différenciation cellulaire,
le nombre de ganglions lymphatiques métastatiques et le grade
histopathologique. Cox2 est donc impliquée dans la croissance tumorale et la
progression du cycle cellulaire, la différenciation, l’apoptose, les interactions
intercellulaires ou cellules/ matrice extracellulaire, mais aussi dans
l’angiogenèse tumorale, l’invasion et la métastase (figure 18).
Cox2 est associée à des anomalies de la différenciation des kératinocytes
conduisant à une hyperplasie et stimule la croissance des cancers colorectaux et
gastriques via les prostaglandines. Le facteur de transcription NFjB, impliqué
dans la prolifération cellulaire et dans la régulation de Cox2, est
constitutivement localisé dans le noyau. Si les cellules cancéreuses sont traitées
par un anti-sens de la sous-unité p50 de NFjB ou par un mutant dominant négatif
de son inhibiteur IjB, on observe une diminution de Cox2 et de la prolifération.
De même, l’inhibition de Cox2 mime le blocage de NFjB en supprimant la
prolifération cellulaire. La voie Cox2 est impliquée dans la prolifération et la
transformation cellulaires contrôlées par la forme activée de la protéine G
hétérotrimérique AGa12, qui induit la libération de l’AA en réponse aux facteurs
de croissance. Les inhibiteurs de Cox2 bloquent la synthèse de l’ADN et la
prolifération cellulaire stimulée par l’activation de Ga12. Dans les néoplasies
intestinales, les fibromatoses agressives humaines et les lésions des souris
transgéniques APC+/APC1636N exprimant Cox2, le blocage de Cox2 inhibe la
prolifération. Si on croise les souris APC avec les animaux dont le gène codant
Cox2 a été invalidé par recombinaison homologue (COX–/–), le nombre de
fibromes ne varie pas, mais on assiste à la diminution de la taille des tumeurs et
des lésions gastro-intestinales, suggérant que le contrôle de Cox2 peut exercer
un rôle important en thérapie antitumorale.
173
Figure 18. Intermédiaires de signalisation et fonctions cellulaires contrôlés par Cox2
dans le contexte de la progression tumorale. Cox2 gouverne l’expression et la synthèse
d’un ensemble d’intermédiaires de signalisation et de pro-carcinogènes. Elle se comporte
comme un promoteur de tumeurs et participe aux différentes étapes de la cancérogenèse en
favorisant la survie et la prolifération cellulaires (protection contre l’apoptose, effets
mitogènes), l’immunosuppression, l’angiogenèse, l’invasion tumorale et la métastase.
Les effets biologiques de Cox2 dépendent de la position des cellules dans les
différentes phases du cycle de prolifération.
Les cellules en phase de quiescence G0 répondent fortement aux inducteurs de
Cox2 et son expression est étroitement contrôlée pendant la transition G0-G1.
En phase stationnaire G0, l’induction de Cox2 permet la mise en place des
mécanismes de défense, la réponse inflammatoire et l’angiogenèse.
Quand les cellules entrent dans le cycle cellulaire, l’expression de Cox2 diminue
progressivement. En phase S, phase de réplication active de l’ADN, les cellules
sont plus particulièrement soumises au stress oxydatif généré par Cox2, ce qui
favorise les mutations de l’ADN et la tumorigenèse. Cox2 et les PGE2 ne sont
pas détectées dans les cellules quiescentes et sont induites par le sérum et
174
exprimées au cours de la transition G0/G1 du cycle cellulaire. La surexpression
de Cox2 déplète la population de cellules en phase S du cycle cellulaire en
favorisant l’accumulation des cellules en G0-G1. Cet effet n’est pas inversé par
le NS398, l’indométacine ou un mutant de Cox2 déficient pour son activité
cyclo-oxygénase, suggérant que l’inhibition de la progression du cycle cellulaire
par Cox2 s’effectue par un mécanisme ne nécessitant pas la production de
prostaglandines. L’arrêt des cellules épithéliales intestinales en phase G1 induit
par Cox2 compromet l’adhésion cellulaire et confère des propriétés de résistance
contre l’apoptose.
Cox2 est associée à la survie cellulaire et à la résistance contre l’apoptose via le
facteur de survie Bcl2 et la déplétion du récepteur TGFb2, un régulateur majeur
de l’apoptose. La lignée de carcinome colique HCT15 transfectée par Cox2
résiste à l’apoptose induite par le NS398, le sulindac et le 5FU, en diminuant le
relargage de cytochrome c et en inhibant l’activation des caspases 3 et 9 et des
cystéines protéases capables de cliver les protéines impliquées dans la réparation
de l’ADN. Dans les cellules différenciées PC12, Cox2 inhibe l’apoptose induite
par le facteur de croissance neuronal (NGF) en bloquant l’activation de la
caspase 3. L’analyse du transcriptome des cellules PC12 transfectées par Cox2
révèle l’induction de la DLC (dynein light chain), un inhibiteur de la NO
synthase (NOS) neuronale (nNOS) PIN.
La surexpression de DLC bloque l’apoptose induite par le NGF et favorise son
association avec PIN pour former le complexe DLC/PIN qui inhibe l’activité de
nNOS. Cox2 permet donc la survie cellulaire par augmentation de l’expression
de gènes anti-apoptotiques liés au NO et aux dérivés superoxydes. Dans les
cellules interstitielles médullaires rénales exprimant constitutivement Cox2, les
ARN antisens et les inhibiteurs pharmacologiques de Cox2 bloquent la synthèse
de PGE2 et induisent la mort cellulaire par fragmentation de l’ADN nucléaire.
Les inhibiteurs de Cox2 induisent l’apoptose dans les adénocarcinomes coliques,
gastriques, prostatiques et mammaires et mettent en jeu divers mécanismes,
comme la phosphorylation de Akt ou l’accumulation de l’AA qui augmente la
production de céramide, un signal de mort cellulaire.
Le SC58125 et le NS398, inhibiteurs sélectifs de Cox2, agissent quant à eux en
sensibilisant les cellules de cancer du côlon et de la prostate au signal proapoptotique via l’expression de la protéine PAR4 (prostate apoptosis response
175
4) et en régulant négativement la protéine anti-apoptotique Bcl2. Ainsi, les
xénogreffes de carcinome gastrique MKN45 exprimant Cox2 entraînent la
formation de tumeurs dont la taille est significativement diminuée par le NS398,
selon des mécanismes conduisant à la réduction de la prolifération et de la survie
cellulaires. Cox2 peut donc protéger contre l’apoptose :
– en diminuant la quantité de l’AA, un facteur proapoptotique;
– en inhibant l’activité pro-apoptotique de la NO-synthase ;
– en induisant les protéines anti-apoptotiques comme Bcl2.
Ainsi, Cox2 prolonge la survie des cellules cancéreuses soumises au stress, aux
radicaux libres, et favorise l’accumulation de mutations génétiques
additionnelles, l’apparition d’un cancer et sa diversification vers des formes plus
agressives, incluant les métastases et la chimio/radiorésistance.
Le microenvironnement tumoral détermine le stress cellulaire contrôlé par les
cellules immunitaires, inflammatoires, les fibroblastes et myofibroblastes
pendant l’hypoxie et la thérapie antitumorale. Le stress cellulaire à son tour
engendre une cascade de mécanismes génétiques et moléculaires complexes
conduisant à lamise en place de la survie cellulaire in situ et à la prolifération
métastatique. À cet égard, Cox2 est un médiateur critique de l’angiogenèse
tumorale, une étape précoce pendant la progression du cancer colorectal.
Au-delà de 2 à 3mm de diamètre, la tumeur solide est totalement dépendante de
la néovascularisation pour survivre et se développer. L’angiogenèse tumorale est
alors déclenchée par l’hypoxie qui induit Cox2 et par le facteur HIF1a, un
activateur de la transcription du VEGF. Les PGE2 sont des relais entre
l’hypoxie, Cox2 et l’expression du VEGF, en régulant l’expression d’HIF1a et
sa translocation nucléaire. Chez la souris C57BL/6 dont le gène Cox2 a été
invalidé, on assiste à la déplétion du VEGF, à la réduction de l’angiogenèse et
de la croissance tumorale. Le blocage de Cox2 supprime l’expression du VEGF
et du bFGF, inhibe l’angiogenèse in vivo et in vitro dépendante des GTPases
apparentées à Rho (Cdc42 et Rac) et des intégrines avb3, ainsi que l’étalement
cellulaire et la migration in vitro.
176
Les effets antitumoraux des inhibiteurs de Cox2, comme le diclofenac, sont
donc associés à des effets anti-angiogéniques. Des co-cultures de cellules
endothéliales et de carcinome colique qui surexpriment Cox2 activent la
migration des cellules endothéliales et la formation de pseudotubes par
l’intermédiaire des prostaglandines et des facteurs angiogéniques. L’inhibition
de Cox2 par le NS398 et les AINS bloque totalement la migration et la
réorganisation des cellules endothéliales, alors que l’inhibition de Cox1 par un
antisens ne supprime que la formation des pseudo-tubes. Ces résultats montrent
que les deux cyclo-oxygénases régulent l’angiogenèse selon des mécanismes
différents : Cox2 induit la production de facteurs angiogéniques par les cellules
tumorales et Cox1 régule l’angiogenèse au niveau des cellules endothéliales par
un effet morphogène.
L’acquisition du pouvoir invasif par les cellules tumorales constitue un
événement clé pendant la progression des tumeurs solides et la transition
adénome-adénocarcinome dans le cas des cancers du côlon. Le niveau de Cox2
dans les carcinomes coliques est d’autant plus élevé que la tumeur est de grande
taille et agressive. Cox2 est associée aux propriétés invasives et métastatiques
des cellules tumorales. Cox2 augmente l’adhésion des cellules tumorales :
– à la matrice extracellulaire, en diminuant l’expression des E-cadhérines,
un gène suppresseur de tumeurs impliqué dans les contacts cellule-cellule;
– aux cellules endothéliales, via les E-sélectines, favorisant ainsi le passage
des cellules tumorales vers la circulation sanguine et donc les métastases
hépatiques.
Ainsi, dans les cellules tumorales pulmonaires NSLCC, Cox2 augmente le
pouvoir invasif via le récepteur de surface du hyaluronate CD44 qui régule la
croissance tumorale et la métastase en favorisant l’adhésion cellule-matrice, un
prérequis à la migration des cellules tumorales. Cox2 induit les
métalloprotéases, enzymes nécessaires à la protéolyse de la matrice cellulaire, et
favorise ainsi la transition carcinome in situ-carcinome invasif.
Le pouvoir invasif requiert l’activité enzymatique des deux isoformes Cox1 et
Cox2. Les inhibiteurs sélectifs de l’une ou l’autre des deux isoformes abolissent
l’invasion cellulaire induite par l’oncogène SRC ou les peptides en trèfles et la
formation du TXA2, qui activent le système pro-invasif utilisant le récepteur
177
TXA2-R et la sous-unité Gaq couplés à la cascade Ca2+/CaMMLCK (calciumcalmodulin-dependent myosin light chain kinase) et à la phosphorylation de la
MLC impliquée dans le remodelage du cytosquelette. L’injection de lignées
cellulaires issues d’un cancer mammaire hautement métastatique exprimant les
deux cyclo-oxygénases entraîne la formation de tumeurs dont la croissance est
bloquée par les inhibiteurs des deux isoformes. Les activités enzymatiques des
deux cyclo-oxygénases sont donc inter-dépendantes.
La croissance tumorale est associée à l’invalidation de la réponse immunitaire.
Le mécanisme de suppression de la réponse immunitaire requiert l’activation des
monocytes/ macrophages par le CSF (colony stimulating factor) libéré par les
cellules tumorales. Les monocytes/macrophages activés produisent les
prostaglandines PGE2 qui inhibent la production de lymphokines régulatrices de
l’immunité, la prolifération des cellules B et T et l’activité cytotoxique des
cellules NK (natural killer). Les PGE2 induisent directement l’IL10 et son effet
immunosuppresseur. Le traitement des tumeurs par l’inhibiteur de Cox2
(SC236) favorise la radiosensibilité de la tumeur aux irradiations c sans
altération des tissus normaux et inhibe la croissance des tumeurs de sarcome.
B. Inhibiteurs de cox2 – Généralité et effet protecteur vis-àvis de la carcinogenèse colorectale
I.
Généralité
1. Introduction
Plus de 300 millions de personnes dans le monde prennent des AINS, 30
millions en prennent tous les jours et 40% des consommateurs ont plus de 60
ans. Ces chiffres évoluent à la hausse, tant pour des raisons démographiques que
par suite de l’extension de l’éventail des indications. Une zone grise existe du
fait que les AINS sont souvent disponibles en vente libre («over-the-counter »).
Selon une revue générale récente, 5 à 7% des hospitalisations seraient dues à des
effets indésirables médicamenteux, provoqués dans un tiers des cas par des
AINS ou par l’AAS [165].
178
Les effets indésirables des AINS sur le système cardiovasculaire sont connus de
longue date; vu son concept théorique, il n’existait aucune raison de supposer
qu’une inhibition sélective de la COX-2 améliorerait le profil de sécurité
cardiovasculaire.
A ce titre, la confirmation de ce risque par de grandes études (tab. 12) [166-168]
ne fut pas une surprise et elle a abouti au retrait du marché de la plupart des
AINS COX-2-sélectifs.
Tableau12. Inhibiteurs de la COX-2 et risque cardiovasculaire.
Médicament
Etude
Indication
RR
Référence
Rofécoxib
APPROVe Adénomes
1.9
Bresalier et al.
colorectaux
Celecoxib
APC
Adénomes
2.8
Solomon et al.
colorectaux

Valdécoxib
Pontage aorto3.7
Nussmeier et
Parécoxib
coronarien
al.
Lumiracoxib
TARGET
Arthrose
1.1
Farkouh et al.
1 Risque relatif
2 Forme i.v. du valdécoxib, est convertie en valdécoxib.
2. Mode d’action des AINS/de l’Acide acétylsalicylique [169]
Les AINS et l’Acide acétylsalicylique/aspirine inhibent l’enzyme COX et par là
même, la synthèse des PG (fig. 19). La COX existe sous deux isoformes: la
COX-1 (forme «constitutive»), exprimée dans la plupart des tissus en tant
qu’enzyme «de ménage» (housekeeping), et la COX-2, inductible et non
constitutive (à quelques exceptions près), qui est induite par ex. lors de
processus inflammatoires. Si l’inhibition de la COX par les AINS est
compétitive, son acétylation par l’AAS est en revanche irréversible.
Contrairement à la COX-1, l’acétylation de la COX-2 n’inactive pas
complètement cette isoforme, si bien que l’effet inhibiteur de l’AAS est
largement sélectif pour la COX-1. La plupart des AINS inhibent de manière non
sélective la COX-1 et la COX-2. Alors que l’inhibition de la COX-1 produit un
grand nombre d’effets indésirables (gastro-intestinaux et rénaux, entre autres),
celle de la COX-2 est associée à des effets qui sont, pour la plupart, souhaités.
179
Le concept d’une inhibition COX-2-sélective est attrayant dans la mesure où il
permettrait de séparer les effets indésirables des effets recherchés. L’inhibition
de la synthèse des PG mise à part, les AINS ont d’autres effets indépendants des
PG dont certains sont encore inconnus.
Les AINS ont une action antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire et
antithrombotique.
Aujourd’hui, l’AAS est utilisée surtout pour son action antithrombotique. Les
salicylates non acétylés ont le même effet clinique que les AINS, mais
n’inhibent que faiblement la COX. Ils sont extrêmement peu utilisés (et
disponibles) en Suisse, à l’exception des préparations d’acide 5aminosalicylique administrées dans les entéropathies inflammatoires chroniques.
En raison de son puissant effet irritant local, l’acide salicylique non modifié ne
se prête pas à une utilisation systémique. Des AINS ont aussi été utilisés pour
favoriser la fermeture d’un canal artériel de Botal persistant chez le nouveau-né.
L’AAS et les AINS sont efficaces dans la chimioprévention de différentes
tumeurs et peuvent être utilisés pour traiter quelques rares syndromes associés à
une synthèse accrue de PG.
Le paracétamol (acétaminophène) est analgésique/ antipyrétique, il n’a qu’un
effet anti-inflammatoire minime et n’influence pas la fonction thrombocytaire,
vu qu’il inhibe surtout la COX cérébrale.
Les dérivés de la pyrazolone tels que la phénylbutazone, l’oxyphenbutazone,
l’antipyrine, l’aminopyrine et la dipyrone (métamizole) ne sont plus disponibles
aux Etats-Unis en raison du risque d’agranulocytose. La dipyrone est encore
utilisée dans les pays européens, y compris en Suisse (exemple: Novalgin); son
risque d’effets indésirables est à peu près comparable à celui du paracétamol, et
surtout, l’incidence d’hémorragies gastro-intestinales est moins élevée que sous
AAS [170].
180
Figure 19 : schéma montrant l’action de
COX 1 /2 et de lipoxygénase sur l’acide
arachidonique.
3. Classification des antiinflammatoires non
stéroïdiens
La découverte des isoenzymes des
COX a conduit à reconsidérer totalement la «théorie de la COX » de Vane et de
proposer la « théorie des COX » avec la dichotomie suivante : une COX
constitutive, COX-1, jouant un rôle physiologique (gastroprotection, agrégation
plaquettaire, régulation de l’hémodynamique rénale...) et une COX inductible,
COX-2, jouant un rôle dans la mitogenèse, la reproduction, l’inflammation et la
douleur. Cette hypothèse a conduit l’industrie pharmaceutique à synthétiser des
molécules inhibant sélectivement COX-2 dans l’espoir d’obtenir des antiinflammatoires puissants, mais respectant la synthèse via COX-1 des
prostanoïdes physiologiques, c’est-à-dire devant théoriquement posséder une
tolérance digestive et rénale accrue et n’étant pas douées de propriété
antiagrégante plaquettaire.
Cette « théorie des COX » a conduit à proposer une nouvelle classification des
AINS, faisant appel à la notion de sélectivité pour l’une ou l’autre COX,
s’appuyant sur des critères enzymatiques, pharmacologiques et cliniques. Les
quatre catégories proposées par le groupe international d’étude de COX-2 [171]
sont :
– les inhibiteurs sélectifs de COX-1 correspondant à l’aspirine à faible
posologie;
– les inhibiteurs non sélectifs des COX correspondant à la majorité des
AINS classiques, qui, donnés au long cours chez les sujets ayant une
polyarthrite rhumatoïde, par exemple, entraînent l’apparition à terme d’un
181
ulcère dans près de 20 % des cas et entraînent un saignement digestif dans
1 à 4 % des cas par an [172] ;
– les inhibiteurs préférentiels de COX-2 correspondent au méloxicam
(Mobict) et au nimésulide (Nexent). La tolérance digestive est améliorée
par rapport aux anti-inflammatoires classiques [173].
Cependant, le risque d’effet indésirable digestif grave à type d’ulcère perforant
ou de saignement n’est pas nul avec ces AINS, en particulier à posologie élevée
[174] ;
– les inhibiteurs sélectifs de COX-2 : le célécoxib, qui est commercialisé
par Monsanto Searle en partenariat avec Pfizer aux États-Unis, au Brésil,
au Mexique, en Argentine et en Suisse sous le nom de Celebrext et le
Rofécoxibt, commercialisé par Merk Frosst au Royaume-Uni et depuis
peu en France sous le nom deVioxxt, sont les deux représentants de cette
classe. Les premiers résultats concernant la tolérance digestive du
célécoxib et du rofécoxib sont très encourageants, montrant une fréquence
d’ulcères endoscopiques à posologie utilisée dans la polyarthrite
rhumatoïde comparable au placebo et l’absence d’activité antiagrégante à
ces posologies élevées [175]. Ces résultats confirment l’intérêt de cette
nouvelle classification des AINS.
4. AINS inhibiteurs sélectifs de COX-2 : indications thérapeutiques
avérées et potentielles [176]
a. Douleur, arthrose et polyarthrite rhumatoïde : seules indications
actuellement reconnues
Les AINS représentent une classe thérapeutique de choix dans le traitement de la
douleur, en particulier postchirurgicale. Dans cette indication, leur action résulte
d’une inhibition de la production de prostaglandines qui ont la propriété de
sensibiliser les récepteurs nociceptifs périphériques
et de favoriserla
transmission médullaire nociceptive. Or, cette transmission nociceptive semble
tout particulièrement impliquer les récepteurs spinaux du N-méthyl-D-aspartate
(NMDA) par l’activation de COX-2. Les inhibiteurs sélectifs de COX-2
semblent capables, tout comme l’indométacine (inhibiteur non sélectif de
référence dans cette indication), d’inhiber la réponse centrale et locale à la
douleur. Le rofécoxib a d’ores et déjà obtenu sa mise sur le marché au
182
Royaume-Uni dans le traitement de différents états douloureux. Cependant, le
célécoxib semble avoir des propriétés analgésiques inférieures à l’ibuprofène,
expliquant qu’il n’ait pas d’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis
pour cette indication.
L’induction de COX-2 a été observée dans le tissu synovial de patients en cours
de poussée arthrosique ou de polyarthrite rhumatoïde. Les résultats d’études
cliniques avec le célécoxib et le rofécoxib suggèrent qu’ils peuvent
avantageusement remplacer les AINS classiques en raison de propriétés
antiinflammatoires identiques et d’une tolérance gastrique accrue, même à
posologie élevée. Ces études ont conduit à la mise sur le marché du célécoxib
dans différents pays dont les États-Unis dans le traitement de l’arthrose et de la
polyarthrite rhumatoïde et du rofécoxib, au Royaume-Uni pour le traitement de
l’arthrose.
Si ces deux molécules n’ont pas d’autorisation sur le marché dans le traitement
symptomatique de la fièvre au cours de certaines affections inflammatoires
sévères non infectieuses, une étude récente a montré que le rofécoxib a des
propriétés antipyrétiques équivalentes au diclofénac et à l’ibuprofène.
b. Intérêt potentiel des inhibiteurs sélectifs de COX-2
 Système nerveux central
- Maladies cérébrovasculaires ischémiques et hémorragiques
Si l’intérêt de l’aspirine dans la prévention primaire et secondaire de l’accident
vasculaire cérébral ischémique et de la maladie coronarienne est bien établi,
l’intérêt potentiel des AINS en phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral
hémorragique et ischémique n’est suggéré que depuis peu.
Parce qu’ils sont capables d’inhiber la production d’éicosanoïdes
vasoconstricteurs, l’utilisation d’AINS dans la prévention du vasospasme après
une hémorragie méningée paraît séduisante. Les AINS inhibant sélectivement
COX-2, et cela d’autant qu’ils ne présentent pas d’effet antiagrégant
plaquettaire, pourraient avoir un intérêt dans cette indication.
Cependant, aucune étude clinique ne permet à l’heure actuelle de conclure à leur
efficacité dans cette indication.
183
L’oedème cérébral vasogénique délétère qui apparaît dans les suites immédiates
d’un accident ischémique cérébral est induit majoritairement par les
prostaglandines, les leucotriènes et le thromboxane. L’utilisation combinée d’un
inhibiteur de la lipo- et de la cyclooxygénase (BW755C) lors de la
reperméabilisation vasculaire semble minorer l’oedème cérébral et les lésions de
reperfusion.
Donnés en phase aiguë de l’infarctus cérébral, les AINS pourraient permettre
d’en réduire la taille en inhibant la production de médiateurs inflammatoires (le
glutamate en particulier) qui, en plus d’être toxiques pour les neurones
avoisinants, induiraient l’expression des COX. Cette hypothèse semble
confirmée par deux études qui montrent que les AINS inhibiteurs non sélectifs
de COX-2 (indométacine ou ibuprofène) réduisent la mort neuronale en
périphérie de la zone ischémiée en minorant la production de radicaux libres et
de dérivés de l’acide arachidonique.
Or COX-2 est particulièrement surexprimée dans les polynucléaires, les cellules
vasculaires et les neurones en périphérie de la zone cérébrale ischémiée, ce qui
indique son rôle potentiel dans l’apparition de l’oedème périlésionnel. Si les
arguments biologiques ne manquent pas pour suggérer l’intérêt des AINS et en
particulier des AINS inhibant sélectivement COX-2 (d’autant plus intéressants
que n’étant pas doués de propriétés antiagrégantes plaquettaires, ils n’induiraient
pas de transformation hémorragique de la zone ischémiée), aucune étude
épidémiologique n’a démontré leur intérêt clinique dans cette indication.
- Démence sénile de type Alzheimer
L’action protectrice des AINS envers la démence sénile de type Alzheimer a été
évoquée à travers différentes études épidémiologiques. Les AINS semblent
réduire le risque de développer la maladie dans la population générale, et cela de
façon corrélée avec leur durée d’utilisation. Ils semblent retarder l’âge de début
de la maladie dans les familles à risque et ralentir la dégradation cognitive des
malades. Or, ce risque relatif plus faible est observé lors d’un traitement par
AINS classiques à posologie anti-inflammatoire (inhibition de COX-1 et COX2) alors que l’aspirine, à posologie antiagrégante plaquettaire (inhibition
sélective de COX-1) n’a pas cette propriété, suggérant l’intérêt de l’inhibition
sélective de COX-2 dans cette maladie. Cette hypothèse s’appuie aussi sur des
184
données biologiques montrant le rôle proapoptotique neuronal de COX-2, son
effet générateur de radicaux libres neurotoxiques et son rôle dans l’activation
microgliale, qui semble cruciale dans le développement de la maladie. Pourtant,
si les AINS semblent réduire le risque de développer une maladie d’Alzheimer,
probablement en jouant un rôle sur la composante inflammatoire de la maladie,
ils n’ont aucune efficacité sur le mécanisme causal de la neurodégénérescence.
Les études concernant le rofécoxib (deux études de phase II pour estimer si la
molécule est capable de prévenir ou retarder l’apparition des symptômes de la
démence sénile de type Alzheimer chez des sujets ayant des troubles cognitifs
modérés ou de retarder l’évolution de la démence sénile de type Alzheimer
quand elle est diagnostiquée) et le célécoxib (une étude commencée depuis deux
ans évaluant l’intérêt de la molécule quand le diagnostic de démence sénile de
type Alzheimer est posé) devraient permettre rapidement d’évaluer l’intérêt des
inhibiteurs sélectifs de COX-2 dans cette indication.
- Autres maladies neurologiques
Les COX sont impliquées dans une grande variété de maladies neurologiques.
Les AINS présentent une grande efficacité dans le traitement des migraines
simples [35]. L’expression de COX-2 induite lors d’une migraine accompagnée
de déficits neurologiques peut être inhibée par les AINS et les inhibiteurs de la
synthèse de NO, suggérant l’intérêt des AINS inhibiteurs sélectifs de COX-2
dans cette indication.
LesAINS inhibiteurs sélectifs de COX-2 pourraient avoir un intérêt dans certains
types de maladies neurologiques traumatiques ou inflammatoires, qu’elles soient
périphériques, médullaires ou centrales telles que la sclérose en plaque. Une
autre de leur indication potentielle est l’encéphalopathie du virus de
l’immunodéficience acquise (VIH) où il existe une augmentation des taux de
PGE2, PGF2 et TXB2 dans le liquide céphalorachidien, corrélée par ailleurs à
l’altération neurologique.
Les COX pourraient participer à la physiopathologie de la maladie de Parkinson
en induisant la production de radicaux libres toxiques pour les neurones
dopaminergiques. In vitro, l’activité hydroperoxydasique des COX peut en effet
catalyser l’oxydation de la dopamine en dopamine quinones, cette réaction
185
pouvant être inhibée par l’indométacine. À notre connaissance, le rôle de COX2 n’a pas été étudié dans cette maladie.
 Adénome et cancer colorectal
Les AINS tels que l’indométacine, le sulindac ou le piroxicam ont montré leur
capacité à réduire le risque de développement d’une tumeur colique après
induction par différents carcinogènes chez les muridés, l’effet étant suspensif à
l’arrêt de l’AINS.
Plusieurs études chez l’homme ont montré que la prise régulière d’aspirine ou
d’autres AINS entraîne une réduction du risque de cancer colique et une
régression des adénomes existants chez les patients ayant une polypose
familiale.
Plusieurs études suggèrent que la production de prostaglandines par COX-2
participe à la genèse et à la progression du cancer colique. Les tumeurs
colorectales expriment en grande quantité COX-2 alors que la muqueuse saine
en est incapable.
Les inhibiteurs de COX-2 protègent de la polypose intestinale les souris
prédisposées génétiquement (délétion du gène antitumoral APC). Les inhibiteurs
sélectifs de COX-2 semblent capables in vitro et in vivo de réduire la croissance
de cellules cancéreuses coliques, d’inhiber la tumorogenèse des cellules
épithéliales en réduisant leur adhésion à la matrice extracellulaire et en
favorisant leur apoptose, et de réduire l’angiogenèse induite par la tumeur.
Le mode d’action des AINS ne s’exerce pas seulement en bloquant la synthèse
des prostaglandines.
Les AINS peuvent en effet affecter le cycle cellulaire des cellules mammaires
qui n’expriment pas les COX et ne produisent donc pas de prostaglandine. Ce
mode d’action indépendant des COX pourrait expliquer que les AINS, tels que
le sulindac et l’aspirine qui inhibent peu ou pas COX2, présentent aussi une
activité antiproliférative. Les AINS pourraient induire l’apoptose cellulaire
tumorale par des mécanismes indépendants de p53 et partiellement indépendants
d’APC.
186
Les AINS semblent enfin jouer un rôle dans la surveillance immune
antitumorale. PGE2, qui est exprimée en grande quantité dans le cancer colique,
a la propriété d’inhiber l’expression par les cellules néoplasiques des molécules
HLA de classe II, qui permettent aux leucocytes de les reconnaître et de les
détruire. En induisant l’expression de ces molécules de reconnaissance, les
AINS favoriseraient l’immunité antitumorale.
Si l’effet des AINS sur les adénomes coliques estindéniable, le traitement de
choix pour le polype unique reste actuellement la polypectomie, et le traitement
de la polypose colique familiale reste la colectomie totale en raison des effets
indésirables potentiels d’un traitement anti-inflammatoire au long cours. De
plus, le traitement par AINS ne dispense pas de la surveillance endoscopique
répétée, car il n’annule pas totalement le risque de dégénérescence des polypes.
Les résultats des études déterminant le rapport risque/bénéfice, le coût, la
posologie et la durée optimale de prescription des AINS inhibiteurs sélectifs de
COX-2 dans la chimioprévention des tumeurs coliques, et les résultats de
travaux évaluant l’intérêt des AINS en complément du traitement habituel des
tumeurs coliques permettront de mieux situer la place des AINS inhibiteurs
sélectifs de COX-2 dans le traitement préventif et curatif du cancer colique.
 Cancers de l’œsophage, de la vessie et autres cancers
Plusieurs études épidémiologiques ont montré une réduction du risque de
développer un cancer de l’œsophage par les AINS. COX-2 semble jouer un rôle
dans le développement tumoral et les inhibiteurs sélectifs de COX-2 semblent
pouvoir réduire la croissance tumorale gastrique par induction apoptotique. Une
étude est en cours dans cette indication avec le célécoxib ainsi que dans le
cancer de la vessie.
Si l’expression de COX-2 semble pouvoir en outre être impliqué dans la genèse
de différents autres cancers, en particulier les adénocarcinomes pulmonaires,
pancréatiques, hépatiques, gastriques et le carcinome à cellules squameuses de
l’oesophage, l’intérêt des inhibiteurs sélectifs de COX-2 dans ces indications n’a
pas fait l’objet d’études cliniques.
Enfin, une étude récente chez la souris a démontré une réduction dosedépendante de la prolifération de tumeurs cutanées induites par les rayons
187
ultraviolets sous célécoxib, suggérant l’intérêt potentiel des inhibiteurs sélectifs
de COX-2 dans la prévention des cancers cutanés chez l’homme.
 Intoxication et sevrage éthylique
De façon plus anecdotique, l’administration aiguë ou chronique d’alcool tout
comme le sevrage d’alcool induit l’expression de COX-2 dans différentes zones
cérébrales, en particulier corticales chez le rat. De plus, cette surexpression est
accompagnée d’une hyperexcitabilité des récepteurs NMDA, suggérant le rôle
de COX-2 dans certains effets aigus et chroniques de la consommation
alcoolique.
5. Réserves quant à l’utilisation des inhibiteurs sélectifs de COX-2
Un certain nombre de réserves doivent cependant être émises avant l’utilisation
larga manu des AINS inhibiteurs sélectifs de COX-2, d’autant plus que les
nouvelles molécules bloquent très spécifiquement COX-2. En effet, COX-2
intervient dans de nombreux processus physiologiques, tels que l’ovulation, le
remodelage osseux, la grossesse, l’activité neuronale et rénale, et la cicatrisation
muqueuse gastrique après un ulcère. Le retentissement sur ces processus
physiologiques des AINS inhibant sélectivement COX-2 est en cours
d’investigation. Ces données doivent d’autant plus imposer la prudence que
l’absence du gène codant pour COX-2 entraîne chez la souris une néphropathie
progressive avec l’âge et un décès prématuré. Il n’est pas exclu que, comme
dans le cas des souris déficientes en COX-2, COX-1 puisse prendre le relais en
cas d’inhibition durable de COX- 2. Enfin, il ne faut pas perdre de vue que
certains des effets indésirables des AINS (réaction allergique, par exemple)
peuvent survenir indépendamment de leur niveau de sélectivité pour les COX.
Compte tenu du succès retentissant du célécoxib depuis sa mise sur le marché
(279 millions de dollars de chiffre d’affaires pour le premier trimestre 1999), les
autorités de tutelle disposeront bientôt de données épidémiologiques suffisantes
pour permettre de confirmer ou d’infirmer la meilleure tolérance digestive et le
retentissement sur différentes fonctions physiologiques des inhibiteurs sélectifs
de COX-2.
6. Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 et cancer [177]
188
Les progrès de la pharmacologie ont permis de mettre au point les inhibiteurs de
la cyclo-oxygénase 2 (Cox2), anti-inflammatoires non stéroïdiens efficaces et
sélectifs dont les effets secondaires, notamment digestifs, sont réduits de 60 %
par rapport à ceux des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs, avec
également l’absence d’action sur l’agrégation plaquettaire. De très nombreux
travaux de recherche fondamentale ont démontré que Cox2 contribue à
l’oncogenèse par au moins cinq mécanismes différents : conversion de
procarcinogènes en carcinogènes, promotion de l’angiogenèse, inhibition de
l’apoptose, effet pro-inflammatoire et immunosuppresseur et promotion de
l’invasion tumorale par activation des métalloprotéinases de la matrice. Cox2
constitue ainsi une cible pharmacologique en cancérologie au moins à trois
niveaux : celui de la prévention de la survenue des cancers (chimioprévention),
celui du traitement des tumeurs invasives en association avec la chirurgie, la
chimiothérapie ou la radiothérapie et, enfin, celui du traitement de la douleur
cancéreuse.
Des données épidémiologiques, expérimentales et cliniques montrent que les
inhibiteurs de Cox2 ont un rôle dans la prévention de l’induction et du
développement de nombreuses tumeurs solides. Une étude randomisée a montré
que le celecoxib était susceptible de diminuer la fréquence des polypes
colorectaux chez les patients avec polypose adénomateuse familiale. L’intérêt
thérapeutique de cette donnée est toutefois limité car le traitement de la polypose
familiale repose sur la proctocolectomie, le traitement par inhibiteurs des Cox2
ne se justifiant que chez les patients n’ayant pas eu de proctectomie ou pour
diminuer l’incidence des polypes duodénaux. L’excellent profil de toxicité et la
solidité des données précliniques expliquent cependant qu’à ce jour plus de
quatorze essais de chimioprévention soient en cours en Europe et aux Etats-Unis
avec les inhibiteurs de Cox2.
Sur le plan du traitement spécifique du cancer, peu d’études sont actuellement
finalisées mais beaucoup sont en cours pour déterminer si les inhibiteurs des
Cox2 peuvent potentialiser l’effet de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie,
des thérapeutiques moléculaires ciblées ou de la radiothérapie. Des essais
adjuvants, notamment dans le cancer du côlon et dans le cancer du poumon,
étudient l’intérêt de cette classe thérapeutique en supplément d’agents
cytotoxiques classiques.
A ce jour près d’une trentaine d’essais thérapeutiques sont en cours en
cancérologie avec les inhibiteurs de Cox2, dans neuf formes différentes de
189
tumeurs solides. L’association de ces inhibiteurs à différents cytotoxiques
d’usage courant est la principale voie actuellement testée ; elle est partiellement
fondée sur des études précliniques qui suggèrent un effet synergique ou additif
de ces composés avec divers anticancéreux systémiques. Il a été démontré par
ailleurs que certains cytotoxiques comme les taxanes entraînent une
surexpression de Cox2, l’inhibition de ce signal de survie par les anti-Cox2
serait une façon d’optimiser les résultats thérapeutiques de certains cytotoxiques.
L’intérêt de ces molécules est désormais également testé en association avec la
radiothérapie et l’hormonothérapie. Enfin des données très récentes suggèrent un
dialogue croisé entre récepteur du facteur de croissance épidermique (REGF) et
Cox2, ce qui a conduit à l’activation récente d’essais testant en association les
inhibiteurs de Cox2 avec ceux de REGF. En effet, la prostaglandine E2 favorise
l’activation de REGF via l’amphiréguline, tandis que REGF activé favorise, via
la voie MAPK et AP1, la surexpression de Cox2.
Le troisième niveau est le traitement symptomatique de la douleur et de la fièvre
chez les patients atteints de cancers. Plusieurs études ont montré l’efficacité des
inhibiteurs de Cox2 dans le traitement de la douleur aiguë et chronique. L’utilité
de cette nouvelle classe thérapeutique dans cette indication est évidente. Cette
revue a rassemblé cliniciens et fondamentalistes pour essayer de donner aux
lecteurs un aperçu exhaustif de la place et de l’intérêt potentiel des inhibiteurs
des Cox2 en cancérologie.
II. Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 et cancer colorectal
1. Introduction [178]
De nombreuses études épidémiologiques cas témoins et de cohortes ont
clairement démontré un rôle protecteur des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) et de l’aspirine en termes d’incidence du cancer colorectal (CCR) avec
une diminution du risque relatif de 40 à 50 % chez les personnes qui prenaient
ces traitements au long cours. Plus spécifiquement, le sulindac (Arthrocine ®)
diminue le nombre et la taille des polypes dans la polypose adénomateuse
familiale (PAF). Les effets antitumoraux des AINS proviennent, notamment, de
leur activité anti-cyclo-oxygénase (anti-Cox), et d’une diminution du taux de
prostaglandines dans la muqueuse colique normale et tumorale. Néanmoins, ces
AINS sont des inhibiteurs non sélectifs des cyclo-oxygénases, puisqu’ils sont
190
capables d’inhiber à la fois la cyclo-oxygénase 1 (Cox1) et la cyclooxygénase 2
(Cox2). Cette inhibition non sélective des cyclooxygénases pose le problème des
effets secondaires des AINS, inhérents à leur activité anti-Cox1, c’est-à-dire
principalement de leur toxicité gastro-intestinale et rénale, surtout dans le cadre
de traitements au long cours.
Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (anti-Cox2) ont l’avantage d’avoir
moins de toxicité digestive que les AINS classiques. De grandes études
contrôlées ont montré que l’incidence des complications digestives graves
(perforations, hémorragies digestives, etc.) hautes et basses était diminuée de
moitié chez les patients prenant des inhibiteurs de Cox2 comparativement aux
patients prenant des AINS classiques.
La cancérogenèse colorectale met en jeu un processus multi-étapes fait de
modifications génétiques et moléculaires induisant des modifications
histologiques amenant à la formation d’un adénome puis d’un adénocarcinome.
Ce processus séquentiel de cancérogenèse est lent et implique différentes voies
de signalisation offrant des possibilités de développer des stratégies
moléculaires ciblées préventives et curatives.
L’expression de Cox2 est élevée dans la plupart des cancers colorectaux et les
études menées in vivo et in vitro ont montré que Cox2, lorsqu’elle est exprimée,
est fortement impliquée dans les différentes étapes de la cancérogenèse
colorectale.
Dès lors, elle représentait une cible potentielle et ses inhibiteurs sont une arme
thérapeutique spécifique théorique très intéressante pour la prise en charge des
cancers colorectaux.
L’étude des cancers coliques héréditaires a permis de découvrir deux grandes
voies de signalisation de la cancérogenèse colorectale impliquées aussi dans les
cancers sporadiques : la voie APC/b-caténine (adenomatous polyposis coli),
pour la PAF et 80 % environ des cancers sporadiques, et la voie MSI (micro
satellite instability ou instabilité des microsatellites), pour les HNPCC et 20 %
des cancers sporadiques (figure 20).
Figure 20. Cancérogenèse colorectale et Cox2.
191
2. Inhibiteurs de Cox2 et PAF
Les premières études contrôlées menées chez l’homme ont d’abord concerné le
sulindac. L’efficacité de cette molécule a été évaluée dans une étude menée chez
22 malades atteints de PAF et traités pendant 9 mois. Il existait une diminution
du nombre de polypes de 44 % à 6 mois (p = 0,012) versus placebo et une
diminution de 35 % de la taille des polypes [179]. Une autre étude, plus récente,
du même auteur a étudié l’efficacité du sulindac à la dose de 150 mg × 2/j
pendant 48 mois dans la prévention des adénomes coliques chez des patients
porteurs de la mutation du gène APC mais qui étaient asymptomatiques. Il y
n’avait pas de réduction significative du nombre des polypes ni de leur taille. Le
sulindac n’avait donc pas d’effet préventif sur la survenue des adénomes dans la
PAF [180]. L’étude majeure qui a évalué l’efficacité des inhibiteurs de Cox2
dans les PAF est celle publiée récemment par Steinbach et al. [181]. Il s’agit
d’une étude prospective randomisée en double aveugle contre placebo ayant
inclus 77 patients. Deux doses de celecoxib (Celebrex®), 100 ou 400 mg deux
fois par jour, ont été utilisées pendant 6 mois.
Les critères d’efficacité étaient le nombre et la taille des polypes. Le repérage
anatomique était réalisé en tatouant certaines zones du côlon à l’encre de chine.
Après 6 mois de traitement par du celecoxib à la dose de 400 mg deux fois par
jour, il existait une réduction de 28 % du nombre moyen de polypes (p = 0,003),
le groupe recevant 100 mg deux fois par jour ayant une réduction non
192
significative. Il existait par ailleurs une réduction de 30 % (p = 0,001) de la taille
des polypes par rapport au groupe placebo (4,9 %) [181]. Il est également à noter
que le celecoxib à la dose de 800 mg/j permettait de diminuer le nombre et la
taille des polypes duodénaux par rapport au placebo [182]. Ces résultats ont
permis à la FDA (Food and Drug Administration) d’approuver le celecoxib dans
la prise en charge des PAF, associé aux autres mesures de surveillance et de
chirurgie habituelles. Il reste à déterminer les indications de ce traitement dans
la PAF, d’autant qu’il s’agit d’un traitement suspensif et que sa tolérance à long
terme (> 1 an) à la dose de 800 mg/j n’est pas connue. Des résultats similaires,
bien que moins importants, ont été rapportés avec le rofecoxib à la dose de 25
mg/j [183].
3. Inhibiteurs de Cox2, polypes et CCR sporadique
Une étude canadienne cas-témoins, présentée sous la forme d’un résumé aux
Journées francophones de pathologie digestive en 2003, montrait un effet
protecteur plus marqué du rofecoxib comparé au celecoxib et aux AINS
classiques, pris au moins pendant 8 mois, sur la survenue d’adénomes, plus
particulièrement en cas d’antécédent personnel d’adénomes.
Elle concernait une population âgée de 65 ans et plus, chez qui un CCR ou des
adénomes avai(en)t été diagnostiqué(s) [184]. Un essai américain, dont les
inclusions sont terminées mais dont les résultats ne sont pas disponibles, a
évalué, dans une étude de phase III randomisée en double aveugle, le celecoxib
versus placebo en prévention secondaire de polypes chez des patients ayant un
risque élevé de CCR [48]. Un autre essai de phase III randomisé, actuellement
en cours, teste l’efficacité du rofecoxib versus placebo sur 2 et 5 ans en
traitement adjuvant du cancer colorectal de stade II ou III [185].
Parallèlement, d’autres études se sont intéressées à l’efficacité et à la tolérance
de l’association inhibiteurs de Cox2 et chimiothérapies antitumorales. Une étude
américaine a évalué le taux de réponse et la faisabilité de l’association 5FU (5fluoro-uracile) + acide folinique + rofecoxib, en traitement de deuxième ligne de
CCR métastatiques chez des patients ayant déjà reçu du 5FU et de l’acide
folinique.
Aucune réponse partielle ni complète n’a été observée chez les 10 premiers
patients inclus ; en revanche, une hémorragie digestive haute a été observée chez
4 patients [186]. Plus récemment, des études ont testé, chez le rat, l’association
193
du CPT11 (irinotecan) avec un inhibiteur de Cox2 dans un modèle de cancer du
côlon [187]. Des travaux préliminaires avaient montré que le CPT11 provoquait
une augmentation de l’expression de Cox2 dans la muqueuse colique et que
l’administration d’un inhibiteur de Cox2, le celecoxib, diminuait de façon dosedépendante sa toxicité digestive retardée.
Dans cette étude, l’administration de celecoxib à des souris ayant reçu une
greffe tumorale de lignées HT29 provoquait une réduction dose-dépendante de
la masse tumorale après 50 jours d’évolution [187]. L’association CPT11celecoxib accentuait d’un facteur 3 la réduction tumorale. Le celecoxib
accentuait en outre l’effet antitumoral du CPT11.
Par ailleurs, la diarrhée retardée, qui était associée aux doses journalières les
plus fortes de CPT11 chez le rat, était diminuée en cas d’association à du
celecoxib à 150 mg/kg/j.
L’effet maximal sur l’inhibition de la diarrhée et de la perte de poids était obtenu
avec une dose de 30 mg/kg/j. L’incidence de la diarrhée était diminuée de 40 %
en cas de coprescription [187]. Chez l’homme, une étude de phase II présentée à
l’Asco en 2003 sous forme de poster amontré que la co-administration de
celecoxib et de glutamine diminue l’incidence des diarrhées de grade IV et des
neutropénies fébriles chez des patients recevant une association irinotecan-5FUacide folinique en traitement de CCR métastatiques.
In vitro et chez la souris, l’association d’un inhibiteur de Cox2 et d’un antiEGFR (Iressa®) ou d’un inhibiteur de la protéine kinase de type I (PKAI) a été
étudiée et montre un effet synergique entre les inhibiteurs de Cox2 et l’une ou
l’autre de ces molécules ou avec les trois molécules réunies sur la prolifération
cellulaire, sur l’expression de VEGF et du bFGF avec une diminution de la
formation des vaisseaux et une inhibition de la croissance tumorale dans 60 %
des cas [188].
Toujours in vitro, l’association des inhibiteurs de Cox2 à des inhibiteurs de
HER2/neu (Herceptin®) a un effet synergique sur l’inhibition de la croissance
cellulaire [189]. Le Gercor (Groupe d’étude et de recherche clinique en
oncologie et radiothérapie) amené une étude de phase II associant le protocole
Folfox avec du celecoxib en traitement de CCR métastatiques [185]. Les résultats
n’ont pas encore été communiqués.
194
Enfin, il faut signaler l’essai de phase III conduit sous l’égide de l’EORTC
(European Organisation for Research and Treatment of Cancer), actuellement en
cours, qui se propose d’évaluer l’association irinotecan-5FU avec ou sans
celecoxib en traitement de CCR métastatiques ainsi que l’essai Petacc 5 (Pan
European Trials in Adjuvant Colon Cancer), toujours sous l’égide de l’EORTC,
qui va débuter et évaluer le celecoxib à la dose de 200 mg × 2/j versus placebo
pendant 3 ans, en traitement adjuvant de CCR de stade III avec chimiothérapie à
base de 5FU et acide folinique prescrite pendant 6 mois [185].
4. Mécanismes moléculaires des effets des inhibiteurs de Cox2
On ne sait que peu de choses sur les mécanismes moléculaires impliqués dans
l’activité antitumorale des inhibiteurs de Cox2. Néanmoins, il apparaît que les
inhibiteurs de Cox2, comme les AINS, sont susceptibles de modifier la
prolifération cellulaire et l’apoptose au niveau des cellules épithéliales du tube
digestif, aussi bien in vitro que in vivo.
Le PPARd, qui fait partie de la voie WNT/b-caténine, est une des cibles des
inhibiteurs de Cox2. Après avoir été exposé à un ligand comme les éicosanoïdes,
qui sont des produits de Cox2, il se fixe à l’ADN et active des gènes impliqués
dans la prolifération et l’apoptose comme l’oncogène c-myc et le gène de la
cycline D1. Les inhibiteurs de Cox2 et les AINS classiques pourraient, en
inhibant la production de ces ligands, prévenir l’activation du PPARd (figure
21). Chez la souris Min, les inhibiteurs de Cox2 induisent une surexpression
d’APC, ce qui préviendrait l’accumulation de b-caténine et donc l’activation de
PPARd. Il en est de même dans les modèles animaux de cancers sporadiques
[190]. Enfin, l’inhibition de la voie de signalisation PDK1 a été évoquée dans
l’effet pro-apoptotique du celecoxib [191].
Figure 21. Interaction de Cox2 avec PPARd. D’après He et al. [191].
195
III. Chimioprévention du cancer colorectal dans les maladies
inflammatoires intestinales chroniques [192]
1. Introduction
Depuis l’acceptation de la théorie de Vogelsteins relative à la séquence
adénome-carcinome dans le développement du cancer colorectal sporadique
(CCR), nous avons disposé d’un modèle permettant d’examiner les différents
types de médicaments supposés capables de diminuer et même d’éradiquer les
polypes et de prévenir le développement d’un CCR.
On a émis l’hypothèse que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les
composés à base de 5-aminosalicylate (5-ASA) sont susceptibles de réduire le
risque de CCR par inhibition de la synthèse des prostaglandines. Trois lignes de
recherche appuient cette hypothèse. En premier lieu, il existe une diminution du
risque de développement de volumineux adénomes coliques parmi les
utilisateurs d’aspirine et d’AINS. En deuxième lieu, les AINS diminuent le
nombre et la taille des adénomes colorectaux chez les sujets atteints de polyadénomatose familiale et les taux de mortalité et de morbidité par CCR sont
inférieurs chez les sujets soumis à un traitement chronique par AINS. Enfin, les
AINS ont montré chez l’animal, au cours d’études expérimentales, une
diminution du nombre et de la taille des adénomes coliques colorectaux ainsi
196
que des carcinomes. L’aspirine paraît avoir un effet anti-néoplasique au niveau
du côlon et la consommation régulière de petites doses d’aspirine réduit le risque
de polypes adénomateux et de fatalité du cancer colique dans la population
générale, la réduction du risque relatif est de l’ordre de 60 %.
On dispose d’un nombre croissant d’arguments en faveur de la consommation
régulière d’aminosalicylates et en particulier la sulphasalazine et la mésalazine,
qui sont susceptibles de protéger du CCR des patients souffrant d’une maladie
inflammatoire chronique intestinale (MICI) via un mécanisme d’action
similaire. Bien que les lésions dysplasiques soient rapportées sous forme de
polypes adénomateux dans la majorité de l’ensemble des séries de référence, les
modifications histologiques prénéoplasiques sur MICI se réfèrent largement à la
dysplasie alors que très souvent la dysplasie de la colite se développe dans un
contexte non polypoïde. Les cancers coliques sur colite associée se développent
sur des lésions allant de la dysplasie non définie (DND) jusqu’à la dysplasie de
faible degré (DFD), puis de haut degré et finalement le carcinome. On possède
peu d’informations au sujet de l’effet du 5-ASA en fonction de sa dose, de
même que sur le site d’intervention du 5-ASA dans la séquence colitedysplasiecarcinome.
Dans un programme de surveillance réalisé à l’hôpital du Mont Sinaï (N.Y.
1994-2001), on a observé qu’à une dose de 5-ASA supérieure à 2,4 g/j. au
moment de la détection de la DND ou la DFD (n = 69), on voit apparaître un
effet protecteur contre la progression vers le cancer invasif. Par conséquent, cet
effet du 5-ASA pourrait survenir avant l’apparition du stade précoce de la
dysplasie.
2. Cancer colorectal sur colite ulcéreuse
Depuis les premiers rapports des années 20 relatifs à l’association CCR et colite
ulcéreuse (CU), les médecins ont été de plus en plus impliqués dans cette
complication sérieuse des MICI. Les premières parutions de la littérature
relatives à ce risque provenaient de centres de référence et d’hôpitaux où les
taux cumulatifs de CCR étaient effroyablement élevés variant de 5,5 % jusqu’à
21 % après 20 ans d’évolution de la maladie. Ces études venant d’un matériel de
patients sélectionnés étaient évidemment exposés à une surestimation du risque
global de CCR. En dépit des biais de sélection, liés à la méthodologie utilisée,
ils fournissaient des données valables en vue de la sélection de groupes de
197
patients exposés à ce risque particulier et attiraient l’attention sur l’importance
de ce problème.
Un nombre de facteurs de risque indépendants de CCR ont été définis. Les
patients porteurs d’une colite totale ou étendue étaient exposés au risque le plus
élevé, tandis que les patients souffrant de proctosigmoïdite ou de proctite
semblaient avoir un risque faible et même non accru de CCR. Le risque relatif
(RR) chez les patients souffrant de pancolite a été évalué à 15 à 19 fois comparé
à 2 fois pour les proctites. Le risque de CCR augmente avec la durée de la
maladie. Dans une méta-analyse récente, incluant 116 études et basée sur 19
études sélectives, le risque calculé de CCR pour chaque patient souffrant a été
évalué à 2 % à 10 ans, 8 % à 20 ans, et 18%après 30 ans. On pense que le
diagnostic de C U dans l’enfance est associé à un risque plus élevé de CCR mais
il pourrait ne pas être un facteur de risque indépendant mais plutôt un reflet de la
longue durée de vie et de la longue durée d’évolution de la maladie. Une métaanalyse limitée à 5 études valables, montre néanmoins que l’incidence du CCR
de chaque enfant souffrant de CU est environ double de celle d’un adulte atteint
de la même affection (6/1000 comparé à 3/1000 par sujet par année de maladie).
Un autre facteur indépendant de risque de CCR est la coexistence d’une maladie
hépatobiliaire, la cholangite sclérosante primitive (CSP). Cette complication rare
concerne de 2-5 % des patients souffrant de CU, mais une association hautement
significative entre CSP et risque de CCR a été établie. Plus récemment, une
histoire familiale de CCR a démontré ce facteur de risque chez les sujets
souffrant de CU. Les patients de premier degré avec diagnostic de CCR
sporadique semblent avoir un risque accru multiplié au moins par 2, mais les
données relatives à cette évaluation demeurent clairsemées.
Il ne demeure aucun doute au sujet du risque congénital de CCR dans la CU,
mais plus de 6 décades de recherches laissent encore la place à la controverse.
Même sur des études de populations publiées au cours des dernières décades, les
résultats varient considérablement de pays à pays et même dans différentes
régions du même pays en ce qui concerne le degré d’importance du risque de
CCR. Des études de population ont montré un risque accru de CCR avec un taux
standard de mortalité (TSM) ou un RR variant de 1,3 à 5,7. Plutôt que les biais
de sélection, les différences entre les ensembles de population, la validité du
198
diagnostic casuel, ou les stratégies de traitement pourraient expliquer la diversité
des résultats obtenus au cours de ces études.
Dans notre propre région du Comté de Copenhague, aucun accroissement de
CCR n’a été observé dans une cohorte de population de 1 160 patients souffrant
de CU diagnostiquée entre 1962 et 1987.
Seuls 6 cas de CCR vs 6.6 attendus ont été observés au cours de la phase initiale
du suivi terminé en 1987. Ces résultats remarquables n’ont pas été confirmés
dans une autre étude qui a continué pendant 10 autres années jusqu’en 1997 soit
22 290 personnes/ an ou une période médiane de surveillance de 19 ans, au
cours de laquelle 13 cas de CCR ont été observés par comparaison à 12,42
attendus (TSM 1,05; 95 %, IC : 0,56-1,79). Ceci attire inévitablement l’attention
sur des facteurs possibles liés au type de traitement qui pourraient être
responsables de la faible incidence du CCR. Il a été suggéré qu’à lui seul, le taux
élevé de colectomie peut expliquer cette constatation, mais cela ne semble pas
être le cas.
Dans notre cohorte, 43 % des patients souffrant de pancolite ont été
colectomisés après 10 ans, soit un résultat presque semblable au taux rapporté en
Suède. Toutefois, le risque de CCR était accru dans la cohorte suédoise: TSM
4,1 (95 %, IC : 2,7-5,8).
Ceci indique que d’autres facteurs de traitement étrangers à une stratégie
chirurgicale vigoureuse peuvent avoir de l’importance en particulier le
traitement d’entretien à long terme par le 5-ASA qui, pendant plus de 4 décades,
a constitué une partie de la politique de traitement dans le Comté de
Copenhague.
3. Cancer colorectal et maladie de Crohn
Au cours des 3 dernières décades, un nombre important d’études ont rapporté
des données contradictoires à propos de l’importance du risque de cancer
colorectal chez les sujets souffrant de maladie de Crohn (MC).
Un risque accru de dégénérescence maligne au niveau de l’intestin grêle a été
rapporté dans des études provenant de Suède, Canada, Grande-Bretagne, EtatsUnis, Danemark, rapportant respectivement des RR de 16, 17, 40, 86 et 50.
199
Plusieurs études, principalement provenant de centres de référence, ont montré
un risque élevé de CCR parmi les patients souffrant de MC. Au contraire, une
étude de surveillance sous forme de cohorte provenant du Comté de
Copenhague n’a pas montré de risque accru de CCR parmi les patients souffrant
MC. Le RR était de 1,1 après une durée médiane de la maladie de 8,5 ans, et
était inchangé après une durée médiane de 17 ans. La politique de traitement
comportant un contrôle annuel, un traitement d’entretien par 5-ASA à condition
d’être toléré, et des cures orales brèves de corticoïdes au cours des périodes
d’évolution flambante, combiné à une approche chirurgicale active, peuvent
expliquer en partie les différences observées entre les différente centres. Les
taux cumulés de colectomie chez les patients atteints de MC colique étaient de
20 % après 20 ans de durée d’évolution, comparables à ceux signalés dans la CU
(Fig. 22).
Selon les résultats de l’étude danoise, le risque de CCR n’était pas accru dans 3
études de population de patients souffrant de MC réalisées en Suède, Israël et au
Minnesota.
Figure 22.Probabilité cumulée de
chirurgie dans la Maladie de
Crohn et la colite ulcéreuse dans
le comité de Copenhague, 19621987 [290].
MC résection
CU colectomie
MC colectomie
4. Évaluation
risque de
dans
la
du
CCR
CU
comparé à la MC
D’après l’étude de Gillen et al., il semble que le risque de potentialité maligne
de la colite de Crohn et de la CU soient de même ordre de grandeur. Les auteurs
ont comparé directement ce risque de CCR chez des patients atteints de
pancolite ulcéreuse (n = 486) et chez des patients souffrant de colite de Crohn
200
étendue (n = 125), au départ de séries précédemment publiées par le groupe de
Birmingham. Le risque cumulé de développer un CCR était de 7 % après 20 ans
dans la CU et 8 % dans la colite de Crohn, risque multiplié par 18 et 19 comparé
à une population de base générale de même âge et de même sexe. De plus, Choi
et Zelig ont étudié 890 patients souffrant de CCR compliquant respectivement
une MC ou une CU. Les cancers survenus sur CU ou MC sont apparus
respectivement 15 et 18 ans après l’apparition de la MICI. Les tumeurs étaient
souvent multiples (MC 11 % et CU 12 %) et étaient en connexion directe avec
une dysplasie (MC 73% et CU 79 %). L’image histologique était relativement
semblable dans les deux maladies. Les taux de survie à 5 ans étaient
comparables (MC 46 % et CU 50 %).
Les cancers se sont développés sur des zones inflammatoires dans les deux
maladies et ils étaient localisés au niveau du côlon droit chez 49% des patients
souffrant de MC, comparés à 36 % en cas de CU, ce qui reflète les différences
de localisation préférentielle des sites inflammatoires dans les deux maladies.
Sur cette base, la faible incidence du CRC dans les études de population
présentées est remarquable et les explications possibles restent à déterminer.
5. Aminosalicylates et chimioprevention dans les MICI
D’après les études expérimentales et épidémiologiques, il est devenu évident
que les salicylates comme l’aspirine et les autres AINS exercent une action
chimiopréventive sur le développement du CCR sporadique. Les 5-ASA,
communément utilisés dans le traitement des MICI ont un lien structurel avec
les AINS bien que leur mécanisme d’action ne soit pas complètement
comparable. Les 5-ASA ont été utilisés dans les traitements d’entretien et la
prévention des rechutes chez les patients souffrant de MC, selon un schéma
semblable aux CU, et ceci pendant plusieurs années. Récemment, des études
contrôles et des méta-analyses ont jeté un doute au sujet de l’efficacité du
traitement d’entretien des MC, en ce qui concerne leur action antiinflammatoire.
L’effet de chimioprotection anticancer des AINS serait dû à la fois à des
mécanismes cyclooxygénase dépendants et indépendants (COX). Les COX-1 et
COX-2 sont impliqués dans la production des prostaglandines, en transformant
l’acide arachidonique (AA) en prostaglandines et autres eicosanoïdes. Il est
supposé que les prostaglandines sont capables de stimuler la croissance des
lésions néoplasiques par induction de la prolifération cellulaire. Une partie de
201
l’action chimioprotectrice des AINS s’exercerait par un effet inhibiteur de la
cyclooxygénase avec pour résultat une diminution de production de
prostaglandine qui à son tour conduit à une diminution de la croissance
tumorale.
En plus de l’inhibition des voies métaboliques des COX, le 5-ASA (et d’autres
AINS) ont montré une capacité d’inhiber la prolifération cellulaire et d’induire
l’apoptose via des voies métaboliques indépendantes du COX-2. Un mécanisme
potentiel implique le facteur nucléaire κB (FNκB), qui prolonge la survie
cellulaire et renforce la prolifération. Il a été suggéré que les AINS pouvaient
favoriser l’apoptose en inhibant la production de FNκB.
Un autre mécanisme potentiel COX-indépendant de l’apoptose induite par les
AINS implique le récepteur δ du peroxysome proliférateur activé (PPAR-δ).
Le PPAR-δ peut activer les gênes liés à la tumeur en se liant à l’ADN des
régions du promoteur correspondant. On suppose que les AINS exercent un effet
suppresseur du PPAR-d et favorisent l’apoptose par inhibition directe du lien
entre l’ADN et le PPAR-δ. Cependant, cette inhibition de liaison du PPAR-δ à
l’ADN grâce aux 5-aminosalicylates reste à démontrer. Enfin, une étude récente
a montré que les 5-ASA peuvent réduire de 70 % le taux de mutation spontanée
au niveau d’un microsatellite (CA)13. Cette observation suggère qu’il pourrait y
avoir des effets des 5-ASA qui seraient relativement différents de ceux obtenus
par l’aspirine en dépit de structures moléculaires similaires.
Par conséquent le 5-ASA peut procurer un effet bénéfique dans la
chimioprévention du CCR sur MICI. Le maintien sous traitement par 5-ASA
dans les MICI peut protéger contre la dysplasie et le carcinome par réduction de
l’inflammation, en altérant l’augmentation du renouvellement cellulaire et la
prolifération, ou en altérant la cytokine muqueuse et l’adhésion des profiles
moléculaires. La réduction de l’inflammation muqueuse peut également
modifier la flore intestinale bactérienne soit par action directe sur la bactérie ou
la muqueuse colique ou par modification de la production des acides gras à
chaînes courtes, lesquels exercent un effet anticarcinogène.
En somme, les effets chimioprotecteurs anticancéreux des 5-ASA tels qu’ils ont
été suggérés, sont anti-oxydants, anti-prolifératifs et inducteurs d’apoptose. Ces
données revêtent une grande importance en raison de l’effet possible du
202
traitement par 5-ASA dans la prévention du risque de CCR ce qui demande à
être évalué et approfondi à l’avenir.
6. Études épidémiologiques
chimioprévention
relatives
au
5-ASA
et
à
la
De nombreuses études ont montré une baisse de fréquence du CCR sporadique
parmi les utilisateurs d’AINS. Dans la population générale, l’usage habituel des
AINS pourrait réduire jusqu’à 50 %le risque de développer un CCR.
Quatre études épidémiologiques ont montré que le traitement par 5-ASA
exerçait un effet protecteur significatif contre la survenue d’un CCR chez des
patients souffrant de MICI. Deux études récentes ne sont pas parvenues à
montrer une quelconque efficacité (Tableau 13).
Pinczowski et al.ont réalisé une étude cascontrôles de patients souffrant de CU
présentant ou non un CCR. Ils ont observé que le risque de développer un CCR
était notablement inférieur (OR 0,38, 95 %, IC: 0,20-0,69) parmi les patients qui
avaient absorbé de la sulfasalazine pendant au moins trois mois.
L’étude suivante a été effectuée par Moody et al..Les auteurs ont étudié l’impact
à long terme de la sulfasalazine sur une cohorte de patients souffrant de CU
depuis plus de 10 ans. Cette étude comparative a comparé le risque de
développer un CCR chez les patients compliants vis-à-vis de la sulfasalazine et
ceux qui ne l’étaient pas. Le taux observé était de 3 % de CCR parmi 168
patients compliants contre 31 % chez les non-compliants, c’est-à-dire un risque
10 fois supérieur.
En 2000, Eaden et al. ont publié une étude cascontrôles, rétrospective comparant
102 patients souffrant de CU et porteurs d’un CCR connu comparés avec des cas
contrôles de patients atteints de MICI. Ils ont observé une réduction de risque de
75 % de CCR (OR 0,25, 95%; IC : 0,13-0,48) parmi les patients qui avaient pris
régulièrement des composés 5-ASA. Après avoir ajusté les 5-ASA individuels
pour un apport quotidien de mesalazine ≥ à 1,2 g, la réduction du risque de
développer un CCR était de 81 % (OR 0,19, 95 %, IC : 0,06-0,61). L’effet de la
sulfasalazine n’était pas clairement démontré mais il était significatif à des doses
dépassant 2 g/j.
203
Plus récemment, une étude réalisée en Grande-Bretagne, a confirmé la
potentialité préventive du 5-ASA dans le développement de CCR chez des
patients atteints de CU. Au cours d’une étude consécutive, ils ont étudié une
population d’utilisateurs de diverses formes de 5-ASA (mesalazine, balsalazide,
olsalazine ou sulfasalazine) souffrant de MICI. Chaque épisode de CCR survenu
après une prise de 5-ASA d’une durée de 6 mois avant le diagnostic de la lésion
a été ajusté à 6 cas contrôles également exposés pendant la même période. Les
patients ont été classés en fonction de la régularité de l’utilisation du
médicament. Ils ont observé chez les utilisateurs réguliers, une diminution du
risque de CCR comparés aux utilisateurs irréguliers (OR 0,67, 65 %, IC : 0,441,03) (Tableau 13).
De façon très intéressante, deux études récentes négatives analysant l’action du
5-ASA et de la sulfasalazine pourraient expliquer le résultat en raison de
l’approche méthodologique. Berstein et al. ont étudié 25 cas de CCR survenus
sur MC (14 patients) et CU (11 patients) ajustés avec 348 cas de MICI
provenant de la même cohorte non sélectionnée. Les cas furent extraits des
résultats provenant de la province du Manitoba 1997-2000 et considérés
uniquement en fonction de la consommation de 5-ASA pendant au moins deux
ans avant l’apparition du CCR. L’emploi à long terme non répertorié du 5-ASA
pourrait introduire des biais de sélection dans les résultats. Lindberg et al.ont
analysé l’effet de la sulfasalazine dans le développement du CCR chez 143
patients souffrant de CU au cours d’un programme de surveillance coloscopique
d’une durée de 20 ans. 51 ont développé une dysplasie ou un cancer (n = 3) dont
75 % avec également un diagnostic de CSP. La sulfasalazine n’empêcherait pas
le développement de la dysplasie ou du cancer (Tableau 13).
204
Tableau 13
Chimioprévention du CCR dans les colites inflammatoires chroniques: Quelles sont les
meilleures molécules candidates ?
Références
Contrôles
Cas
CRC in CU
Médicament
étudié
OR IC, 95 %
Mésalazine (MSA) / sulfasalazine
(SSZ) :
Pinczowski
Cas-contrôle
196 CU
102 CCR
SSZ > 3 mo
0,38 0,2-0,69*
Moody
Cas-contrôle
168 CU
SSZ> 6 mo
3 % vs 31% *
Eaden
Cas-contrôle
102 CU
3 % avec CCR
« compliant »
31% CCR
« noncompliant »
102 CCR
Lindberg
Cohort
143 CU
+/- CSP
51 dysplasie ou
CCR
MSA> 1,2 g/j
SSZ>2 g/j
SSZ>6 mo
0,19 0,06-0,61*
0,41 0,18-0,92*
34 % vs 44 %
ns
348 MICI :
193 MC
155 CU
25 CCR :
14 MC
11 CU
MSA 2g/j
1,46 0,58-3,73
ns
1 cas : 6 cont
18,969 pts
100 CCR
76 CU
MSA
SSZ
0,31 0,11-0,85*
0,73 0,31-1,50
ns
11,446 MICI
371 CCR +
MICI
52243 CCR –
MICI
AINS nonsélectif
0,84 0,65-1,09
ns
52 CU+CSP
59 CU+ CSP
dysplasie ou
CCR
dysplasie
colique
AUDC 15
mg/kg
AUDC 15
mg/kg
0,26 0,07-0,99*
Bernstein
Van Staa
But de
l’étude
Cas-contrôle
basé sur la
population
prescriptions 5-asa
Cas-contrôle
prescriptions 5-asa
Anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) :
Bansal
Cas-contrôle
Acide ursodésoxycholique
(AUDC) :
Pardi
Tung
RCT
RCT
0,18 0,05-0,61*
Gras : significatif ns : non-significatif.
205
7. Études expérimentales
chimioprévention
relatives
au
5-ASA
et
à
la
Deux études ont examiné l’action de la mésalazine au niveau des cellules de la
muqueuse colique humaine. Dans une étude de Bus et al., 14 patients porteurs
d’un CCR (malades non MICI) ont été priés d’utiliser de façon quotidienne des
lavements de mésalazine pendant deux semaines. Les biopsies ont été prélevées
au niveau de la muqueuse normale et du tissu tumoral avant et après traitement.
Les auteurs ont trouvé une élévation de l’indice d’apoptose post-thérapeutique
au niveau des prélèvements de tissu tumoral mais aucun changement au niveau
des prélèvements de muqueuse normale. Ils n’ont observé aucune modification
des taux de prolifération cellulaire sur les échantillons ce qui a conduit à
l’hypothèse selon laquelle la mesalazine exerce un effet sélectif pro-apoptosique
uniquement sur les cellules du tissu tumoral.
Également en 2000 Reinacher-Schick et al.ont investigué l’effet de la
mésalazine sur l’apoptose et la prolifération de la muqueuse colorectale de 21
patients porteurs de polypes sporadiques de ≥ 5 mm. Dix-sept patients ont subi
une polypectomie et des biopsies de la muqueuse voisine non atteinte avant et
après traitement par une dose quotidienne de 1 g de pastilles de mesalazine
entéroprotégées respectivement pendant 1, 3, 7 ou 14 jours. Quatre patients ont
servi de contrôle. Les paramètres pris en compte ont été : l’indice d’apoptose
(IA) et l’indice de prolifération (IP). Les résultats ont montré que la valeur de IA
était significativement augmentée 1 et 3 jours après le début du traitement par la
mésalazine (comparée avec le groupe contrôle), mais demeurait nettement
inchangée après une plus longue période de traitement. La prolifération était
diminuée sous mesalazine dans tous les groupes traités alors que l’IP n’était pas
modifié dans le groupe contrôle. A nouveau, les résultats étaient statistiquement
différents aux jours 1 et 3 de traitement. Les auteurs ont conclu que la
mésalazine induisait de façon significative l’apoptose et diminuait la
prolifération chez les patients porteurs de polypes sporadiques du côlon et par
conséquent serait susceptible de diminuer la récidive des polypes après
polypectomie. Ces résultats diffèrent légèrement de ceux de l’étude de Bus et al.
puisque ce groupe n’avait pas démontré un effet de la mesalazine sur la
prolifération cellulaire.
206
Reinacher-Schick suggère que cela peut résulter d’un mode d’administration et
d’un dosage différents des médicaments. Les données de cette étude doivent être
interprétées avec une certaine prudence car les patients privés d’AINS avaient
été autorisés à prendre 100 mg d’aspirine/j, ce qui évidemment pourrait avoir
biaisé les résultats.
Brown et al. ont examiné la capacité du 5-ASA et de l’olsalazine à inhiber la
formation de cryptes aberrantes au niveau de la muqueuse colique et des
tumeurs chez des rats traités par la 1,2 diméthylhydrazine. Chez 12 rats
contrôles, 10 traités par olsalazine à la dose de 25 mg/kg/j et 10 traités par 20
mg/kg/j. d’une préparation de 5-ASA, les auteurs ont pris en compte 4
paramètres : le nombre de foyers de cryptes aberrantes (FCA), la charge
tumorale, l’apoptose, la prolifération cellulaire au niveau des tumeurs. Seul le 5ASA a inhibé de façon efficace la formation des FCA, et réduit leur nombre de
plus d’un tiers. Cependant, tant l’olsalazine que le 5-ASA ont inhibé le nombre
et la charge des tumeurs, augmenté le degré d’apoptose tumoral et réduit le taux
de prolifération cellulaire. L’olsalazine est une médication active par voie
endoluminale et le 5-ASA est une drogue active par voie systémique. Ayant
observé que seul le 5-ASA inhibe la formation de FCA, le groupe a postulé que
l’action d’un agent systémique est peut-être nécessaire à l’inhibition à un stade
précoce du cancer colique tandis que l’inhibition à un stade plus tardif peut
reposer sur une action soit systémique soit locale.
8. AINS et MICI
Les AINS sont relativement contre-indiqués chez les patients en période
d’aggravation menaçante de la maladie ainsi qu’en cas d’hémorragie gastrointestinale. Toutefois les inhibiteurs COX-2 (rofecoxib et celecoxib) utilisés
dans de petites séries [70] de patients souffrant de MICI et provenant de la Mayo
Clinic, ont révélé récemment leur degré de sécurité et le bénéfice apporté dans la
réduction de fréquence des rechutes. Les AINS sélectifs comme le rofecoxib et
le celecoxib semblent, du moins dans la population générale, être des agents
efficaces de prévention du CCR au même titre que les AINS non sélectifs.
Néanmoins, des essais en double insu vs placebo de patients souffrant de MICI,
sont nécessaires pour confirmer ces observations préliminaires.
Bansal et Sonnenberg dans une étude cas-contrôles ont obtenu des données dans
le cadre du Department of Veterans Affairs aux Etats-Unis. Ils ont examiné des
207
patients dont le diagnostic de MICI avait été porté entre 1981 et 1993. L’étude a
pris en compte 11.446 patients atteints de MC et de CU dont 371 avaient
développé un CCR. Ils ont pris en considération uniquement la consommation
d’AINS et n’ont pas investigué en particulier les effets des composés 5-ASA. En
soutenant ce point de vue, ils ont montré que la survenue du CCR sur MICI était
influencée par des antécédents d’affections associées à la prise régulière
d’AINS, telle que la pathologie arthritique.
Dès lors, ils ont mis en évidence une tendance des AINS à exercer un effet
protecteur contre le CCR chez des patients souffrant de MICI, avec un odd ratio
de 0,84 (95%, IC : 0,65-1,09) (Tableau 13).
9. Chimioprévention vs surveillance coloscopique
Dans 4 études cas-contrôles sur 6, la valeur médiane de OR était de 0.41 (0.191.46) (Tableau 12), montrant ainsi une valeur de réduction du risque de 69 % ce
qui souligne le bénéfice global des 5-ASA comme agent chimiopréventif du
cancer chez les malades souffrant de CU. Nos calculs dans la population du
Comté de Copenhague, fondés sur une cohorte, ont montré un nombre requis de
patients à traiter (NNT) de 7 après 30 ans d’utilisation précoce du 5-ASA ce qui
suggère qu’un apport prolongé du 5-ASA tard dans la maladie n’a pas d’effet
protecteur contre le développement d’un néoplasme, mais que l’emploi prolongé
du 5-ASA introduit précocement au moment du diagnostic peut avoir un effet
protecteur bénéfique (Fig. 23).
S’il est prouvé qu’il a un effet bénéfique et est recommandé dans cette
indication, une donnée importante est évidemment la compliance. Dans un
groupe de patients souffrant de CU en rémission provenant de l’Université de
Chicago, Kane a trouvé que seuls 40% des patients étaient compliants vis-à-vis
du traitement.
208
Figure 23
Nombre de patients nécessaires au traitement (NNT) afin d’éviter un cas de CCR par CU.
Risque cumulé de CCR après 30 ans, avec ou sans vérification des stratégies d’application du
traitement d’entretien par 5-ASA. Courbe rouge : risque cumulé de CCR, diagnostic établi
dans le Comté de Copenhague [21]. Courbe jaune : risque cumulé de CCR provenant de la
série de Eaden et al.
Dans le groupe de Copenhague, les recommandations d’application du traitement ont été les
suivantes : surveillance clinique étroite, maintenance du traitement par préparations de 5ASA, utilisation précoce des stéroïdes en cas d’épisode très évolutif, et colectomie en cas
d’échec thérapeutique. 70 % ont eu une application continue ou intermittente du traitement
par 5-ASA dès le diagnostic.
La méta-analyse inclut les résultats provenant de 116 centres différents dans lesquels diverses
modalités de traitement par 5-ASA ont été appliquées.
De nombreuses études ont remis en question le rapport coût/bénéfice d’un
programme de surveillance coloscopique de la CU. Il serait possible de réduire
la fréquence des examens et la surveillance directe des patients à haut risque.
Pour la majorité d’entre eux, il se pourrait que ces efforts et ces dépenses
seraient mieux dirigées en mettant sur pied un programme éducatif encourageant
les patients à prendre leur médicament.
209
Une étude de Silverstein et al. a montré que la mesalazine est le moins coûteux
des programmes de prévention du cancer sur MICI par comparaison avec la
coloscopie et la chirurgie. Le 5-ASA représente 29% du coût total de la prise en
charge thérapeutique.
Ceci contraste avec l’utilisation de l’aspirine dans la prévention du CCR
comparée à la coloscopie une fois tous les dix ans ainsi qu’il a été récemment
établi sur une cohorte hypothétique selon laquelle l’aspirine sauve moins de vies
pour un coût plus élevé.
10.
Conclusion
Les résultats relatifs à la prise sélective d’AINS dans la population générale
montrent un effet de chimioprévention du cancer. Des suppléments
d’information sont nécessaires avant de recommander le 5-ASA dans la
prévention du CCR chez les malades souffrant de MICI. Si les données plus
performantes sont démontrées, les médecins pourraient être conduits à choisir
une surveillance coloscopique ciblée sur les patients à plus haut risque, c’est-àdire ceux qui sont incapables de prendre de façon régulière les 5-ASA (par
exemple pour des raisons d’allergie).
L’acide ursodéoxycholique pourrait être recommandé chez les patients souffrant
de CU et de CSP dans le but de prévenir le CCR.
C. Tolérance des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase
2 pris au long cours [193]
1. Introduction
La cyclo-oxygénase de type 2 (Cox2) est surexprimée dans les tumeurs
digestives. Son induction par des facteurs de croissance et des promoteurs de
tumeurs suggère un rôle important dans la carcinogenèse. Les inhibiteurs de
Cox2 inhibent la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Le rôle de la
Cox2 dans la carcinogenèse digestive est établi par des modèles animaux de
cancer génétiquement ou chimiquement induit. L’administration d’inhibiteur de
la Cox2 à ces animaux prévient la survenue des cancers. Ne serait-ce que dans la
210
prévention des cancers digestifs, les résultats encourageants des essais avec des
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez des patients ayant
des polypes coliques sporadiques ou dans le cadre d’une polyadénomatose
familiale préfigurent un nouveau cadre de prescription des inhibiteurs
spécifiques de la Cox2. Le celecoxib a déjà reçu l’approbation de la Food and
Drug Administration (FDA) en 1999 dans la polypose adénomateuse familiale.
Dans cette indication et probablement plus tard dans la prévention des polypes
sporadiques, il s’agira d’une prescription au long cours et à forte posologie ; il
est donc légitime de s’interroger sur sa tolérance à long terme.
2. Tolérance digestive
Les AINS inhibent la cyclo-oxygénase qui transforme les phospholipides
membranaires en prostaglandines. Les AINS non spécifiques inhibent les deux
iso-enzymes de la cyclooxygénase.
La Cox1 est l’iso-enzyme constitutionnelle. Elle intervient au niveau du tube
digestif dans la synthèse de mucus et l’accroissement du débit sanguin muqueux
qui permettent le maintien de l’intégrité des muqueuses gastroduodénales face à
des agents érosifs. La Cox2 est une enzyme inductible exprimée dans les sites
inflammatoires au niveau des macrophages et des synoviocytes. Dans le
processus inflammatoire digestif, elle est exprimée dans les monocytes, les
macrophages, les fibroblastes et les cellules endothéliales et épithéliales, tandis
que la Cox1 n’est plus exprimée. Les prostaglandines et les thromboxanes
générés par les deux isoformes de la cyclo-oxygénase sont identiques. La plupart
des AINS tendent à inhiber plutôt Cox1, à l’exception du meloxicam et du
nimesulide. Des inhibiteurs spécifiques de la Cox2 ont été développés dans le
but d’inhiber sélectivement la production de prostaglandines au niveau du site
inflammatoire en respectant la production des prostaglandines qui protègent la
muqueuse digestive.
La prise d’AINS non sélectif augmente le risque d’ulcère gastroduodénal d’un
facteur 3 à 5 et l’incidence des ulcères symptomatiques est de 1 pour 100
patients traités par an. Au Royaume Uni et aux États-Unis, de larges études
épidémiologiques ont montré qu’il existait un excès de séjours hospitaliers pour
ulcères gastroduodénaux chez les malades traités par AINS par rapport à des
sujets non traités.
Ce surcroît de l’incidence des hospitalisations était de 1,25 % par an.
211
Les inhibiteurs spécifiques de Cox2 induisent moins de lésions gastroduodénales
que les AINS classiques. Encore faut-il distinguer les lésions ulcéreuses
asymptomatiques, aisément diagnostiquées par une endoscopie systématique
après quelques semaines de traitement, et celles révélées par des complications
symptomatiques. Les lésions asymptomatiques recherchées 12 semaines après
un traitement par rofecoxib ou celecoxib sont réduites (7,3 % ou 6 %) avec des
posologies de 50 mg/j de rofecoxib ou 800 mg/j de celecoxib par rapport à un
traitement par AINS non sélectif (29 %).
Le risque de complication hémorragique ou de perforation ulcéreuse a été évalué
chez plus de 6 300 patients recevant du celecoxib pendant plusieurs mois. La
fréquence annuelle des complications était plus faible (0,20 %) avec le celecoxib
qu’avec le naproxène (1,68 %) dans un groupe de 2 700 malades comparables. Il
faut cependant noter que les complications relevées dans cet essai ne
correspondaient pas à la pratique quotidienne puisque les hémorragies étaient
diagnostiquées par une recherche de sang dans les selles sans endoscopie. Les
complications hémorragiques que les gastroentérologues connaissent sont plus
rares. Une étude (Class) incluant 8 059 patients a déterminé que le risque annuel
de complications symptomatiques était significativement plus faible (0,44 %)
chez des malades traités par celecoxib que (1,27 %) chez des malades traités par
AINS non spécifiques. Une étude ayant porté sur 13 274 malades a confirmé ces
résultats en trouvant 7 fois moins d’ulcères compliqués en cas de traitement de
12 semaines par celecoxib par rapport à un AINS non spécifique. Cette
diminution des accidents digestifs est également trouvée avec les traitements au
long cours. Afin de recueillir suffisamment de complications graves, une étude
prospective d’échelle mondiale a porté sur une population de malades atteints de
polyarthrite rhumatoïde dont le risque d’ulcère était majeur puisqu’ils avaient
une moyenne d’âge élevée (58 ans) et que plus de la moitié d’entre eux recevait
un traitement concomitant par corticoïdes connu pour accroître les lésions
digestives des AINS.
Chez plus de 8 000 patients suivis pendant 9 mois, le risque d’hémorragie
digestive cliniquement évidente ou de perforation était réduit de 60 % par la
prise de rofecoxib (15 cas) par rapport à celle de naproxène (36 cas).
Globalement, l’incidence des ulcères compliqués était de 0,6 % par an avec le
rofecoxib et de 1,4 % avec le naproxène. Ce résultat montre clairement que
212
l’usage des AINS sélectifs de la Cox2 limite l’incidence des complications
graves.
La diminution des complications ne signifie pas leur absence et il persiste un
risque d’ulcère compliqué, particulièrement chez les patients à risque. Une
analyse de l’étude Vigor a montré que la réduction du risque d’ulcère
symptomatique était de deux tiers avec la prise de rofecoxib par rapport au
naproxène, quel que soit le nombre de facteurs de risque.
Même si la réduction des complications est substantielle, leur nombre reste non
négligeable du fait de la prescription très large des inhibiteurs spécifiques de
Cox2. En 2001et 2002, il y avait en France 3 millions de prescriptions
mensuelles d’AINS, dont 500 000 de celecoxib ou de rofecoxib (données
Credes). Si ces chiffres correspondaient à des individus traités, on observerait 22
000 ulcères symptomatiques par an induits en France par les AINS inhibiteurs
spécifiques de Cox2, sur la base d’une incidence annuelle de 0,44 % selon
l’étude Class. Il n’existe pas de données épidémiologiques françaises permettant
de vérifier ce chiffre.
Par ailleurs, l’incidence annuelle des ulcères gastriques ou duodénaux
hémorragiques a été évaluée en France à 143 pour 100 000 habitants/an, ce qui
correspondrait à un nombre de 10 300 ulcères hémorragiques chaque année en
France liés à la prise d’AINS puisqu’elle représente 12 % des étiologies. Sur la
base des résultats de l’étude Vigor, le nombre de ces complications serait
diminué de 60 %, soit 4 120 ulcères hémorragiques, en cas de prise exclusive
d’inhibiteurs spécifiques de Cox2. Ce chiffre ne peut être négligé car l’ulcère
hémorragique reste une complication grave dont la mortalité est restée stable ces
15 dernières années, comprise entre 6 et 14 %.
3. Facteurs de risque d’ulcère gastroduodénal hémorragique
a. Antécédents
Les antécédents d’ulcères gastroduodénaux sont couramment décrits comme
facteur de risque majeur d’une récidive sous AINS. En fait, l’importance de ce
facteur est apparue depuis que le principal facteur confondant, la maladie
ulcéreuse associée à l’infection par H. pylori, a été pris en compte
indépendamment. Ainsi, on a pu établir que les antécédents d’ulcère étaient un
facteur de risque majeur de récidive sous AINS avec un odds-ratio de 14 à 17
213
par rapport à des patients sans antécédents. Globalement, l’incidence des ulcères
symptomatiques serait de 6-7 % par an chez les malades ayant des antécédents
d’ulcère et traités par AINS.
La survenue antérieure d’un ulcère compliqué prédispose fortement à la récidive
avec une incidence qui a été évaluée à 19 % en 6 mois dans une étude
prospective chez des patients traités au long cours par AINS. Ce risque de
récidive a été évalué dans une étude prospective ayant comparé le traitement par
celecoxib à l’association AINS non sélectif inhibiteur de la pompe à protons
(IPP) chez des malades H. pylori – négatifs ayant eu récemment une hémorragie
digestive sous AINS non sélectif. Après 6 mois de traitement, l’incidence des
ulcères hémorragiques était similaire dans les deux groupes : 4,9 % dans le
groupe celecoxib et 6,4 % dans le groupe AINS non sélectif et IPP. Ces résultats
doivent être confirmés par d’autres travaux prospectifs en situations
pragmatiques car les critères d’inclusion sélectionnaient par endoscopie des
patients n’ayant plus d’ulcère gastroduodénal, ce qui ne correspond pas à la
pratique et minore l’incidence des ulcères dans le groupe celecoxib.
b. Âge
Les AINS non sélectifs augmentent faiblement le risque de lésions ulcérées chez
les sujets âgés. Dans l’étude Mucosa, la recherche systématique d’une lésion
endoscopique sous AINS déterminait un odds-ratio de 2,5 chez les sujets de plus
de 75 ans par rapport aux plus jeunes. En revanche, le recours à l’hospitalisation
est beaucoup plus fréquent que chez les sujets plus jeunes car les ulcères sont
plus sévères et la co-morbidité plus marquée. Dans une étude cas-témoins
danoise, l’incidence des ulcères symptomatiques était estimée à 1,26 cas pour
100 patients de plus de 75 ans traités, soit presque 10 fois plus forte que chez les
sujets de 20-34 ans.
La sévérité de l’ulcère chez les sujets âgés est probablement induite par les
AINS, car l’ulcère provoqué par un AINS entraîne plus fréquemment
l’hospitalisation que l’ulcère non lié aux AINS. D’après plusieurs études
épidémiologiques américaines, l’incidence annuelle des hospitalisations pour
ulcère augmenterait d’un facteur 2 à 6 chez les sujets de plus de 65 ans par
rapport aux plus jeunes. Il a été calculé que l’incidence annuelle des
hospitalisations pour ulcères liés aux AINS était de 12 pour 1 000, voire 42 pour
1 000 pour les plus âgés.
214
c. Durée et dose du traitement par AINS
La durée de la prise ne modifie pas le risque qui est constant, même après
plusieurs années de traitement. La constance du risque avec le temps a été
également trouvée avec le rofecoxib dans l’étude Vigor. Puisque la prévalence
des accidents augmente avec le temps, il a été suggéré que la prolongation du
traitement au-delà de quelques mois devenait la principale cause des
complications.
d. Interactions de ces facteurs de risque avec les inhibiteurs spécifiques
de Cox2
L’analyse de l’étude Vigor a comparé les facteurs de risque de complications
digestives hautes chez des patients traités par rofecoxib et naproxène. La plupart
des facteurs connus avec les AINS non sélectifs ont été retrouvés avec le
rofecoxib (tableau 14). De même qu’avec les AINS, l’augmentation du risque
d’ulcère augmentait avec le nombre de facteurs de risque. Un patient ayant plus
de 65 ans avait un risque d’avoir un ulcère en prenant du rofecoxib mesuré à
0,69 % par an. S’il existait des antécédents d’ulcère, ce risque atteignait
théoriquement 16 % par an.
Tableau 14. Influence de l’âge et des antécédents d’ulcères dans la survenue des ulcères
symptomatiques ou compliqués dans l’étude Vigor [193]
Incidence annuelle des ulcères
Patient
symptomatiques ou compliqués
(100 patients-année)
Rofecoxib
Naproxéne
Age
< 65 ans
≥ 65 ans
Antécédents ulcère
gastroduodénal
Oui
Non
0,34*
0,69*
1,45
3,48
1,2*
0,52*
3,65
1,55
* P < 0,05.
4. Lésions gastroduodénales et statut H. pylori
215
L’efficacité du traitement préventif et curatif des ulcères gastroduodénaux
dépend du statut de H. pylori. Une métaanalyse a permis de préciser les
interactions entre H. pylori et les ulcères sous AINS, à travers 16 essais
randomisés totalisant 1 625 patients. L’infection par H. pylori augmentait le
risque d’ulcère gastroduodénal d’un ratio de 3,53 chez les patients prenant des
AINS. Le risque d’avoir un ulcère hémorragique était accru indépendamment
avec la prise d’AINS (× 4,58) et par l’infection par H. pylori (× 1,79). Le cumul
des deux facteurs accroissait le risque de 6,13. Avant un traitement de plusieurs
semaines par naproxène, l’éradication de H. pylori diminue l’incidence des
ulcères gastroduodénaux compliqués ou non (de 27 % à 7 %) chez des patients
traités de novo.
Chez les malades déjà traités au long cours par AINS, la prévention de la
récidive est-elle mieux assurée par l’éradication que par la poursuite de
l’inhibiteur ? Très probablement oui, mais l’éradication ne prévient pas la
survenue de tous les ulcères hémorragiques comme l’a montré une étude réalisée
chez 102 malades H. pylori-positifs traités au long cours par AINS et ayant des
antécédents dyspeptiques.
Après éradication, 4 %des malades avaient un ulcère hémorragique dans les 6
mois (versus 27 % en l’absence d’éradication).
L’interaction de H. pylori avec les antagonistes spécifiques de Cox2 reste
controversée. Selon l’étude de Bombardier et al., l’infection n’augmenterait pas
le risque de complication grave alors que, selon l’étude Class, elle le doublerait.
Quoi qu’il en soit, l’incidence des complications liées à ces AINS étant plus
faible qu’avec un AINS non sélectif, l’éradication systématique de H. pylori ou
la coprescription d’un inhibiteur la pompe à protons n’est pas justifiée par la
prévention primaire des complications chez des malades H. pylori-positifs
n’ayant pas d’antécédents ulcéreux ou dyspeptiques. Dans le cas de la
prévention de la récidive d’un ulcère apparu sous AINS chez des malades H.
pylori-positifs, le risque de récidive après éradication et en cas de poursuite du
traitement AINS avec des antagonistes spécifiques de Cox2 a été évalué par
l’étude de Chan et al. déjà citée. Après 6 mois de traitement, l’incidence des
ulcères hémorragiques était de 4,9 % dans le groupe celecoxib sans IPP. On ne
sait pas encore si l’adjonction d’un IPP à un traitement AINS par un inhibiteur
spécifique de Cox2 réduirait plus encore l’incidence des ulcères. En revanche, si
le traitement par AINS (et par IPP) doit être interrompu, l’intérêt de
216
l’éradication ne se discute plus dans l’éventualité d’une maladie ulcéreuse
dépendante de H. pylori.
5. Traitements concomitants
Les traitements concomitants par les anticoagulants ou l’aspirine accroissent le
risque d’accident digestif sous AINS d’un facteur 2 à 3. La prise de corticoïdes
n’est pas un facteur de risque. En revanche, leurs prises associées à celle d’un
AINS augmentent le risque d’hospitalisation pour hémorragie digestive d’un
facteur 2,8, selon une surveillance prospective de 13 années réalisée chez 9 621
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Cet accroissement du risque n’était
pas noté chez les malades atteints d’arthropathies d’autre nature, qui prenaient
probablement des doses d’AINS plus faibles. Dans l’étude Vigor réalisée chez
des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, le risque d’ulcère compliqué
chez les malades traités par rofecoxib n’était pas accru par la prise de
corticostéroïdes alors qu’il était presque doublé chez ceux traités par naproxène.
Les inhibiteurs spécifiques de Cox2, et particulièrement le celecoxib,
interagissent avec les cytochromes hépatiques CYP2C9 et CYP2D6 et peuvent
théoriquement modifier l’élimination des anticoagulants oraux. Cependant, ces
interactions ne semblent pas à l’origine de complications hémorragiques.
Une étude cas-témoins prospective a montré que les hémorragies digestives
survenant chez des malades traités par anticoagulants étaient plus fréquentes
après la prise d’AINS qu’après la prise d’inhibiteurs spécifiques de Cox2. En
pratique, l’instauration d’un traitement par inhibiteurs spécifiques de Cox2 doit
s’accompagner d’un contrôle accru des paramètres de la coagulation chez un
patient traité par antagonistes de la vitamine K.
L’adjonction de l’aspirine comme anti-agrégant plaquettaire réduit le bénéfice
obtenu avec les antagonistes spécifiques de Cox2. Les études Class et Sucess1
ont montré que les malades traités par celecoxib et aspirine avaient un risque
annuel d’ulcère compliqué (2,01 % et 0,8 %) non significativement différent de
celui des malades traités par AINS non sélectifs (2,12 % et 0,8 %
respectivement). Aucune autre étude étudiant l’impact de la co-prescription
d’aspirine avec les inhibiteurs spécifiques de la Cox2 n’est disponible.
6. Ulcères compliqués
217
Un observatoire de surveillance des pathologies rhumatologiques créé dans les
années 1980 aux États-Unis (Aramis) a permis de colliger en 1998 les
événements survenus chez 36 000 malades. Les complications digestives liées
aux AINS ont été plus particulièrement relevées dans deux cohortes de 4 000 et
1 921 patients suivis en moyenne 4 et 2,5 ans respectivement. Les incidences de
ces complications étaient similaires de 1,46 % et de 2,2 % par an,
respectivement.
Dans le groupe de patients atteints de complications digestives, les symptômes
dyspeptiques dans les semaines précédentes n’avaient pas été plus fréquents que
dans le groupe indemne de complication digestive et 81 % des malades
n’avaient ni symptôme ni facteur de risque. Ces résultats confirment des études
antérieures ayant montré l’absence de symptôme dyspeptique prémonitoire chez
60 % des malades développant une complication digestive.
7. Prévention des lésions par un inhibiteur de la pompe à protons
Une analyse statistique effectuée à partir de l’étude Class montrait que l’âge
supérieur à 75 ans, les antécédents d’ulcère hémorragique et la prise d’aspirine
étaient les facteurs de risque prépondérants des complications digestives graves
sous AINS. En conséquence, le traitement préventif adjuvant ne se justifie que
chez les patients dont la complication digestive est redoutée (sujets âgés ou
ayant des antécédents d’ulcères gastroduodénaux ou nécessitant une
coprescription d’aspirine à visée anti-agrégante ou d’anticoagulants).
Les facteurs de risque de ces complications ont été confirmés, avec les AINS
non sélectifs, par l’analyse de l’étude Vigor et leurs combinaisons ont un effet
multiplicatif. L’incidence des ulcères symptomatiques augmentait de 40 à 50
fois chez les sujets ayant trois facteurs de risque (âge supérieur à 65 ans, prise de
corticoïdes et antécédents d’ulcères) par rapport à ceux n’ayant aucun facteur de
risque. Cette incidence devient non négligeable chez les malades cumulant au
moins deux facteurs et traités par antagonistes spécifiques des Cox2 (de 5 à 16%
par an), ce qui justifie une co-prescription avec un inhibiteur de la pompe à
protons.
8. Complications digestives basses
218
Les études épidémiologiques montrent que les AINS non sélectifs exposent à
des complications digestives basses, telles que des ulcérations parfois
hémorragiques, des perforations des sténoses en diaphragme ou en défilé.
L’étude de cohorte Aramis, qui a suivi près de 2 000 patients nord-américains
pendant au moins 2 ans, a montré que les pathologies digestives motivant une
hospitalisation étaient de localisation basse dans 32 % des cas chez les patients
ayant une arthrose et dans 13 % chez ceux ayant une polyarthrite rhumatoïde.
L’analyse de l’étude Vigor a montré que 40 % des complications sévères
induites par les AINS sélectifs ou non sélectifs de Cox2 étaient localisées dans
le grêle ou le côlon. L’incidence annuelle des complications induites par les
inhibiteurs spécifiques de Cox2 était de 0,41 %, c’est-à-dire 2 fois moins que
celle des complications observées avec le naproxène.
Le détail montre que 4 des 5 complications digestives dont la cause avait été
mise en évidence par endoscopie correspondaient à 2 cas d’inflammation
diverticulaire et 2 cas de colites.
Des cas cliniques suggèrent que les inhibiteurs spécifiques de Cox2 pourraient
causer des colites aiguës ou aggraver des colites inflammatoires. Un cas
d’exacerbation de maladie de Crohn colique avec hémorragie sévère après prise
de rofecoxib a été rapporté, ainsi qu’un cas de colite aiguë hémorragique après
prise de rofecoxib pendant 5 jours chez une patiente ayant eu une colostomie
après résection d’une tumeur colique. Des travaux expérimentaux soutiennent
ces observations puisqu’il a été montré que les inhibiteurs spécifiques de Cox2
ralentissaient la cicatrisation des ulcères chez l’animal. Ils agissent en diminuant
la prolifération épithéliale et l’angiogenèse stimulée par des facteurs de
croissance : epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF). La
colite inflammatoire provoquée par le sulfate de dextran est plus sévère chez la
souris dont le gène de Cox2 a été invalidé que chez la souris invalidée pour
Cox1. L’inhibition de Cox2 pendant 2 semaines aggrave la colite expérimentale
induite par l’acide acétique ou l’acide trinitro-benzène sulfonique.
En fait, d’autres travaux fondamentaux sur lignées cellulaires montrent que
l’inhibition de la réparation épithéliale ne dépend pas que de Cox2 et qu’elle est
plus importante avec les AINS non sélectifs. Le délai de réparation de lésions
d’ischémie-reperfusion n’est pas modifié par l’inhibition spécifique de la Cox2.
219
Globalement, les inhibiteurs spécifiques de Cox2 ne semblent pas induire plus
de colites que les AINS non sélectifs puisque, dans l’étude Vigor, l’incidence
des colites ou des ulcérations digestives symptomatiques était rare (5 pour 10
000 patients traités pendant 6 mois) et identique dans les deux groupes.
9. Complications cardiovasculaires et rénales
a. Thrombose coronaire
Plus encore que pour la toxicité gastro-intestinale, les inhibiteurs spécifiques de
Cox2 font l’objet d’un débat contradictoire dans lequel il est difficile de faire la
part par défaut d’études prospectives centrées sur les effets cardiovasculaires.
Ces effets sont les infarctus du myocarde et l’hypertension artérielle. Dans
l’étude Vigor, une incidence excessive d’infarctus avait été observée dans le
groupe rofecoxib (0,4 %) par rapport au groupe naproxène (0,1 %). Le rofecoxib
avait été administré à dose élevée, 50 mg/j, ce qui correspond à 2 fois la
posologie maximale préconisée par les autorités françaises. Ce surcroît
d’accidents coronariens a été confirmé dans une étude cas-témoins réalisée à
partir d’une vaste cohorte de patients suivis par le Tennessee Medicaid
programme (TennCare) dont 24 132 prenaient du rofecoxib et 151 728 un autre
AINS. La survenue d’accidents coronariens avait tendance à être plus fréquente
chez les patients prenant du rofecoxib à plus de 25 mg/j que chez les 202 916
témoins non traités par AINS (odds ratio : 1,70, intervalle de confiance : 0,982,95, p = 0,058). Ce surcroît de risque, qui n’était pas trouvé avec des doses
inférieures ou d’autres AINS, a été attribué à l’absence d’inhibition de la
synthèse de thromboxane A2 et donc de l’agrégation plaquettaire par les
inhibiteurs spécifiques de la Cox2. Il a également été évoqué l’activité antiagrégante particulièrement marquée du naproxène utilisé comme comparatif
dans l’étude Vigor. Cette hypothèse n’a pas été confirmée par les résultats d’une
large étude cas-témoins ne montrant aucune protection des risques coronariens
chez 181 441 malades prenant des AINS non sélectifs dont le naproxène par
rapport à 532 634 patients témoins.
220
b. Tolérance rénale
Les prostaglandines modulent la réabsorption tubulaire du sodium, accroissent la
sécrétion de potassium en activant le système rénine-angiotensine et
maintiennent le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire en cas de baisse
de la perfusion rénale. L’administration d’AINS provoque une rétention hydrosodée avec des œdèmes et parfois de l’hypertension artérielle chez les patients
dont le débit sanguin rénal dépend des prostaglandines comme en cas
d’insuffisance cardiaque, de cirrhose décompensée ou de prise de diurétiques.
Le grand âge et le diabète sont également des facteurs de risque. Dans de rares
cas, une insuffisance rénale, voire une nécrose papillaire, peut survenir.
La Cox2 intervient dans la régulation de l’excrétion du sodium. Elle est
exprimée dans la médullaire du rein en cas d’hypertonicité du milieu interstitiel.
Il s’agirait d’une réponse des cellules de la médullaire au stress osmotique
aboutissant à une augmentation du débit sanguin et de l’excrétion sodée. La
Cox2 est également exprimée dans la corticale en cas de déplétion sodée. La
libération de prostaglandines qui en résulte augmente l’activité rénineangiotensine et la réabsorption du sodium. La survenu d’œdèmes des membres
inférieurs est l’effet indésirable d’origine rénale le plus souvent noté avec les
inhibiteurs spécifiques de la Cox2, particulièrement à forte posologie.
Chez les patients sans altération hémodynamique ou de la fonction rénale, une
diminution modérée et transitoire de l’excrétion rénale du sodium a été observée
avec le rofecoxib ou le celecoxib, ce dernier administré à dose de 800 mg/j.
Chez des patients insuffisants rénaux ou en déplétion hydro-sodée, les
inhibiteurs spécifiques de Cox2 provoquent une réduction de la filtration
glomérulaire similaire à celle provoquée par les AINS non spécifiques.
c. Augmentation de la pression artérielle
La rétention hydro-sodée est également responsable d’une augmentation de la
pression artérielle évaluée de 3 à 5 mmHg dans une large méta-analyse.
221
Cette augmentation est plus marquée en cas d’hypertension artérielle,
particulièrement en cas de traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion
ou bêtabloqueurs. Une étude a comparé, chez 1 090 patients hypertendus et
ayant de l’arthrose, l’effet du rofecoxib (50 mg/j) par rapport au celecoxib (200
mg/j) sur la pression artérielle et la rétention hydrosodée. Une augmentation de
plus de 20 mmHg de la pression artérielle systolique était observée plus
fréquemment avec le rofecoxib (14,9 %) qu’avec le celecoxib (6,9 % ; p < 0,01).
De même, la rétention hydrosodée était plus fréquemment observée en cas de
prise de rofecoxib (7,7 %) que de celecoxib (4,7 %) (p < 0,05). Cette différence
pouvait être expliquée par les posologies plus fortes de rofecoxib que de
celecoxib. Les auteurs concluaient à la nécessité de surveiller la pression
artérielle des patients hypertendus traités par inhibiteurs spécifiques de la Cox2.
10.
Conclusion
Le traitement au long cours par inhibiteurs spécifiques de la Cox2 expose les
patients à des complications digestives et rénales, certes rares, mais qui, dans le
cadre d’une prescription prolongée, ne peuvent être négligées. Quelques
recommandations peuvent être énoncées. Les ulcères gastroduodénaux peuvent
être prévenus par la réduction des prescriptions chez les patients à risque ou
éventuellement la coprescription d’un inhibiteur de la pompe à protons. Les
inhibiteurs spécifiques n’ont aucun pouvoir anti-agrégant et leur co-prescription
avec de l’aspirine à faible posologie expose à un accroissement de l’incidence
des complications digestives. Une exacerbation de colite inflammatoire pourrait
apparaître sous traitement par inhibiteurs spécifiques de la Cox2. Des études
complémentaires devraient préciser l’importance de ce risque ; en attendant
d’autres résultats, il est prudent d’éviter la prescription des inhibiteurs
spécifiques de la Cox2 dans ce cas. Enfin, il convient également de surveiller la
pression artérielle des patients hypertendus.
222
Conclusion
223
La prévention primaire des polypes et des cancers colorectaux constitue un
objectif majeur dans les pays industrialisés où ils représentent un réel enjeu de
santé publique. A ce titre, différentes stratégies d’interventions nutritionnelles et
pharmacologiques peuvent être envisagées.
Les études d’intervention indiquent que les vitamines antioxydantes (β-carotène,
vitamine E, vitamine C) n’interviennent ni dans l’apparition des adénomes, ni
dans leur augmentation de taille, ni dans le risque de cancer. Elles suggèrent que
le calcium diminue le risque de récidive des adénomes, mais n’influence pas
leur augmentation de taille. Les fibres (son de blé) n’ont pas d’effet sur le risque
de récidive des adénomes et peuvent même avoir un effet délétère (mucilages).
Leur rôle dans les phases finales de la cancérogenèse reste à préciser.
Un régime pauvre en graisses, riche en fibres, en légumes et en fruits n’a pas
d’effet sur la récidive des adénomes. Ceci n’est pas complètement surprenant car
les données concernant les fibres, les graisses et les fruits sur l’apparition des
adénomes sont peu convaincantes et que les légumes semblent n’agir que dans la
dernière phase de la cancérogenèse. Les études cas-témoins, de manière quasi
unanime, indiquent qu’une forte consommation de légumes diminue de moitié le
risque de cancer colorectal. Une autre donnée qui paraît bien établie, et qui
représente une autre base de la prévention primaire du cancer colorectal, est
d’éviter les excès caloriques et la sédentarité. Enfin, il ne faut pas oublier les
recommandations de modération concernant le tabac qui favorise l’apparition
des adénomes et surtout l’alcool qui est un facteur majeur d’augmentation de
taille.
Les données actuelles concernant la chimioprévention (aspirine, AINS) sont
encore trop préliminaires pour conseiller une attitude arrêtée, notamment en
raison des effets secondaires de ces traitements et de l’absence de consensus
concernant les doses et la durée d’exposition. Toutefois, les résultats concernant
les AINS anti-COX-2 sélectifs semblent prometteurs. D’autres cibles
potentielles pour une chimioprévention du cancer colorectal sont activement
étudiées.
La prévention secondaire du cancer colorectal par coloscopie est efficace et doit
être proposée systématiquement aux patients avec antécédents personnels
d’adénomes ou d’adénocarcinome colorectal.
Au travers de sa mission de santé publique, le pharmacien a un rôle important
d’information et d’éducation des patients.
224
Résumé
225
Le cancer colorectal représente un véritable problème de santé publique, de par
sa fréquence et sa gravité. Les études d’épidémiologie analytique, études castémoins et études de cohorte suggèrent que, parmi les facteurs d’environnement,
l’alimentation intervient dans l’étiologie de plusieurs cancers fréquents, et serait
également susceptible d’en influencer le pronostic.
Les facteurs les plus liés au cancer colorectal sont une consommation
insuffisante de fruits et légumes, la sédentarité, le surpoids, l’excès calorique,
l’excès de glucides raffinés, la consommation importante de charcuteries et de
graisses animales. L’effet protecteur de l’acide folique est modulé par le
polymorphisme de la méthylène tétrahydrofolate réductase. Le rôle des fibres,
du calcium et des vitamines antioxydantes est débattu.
La chimioprévention du cancer colorectal est également discutée avec l’intérêt
tout particulier de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens. En effet
la cyclo-oxygénase 2 (Cox2) est une iso-enzyme inductible de la
cyclooxygénase qui n’est pas exprimée dans la muqueuse colique normale mais
qui l’est dans environ 80 % des cancers colorectaux. Ainsi les inhibiteurs de la
cyclo-oxygénase 2 (anti-Cox2), agissant à tous les stades de la cancérogenèse,
pourraient être une arme thérapeutique utile à la fois dans la prévention et dans
le traitement du cancer.
226
Abstract
227
Colorectal cancer is a real public health problem, share its frequency and
severity. The analytical epidemiology studies, case-control studies and cohort
studies suggest that among the factors of environment, food is involved in the
aetiology of several common cancers, and is also likely to influence prognostic.
The factors most associated with colorectal cancer are inadequate consumption
of fruits and vegetables, physical inactivity, obesity, excess calories, excess
refined carbohydrates, the high consumption of meats and animal fats. The
protective effect of folic acid is modulated by the polymorphism of the
methylene tetrahydrofolate reductase. The role of fiber, calcium and antioxidant
vitamins is discussed.
The chemoprevention of colorectal cancer is also discussed with particular
interest of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Indeed cyclooxygenase 2 (Cox2) is an iso-inducible enzyme cyclooxygenase of which is not
expressed in normal colonic mucosa but which is in about 80% of colorectal
cancers. Thus inhibitors of cyclo-oxygenase 2 (anti-Cox2), acting at all stages of
carcinogenesis, could be a useful therapeutic weapon in both the prevention and
treatment of cancer.
228
‫هلخص‬
‫‪229‬‬
‫يَثو سشطبُ اىَعي اىغييع ٗ اىَخشج ٍشنال حقيقيب ىيصحخ اىعٍَ٘يخ‪ ٗ ,‬رىل ٍِ حيث ّسجزٔ‬
‫ٗ خط٘سرٔ‪ .‬أظٖشد اىذساسبد اىَزعيقخ ثعيٌ األٗثئخ اىزحييييخ‪ ,‬دساسبد حبىخ ش٘إذ ٗمزىل‬
‫دساسبد مٕ٘٘سد‪ ,‬أُ ٍِ ثيِ اىع٘اٍو اىجيئيخ‪ ,‬رعزجش اىزغزيخ اىَسجت ىعذح سشطبّبد ٍزشددح‬
‫ٗ ٕي أيضب رؤثش عيى رط٘س ٕزٓ اىسشطبّبد‪.‬‬
‫ٍِ ثيِ اىع٘اٍو األمثش إسرجبطب ثسشطبُ اىَعي اىغييع ٗ اىَخشج ٕي اإلسزٖالك غيش اىنبفي‬
‫ىيف٘امٔ ٗ اىخضش‪ ,‬اىنسو‪ ,‬اى٘صُ اىَفشط‪ ,‬اإلفشاط ٍِ اىسعشاد اىحشاسيخ‪ ,‬اإلمثبس ٍِ‬
‫اىسنشيبد‪ ,‬اإلسزٖالك اىٌَٖ ىيحً٘ ٗ اىشحً٘ اىحي٘اّيخ‪ .‬اىزأثيش اى٘قبئي ىحَض اىف٘ىيل‬
‫ٍشرجظ ثزعذد أشنبه اىَثيييِ سثبعي ٕيذسٗف٘الد اىَخزضىخ‪ .‬دٗس األىيبف‪ ,‬اىنبىسيً٘ ٗ‬
‫اىفيزبٍيْبد اىَضبدح ىألمسذح في اىحَبيخ ٍِ اىسشطبُ رٌ رأميذٓ‪٠‬‬
‫اى٘قبيخ اىنيَيبئيخ ٍِ سشطبُ اىَعي اىغييع ٗ اىَخشج ‪ٕ,‬ي أيضب رَذ ٍْبقشزٖب ٍِ خاله‬
‫اىذٗس اىشئيسي ىألسجشيِ ٗ ٍضبداد اإلىزٖبة ثذُٗ ّ٘اح سزشٗيذ‪٠‬ثبىفعو رعزجش‬
‫سيني٘أٗمسجيْبص‪ ,2‬إيضٗ أّٗضيَب ٍحشضب ىيسيني٘أٗمسجيْبص‪ٕٗ ,‬ي غيش ٍعجش عْٖب في‬
‫اىغشبء اىَخبطي ىيَعي اىغييع في اىحبىخ اىعبديخ‪ ,‬في حيِ أّٖب رْبٕض ‪ 80 %‬في حبىخ‬
‫سشطبّبد اىَعي اىغييع ٗ اىَخشج‪.‬‬
‫ىٖزا فئُ مبثحبد اىسيني٘أٗمسجيْبص‪ 2‬اىزي رعَو في جَيع ٍشاحو رنُ٘ اىسشطبُ ‪ ,‬يَنِ أُ‬
‫رنُ٘ سالحب دٗائيب ّبفعب في اى٘قبيخ ٗ في اىعالج ٍِ اىسشطبُ‪.‬‬
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‫كلية الطب والصيدلة بالرباط‬
‫أطزوحة رقن‪54 :‬‬
‫سٌـة ‪2008 :‬‬
‫سرطان القولون والمستقيم‪:‬‬
‫الوقاية الكيميائية الغذائية والدوائية‬
‫باستعمال كابحات السيكلو أوكسيجيناز‬
‫أطروحة‬
‫قدهت وًوقشت عالًية يوم ‪..............................:‬‬
‫من طرف‬
‫السيد ‪:‬‬
‫هشام سعدوني‬
‫املزداد يف‪ 92 :‬غشت ‪ 2299‬بتارودانت‬
‫لـنـيـل شـهـادة الـدكـتـىراة فــي الصيدلة‬
‫اىنيَبد األسبسيخ‪ :‬سشطبُ اىق٘ىُ٘ ٗاىَسزقيٌ – اى٘قبيخ اىنيَيبئيخ – اىع٘اٍو اىَسججخ – اىزغزيخ – سيني٘ أٗمسيجيْبص‬
‫‪ – 9/2‬مبثحبد اىسين٘ى٘ أٗمسجيْبص‪.‬‬
‫تحت إشزاف اللجٌة الوكوًة هي األساتذة‬
‫السيد‪ :‬جوال توفيق‬
‫أسزبر في اىَعبىجخ ثبالشعخ‬
‫السيدة‪ :‬كاتن العلوي‬
‫هش ز ف‬
‫أسزبرح في عيٌ اىصيذىخ‬
‫السيد‪ :‬هيووى سهدي‬
‫أسزبر في عيٌ األحيبء اىذقيقخ‬
‫السيدة‪ :‬هزين العوزاًي‬
‫أسزبرح ٍجشصح في اىزششيح اىَشضي‬
‫رئيس‬
‫أعضاء‬

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