le vieillissement cellulaire. vieillissement des

LE VIEILLISSEMENT CELLULAIRE.
LE VIEILLISSEMENT DES ORGANES ET
FONCTIONS.
Philippe CAILLET
Département de Médecine Interne et Gériatrie.
Hôpital Albert Chenevier – Créteil
Le vieillissement.
!
Détérioration progressive des capacités et du
vieillissement d’un « objet » avec le temps.
!
Ensemble des processus physiologiques et
psychologiques qui modifient la structure et les
fonctions de l’organisme à partir de l’âge mûr.
!
Processus lent et progressif ≠ maladies.
Phénomène complexe et multifactoriel.
Tous les mécanismes ne sont pas élucidés !
!
!
PLAN de l’exposé :
!
Vieillissement cellulaire.
!
Vieillissement des organes et des fonctions
de l’organisme.
Rappel : la CELLULE.
VIEILLISSEMENT CELLULAIRE.
2 HYPOTHÈSES :
! Génétique :
Les gènes s’expriment de façon différente au
cours du temps = « programme » de
développement et de vieillissement.
! Somatique :
Accumulation d’erreurs, au hasard :
–
–
–
réplication et transcription de l’ADN,
oxydation des protéines, des lipides,
selon l’environnement, le mode de vie, …
Hypothèse génétique.
1.
2.
3.
4.
5.
Programmation génétique.
Altération de l’ADN.
Différents types de cellules.
Télomères = « horloges biologiques »
Conséquences.
1. Programmation génétique.
!
!
!
!
Les durées de vie diffèrent selon chaque espèce
animale.
Les « vrais » jumeaux (monozygotes) ont des
durées de vie plus proches que les « faux »
jumeaux (dizygotes).
Chez les centenaires, certains génotypes sont
plus fréquents que chez des sujets plus jeunes.
Il existe des syndromes de vieillissement
accéléré liés à certains gènes.
2. Altération de l’ADN.
!
" importante de la fréquence des altérations de
l’ADN (délétions, mutations) et des anomalies de
réparation de l’ADN avec l’âge (ADN mitochondrial).
!
Nombreux facteurs : radiations, radicaux libres,
division cellulaire, …
3. Différents types de cellules.
!
Cellules à faible capacité de renouvellement
(neurones, cellules musculaires …), qui ont l’âge
de la personne :
–
!
Accumulation de pigment (lipofuschine), résultat de la
dégradation d’organites intracellulaires.
Cellules renouvelables dont les possibilités de
renouvellement ne sont pas illimitées :
–
Elles sont proportionnelles à la longévité de l’espèce,
avec des écarts entre les individus d’une même
espèce.
4. Les télomères = « horloge biologique ».
!
!
!
!
!
Séquence de nucléotides
(TTAGGG) pouvant se répéter
plusieurs milliers de fois.
Marquent la fin des chaînes d’ADN
Permettent la stabilité de l’ADN et
évitent la fusion entre les
chromosomes.
A chaque réplication de l’ADN, perte
de nucléotides terminaux
# raccourcissement des télomères.
Lorsque le télomère a une longueur
minimale # divisions impossibles.
5. Conséquences de l’altération de l’ADN.
!
Modifications de l’expression de certains gènes.
!
Modifications de la synthèse des protéines
commandée par ces gènes.
!
Perturbation du cycle cellulaire.
Hypothèse somatique.
1.
2.
Radicaux libres et stress oxydatif.
Glycation non enzymatique des protéines.
1. Radicaux libres.
!
Atomes ou molécules
instables avec électron libre
(O2- - OH°) issus du
métabolisme de l’oxygène.
!
Puissants agents oxydants.
Radicaux libres et oxydation.
Oxydation de l’ADN
noyau
Oxydation des acides gras
membranaires
Radicaux libres et stress oxydatif.
!
!
La production des radicaux libres augmente avec
le métabolisme.
Il existe des systèmes anti-oxydants :
–
–
Vitamines : A, E, C ;
Nombreuses enzymes (SOD, …).
$ Le vieillissement se traduit par :
- " radicaux libres (mitochondries ++),
- % systèmes anti-oxydants.
2. Glycation non enzymatique des
protéines.
!
Les protéines de demi-vie longue subissent des
modifications au contact du glucose :
protéines
AGE products (advanced glycation end products)
glucose
!
Les protéines de la matrice extra-cellulaire (de
durée de vie très longue) sont très touchées par
la glycation
# résistance à la protéolyse,
& du renouvellement.
Au total :
!
Le vieillissement cellulaire résulte des effets
intriqués de facteurs génétiques et
environnementaux auxquels est soumis
l’organisme.
!
Le vieillissement touche l’ensemble des
constituant de la cellule : ADN, membranes et
protéines.
VIELLISSEMENT DES ORGANES ET
FONCTIONS.
!
!
Les modifications biologiques s’accompagnent
d’une diminution des capacités fonctionnelles de
l’organisme.
Cette diminution des réserves fonctionnelles
induit une réduction de la capacité de l’organisme
à s’adapter aux situations d’agression :
# augmentation de la susceptibilité aux
maladies, aboutissant au décès.
Vieillissement des organes et des
fonctions :
Vieillissement :
cardiovasculaire.
2. de l’appareil respiratoire.
3. du système nerveux.
4. de l’appareil locomoteur.
5. du métabolisme.
6. de l’appareil digestif.
7. des organes des sens.
8. de l’appareil urinaire.
9. des organes sexuels.
10. de la peau et des phanères.
11. du système immunitaire.
1.
1/4
Vieillissement cardiovasculaire.
Le vieillissement des artères se caractérise par :
! modifications de l’élastine,
! rigidification du collagène (glycation),
! altération de la vasomotricité artérielle.
Conséquences :
! " de la rigidité des artères (= % compliance),
! " de la pression artérielle systolique avec l’âge.
2/4
Vieillissement cardiovasculaire.
Le vieillissement du cœur se caractérise par :
! % du nombre de cellules musculaires cardiaques,
! plages de fibrose disséminées en dehors de tout
infarctus du myocarde,
! modifications qualitatives du collagène (glycation).
!
% de la sensibilité du cœur aux catécholamines.
3/4
Vieillissement cardiovasculaire.
Conséquences anatomiques :
! " de la masse cardiaque globale,
! " de l’épaisseur de la paroi ventriculaire (= hypertrophie
ventriculaire gauche ++).
4/4
Vieillissement cardiovasculaire.
Conséquences fonctionnelles :
! défaut de relaxation du ventricule gauche,
! moins bon remplissage du ventricule gauche,
# débit cardiaque :
stable au repos,
un peu % à l’effort.
!
Réduction de la fréquence cardiaque maximale à
l’effort.
Vieillissement de l’appareil respiratoire.
Se caractérise par :
! % compliance pulmonaire,
! % compliance de la paroi thoracique,
! % des muscles respiratoires.
# réduction de la capacité ventilatoire.
On note aussi une % de la capacité de diffusion de
l’oxygène et donc une % de la pression partielle
en O2 du sang artériel (PaO2).
1/4
Vieillissement du système nerveux.
front
Nombreuses modifications
neuropathologiques et
neurobiologiques du système
nerveux central :
–
–
–
% du nombre de neurones
corticaux,
% de la substance blanche,
% de certains neurotransmetteurs
intracérébraux (acétylcholine ++).
2/4
Vieillissement du SN central.
!
" des temps de réaction.
!
!
% modérée des performances
mnésiques (acquisitions
d’informations nouvelles), qui
n’explique pas les troubles de
la mémoire ayant un
retentissement sur la vie
quotidienne.
% et déstructuration du
sommeil (% sécrétion de la
mélatonine # désorganisation
des rythmes circadiens).
!
% sensibilité des récepteurs
de la soif (osmorécepteurs) #
% de la sensation de soif des
SA.
3/4
Vieillissement du SN périphérique.
% du nombre de fibres fonctionnelles,
# " des temps de conduction des nerfs
périphériques,
#
% de la sensibilité proprioceptive
(hypopallesthésie),
#
instabilité posturale et risque de
chute.
4/4
Vieillissement du SN autonome.
!
!
Hyperactivité sympathique (" taux plasmatique
des catécholamines);
Mais réduction des réponses sympathiques en
raison d’une diminution de la sensibilité des
récepteurs aux catécholamines.
Ex. : la tachycardie normalement induite par
l’effort est moins marquée chez les SA.
1/3
Vieillissement de l’appareil locomoteur.
!
Muscles squelettiques :
–
–
Sur le plan microscopique : % de la densité des fibres
musculaires ;
Sur le plan anatomique : % de la masse musculaire
(= sarcopénie).
# % de la force musculaire.
2/3
Vieillissement de l’appareil locomoteur.
!
Squelette = os :
–
–
% de la densité minérale osseuse (= ostéopénie),
surtout chez la femme = ostéoporose.
% de la résistance mécanique osseuse.
# " du risque de fracture.
3/3
Vieillissement de l’appareil locomoteur.
!
Cartilage articulaire :
–
–
% du contenu en eau,
% du nombre des chondrocytes.
# amincissement du cartilage et altération de ses
propriétés mécaniques # fragilité.
!
fragilité " avec l’arthrose.
1/2
Vieillissement du métabolisme.
!
!
Modification de la composition corporelle :
à poids constant :
% réduction de la masse maigre
" augmentation de la masse grasse
Besoins alimentaires qualitatifs et quantitatifs
similaires à ceux des sujets jeunes, à niveau
d’activité physique identique :
–
–
30 à 40 kCal / kg de poids / jour
1 à 1,5 g de protides / kg de poids / jour
2/2
Vieillissement du métabolisme.
!
Réduction de la tolérance à la charge en glucose,
témoignant d’un certain degré de résistance à
l’insuline.
!
Réduction de la capacité de l’organisme à
s’adapter aux situations de stress.
Vieillissement de l’appareil digestif.
!
!
!
!
Modifications bucco-dentaires.
% du flux salivaire.
% de la production d’acide chlorhydrique par
l’estomac.
Ralentissement du transit intestinal par % du
péristaltisme.
Vieillissement des organes des sens.
!
Œil :
–
–
!
Audition :
–
!
Réduction de l’accommodation = presbytie.
Opacification progressive du cristallin = cataracte.
Perte progressive de l’audition (sons aigus) =
presbyacousie.
Les modifications du goût et de l’olfaction sont
plus controversées.
1/3
Vieillissement de l’appareil urinaire.
Concerne surtout le rein :
% modérée de la taille des reins,
% du nombre de néphrons fonctionnels,
$ % de la filtration glomérulaire,
% des capacités d’élimination du
rein.
Production d’urine :
% le jour,
" la nuit.
2/3
Vieillissement de l’appareil urinaire.
Un sujet âgé est un insuffisant rénal jusqu’à
preuve du contraire.
# Toujours penser à adapter la dose des
médicaments à la fonction rénale, (estimée par le calcul
de la clairance de la créatinine – formule de Cockroft).
CL créat. =
(140 – âge) x poids
créatinine
poids en kg – créatinine en µmol/l.
xk
k = constante :
1,04 chez la femme
1,25 chez l’homme
3/3
Vieillissement de l’appareil urinaire.
Ex. : créatinine 80 µmol/l et poids = 60 kg :
# Femme de 40 ans : CL = 78 ml/mn ;
# Femme de 85 ans : CL ≈ 43 ml/mn.
Insuffisance rénale sévère si CL < 30 ml/mn.
Vieillissement des organes sexuels.
!
Chez la femme : à la ménopause :
–
–
–
!
& de la sécrétion ovarienne (œstrogènes),
& des cycles menstruels,
Involution de l’utérus et des glandes mammaires.
Chez l’homme :
–
–
–
% progressive de la sécrétion de testostérone
persistance de la spermatogénèse
" du volume de la prostate.
1/2
Vieillissement de la peau et des
phanères.
!
Peau :
–
–
–
–
altération du tissu élastique,
épaississement fibreux du derme,
aplanissement de la jonction dermo-hypodermique,
% du nombre de mélanocytes.
Ces modification sont plus prononcées sur les zones
découvertes, exposées aux rayons UV.
2/2
Vieillissement de la peau et des
phanères.
!
Phanères :
–
–
!
% de la croissance des cheveux et des ongles avec
l’âge.
% des mélanocytes # grisonnement des cheveux.
Glandes :
–
% de l’activité des glandes sébacées et sudoripares #
sécheresse de la peau.
Vieillissement du système immunitaire.
!
!
!
Retard de la réponse immunitaire par rapport au
sujet jeune.
Réponse moins spécifique de l’agent infectieux.
L’immunisation par vaccination n’est pas altérée
chez le sujet âgé « en bonne santé », même si
les taux d’anticorps produits sont inférieurs à
ceux produits chez le sujet jeune.
CONCLUSION (1/2).
!
Les mécanismes à l’origine du vieillissement
restent encore mal connus.
!
Le vieillissement résulte des effets intriqués de
facteurs génétiques et environnementaux
auxquels est soumis l’organisme tout au long de
sa vie.
CONCLUSION (2/2).
!
La connaissance du vieillissement permet :
–
–
–
–
de mieux comprendre les symptômes,
de mieux connaître l’évolution de certaines maladies,
de mieux adapter la prise charge thérapeutique,
et d’améliorer la prise en charge globale des sujets
âgés.
MERCI DE VOTRE ATTENTION !
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