fibrose systémique néphrogénique au cours de l`insuffisance rénale

S.
MAILLI
EZ ET
COLL.
FIBROSE SYSTÉMIQUE NÉPHROGÉNIQUE AU COURS
FIBROSE
DE L’INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE
SYSTÉMIQUE ET
IRC
par
S. MAILLIEZ*, M. JAURÉGUY*, M. RENOU*, C. LECAQUE*,
N. EL ESPER*, H. MAZOUZ*, P.-F. WESTEEL*, P. HARDY***,
D. THUILLIER**, R. MAKDASSI*, C. PRESNE* et G. CHOUKROUN*
La fibrose systémique néphrogénique (FSN) est une affection rare décrite pour la
première fois par une dermatologue américaine, Shawn E. Cowper en 1997, et
rapportée dans le Lancet en 2000 chez 15 patients hémodialysés sous le terme
dermopathie fibrosante néphrogénique [1]. Cette affection, décrite chez plus de
400 patients maintenant, survient exclusivement chez les patients dont le débit de
filtration glomérulaire (DFG) est inférieur à 30 ml/min, principalement des hémodialysés [2, 3]. L’affection est systémique. La peau est le principal organe atteint
mais la fibrose peut s’étendre aux poumons, au foie, au cœur, aux muscles et aux
reins. L’histologie met en évidence un épaississement de l’ensemble du derme qui
est induré, riche en collagène, présentant des dépôts de mucine et infiltré par les cellules dentridiques fusiformes CD34+ [4]. C’est en 2006 que Grobner et Marckmann
ont pour la première fois évoqué un lien entre l’utilisation de chélates de gadolinium
(Gd), et la survenue d’une FSN chez les patients insuffisants rénaux [5, 6]. Une
vaste majorité des cas publiés est survenue entre 48 heures et 75 jours après l’exposition au Gd, principalement le gadodiamide [7]. Les mécanismes physiopathologiques et leurs liens aux agents paramagnétiques commencent à être mieux
précisés et de nombreux facteurs favorisant la survenue de cette complication ont
été identifiés. Le pronostic fonctionnel est sombre et la mortalité de cette affection
non négligeable. Malheureusement, il n’y a à ce jour aucun traitement réellement
efficace une fois l’affection installée. Des précautions d’utilisation du Gd chez le
patient insuffisant rénal chronique sont donc nécessaires.
* Service de Néphrologie-Médecine Interne-Dialyse-Réanimation-Transplantation Rénale, Hôpital
Sud, CHU Amiens ; ** Service de Dermatologie, Hôpital Sud, CHU Amiens ; *** Unité d’Hémodialyse,
Polyclinique de Bois Bernard, Rouvroy.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2008
(www.medecine.flammarion.com)
166
S. MAILLIEZ ET COLL.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a été introduite en radiologie il y
a près de 30 ans. Cette technique a révolutionné l’imagerie moderne, notamment
la neuroradiologie. Afin d’amplifier le contraste, des agents aux propriétés paramagnétiques sont parfois administrés par voie intraveineuse et on estime actuellement à plus de 300 millions le nombre de patients ayant bénéficié, depuis, de
l’injection de ces produits de contraste. Ces agents administrés en solution
aqueuse contiennent le plus souvent du gadolinium (Gd), un métal rare de poids
moléculaire 157 découvert en 1794 par Johan Gadoline, un chimiste finlandais.
Le Gd est utilisé pour ses propriétés paramagnétiques. L’augmentation de
contraste est obtenue par l’interférence du Gd avec les propriétés magnétiques des
protons présents dans les tissus explorés. Il existe dans la nature sous forme de
cations trivalents (Gd3+). Libre, il est hautement toxique. Injecté chez l’animal, c’est
un puissant inhibiteur des canaux calciques. Il est également capable d’inhiber la
contraction myocardique, d’altérer la coagulation et a une toxicité neurologique [8].
Le Gd injecté peut se déposer dans le foie, le cœur, les os et les ganglions lymphatiques et sa libération est ensuite très lente : environ 1 p. 100 du Gd déposé est
relargué dans la circulation chaque jour [9]. La dose létale médiane chez le petit
animal est d’environ 150 mg/kg [10]. Cette toxicité est considérablement réduite
lorsque le Gd est administré sous forme « chélaté », c’est-à-dire complexé à un
substrat. Cette chélation augmente également sa solubilité dans l’eau [11]. Actuellement, 9 différents chélates de Gd sont utilisés aux États-Unis et en Europe depuis la
fin des années 1980 et deux grandes familles sont développées selon leur structure
chimique, linéaire ou macrocyclique (tableau I). Le gadodiamide (Gd-DTPAGMA, ou Omniscan®) est l’agent non ionique le plus utilisé, il a une structure
linéaire et diffère des autres agents par un excès de chélate.
Ces agents sont largement utilisés chez les patients insuffisants rénaux. Ils sont bien
tolérés lorsqu’ils sont utilisés aux doses de l’AMM, habituellement 0,1 mmol/kg. Des
doses beaucoup plus fortes, jusqu’à 0,5 mmol/kg sont parfois utiles pour des applications vasculaires ou cardiaques [12]. Les principaux effets indésirables de ces
produits sont des réactions urticariennes (moins de 0,5 p. 100 des patients), des
céphalées (moins de 5 p. 100 des cas), des nausées (2 p. 100 des patients), une altération transitoire du goût et très rarement une sensation de chaleur généralisée [12]. Les
chélates de Gd ont longtemps été considérés comme non néphrotoxiques. Cependant,
plusieurs études ont mis en évidence le pouvoir potentiellement néphrotoxique de ces
agents lorsqu’ils sont utilisés par voie intra-artérielle ou à des doses 2 à 3 fois
supérieures à celles recommandées, notamment chez les patients coronariens ou en
insuffisance cardiaque [8]. Chez ces patients, en particulier s’il co-existe une insuffisance rénale, l’injection de chélates de Gd s’accompagne d’une augmentation
modérée de la créatinine plasmatique, moins de 50 p. 100 par rapport aux valeurs de
base le plus souvent. Elle est presque toujours réversible, contrairement à ce qui est
observé avec les produits de contraste iodés [13].
DESCRIPTION CLINIQUE
DE LA FIBROSE SYSTÉMIQUE NÉPHROGÉNIQUE (FSN)
La FSN a été observée pour la première en 1997 chez un patient hémodialysé et
la première série a été rapportée dans la littérature par SE Cowper en 2000.
167
FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC
Gadodiamide
NON GÉNÉRIQUE
Gd-DTPA-BMEA
Gd-DTPA-BMA
ABRÉVIATION
Magnevist®
OptiMARK®
Omniscan®
NOM COMMERCIAL
FDA – EMEA
FDA – EMEA
FDA
FDA – EMEA
AMM
688
1 970
1 960
1 110
780
OSMOLALITÉ
(MOSMOL/KG)
Linéaire
Linéaire
Linéaire
Linéaire
Linéaire
STRUCTURE
Ionique
Ionique
Ionique
Non ionique
Non ionique
0
1
21
6
85
TABLEAU I. — CHÉLATES DE GADOLINIUM ACTUELLEMENT DISPONIBLES.
Gadoversétamide
Gd-DTPA
MultiHance®
EMEA
CAS
FSN
Gadopentétate
diméglumine
Gd-BOPTA
Primovist®
CHARGE
Gadobénate
diméglumine
Gd-EOB-DTPA
Gadotéridol
Gd-BT-DO3A
Gd-HP-DO3A
Dotarem®
Gadovist®
ProHance®
Vasovist®
EMEA
EMEA
FDA – EMEA
EMEA
1 350
1 600
630
850
Cyclique
Cyclique
Cyclique
Linéaire
Ionique
Non ionique
Non ionique
Ionique
0
0
1
0
CHIMIQUE
Gadoxetic acid
disodium salt
Gadobutrol
Gd-DOTA
Gadofosveset trisodium
Gadotérate méglumine
Il s’agit des cas de FSN rapportés à la FDA avant le mois de mai 2007. Pour les cas rapportés avec
MultiHance® et ProHance®, les patients avaient reçu également de l’Omniscan®.
168
S. MAILLIEZ ET COLL.
Jusqu’en 2005, cette affection a été considérée comme principalement cutanée [1].
Tous les patients atteints ont une insuffisance rénale aiguë ou chronique avec un
DFG toujours inférieur à 30 ml/min.
La maladie se manifeste initialement par un épaississement et une induration
ferme de la peau qui peut prendre un aspect « en peau d’orange ». L’aspect est
parfois celui de plaques infiltrées brunâtres ou de papules érythémateuses
confluentes, voire de nodules sous-cutanés (fig. 1, Planche en couleurs p. 240) [14].
L’atteinte est habituellement symétrique et extensive. Un œdème en regard des
lésions ou un gonflement articulaire est possible. Les lésions peuvent être hyperpigmentées et un prurit ou des sensations de brûlures douloureuses ont été
décrits [7]. Une alopécie et des nodules scléreux jaunâtres sont parfois
observés [3]. Ces lésions évoluent progressivement, entraînant une sclérose du
tissu sous-cutané gênant la mobilisation articulaire et entraînant progressivement
une réduction de la mobilité. Les lésions débutent habituellement au niveau des
extrémités, faces dorsales des mains et des jambes, puis s’étendent sur tout le
membre. L’atteinte des membres inférieurs est quasi constante [7]. Une localisation à l’abdomen ou au tronc est plus rare. La tête et le cou sont habituellement
respectés. Certains patients se présentent avec une forme grave rapidement évolutive de la maladie et deviennent grabataires en quelques semaines [15].
Des signes généraux sont possibles associant fièvre, hypotension, amaigrissement et asthénie [16]. Sur le plan biologique, aucun élément n’est caractéristique
de la maladie, mais ont été décrits, outre l’aggravation d’une insuffisance rénale
pré-existante, une anémie, une thrombopénie voire une thrombocytose, une monocytose, un syndrome inflammatoire, une élévation de la ferritine plasmatique associée ou non à une élévation des D-dimères [4, 7]. Il n’y a pas de gammapathie
monoclonale [3]. Des épisodes thrombotiques ont été signalés, principalement des
thromboses veineuses profondes ou d’accès vasculaires [17, 18]. Ce risque est
associé à la présence, chez certains patients, d’anticorps antiphospholipides, d’un
déficit en protéine C, S ou en antithrombine III, voire à une résistance à la
protéine C activée par mutation du facteur V [4, 19].
Initialement considérée comme une affection cutanée, les données autopsiques
et les descriptions cliniques les plus récentes ont mis en évidence une atteinte systémique de l’affection impliquant les muscles striés et les fascias sous-cutanés, le
diaphragme, le cœur, les poumons, le foie, les reins [20, 21]. Certains patients ont
développé une neuropathie périphérique sensitivo-motrice invalidante [21]. La
maladie se présente donc comme une fibrose systémique sévère et progressive,
responsable d’une morbidité et d’une mortalité importantes [15]. Le diagnostic
différentiel est celui du scléro-myxœdème, de la fasciïte à éosinophiles, de la
sclérodermie, voire de la calciphylaxie.
DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE DE LA FSN
Le diagnostic de FSN peut être confirmé histologiquement en réalisant une
biopsie cutanée profonde en zone lésée (fig. 2, Planche en couleurs p. 241). Les
lésions histologiques habituellement observées associent un épaississement
fibreux du derme et du tissu sous-cutané dans lequel les fibres collagènes et élastiques sont anormalement présentes [14]. Ces amas collagènes sont volumineux et
FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC
169
s’étendent dans le derme profond, le tissu adipeux et les fascia musculotendineux [21]. On les retrouve dans tous les tissus lésés, y compris les
viscères [20]. La coloration au bleu alcian permet de mettre en évidence d’importants dépôts de mucine dans le derme et l’hypoderme, dans les travées séparant
les amas de collagène [7]. Ces tissus sont infiltrés par des cellules fusiformes
immunoréactives pour le CD34, le pro-collagène et parfois le CD68 et le
facteur XIII activé [14, 22, 23]. Ces cellules sont des cellules dendritiques coexprimant CD68 et le facteur XIIIa. Elles semblent dériver de la moelle osseuse et
ont toutes les caractéristiques des fibrocytes circulants [4, 7]. Les cellules inflammatoires sont rarement présentes sur ces biopsies.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FSN
ET IMPLICATION DU GADOLINIUM
Les données les plus récentes semblent impliquer les fibrocytes circulants dans
la physiopathologie de cette affection. Ces cellules jouent habituellement un rôle
dans la réparation après traumatisme cutané [24]. Elles sont stimulées dans la
FSN et sont responsables d’une synthèse excessive et aberrante de collagène,
entraînant un épaississement des tissus sous-cutanés et de l’aspect rétractile et
induré de la peau [2, 15]. Ce processus semble faire intervenir le TGF-β.
Aucun cas de FSN n’a été observé avant 1997 ce qui suggère la possibilité d’une
origine toxique ou infectieuse à cette affection. Initialement, les recherches se sont
surtout portées sur une substance présente dans le liquide de dialyse ou les produits
de désinfection des membranes, mais de nombreux cas ont maintenant été publiés
chez des patients non dialysés. Environ 40 p. 100 des cas sont survenus chez des
patients préalablement transplantés rénaux. La FSN survient quel que soit le type
de néphropathie [4]. Un élément essentiel à la compréhension de la physiopathologie de la FSN a été apporté en 2006 par Grobner [5] et Marckmann [6]. Ces
auteurs ont été les premiers à observer que tous les patients ayant développé une
FSN avaient reçu dans les jours ou semaines précédents une injection de Gd.
Depuis, de nombreuses publications sont venues confirmer ces données [25-29].
La pharmacocinétique des chélates de Gd est proche. Après injection intraveineuse, ils se distribuent dans l’espace extracellulaire et sont éliminés à plus de
95 p. 100 par filtration glomérulaire, sans biotransformation [12]. Il existe cependant une exception, le gadoxétic qui a un tropisme hépatique et une élimination
digestive proche de 50 p. 100 [30]. La demi-vie de ces agents est d’environ 90 min
lorsque la fonction rénale est normale. Plus de 90 p. 100 de la dose injectée sont
éliminées dans les 24 heures suivant l’injection [8]. Cette pharmacocinétique est
très sensiblement modifiée en cas de baisse du DFG. Elle est différente selon les
chélates. Après injection intraveineuse de 0,2 mmol/kg, la demi-vie du gadobénate
diméglumine passe de 2 heures chez le volontaire sain, à 6 heures lorsque le DFG
est compris entre 31 et 60 ml/min/1,73 m2 et à 9 heures en cas de DFG compris
entre 10 et 30 ml/min/1,73 m2 [31]. Au stade 5 de la MRC avant dialyse, la demivie du gadodiamide est de plus de 34 heures [32]. La proportion de Gd éliminée
pendant une séance d’hémodialyse a été étudiée chez 13 patients traités sur une
membrane synthétique de 1,5 m2, à un débit de 200 ml/min. Une dose de
0,1 mmol/kg de gadodiamide a été administrée par voie intraveineuse. 74 p. 100,
170
S. MAILLIEZ ET COLL.
92 p. 100 et 99 p. 100 de cette dose sont éliminés après la 1re, 2e et la 3e séances
respectivement, les séances de dialyse ayant été effectuées 1,3 et 5 jours après
l’injection [33]. Ces données ont été retrouvées par Okada et coll. chez 70 patients
hémodialysés ayant reçu du gadopentétate diméglumine [34]. Il semble que la
taille de la membrane et la largeur des pores influencent cette clairance. Les
chélates de Gd non ioniques sont éliminés plus facilement si la membrane de dialyse est chargée positivement que les chélates ioniques [35]. En DPCA, la demivie du Gd a été estimée à environ 53 heures. Seulement 69 p. 100 du Gd sont éliminés après 22 jours de traitement par dialyse péritonéale [36].
D’autres paramètres influencent la « toxicité » potentielle du Gd. La constante
de dissociation Gd-chélate est différente selon les produits. Le gadodiamide est
celui dont la dissociation est la plus rapide, environ 30 secondes, alors qu’elle est
de 180 minutes pour le gadotéridol [8]. D’une façon générale, les chélates de structure linéaire se dissocient plus rapidement que les composés macrocycliques, la
libération de l’ion gadolinium d’une structure macrocyclique nécessitant la cassure
des 4 liaisons covalentes. La réaction de transmétalation influence également la
toxicité du chélate de Gd. La transmétalation est la capacité d’autres cations, Ca,
Cu, Zn, ou fer, à déplacer le Gd de son chélate. Les propriétés de transmétalation
de ces cations sont différentes, faibles pour le calcium dont la concentration plasmatique est élevée, et fortes pour le cuivre et le zinc dont les concentrations physiologiques sont faibles [37]. Cette propriété peut être étudiée in vitro et in vivo
chez l’animal ou chez l’homme en mesurant l’excrétion urinaire du zinc après
injection de Gd. Plus celle-ci est élevée, plus les possibilités de transmétalation du
chélate considéré sont importantes. Plusieurs études ont montré que l’excrétion
urinaire de zinc était plus élevée après injection de chélates linéaires, gadodiamide
surtout, et dans une plus faible proportion, gadopentétate de diméglumine, qu’avec
les chélates macrocycliques, (gadobutrol et gadotérate méglumine notamment)
[38]. In vitro, ceux-ci sont résistants à ce processus [39].
Enfin, nous avons déjà vu que le Gd peut se déposer dans les tissus des sujets
normaux. Dans une étude récente, les auteurs ont détecté par spectroscopie atomique
le Gd dans l’os de patients opérés d’une prothèse de hanche [40]. Ces patients
avaient reçu le Gd entre 3 et 8 jours avant l’intervention, leur fonction rénale était
normale. De façon intéressante, la concentration de Gd était en moyenne 4 fois plus
élevée chez ceux qui avaient reçu du gadodiamide que ceux qui avaient reçu du
gadotéridol [41]. Le Gd a été retrouvé sur des biopsies cutanées de patients ayant
développé une FSN. High et coll. ont examiné les biopsies cutanées de 7 patients. Le
Gd a été retrouvé sur les biopsies de 4 patients a des concentrations 40 fois supérieures à celles mesurées dans l’os des sujets normaux. Chez ces patients, le Gd était
présent en peau saine à une concentration 15 fois inférieure [42, 43]. Dans une autre
étude, la présence de Gd a été mise en évidence par l’examen de la peau d’un patient
présentant une FSN par microscopie électronique et spectroscopie à rayons X de
haute énergie uniquement dans les zones où des calcifications vasculaires étaient
présentes [44].
Ces données suggèrent que la cause de la FSN est le dépôt de Gd libre dans les
tissus, favorisé par la baisse de clairance du Gd lors de l’IRC. Une fois le Gd libre
déposé, il reste en place du fait de sa mauvaise solubilité dans l’eau. L’initiation
de la FSN serait alors liée à une « déchélation », par liaison compétitive avec les
cations endogènes, entraînant la libération du Gd libre hautement toxique. Celuici serait responsable du recrutement et de l’activation des fibrocytes circulants et
secondairement de l’augmentation de synthèse des fibres collagène avec pour
FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC
171
conséquence la fibrose dermique. Les mécanismes d’activation des fibrocytes par
le Gd resteraient alors à élucider. La dysfonction endothéliale et l’ischémie périphérique, fréquentes chez les patients dialysés, sont certainement des facteurs
favorisants. Les seuls cas d’amélioration significative de FSN surviennent chez
les patients dont le DGF s’améliore.
PRÉVALENCE DE LA FSN CHEZ LES PATIENTS
INSUFFISANTS RÉNAUX CHRONIQUES
La prévalence de la FSN semble identique chez l’homme et chez la femme.
Quelques cas ont été rapportés chez les enfants [19, 45], mais l’âge moyen au
diagnostic est d’environ 50 ans [7]. Il n’existe pas de prédominance ethnique. La
durée médiane entre l’exposition aux chélates de Gd et l’apparition des premiers
symptômes est d’environ 25 jours (2 à 75 jours [6]). Cependant, certains cas ont
été publiés chez des patients chez qui les premiers symptômes sont apparus
18 mois après l’exposition à l’agent paramagnétique [46]. Chez au moins
4 patients, 2 hémodialysés et 2 transplantés rénaux, l’exposition au Gd n’a pu
être mise en évidence [47-49]. Ceci fait bien sur discuter la responsabilité du Gd
comme agent causal de la FSN.
La FSN survient dans la très grande majorité des cas aux stades 4 et 5 de la
MRC, mais surtout chez ceux qui nécessitent la dialyse. En mars 2007, 215 cas
avaient été rapportés à la FDA et sur le registre de la NSF à Yale University
(http//www.icnfdr.org), une très grande majorité chez des patients exposés au
gadodiamide. Depuis, de nombreuses autres publications ont été présentées et
plusieurs cas sont survenus sans avoir fait l’objet de publications. En France,
aucun cas n’a à ce jour été publié, mais nous avons observé un cas à Amiens en
2006 et plusieurs cas ont été observés à Toulouse (Dominique Chauveau
communication personnelle).
La prévalence exacte de la FSN est difficile à estimer. De façon mystérieuse,
aucun cas n’a été observé avant 1997, alors que les agents paramagnétiques à base
de Gd sont utilisés dans l’IRM depuis 1988, y compris chez les patients insuffisants rénaux sévères. Au Danemark, la prévalence de la FSN a été estimée à près
de 5 p. 100 (20 cas observés chez 400 patients exposés) dans une population de
patients sévèrement insuffisants rénaux ayant reçu du gadodiamide [50]. Dans
l’étude rétrospective publiée par Sadowski et coll., l’incidence annuelle de FSN a
été estimée à 4,6 p. 100 chez les patients dont le DFG était inférieur à 60 ml/min
et qui ont reçu du gadodiamide. Les 13 patients avaient un syndrome inflammatoire [26]. Dans une étude rétrospective réalisée en Californie [27], les auteurs ont
observé 12 cas de FSN, 8 chez des patients hémodialysés et 4 ayant un syndrome
hépato-rénal. Sur la même période, 559 IRM ont été réalisées chez 168 patients
dialysés, 301 avec injection de gadodiamide. Dans ce travail, l’augmentation du
risque de FSN a été estimée à 22 chez les patients hémodialysés [27]. Enfin,
Othersen et coll. ont également analysé le risque de FSN chez les patients exposés
au gadodiamide [29]. Parmi les 849 patients traités en hémodialyse sur une
période de 5 ans, 261 avaient reçu du gadodiamide pour une IRM et 93 patients
ont bénéficié d’une IRM sans agent paramagnétique. Le gadodiamide a été administré 1 fois chez 191 patients, 2 fois chez 51 patients, 3 fois chez 13 patients et
172
S. MAILLIEZ ET COLL.
4 fois chez 5 patients. Quatre observations de FSN ont été rapportées, ce qui correspond à une fréquence de survenue de l’affection de 1,5 p. 100 chez ces
patients. Les auteurs estiment le risque de FSN chez les patients hémodialysés à
6,7 (95 p. 100, CI 1,5 – 54,0) après une injection de gadodiamide, et à 44
(95 p. 100, CI 2,4 – 2913,0) chez ceux multi-exposés à ce chélate [29]. Ce risque
a été évalué à 32 (95 p. 100, CI 1,9 – 549) par Marchmann et coll. pour le même
chélate [6]. Dans l’étude de Othersen, 592 patients aux stades 3 et 4 de la maladie
rénale chronique ont une IRM avec gadodiamide et aucun cas de FSN n’a été
observé [29].
En France, une étude rétrospective (étude FINEST pour Fibrose Néphrogénique
SysTémique) a été réalisée à l’initiative de Gilbert Deray chez les patients en IRC
ayant eu recours à une IRM. Cette étude rétrospective a été réalisée dans 9 centres
français de néphrologie entre le 1er juillet 2005 et le 1er Juillet 2006. Les signes
cutanés caractéristiques de la FSN ont été recherchés dans les dossiers patients
jusqu’à 4 mois suivant l’examen. Sur les 308 patients inclus, dont plus de la moitié
présentaient une IRC stade 5, aucune anomalie cutanée n’a été observée. Il est a
noté qu’une très grande majorité de ces 308 patients avait reçu des chélates macrocycliques, 76 p. 100 du gadotérate méglumine contre 20 p. 100 pour le gadopentétate diméglumine et seulement 3 p. 100 pour le gadodiamide [51]. Une étude
prospective française sur un plus grand nombre de patients devrait débuter
prochainement et nous apporter des informations plus précises quant à la prévalence
de la FSN chez ces patients.
Les données de la littérature suggèrent donc que le risque de FSN reste faible chez
les patients en IRC. La fréquence de cette complication peut être estimée entre 1 et
5 p. 100 après injection de gadodiamide chez les patients dialysés, beaucoup plus
faible chez les patients transplantés rénaux ou ayant un DFG inférieur à 30 ml/min
(stades 4 et 5 de la MRC) et quasi nul lorsque le DFG est supérieur à 30 ml/min. Ce
risque est difficile à évaluer chez les patients exposés aux autres chélates linéaires de
Gd. Il semble nul pour l’instant lors de l’utilisation de dérivés macrocycliques.
Même si le gadodiamide est l’agent le plus utilisé, il ne semble pas que ceci explique
le risque associé à son utilisation [50, 52].
FACTEURS DE RISQUE
Nous avons déjà mentionné que la seule constante de cette affection est sa survenue chez les patients insuffisants rénaux. Une grande majorité de patients étant
dialysé, un lien épidémiologique avec la technique de dialyse a tout d’abord été
suggéré [4]. Actuellement, aucune relation avec la technique de dialyse, le dialysat
ou le type de membrane utilisé n’a pu être mis en évidence. Finalement, près de
15 p. 100 des patients souffrant d’une FSN n’ont jamais été dialysés.
La dose moyenne de chélate de Gd administrée chez ces patients est habituellement élevée. Dans la série de Marckmann et coll. [6], la dose moyenne utilisée
chez les 13 patients ayant présenté une FSN était de 18,5 mmol, soit plus du
double de la dose habituellement recommandée. La répétition des examens, et
donc des injections, est également associée à un risque accru de développer une
FSN [29]. Finalement, le type de chélate utilisé est probablement un des facteurs
les plus importants. Les agents linéaires, en particulier le gadodiamide, sont plus à
FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC
173
risque que les chélates macrocycliques qui ne semblent pas augmenter ce risque.
Il n’y a cependant pas de lien entre la dose reçue, le produit administré et la gravité de la maladie.
D’autres facteurs ont été identifiés dans certaines études, mais pas dans toutes.
La présence d’une acidose métabolique, l’augmentation du produit phosphocalcique, voire l’utilisation de fortes doses d’érythropoïétine (tableau II) [3, 26].
Enfin, les données les plus consistantes sont celles associant la présence d’un
syndrome inflammatoire avec le risque de FSN. Dans le travail de Sadowski et
coll., les 13 patients ayant développé une FSN avaient un syndrome inflammatoire biologique. L’inflammation chronique pourrait favoriser la transmétalation
du Gd avec le fer, très utilisé chez les patients dialysés, ou le calcium, chez ceux
qui ont un produit phosphocalcique élevé.
TRAITEMENT DE LA FSN
Le pronostic de cette affection est sombre, fonctionnel par la limitation de la
mobilité chez certains de ces patients confinés au fauteuil, mais aussi par une mortalité non négligeable estimée entre 15 et 40 p. 100 selon les études, principalement
lorsque l’affection touche le cœur, le poumon, ou le diaphragme [7, 26, 46, 53]. Le
pronostic de la FSN suit volontiers celui de la maladie rénale. De nombreuses
observations d’amélioration de la symptomatologie cutanée et fonctionnelle ont été
rapportées chez des patients dont la fonction rénale s’est améliorée, soit après guérison d’une insuffisance rénale aiguë, soit après transplantation rénale [7, 15]. Ceci
n’est malheureusement pas toujours le cas. Les rémissions spontanées sont rares
chez les patients qui restent hémodialysés [54].
Il n’y a à ce jour aucun traitement curatif réellement efficace de la FSN. La rareté
de l’affection explique la petite taille des séries publiées. Aucune étude randomisée
TABLEAU II. — FACTEURS DE RISQUE IDENTIFIÉS DE FNS.
Âge
Niveau de fonction rénale (eDGF < 30 ml/min)
Insuffisance rénale terminale
Syndrome inflammatoire
Acidose métabolique
Augmentation du produit phosphocalcique
Utilisation de fortes doses d’ASE
Diabète
Quantité de gadolinium injectée (> 0,20 mmol/kg)
Le chélate de gadolinium utilisé (linéaire vs cyclique)
174
S. MAILLIEZ ET COLL.
n’a bien évidemment été réalisée, et il est difficile de tirer de la littérature actuelle
des arguments solides pour une quelconque efficacité d’une stratégie thérapeutique.
De nombreux traitements ont cependant été utilisés. La physiothérapie et la rééducation sont toujours utiles pour limiter la limitation articulaire et améliorer l’amplitude des mouvements et l’autonomie des patients. La corticothérapie, locale ou par
voie systémique, a été employée sans grand succès. La ciclosporine A, le cyclophosphamide et la thalidomide ont permis quelques améliorations partielles [7].
Chez certains patients, l’administration locale dans les articulations d’interféron α
ou le traitement par immunoglobulines intraveineuses ont été partiellement efficaces [55]. La photophérèse extracorporelle a été bénéfique chez certains patients
[56, 57] et inefficace chez d’autres [58]. Enfin, plusieurs patients ont bénéficié d’un
traitement par plasmaphérèse [59].
En définitive, c’est encore l’amélioration de la fonction rénale, soit par traitement
médical lorsqu’il s’agit d’une insuffisance rénale aiguë, soit à la suite d’une transplantation rénale qui offre les meilleures chances d’améliorer le pronostic de la
FSN. Il est donc essentiel d’essayer de prévenir l’apparition de cette complication.
Le risque de FSN doit faire revoir la place de l’IRM avec injection de Gd dans
la stratégie diagnostique chez les patients à risque. Si un recours au Gd est jugé
essentiel dans le contexte d’une insuffisance rénale avancée, il apparaît raisonnable d’éviter les produits ayant été associés à une FSN, le gadodiamide et de
gadopentétate de diméglumine notamment. Il paraît nécessaire d’employer la plus
faible dose possible de ces produits chez les patients qui sont moins à risque.
Lorsque l’examen est indispensable, l’intérêt de débuter une séance d’épuration
extrarénale par hémodialyse après l’injection de Gd a été discuté. Il ne se semble
pas, compte tenu des données de pharmacologie que nous avons développées
précédement, que ce traitement puisse être utile chez un grand nombre de
patients. En effet, seulement 70 p. 100 du Gd est épuré après une séance d’HD de
4 heures, il faudrait envisager la réalisation de séances d’hémofiltration continue
sur au moins 12 heures, pour espérer une réelle efficacité.
RECOMMANDATION SUR L’UTILISATION DU Gd
EN CAS D’INSUFFISANCE RÉNALE
La FSN est une entité rare mais potentiellement grave. La survenue constante chez
les patients ayant une réduction du DFG suggère que l’accumulation des chélates de
Gd chez ces patients joue un rôle notamment lorsqu’il existe une acidose métabolique
et un syndrome inflammatoire. Il paraît indispensable aujourd’hui chez les patients en
IRC de bien poser l’indication de l’IRM. Rappelons que dans un grand nombre de
cas, les techniques actuelles apportent des informations très précises sans avoir
recours à l’injection d’agents paramagnétiques. Lorsque cette injection est nécessaire,
les recommandations suivantes peuvent être appliquées :
– lorsque le DFG estimé est inférieur à 30 ml/min, y compris chez les patients
dialysés ou transplantés rénaux, le gadodiamide (Omniscan®) et le gadopentétate
de diméglumine (Magnevist®) sont contre-indiqués. Si l’examen est indispensable,
il sera réalisé avec un chélate de Gd macrocyclique ;
– lorsque l’insuffisance rénale est modérée, c’est-à-dire lorsque le DFG est
inférieur à 60 ml/min et supérieur à 30 ml/min, il n’y a pas de contre-indication
FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC
175
à l’utilisation de ces produits, mais il paraît raisonnable de limiter le volume
administré ;
– lorsque la fonction rénale est normale, l’examen peut être réalisé avec tous
les produits disponibles en essayant de limiter le plus possible le volume
injecté.
Une fois encore, le patient insuffisant rénal chronique se révèle à risque.
L’innocuité de certains produits chez le patient dont la fonction rénale est
normale est parfois toxique lorsque le DFG est diminué. L’intérêt est encore
une fois de bien évaluer la fonction rénale de nos patients. Rappelons qu’une
créatinine plasmatique supérieure à 150 µmol/l est souvent le reflet d’un DFG
inférieur à 30 ml/min chez les patients âgés de plus de 70 ans.
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