Antirétroviraux et traitement des épigastralgies : point de vue

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Antirétroviraux et traitement des épigastralgies :
point de vue pharmacologique
Antiretroviral drugs and epigastralgies treatment:
pharmacologic approach
● G. Peytavin*
Connaissez-vous la fréquence des épigastralgies
chez les sujets infectés par le VIH ?
Aucune étude n’aborde le problème du patient infecté
par le VIH et non traité par des antirétroviraux (ARV).
Dans la population générale, la Caisse primaire d’assurance
maladie de la région Rhône-Alpes a mené, fin 2002, une
enquête téléphonique auprès d’un échantillon aléatoire de
308 médecins généralistes concernant les raisons et les modalités de prescription des inhibiteurs de la pompe à protons
(IPP). Celle-ci révélait une utilisation large (347 patients traités au long cours) des IPP (oméprazole en tête), selon la conférence de consensus franco-belge de 2001 (1).
Chez le patient infecté par le VIH, la survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux imputables aux antirétroviraux ou aux
combinaisons utilisés est fréquente (1-10 %) à très fréquente
(> 10 %) dans les études de phase II/III. Ces effets indésirables se déclinent en nausées, vomissements, douleurs abdominales, selles anormales, diarrhées, dyspepsies, flatulences,
troubles gastro-intestinaux, épigastralgies, etc. Ils peuvent
être communs à plusieurs classes d’antirétroviraux associés au
sein d’une même stratégie thérapeutique anti-VIH (2).
Selon une étude américaine récente (3), près de 50 % des
patients commençant un traitement antirétroviral vont l’arrêter ou le modifier pour une alternative thérapeutique, dans la
première année, en raison d’effets indésirables majoritairement
gastro-intestinaux. Dans cette étude, 62 % des 200 patients
interrogés ont signalé une dyspepsie survenue dès le début de
leur traitement et 32 % un reflux gastro-œsophagien.
* Service pharmacie, hôpital Bichat, 75018 Paris.
Connaissez-vous le pourcentage de patients infectés par le VIH traités à la fois par antirétroviraux
et “antiacides” ?
Peu d’études sont aujourd’hui disponibles pour évaluer le nombre de patients infectés par le VIH traités
de manière concomitante par antirétroviraux et “antiacides”.
Les “antiacides”, au sens large du terme, peuvent correspondre
aux pansements gastriques (médicaments à base d’hydroxyde
d’aluminium, d’hydroxyde de magnésium ou de phosphate d’aluminium), aux anti-H2 et aux IPP. Mais la classe pharmacologique des pansements digestifs est hétérogène et comprend
aussi des gels antireflux (associant un alginate et un antiacide),
des topiques digestifs (charbon) et des argiles naturelles (silicate d’aluminium et de magnésium).
Parmi les “antiacides”, la plupart sont en vente libre et/ou prescrits systématiquement au décours de différentes situations
pathologiques (hors infection VIH), ce qui rend difficile le
recensement exhaustif des pratiques et l’évaluation des interactions médicamenteuses.
Malgré ces difficultés méthodologiques auxquelles s’ajoute le
double circuit ville-hôpital de dispensation des antirétroviraux,
une enquête française récente (4) réalisée sur la base d’un questionnaire téléphonique anonyme en juin 2005 a révélé que près
d’un patient sur deux avait recours à un antiacide. Sur les
76 patients interrogés, 47 % souffraient de dyspepsies, 26 % de
reflux gastro-œsophagiens et 3 % d’ulcères ; ils recevaient soit
des IPP (22 %), soit des anti-H2 (21 %) et ce, dans les 8 dernières semaines. Parmi ces 76 patients, 35 % faisaient l’objet
d’une prescription, 30 % d’une automédication et 35 % à la fois
d’une prescription et d’une automédication. Chez les 37 patients
dont le traitement contenait un inhibiteur de la protéase du
VIH (IP), 30 % recevaient un IPP et 27 % un anti-H2.
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Dans l’étude prospective américaine de A. Luber et al. portant
sur 200 patients interrogés (3), 93 % étaient traités par une
trithérapie dite hautement active (HAART) depuis plus d’un an
(moyenne de 8,4 ans) et 55 % recevaient un IP. Depuis le début
de la HAART, 77 % des patients étaient traités par antiacides
(médicaments à base d’hydroxyde d’aluminium, d’hydroxyde de
magnésium ou de phosphate d’aluminium), 51 % par IPP ou
anti-H2 en vente libre (automédication) et 39 % par IPP sur
prescription médicale. Une durée d’utilisation de plus de
8 semaines était retrouvée dans respectivement 52 % (antiH2) et 88 % (IPP) des cas.
Quels sont les mécanismes d’action des antiacides ?
✓ Les médicaments à base d’hydroxyde d’aluminium, d’hydroxyde de magnésium ou de phosphate
d’aluminium s’opposent à l’acidité gastrique soit par
neutralisation, soit par la combinaison d’une action
neutralisante et d’un pouvoir tampon. Ainsi, les antiacides à
base d’hydroxyde d’aluminium et de magnésium (Maalox®) associent l’activité neutralisante de l’hydroxyde de magnésium et
la capacité tampon de l’hydroxyde d’aluminium. Cette dernière
se manifeste pour des pH compris entre 3,5 à 3,8 et repose sur
la formation de complexes alumino-magnésiens (5).
✓ Les anti-H2 (cimétidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) inhibent de manière compétitive les récepteurs histaminiques H2 responsables de l’activation de l’adénylate cyclase,
de l’augmentation des concentrations d’AMPc et de la stimulation finale du système H+/K+-ATPase (pompe à protons) situé
dans la membrane apicale des cellules pariétales.
✓ Les IPP (oméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole et ésoméprazole) sont des prodrogues, bases faibles
(pKa ~ 4), absorbées dans le duodénum avant de rejoindre les
cellules pariétales, lieu de leur transformation dans cet environnement très acide (protonation, puis dérivé sulfonamide
tétracyclique actif). Devenues chargées, ces entités sont incapables de retraverser la membrane des cellules pariétales et
forment un complexe d’inhibition avec la pompe à protons
(ponts disulfures avec les cystéines de la chaîne α du système
H+/K+-ATPase). Bien que la demi-vie d’élimination des IPP soit
courte, leur action perdure en raison de la nature irréversible
de la liaison covalente formée. La rapidité d’action des IPP
dépend de la vitesse de formation du dérivé sulfonamide et ce,
d’autant plus que le milieu est acide (6).
✓ Les argiles naturelles (actapulgite, montmorillonite, bedeillitique, smectite) agissent en formant une couche protectrice
homogène tapissant la muqueuse digestive.
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Existe-t-il des interactions entre les différentes
familles d’antirétroviraux et le traitement des gastralgies ? Si oui, lesquelles ? Quels sont les mécanismes de ces interactions ? Absorption, métabolisme hépatique, etc. ?
Les interactions médicamenteuses à proprement parler concernent surtout la phase d’absorption intestinale des antirétroviraux et plus particulièrement celle de deux IP, l’indinavir (IDV)
et l’atazanavir (ATV) [non boostés par le ritonavir] et dont l’absorption est dépendante du pH acide. Ces deux interactions ont
été initialement découvertes à l’occasion d’une administration
concomitante avec l’ancienne formulation galénique tamponnée de didanosine (ddI), destinée à augmenter le pH gastrique
évitant son hydrolyse en milieu acide. L’altération du pH ainsi
obtenue engendrait une diminution de la biodisponibilité par
voie orale de l’IP consécutive à une probable modification de
la solubilité de l’IP. Les paramètres pharmacocinétiques (aires
sous la courbe [ASC] et concentrations plasmatiques maximales)
d’IDV et d’ATV étaient réduits de plus de 80 % à cause de cette
association. Cette interaction s’estompait avec la disparition
de l’effet tampon lorsque la didanosine était administrée à
distance de l’IP ; elle disparaît complètement avec la nouvelle
formulation galénique gélule “enterocoated” de la ddI.
Sur un plan métabolique, la cimétidine est connue pour inhiber les cytochromes P450 (surtout l’isoforme 3A4), alors que
les IPP (excepté le rabéprazole) sont transformés par le cytochrome P450 2C19 soumis à un polymorphisme génétique.
L’isoenzyme 2C19 présente deux génotypes à l’origine de deux
phénotypes : “métaboliseur lent” et “métaboliseur rapide”. La
fréquence du phénotype “métaboliseur lent” est de 2 à 6 %
chez les Caucasiens et d’environ 20 % chez les Asiatiques. Les
effets de ces génotypes varient en fonction des IPP concernés : oméprazole > lansoprazole > ésoméprazole > pantoprazole > rabéprazole (par ordre décroissant). Les métaboliseurs
lents présentent les concentrations plasmatiques d’IPP les plus
élevées, ce qui représente un avantage théorique en termes de
contrôle de la sécrétion acide, mais peut aussi générer des
effets indésirables imprévisibles (7).
L’association d’oméprazole à l’IDV non boosté diminue les ASC
et les concentrations plasmatiques maximales d’IDV de près de
50 % (8).
Plus récemment, une lettre aux prescripteurs faisait état d’une
interaction potentielle entre l’ATV boosté par le ritonavir
(300/100 mg x 1/j) et un IPP, l’oméprazole (40 mg x 1/j), coadministrés chez des volontaires sains. L’ASC et la concentration
plasmatique minimale d’ATV étaient abaissées de plus de 75 % à
la suite d’une diminution probable de l’absorption de l’ATV consécutive à la modification du pH gastrique induite par l’oméprazole
[Lettre aux prescripteurs EMEA-BMS, 2004 (9)]. Depuis cette
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étude, l’association d’ATV à l’oméprazole est non recommandée
et cette mise en garde est étendue à l’ensemble de la classe des
IPP. Les principales critiques adressées à cette étude concernent surtout sa réalisation chez des volontaires sains recevant
un seul IPP, l’oméprazole, et à une seule dose de 40 mg x 1/j.
Cependant, si elles ne remettent pas en cause la prudence d’utilisation de ces associations, elles encouragent à la réalisation
d’études menées chez des patients infectés par le VIH comportant un monitoring étroit des concentrations plasmatiques d’ATV
et à la recherche d’alternatives thérapeutiques.
Ainsi, il est évident aujourd’hui que les IPP présentent une
activité inhibitrice de la sécrétion gastrique supérieure à celle
des anti-H2 et cela de manière dépendante des concentrations
plasmatiques d’IPP. Et, si l’on définit arbitrairement le concept
de puissance d’inhibition acide par l’obtention d’un pH intragastrique supérieur à 4 pendant au moins 16 heures par jour,
les différents IPP disponibles ne sont pas statistiquement équivalents entre eux : après 5 jours de traitement par IPP à des
doses habituelles, l’ésoméprazole (40 mg x 1/j) maintient le
pH > 4 pendant 14 heures, le rabéprazole (20 mg x 1/j) pendant 12 heures, l’oméprazole (20 mg x 1/j) pendant 12 heures,
le lansoprazole (30 mg x 1/j) pendant 11,5 heures et le pantoprazole (40 mg x 1/j) pendant 10 heures (10). Par ailleurs,
le rabéprazole est l’IPP qui agit le plus rapidement, contrôlant
dès le premier jour la sécrétion acide (pH le plus élevé à 24
heures) > lansoprazole > pantoprazole > oméprazole (11).
Inversement, après une dose unique d’IPP, la sécrétion acide
gastrique redevient normale après 72 à 96 heures (12).
Consécutivement à une étude menée chez 28 volontaires sains,
l’administration simultanée de famotidine (40 mg x 2/j) et d’ATV
(400 mg x 1/j) est déconseillée en raison d’une diminution de
l’exposition plasmatique d’ATV d’environ 40 %. En revanche, elle
est autorisée si les administrations de famotidine et d’ATV sont
réalisées à distance l’une de l’autre (10 heures après et 2 heures
avant), de même que l’administration simultanée si l’ATV est
boosté par le ritonavir (400/100 mg x 1/j) (13).
Dans une étude proche de la précédente, menée chez 26 volontaires sains recevant en doses uniques ranitidine (300 mg) et fosamprénavir (1 400 mg), l’ASC de l’amprénavir était diminuée de 30 %,
alors que l’association au Maalox® (30 ml) l’abaissait d’environ 18 %
(14). En revanche, l’association du Maalox® au tipranavir/ritonavir
(500/200 mg x 2/j) à l’état d’équilibre chez 23 volontaires sains
diminue l’ASC du tipranavir d’environ 27 % (15), alors qu’il ne
semble pas y avoir d’interaction avec l’oméprazole.
Enfin, excepté le cas de l’ATV déjà abordé, les IP boostés par
le ritonavir (lopinavir, fosamprénavir, saquinavir, darunavir) ne
semblent pas souffrir d’interactions significativement pertinentes, ni avec les IPP, ni avec les anti-H2 (16-20).
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Et force est de constater à l’issue de cet article qu’il n’existe
aucune étude d’interaction entre antirétroviraux et argiles
naturelles. Pourtant, les propriétés physicochimiques et l’importante surface de contact (structure chargée en feuillets
parallèles) pourraient favoriser les phénomènes d’échanges et
de fixation des principes actifs. Ainsi, les composés non
polaires pourraient être adsorbés sur la surface externe, alors
que les polaires s’insèrent entre les feuillets.
Les interactions médicamenteuses doivent-elles
influencer le choix des antirétroviraux par le clinicien ? (Risque d’altération importante de l’efficacité antirétrovirale). Quelles précautions thérapeutiques doit-on prendre en pratique quotidienne pour
prévenir les risques liés à l’automédication ?
Le principal risque d’interactions (surtout entre IP non boosté
et IPP ou anti-H2) réside dans la possibilité d’une diminution des concentrations plasmatiques des IP, favorisant ainsi
la réplication, puis l’émergence de virus résistants exposés à
une faible pression de sélection.
Si l’on prend en compte à la fois les exigences immunovirologiques et cliniques pour le traitement anti-VIH et gastroentérologiques pour le traitement des désordres gastriques,
les alternatives en présence sont limitées compte tenu des
études et des informations à disposition.
En ce qui concerne les antiacides, les IPP semblent les plus
efficaces, mais leur utilisation reste limitée en raison de la
nécessité d’une prescription médicale.
En ce qui concerne les antirétroviraux et en fonction des
études à disposition, l’utilisation d’ATV est déconseillée avec
les IPP. En revanche, cette association ne pose aucun problème avec les autres IP pourvu qu’ils soient boostés par le
ritonavir. Les anti-H2 constituent une alternative intéressante
en cas de prescription d’ATV non boosté, administré à distance, mais leur puissance d’inhibition acide est plus modeste,
alors que leur accessibilité est plus facile en automédication.
L’association des anti-H2 aux autres IP boostés par le ritonavir ne semble poser aucun problème.
En revanche, les interactions potentielles avec les médicaments à base d’hydroxyde d’aluminium, d’hydroxyde de magnésium ou de phosphate d’aluminium et d’argiles naturelles semblent plus inquiétantes, car elles sont peu étudiées et
s’inscrivent dans le registre de l’automédication.
À l’occasion des consultations médicales ou d’observance,
le questionnement systématique des patients sur l’usage
éventuel de produits d’automédication doit permettre d’an-
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ticiper ces risques d’interactions. Une fois le traitement commencé, l’exploration systématique de concentrations plasmatiques des IP anormalement basses doit faire évoquer une
malabsorption intestinale et une interaction sous-jacente.
Dans ce domaine comme dans bien d’autres, les études d’interactions pharmacocinétiques font défaut, surtout chez le
patient infecté par le VIH. Elles pourraient avoir pour objectifs non seulement l’approche mécanistique de l’interaction et
la recherche d’alternatives thérapeutiques, mais aussi d’éventuels ajustements de doses permettant de préserver le traite■
ment antirétroviral pendant la durée de l’association.
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