etiopathogenie et traitements de quatre malformations congenitales
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etiopathogenie et traitements de quatre malformations congenitales
FACULTE DE MEDECINE DE DIJON ANNEE UNIVERSITAIRE 2010-2011 N° ETIOPATHOGENIE ET TRAITEMENTS DE QUATRE MALFORMATIONS CONGENITALES CURABLES EN ANTENATAL THESE présentée à la Faculté de Médecine de DIJON et soutenue publiquement le 10 juin 2011 pour obtenir le grade de Docteur en Médecine par Luc JOYEUX Né le 19 janvier 1980 à Montpellier REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Emmanuel SAPIN Cher maître, personne autant que vous n’aura mérité ce titre dans ma formation. Votre excellence en chirurgie, enseignement et recherche me sera une source impérissable d’inspiration. C’est en suivant votre exemple d’exception qu’est née ma passion pour la chirurgie pédiatrique et la chirurgie fœtale… Une vraie vocation ! Vous avez su m’encourager, me corriger, m’orientant toujours au mieux et m’inspirant par votre Art, l’amour et le respect du malade autant que de mes choix personnels. Soyez assuré de mon profond respect et de mon éternelle estime. A Monsieur le Professeur Jan DEPREST Votre rencontre a été l’une des meilleures surprises de mon parcours américain. Avec vous j’ai découvert la recherche et tout ce qu’elle implique de constance, de précision, d’ouverture d’esprit… Et la nécessaire et trop rare capacité à s’émerveiller toujours devant l’immensité de ce qu’il nous reste à découvrir. A Monsieur le Professeur Frédéric HUET La présence indéfectible de nos maîtres est une chance que l’on oublie trop facilement. Sans votre soutien, rien de mon année de recherche aux USA n’aurait été possible, et mon internat n’aurait pas eu toute la saveur de la passion. La suite de mon parcours médical à Dijon, je vous la dois aussi. Soyez-en infiniment remercié. A Monsieur le professeur Roger BRENOT Je vous remercie d’avoir su me transmettre votre fascination pour les maladies cardiaques pédiatriques. Votre douceur avec les enfants m’inspirera toujours, et je n’oublierai jamais l’émulation créative chez ceux qui vous entourent. A Monsieur le Docteur Thierry ROUSSEAU Votre disponibilité, et vos conseils avisés et patients sur le diagnostic anténatal des anomalies congénitales m’on été d’une très grande aide dans ce travail. Merci. A Monsieur le Docteur Frédéric LIRUSSI La toxicologie a été une difficulté que je n’aurais pu franchir aussi facilement sans votre aide patiente. Merci. Pour leurs conseils précieux et leurs exemples Messieurs les Professeurs Scott ADZICK et Alan FLAKE, et Monsieur le Docteur Marcus DAVEY du CHILDREN’S HOSPITAL OF PHILADELPHIA sur la chirurgie fœtale : sans votre accueil chaleureux au sein de vos équipes, votre confiance et votre exemple de créativité, mon séjour américain eut été stérile. Monsieur le Professeur Frédéric BARGY et Madame le Docteur Sylvie BEAUDOIN sur la chirurgie fœtale : mon stage Parisien n’aurait pu être aussi fertile sans votre présence. Monsieur le Professeur NARBONNE sur la toxicologie et la tératologie : votre approche de la prévention m’a particulièrement marqué. Mesdames les Docteurs Anne DISSON-DAUTRICHE et Catherine SGRO sur la pharmacovigilance et la pharmacoépidémiologie : sans vous, je me serais égaré dans mes recherches dans ces domaines. Monsieur le Docteur DESMAIZIERES sur la chirurgie générale : pour votre admirable science chirurgicale, vos enseignements pratiques et votre compagnonnage. Monsieur le Docteur BRAUN+, sur l’embryologie : vous avez su, comme à tant d’autres, me transmettre votre Amour pour cette science à l’aube de mes études médicales à Montpellier. RIP. A mon Père, et par lui, à mon Grand-Père : ce que la famille nous transmet va bien au delà de la génétique. Je n’oublie pas toutes ces valeurs humaines, spirituelles, cette intégrité scientifique… Tout cela est à jamais gravé dans mon âme. Merci pour ton soutien, tes corrections efficaces, et pour cette sagesse toujours aussi surprenante que la jeunesse de l’énergie qui t’anime. A ma tendre Mère : pour ton écoute, tes conseils nutritionnels tant sous la forme pratique de délicieux petits plats, que théorique scientifique toujours d’actualité. Merci pour tout ton Amour ! A Jean, mon frère jumeau : nous sommes liés plus que par le sang ! Tu es toujours à mes cotés, quelles que soient les circonstances. Ton immense Amour est un trésor pour m’améliorer chaque jour et faire fructifier mes dons. Ton Art du verbe et de la nutrition m’ont été une source intarissable dans la rédaction de cette thèse, surtout pour les conseils de prévention. A sa future femme, Ludivine : pour ta patience, pour ta compréhension, et surtout pour tes énormes compétences en pharmacologie. Tu as su lever de mon esprit le brouillard sur la toxicologie médicamenteuse. Tu as apporté une pierre importante à cet édifice, et su me soutenir alors qu’il pouvait s’écrouler. A mon frère Paul : pour tes conseils ad hoc d’organisation et de management. A ma sœur Bernadette : pour ta douce patience et ta compréhension. A mes sœurs Brigitte et Béatrice, et leurs maris Olivier et Benoit : pour votre soutien et votre accueil permanent. A mon oncle et grand-frère François : pour tes conseils fraternels et ta constante écoute. A mon grand-père René, mon oncle André et mon cousin Frédéric, tous chirurgiens, pour vos exemples, votre travail acharné, et pour la transmission du beau virus de la « bistourite aigüe ». A toute ma grande famille, pour votre compréhension et votre soutien tout au long de ma vie. A mes amis dijonnais et d’ailleurs qui m’ont soutenu dans ce travail. A Luc pour tes conseils, même du fond de l’Afrique, en santé publique mondiale. A nos maîtres et nos anciens, ces sages qui, même disparus, m’enseignent depuis le début de mes études leur vision humaniste de la médecine et du monde : HIPPOCRATE, SOCRATE, ARISTOTE, PARACELSE, William PAGET, Abraham LINCOLN et DominiqueJean LARREY, chirurgien de Napoléon. A toutes celles et ceux que j’aurais pu oublier mais qui m’ont soutenu dans ce travail. Enfin, à Celui par qui tout fut et sans qui rien ne fut. SERMENT D’HIPPOCRATE Au moment d’être admis à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ces éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l’humanité. J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu à l’intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. Je n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer aux mieux les services qui me seront demandés. J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité. Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré et méprisé si j’y manque. PLAN INTRODUCTION CHAPITRE 1 TERATOLOGIE & ANOMALIES CONGENITALES HUMAINES CHAPITRE 2 ETIOPATHOGENIE GENERALE ET SPECIFIQUE DES QUATRE MALFORMATIONS CHAPITRE 3 PREVENTION ET TRAITEMENTS ANTENATAUX CHAPITRE 4 QUATRE MALFORMATIONS CONGENITALES CURABLES EN ANTENATAL A- UNE MALFORMATION DIAPHRAGMATIQUE : LA HERNIE DIAPHRAGMATIQUE CONGENITALE B- DEUX MALFORMATIONS PULMONAIRES : LA MALFORMATION ADENOMATOIDE KYSTIQUE & LA SEQUESTRATION BRONCHOPULMONAIRE C- UNE MALFORMATION DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL : LE SPINA BIFIDA OU MYELOMENINGOCELE CHAPITRE 5 PERSPECTIVES D’AVENIR EN MEDECINE ET CHIRURGIE FŒTALE CONCLUSION ANNEXES TABLE DES ILLUSTRATIONS TABLE DES MATIERES BIBLIOGRAPHIE INTRODUCTION La pédiatrie médico-chirurgicale est en incessante évolution. Les maladies néonatales ne sont plus les seules qui intéressent les spécialistes néonatologistes médecins ou chirurgiens, mais aussi les maladies présentes avant la naissance. Comment en anténatal les détecter, les traiter au mieux et même les prévenir ? Voilà un champ de recherche passionnant qui oblige à la fois à scruter l’épidémiologie de ces anomalies congénitales ; à étudier les facteurs en cause, avec la génétique et l’épigénétique ; à mieux comprendre leur étiopathogénie ; à faire le bilan des techniques diagnostiques les plus modernes et de leur efficacité ; à améliorer les traitements in utero qui évitent les complications vitales ou les handicaps lourds. Les thérapies anténatales sont devenues possibles, grâce aux progrès du dépistage prénatal précoce, de la microchirurgie gynécologique et pédiatrique, et après de nombreux travaux de recherche sur l’animal démontrant la faisabilité maternofœtale, l’efficacité fœtale et la sécurité maternelle. En France, dès 1989, l’équipe des professeurs Frédéric Bargy et Emmanuel Sapin de l’hôpital Saint Vincent de Paul à Paris, a été pionnière dans la chirurgie fœtale “ouverte”, par hystérotomie, des hernies diaphragmatiques congénitales. Notre travail de thèse a ciblé, dans le vaste champ des anomalies congénitales, quatre malformations congénitales fréquentes actuellement curables efficacement en anténatal : la hernie diaphragmatique congénitale, la malformation adénomatoïde kystique, la séquestration bronchopulmonaire, et la myéloméningocèle. Toutes ces malformations détectables et traitables avant la naissance, présentent un véritable problème de santé publique, avec une prévalence totale mondiale importante. En effet les anomalies congénitales majeures ou graves, concernent 3% de toutes les naissances, soit 24 000 nouveaux-nés par an en France et 150 000 dans l’Union Européenne. Parmi ces anomalies environ 10% sont représentées par -1- ces quatre malformations : la hernie diaphragmatique congénitale (3/10 000), la malformation adénomatoïde kystique du poumon (0,9/10 000), la séquestration bronchopulmonaire (moins de 0,9/10 000), et la myéloméningocèle, forme de spina bifida cystica (5/10 000). Depuis plus de 30 ans, la chirurgie fœtale pour traiter les anomalies congénitales a évolué d’un concept imaginaire au champ médical à part entière. Même si leurs causes exactes restent encore trop méconnues, certaines anomalies congénitales peuvent être traitées in utero, lorsque le pronostic vital du fœtus est en jeu ou que leur pronostic fonctionnel correspond à un handicap lourd. Les techniques de thérapie fœtale se sont développées, d'abord expérimentalement chez l'animal puis chez l’humain, nécessitant soit une hystérotomie, soit un abord mini-invasif par hystéroscopie ou un par guidage échographique percutané. En même temps, des avancées majeures dans l’imagerie fœtale, le diagnostic, l'anesthésie et la tocolyse ont permis aux interventions fœtales de devenir un outil essentiel pour sauver ces petits patients, qui subiraient autrement une importante morbimortalité. Aujourd’hui, en se basant sur des indications prouvées, certaines hernies diaphragmatiques congénitales peuvent être traitées par fœtoscopie, et certaines malformations pulmonaires et certains spina bifida cystica par chirurgie fœtale ouverte avec hystérotomie [3-6]. Les anomalies congénitales sont fréquentes et concernent toutes les maladies des enfants à leur naissance, développées in utero par erreur du développement, quelques soient leurs causes ou retentissement [7]. En effet leur prévalence est d’environ 14% des fœtus humains, en considérant tous types d’anomalies majeures comme mineures [8]. Parmi ces anomalies, 25% sont des anomalies cardiaques, 20% des membres et 15% du système nerveux central [9]. De plus elles représentent la première cause de mortalité infantile dans de nombreux pays du monde, développés et non développés, soit plus de 25% des cas de mortalité infantile [8, 10]. Nous excluons évidemment l’importante mortalité in utero des interruptions volontaires de grossesse, d’enfants sans aucune anomalie. -2- La mortalité infantile globale attribuable aux anomalies congénitales est plus élevée dans les pays pauvres, bien que la proportion en pourcentage de morts infantiles soit plus grande dans les pays riches. Aux USA, les anomalies congénitales sont la cause de 21% des décès des “infants”, enfants de moins de 24 mois [11, 12]. Dans le monde, environ 50% de la mortalité par anomalie congénitale est causée par les anomalies cardiaques (40%) et du système nerveux central (10%) [8]. La morbidité liée aux anomalies congénitales est aussi très importante, puisque la plupart des enfants nés avec des anomalies majeures et qui survivent 24 mois, ont des complications avec de lourds handicaps physiques, psychiques et sociaux [9]. Ainsi l’impact des anomalies congénitales sur la santé des populations est énorme à tous les plans : mortalité, morbidité, handicap, économique et émotionnel [8, 13-15]. Plus de 60% de ces enfants ont une malformation qui ne touche qu’un seul organe, système ou membre. De nombreux cas relèvent d’interventions chirurgicales efficaces à faible coût, susceptibles de sauver des vies et d’améliorer le pronostic à long terme[16]. Tout ceci explique l’intérêt grandissant de la communauté scientifique pour déterminer les causes des anomalies congénitales et développer, évaluer et améliorer des programmes de prévention et des traitements. Un exemple type, le spina bifida, dont l’incidence peut être réduite par des stratégies préventives, provoque encore beaucoup de morts infantiles. En 1994 aux USA, le coût total des soins pour les enfants atteints de myéloméningocèle, forme la plus fréquente de spina bifida, dépassait les 500 million de dollars par an [17]. Ainsi des registres épidémiologiques internationaux de surveillance de santé publique pour les anomalies congénitales permettent de collecter et analyser les données recueillies sur la population mondiale et d’apprendre sur leur mode d’apparition [9, 18]. Ces connaissances épidémiologiques sont essentielles pour trouver les causes des -3- anomalies congénitales, informer le grand public, influencer les décisions de politique de santé pour améliorer leur prévention [10]. D’après un rapport de l’OMS de 2003, il est évident que “ pour que le fœtus se développe de façon optimale, la mère doit être en bonne santé physique et émotionnelle avant et pendant la grossesse. Elle doit pouvoir subvenir à ses besoins en énergie et lui apporter la bonne combinaison de nutriments. (…) Des facteurs autres que le régime alimentaire au moment de la conception et durant toute la grossesse déterminent l’aptitude de la mère à nourrir le fœtus, et ce sont ces facteurs qui déterminent l’issue de la grossesse” et la normalité de l'enfant [19]. S’appuyant sur l’épidémiologie, la tératologie humaine, branche de l'embryologie, étudie les causes des anomalies congénitales, inconnues dans plus de 50% des cas, et leur physiopathologie par erreurs du développement embryonnaire et fœtal. Cette discipline est appelée à se développer car c’est une science médicale indispensable à la compréhension des anomalies congénitales, à leur dépistage et à leur traitement le plus tôt possible dès la naissance, et même avant, si possible dans la vie intra-utérine. Cette science est encore peu connue, enseignée et étudiée dans nos universités. Elle traite de tous les types de tératogènes, causes des anomalies congénitales : endogènes ou génétiques ou fœtaux, exogènes ou environnementaux ou maternels, et exo-endogènes ou multifactoriels. La tératologie est donc une base essentielle de notre travail de thèse. -4- « Alle Ding sind Gift, und nichts ohn Gift; allein die Dosis macht, das ein Ding kein Gift ist. » « Toutes les choses sont poison, et rien n'est sans poison; seule la dose fait qu'une chose n'est pas un poison. » Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim PARACELSE (1493 – 1541) « We ought not to set them aside with idle thoughts or idle words about “curiosities” or chances Not one of them is without meaning ; not one that might not become the “chances”. beg beginning of excellent knowledge, if only we could answer the question : w is it rare, or being rare, why did it in this instance happen ? » why LANCET 2 :1017, 1882 « Nous ne devrions pas les mettre de côté avec les pensées futiles ou les mots futiles de "curiosités" ou de "chances". Pas un d'entre eux n’est sans signification; pas un qui ne puisse devenir le début d’une excellente c connaissance, si seulement nous pouvions répondre à la question : pou pourquoi est-ce rare, ou en train d’être rare, pourquoi est-ce arrivé dans ce cas ? » Sir James PAGET (1814 –1899) « None seemed to think the injury arose from the use of a bad thing, but from the abuse of a good thing. » « Personne n’a semblé penser que la blessure provenait de l’utilisation d’une mauvaise chose, mais de l’abus d’une bonne chose. » Abraham LINCOLN (1809 –1865) -5- CHAPITRE 1 TERATOLOGIE & ANOMALIES CONGENITALES HUMAINES I. DEFINITION 1. TERATOLOGIE HUMAINE [20] C'est la branche de l'embryologie qui étudie les anomalies ou erreurs du développement in utero, embryonnaire et fœtal, quelles que soient les causes, héréditaires ou acquises, qu'elles soient structurales, fonctionnelles ou métaboliques. La tératologie traite donc des causes des anomalies congénitales. L’étymologie du mot est grecque : teratos, signe des dieux ; logos, récit, discours, parole ; donc teratologia, récit fabuleux. Cette science aborde les facteurs tératogènes épigénétiques, situés dans l’environnement, ainsi que les facteurs tératogènes génétiques provenant des gènes parentaux. Nous détaillerons ces facteurs tératogènes dans le chapitre 2 sur l’étiopathogénie des anomalies congénitales. Les principes fondamentaux de la tératologie sont [1]: - la caractérisation des expositions tératogènes qui met en jeu l’agent en question, sa dose, l’âge gestationnel et d’autres facteurs, tels que la sensibilité génétique. - la caractérisation des effets tératogènes qui comprend les effets généraux (tels que les altérations de la morphogenèse ou de la fonction du système nerveux central), le décès, le retard de croissance embryonnaire ou fœtal diagnostiqué en anténatal, les effets particuliers (tels que la carcinogénèse et les syndromes malformatifs), l’ampleur du risque -7- (absolu ou relatif) et le diagnostic anténatal (techniques invasives et non invasives). La tératologie humaine est appelée à se développer car c’est une science médicale indispensable à la compréhension des maladies congénitales, à leur dépistage et à leurs traitements le plus tôt possible dès la naissance, et même avant, si possible dans la vie intrautérine. 2. ANOMALIES CONGENITALES Les anomalies congénitales sont les maladies des enfants à leur naissance développées in utero par erreur du développement, quelque soit leur âge gestationnel, leur cause génétique ou acquise, le type de maladie majeure ou mineure structurelle ou fonctionnelle, la date du -8- diagnostic anténatal ou postnatal, leur évolution entrainant décès ou handicap médicopsychosocial. Dans la littérature internationale, différents termes anglais synonymes sont employés : birth defects, congenital anomalies, congenital abnormalities, congenital malformations. Depuis 2008, la bibliothèque nationale de médecine des USA du National Institute of Health, a retenu le terme officiel de Congenital Abnormalities introduit dès 1963 et définit comme malformations d’organes ou de parties du corps pendant le développement in utero1. 1 Congenital abnormalities: malformations of organs or body parts during development in utero. http://proxy.library.upenn.edu:2070/mesh/68000013 -9- La classification des anomalies congénitales est internationale, publiée par l’OMS, et sera vue dans un chapitre suivant. La liste précise utilise les codes 740 à 759 du ICD9 (International Classification of Disease, 9e édition, OMS Genève 1977) ou du chapitre Q du ICD10 (10e édition, OMS Genève 1992) [21]. La Dixième Révision de la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes (CIM-10) inclut les malformations congénitales au chapitre XVII « Malformations congénitales et anomalies chromosomiques ». Les anomalies comme les erreurs innées du métabolisme et les troubles sanguins d’origine prénatale apparaissent dans d’autres chapitres[16]. 3. AGE DE LA GROSSESSE Il existe 2 manières de chiffrer l’âge d’une grossesse : - L'âge gestationnel théorique qui fait débuter la grossesse à la date des dernières règles. Il s’exprime en semaines d’aménorrhée (SA) et est utilisé en pratique clinique. - L'âge gestationnel réel fait débuter la grossesse à la date présumée de la fécondation, soit 15 jours après la date des dernières règles. Il s’exprime en semaines de développement ou de gestation ou de grossesse (SG). Il n'est jamais connu avec exactitude, sauf dans les cas de fécondation in vitro. Cet âge réel est utilisé en embryologie et biologie du développement. L'accouchement se produit au terme normal de la grossesse (ou gestation), c'est-à-dire au cours du 9e mois de grossesse, soit en moyenne à 38 semaines de grossesse ou 40 semaines d’aménorrhée. -10- 4. CARACTERES HEREDITAIRE ET CONGENITAL Jusque dans les années 30, la communauté scientifique était convaincue que pratiquement toutes les anomalies congénitales humaines avaient une origine génétique. A cette époque, les termes "congénital" et "héréditaire" étaient interchangeables et pratiquement synonymes. Malheureusement, aujourd’hui encore dans la communauté médicale, la confusion est importante entre ces deux termes et nous donnons ci-après leur définition officielle internationale : - congénital : vient du latin congenitus (con, ensemble & genitus, procréation) et désigne un caractère, un élément du phénotype, que possède l’individu depuis sa conception et donc à la naissance, même s’il n'est pas décelable immédiatement ; - héréditaire : vient du latin hereditarius (reçu par héritage) et désigne un caractère transmissible à la descendance, des parents à leurs enfants. Cette distinction est importante puisque l'on sait aujourd'hui qu’environ 85% des anomalies congénitales sont causées par des facteurs d'environnement (identifiés ou non) qui, pour la plupart, ne sont pas génotoxiques. Ainsi les anomalies congénitales ne sont donc généralement pas transmissibles à la descendance. Réciproquement, toutes les maladies génétiques ne sont pas patentes à la naissance. Certaines de ces maladies, notamment les maladies autosomiques dominantes, ne se manifestent qu’après une période de latence clinique de plusieurs années (la polypose rectocolique, la chorée de Huntington, l’hypercholesterolimie familiale). -11- II. HISTORIQUE DE LA TERATOLOGIE 1. DES MONSTRUOSITES Dès l'Antiquité, le poète latin OVIDE (- 43, 17 après Jésus Christ) rédige un traité sur les monstres. Cet ouvrage sert de référence pour les siècles suivants, même s’il n'aborde le sujet que d'une façon mythologique. Au Moyen Âge, les malformations sont l'œuvre du diable ou de la sorcellerie. Les -12- "monstres" désignent les anomalies humaines ou animales, mais gardent cette connotation mythologique et religieuse. A la Renaissance, sans le publier, LEONARD DE VINCI (1452-1519) décrit fort bien l’embryon humain, après une formation à Milan en anatomie humaine et dissection, auprès de l'anatomiste MARCANTONIO DELLA TORRE. De 1510 à 1512, il dessine de nombreuses planches de fœtus humains disséqués. Dans un de ses dessins les plus célèbres, DE VINCI dépeint un fœtus humain couché à l'intérieur d'un utérus disséqué. Il est considéré comme le tout premier à correctement dépeindre le fœtus humain dans sa position normale dans l'utérus (cf. figure suivante). Il a été aussi le premier a, de façon experte, dessiné l'artère utérine et le -13- système vasculaire du col de l'utérus et du vagin. De plus il a montré que l’utérus ne possède qu’une seule cavité, ce que contredisait les théories de l’époque d’un utérus multicompartimenté2. A la même époque, la signification du mot "monstre" évolue avec AMBROISE PARE (1510-1590) qui aborde l'analyse d'une manière plus scientifique dans son traité “Des monstres et prodiges” (1573), même si l’imaginaire demeure très présent. ANDRE VESALE (1514-1564) aide à une meilleure compréhension des mécanismes de reproduction et de formation des embryons. &, '#"5 ! "#$$%&'# ( *)-*$)$E'$"#/.*!/# $)F)* +,#$$-&' 8 ," 6 *)-*$)$*)/# 0()*4F)* +,. /#012&( -14- Figure 1 - Leonard De Vinci : fœtus humain dans l'utérus maternel Au début du XVIIème siècle, l'anatomie devient de plus en plus présente dans les études. La théologie cède sa place pour laisser apparaître des analyses plus détaillées et rationnelles. Là, médecins et chirurgiens vont commencer à faire émerger un discours spécifique sur les monstres et sur la recherche de leurs causes. Ce discours médical va constituer la rupture avec les théologiens qui avançaient des causes divines et surnaturelles. Au XVIIIème siècle en France, les artistes NICOLAS-FRANÇOIS et GENEVIEVE REGNAULT font éditer en 1772 une “Description des principales monstruosités dans l’homme et dans les animaux” précédée d’un discours sur la physiologie et la classification des monstres. En 1808 le docteur MOREAU de l’école de médecine de Paris reprend cet ouvrage et le diffuse au grand public. Il fait part de la classification des 7 types de monstruosités de CHAUSSIER : -15- I. les monstruosités relatives à la grandeur (nains et géants) ; II. les monstruosités par augmentation des parties (corps doubles, ou à deux tête, 4 bras…) ; III. monstruosités par défaut (sans tête, sans bras) ; IV. monstruosités relatives à la position (pied bot, changement dans la position naturelle des parties) ; V. monstruosités par la réunion contre nature de plusieurs parties ; VI. monstruosités superficielles et relatives à la couleur ; VII. monstruosités dans la texture et la consistance des parties. -16- De plus le docteur MOREAU donne une explication aux monstruosités. Il rejette la thèse de "l’imagination des mères" qui consiste à dire que ce sont les sensations et les passions des mères qui entraînent des difformités. La pensée ne peut pas influer sur la physiologie embryonnaire. Il donne d’ailleurs l’exemple d’une femme qui durant sa grossesse s’était beaucoup intéressé à l’ange Gabriel, et qui accoucha d’un fils, en tout semblable à un petit ange et muni de deux ailes. On cria au miracle, mais en réalité, les deux ailes étaient des tumeurs écrouelleuses. L’enfant loin d’avoir été rapproché par les pensées de sa mère, avait été atteint d’une maladie qui le condamnait à une longue infirmité. Pour Moreau se sont les maladies ou les différentes altérations que le fœtus a éprouvé pendant la grossesse qui sont -17- les causes des monstruosités que l’on croit jusqu’ici expliquer par l’imagination de la mère. Les autres causes admises par les physiologistes de son temps, sont tout ce qui peut perturber le développement du fœtus : l’espace, l’humidité et la température.3 -18- Figure 2 - Planche XV du traité du Dr Moreau, 1808 1 : "Cet enfant est né sans cerveau ni moelle allongée ; le sommet de la tête n’était couvert que par la pie-mère ; la dure-mère recouvrait toute la base du crâne ; plusieurs inégalités semblaient indiquer la masse du cerveau. Cette masse était d’un rouge foncé colorée par le sang épanché : tous les os qui forment le sommet de la tête manquaient, ou étaient difformes. Ce phénomène se rencontre assez souvent avec des circonstances différentes ; on a en présenté plusieurs à l’académie depuis le commencement du siècle. " Tiré du Cabinet de M. Pinson, chirurgien à Paris Ainsi le XVIIIème siècle, siècle des Lumières confirme cette tendance scientifique descriptive plus que mythologique, avec l'apparition d'autres sciences et les progrès apportés par les pathologistes. Claude BERNARD en 1857 définit, dans un cours au collège de France “d'une façon très générale les substances toxiques et médicamenteuses : Toute substance introduite dans l’organisme et étrangère à la constitution chimique du sang”[22]. -19- 2. DE LA TERATOLOGIE OU LA SCIENCE DES MONSTRES Le terme de tératologie a été remis en vigueur en France au tournant du premier tiers du XIXème siècle par Etienne GEOFFROY SAINT-HILAIRE. Son fils Isidore établit la première classification de tératologie descriptive. En effet Etienne GEOFFROY SAINT-HILAIRE (17721844) et son fils Isidore (1805-1861) sont les pères fondateurs de la tératologie descriptive. Ils établissent, sur la base de données d'anatomie comparée, une classification des anomalies du développement (qualifiées à l’époque de monstruosités) encore utilisée actuellement. Ils réfutent la croyance populaire selon laquelle l’imagination de la mère provoque le développement des monstruosités [20]. Dans la seconde moitié du XIXème siècle, le médecin français Camille DARESTE (1822-1899), fonde la tératologie expérimentale c'est-à-dire la création dirigée de monstres. Le but affiché est d’essayer de comprendre le développement embryonnaire normal. DARESTE en perturbant le développement de l’œuf de poule par l’action de facteurs mécaniques (secouages) ou thermiques réussit à produire un bon nombre de poussins anormalement conformés. DARESTE est cependant incapable de contrôler le type de malformations ainsi induites [20]. Paul ANCEL (1873-1961), devenu directeur du nouvel Institut d’Embryologie et de Tératologie à Strasbourg en 1919, est l’un des pères fondateurs de l’embryologie moderne qui, après avoir été descriptive, devient causale et expérimentale. Dans les années 20, avec son collaborateur, Etienne WOLFF (1904-1996), ils montrent que n'importe quelle malformation peut être générée par irradiation de l'embryon de poulet, le type de malformation dépendant de la dose et surtout du moment de l'irradiation. Cette observation est à l’origine de la notion de période de sensibilité des organes en développement aux agents tératogènes. Ils sont également fondateurs de la chimiotératogenèse, c'est-à-dire de -20- protocoles expérimentaux consistant à évaluer les effets tératogènes de substances naturelles ou synthétiques [20]. En 1933, l'américain Fred HALE (1888-1957) démontre les effets tératogènes sur le fœtus de cochon de la carence en VITAMINE A, entrainant une anophtalmie. Il apporte ainsi la première démonstration qu’un facteur environnemental peut être tératogène chez un mammifère [20]. En 1941, un ophtalmologiste australien, sir Norman McAlister GREGG (1892-1966), prouve le rôle embryotoxique humain du virus de la RUBEOLE sur le cœur, les yeux et les oreilles. C’est le premier agent tératogène dont l’effet a été prouvé chez l’Homme [23, 24]. Le pédiatre austro-américain Joseph WARKANY (1902-1992) de la Cincinnati's Children's Hospital Research Foundation, est le père de la tératologie. On lui doit notamment la découverte du syndrome de Warkany, aussi appelé trisomie 9. En 1948, l’américain O. SMITH de Boston est le premier à utiliser, de manière empirique et à diffuser l’hormone DIETHYL STILBESTROL (DES) pour traiter les complications des grossesses précoces. Ce n’est seulement que 23 ans plus tard que seront démontrées les conséquences catastrophiques de ce traitement sur 3 générations : l’adénocarcinome vaginal chez les filles exposées in utero au DES, et des malformations urinaires chez les fils et petits fils. Vers 1960 la tragédie de la THALIDOMIDE, traitement anxiolytique du début de la grossesse mis sur le marché en 1957, démontre que des médicaments anodins en apparence sont des tératogènes potentiels. La Thalidomide est la cause d’une épidémie de dysmélie et d’anotie dans tous les pays consommateurs. En effet, 1/3 des femmes traitées ont donné naissance à des enfants malformés, avec des anomalies congénitales des membres et des oreilles. C’est le Docteur William Griffith MCBRIDE, gynéco-obstétricien australien, qui le premier suspecte la tératogénicité de la Thalidomide. En décembre 1961, il publie une lettre dans le Lancet notant le grand nombre de malformations congénitales chez les enfants de -21- patientes sous prescription de Thalidomide4. A sa suite, le médecin allemand Widukind D. LENZ (1919-1995) de Hambourg prouve le lien de cause à effet entre Thalidomide et malformation et devient expert international. Grâce à lui, ce médicament est retiré du marché en Allemagne dès fin novembre 1961. En 1962, les médecins français GIROUD et TUCHMANN-DUPLESSIS furent les premiers à prouver chez le lapin et la souris l’effet tératogène de la Thalidomide [25-27]. En 1999 McBride, Huang et la fondation de recherche “foundation 41” démontrent que la thalidomide cause des embryopathies par interaction avec l'ADN des cellules embryonnaires en division, et peut inhiber la division cellulaire dans les cellules à division rapide des tumeurs malignes [28]. 4 William McBride, Letter to the Editor, in The Lancet, December 1961 -22- En 1962, tirant leçon de cette catastrophe humaine médicamenteuse, le gouvernement américain crée, avec des subventions de la « Pharmaceutical Manufacters Association », la « Commission on Drug Safety ». Celle-ci a pour objectifs d’évaluer les médicaments administrés aux femmes enceintes. En décembre 1971 en Allemagne, le ministère fédéral de la Santé crée la fondation « Hilfswerk fuer behinderte Kinder » (c’est-à-dire un institut pour venir en aide aux enfants handicapés) qui établit le fondement légal de l’entente, reprenant ainsi la responsabilité du plan d’indemnisation de la Thalidomide par l’industrie pharmaceutique. En 1974 fut fondé au niveau international, le “Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research” (CBDSR), connu jusqu’en 2005 comme l’International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems (ICBDMS), après la tragédie de Thalidomide des années 1960 [18, 29]. Le Clearinghouse dispose actuellement d’une base de données internationale provenant de 40 registres de pays développés et en voie de développement, regroupant 3,5 millions de naissances. Ses 3 objectifs principaux sont la surveillance, la recherche et la “capacity building” ou renforcement des capacités. Son rôle principal est la surveillance internationale conjointement de 40 malformations congénitales. En plus de la surveillance, les activités de Clearinghouse incluent la recherche en santé publique et le développement d’une capacité de prévention primaire internationale pour diminuer les maladies et promouvoir des évolutions normales. Clearinghouse a développé un siège social et centre de coordination, le Centre International sur les anomalies congénitales International Center on Birth Defects (ICBD). Ce centre est financé grâce à des organisations non gouvernementales et gouvernementales internationales, principalement de Norvège, Italie, de la Commission européenne et des Etats-Unis. L’ICBD a établi des liens officiels avec plusieurs organismes internationaux de même opinion, comme l’OMS et d'autres réseaux de malformation congénitale. -23- En 1979 est créé en Europe, le groupe de travail EUROCAT réseau de registres de populations pour la surveillance épidémiologique de anomalies congénitales [9, 30]. Il est financé par la commission européenne et collabore étroitement avec l’OMS. Il regroupe les données de registres provenant de nombreuses sources de grandes qualités, nationales et régionales : 43 registres de 20 pays, plus de 1,5 millions de naissances, 29% de la population européenne. Il dénombre les naissances ainsi que les interruptions médicales de grossesse. Ses objectifs sont multiples : fournir des informations épidémiologiques essentielles les anomalies congénitales en Europe ; faciliter l'avertissement précoce en cas de nouvelles expositions tératogènes ; évaluer l'efficacité de prévention primaire ; évaluer l'impact du développement du dépistage prénatal ; agir comme un centre d’informations et de documentation pour la population, les professionnels de santé et les chefs d’entreprise à propos des groupes d’individus concernés ou expositions ou facteurs de risque ; fournir un réseau et une infrastructure efficace de collaborations pour la recherche concernant les causes et la prévention des anomalies congénitales, et les traitement et soin des enfants atteints ; agir comme un catalyseur pour l'installation de registres dans toute l'Europe rassemblant des données comparables, standardisées. Avec le temps, les mentalités des scientifiques évoluent progressivement du concept de placenta-barrière à celui de placenta-passoire. La prise de toute substance de manière inconsidérée pendant la grossesse se révèle être un danger pour la santé du fœtus. En 1992, un rapport de l’UNICEF montre que, même si une prise de conscience des populations existe, la consommation de médicaments des femmes enceintes ne diminue pas, et que “la plupart des médicaments pris par ou administrés à une femme enceinte traverse le placenta et diffuse dans la circulation fœtale, (…) délivrant le même médicament à l’enfant non né” [31]. La même année, l’OMS via le CGDUP (Collaborative Group on Drug Use during Pregnancy) réalise une étude internationale sur l’utilisation de médicaments pendant la grossesse. Elle révèle l’importante médicalisation des femmes enceintes : 86% de femmes traitées, 2,9 (1-15) -24- médicaments en moyenne dont 73% prescrits par l’obstétricien, 12% par le généraliste et 5% par la sage-femme [32]. Aujourd’hui les chiffres sont encore plus élevés, surtout dans les pays développés et la France en particulier. Ce groupe écrit cette année là un texte précurseur, trop peu suivi aujourd’hui : « Il n'y a aucun doute qu'aujourd’hui certains médicaments sont plus largement utilisés dans la grossesse que ne justifie la connaissance disponible. Cela peut être un aspect de la médicalisation de la grossesse, un processus dans lequel l'utilisation d'une série de techniques et de médicaments est associée même dans les grossesses normales, l'emploi d'une technique ou d’un médicament menant aisément à l'utilisation d'un autre. Il semblerait que, alors que dans la grossesse un médicament est d'habitude considéré comme dangereux jusqu'à prouvé le contraire (dangerous until proven safe), les médicaments peuvent être considérés comme fiables dans la grossesse pourvu qu'ils n'aient pas été prouvés dangereux, visions qui sont souvent diamétralement opposées à la réalité. » [32] De nos jours, le principe de précaution n’est plus assuré mais bafoué dans notre société. La responsabilité personnelle et sociale existe-t-elle encore ? Avec les problèmes écologiques actuels et les catastrophes naturelles récentes, la compétence et l’expertise de certains professionnels sont questionnées. De plus les populations mondiales prennent conscience de la nécessité du respect de l’homme et de l’environnement avec un véritable investissement dans le développement durable. Une remise en cause positive de nos actions et de leurs conséquences sur l’homme et le monde est à l’œuvre aujourd’hui. -25- III. EPIDEMIOLOGIE DES ANOMALIES CONGENITALES La fréquence exacte des anomalies du développement est très difficile à établir parce que toutes ne sont pas comptabilisées (fausses couches spontanées précoces ou tardives, certaines interruptions volontaires de grossesse), que certaines sont peu visibles (anomalies mineures) et qu’elles se manifestent à des âges variables avant ou après la naissance jusqu’à l’enfance. Il est généralement estimé qu’environ 14 % des enfants naissent avec une anomalie congénitale, quelque soit le type [7]. 1. MORTALITE INFANTILE Par définition et convention statistique internationale, la mortalité infantile (infant mortality) représente le nombre de décès postnataux de la naissance jusqu’à 365 jours après la naissance, dans une population donnée. Ainsi c’est une statistique calculée en faisant le rapport entre le nombre d'enfants décédés avant l'âge d’un an sur le nombre total de naissances concernées, exprimée pour 1 000 naissances (‰). La mortalité infantile est un indicateur établi de longue date, et qui mesure non seulement la santé infantile, mais aussi le bien-être d'une société. Elle reflète le niveau de mortalité, de l'état de santé et de prestation de soins de santé d'une population, ainsi que l'efficacité des soins préventifs et l'attention accordée à la santé de la mère et de l'enfa. Elle est composée de la mortalité néonatale (naissance à 27 jours) et de la mortalité postnatale (28 à 365 jours). La mortalité néonatale est divisée en précoce (jusqu’à 6 jours, 1-6) et tardive (à partir de 7 jours, 7-27). Actuellement dans le monde, plus de 25% de la mortalité infantile est attribuée aux anomalies congénitales. -26- D’après les estimations de l’OMS, les anomalies congénitales ont provoqué en 2004 quelques 260 000 morts dans le monde, soit environ 7% de l’ensemble des décès des enfants de moins de 5 ans[33]. Du fait d’un taux global de mortalité faible dans les pays industrialisés, les anomalies congénitales sont la cause de 25% des décès des nouveaux-nés [16]. Ainsi elles représentent la 1ère cause de mortalité infantile, devant la prématurité (16%) et la mort subite du nourrisson (7%). Aux USA en 2005, ces 3 principales causes de mortalité infantile étaient responsables de plus de 40% des décès des nourrissons [34]. Table 1 – 10 principales causes de mortalité infantile aux USA en 2005 [34] Selon l’OMS, de 1950 à 1994 dans le monde, la mortalité infantile totale a diminué en moyenne de 68.8%. La mortalité infantile attribuable aux anomalies congénitales a diminué de 33.4% et a représenté une fraction croissante de la mortalité infantile totale. La mortalité infantile totale ainsi que celle attribuable aux anomalies congénitales, étaient plus élevées dans les pays pauvres que dans les pays riches. Cependant, proportionnellement à toutes les -27- morts infantiles, la mortalité infantile attribuable aux anomalies congénitales était plus élevée dans les pays riches que dans les pays pauvres. De 1990 à 1994, entre 35 et 40% de tous les décès d’enfants de moins de 1 an étaient causés par des anomalies congénitales dans le nord de l’Europe (pays Scandinaves, Irlande, et Hollande). Cette proportion était de 30% dans les autres pays développés et de 20% dans certaines nations d’Amérique du Sud. Ces pourcentages sont corrélés à la richesse économique moyenne des pays, mesurée par le PIB [8]. Une forte proportion d’embryons malformés n’atteint pas le terme de la gestation. L'étude du caryotype de produits d'avortements spontanés indique, par exemple, qu'une majorité des embryons porteurs d'anomalies chromosomiques meurt précocement, au cours du 1er trimestre de la grossesse et ne sont donc que rarement comptabilisés. Il y aurait 5060% d’anomalies chromosomiques non viables dans les fausses couches spontanés. En moyenne dans le monde, les anomalies cardiaques et du système nerveux central représentent environ 50%, respectivement 40% et 10%, des causes de morts infantiles attribuables aux anomalies congénitales. -28- Figure 3 - contribution des anomalies spécifiques d’organe à la mortalité infantile attribuable aux anomalies congénitales, par lieu géographique, de 1990 à 1994, selon l'OMS [8] -29- Figure 4 – comparaison internationale de la mortalité infantile globale ou spécifique attribuable aux anomalies congénitales majeures, de 1990 à 1994 selon l’OMS [8] Pendant la période 1990-1994, la mortalité infantile attribuable aux anomalies congénitales était inversement corrélée au produit intérieur brut par habitant. En même temps, la proportion de morts infantiles attribuables aux malformations congénitales était directement corrélée avec par personne le produit intérieur brut [8]. 2. PREVALENCE DES ANOMALIES CONGENITALES Dans le monde, il est généralement estimé qu’environ 14 % des enfants naissent avec une anomalie congénitale quelle qu’elle soit, une malformation mineure unique ou une -30- malformation majeure [7]. La signification clinique des anomalies congénitales est mineure ou majeure : • les anomalies évidentes ou MAJEURES (comme les spina bifida cystica) affectent 2 à 3% des nouveau-nés vivants. Un peu moins de 1 % des nouveau-nés ont des malformations multiples [7, 9]. • les anomalies peu évidentes ou invisibles, MINEURES, affectent 3% des nouveauxnés à la naissance. Elles concernent notamment l'appareil urinaire, la vision, l'audition et le système nerveux et la peau (tache cutanée de naissance facilement enlevée et sans conséquences). Elles sont diagnostiquées pendant les 5 premières années de la vie. Certaines de ces anomalies congénitales mineures ne sont pas comptabilisées (certains angiomes cutanés, le pli palmaire transverse isolé, l’hallux valgus congénital). D’autres anomalies peuvent rester asymptomatiques durant toute la vie de l’individu (l’agénésie unilatérale du rein, le diverticule de Meckel, la valve aortique bicuspide). Les taux de prévalence des anomalies congénitales concernent uniquement le nombre de malformations observées à la naissance. Cependant, l'occurrence des malformations est beaucoup plus élevée, car beaucoup de grossesses affectées sont interrompues spontanément, particulièrement pendant le premier trimestre de grossesse, ou médicalement. Par convention internationale, pour les anomalies congénitales recensées, on parle de PREVALENCE et non pas d’incidence, en raison notamment de l’existence d’avortements spontanés non répertoriés et d’embryons ou fœtus potentiellement malformés. Ces anomalies recensées sont toujours majeures. Les définitions et calculs des taux de prévalence des anomalies congénitales sont determinées au niveau international par EUROCAT (réseau européen des registres des malformations) [9, 35] et par l’ICBDMS (International Clearinghouse for Birth -31- Defects Monitoring Systems) [18, 29]. Un fœtus/bébé avec plusieurs anomalies est compté une fois par classe d’anomalies. Le nombre de classes différentes ne peut augmenter pour atteindre le nombre total de fœtus/bébé et un bébé n’est compté qu’une fois par taux de prévalence. Ainsi les termes utilisés correspondent aux cas d’anomalies congénitales et sont enregistrés parmi les naissances vivantes (livebirths, LB), les mort-nés ou mort fœtale de plus de 20 semaines de gestation (stillbirths or fetal deaths of 20 weeks gestation or more, FD), et les interruptions médicales de grossesse après diagnostic prénatal quelque soit l’âge gestationel (induced abortions, IA) : • Naissances (vivantes et mort-nés) : toutes les naissances dans la population, déclarées dans les registres officiels de naissances. Births (B): livebirth (LB) and stillbirth (FD). -32- • prévalence totale (TPR) : fréquence de l’ensemble des cas avec anomalie (nés vivants, mort-nés et interruptions médicales de grossesse IMG), exprimée en taux pour 10 000 naissances (= naissances vivantes + mort-nés). Total Prevalence Rate (TPR) = No. Cases (LB + FD + IA with anomaly) x 10,000 / No. Births (LB + FD) • prevalence à la naissance (PRB) : fréquence des enfants nés vivants avec anomalie, exprimée en taux pour 10 000 naissances. Prevalence Rate at Birth (PRB) = No. Cases (LB + FD) x 10,000 / No. Births (LB + FD) • prévalence parmi les naissances vivantes (LBPR) : fréquence des enfants nés vivants avec anomalie, exprimée en taux pour 10 000 naissances vivantes. Livebirth Prevalence Rate (LBPR) = No. Cases (LB) x 10,000 / No. Livebirths (LB). -33- En Europe, le rapport EUROCAT de 2002 [9] présente les données de surveillance de 32 registres européens5, couvrant une population totale de 11 millions de naissances au cours d'une période de 20 année, 1980 à 1999. En moyenne, les différents taux de prévalence des anomalies congénitales étaient de : - Naissances : 11 millions de naissances en Europe sur 20 ans; 5 La population de l’Union Européenne est d’environ 500 millions d’habitants dont 5 millions de naissances par an. La France compte plus de 64 millions d’habitants et 800 000 naissances par an (sources de l’institut national d’études démographiques (INED): http://www.ined.fr/fr/pop_chiffres/pays_developpes/population_naissances_deces/ et de l’INSEE http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1220). -34- - TPR : 213,8 cas pour 10 000 soit environ 2% (à 4% en fonction des méthodes utilisées) des naissances reportées avaient une anomalie congénitale majeure, soit un total de - 235 245 bébés et fœtus atteints en 20 ans, soit environ 11 760 par an. PRB : d’après le tableau suivant, le groupe “cardiopathie congénitale” est le plus grand groupe d'anomalies congénitales uniques, comprenant 26 % des cas. Les autres groupes sont représentés par les anomalies des membres (19 %), du système urogénital (18%), chromosomiques (13%), des tissus conjonctifs et musculo-squelettiques (dont les hernies diaphragmatiques) (12%), du système nerveux central (11%) incluant les défauts de fermeture du tube neural (5%). Table 2 - pourcentage de cas dans les groupes d’anomalies majeures, 28 registres de l’EUROCAT de 1980 à 1999. -35- Table 3 - nombre de cas d’anomalies congénitales majeures par type de naissance (vivante, LiveBirth ; mort in utero, FetalDeath ou stillbirth ; mort par IMG, Induced Abortion) et taux de prévalence totale pour 10 000 naissances - 32 registres de 1995-99 [9] -36- Table 4 - nombre de cas d’anomalies majeures par type de naissance, et taux de prévalence total pour 10 000 naissances – registre de 28 membres de 1980-1999 [9] -37- 3. MORBIDITE DES ANOMALIES CONGENITALES La morbidité liée aux anomalies congénitales est aussi très importante, puisque la plupart des enfants nés avec des anomalies majeures et qui survivent 24 mois, ont des complications avec de lourds handicaps physiques, psychiques et sociaux [9]. Ainsi l’impact des anomalies congénitales sur la santé des populations est énorme à tous les plans : mortalité, morbidité, handicap, économique et émotionnel [8, 13-15]. Plus de 60% de ces enfants ont une malformation qui ne touche qu’un seul organe, système ou membre. De nombreux cas relèvent d’interventions chirurgicales efficaces à faible coût, susceptibles de sauver des vies et d’améliorer le pronostic à long terme[16]. En CONCLUSION, malgré les efforts considérables des centres internationaux regroupant les données sur les anomalies congénitales, la prévalence totale (TPR) est sousestimée. Au total, 2 à 3 % des enfants naissent avec des malformations visibles, majeures ou mineures. Certaines anomalies mineures ne sont pas détectables à la naissance, et on estime que la prévalence totale de toutes les anomalies sur toute la vie est de 10 % [36]. La prévalence par âge est estimée à 6 % à 2 ans de vie, et à 8% à 5 ans de vie. -38- IV. FACTEURS PERMETTANT DE MODIFIER L’EPIDEMIOLOGIE 1. PREVENTION PRIMAIRE La prévention primaire est définie par les mesures et moyens, au niveau populationnel et individuel, qui pourraient, maintenant ou après plus de recherche, réduire le risque d'anomalies congénitales. Ces mesures actives impliquent la nutrition (par exemple, la supplémentation en acide folique); la prévention des infections et maladies maternelles (la vaccination antirubéoleuse, les soins périconceptionnels des mères épileptiques ou diabétiques, la non consommation de médicaments tératogènes); le contrôle des expositions chimiques de sources professionnelles et environnementales; et l’action spéciale sur l’exposition des grossesses à des déterminants majeurs de santé comme le tabac, les drogues, l’alcool et l’obésité [37]. La preuve que la supplémentation périconceptionelle en acide folique peut réduire le risque d'une grossesse affectée par un défaut de tube neural comme le SB, et probablement aussi d'autres anomalies congénitales, a été la percée récente la plus importante dans la prévention primaire des anomalies congénitales [17, 38]. Les organisations internationales comme Clearinghouse et EUROCAT jouent un rôle important dans la surveillance de la prévalence d’anomalies congénitales dans de nombreux pays, et aident à la mise en œuvre de mesures préventives. Ainsi pendant les années 1980, la prévalence totale des naissances, incluant les interruptions médicales de grossesse, avec un défaut de fermeture du tube neural était -39- relativement haute, mais a diminué rapidement au Royaume-Uni et en Irlande. Pendant les années 1990, quand les conseils de préventions ont commencé à être largement répandus, les taux de prévalence ont été relativement stables, montrant beaucoup moins de diminution qu’avec la réalisation de l'augmentation à grande échelle d’une supplémentation en acide folique. Ainsi l'EUROCAT en 2002 a reporté 3240 cas de défaut de fermeture du tube neural sur la période 1995-1999, dont 1093 étaient des naissances vivantes, 223 morts-nés et 1924 interruptions médicales de grossesse après diagnostic prénatal; soit une prévalence totale (TPR) de 9,1 par 10000 naissances [9]. 2. DEPISTAGE ET DIAGNOSTIC ANTENATAL Selon les institutions internationales EUROCAT et ICBDMS, le diagnostic anténal ou prénatal est défini comme le diagnostic suspecté ou fait chez un fœtus vivant à n’importe quel moment de la gestation. Le dépistage anténatal comprend des examens non invasifs pour identifier les fœtus qui pourraient être à haut risque d’anomalies congénitales, par exemple le syndrome de Down. Les femmes dont les grossesses sont considérées à haut risque peuvent opter pour un test diagnostic comme la trophocentèse ou l’amniocentèse. L’âge gestationnel à la découverte (Gestational Age at Discovery) est l’âge gestationnel lors duquel le fœtus a été suspecté d’être malformé, en excluant les marqueurs, et indique le moment de l’examen plutôt que le moment où le résultat est connu. Tandis que la prévention primaire est actuellement assez limitée, le plus grand impact sur le nombre d'enfants nés vivants atteints d’anomalies congénitales dans le monde a résulté de la pratique croissante d'interruption médicale de grossesse après diagnostic prénatal. En Europe en 1980, moins de 1 % de cas reportés d’anomalies congénitales était interrompus, -40- comparés à 16 % en 1999. En 1999, la proportion d’interruptions médicales de grossesse après diagnostic prénatal parmi tous les cas reportés, a varié entre 0 % à 31 %, selon les registres individuels des populations recensées. Ainsi, de nos jours, dans la plupart des pays d’Europe, l'épidémiologie des anomalies congénitales n'est plus interprétable sans informations complètes sur les interruptions médicales de grossesse [9]. Nous savons que des politiques et les ressources du dépistage prénatal varient énormément entre les différents pays et entre les régions et hôpitaux d’un même pays. "La culture" en terme de combien de fois le diagnostic prénatal d'une anomalie congénitale mène à l’interruption médicale de grossesse, varie aussi. Dans 2 pays, l'Irlande et Malte, l'interruption volontaire de grossesse est illégale. Les données d’EUROCAT montrent que de 1995 à 1999 en Europe, les interruptions médicales de grossesse ont représenté une moyenne de 61 % des cas d’anencéphalie, 53 % des cas de spina bifida, 55 % des cas d'agénésie rénale bilatérale, 46 % des omphalocèles, 33 % des syndromes de Down ou trisomie 21. Les proportions maximales d’IMG sur la même période étaient de plus 90 % pour l'anencéphalie (9 registres) et l'agénésie rénale bilatérale (2 registres), 75-90 % pour le spina bifida (4 registres) et le Syndrome de Down (4 registres) et 66-75 % pour l'omphalocèle (3 registres) [9]. Le but de diagnostic anténatal est d'augmenter les possibilités de traitement optimal de la grossesse et du bébé. Ce diagnostic peut mener aux traitements et soins néonataux voir fœtaux précoces efficaces. Au niveau international, l’ICBDMS et l’EUROCAT, se sont engagés à améliorer le pronostic de certaines anomalies cardiaques, grâce le diagnostic anténatal et la recherche. La pratique répandue du diagnostic anténatal a posé des nouvelles questions éthiques et de santé publique. La signification en santé publique du concept d’anomalies congénitales a évolué progressivement. En effet il ne concerne plus uniquement la mort prématurée mais l’enfant handicapé, et il requiert une prise en charge thérapeutique adaptée de grande qualité tant postnatale qu’anténatale avec conseil approprié et respect dus à [9, 18]. l'impact psychologique sur les couples et familles -41- V. CLASSIFICATION DES ANOMALIES CONGENITALES 1- GENERALITES ET DEFINITIONS La classification des anomalies congénitales est internationale. Elle dépend de la Classification Internationale des Maladies (International Classification of Disease, ICD) crée vers 1850 et conçue pour promouvoir la comparabilité internationale dans la collecte, le traitement, la classification et la présentation de statistiques de mortalité. Cela inclut le développement d'un format commun pour reporter les causes de mort sur l’acte de décès. Les maladies reportées sont alors traduites en codes médicaux par l'utilisation de la structure de classification et de règles de sélection et de modification contenues dans la dernière révision applicable de l'ICD, publiée par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) [21]. Ces règles de codage améliorent l'utilité de statistiques de mortalité, en donnant la préférence à de certaines catégories, en consolidant des maladies et en choisissant systématiquement une seule cause de mort liée à une séquence de pathologies. La cause unique choisie pour le codage est appelée cause initiale de mort et les autres causes annoncées sont les causes non initiales ou secondaires de mort. La combinaison de ces 2 niveaux de causes correspond aux causes multiples de mort. Depuis 1900, l'ICD a été révisée périodiquement pour incorporer des changements du domaine médical et mieux classer les maladies. Une anomalie congénitale ou « birth defect » ou « congenital abnormality » est une anomalie structurelle de naissance de tout type. Cependant toutes les variations du développement ne sont pas des anomalies. Les variations anatomiques sont communes. Le terme d’anomalie congénitale est utilisé pour tous types de défauts structurels avec lesquels un enfant peut naître. En général au niveau international, ces anomalies sont classées -42- en 3 catégories cliniques : les malformations et syndromes malformatifs, les destructions et les déformations. Celles-ci fournissent un premier aperçu de l'étiologie possible sousjacente [7, 21, 39-41]. 2- TROIS CATEGORIES D’ANOMALIES CONGENITALES a. Malformation et syndrome malformatif Une malformation est une erreur localisée de développement fœtal normal, un défaut structurel primaire arrivant pendant la morphogenèse d'un organe ou d'un tissu. Une malformation isolée est présente chez un enfant autrement normal. Les exemples sont les fentes labiales isolées, les fentes palatines, les spina bifida ou une communication interventriculaire cardiaque. Ces malformations uniques sont relativement communes et ont d'habitude une étiologie acquise multifactorielle : les gènes et la toxicité de l’environnement sont importants. Un syndrome malformatif est la présence groupée chez un même individu de plusieurs malformations différentes, comme évènements primaires résultant d’une même cause initiale. Il y a un ensemble spécifique et reconnaissable d’anomalies selon chaque facteur causal. L’exemple le plus classique est le syndrome de Down, encore appelé Trisomie 21. La cause est d'habitude intrinsèque/innée génétique par mutation génique unique ou une anomalie chromosomique ; ou parfois extrinsèque/acquise environnementale par un agent tératogène. -43- Figure 5 - classification des erreurs du développement embryonnaire pendant la morphogénèse, p.15 de l’Atlas d’Embryologie Humaine de Netter [41]. b. Déformation Une déformation est une modification de forme ou de structure imposée à une partie de corps, après ou pendant sa formation normale, dont la physiopathologie est habituellement liée à des forces mécaniques. La cause peut être extrinsèque environnemental, intrinsèque génétique ou multifactorielle. Par exemple le pied bot peut être secondaire à un facteur externe, l'oligoamnios dans le séquence de Potter ; ou secondaire à un facteur intrinsèque, le spina bifida cystica dans lequel les lésions de la moelle épinière provoquent une paralysie des muscles de jambe et ensuite des anomalies positionnelles des pieds ; ou d’origine multifactorielle si la situation ne peut pas être clairement catégorisée, comme dans l’agénésie rénale fœtale causant un oligoamnios entrainant le pied bot. -44- c. Destruction Une destruction, ou “disruption” en anglais, est une destruction ou altération majeure d’une partie du corps qui était originellement formée, ou avait le potentiel de se former, normalement. L’exemple est un membre ou une partie de membre manquant. Les causes des destructions sont extrinsèques environnementales, comme des médicaments, des maladies maternelles, des infections, ou des brides amniotiques se détachant et encerclant un membre ou un doigt. En général ces destructions ne sont pas intrinsèques génétiques, même si des facteurs génétiques peuvent prédisposer ou influencer leur apparition. 3- DIFFERENTS TYPES D’ANOMALIES CONGENITALES EN CLINIQUE En pratique clinique, les anomalies congénitales sont distinguées par leur phénotype, soit au niveau quantitatif soit qualitatif : - Quantité : anomalie congénitale isolée ou associées/multiples Est définie comme « isolée » toute malformation non associée à une anomalie chromosomique ni à une autre anomalie majeure d’un autre système. Elle peut toutefois être associée à d’autres malformations du même système, par exemple la transposition des gros vaisseaux associée à une autre malformation cardiaque est comptabilisée ici comme isolée. Pour les anomalies « associées », en cas d’association à la fois à d’autres malformations d’un autre système et à une anomalie chromosomique, le cas est classé comme « associé à une anomalie chromosomique ». - Qualité : anomalie congénitale majeure ou mineure • Sont définies comme majeures les anomalies qui modifient le pronostic vital de l’enfant ou entrainent un handicap sévère. -45- • Sont définies comme mineures les anomalies congénitales qui n’ont pas de retentissement clinique important, uniquement fonctionnel sans conséquences physiques ou esthétiques. Ces 2 distinctions sont regroupées en pratique pour décrire précisément les anomalies congénitales : - unique et mineure : retentissement esthétique (anomalie de l’oreille externe) ; 14% des nouveaux-nés ; rechercher d’autres anomalies associées - multiples et mineures : retentissement fonctionnel minime (anomalies cardiaques ou rénales bénignes, artère ombilicale unique) ; 90% des nouveaux-nés avec au moins 3 anomalies mineures ont au moins une anomalie majeure. - multiples et majeures : prévalence de 0,7% ; décès durant la petite enfance (avant 2 ans) par avortement spontané dans les 6 premières semaines; causées par une embryopathie précoce dans 10-15% des cas. 4- LES MALFORMATIONS ASSOCIEES OU MULTIPLES D’autres termes sont aussi utilisés pour décrire les enfants avec des anomalies congénitales multiples. Ces termes ont évolué pour exprimer causalité et pathogenèse. a. Syndrome « malformatif » Ensemble d’anomalies probablement liées au plan pathogénique, de cause connue, mais ne correspondant pas à une séquence ou au défaut de champs morphogénétiques : -46- - Principales anomalies génétiques (±chromosomiques) : phénotype fœtal : Trisomie 21, syndrome CHARGE (Colobome irien, Heart, Atrésie des choanes, Retard de croissance et Retard Mental, Génital, Ear). - Syndromes associés à un excès de croissance (macrosomie) : diabète gestationnel, syndrome de Wiedemann-Beckwith - Syndromes révélés par des gros reins hyperéchogènes : syndrome de MECKELGRUBER cause souvent connue (même si physiopathologie mal comprise) b. Séquence « malformative » Ensemble d’anomalies secondaires à un même facteur primaire, défaut structurel ou facteur mécanique connu ou présumé, donc de physiopathologie connue mais de cause inconnue : - Malformations vraies ou primaires par accidents du développement embryonnaire : séquence de Pierre-Robin liée à une hypoplasie mandibulaire. - Malformations secondaires : déformations de nature mécanique, extrinsèques (oligohydramnios dans la séquence de Potter) ou intrinsèques ; destruction dans un processus normal de développement. physiopathologie connue : facteur primaire déclenchant suivi d’une cascade de complications secondaires du développement. -47- Figure 6 - séquence de Potter, p.21 de l’Atlas d’Embryologie Humaine de Netter [41]. c. Association « malformative » Une association correspond à un certain nombre de spectres de malformations d’étiologie et physiopathologie inconnues, qui arrivent ensemble trop fréquemment pour pouvoir être simplement liées au hasard. Chaque association est mentionnée par un acronyme regroupant les anomalies principales impliquées. Les exemples classiques sont : VACTERL (défaut Vertebral, atrésie Anale ; Cardiac, Tracheal, Esophagal, Radial-Renal, Limb defects), OEIS (Omphalocèle, Exstrophie vesicale, Imperforation anale et défaut Spinal) [7]. liens statistiques significatifs, mais cause et pathogénie inconnues. -48- 5- AUTRES TERMES PLUS SPECIFIQUES CONCERNANT LES ANOMALIES CONGENITALES Des termes plus spécifiques d’organes et des tissus sont aussi utilisés pour les : a. Malformations Dys-plasie : Organisation défectueuse des cellules composant un tissu ou un organe, et ses conséquences morphologiques. Elle est le processus et la conséquence d’une dyshistogénèse. Elles n’ont pas de causes spécifiques, pouvant être INNEE ou ACQUISE. Elles affectent souvent plusieurs organes à cause de la nature des dysfonctions cellulaires sous-jacentes. Exemple : dysplasies rétiniennes, ectodermiques… Ec-topie : anomalie de la position d’un organe à l’intérieur du corps (exemple : la cryptorchidie). Hypo-plasie : insuffisance du développement d'un organe, souvent secondaire à une insuffisance de prolifération cellulaire (exemple : la micromélie), d’irrigation. b. Destructions A-génésie : absence d'un organe, pouvant être la conséquence d’une absence d’induction ou de prolifération cellulaire (exemple : l’amélie). A-trésie : absence de lumière d'un organe creux (exemple: atrésie de l'oesophage). A-trophie (d'un tissu, d'un organe) : diminution d'une masse cellulaire consécutive à une dégénérescence cellulaire (exemple : l’atrophie ovarienne du syndrome de Turner). c. Déformations Dys-trophie : trophicité anormale d’une partie d’un tissu, d’un organe ou du corps. Hypo-trophie : dégénérescence par perte de cellules Hyper-trophie : croissance ou développement excessif. -49- CONCLUSION Les anomalies congénitales sont la première cause de mortalité infantile. Elles sont la principale cause de morbidité des enfants de moins de 1 an, concernant 14% des naissances. Elles sont classées en 3 catégories : les malformations, les déformations et les destructions. Quatre de ces malformations, la hernie diaphragmatique, la malformation adénomatoïde kystique, la séquestration bronchopulmonaire, et le spina bifida représentent 10% des anomalies congénitales majeures, soit 3% des naissances. -50- CHAPITRE 2 ETIOPATHOGENIE DES ANOMALIES CONGENITALES INTRODUCTION La TERATOLOGIE [1] est la science des causes précises des anomalies congénitales. Elles sont inconnues dans 50-60 % des cas. Pour les autres cas d’anomalies congénitales, il est considéré qu’en général l'étiologie est multifactorielle dans 20-25 % des cas ; génétique monogénique dans 6-8 %, c'est-à-dire causée par des mutations d’un unique gène ; génétique chromosomique dans 6-8 % ; et acquise par facteurs environnementaux dans 6-8 %, comme une maladie maternelle, des infections, des médicaments, une irradiation et l’alcool [7]. De la gamétogenèse à la fin de la grossesse, le produit de conception, l’œuf humain, est contraint de s'adapter au niveau moléculaire transcriptionnel aux changements dans son environnement, dépendant de l'état nutritionnel maternel, de son métabolisme et de son style de vie. L’alimentation maternelle contient les éléments essentiels qui servent de composants de base, de facteurs de transcription et d’intermédiaires pour la transmission des signaux cellulaires dans les cellules de l'embryon et du fœtus. Avec l’amélioration des connaissances, en particulier du rôle des facteurs nutritionnels dans les processus de développement, il devient évident qu’une optimisation raisonnée et équilibrée de la nutrition maternelle, peut contribuer à une réduction du risque d’anomalies congénitales. -51- I. NOTIONS D’EMBRYO-FŒTO-PATHOLOGIE Comme plan, nous utiliserons le système de classification pratique des causes des anomalies congénitales en 3 parties, reconnu par la communauté scientifique internationale en Tératologie : • date d’apparition des anomalies ou période de susceptibilité aux facteurs tératogènes • étiologies ou causes mono ou multifactorielles • pathogénie ou physiopathologie 1. PERIODE DE SUSCEPTIBILITE AUX FACTEURS TERATOGENES : DATE D’APPARITION DES ANOMALIES CONGENITALES Les agents tératogènes peuvent toucher aussi bien les éléments constitutifs de la conception que les gamètes eux-mêmes. Ainsi nous décrirons 2 phases : préconceptionnelle touchant les gamètes males et/ou femelles et postconceptionnelle touchant directement l’embryon ou fœtus. a. En phase préconceptionnelle 1er. Exposition paternelle et mutation des gamètes [42]. L’exemple type prouvé récemment, même si mal compris est l’exposition paternelle à la DIOXINE, composé de l’agent orange, défoliant de la guerre du Vietnam. Il y a un lien de cause à effet statistiquement significatif entre Dioxine et le spina bifida [42-44]. Chez l’animal, l'effet tératogène et mutagène de la dioxine a été documenté et chez l'Homme, -52- l'exposition paternelle à la dioxine peut impacter sur l'expression génique par l'activation du complexe AHR/ARNT6 de la spermatogenèse, aboutissant au phénotype de DTN [45]. La distribution diffuse et abondante d'AHR et ARNT dans le testicule humain, fait du testicule un des organes les plus sensibles aux effets de la dioxine. Ceci explique comment les dioxines peuvent interferer directement sur la spermatogenèse humaine et la fertilité masculine [46]. 6 Mécanisme décrit en détail dans le chapitre CAUSES des anomalies du SNC, partie sur les FACTEURS TERATOGENES EXOGENES, sous-partie sur les TOXIQUES, Dioxine. DTN = Défaut de fermeture du Tube Neural -53- De plus, d’autres nombreux toxiques à exposition environnementale ou professionnelle, sont fortement suspectés d’entrainer des mutations sur les spermatozoïdes et de causer des anomalies du système nerveux central: pesticides, Plomb [7]. 2e. Exposition maternelle et mutations des gamètes De la même manière, de nombreux toxiques sont fortement suspectés d’entrainer des modifications génétiques et épigénétiques sur les ovocytes causant des anomalies congénitales. Par exemple le DiEthylStilbestrol a des effets transgénérationnels jusqu’aux petites-filles des femmes enceintes ayant été traitées[47]. De même les pesticides, Plomb, Nitrates sont responsables d’anomalies du système nerveux central par atteintes des gamètes [7]. b. En phase postconceptionnelle Il y a 3 périodes de susceptibilité différente aux agents tératogènes en fonction du passage transplacentaire : i- La période résistante (1e et 2e semaines de gestation) Le développement de l’œuf puis de l’embryon didermique suit la loi du « tout ou rien » : décès lié au tératogène ou survie sans conséquences. ii- La période de susceptibilité maximale (3e à 8e semaine) L’embryon est le plus sensible aux tératogènes, car cette période correspond à l’organogenèse. Les conséquences sont appelées de embryopathies. Les atteintes sont morphologiques. -54- iii- La période de susceptibilité minimale (9e à 38e semaine) Le fœtus ayant terminé son organogenèse, est sensible au niveau de ses fonctions organiques. Les conséquences sont appelées de fœtopathies. Les atteintes sont plutôt fonctionnelles : 3 de croissance ou de maturation histologique ; 3 anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives, immédiates ou retardées ; 3 développement neuro-sensoriel et psychomoteur ; 3 cancer ou atteinte fertilité. Figure 7 - augmentation du risque de développement de maladies congénitales en prénatal [39] c. Le Facteur Temps Le concept de premier trimestre est périmé car il ne peut pas y avoir d’effet tératogène pendant les 4 premières semaines de grossesse (depuis les dernières règles) ou 2 premières de gestation [48] On a considéré le premier trimestre de grossesse comme la période critique de la plupart des anomalies congénitales majeures. Cette supposition est non scientifique et 7 périmée. 7 Le Facteur Temps : en tératologie, le concept de premier trimestre de grossesse comme la période critique de la plupart des anomalies congénitales majeures, est périmé. En effet il ne peut pas y avoir d’effet tératogène pendant les 4 premières semaines d’aménorrhée (depuis les dernières règles) ou 2 premières de grossesse -55- L’âge actuel de grossesse est calculé en semaine d’aménorrhée (SA) à l’aide du premier jour des dernières règles, et non en semaines de grossesse (SG). Ainsi, "des femmes enceintes" ne sont pas enceintes dans les 2 premières semaines de leurs grossesses, correspondant aux 15 premiers jours du cycle menstruel. La 3e semaine couvre la période préimplantation où le zygote va de la l'extrémité externe de le Trompe de Fallope à l'utérus. La 4e semaine comprend la période d'implantation où le blastocyste trouve son site dans l'utérus. Cependant, les zygotes et les blastocystes ont des mitoses continues produisant des cellules souches totipotentes pendant cette période. Des lésions cellulaires importantes peuvent provoquer leur mort, mais des lésions limitées peuvent être réparées par les cellules permettant une guérison totale. Ces faits expliquent la loi du « tout ou rien » ou, autrement dit, la conséquence de ces lésions n’a seulement deux résultats : perte complète de zygotes/blastocystes ( qui chez la femme se révèle seulement par un léger retard de l'hémorragie apparemment menstruelle) ou la naissance normale. Pour approfondir, les substances tératogènes humaines ne peuvent pas entrainer d’anomalies durant le premier mois de grossesse parce que l'activation spécifique d'ADN dans les cellules souches et la soi-disant différenciation de cellules spécifiques, des organes et le corps forme des démarre au 29e jour de grossesse (ou 15e jour de post-conception). Or le 29e jour de gestation se chevauche avec les premiers jours de retard de règles, moment où les femmes peuvent en général reconnaître le début de leur grossesse. Ainsi, il est nécessaire de savoir qu'avant la découverte d’un retard de règles, les facteurs exogènes ne peuvent pas entrainer d’anomalies congénitales viables. La période principale de l’organogenèse dure du 29e jour au 70e jour de gestation. L'évaluation du premier trimestre est donc une erreur méthodologique grave, car seulement les 2e et 3e mois représentent la période critique de la plupart des anomalies congénitales. D'autre part nous savons que la période critique de certaines anomalies congenitales excède la fin du 3e mois. Par exemple, la période critique -56- des fissures palatines postérieures et de l'hypospadias couvre respectivement les 12e-14e et 14-16e semaines de gestation ; tandis que celle des testicules non descendus et de la persistance du canal artériel est de 7 à 9 mois et 9 à 10 mois, respectivement. Ainsi, l'approche optimale est de considérer la période critique spécifique de susceptibilité de chaque anomalie. 2. CAUSES DES MALADIES CONGENITALES a. Causes Les CAUSES précoces des anomalies congénitales sont inconnues dans 50-60% des cas. Il est considéré au niveau international que 4 grandes causes de maladies congénitales existent [7, 39] : 7-10% ENVIRON NEMENT 20-25% MULTI FACTORI EL 15% ? GENETIQ ENETIQ UE ? 0-60% CAUSE CA INC INCONN UE Figure 8 - causes des anomalies congénitales humaines : 15% de causes génétiques (7% d’anomalies chromosomiques et 8% de mutations géniques) ([39] p.159) -57- i. internes = Génétiques : 15% Responsables d'environ 10-15% des anomalies du développement, ces causes sont internes, endogènes. Ces anomalies sont parfois héréditaires, transmises à la descendance. 6-8% sont monogéniques (causées par les mutations d’un seul gène) et 6-8% par anomalies chromosomiques. ii. externes = Environnementales : 10% Responsables d'environ 10% des anomalies du développement, ces causes sont externes, exogènes ou environnementales. Ces anomalies ne sont pas transmissibles dans la grande majorité des cas. Seulement 1% seraient d’origine médicamenteuse [49] ; et 6-8% seraient causés par les maladies maternelles, les infections, les médicaments, les rayonnements ionisants et l’alcool. iii. Multifactorielles : 20-25% Dans 20 % des anomalies congénitales, on évoque une étiologie multifactorielle. Un facteur tératogène externe (ou un ensemble mal caractérisé de facteurs externes) n’exerce son action délétère que sur un terrain génétiquement prédisposé. Il est établi expérimentalement que le pouvoir tératogène d'un facteur d'environnement peut être influencé par la constitution génétique (ou fond génétique) de l'individu.8 iv. Inconnues : 50-60% plus souvent, dans 50-60 % des cas, l’étiologie reste inconnue : la naissance d'un enfant Le malformé reste sans explication, quels que soient les moyens d’investigation mis en œuvre. 8 Par exemple, l'effet de doses élevées de cortisone sur l'incidence des fentes palatines chez la souris a été étudié sur des lignées pures, obtenues au terme d’une dizaine de croisements consanguins, et dont les individus sont isogéniques (portent les mêmes gènes). La cortisone provoque des fentes palatines: chez 20% des embryons d'une lignée ne présentant pas cette anomalie de façon spontanée ; chez 100% des embryons d'une lignée génétiquement prédisposée (15% de fentes palatines spontanées). -58 b. Facteurs tératogènes , Facteurs de risque tératogènes Par souci de simplification et de clarté, les causes étant peu élucidées, la notion de facteurs étiologiques tératogènes est utilisé. Ainsi les anomalies congénitales et, de façon générale, les anomalies du développement, résultent de l'action délétère de TERATOGENES FACTEURS sur le développement de l'embryon ou sur celui du fœtus. On oppose 2 catégories de facteurs tératogènes : i. Les facteurs tératogènes génétiques Facteurs internes, endogènes correspondant à des anomalies chromosomiques ou génétiques, ils sont responsables de la minorité (≥15%) des anomalies du développement. ii. Les facteurs tératogènes épigénétiques Facteurs de l’épigénétique ou de l'épigénèse qui entrainent des changements de l'expression génique donc du phénotype, sans modifier pas la séquence de la chaine d’ADN. Ils sont responsables de la majorité des anomalies congénitales, même si bon nombre sont encore inconnus ou méconnus (cf schéma ci-après). Ils sont classés en 4 familles -59- 3. PATHOGENESE DES ANOMALIES CONGENITALES a. Notion de facteurs de risque Ils peuvent être classé en 3 catégories en fonction du temps : I : primaire II : secondaire III : tertiaire Et en 4 en fonction des mécanismes en cause : - Prédisposant : génétique - Favorisant : exposition chronique (terrain) - Déclenchant : exposition aigue - Aggravant : durée d’exposition b. Caractère héréditaire inné ou acquis Le mot « hérédité » est un emprunt (vers 1050) au latin “hereditas”, ce dont on hérite, aux sens concret et abstrait. L'hérédité est la transmission de caractéristiques des ancêtres à leurs descendants, quel que soit le mode de cette transmission. Le plus souvent, on désigne par hérédité la transmission de caractères biologiques. On peut faire la distinction entre : -60- • l'Hérédité épigénétique ou environnementale (ou acquise) On trouvera tous les caractères hors génétiques qui viennent de l'imitation ou de l'opposition aux parents et au milieu social fréquenté : la langue maternelle, la culture, les valeurs, le métier, la fortune, les idées politiques.... • l'Hérédité génétique (ou innée) Elle concerne uniquement les caractères génétiques transmis par les parents. L'utilisation du terme hérédité en biologie ne s'est mise en place qu'au cours du XIXe siècle. Ainsi Louis Pasteur parle d'hérédité, pour la transmission de particules infectieuses entre deux générations de papillon. Il parle d'hérédité congéniale pour sous-entendre le caractère génétique (le terme génétique n'existait pas à cette époque). Cette confusion qui perdure jusque la fin du XIXe siècle montre qu'il y eu longtemps confusion entre la constitution physiologique et le statut social. Actuellement on différentie 2 modes d’hérédité génétique : • Conventionnelle : Autosomique dominante (AD) ou récessive (AR), liée à l’X (Dominante ou Récessive) • Non conventionnelle : mosaïque germinale, ADN mitochondriale, empreintes parentales, translocation chromosomique, multigénique. c. Risques tératogènes et leur méthode d’évaluation Détaillée dans l’annexe 1, la démarche d’évaluation des risques tératogènes a 3 objectifs : -61- - préventif : avant le traitement ou avant la grossesse, - prospective : la femme est enceinte et a pris des médicaments et on veut connaître le risque - rétrospective : le fœtus est découvert mal-formé in utero ou l’enfant naît mal-formé. La réponse apportée à une famille ne vaudra que pour un cas particulier. Selon les principes de la Tératologie humaine, il est essentiel d’étudier la caractérisation des expositions et des effets tératogènes [1] : • La caractérisation des expositions tératogènes met en jeu l’agent en question, sa dose, l’âge gestationnel et d’autres facteurs, tels que la sensibilité génétique (cf Tableau 5). • La caractérisation des effets tératogènes comprend les effets généraux (tels que les altérations de la morphogenèse ou de la fonction du système nerveux central), le décès, le retard de croissance qui se révèle pendant la période prénatale, les effets particuliers (tels que la carcinogenèse et les syndromes reconnaissables), l’ampleur du risqué (absolu, relatif) et le diagnostic prénatal (techniques invasives et non invasives) (Tableaux ci-après). -62- Table 5 - caractérisation des expositions tératogènes Table 6 - caractérisation des effets tératogènes [1] La méthode d’évaluation des risques tératogènes est très complexe et détaillée dans l’annexe 1. Cette méthode d’évaluation examine le plus objectivement possible : i. Les Risques liés aux substances tératogènes (médicaments ou toxiques) Ils dépendent de 4 éléments : 01. de la substance, dans le contexte de la grossesse. Ils sont fonction de sa pharmacologie : • sa PHARMACOCINETIQUE : du poids moléculaire et de la liposolubilité pour le passage placentaire (insuline, héparines standard), de la distribution et du métabolisme (attention aux interactions), de la demi-vie d’élimination de la molécule et des métabolites. • sa PHARMACODYNAMIE : mode d’action du principe actif (mutagénicité, tératogénicité). 02. de la mère, de ses modifications physiologiques pendant la grossesse : • augmentation du volume de distribution, et du débit cardiaque maternel ; • augmentation du métabolisme hépatique (cytochrome P450), entrainant une augmentation sanguine des gGT ; • augmentation du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire • augmentation de l’élimination des toxiques à élimination rénale et hépatique. -63- 03. de la barrière ou passoire placentaire. Les échanges fœto-maternels se font à travers la membrane placentaire qui augmente les échanges en diminuant son épaisseur au cours de la grossesse. Actuellement, il est clair que le placenta se laisse traverser par la plupart des substances presentes dans le sang de la mère. La communauté scientifique parle de concept de placenta-barrière plutôt que de placentapassoire[50, 51]. 04. de l’embryon-fœtus et des particularités physiologiques de la circulation fœtale Le shunt partiel du foie et des poumons via 3 shunts (ductus venosus du foie, foramen ovale du cœur et ductus arteriosus de l’aorte) entraîne une surexposition du système nerveux central. Figure 10 - fonctions du placenta [39] p.128 : illustre les transferts à travers la membrane placentaire. Les tissus extrafœtaux, à travers lesquels se passe le transport de substances entre la mère et le fœtus, constituent cette membrane. La photo de lame histologique au microscope optique de villosités choriales montre un capillaire fœtal et la membrane placentaire. -64- ii. Risques liés à la grossesse étudiée Il faut tenir compte de la gravité de la pathologie traitée, de la nécessité ou non de traiter et ainsi des facteurs suivants : - la période exacte d’exposition ; - datation de la grossesse ; - période d’exposition et posologie de la substance ; - les autres facteurs de tératogénicité ; - antécédents personnels ; - antécédents familiaux d’anomalies congénitales ; - maladie traitée ; - contexte infectieux. iii. Exposition maternofœtale aux toxiques Cette exposition d’origine environnementale est considérable et complexe comme l’a illustré en 2005 l’étude américaine Body burden : the pollution in Newborns sur la contamination du sang de cordon de nouveaux-nés[50, 51]. Les molécules identifiées ont été classées en fonction des dangers qui leur sont associés. 287 composés chimiques ont été retrouvés dans le cordon ombilical. Parmi eux, 180 causent des cancers chez l’homme ou l’animal, 217 sont toxiques pour le système nerveux central, et 208 causent des anomalies congénitales ou des anomalies du développement chez les animaux. Plus de 100 substances détectées appartiennent à au moins 4 familles de composées pouvant être liées à un effet-santé spécifique. La plupart des composés concernés sont des perturbateurs endocriniens. -65- iv. Exposition maternofœtale aux médicaments Depuis 1979, la USFDA (United States Federal Drug Administration) a élaboré 5 catégories de grossesse, liée au rapport « avantage pour la mère/risque pour le fœtus » : pregnancy categories A, B, C, D, X, résumées dans le tableau suivant [1, 52]. Toutes catégories confondues, la littérature fournie par le fabricant pour certains médicaments mentionne des avertissements en ce qui concerne l’exposition fœtale : • Catégorie A : Les études comparatives menées chez les femmes n’ont pas permis de démontrer l’existence d’un risque pour le fœtus au cours du premier trimestre; de plus, la possibilité d’un tort fœtal semblait ténue. • Catégorie B : Deux situations possibles : 1) bien que les études génésiques menées chez l’animal n’aient pas démontré l’existence de risques pour le fœtus, aucune étude comparative menée auprès de femmes enceintes n’a été signalée; 2) les études génésiques menées chez l’animal ont indiqué l’existence d’un effet indésirable qui n’a toutefois pas été confirmé dans le cadre d’études comparatives menées au cours du premier trimestre chez des femmes enceintes. • Catégorie C : Deux situations possibles : 1) bien que les études menées chez l’animal aient indiqué l’existence d’effets indésirables pour le foetus, aucune étude comparative n’a été signalée; 2) on ne dispose d’aucune étude sur le sujet, que ce soit chez la femme ou l’animal. Les médicaments en question ne devraient être administrés que si leurs avantages potentiels justifient les risques potentiels pour le foetus. -66- • Catégorie D : Bien que l’on dispose de résultats démontrant l’existence d’un risque pour le fœtus humain, les avantages des médicaments en question pour les femmes enceintes peuvent s’avérer acceptables malgré le risque. • Catégorie X : Médicaments contre-indiqués pendant la grossesse : - les études menées chez l’animal ou chez l’homme ont démontré la présence d’anomalies fœtales - ou, encore, l’on dispose de résultats fondés sur l’expérience humaine démontrant l’existence de risques pour le fœtus, - ou ces deux situations. Quoi qu’il en soit, les risques pour le fœtus l’emportent manifestement sur quelque avantage possible que ce soit. -67- Pregnancy Adequate and well-controlled human studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in Category A the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters). Pregnancy Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no Category B adequate and well-controlled studies in pregnant women OR Animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus in any trimester. Pregnancy Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no Category C adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Pregnancy There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from Category D investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Pregnancy Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive Category X evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits. Table 7 - United States FDA Pharmaceutical Pregnancy Categories [52] -68- d. Relation de causalité entre facteur de risque et maladie Pour établir une relation de causalité entre facteur de risque et maladie, l’épidémiologiste britannique AUSTIN BRADFORD HILL a établi en 1965 9 critères : 1er. temporalité : l’exposition a un agent précède toujours la maladie ; 2e. Force de l’association : mesurée par des outils statistiques : - Niveau de corrélation - Importance de la différence 3e. Relation dose-effet : entre l’exposition et la maladie 4e. Consistance : l’association est consistante quand ses résultats sont reproduits dans des études portant sur des régions ou des populations différentes, utilisant des méthodes différentes ; 5e. Plausibilité biologique : il existe un mécanisme pathologique connu pour expliquer qu’un agent provoque une maladie ou au moins une base théorique admise ; 6e. Explications alternatives : avant de juger d’une lien de causalité, il faut explorer les autres explications possibles du phénomène et les éliminer ; 7e. Preuves expérimentales : la maladie peut être affectée, prévenue ou aggravée, par une expérience appropriée ; 8e. Spécificité de l’association : quand une cause produit porduit un effet spécifique (tabac et cancer par exemple) 9e. Cohérence : En fonction de l’histoire naturelle de la maladie, physiopathologie ; - Externe : Reproductibilité, constance des résultats avec d’autres travaux, équipes, populations - Interne : protocole, prise en compte des biais -69- e. Du génotype au phénotype : l’épigénétique i. L’épigénétique ou épigénèse En biologie et en génétique, l’épigénétique ou l'épigénèse est l'étude des changements de l'expression génique, donc du phénotype, causée par des processus épigénétiques qui ne modifient pas la séquence de la chaine d’ADN. Ces changements peuvent parfois être transmissibles. En effet, ils peuvent persister lors des divisions cellulaires ultérieures pour le reste de la vie de la cellule et pour de multiples générations. Cependant, ils n’entrainent aucun changement de la chaîne d'ADN de l'organisme. En fait, ces facteurs non-génétiques sont responsables d’un comportement différent des gènes de l'organisme. Les mécanismes épigénétiques comprennent de nombreux facteurs, comme le développement in utero et dans l'enfance, des produits chimiques environnementaux, des médicaments et des produits pharmaceutiques, le vieillissement et l’alimentation. Par exemple, la méthylation de l’ADN provient quand des groupes chimiques méthyles, facteurs épigénétiques retrouvés dans certaines sources diététiques, interagissent sur l'ADN et activent ou répriment des gènes. Un autre exemple est les histones, protéines autour desquelles l'ADN s’enroule pour sa compaction et sa régulation génique. Une acétylation des histones apparait quand la liaison de facteurs épigénétiques à la queue des histones altère leur capacité à enrouler l’ADN et à activer-désactiver des gènes. -70- Figure 11 – méchanismes épigénétiques selon le NIH américain (http://nihroadmap.nih.gov/EPIGENOMICS/images/epigeneticmechanisms.jpg) Un autre exemple de changements épigénétiques de la biologie des eucaryotes est le processus de différenciation cellulaire. Pendant la morphogenèse, des cellules souches totipotentes de l'embryon se différencient en diverses lignées cellulaires pluripotentes, qui se différencient en cellules multipotentes, jusqu’à être entièrement différenciées en tissus. Ceci est lié à l’activation de certains gènes et l’inhibition d'autres. Tous ces facteurs épigénétiques ont des effets tant bénéfiques que négatifs sur la santé des populations. Ils peuvent entrainer des cancers, des maladies auto-immunes, des troubles mentaux, des diabètes… -71- ii. Le Génotype Ensemble de l’information génétique portée par un individu dans son génome ; transmission intégrale génétiquement de génération en génération avec des possibles modifications du milieu. iii. Le Phénotype Ensemble des caractères observables portes par un individu, expression du génotype modulée par les effets du milieu ; transmission non intégrale. iv. Les Effets du milieu Tout ce qui est extérieur à l’information génétique : - extérieur à l’organisme du fœtus: facteurs physiques, chimiques, biologiques, nutritionnels (condition de vie in utero), infectieux, psychosociaux ; - intérieur a l’organisme : imprégnation hormonale, cytoplasme de l’œuf. v. Le polymorphisme génétique Défini par le fait que dans une population ou une espèce tous les individus sont originaux ayant un patrimoine génétique différent. Il est fonction des polymorphismes génotypiques et phénotypiques. vi. La péristase Influence non transmissible des effets du milieu sur l’expression de l’information génétique. vii. L’effet maternel Effet du milieu maternel sur l’organisme de l’embryon entraînant le développement d’un caractère non codé dans son génotype. -72- II. FACTEURS TERATOGENES GENETIQUES Nous ne ferons que résumer sous forme de plan, de manière non exhaustive, les causes génétiques, très bien décrites par ailleurs. Elles représentent en épidémiologie environ 15% des causes d’anomalies congénitales avec 6-8% d’aberrations chromosomiques et 7-8% de gènes mutants [7, 39, 40]. Toutes les maladies génétiques connues causées par des mutations d’un seul gène sont listées sur le site OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) de PubMed9. 9 Maladies monogéniques listées sur le site OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) : http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html). -73- 1- ANOMALIES OU ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES Elles concernent les chromosomes sexuels (gonosomes) ou non sexuel (autosomes). a. Anomalies de nombre Hétéro-ploïdie : ni haploïde (n chromosomes) ni diploïde (2n) Hyper/hypo-ploïdie : > 2n ou < 2n (69 X triploïdie, 92 X tétraploïdie) An-euploïdie : nombre de chromosome n’étant pas un multiple de n, au niveau des auto ou gonosomes. - Monosomie (2n-1) : Turner 45 X - Trisomies (2n+1) : trisomies 21, 13, 18 - polysomies (2n+x>1) : Tetra, pentasomie. Poly-ploïdie : multiple entier de n Mosaïcisme : > 2 lignées cellulaires avec > 2 génotypes différents b. Anomalies de structure i. intra ou interchromosomiques, ± équilibrées - Délétions : terminales, intercalaires ou biterminales (Ring chromosome = en anneau ; 5p = maladie du cri du chat) - Microdélétions (15q11 d’origine paternelle = syndrome de Prader-Willi, maternelle = Angelman) - Translocations (équilibrées : simple, réciproque ; et déséquilibrées : centrifuge = robertsonienne) - Inversions : para ou péricentriques -74- - Duplications : répétition d’un fragment chromosomique (syndrome de WiedemannBeckwith, 11p15) - Isochromosomes : division anormale du centromère dans le sens transversal. - polymorphismes de sélection - cassure chromosomique : xeroderma pigmentosum ii. mutations instables de gènes mutants - Sites chromosomiques fragiles par expansion intergénérationnelle de triplets de nucléotides : CGG-syndrome de l’X fragile, CTG-dystrophie myotonique de Steinert, CAG-maladie de Huntington. - Empreinte génomique : phénomène d’inactivation transcriptionnelle de genes durant la gametogenese par methylation, entrainant une absence d’expression phenotypique d’un des 2 alleles issu du pere ou de la mere. - Mutations des gènes de l’Homeobox 2- ANOMALIES GENIQUES - monogéniques * nucléaires = au niveau de l’ADN du noyau Autosomiques Dominantes (maladie de Von Willebrand) ou récessives (thalassémie A) Gonosomiques Dominantes (syndrome orofaciodigital) ou récessives (sur X :maladie de Duchenne) * mitochondriales Neuropathie hereditaire de Leber - PLURI-géniques -75- III. FACTEURS TERATOGENES EPIGENETIQUES Paracelse que . Les effets non agent particulier et qui diffère de celui produit par un autre agent. Cependant une malformation spécifique peut résulter de l'action de plusieurs agents environnementaux différents. Par exemple, le spina bifida peut être causé par l'acide valproïque et par le diabète insulino-dépendant maternel. Il n'y a aucune différence entre les deux concernant l'aspect clinique des spina bifida, mais ce sont les autres anomalies associées à ce défaut de fermeture du tube neural qui correspondent au spectre d’anomalies spécifique caractérisant l'agent environnemental particulier. -76- Des études cliniques d'individus atteints d’anomalies, en analysant la grossesse et les antécédents familiaux, ont permis la mise en évidence d’ensemble d’anomalies spécifiques associées à des agents environnementaux particuliers, comme le virus de Rubéole et la thalidomide. Le fait que des agents environnementaux différents produisent des spectres d'anomalies différents, montre que les mécanismes d'action des agents diffèrent. Cependant, la pathogenèse n’est que rarement connue. Comme il a été vu précédemment10, d’autres études cliniques ont montré que, comme chez les animaux, un agent tératogène spécifique peut produire des malformations différentes ou aucune malformation du tout, selon la période d'exposition de l'embryon en développement. Ainsi chaque organe ou partie de corps a des périodes critiques de développement, périodes relativement courtes de susceptibilité aux agents tératogènes environnementaux. Plus l’exposition est précoce pendant la gestation plus les anomalies sont 10 partie sur les causes des malformations, I- notions d’embryo-foeto-pathologie -77- graves, allant jusqu’au décès de l’embryon. Par exemple, une exposition au virus de la Rubéole avant 8-10 semaines de gestation provoque des cataractes et des anomalies cardiaques; de 10-16 SG, surdité et rétinopathie; et après 16 SG, aucune anomalie. La thalidomide elle, ne cause la phocomélie par effet de destruction dévastateur, que si l'exposition de l’embryon a lieu pendant un période de temps très spécifique et étroite. D’autres indénombrables facteurs environnementaux sont potentiellement responsables de nombreuses embryopathies et fœtopathies. En décembre 2010, une étude française de qualité de l’association Générations futures, dans le cadre de la campagne «Environnement cancer» lancée avec le réseau européen Alliance et santé (HEAL) et le soutien de WWFFrance et du Réseau environnement santé (RES), a montré que les substances chimiques se glissent partout dans l’alimentation, résultant en un “cocktail explosif”. Entre juillet et septembre 2010, le MDRGF a acheté dans divers supermarchés de l’Oise et à Paris, des aliments non biologiques composant les repas types d’une journée d’un enfant d’une dizaine d’années. Les Menus consistaient de 4 repas et un encas élaborés en suivant les recommandations du ministère de la santé. Ainsi 5 fruits et légumes frais par jour ont été inclus dans la journée, de même qu‟au moins 3 produits laitiers et un litre et demi d’eau. Sans faire manger trop gras, trop salé ou trop sucré l’enfant, les enquêteurs n’ont pas pu faire l’économie de quelques friandises qui entrent régulièrement dans les rations alimentaires des enfants. Au total, un enfant absorbe en une journée 128 résidus chimiques, provenant de 81 substances différentes, dont plus de la moitié sont suspectées d’être cancérigènes ou de perturber le système endocrinien. Ces toxiques sont partout dans notre alimentation : dans la pomme, importée du Brésil et comprenant des traces d’un fongicide interdit en Europe ; les haricots verts du Kenya, le beurre français (15 résidus chimiques) ; ou encore le saumon -78- européen, qui en comptabilise 34. L’eau et l’assiette de plastique réchauffée au micro-ondes comportent également des polluants [53]. Non seulement ces nombreux toxiques sont retrouvés en grande quantité dans nos assiettes, mais aussi dans le sang de cordon de nouveaux-nés [50]. Leur absorption digestive est donc importante et chronique, entrainant une intoxication chronique inconsciente de la population à des toxiques potentiellement cancérigènes, perturbateurs endocriniens et tératogènes. Nous traiterons en premier lieu des tératogènes epigenetiques généraux des anomalies congénitales. Par souci de clarté scientifique, nous utiliserons une classification de ces facteurs environnementaux en 3 catégories selon leur mode d’action, basée sur la classification de l’EUROCAT [7, 20], et en considérant 3 grandes portes d’entrée de ces agents toxiques (digestive, pulmonaire et cutanée). Puis en second lieu nous aborderons les tératogènes spécifiques des 4 malformations congénitales étudiées. -79- A. TERATOGENES BIOCHIMIQUES 1. Médicaments 2. Toxiques B. TERATOGENES BIOLOGIQUES 1. Facteurs nutritionnels 2. Hormones 3. Infections 4. Facteurs immunologiques C. TERATOGENES BIOPHYSIQUES 1. Physiques 2. Mécaniques -80- A. TERATOGENES BIOCHIMIQUES Cette catégorie regroupe 2 types de tératogènes, les médicaments et les toxiques ou polluants. Claude BERNARD en 1857 définit, dans un cours au collège de France “d'une façon très générale les substances toxiques et médicamenteuses : toute substance introduite dans l’organisme et étrangère à la constitution chimique du sang”[22]. 1. Les Médicaments Un médicament, avant de recevoir l'autorisation de mise sur le marché (AMM), est testé quant à son potentiel tératogène chez 2 espèces animales11 : un rongeur (généralement le rat) et un non-rongeur (généralement le lapin). Il faut cependant noter que les médicaments peuvent être tératogènes par eux-mêmes ou par leurs métabolites. Ceux-ci varient selon les espèces. Il en va pareillement du passage trans-placentaire de tératogènes potentiels. Il existe donc un réel problème d'extrapolation des données obtenues chez l'animal à l'espèce humaine Par exemple, la THALIDOMIDE est tératogène chez le lapin, le singe et l'homme, mais elle ne l'est pas chez le rat. Les corticoïdes sont très tératogènes chez la souris ; ils ne le sont pas chez le rat, ni chez l'homme. En pratique, il convient donc d'éviter, 11 Cf annexe 1 à la fin de la thèse -81- chez une femme enceinte, toute thérapeutique médicamenteuse non indispensable, et en particulier la prescription de médicaments récemment commercialisés. C'est la tragédie de la thalidomide qui a sensibilisé les médecins et le grand public au potentiel tératogène des médicaments et renforcé drastiquement les règles de pharmacovigilance alors en vigueur. Nous regrouperons les médicaments en 5 familles selon leurs indications par spécialité médicale : - neurologie - cardiovasculaire - infectiologie - endocrinologie - cancérologie a. classification générale A1. NEUROLOGIE i. Les anticonvulsivants Les femmes épileptiques mettent au monde 3 fois plus d'enfants malformés que la population générale. Le retentissement principal de l'épilepsie sur l’embryon est dû aux thérapeutiques. Néanmoins, ces traitements sont indispensables. - La TRIMETHADIONE et la DIPHENYLHYDANTOÏNE sont à proscrire formellement (anomalies faciales et cardiaques sévères, retard mental). -82- - L'ACIDE VALPROÏQUE entraîne des spina bifida et des anencéphalies. - La CARBAMAZEPINE (TEGRETOL) qui a été longtemps considérée comme l'anti-épileptique de choix dans les grossesses, provoque des anomalies faciales mineures. ii. Les anxiolytiques, neuroleptiques et antidépresseurs et les barbituriques Bien que leur pouvoir morphotératogène (c’est-à-dire le pouvoir d’induire des anomalies de la forme des organes) ne soit pas établi, ils peuvent potentiellement provoquer une diminution des capacités d'apprentissage voire des troubles du comportement qui ne se révèlent qu'au moment de la scolarisation. iii. Les sels de lithium Ce sont des régulateurs de l’humeur utilisés dans le traitement de la psychose maniacodépressive. Leur effet tératogène est démontré chez l'homme (malformations cardiaques, notamment la maladie d'Ebstein et anomalies du canal atrio-ventriculaire). Néanmoins, il est souvent impossible d'interrompre le traitement. -83- iv. Les antalgiques L'aspirine et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) sont contre-indiqués dès le 6è mois de la grossesse. Par leur effet anti-prostaglandine, ils peuvent entraîner une fermeture partielle du canal artériel du fœtus (un vaisseau important pour la circulation fœtale) d'où une hypertrophie des artères pulmonaires qui aboutit à une détresse respiratoire par persistance de la circulation foetale chez le nouveau-né. L'aspirine, par son action anti-agrégante plaquettaire, favorise les hémorragies chez le nouveau-né. Pour toutes ces raisons, il est faut inciter à l’utilisation du paracétamol comme antalgique, en fin de grossesse. Les corticoïdes sont utilisés comme anti-inflammatoires dans de nombreuses affections et ne semblent pas tératogènes chez l’Homme. Le paracétamol a récemment montré un fort lien statistique avec le risque de cryptorchidie chez les enfants de mère exposé lors du premier trimestre[54, 55]. A2. CARDIOLOGIE i. Antihypertenseurs Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ainsi que les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARA II) sont tératogènes. -84- ii. Anticoagulants Les anti-vitamines K dérivés de la coumarine (warfarine par exemple) sont très tératogènes. Ils sont par exemple utilisés chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles. Durant la grossesse les anticoagulants oraux doivent être remplacés par l'héparine qui ne traverse pas le placenta. Il existe, en effet, un syndrome d'exposition embryonnaire à la warfarine qui apparaît en cas d'exposition au 1er trimestre et associe: - une hypoplasie majeure de la cloison nasale, non régressive - des anomalies de calcification des épiphyses (épiphyses ponctuées) et des calcifications ectopiques para-articulaires spontanément réversibles au cours de la 1ère année de la vie un retard mental - souvent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, microcéphalie, microphtalmie, etc.). La warfarine agit sur le système osseux en interférant avec la carboxylation dépendante de la vitamine K de la MGP (Matrix Gla Protein). La MGP est une protéine de la matrice extracellulaire qui intervient dans la régulation de la minéralisation. Au cours des 2ème et 3ème trimestres la warfarine expose a un risque d’hémorragies fœtales notamment cérébrales et rétiniennes occasionnées par le traumatisme de l’accouchement. A3. INFECTIOLOGIE Aucun antibiotique n'est formellement contre-indiqué en cours de grossesse, car la priorité revient au bénéfice maternel attendu. : -85- Cependant : - Les aminosides sont suspects d'ototoxicité chez le fœtus (car ils sont ototoxiques chez l’adulte) - Les tétracyclines colorent en jaune les dents de lait. A4. ENDOCRINOLOGIE i. Les progestatifs à activité androgénique Ils ne sont actuellement plus utilisés pour maintenir des grossesses en cas de menace d'accouchement prématuré comme ce fut le cas par le passé. En effet, l'exposition prénatale d'un fœtus de sexe féminin aux androgènes provoque un pseudohermaphrodisme féminin, caractérisé par une masculinisation des organes génitaux. ii. Les corticoïdes Ils ne semblent pas tératogènes chez l’Homme. utilisés dans de nombreuses affections et Ils sont utilisés comme anti-inflammatoires et comme facteur de croissance pulmonaire fœtale en fin de grossesse avant la 32e SA. iii. Le DiEthylStilboestrol (DES) Le DES est un œstrogène de synthèse qui a été utilisé pendant 25 ans avant 1971 et a concerné 3 millions de grossesses. Il était employé principalement comme traitement prophylactique chez des femmes qui avaient présenté plusieurs avortements spontanés. En 1971, il a été montré que le DES est un morphotératogène qui induit des malformations utérines mais aussi un carcinogène transplacentaire. En effet 1% des filles exposées in utéro ont développé un cancer du vagin et 75% d'entre elles des tumeurs bénignes du col de l'utérus et du vagin. -86- iv. les hormones thyroïdiennes Les hormones thyroïdiennes sont des composés lipophiles et de petits poids moléculaire, mais elles ne franchissent pas le placenta car elles sont liées à une protéine sérique la TBG (thyroid binding globulin). v. l’insuline Cette hormone ne franchit pas le placenta du fait de son poids moléculaire trop élévé. A5. CANCEROLOGIE Les antimitotiques sont tous tératogènes. - Exemples : METHOTREXATE et AMINOPTERINE qui antagonisent l'action de l'acide folique, et causent des spina bifida. Ce dernier intervient comme cofacteur de nombreuses réactions enzymatiques impliquées notamment dans le métabolisme des acides nucléiques, en agissant sur la synthèse des bases puriques et d'une base pyrimidique, la thymine ; il intervient ainsi de façon essentielle dans la division cellulaire. -87- b. 3 exemples particuliers de médicaments tératogènes b1. La THALIDOMIDE : un exemple de destructions et malformations congénitales. Ce médicament anti-nauséeux et calmant utilisé à la fin des années 50, surtout en Allemagne, d'apparence anodine (pas de toxicité aiguë). La thalidomide est aujourd'hui largement utilisée dans le traitement de la lèpre et de certaines maladies inflammatoires. Il provoque un syndrome polymalformatif chez 20% des embryons exposés en début de grossesse, même après une prise unique. On peut noter que des embryons exposés dans des conditions identiques n'ont pas tous été atteints, ce qui souligne l'importance de la sensibilité individuelle (fond génétique). Les malformations sont confinées au cœur et aux membres. Les anomalies des membres sont très variées allant de l'agénésie du radius à l'amélie (absence complète d'un ou plusieurs membres), en passant par la phocomélie (le pied et la main sont rattachés au tronc par des segments proximaux rudimentaires). C'est la tragédie de la thalidomide qui a sensibilisé les médecins et le grand public au potentiel tératogène des médicaments et renforcé drastiquement les règles de pharmacovigilance alors en vigueur. i. Indications D’après THERIAQUE en 2010, son indication d’AMM est le traitement du myélome multiple. Cependant, il est utilisé dans de nombreuses indications hors AMM comme antilépreux, immunomodulateur, cytotoxique. -88- ii. Pharmacodynamie La thalidomide présente tout d’abord des effets pro-apoptotiques [56]. L’induction de l’apoptose chez l’embryon se fait par diverses voies : - en bloquant la voie Wnt/β-catenin canonique qui protège les cellules de la mort cellulaire en bloquant la voie intrinsèque de l’apoptose. La thalidomide induit la surexpression de Bmp4 et Dkk1 qui engendre l’apoptose. - En agissant par antagonisme du signal Akt : cette protéine kinase B protège les cellules de la mort cellulaire médiée par les caspases en bloquant l’activité de puissants facteurs proapoptotiques tels que : Gsk3β et PIK3. - En diminuant la transcription des facteurs T-box transcription factor 5 (Tbx5) et Sall 4. Ces facteurs sont co-exprimés avec Bmp4 et Dkk1 dans la phase de développement embryonnaire. La thalidomide provoque une sous-expression de ces deux facteurs. - En générant un stress oxydatif : la thalidomide et ses métabolites génèrent des radicaux libres qui augmentent l’expression du signal du Bmp. Ceci présente deux conséquences : l’hyper-expression de Dkk1 associé à l’inhibition de signal Wnt/β-catenin canonique ainsi que la surexpression de PTEN qui engendre une diminution du signal Akt. La surexpression de ces deux voies converge vers le Gsk3β/β-catenin. Par ailleurs, les radicaux libres provoquent des dommages sur l’ADN qui activent le p53 puissant facteur pro-apoptotique. -89- Figure 12 – schéma expliquant le raccourcissement de membres induit par la thalidomide. L’implication des proteines encadrées en blanc dans les mécanismes de “réduction” des membres par thalidomide n’a pas encore ete prouvée expérimentalement. [56] La thalidomide présente, par ailleurs, des effets antiangiogéniques [57] : - par inhibition des facteurs de croissance IGF et FGF. Ces facteurs de croissance jouent un rôle primordial dans le développement embryonnaire. La région des gènes promoteurs de IGF-I et FGF-2 est très riches en Guanosine, base purique pour laquelle la thamidomide montre une très forte affinité. La thalidomide et ses métabolites s’intercalent dans les domaines riches en Guanosine dont les gènes codant pour le développement embryonnaire. - par inhibition du facteur de croissance VEGF. Le VEGF est un facteur clé de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales. - Par un effet anti-TNFα impliqué dans l’adhésion cellulaire. -90- Figure 13 – embryopathie par thalidomide: représentation schématique de la voie d’angiogese IGF-I, FGF-2 dans un modèle cellulaire [58] iii. Pharmacocinétique * Absorption L'absorption de la thalidomide est lente après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 2 et 5 heures après l'administration. L'ingestion concomitante d'aliments retarde l'absorption mais n'a pas d'incidence sur le niveau d'absorption. * Distribution Le taux de liaison avec les protéines plasmatiques des énantiomères (+)-(R) et (-)-(S) est respectivement de 55 % et 65 %. La thalidomide est présente dans le sperme à des niveaux similaires aux concentrations plasmatiques. Par conséquent, en raison des risques tératogènes importants connus du produit, pendant le traitement par le thalidomide et pendant 1 semaine après l'arrêt du traitement, les patients hommes doivent utiliser des préservatifs si leur -91- partenaire est enceinte ou est susceptible de le devenir et si elle n'utilise pas de méthode de contraception efficace (cf. "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Métabolisme Actuellement, la voie métabolique et le devenir biologique exacts de la thalidomide ne sont pas complètement connus chez l'homme. Les données disponibles indiquent que le médicament est essentiellement éliminé par hydrolyse (non enzymatique) spontanée. La thalidomide subit une métabolisation hépatique limitée, catalysée par le cytochrome P450. Des données in vitro indiquent que la prednisone peut donner lieu à une induction enzymatique susceptible de réduire l'exposition systémique des médicaments pris en concomitance. La pertinence in vivo de ces observations n'est pas * connue. Élimination La demi-vie d'élimination moyenne de la thalidomide dans le plasma après des doses uniques comprises entre 50 et 400 mg administrées par voie orale était de 5,5 à 7,3 heures. L'exposition systémique totale (AUC) est proportionnelle à la dose pour des doses uniques. Aucune dépendance * temporelle de Insuffisance la pharmacocinétique rénale et n'a été observée. hépatique La pharmacocinétique de la thalidomide n'est pas connue chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. iv. Effets secondaires [58] La thalidomide provoque un syndrome polymalformatif chez 20% des embryons exposés en début de grossesse, même après une prise unique. Des embryons exposés dans des conditions identiques n'ont pas tous été atteints, ce qui souligne l'importance de la sensibilité individuelle (fond génétique). -92- Les malformations sont confinées au cœur et aux membres. Les anomalies des membres sont très variées allant de l'agénésie du radius à l'amélie (absence complète d'un ou plusieurs membres), en passant par la phocomélie (le pied et la main sont rattachés au tronc par des segments proximaux rudimentaires). Figure 14 – anomalies congénitales causées par la Thalidomide en GB [58, 59] -93- b2. L’ACIDE VALPROÏQUE : un exemple de malformation congénitale : le Spina bifida Ce médicament est un anti-épileptique de référence et de première intention, très utilisé en monothérapie ou en association. Il provoque des spina bifida et des anencéphalies avec une augmentation de survenue d’un facteur 2-3. i. Indications D’après THERIAQUE en 2010, l’acide valproïque est un anti-épileptique utilisé en monothérapie ou en association. Il est indiqué dans le traitement de épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonicocloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, syndrome de Lennox-Gastaut. Il est également indiqué dans le traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. ii. Pharmacodynamie Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central. Ses propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme. Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anti-convulsivantes. Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau. Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après l'administration de valproate. Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent. -94- iii. Pharmacotoxicité [60] Les explications avancées pour comprendre la fœtotoxicité de l’acide valproïque reposent sur 4 mécanismes majeurs, résumés dans le schéma suivant : • Déficit en acide folique : l’acide valproïque agit directement comme un antimétabolite de l’acide folique. Il diminue, par ailleurs, l’absorption intestinale de l’acide folique. Ce déficit engendre une surexpression des gènes responsables de stress oxydatif. Comme les mécanismes de défenses antioxydant embryonnaires ou fœtaux sont immatures et se développent lentement, le stress oxydatif cause des dommages irréversibles. On pourra noter que l’encéphale est l’organe le plus sensible au stress oxydatif. • Inhibition des HDAC, histones desacetylases, qui diminuent le taux d’acétylation des histones engendrant une modification d’expression des gènes). Or les inhibiteurs d’HDAC diminuent la transcription de certains gènes interrompant ainsi le cycle cellulaire, et induisant l’apoptose. Les effets inhibiteurs de l’acide valproïque sur la division cellulaire peuvent expliquer son action tératogène. • Production d’oxyde d’arènes : ces oxydes se lient de manière covalente à diverses macromolécules ce qui perturbe le fonctionnement cellulaire et peut provoquer l’apoptose. Ces oxydes sont détoxifiés par des enzymes (epoxyde hydrolases ) présentes en plus ou moins faibles quantité chez le fœtus. La variabilité génétique de l’activité de ces hydrolases peut expliquer la susceptibilité des embryons et fœtus aux effets toxiques des AED. -95 Carence en Folate Stress oxydatif Génotype Inhibition des HDAC Phénotype de Spina bifida Production d’oxydes d’arènes Figure 15 - embryotoxicité de l’acide valproïque iv. Pharmacocinétique * Absorption La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %. * Distribution Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau. L'efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40-50 mg/litre, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/litre. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/litre nécessitent une réduction de la posologie. * Métabolisme : inconnu !!! -96- Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliqués dans le système métabolique du cytochrome P 450 : contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celles d'autres substances telles que les oestroprogestatifs et les antivitamines K. * Élimination La demi-vie est de 15 à 17 heures. La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours. La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable. L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation. La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %). v. Effets secondaires [58] Tératogènes : Les malformations les plus souvent rencontrées sont des défauts de fermeture du tube neural, des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales et des membres. vi. comparaison aux autres anti-épileptiques Les tableaux ci-dessous montrent la différence de survenue de malformations congénitales entre les antiépileptiques majeurs : Acide valproïque, Carbamazépine, Lamotrigine, Phénobarbital et Phénytoïne [61, 62]. -97- Table 8 - taux et pourcentages d’anomalies en fonction de différents antiépileptiques dans différents registres [61] Figure 16 – Odds Ratios et CI pour les MCA associées à une exposition prénatale à différents antiépileptiques, comparé aux OR de celles par exposition à la Carbamazepine (AED, antiepileptic drug ; MCA, major congenital anomalies ; CI, confidence interval) [62] -98- B3. Le DES, DIETHYLSTILBESTROL : un exemple de tératogène cause de malformation à type de dysplasie Le Diethylstilbestrol (DES) est un œstrogène de synthèse, autrefois employé comme traitement prophylactique chez les femmes aux antécédents d’accouchements prématurés et de fausses couches. Entre 1940 et le début des années 1970, de 2 à 4 millions de femmes ont subi ce traitement. Il est aujourd’hui formellement contre-indiqué chez la femme enceinte car il peut entraîner dans la descendance des mères exposées des anomalies congénitales urologiques et des cancers utérins. i. Indication Le DES est aujourd’hui utilisé dans le traitement du cancer de la prostate. ii. Pharmacodynamie C’est un œstrogène de synthèse. iii. Pharmacotoxicité Le DES est un modèle de perturbateur endocrinien « œstrogène-like ». a. Le rôle des récepteurs aux oestrogènes (ER) après exposition prénatale au DES induisant des malformations et des tumeurs a été étudié en utilisant des souris génétiquement modifiées surexprimant les ER (MT-mER). Les souris MT-mER ont été traitées avec du DES pendant la gestation. Après 8 mois, 73% des souris MT-mER exposées au DES présentaient des tumeurs utérines, versus 46% pour les souris non génétiquement modifiées. De plus, -99- ces lésions apparaissaient plus précocement chez les souris MT-mER. Ce modèle de souris MT-mER suggère donc que le taux de ER est un facteur déterminant dans le développement de ces tumeurs. b. Plusieurs études ont montrées que le DES interfère avec la différenciation normale du canal de Müller et la régression du canal de Wolff. On note, en effet, une surexpression du gène HOX impliqué dans la différenciation cellulaire du tractus génital. Ceci explique chez les filles exposées l’adénose vaginale et chez les garçons la féminisation du tractus génital (testicules non descendus, hypoplasie testiculaire). c. Le DES induit une surexpression persistante c-fos mRNA et une hypométhylation de sites de liaison spécifiques. d. Le DES bloque la voie inracellulaire Wnt qui protège les cellules de la mort cellulaire en bloquant la voie intrinsèque de l’apoptose et présente donc un effet pro-apoptotique. e. L’effet transgénérationnel du DES a été expliqué par Ruen et al[63]. Ils proposent le modèle suivant : dans une situation physiologique des régions spécifiques des cellules souches germinales sont méthylées au niveau des sites CpG et inactivés (rôle du gène c-fos). L’exposition au DES induit une hypométhylation de ces gènes promoteurs. Les cellules souches germinales qui sont totipotentes se différencient en cellules souches épithéliales au niveau de l’utérus. A ce niveau aussi la voie de signalisation Wnt des cellules souches contrôlerait la méthylation du CpG. -100- Figure 17 – modèle de l’effet transgénérationnel de la susceptibilité au cancer utérin induite par le DES[63] iv. Effets indésirables TERATOGENICITE à mécanismes épigénétiques[47] : Selon les données de l’Afssaps dans une “Mise au point sur le diéthylstilbestrol (D.E.S.) (Distilbène®, Stilboestrol-Borne®) et le risque de complications génitales et obstétricales” publiée en janvier 2003, le risque d’atteinte de l’appareil génital après exposition in utero est fonction essentiellement de la période d’exposition au traitement plus que de sa durée ou des doses prescrites. La période à risque serait située entre la 6e à la 17e semaine d’aménorrhée. Ces différents mécanismes évoqués précédemment expliquent les anomalies congénitales précisées dans les tableaux suivants [47] : -101- Table 9 - effets développementaux Comparatifs de l’exposition prénatale au DES chez les souris et les humains [47]. 1. Chez les filles : des adénoses et autres anomalies cervico-vaginales, des adénocarcinomes à cellules claires du vagin et du col, des anomalies utérines responsables de stérilité primaire, de grossesse extra-utérine et d’avortements spontanés (cf. tableau suivant) : - l’adénocarcinome à cellules claires du vagin et du col de l’utérus ; - les anomalies structurales, morphologiques et fonctionnelles au niveau du vagin, du col et du corps de l’utérus, des trompes, avec par ordre de fréquence : • adénose (ectopies cervico-vaginales de la muqueuse cylindrique) : présence en dehors de sa localisation normale de la muqueuse cylindrique du col utérin. Observée chez environ 30% des jeunes femmes exposées et asymptomatiques mais chez 60% des jeunes femmes exposées et qui ont des signes cliniques d’appel. Généralement la guérison est spontanée. La lésion d’adénose est susceptible de saigner ou de s’infecter et peut être aggravée par des gestes agressifs sur le col (coagulation, cryothérapie et laser). -102- • autres anomalies cervico-vaginales (20% à 60% des jeunes femmes exposées) : des anomalies structurales du col et du vagin peuvent être observées. La plus fréquente est l’hypoplasie du col utérin (absence ou diminution du relief du col, aspect en cimier de casque). • anomalies utérines : souvent associées aux anomalies précédentes avec par ordre de fréquence décroissante : utérus en forme de T et cavité de petite taille, hypoplasie utérine (utérus petit dans sa globalité), rétrécissement de la cavité (pseudosynéchies), strictions, diverticules de l’utérus. Des gynécologues proposent aux patientes qui présentent un utérus de forme particulière une hystéroplastie d’agrandissement, geste chirurgical dont l’intérêt est en cours d’évaluation par l’Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES). • anomalies des trompes : trompes grêles à la coelioscopie - Certaines de ces atteintes peuvent provoquer des problèmes de fertilité (présents chez environ une femme sur 3) et des complications obstétricales : • troubles de l’ovulation : des données non confirmées à ce jour font état d’un risque d’insuffisance ovarienne précoce. • atteintes du col avec anomalies de la glaire cervicale rendant la pénétration des spermatozoïdes difficile. • grossesse extra-utérine, risque multiplié par un facteur 6 par rapport à la population générale. • fausses couches précoces, plus fréquentes que dans la population générale. • fausses couches tardives à 17-22 semaines d’aménorrhée, particulièrement caractéristiques chez ces patientes. • prématurité. -103- Table 10 - anomalies congénitales du tractus génital des fœtus féminins exposés au DES en anténatal[47] 2. Chez les petites-filles : des conséquences similaires ont également été démontré sur la deuxième génération de filles dont la grand-mère aurait suivi ce traitement par DES et donc dont les mères ont été exposées au DES in utero[63]. 3. Chez les fils : des anomalies de l’appareil uro-génital par féminisation: kystes épididymaires, anomalies testiculaires à type d’hypotrophie testiculaire, de cryptorchidie, d’induration capsulaire et d’anomalie de position du méat urinaire (hypospadias, épispadias) sont plus fréquentes chez les garçons exposés in utero au DES que dans la population générale (cf. tableau suivant). 4. Chez les petits-fils : des anomalies similaires de l’appareil uro-génital par féminisation (hypospadias distal) ont été retrouvées chez les enfants de mères exposées in utero au DES[64]. -104- Table 11 - anomalies congénitales du tractus génital des fœtus masculins exposés au DES en anténatal[47] En conclusion sur les effets tératogènes des médicaments pendant la grossesse, nous pouvons dire : - Presque tous les médicaments administrés à la mère traversent le placenta et peuvent avoir des répercussions immédiates ou lointaines sur l'embryon, le fœtus et l’enfant, surtout pendant la période de susceptibilité maximale, les 2e et 3e mois de grossesse. - Les médicaments présentant un risque tératogène important sont la thalidomide, les antimitotiques, les rétinoïdes (dérivée de la vitamine A), un surdosage en vitamine D, les sels de lithium, les anticonvulsivants, les anticoagulants oraux, les anti-thyroïdiens de synthèse et les antagonistes de l’acide folique (Méthotrexate), les antihypertenseurs (IEC et ARA-II), les AINS (contre-indiqué au 3e trimestre). Un consensus de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) de 2007 [1], résume sous forme de tableau, les facteurs fœtaux et maternels associés aux expositions courantes à des médicaments / produits chimiques et à des agents infectieux pendant la grossesse12. En France existe le CRAT, Centre de Référence sur les Agents Tératogènes, qui permet à chaque professionnel de santé d’avoir des informations détaillées sur les tératogènes 13 de la femme enceinte . 12 cf. ANNEXE 2 13 CRAT, centre de référence sur les agents tératogènes : http://www.lecrat.org/sommaireFR.php3 -105 2. LES TOXIQUES Toute femme enceinte ou désirant le devenir doit être informée des dangers d’une consommation, même modérée, d’alcool, de tabac et cannabis. Le plan descriptif pour chaque toxique reprendra celui des médicaments en 4 parties : Indication ; Pharmacocinétique ; Pharmacodynamie ; Effets secondaires. Le registre EUROCAT a fait un rapport très détaillé en 2004 sur les tératogènes de type toxiques [7]. a. TABAC [65] i. Indication Aucune médicale mais toxique par consommation quotidienne culturelle et mode de vie international, stimulé par la publicité industrielle et entrainant une dépendance chronique physique et surtout psychique. ii. Pharmacocinétique Entrée respiratoire et diffusion pulmonaire et vasculaire iii. Pharmacodynamie à 4 niveaux Métabolique par la nicotine, inflammatoire par la chaleur et les goudrons, vasculaire par athérosclérothrombose, multiplication cellulaire anormale. Le tabac est responsable d’une hypoxie fœtale chronique liée à : - la nicotine : elle entraîne un vasoconstriction des vaisseaux utérins, causant une diminution du débit sanguin utérin, diminuant l’apport en oxygène et nutriments du placenta vers l’embryon/fœtus. - la carboxyhémoglobine : diminution par compétition du transport sanguin d’oxygène. -106- iv. Effets secondaires Par ses 2 effets vasculaires entrainant une hypoxie foetale, le tabac est une cause reconnue de retard de croissance intra-utérin et d’accouchement prématuré. Il entrainerait, de manière significative, des anomalies à type de réduction des membres supérieurs et inferieurs, en particulier des pieds bots [7]. Malgré cela, plus de 25% des femmes enceintes continuent à fumer. b. ALCOOL [66] i. Indication Consommation quotidienne culturelle et mode de vie international, stimulé par la publicité industrielle et entrainant une dépendance chronique physique et surtout psychique ii. Pharmacocinétique L’éthanol de l’alcool administré par voie orale est entièrement absorbé par le tube digestif, d’abord au niveau gastrique, mais surtout dans l’intestin grêle. Il franchit la barrière intestinale sans subir des modifications notables et passe dans le sang d’où il diffuse dans l’ensemble de l’organisme. La métabolisation et la dégradation se fait essentiellement au niveau hépatique. Le passage transplacentaire de l’éthanol est total. iii. Pharmacodynamie L’éthanol CH3CH2OH est le principe actif de nombreuses boissons alcoolisées, sachant que dans le vin sont identifiés presque 250 constituants différents. Il fait partie de la famille chimique des alcools, caractérisée par le groupe –OH (hydroxy). C’est un liquide incolore, d’odeur agréable, de saveur brûlante et il bout à 78,5°C. l’éthanol est le produit d’une fermentation anaérobie des sucres. Il a un pouvoir calorique élevé. A l’heure actuelle on connaît plusieurs voies métaboliques impliquées dans la métabolisation de l’alcool : le système de l’alcool déshydrogénase – ADH, le système MEOS et le système -107- catalasique. Le produit de métabolisation est l’acétaldéhyde qui sera transformée à son tour en acétate. Par incorporation dans le cycle Krebs, les produits de métabolisation sont dégradés en CO2, H2O et énergie. iv. Effets secondaires : Le syndrome d'alcoolisme embryonnaire-fœtal associe une hypotrophie fœtale, un retard mental, des anomalies faciales et cardiaques. Le syndrome complet apparaît à partir d'une consommation de 90 ml d'alcool pur par jour, mais on n'a pas déterminé de dose seuil. Une étude de 2010 suggère que l’exposition prénatale à l’alcool pourrait avoir des effets néfastes persistants sur les cellules de Sertoli, et ainsi sur la concentration du sperme chez le fœtus exposé à l’âge adulte [67]. Dans le doute, il faut formellement déconseiller toute prise d'alcool, même ponctuelle, au moins au cours des 5 premières semaines de la grossesse, et par conséquent aussi chez toute femme susceptible de devenir enceinte. c. DROGUES Les effets tératogènes de la plupart des drogues (héroïne, LSD, amphétamines, cannabis) ne sont pas clairement établis. Cependant toutes ont le potentiel d'interférer avec l'établissement des connections neuronales. La majorité des drogues donnent un « syndrome de sevrage » en période néonatale précoce. Celui-ci est caractérisé par une insomnie, une irritabilité, une hyperactivité, une hypertonie, des tremblements, des convulsions, des troubles des rythmes cardiaques. Le traitement fait appel aux barbituriques ou aux benzodiazépines. - La cocaïne provoque une vasoconstriction des vaisseaux placentaires et entraîne un RCIU [68]. -108- - Les agents volatils (colles, solvants) provoquent, en particulier, des anencéphalies. d. POLLUANTS DE L’ENVIRONNEMENT [7] L’exposition des femmes enceintes est environnementale ou professionnelle. 1er. METAUX LOURDS [69] Le mot clé dans la litterature est “Toxic metals”. Concernant leur pharmacodynamie commune certains métaux lourds sont des métalloœstrogènes car ils se fixent sur des agonistes des récepteurs des œstrogènes : Pb2+, Hg2+, Cd2+, Cr2+, Ni2+, Co2+, Cu2+, Sn2+. i. Plomb (Pb) Indication : retrouvé dans l'essence (en baisse), les peintures (actuellement banni), les tuyaux et le matériel de plomberie (banni depuis 1949), les vitres et poteries, les batteries, les munitions, les projections, les particules atmosphériques (fumée d’échappements de véhicule, la combustion de déchets, de charbon et de pétrole, des fonderies et d’entreprises de fabrication de ciment). Pharmacocinétique : portes d’entrée orale par ingestion (eau du robinet provenant de canalisations anciennes, d’avant 1949), ou pulmonaire par inhalation de poussières ; absorption intestinale et passage transplacentaire total ; excrétion dans l'urine en suivant le calcium. Pharmacodynamie : Dans le corps humain, le Pb inhibe la porphobilinogène synthase et la ferro-chélatase, empêchant tant formation de porphobilinogène que l'incorporation de fer dans la protoporphyrine IX, intervenant la synthèse d'hème. Cela empeche une synthèse d'hème efficace et entraine une anémie microcytaire ultérieure. -109- De plus le Pb agit comme un analogue de Calcium, se fixant sur les canaux ioniques pendant la conduction nerveuse. C'est un des mécanismes par lesquels il se perturbe les fonctions intellectuelles. Enfin le Pb est un métalloœstrogène. Le saturnisme aigu est traité par un chélateur à affinité plus grande pour le Pb que le Calcium : EDTA, sel disodique d’acide d’ethylene-diamine-tetracetique. Effets secondaires : mort fœtale in utero et saturnisme fœtal, responsable de retard de croissance intrautérin, de malformations du système nerveux central (anencéphalie, spina bifida) et malformations cardio-vasculaires. ii. Mercure (Hg) et méthylmercure (un fongicide) Indication : le mercure Hg est présent dans l’environnement sous forme métallique ou inorganique (mercure), et sous forme organique (méthylmercure). Hg métallique est retrouvé dans les préparations dentaires, les lampes néon, les poussières industrielles; et le méthylmercure est utilisé dans des équipements électriques, les peintures, les fongicides et pesticides, les lampes néon et certaines batteries. Les niveaux de mercure retrouvés dans les poisons ont posé problèmes et amené à conseiller de limiter l’apport pendant la grossesse de certains poisons contaminés : thon, requin, espadon, marlin [70, 71]. Pharmacocinétique : absorption intestinale et passage transplacentaire total. Pharmacodynamie : perturbation des échanges au niveau des synapses ; métalloœstrogène. Effets secondaires : Le syndrome de MINA MATA : entre 1953 et 1965, on avait remarqué, dans la région de la baie de Mina Mata au Japon, que des femmes de pêcheurs dont le régime était constitué essentiellement de poissons, restant totalement asymptomatiques, donnaient naissance à des enfants présentant de nombreuses symptômes neurologiques : retard mental, paralysies, mouvements involontaires, ataxie, convulsions, troubles de la vision et/ou de -110- l'audition, retard de développement psychomoteur. Des études rétrospectives révélèrent que le poisson contenait un taux anormalement élevé de mercure organique (méthylmercure), déversé dans les eaux de la baie par un complexe industriel. Mais il n’a pas été montré d’anomalies congénitales chez les nouveaux-nés. Des observations analogues ont été réalisées en Iraq en 1972, chez des femmes ayant consommé un pain confectionné à partir de céréales traitées par le methylmercure (qui est utilisé comme fongicide) ; et récemment en Guyane française, le mercure, utilisé pour extraire de l’or, contaminant les rivières. iii. Cadmium (Cd) Indication : Le cadmium est utilisé dans la fabrication de batteries, la galvanisation, des colorants, des peintures, la soudure d’argent, des stabilisateurs de plastique, des alliages et des pesticides. Des raffineries de métaux, des incinérateurs municipaux et la combustion de combustible fossile sont des sources importantes de rejet atmosphérique de Cd. Le Cd est présent aussi dans la fumée de cigarette, et les fumeurs peuvent avoir une exposition deux fois plus élevée que les non-fumeurs. Pharmacocinétique : passage transplacentaire Pharmacodynamie : C’est un élément toxique, mutagène et reprotoxique. Le rôle du cadmium dans les systèmes biologiques a récemment été découvert dans une espèce de microorganisme marin, les diatomées marines. Celles-ci possèdent une anhydrase carbonique dépendante de cadmium. Habituellement le cadmium exécute la même fonction que le Zinc pour d'autres anhydrases, mais les diatomées n’ayant dans leur environnement que des concentrations très basses en Zn, le remplacent par le Cd pour exécuter cette fonction biologique. Enfin le Cd est un métalloœstrogène. -111- Effets secondaires : En dehors d’un poids petit poids de naissance, des anomalies congénitales n’ont pu être clairement retrouvées, à cause de nombreux facteurs de confusion, le tabac en particulier. iv. Chrome (Cr) [69] Indication : Le chrome est utilisé dans des alliages, la galvanisation et la fabrication de colorants. Le soudage de métaux est une activité professionnelle avec une haute exposition au chrome. Le chrome est présent dans l'environnement principalement dans deux états d'oxydation, hexavalent (Cr VI) et trivalent (Cr III), qui diffèrent par leurs propriétés physicochimiques et leur toxicité. Cr VI est la forme la plus toxique. Pharmacocinétique : passage transplacentaire Pharmacodynamie : 3 modes d’action principaux : substitut du Phosphore, du fait de sa ressemblance très forte, dans les réactions biochimiques des glucides via les récepteurs de l’insuline ; carcinogène épigénétique par modification de l’ADN sans changement de sa séquence (méthylation, modification des histones, interférence avec l’ARN), entrainant une inactivation par hyperméthylation des gènes suppresseurs de tumeurs p16 et p53 ; et effet métalloœstrogènique. Effets secondaires : pas d’augmentation prouvée du risque d’anomalies congénitales. v. Nickel (Ni) Indication : exposition surtout professionnelle dans les usines d’hydrométallurgie. Pharmacocinétique : passage transplacentaire Pharmacodynamie : est un métalloœstrogène Effets secondaires : en Russie, chez 17% des enfants de mères travaillant dans ces usines, des anomalies congénitales structurelles furent observées. Le risque relatif était de 2,9 pour toutes -112- les malformations, 6,1 pour les malformations cardiovasculaires and 1,9 pour les défauts musculosquelettiques [72]. vi. Arsenic (As) Indication : naturellement présent à la surface de la terre, il fut longtemps utilisé dans les herbicides, fongicides et conservateurs du bois. Il est encore utilisé aujourd’hui dans la production de verre et de céramique et comme alliage métallique. Les principales sources industrielles d’émission atmosphérique d’Arsenic sont les fonderies de métaux, la combustion du charbon et la combustion de déchets agricoles. Pharmacocinétique : passage transplacentaire Pharmacodynamie : n’est PAS un métalloœstrogène Effets secondaires : Tératogène chez les animaux de laboratoire, il entraine chez l’homme des fausses couches précoces et tardives, des retards de croissance intrautérin, et des anomalies cardiaques (coarctation de l’aorte). 2e. SOLVANTS ORGANIQUES [7] i. Indication Les solvants sont des composés chimiques, fabriqués par l’industrie, utilisés pour dissoudre, bloquer ou changer les propriétés physiques d’autres matières. Ils regroupent les substances suivantes : - hydrocarbones aliphatiques (heptane, hexane, cyclohexane), - hydrocarbones halogenés (trichloroéthylène, tétrachloroéthylène, chloroforme), - hydrocarbones aromatiques (xylène, toluène, benzène), HAP = hydrocarbures aromatiques polycycliques -113- - alcools aliphatiques, glycols et éthers de glycol. Les solvants sont utilisés dans beaucoup d'industries différentes dans la formulation d'adhésifs, de détachants, de peintures, de pesticides ; dans les produits de l'industrie photographique, l'industrie pharmaceutique, le nettoyage de métal, le nettoyage à sec... Ils peuvent être trouvés dans des produits de nettoyage à sec, d'anesthésie et beaucoup de produits domestiques comme des vaporisateurs d’adhésifs, de peintures, des encres, des colorants, des colles et de l'essence. ii. Pharmacocinétique Les informations sur les effets de l’exposition aux solvants pendant la grossesse, viennent principalement d'observations médicales d’intoxication orale aux solvants, d’études en milieu professionnel et d’études dans l'eau potable des effets de l'exposition aux solvants organiques (sous-produits de la chloration). iii. Pharmacodynamie SULLIVAN et BARLOW du “department of health” de Grande-Bretagne [7], ont publié un excellent rapport sur les solvants spécifiques qui sont en rapport avec les gaz de décharge. Ils montrent que le benzène, le chloroforme, 1,2-dichloroethylene, le benzène d'éthyle, le formol, le tétrachloroéthylène et le trichloroéthylène ont un potentiel tératogène, à rapport dose/expositions relativement bas. iv. Effets secondaires Par effet tératogènes, tous types d’anomalies congénitales majeures et mineures sont retrouvées après des expositions maternelles de solvants : anomalies du SNC (défauts de fermeture tube neural), cardiaques, faciales (fentes labio-palatines), rénales, et des hernies diaphragmatiques, des micropénis. Il n’a pas été prouvé d’association entre l’exposition paternelle préconceptionnelle et des -114- effets reprotoxiques et mutagènes. 3e. PLASTIQUES : PVC ET STYRENE i. Indication Le chloride de vinyl ou monomère de chloride de vinyl (VCM) est énormément utilisé comme base pour les produits en PVC (polyvinyl chloride). Le styrène est un solvant très utilisé dans la fabrication des plastiques et structurellement similaire au VCM. ii. Pharmacocinétique iii. Pharmacodynamie Le VCM est mutagène et carcinogène ; et le styrène mutagène. iv. Effets secondaires Le PVC est tératogène via les effets mutagènes du VCM entrainant des anomalies du SNC (anencéphalie et SB), des fentes labio-palatines, des pieds bots, de anomalies génitales. 4e. PLASTIFIANTS : PHTALATES ET BIPHENOL A (BPA) i. Indication PHTALATES Les phtalates sont une famille de substance chimique utilisée, depuis environ 50 ans, comme plastifiants des matières plastiques pour les rendre souples et flexibles. Ce sont les plastifiants les plus communément utilisés dans le monde, principalement du PVC (chlorure de polyvinyle). Les phtalates rentrent, sous la forme de téraphtalate, dans la composition d’un plastique le PET (polyéthylène téréphtalate). -115- Le Phtalate le plus utilisé est le Di-2-EthylHexyle de Phtalate (DEHP) retrouvé dans de nombreux plastique (Fragrances, rideaux de douche, contenants pour la nourriture, sacs de sang, catheters…). BISPHENOL A (BPA) Composé chimique plastifiant qu’on retrouve pour des usages non alimentaires (lunettes, CD, papier thermique etc.) et alimentaires (plastiques d'emballage, biberons, résines tapissant des boîtes de conserve ou des cannettes, petit électroménager de cuisine, récipients plastiques pour micro-onde etc.). On le trouve dans les plastiques identifiés par le code de recyclage n°7 (PC) et dans une moindre mesure n° 3 et 6. ii. Pharmacocinétique PHTALATES Ce sont des liquides visqueux, transparents, incolores, avec peu ou sans odeur et très peu volatils. Hydrophobes dans les conditions normales, ils ont une affinité particulière pour les graisses ou les alcools lourds. Bioaccumulation : Dans l’environnement, les phtalates sont biodégradables mais peuvent persister plus longtemps dans certains milieux comme le milieu aquatique où ils vont se mélanger aux sédiments, ce qui rendra plus difficile leur dégradation en mode aérobie. Etant donné leur diffusion dans tout notre environnement, leur exposition humaine se fait par les 4 portes d’entrée des toxiques : digestive, pulmonaire, cutanée et sanguine. BIPHENOL A (BPA) Identique aux Phtalates -116- iii. Pharmacodynamie PHTALATES Les phtalates sont un groupe de produits chimiques dérivés (sels ou esters) de l’acide phtalique. Ils sont donc composés d'un noyau benzénique et de deux groupements carboxylates placés en ortho et dont la taille de la chaîne alkyle peut varier. Ce sont des perturbateurs endocriniens. BPA Identique aux Phtalates iv. Effets secondaires PHTALATES Cancérigène : Le DEHP n’est plus classé cancérigène possible par le CIRC mais est encore classé cancérigène par l’EPA californienne. Chez les rongeurs, il cause des tumeurs hépatiques. L’exposition humaine embryonnaire et en bas âge pourrait augmenter une prédisposition aux cancers en affectant la programmation génétique ou épigénétique du développement des individus, selon de récentes études scientifiques Reprotoxique : Le DEHP est classé comme toxique pour la reproduction de catégorie 2 en Europe, reconnu comme une «substance extrêmement préoccupante» en vertu de la législation européenne sur les produits chimiques REACH, et il figure sur la liste prioritaire (substances à substituer en priorité dans le cadre de la législation REACH). Ils entrainent une baisse de la fertilité, une atrophie testiculaire. -117- Tératogène : Ils peuvent causer un retard de croissance intrautérin, une mort fœtale in utero et des anomalies du développement sexuel chez le jeune rat mâle exposé in utero. De plus, il a été enregistré des effets sur le foie, les reins et le système reproducteur mâle. BPA Il est aussi cancérigène, reprotoxique et tératogène. Mutagène et Cancérigène : Il serait impliqué dans des affections aussi variées que les problèmes de reproduction, l’obésité, les cancers du sein et de la prostate, le diabète, les dysfonctionnements thyroïdiens et les problèmes d’attention chez les enfants. Reprotoxique : le BPA est soupçonné de perturber le système hormonal et de mettre en danger la fertilité. Tératogène : A des doses assez élevées, agit aussi sur le développement embryonnaire. Chez l’animal, des anomalies du système urogénital ont été observées à des doses d'exposition très supérieures à celle des humains. Des chercheurs français de l'Inserm, de l'Inra et du Muséum national d'histoire naturelle, conduits par V. LAUDET (CNRS/ENS de Lyon/Université Lyon I) ont mené une étude montrant un "effet complètement insoupçonné" du BPA sur le développement embryonnaire de l'oreille interne [73]. Les chercheurs ont constaté que l'exposition au BPA avait des conséquences sur le développement embryonnaire du poissonzèbre et du xénope (grenouille africaine) : des anomalies sont apparues au niveau des otholites, situées dans l'oreille interne, qui a un rôle essentiel dans l'équilibre. 5e. DIOXINES ET PHENOXY-HERBICIDES [7, 74] i. Indication Les dioxines sont les polluants les plus répandus et sont de véritables poisons. -118- Polychlorobiphényles (PCB), Dioxines et furanes représentent 45% des toxiques alimentaires[53]. Le nom chimique de la dioxine est 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-para Dioxin (TCDD), plus communément appelée dioxine de SEVESO -. Le nom "Dioxines" (D) est souvent utilisé pour designer la famille de composés organochlorés persistants, structurellement et chimiquement proches: polychlorinated dibenzo para dioxins (PCDDs) et polychlorinated dibenzofurans (PCDFs). Les PCBs etant des dioxine-like sont aussi incluent sous ce terme. 419 types de composés lies à la D ont été identifiés mais seulement 30 ont une toxicité significative, le TCDD étant le plus toxique. Les D sont produits par la combustion à haute température de déchets organiques ou lors de la production de phénols chlorés, comme les herbicides chlorphenoxy 2,4- dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) et 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid (2,4,5-T). Ainsi l’agent orange, agent défoliant, mélange des 2 herbicides, contient du TCDD de façon fortuite qui est responsable de sa toxicité. Les sources de dioxines sont environnementales, déversées par l’industrie contaminant le peuple Italien à Sévéso et dans le Missouri (incinérateurs, industrie pour blanchir le papier et de fabrication de PVC et de certains pesticides) ou pulvérisées l’armée américaine au Vietnam entre 1960 et 1970 (l’agent orange). ii. Pharmacocinétique Bioaccumulation : Déversées dans l’environnement par l’industrie, les Dioxines s’accumulent dans la chaine alimentaire. Plus haut on va dans la chaîne alimentaire animale, plus hautes sont les concentrations: plus élevées dans la viande, le poisson, les œufs et les produits laitiers ; mais aussi des céréales, les graisses et des huiles. Certains poissons par exemple accumulent dans leurs tissus gras jusqu’à 100 000 fois la quantité de dioxines présente dans leur environnement. -119- Chez l’homme, après ingestion orale, du fait de leur liposolubilité, leur absorption intestinale passive est élevée, de 50 à 90%. Le TCDD entre dans les lymphatiques sous forme de chylomicrons puis diffuse dans le sang. En moins d’1 heure, il est déjà stocké à 74–81% de sa dose administrée dans le foie et le tissu adipeux. Les Dioxines sont stockés longtemps et persistent longtemps à cause de leur stabilité chimique et de leur capacité de stockage dans le tissu adipeux. Les dioxines sont métabolisées dans le foie par le cytochrome P450-1B1, qui est lui-même activé par les sous-produits. L’excrétion se fait préférentiellement dans la bile plus que les urines. Leur demi-vie est estimée à 7-10 ans. iii. Pharmacodynamie Les mécanismes de toxicité des Dioxines (surtout du TCDD) sont : - des perturbateurs endocriniens proœstrogèniques par activation des œstrogènes après oxydation et diminution de l'ARNm des récepteurs d'hormones sexuelles ; - des inducteurs enzymatiques du cytochrome P450-1B1 qui est procarcinogène épigénétique stimulant en particulier les tératogènes chimiques (œstrogènes et de nombreux toxiques)[75]; - des antithyroïdiens ; -120 iv. Effets secondaires Ce poison qu’est le TCDD est un : - Carcinogène [76] prouvé14 Chez l’homme, à l’origine de tumeurs bénignes et malignes, de tous les cancers combinés de façon dose-dépendante : cancer du poumon, lymphomes malins non-Hodgkiniens surtout et non-hodgkiniens, leucémie lymphoïde chronique. Chez l’animal ont été retrouvés des cancers de nombreux organes : foie, lymphatiques, poumons, thyroïde, corticosurrénale, palais dur, cornets nasaux, langue et peau. 14 Depuis janvier 2001, le TCDD est considéré comme un carcinogène certain, “known to be a human carcinogen” selon le Ninth Report on Carcinogens du National Toxicity Program (NTP) américain. Dès 1981 dans le Second Annual Report on Carcinogens il fut considéré comme carcinogène suspect, “reasonably anticipated to be a human carcinogen“. Cf aussi le site TOXNET http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi- -121 - Mutagène et Reprotoxique [42] Après exposition paternelle en phase préconceptionnelle, la dioxine présente dans l’Agent Orange (défoliant de la guerre du Vietnam) cause des mutations des spermatozoïdes entrainant des spina bifida. Le mécanisme de médiation paternelle par lequel la dioxine de l’agent orange peut provoquer des malformations congénitales humaines n'est pas entièrement établi. Le fait que les mécanismes biologiques précis ne soient pas bien connus, n'exclut pas de lien de cause à effet statistiquement significatif entre l'Orange d'Agent et le spina bifida [42-44]. Chez l'Homme, l'exposition paternelle à la dioxine peut impacter sur l'expression génique par l'activation du complexe AHR/ARNT (aryl hydrocarbon receptor/ aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) de la spermatogenèse, aboutissant au phénotype de DTN [45]. La distribution diffuse et abondante d'AHR et ARNT dans le testicule humain, fait du testicule un des organes les plus sensibles aux effets de la dioxine. Ceci explique comment les dioxines peuvent interférer directement sur la spermatogenèse humaine et la fertilité masculine [46]. - Tératogènes [74] Entrainent des anomalies du développement physique, sexuel (diminution de la longueur du pénis, altérations des spermatozoïdes) et nerveux (anomalies neurodéveloppementales). 6e. POLYCHLORES : PCB (POLYCHLOROBIPHENYLES) OU PYRALENES i. Indication Les PCB sont des composés aromatiques chlorés également connus, en France, sous le nom de PYRALENES. Source: Les PCB sont des polluants environnementaux chroniques importants à cause de leur DTN = Défaut de fermeture du Tube Neural -122- fort potentiel de bioaccumulation dans les cours d’eau et la chaine alimentaire. Interdits en France depuis 1987, ils ont été utilisés sous forme de mélange dans l'industrie, pour leurs propriétés isolantes (transformateurs et condensateurs électriques, liquides hydrauliques) ainsi que pour leur stabilité chimique et physique (encres de papier de photocopieuse sans carbone, peintures, plastifiants). La production de PCB a été interdite par les pays Occidentaux depuis les années 1970. La famille des PCB regroupe 209 molécules également appelées CONGENERES. On distingue deux types de PCB sur la base de leur mécanisme d'action Dioxine-Like (PCB-NL) ou non (PCB-NDL). ii. Pharmacocinétique Bioaccumulation: Meme s’ils sont interdits depuis 1987 en France, les PCB sont retrouvés dans nos aliments du fait de l’accumulation dans les cours d’eau puis dans la chaine alimentaire et par importation. Ainsi les PCB sont retrouvés dans les aliments suivants : viande de vache, produits laitiers (lait, fromage fondu), saumon[53]. Selon l’AFSSA, qui évalue l'exposition de la population française aux toxiques, 28% de la population a une exposition supérieure à la Dose Journalière Tolérable (DJT), rapportée à la vie entière en Dioxines, furanes et PCB-DL. iii. Pharmacodynamie - Les PCB-DL sont capables de se lier au même récepteur cellulaire que les dioxines (Récepteur Ah). Leur mécanisme d'action étant similaire à celui des dioxines, leur toxicité (comme celle des dioxines) est exprimée en facteur d'équivalent toxique par rapport à la toxicité de la TCDD (2,3,7,8-Tétra-Chloro-Dibenzo para-Dioxine). -123- - Les PCB-NDL agissent via un mécanisme d'action différent de celui des dioxines. iv. Effets secondaires Les PCB-DL sont, comme la Dioxine, cancérigène, mutagène, reprotoxique et tératogène. 7e. PESTICIDES PHYTOSANITAIRES OU PHYTOPHARMACEUTIQUES OU PRODUITS DE PROTECTION OU DES PLANTES[7, 53] i. Indication Les Pesticides, appelés encore Phytosanitaires ou Phytopharmaceutiques ou Produits de protection des plantes, sont des substances hautement toxiques utilisées dans l’environnement, surtout en agriculture, dans le but de protéger les plantes et produits de culture. Leur principe est de se débarrasser de certaines formes de vie terrestre en les endommageant ou les tuant. Ainsi les pesticides sont classées en 3 catégories principales (cf. tableau suivant): - insecticides pour éliminer les insectes ravageurs ; - fongicides pour éliminer les champignons causant des maladies végétales ; - herbicides pour éliminer les herbes concurrentes “folles”; - rongicides pour éliminer les rongeurs. Ils représentent 34% des toxiques alimentaires[53]). En 1995, il était estimé que 45 à 50000 différents pesticides étaient produits dans le monde, à partir de 600 composés actifs différents. -124- Table 12 - catégories des pesticides (National Research Council, 1993) [7] ii. Pharmacocinétique Sources des pesticides L'exposition humaine aux pesticides est environnementale par contamination de l'air et des aliments, ou professionnelle. Les activités professionnelles principales produisant des pesticides sont les usines de pesticides, les sociétés de distribution de pesticides, l'agriculture, le jardinage, le bétail, certains programmes de santé publique (par exemple pour le paludisme, le contrôle de rongeurs) et d'autres activités (conservateurs du bois, contrôle des mauvaises herbes). Pesticides dans la chaîne alimentaire en France En France, la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) s’occupe d’effectuer les analyses de résidus de pesticides des aliments. Concernant les résultats du plan de surveillance des fruits et légumes (3 430 échantillons) de l’année 2008 (paru en 2010), 43,8 % des échantillons contenaient des résidus[53]. 4% des fruits et légumes analysés ne respectaient pas la règlementation (dépassement de la Limite Maximale en Résidus, LMR). -125- Parmi les fruits, 59% des échantillons contiennent des résidus de pesticides et en moyenne 3,9% sont non conformes. Les dépassements concernent essentiellement les raisins de table, les poires, les cerises, les pommes et les kiwis. À l’inverse, les oranges, les fraises, les avocats et les bananes ont un taux de dépassement de la LMR inférieur à la moyenne des dépassements (en ne considérant que les fruits pour lesquels le nombre d’échantillons analysés est représentatif). Quant aux légumes, près de 30% contiennent des résidus de pesticides et en moyenne 4,1 % des légumes présentent des dépassements de LMR. Les dépassements concernent essentiellement les poivrons et piments, les céleris branches, les navets, le persil, les laitues et les épinards. À l’inverse, les concombres, les tomates et les pommes de terre ont un taux de dépassement de la LMR inférieur à la moyenne des dépassements (en ne considérant que les légumes pour lesquels le nombre d’échantillons analysés est représentatif). Les céréales et les produits céréaliers présentent 2,6 % de non conformités sur 352 échantillons. 1,5 % de non conformités ont été constatés sur les produits transformés. Pesticides dans l’agriculture en France La présence de niveaux élevés de résidus de pesticides dans la chaîne alimentaire est le résultat direct de la dépendance aux pesticides de l'agriculture conventionnelle. Chaque année, près de 70 000 tonnes de pesticides sont annuellement épandus en France. iii. Pharmacodynamie Un produit pesticide est composé d’un principe actif (matière active recherché pour les contrôles alimentaires) d’origine naturelle ou synthétique. Les pesticides commercialisés (ou spécialités commerciales) sont composés d’une ou plusieurs matières actives auxquelles ont a ajouté d’autres substances (produits de dilution, surfactants, synergisants…) afin d’améliorer leur efficacité et de faciliter leur emploi. -126- Perturbateurs endocriniens : Dans tous les cas les pesticides ont des effets œstrogéniques chez le rat mâle, pouvant entrer en compétition avec le récepteur de l’œstradiol. iv. Effets secondaires D’après les données sanitaires et environnementales, la pulvérisation de ces pesticides n’est pas sans conséquence sur notre environnement et notre santé. Les effets tératogènes chez l'homme de certains pesticides sont fortement suspectés en particulier pour les insecticides (Malathion), les rodenticides, les herbicides. Du fait des expositions multiples aux toxiques de nos populations, la significativité est difficile à déterminer. L’exposition entraine une augmentation : - du risque global d’anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, spina bifida), cardiovasculaires (hémangiomes), respiratoires, orofaciales, urogénitales (cryptorchidie, hypospadias, diminution de la taille du testicule, stérilité par altération de la spermatogenèse), gastrointestinales, musculosquelettiques (membres courts) ; - du risque de prématurité, mort fœtale in utero, de mort infantile. 8e. POLYBROMES : PBDE (polybromodiphényléther) i. Indication Les polybromodiphényléther (PBDE) sont des retardateurs de flamme ou ignifugeurs. Ils sont une famille de 209 produits chimiques bromés différents, dont certains sont ou ont été utilisés pour ignifuger les produits plastiques et les textiles. Trois PBDE ont connu un usage commercial : le zentabromodiphényléther (5-BDE) ; l’octabromodiphényléther (8-BDE) et le décabromodiphényléther (10-BDE). Ils représentent 9% des toxiques alimentaires[53]). -127- ii. Pharmacocinétique Cette famille de composés est fortement et rapidement bioaccumulable. Les organismes aquatiques en contiennent nettement plus que les autres, avec une bioaccumulation importante. Ils sont liposolubles et se stockent dans le tissu adipeux animal et humain. Les expositions sont principalement digestive par le beurre, et cutanée et pulmonaire par l’utilisation de matériels électroniques contenant ces retardateurs de flamme. iii. Pharmacodynamie Chez le rat les PBDE sont : Antithyroïdien : ils peuvent perturber le système thyroïdien. et perturber le développement normal du cerveau chez le rat. Inhibiteurs des canaux sodiques : Le PBDE209 diminue irréversiblement à doses très faibles les courants sodiques et d’une manière dose-dépendante au niveau de neurones de rats pouvant expliquer des désordres neurologiques. iv. Effets secondaires Chez la souris et le rat ils sont neurotoxiques en affectant les propriétés cognitives et neuromotrice. Chez l’animal, ils sont potentiellement cancérigènes et chez le poisson sont reprotoxiques. Mais certaines études remettent en cause les données acquises suggérant que le métabolisme et les effets biologiques des molécules faiblement bromées ne seraient pas extrapolables à ceux des fortement bromées. -128- 9e. COMPOSES PERFLUORES (PFC) i. Indication Les composés perfluorés (PFC) sont des produits chimiques synthétiques répandus dans le monde entier, utilisés comme antiadhésif, imperméabilisant et protecteur. Les 3 produits les plus répandus sont le perfluorooctane sulfonate (PFOS), le perfluorooctanoate (PFOA) et le perfluorooctane sulfonamide (PFOSA) en font partie. Les PFC sont utilisés dans une vaste gamme de produits industriels et de consommation tels que le téflon des poêles (PFOA), les adhésifs, les cosmétiques, les produits de nettoyage et les mousses extinctrices. Les PFC sont aussi utilisés dans les agents hydrophobes, oléophobes et antitaches pour les tissus et le papier. ii. Pharmacinétique Ils ont les propriétés de repousser l’eau, les matières grasses et la poussière. Bioaccumulation et liposolubilité: dans l'air, l'eau (les rivières européennes seraient contaminées à 97% par du PFOA et 94% par du PFOS), le sol, dans les plantes et les animaux alimentaires : les viandes, les poissons, les aliments de restauration rapide et les aliments préparés à meme leur emballage. Selon les résultats d’une étude canadienne sur l'alimentation tôtale de 2004, menée par la Division de la recherche sur les aliments de Santé du Canada, l'ingestion estimée de PFA (acides perfluorés) par la voie alimentaire était de 4,0 ng/kg pc/jour, soit une ingestion qui est d'environ six fois supérieure à celle des PFOSA détectés dans les échantillons provenant de la même étude[77]. -129- iii. Pharmacodynamie Ce sont des perturbateurs endocriniens. iv. Effets secondaires L'exposition à certains PFC, en particulier au PFOS et au PFOA, a été associée à divers effets nocifs pour la santé chez les animaux de laboratoire, dont des atteintes aux fonctions immunitaires, hépatiques et thyroïdiennes. 10e. PERTURBATEURS ENDOCRINIENS = ENDOCRINE DISRUPTING CHEMICALS i. Indication Les perturbateurs du système endocrinien sont des substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle qui peuvent interférer avec le fonctionnement des glandes endocrines. Ils sont très nombreux et classés en 7 catégories en fonction de leur fonction biologique [78]: - pesticides, - composés organiques polychlorés (PCB), - phtalates, - composés alkylphénoliques, - composés bi-phénoliques, - métaux lourds (Hg, Pb, Cd) - autres composés (parabens, œstrogènes-like). -130- Ils sont présents dans des sources d’exposition mixtes, comme les émissions de déchets et les relargages industriels. ii. Pharmacocinétique Spécifiques à chaque molécule. iii. Pharmacodynamie Actions proœstrogènique et antithyroïdienne : ils altérent le fonctionnement de la glande thyroïde et imitent les œstrogènes. Leurs substances perturbent le fonctionnement du système endocrinien de trois façons différentes : - Agoniste du récepteur hormonal naturel entrainant une réponse normale. - Antagoniste par liaison au récepteur hormonal et blocage de l’émission d’un signal et de l’action des hormones. - Inhibition de la production ou de la régulation des hormones ou des récepteurs, modifiant les concentrations d’hormones naturelles présentes dans l’organisme. iv. Effets secondaires - Selon un rapport de l’AFSSET en janvier 2006, “les effets sur la santé humaine des perturbateurs du système endocrinien sont sujets à controverse. La relation causale entre une exposition à une substance environnementale et un effet sanitaire via un mécanisme d‘altération du fonctionnement des hormones n’a pas encore été établie. Cependant, un certain nombre d’affections sont suspectées d’être la conséquence de l’exposition aux perturbateurs du système endocrinien”. Ses perturbateurs sont donc des : -131- - Cancérigènes : ils peuvent causer des cancers hormonodépendants chez l’animal et l’homme (tumeurs des testicules, de la prostate) et la femme (seins). - Reprotoxique : chez l’homme, stérilité par mutation des spermatozoïdes avec baisse de la qualité et de la quantité du sperme ; chez la femme stérilité liée à des anomalies de la différenciation sexuelle, de la fonction ovarienne, de la fertilité, de l’implantation de l’embryon et de la gestation. - Tératogènes : perturbation du développement du système reproducteur au cours de la gestation et après la naissance entrainant : retard de croissance intrautérin, petit poids de naissance, mort fœtale in utero, anomalies congénitales génitourinaires avec phénotype féminisant chez les fœtus masculins : hypospadias, cryptorchidie ou testicule non descendu, troubles de la maturation sexuelle (par exemple : puberté précoce). -132- 11e. PHARMACEUTICALS AND PERSONAL CARE PRODUCTS (PPCPS) 15 i. Indication Se réfère, en général, à tous les produits de soins utilisés par un individu pour sa santé (médicaments) ou pour son esthétique (parfums et produits cosmétiques), ou utilisés par l'industrie agroalimentaire pour stimuler la croissance ou améliorer la santé de bétail (médicaments, hormones). Les PPCP comprennent des milliers de substances chimiques, qui sont relarguées dans les eaux de l’environnement et sont absorbées par les végétaux, les animaux et les hommes. Différentes sources : * Activité humaine (baignade, rasage, natation) * Médicaments et drogues illicites * Utilisation de médicaments vétérinaires, particulièrement antibiotiques et stéroïdes * Industrie agroalimentaire * Résidus de fabrication pharmaceutique (bien définis et contrôlés) * Résidus d'hôpitaux ii. Pharmacocinétique & Pharmacodynamie Dépendent de chaque substance. iii. Effets secondaires Jusqu'à présent, du fait des expositions multiples de l’homme, les scientifiques n'ont trouvé aucune preuve des effets défavorables des PPCP sur la santé. 15 Details sur le site de l’agence de protection environnementale américaine, équivalent de notre ministère de l’environnement (US-EPA, US Environmental Protection Agency) : http://www.epa.gov/ppcp/ et http://www.epa.gov/ppcp/faq.html. -133- 12e. EXPOSITION ENVIRONNEMENTALE MULTIPLE ET NON SPECIFIQUE • Pollution de l’air Les polluants de l’air ambiant sont nombreux : particules, dioxide soufre (SO2), oxides d’azote (NOx), monoxide de carbone (CO). • • • Pollution de l’eau potable par - des solvants chlorés et aromatiques - sous-produits chlorés - contamination inorganique de l’eau potable Sites de déchets toxiques - études monosites - études multisites Autres sources industrielles - Fonderies - Incinérateurs - Habitat en zones contaminées -134- B- TERATOGENES BIOLOGIQUES 1- Facteurs nutritionnels 2- Hormones 3- Infections 4- Facteurs immunologiques 1. FACTEURS NUTRITIONNELS La croissance du fœtus et de l’embryon se caractérise par la constitution de tissus, laquelle demande de l’énergie et des nutriments. L’assortiment de nutriments nécessaires à la formation tissulaire n’est pas constant. Il varie selon le stade du développement, à mesure que le produit de conception passe de l’état d’embryon à celui de fœtus, puis de nourrisson. La source de nutriments évolue elle aussi avec le temps : au début, les nutriments proviennent de l’ovule tout juste fécondé, puis du milieu que forme l’appareil reproducteur de la mère. Ils sont ensuite transmis par l’intermédiaire du placenta, puis par le lait maternel [19]. A chaque stade de la croissance et du développement, les besoins changent ainsi que la gamme de nutriments disponibles. Au bout du compte, tous les nutriments proviennent de l’alimentation de la mère, mais la combinaison de nutriments absorbés par la mère est très différente de celle fournie au fœtus et de celle dont il a immédiatement besoin pour sa croissance. Les nutriments que la mère peut fournir dépendent donc de la nature et de l’importance de ses réserves et de la capacité de son métabolisme à créer un environnement nutritif adapté aux différents stades du développement. Les facteurs de stress, qu’il s’agisse d’un stress psychologique lié aux conditions d’existence ou du stress résultant d’infections ou de certains comportements, -135- comme le tabagisme ou la consommation d’alcool, influent sur l’état nutritionnel en augmentant les pertes en nutriments, en limitant la quantité de nutriments que peut fournir l’organisme, ou encore en altérant l’appétit et en modifiant la quantité et la gamme d’aliments consommés. Il se peut donc qu’un régime alimentaire qui paraît adéquat pour un individu bien portant ne convienne pas pour une mère exposée à une série de facteurs environnementaux qui altèrent son état nutritionnel. Tout déséquilibre nutritionnel peut entrainer une altération de l’expression du génotype et causer un phénotype anormal. C’est le lien fondamental gène/nutriments. a. Les déséquilibres Vitaminiques CARENCES EN FOLATES [7, 79] i. Source Le folate, ou vitamine B9, est une vitamine B essentielle présente dans les aliments végétaux (légumes verts, fruits, céréales) et animaux (la viande). ii. Transport La pharmacocinétique du folate est compliquée [7, 80]. Le folate diffuse dans le plasma et d'autres liquides du corps comme 5-methyl-tetrahydrofolate (5-methyl-THF) et est distribué en intracellulaire sous cette forme. Mais pour être conservé en intracellulaire, il doit être métabolisé en tétrahydrofolate (THF) par la méthionine synthase, une enzyme vitamine B12dépendante. iii. Fonctions Le folate joue un rôle important dans plusieurs processus biologiques cellulaires : le -136- métabolisme d'acide aminé, la synthèse d'ADN et la méthylation d'ADN, d'ARN et d’acides aminés (homocystéine). La pharmacodynamie du folate concerne un certain nombre de fonctions : • Dans la synthèse d’ADN : le folate intracellulaire est composé d’unités monocarbonées attachées. Celles-ci sont utilisées dans la biosynthèse de bases purines et pyrimidiques de l’ADN. Ainsi le folate est l'élément essentiel pour l'action de la thymidylate synthase. Il est crucial pour la synthèse de novo d'ADN, un processus extrêmement important chez un embryon en développement rapide lors de l'embryogenèse. • Dans le cycle de méthylation des acides aminés dont l’homocystéine: par l'action de la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) le 5-methyl-THF est formé, duquel un groupe méthyle est transféré à la méthionine. Le dernier maillon de cette chaîne de réactions méthyles est l’homocystéine, qui peut être catabolisée par la cystathionine ßsynthase en cystéine et pyruvate, qui peut être utilisé comme source d'énergie. Une variante génétique du MTHFR hérité par transmission autosomique récessive, produit une forme thermolabile de l'enzyme qui n’est que partiellement active. Les homozygotes ont des taux de folates bas, des taux élevés d’homocysteine et un risque accru de DTN et de cardiopathie ischémique [81]. La fréquence de l’allèle varie en fonction des populations [82], étant de 24 à 40 % chez les Européens [83]. Dans une étude, l'homozygotie a été trouvée être 3 fois plus élevée dans un groupe d'individus atteint de DTN que dans un groupe d’individus normaux [84]. En Irlande, l’homozygotie est considérée comme un facteur de risque significatif et est évalué représenter 12 % du risque génétique de défaut de fermeture du tube neural [85]. Cependant, étant donné que tous les individus atteints n’ont pas ce génotype, et que dans certains pays où les défauts de fermeture du tube neural sont communs cet allèle est rare, ce facteur génétique ne peut être qu’un facteur de risque parmi d'autres et chez certains individus n’est pas un facteur de risque. La possibilité que d'autres variantes du gène MTHFR, et des déficits héréditaires d'autres -137- enzymes impliquées dans les voies des folates, pourraient contribuer aux causes des DTN, est à l’étude. La méthionine synthase a un intérêt particulier parce qu'un taux bas de vitamine B12 dans le sérum maternel est un facteur de risque indépendant de DTN [86]. iv. Pathologies par CARENCE en Folates : Anomalies de fermeture du tube neural, du cœur et des fentes bucco-faciales. Chez l'Homme, ces anomalies congénitales ont été observées suite à la prise de METHOTREXATE ou D'AMINOPTERINE (antagonistes de l'acide folique) au cours de la grossesse. Ces 2 substances sont utilisées actuellement dans le traitement du psoriasis et de certains cancers. Leurs effets tératogènes sont reconnus depuis les années 1950, lorsque le METHOTREXATE était largement utilisé pour induire des avortements. CARENCE EN VITAMINE A [7, 79, 87] i. Source La vitamine A ou Rétinol est une vitamine liposoluble, apportée par une alimentation d’origine animale (viandes, produits laitiers et surtout foie), contenant du rétinol et des esters de rétinol ; et végétale, contiennant essentiellement des carotènes, précurseurs du rétinol. Les besoins en vitamine A sont estimés à environ 5 000 UI par jour. Une unité internationale de vitamine A correspond à 0,3 μg de Rétinol. Le Rétinol est considéré comme l'unité de base, le rétinol-équivalent, ce qui permet de comparer l'activité vitaminique des différents dérivés de la vitamine A. La forme la plus utile de vitamine A est le rétinol, bien qu'on puisse également -138- en trouver sous forme de rétinal ou d'acide rétinoïque. ii. Transport Pendant le transport du foie à d'autres tissus, le rétinol Rol est presque uniquement lié à la protéine RBP (retinol binding protein). Le passage intracellulaire du complexe Rol-RBP est médié par le récepteur membranaire STRA-6 et l’enzyme LRAT (lecithin:retinol acyltransferase). Dans le cytoplasme, Rol est transformé en Rétinal puis RA via une oxydation en 2 étapes. RA entre dans le noyau et se fixe sur les récepteurs nucléaires RAR (retinoic acid receptor) et RXR (retinoid X receptor), ce qui s’hétérodimérise à la région promotrice du gène du développement RARE (cf figure ci-après). Le contrôle des processus RA-dépendants est assuré par l'expression temporo-spatiale des récepteurs des rétinoïdes et des protéines de fixation, aussi bien que par des changements temporels du métabolisme de vitamine A. Celui-ci est régulé par l'interaction de 3 familles d'enzyme : les déshydrogénases d'alcool, les déshydrogénases de chaînes courtes et les membres de la famille du cytochrome P450. A partir du premier trimestre, la quantité de vitamine A fournie au fœtus est maintenue à un niveau constant, jusqu'à ce que les stocks maternels soient presque complètement épuisés. Parce que le fœtus produit sa propre RBP, seul le rétinal libre passe la barrière placentaire. L’apport de rétinoïdes à l'embryon n'est pas limité au Rétinol, parce que les esters de rétinyl integrés dans des lipoprotéines et le RA peuvent aussi être internalisés. De plus, les membranes fœtales ont une fonction active métabolique et de transport pour les rétinoïdes. iii. Fonction La vitamine A contrôle beaucoup de gènes du développement, principalement par son métabolite biologiquement actif, l’acide rétinoïque (RA). -139- iv. Pathologies par CARENCE en Vitamine A Chez l’homme, une hypovitaminose et hypervitaminose A entrainent de nombreuses anomalies congénitales, mais seule l’hypovitaminose cause une hernie diaphragmatique congénitale. L’hypovitaminose A est responsable d’un syndrome polymalformatif comprenant des anomalies congénitales du diaphragme, du système cardiovasculaire, des membres, de la colonne vertébrale, des tissus oculaires, du système respiratoire et de la segmentation. La carence en vitamine A est très tératogène chez l’animal de laboratoire et fut le premier facteur tératogène externe démontré en 1930 chez les mammifères, le 2e étant le virus de la rubéole en 1941. Chez le porc, au début des années 30, l'américain Hale montre que des porcelets de mères carencées en vitamine A, avant et au cours de la gestation, naissent avec anophtalmie ou microphtalmie. Il démontre que la vitamine A est indispensable au développement oculaire. Chez le rat, en 1946, le pédiatre américain Warkany réalise des carences expérimentales en vitamine A encore plus profondes chez l'embryon de rat. Les embryons issus rattes carencées en vitamine A durant la gestation, présentent un ensemble d'anomalies du développement réalisant le syndrome de carence fœtale en vitamine A. Ce syndrome polymalformatif comporte des anomalies sévères de l'œil, qui est l’organe dont le développement est le plus sensible à la carence en vitamine A. Ce syndrome comporte aussi des anomalies très sévères des systèmes cardio-vasculaire, respiratoire et uro-génital qui, individuellement ou en association, sont incompatibles avec la survie post-natale et parfois avec la vie intra-utérine. v. Recommandations de prévention Les carences comme les excès en vitamine A étant tératogènes, pour les femmes enceinte est conseillé un apport équilibré de vitamine A, soit 800 mg d’équivalents activité en rétinol (RAE) par jour, avec une limite maximale à de 3 000 mg [79, 88, 89]. -140- EXCES EN VITAMINE A OU EN ACIDE RETINOÏQUE i. Source L'excès de vitamine A est tératogène chez le rat, la souris et l’homme. Les effets secondaires d’un médicament tératogène, L'ACIDE 13CIS-RETINOÏQUE ou ISOTRETINOÏNE, isomère de l’acide rétinoïque naturel (Roaccutane®), utilisé par voie orale dans le traitement de l’acné juvénile, sont bien connus. ii. Pathologies par EXCES en Vitamine A Si ce dérivé synthétique de la vitamine A est malencontreusement ingeré par une femme enceinte, l’exposition du fœtus est responsable de l’embryopathie de l’acide rétinoïque. Cette dernière comprend un syndrome polymalformatif avec des anomalies cérébrales (hydrocéphalies, malformations cérébelleuses, compliquées de 50% de retard mentaux chez les fœtus exposés ; spina bifida[90, 91]), craniofaciales, cardiovasculaire et thymique (ectopie, agénésie). Ces faits ont été prouvés par des études chez l’homme, supportées par des études sur les animaux. iii. Recommandations de prévention En pratique, toute prescription de ce médicament doit respecter des règles de contraception orale très strictes chez les femmes en période d’activité génitale. CARENCE EN VITAMINE D Au cours de la grossesse est responsable de rachitisme (retard de maturation des os du crâne avec fontanelles béantes, retard d'ossification des os longs, hypoplasie de la dentine) ; parfois des crises de tétanie in utéro. -141- EXCES EN VITAMINE D entraînent un syndrome polymalformatif et peuvent provoquer chez le fœtus l’apparition de sténose aortique supraventriculaire avec une suppression de l’activité parathyroïdienne. b. Les déséquilibres en acides aminés et leurs dérivés LES CARENCES Elles entrent toujours dans le cadre d'un déficit nutritionnel global. LES EXCES * en PHENYLALANINE L'exposition à un excès de PHENYLALANINE se rencontre chez les embryons de mères atteintes de phénylcétonurie, une maladie héréditaire autosomique récessive caractérisée par un déficit en phénylalanine-hydroxylase. Cette enzyme catalyse la transformation de la phénylalanine, un acide aminé indispensable, en tyrosine. Chez l’embryon, l’excès de phénylalanine d’origine maternelle est responsable d’un défaut du développement cérébral se traduisant par un retard psychomoteur : l’encéphalopathie phénylcétonurique. Outre cette encéphalopathie, les enfants de mères phénylcétonuriques présentent un retard de croissance intra-utérin (RCIU) et des malformations cardiaques dont la fréquence est directement proportionnelle aux taux sériques de phénylalanine chez la mère. La prévention de l’embryopathie phénylcétonurique repose sur l'instauration d'un régime pauvre en phénylalanine dans les 3 mois précédant la conception, et poursuivi durant la grossesse. Par ailleurs toute femme phényl-cétonurique en age de procréer doit être maintenue sous contraception. -142- * en ASPARTAME : innocuité ? Des études scientifiques réalisées par la fondation Ramazzini de Bologne ont remis en question l'innocuité de l'aspartame dans plusieurs revues dont Environnemental Health Perspectives [92-95]. L'édulcorant est suspecté, après exposition in utero de fœtus de rat, lors de consommation maternelle de : • rendre les enfants hyperactifs encore plus agités. • d’augmenter significativement le taux de cancers mammaires. En effet, pour les sujets exposés à une ingestion quotidienne équivalente à 100 milligrammes par kg, le taux de tumeurs mammaires et de cancer, grimpe à 31,4 %, contre seulement 18,7 % pour des témoins adultes sans exposition in utero. Même si le taux d'exposition est plus de deux fois supérieur à la norme admise en Europe et deux fois celle des États-Unis, les chiffres interpellent. Même si nos agences sanitaires françaises, européennes et américaines ont montré qu’il n’y avait pas de risque prouvé à consommer l’Aspartame, des doutes persistants sur leur innocuité et l’intérêt n’étant pas démontré, il est conseillé de ne pas prendre de risque en les ingérant. Respectons le vrai principe de précaution. En effet comme dit le Professeur Narbonne, expert à l’AFSSA et l’AFSSET et membre de plusieurs groupes de travail de l’UE et de l’ONU, en parlant de l’aspartame [51] : « les édulcorants n’ont rien à faire dans une alimentation normale, il n’a jamais été démontré qu’ils faisaient maigrir. (…) Choisissez les produits les plus naturels possibles. Evitez les produits transformés qui ne sont pas intéressants du point de vue nutritionnel ». -143- c. Les déséquilibres en Glucides L'EXCES DE GLUCOSE • L'hyperglycémie chez les femmes présentant un diabète non équilibré est responsable de macrosomie fœtale : gros fœtus, dont le poids à terme est supérieur à 4 kg, imposant le recours à une césarienne. • Cette macrosomie est due en partie à l'excès d'apport en glucose et en partie à l'hyperinsulinisme réactionnel du fœtus. En effet, l’insuline est un facteur de croissance essentiel durant la vie fœtale. • La macrosomie peut s'accompagner d'autres anomalies. d. Les déséquilibres nutritionnels globaux DENUTRITION ET/OU HYPOXIE FŒTALE CHRONIQUE Elles aboutissent, quelle qu'en soit l'origine, à une hypotrophie fœtale ou retard de croissance intra-utérin (RCIU) (le poids, ou à la fois le poids et la taille, est/sont trop faible(s) pour l'âge gestationnel), auquel peuvent s'ajouter des malformations vraies et des anomalies de l'histogenèse du système nerveux (se manifestant par un retard mental). Trois types de causes peuvent être à l'origine d'un RCIU 01. Causes maternelles - La dénutrition : elle doit être sévère pour induire un RCIU. - La vie à très haute altitude : plus de 2000 m (c’est l’altitude de la plus haute commune de France). -144- - Le tabagisme maternel. Chez une femme fumant plus de 10 cigarettes/jour, le poids de l'enfant à terme est habituellement inférieur à 2,5 kg. La nicotine exerce un effet vasoconstricteur sur les artérioles utérines. De plus le sang maternel n'est pas oxygéné de façon optimale (hypoxie fœtale due au dioxyde de carbone). - L’intoxication par la cocaïne entraîne une vasoconstriction au niveau placentaire. - La toxémie ou néphropathie gravidique. Il s'agit de manifestations rénales (albuminurie, œdème, hypertension artérielle), frappant préférentiellement la primipare pendant les 3 derniers mois de la grossesse. Elle survient sur un rein précédemment intact et guérit après l'accouchement, habituellement sans récidiver lors de grossesses ultérieures. Cette néphropathie gravidique peut se compliquer de crises convulsives (éclampsie gravidique). - Des syndromes vasculaires divers : hypertension artérielle, complications vasculaires du diabète. - L'hypoxie maternelle "endogène" par cardiopathie, pneumopathie ou anémie. 02. Causes annexielles - Placenta praevia : insertion anormale du placenta sur le segment inférieur de l’utérus. - Hématome rétro-placentaire, une des principales causes de mort fœtale. Sa physiopathologie n’est pas connue. - Infarctus placentaires (arrêt circulatoire dans un territoire placentaire) multiples, souvent concomitants d'un syndrome vasculaire. - Nœud du cordon serré, artère ombilicale unique. 03. Causes fœtales - Grossesses multiples - Infections fœtales -145- OBESITE Définition L'obésité est une caractéristique générale d’une mauvaise hygiène de vie, et est associée à une malnutrition et une faible activité physique. L’obésité avant la grossesse est définie par un indice de masse corporelle supérieur à 30. Tératogénicité [7, 96] - Défauts de fermeture de tube neural : risque relatif (RR) multiplié par 2[97, 98], - Hernie diaphragmatique : l’obésité est un facteur de risque [99]. - Anomalies cardiaques : transposition des gros vaisseaux (RR=6), défaut de fermeture septale[100]. - Omphalocèle and laparoschisis : RR = 2,5 - Anomalies des membres. Mécanismes d’action Les mécanismes de pathogénèse de hernie diaphragmatique chez les fœtus de mères obèses semblent être dus à un pauvre contrôle glycémique et une insulino-résistance(Beurskens, Tibboel et al. 2009). La tératogénicité de l'hyperglycémie serait liée à la glycosylation anormale des protéines, l'augmentation du stress oxydatif, la réduction d'antioxydants et la perturbation de l’expression génique. Il est intéressant de noter la réduction des niveaux de Pax-3 dans le diabète. Pax-3 est impliqué dans la fermeture de tube neural, mais aussi dans le développement du diaphragme. Son expression peut être améliorée par la vitamine A, au moins dans des cellules cardiaques d’un modèle de HDC par Nitrofen. -146- 2. LES CAUSES HORMONALES a. Les carences hormonales DIABETE MATERNEL Tératogénicité S’il est déséquilibré et non compliqué, il entraine simplement une macrosomie fœtale. S’il est déséquilibré et compliqué (au niveau vasculaire surtout), le diabète peut entrainer sur les fœtus : - retard de croissance intrautérin ; - une augmentation de l'incidence des malformations congénitales par 3[101]. Elles sont en rapport direct avec un mauvais contrôle du diabète pendant les premières semaines de la gestation. Elles sont dominées par : - des anomalies cardiaques et des gros vaisseaux artériels céphaliques ; - des anomalies majeures du développement du système nerveux (anencéphalie, spina bifida, hydrocéphalie, holoprosencéphalie) ; - une insuffisance de formation des structures caudales pouvant aller jusqu'à la sirénomélie. Mécanismes d’action Les mécanismes de pathogénèse de HDC semblent être dus à un pauvre contrôle glycémique et une insulino-résistance(Beurskens, Tibboel et al. 2009). La tératogénicité de l'hyperglycémie serait liée à la glycosylation anormale des protéines, l'augmentation du stress oxydatif, la réduction d'antioxydants et la perturbation de l’expression génique. Il est -147- intéressant de noter la réduction des niveaux de Pax-3 dans le diabète. Pax-3 est impliqué dans la fermeture de tube neural, mais aussi dans le développement du diaphragme. Prévention des anomalies congénitales chez les femmes diabétiques enceintes : Pour diminuer ce risque, une équilibration du diabete est fondamentale en période préconceptionnelle ainsi qu’au premier trimestre de grossesse avec une valeur de HgA1c inférieure à 8%. De plus une supplémentation maternelle préconceptionnelle en folate à 5mg par jour est recommandée. Enfin une supplémentation complémentaire en antioxydants vitamine C et E et multivitamines chez ces femmes diabétiques enceintes est conseillée actuellement[10, 102]. HYPOTHYROÏDIE MATERNELLE Elle n'a, par elle-même, aucune répercussion sur le développement du fœtus. Les enfants de mères mentalement retardées, du fait d'une insuffisance thyroïdienne non traitée, sont normaux. Les conséquences de l'hypothyroïdie fœtale peuvent s’observer lorsque la mère est carencée en iode ou traitée pour hyperthyroïdisme, par des antithyroïdiens de synthèse. L’hypothyroïdie fœtale se manifeste par une arriération mentale, un retard de croissance osseuse et un goitre. Ce dernier est dû à une hypersécrétion réactionnelle de TSH par l’hypophyse en réponse à la diminution de la sécrétion d’hormones thyroïdiennes. -148- b. Les excès d'hormones maternelles HYPERTHYROÏDIE Cette maladie est, après le diabète, l'endocrinopathie la plus fréquente rencontrée au cours de la grossesse. La plupart des hyperthyroïdies sont des maladies de Basedow (maladie de Graves des anglosaxons). L’association grossesse-maladie de Basedow est cependant rare en l’absence de traitement puisque la thyréotoxicose est responsable de stérilité par anovulation. Dans cette maladie, il existe souvent dans le plasma maternel des immunoglobulines thyréostimulantes qui peuvent traverser le placenta avec pour conséquence la survenue d'une hyperthyroïdie chez le fœtus mais pas de malformations. L’hyperthyroïdie congénitale se manifeste, à la naissance, par un goitre, une exophtalmie, une hyperactivité, une tachycardie et des troubles digestifs. En l'absence de traitement cet état peut perdurer plusieurs mois. Si une femme atteinte de maladie de Basedow est sur-dosée pendant la grossesse par des antithyroïdiens de synthèse, le nouveau-né pourra présenter une hypothyroïdie congénitale. -149- 3. LES CAUSES INFECTIEUSES Le dépistage sérologique de la rubéole, de la toxoplasmose et de la syphilis est réglementairement obligatoire au moment de la déclaration de grossesse. Le dépistage sérologique de l’hépatite B est réglementairement obligatoire au 6e mois de grossesse. Les femmes enceintes non immunisées sont soumises à des examens sérologiques mensuels pour reconnaître au plus tôt une infection, et prendre les mesures thérapeutiques nécessaires : - interruption médicale de grossesse dans le cas d’une rubéole au 1er trimestre ou soins palliatifs du fœtus avec accompagnement; - interruption ou traitement par la spiramycine dans la toxoplasmose congénitale ; - traitement dans le cas d’une syphilis après avis d’un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal. 1. Voies de contamination On distingue : - des agents infectieux transmissibles pendant la grossesse : virus (rubéole, varicelle, cytomégalovirus, parvovirus B19), bactéries (syphilis, listéria), parasites (toxoplasme) ; - des agents infectieux transmissibles en fin de grossesse et pendant l'accouchement et entraînant une maladie infantile, souvent plus sévère que la forme adulte : virus (HIV, hépatites B et C, herpès génital), bactéries (streptocoque du groupe B). -150- Voie sanguine transplacentaire De nombreux agents infectieux contaminent l’embryon ou le fœtus par voie transplacentaire à la suite d’une septicémie maternelle Ces agents infectieux peuvent atteindre le fœtus à n'importe quel stade de la grossesse. La seule exception connue est le tréponène pâle (l’agent de la syphilis) qui, pour des raisons mal établies, ne contamine jamais l'embryon durant le premier trimestre. Dans la majorité des cas l'atteinte fœtale transplacentaire survient lors de la primo-infection. En cas de réactivation endogène ou de réinfection la présence d'anticorps maternels protège le fœtus. Néanmoins même dans ces cas, le risque de transmission fœtale ne peut être absolument écarté. De plus, certaines infections ne confèrent pas d'immunité (cas de la syphilis, des infections à streptocoques). Voie ascendante génitale Les infections fœtales par voie ascendante sont également fréquentes. - Elles se font alors à travers la paroi de l’amnios et le liquide amniotique, à partir d’une infection vaginale ou du col utérin. - Elles surviennent habituellement dans les jours ou les heures qui précèdent la naissance - Elles sont favorisées par la rupture prématurée de la poche des eaux (autrement dit, de l’amnios). - La contamination du fœtus se fait à travers la peau, et surtout par aspiration pulmonaire. Voie descendante génitale Enfin la contamination du fœtus peut également survenir pendant la traversée de la filière génitale durant l’accouchement (contamination pernatale) -151- 2. Physiopathologie des infections fœtales Le processus infectieux peut altérer le développement de plusieurs façons : - en induisant la mort cellulaire par nécrose ou apoptose, ce qui provoque des atrophies, des hypoplasies ou des dysplasies. - en diminuant le taux de prolifération cellulaire (cas d'une infection chronique mais non létale pour la cellule), ce qui provoque également des hypoplasies et des retards de croissance intrautérin. - en provoquant des lésions microcirculatoires responsables de petits infarctus (pouvant se calcifier secondairement) entraînant de la nécrose cellulaire, par ischémie, et une atrophie de l'organe atteint. - en diminuant l'hématopoièse ou en induisant une hémolyse, d'où anémie fœtale responsable de retards de croissance intrautérin et d’une augmentation du travail du cœur qui peut entraîner des lésions cardio-circulatoires secondaires. - en provoquant une hyperthermie et en incitant à la prise de médicaments (cas du virus de la grippe). 3. Les agents tératogènes infectieux : responsables d’infection materno-foetales A. LES VIRUS 3 virus sont capables d’induire des malformations in utéro : le cytomégalovirus, la rubéole et la varicelle -152- Le cytomégalovirus (CMV) i) épidémiologie L'infection congénitale due au CMV constitue un problème de santé publique. C'est la plus fréquence des infections materno-foetales. Elle affecte environ 2% des femmes enceintes. Seules 60% des femmes en âge de procréer sont séropositives pour le CMV, et donc immunisées. Le suivi des femmes enceintes séronégatives est possible, mais sans grand intérêt. En effet, on ne possède actuellement ni vaccin, ni traitement utilisable durant la grossesse. De plus 80% des embryons contaminés restent asymptomatiques. ii) Malformation La primo-infection maternelle est asymptomatique dans la grande majorité des cas. Rarement, elle se manifeste par un syndrome fébrile. L'infection fœtale est secondaire à une virémie. Le risque d'infection fœtale est maximum en cas de primo-infection (50%). Après la primo-infection, le virus persiste pendant toute la vie à l'état latent dans l'organisme de l'individu infecté (comme c’est le cas de tous les virus du groupe des herpes virus). Pendant cette phase de latence, le virus n'est pas répliqué. Puis, sous l'influence de divers facteurs (dont la grossesse), il peut être réactivé. Une virémie secondaire peut alors survenir et être responsable de transmission materno-foetale. En cas de réactivation, la présence d'anticorps maternels diminue le taux de transmission au foetus qui ne survient que dans 0,5 à 3% des cas. L'infection fœtale symptomatique est rare. Elle se manifeste à la naissance par des signes d’infection généralisée (retards de croissance intrautérin, hépatosplénomégalie, -153- purpura thrombopénique, ictère, anémie) auxquels s'associent des atteintes neurologiques (microcéphalie, calcifications cérébrales, encéphalite) et oculaires (microphtalmie, choriorétinite). La preuve de l'infection par le CMV est faite par culture du liquide amniotique. Dans 90% des cas, l'infection fœtale est asymptomatique à la naissance, mais des séquelles neurosensorielles (retard mental, cécité, surdité) peuvent encore apparaître pendant les 7 premières années de la vie. Le virus de la rubéole [103] i. définition Maladie éruptive bénigne, la rubéole n'est dangereuse que pour l'embryon. La rubéole est facilement transmissible : le virus infecte 90% des enfants en cours de scolarité, seules 10% des femmes en âge de procréer sont sensibles à la maladie. ii. Malformation La rubéole congénitale peut être prévenue facilement par la vaccination de toute jeune femme séronégative avant la grossesse (à la puberté ou lors de la consultation prénuptiale). L’efficacité de cette vaccination est de 85% L'infection fœtale est toujours secondaire à une virémie. Le degré d'atteinte fœtale dépend de l'âge de la grossesse : Durant le premier trimestre tous (80 à 100%) les enfants présentent une embryopathie touchant surtout 4 organes cibles : - le cœur - l’œil (cataracte congénitale, glaucome, rétinopathie) - l'oreille interne (surdité neurosensorielle, qui est la manifestation la plus fréquente de la rubéole congénitale) -154- - Le système nerveux central : retard psychomoteur. Au cours des 2è et 3è trimestres, l’atteinte est rare et moins sévère les malformations congénitales vraies ne sont plus à craindre. Rarement, l'enfant est atteint d'une fœtopathie qui peut se manifester : - in utéro par un retards de croissance intrautérin ou après la naissance, par un retards de croissance staturopondéral et des signes généraux d’infection [atteintes hématologiques (purpura thrombopénique, anémie hémolytique), atteinte des os longs (radiotransparence osseuse, ostéolyse) et hépatosplénomégalie]. - Embryopathie et foetopathie peuvent êtres associés : on parle alors d’embryofoetopathie Remarque - Le vaccin contre la rubéole utilise un virus vivant atténué, et le risque de contamination fœtale post-vaccinale est réel (20%). - Néanmoins lorsqu'une femme enceinte a été vaccinée peu avant ou même au cours de la grossesse, il convient de la rassurer car dans ces conditions, il n'a jamais été décrit de symptômes correspondant à une rubéole congénitale. Une vaccination intempestive en cours de grossesse ne constitue pas un motif d’interruption médicale de grossesse. Le virus de la varicelle et du zona (VZV) Maladie éruptive bénigne la varicelle n’est dangereuse que pour le fœtus. C'est une maladie facilement transmissible. Le virus infecte 95% des enfants ou adolescents au cours de leur scolarité ; seules 5% des femmes en âge de procréer sont sensibles à la maladie. L'infection fœtale est toujours secondaire à une virémie. Avant 8 semaines de gestation la varicelle est abortive. Entre 8 et 20 semaines, elle détermine une fœtopathie grave touchant: - la peau: cicatrices cutanées -155- - le cerveau: microcéphalie, hydrocéphalie, atrophie corticale ou cérébelleuse, - l’oeil: microphtalmie, cataracte, rétinopathie Après la primo-infection, le virus persiste à l'état latent (non apparent) dans les ganglions sensitifs. Le zona est la conséquence d'une réactivation endogène du virus qui migre le long des filets nerveux provoquant une éruption restreinte à un dermatome, souvent un territoire intercostal. Dans le zona il n'y a pas de virémie donc pas de risque fœtal. Cependant le zona est contagieux. Une femme enceinte doit éviter le contact avec une personne atteinte de zona. Herpès simplex virus génital (HSV 2) Dû au virus de l'herpès de type 2 (virus de l'herpès génital = HV2). L'infection fœtale se fait - essentiellement par contact avec les sécrétions vaginales lors de l’accouchement - plus rarement in utéro, par voie ascendante, après rupture de la poche des eaux. Si l'infection est connue il est fait une césarienne de protection. La maladie néonatale est généralement mortelle (nécrose cellulaire généralisée) ou laisse de lourdes séquelles neurologiques. Les virus des hépatites B et C (HBV et HCV) peuvent se transmettre au fœtus lors de l'accouchement. Il n’y a pas de passage transplacentaire de ces virus. -156- Le virus de la grippe (influenza virus) est potentiellement tératogène, en raison de l'hyperthermie qu’elle génère. La rougeole provoque des avortements au cours du 1er trimestre de la gestation. En revanche le risque malformatif semble pouvoir être écarté. Le parvovirus B19 est responsable de mort in utéro Le virus du SIDA, HIV (Human Immunodéficiency Virus) [104] Le risque de contamination materno-foetale est indiscutable. La maladie ne se déclare qu'après la naissance. Sur 100 mères atteintes par le virus du Sida et enceintes qui mettent au monde un enfant les % de pathologies sont : 50% des enfants naissent sans aucune séropositivité, 50% sont séropositifs, mais 25% se négativent autour du 6ème mois après la naissance grâce aux immunoglobulines maternelles présentes dans le lait. Chez ces enfants qui ne mourront pas du Sida la séropositivité est due au passage transplacentaire des anticorps de la mère à l’enfant mais pas du virus. Le système immunitaire de l’enfant détruit les anticorps maternel passés indûment dans son sang. -157- B. LES PARASITES La toxoplasmose a) C'est une maladie parasitaire bénigne, due à un protozoaire (Toxoplasme Gondii), dont l’hôte définitif est le chat. Le toxoplasme peut également infecter d’autres animaux ainsi que l’homme, mais il s’agit dans ces cas d’impasses parasitaires. En effet, le cycle du toxoplasme suppose un passage régulier du chat aux animaux qui lui servent de proie. b) La transmission à l'homme se fait : - par contact avec un chat infecté - par ingestion de viande infectée insuffisamment cuite, ou d'aliments souillés, non lavés (fruits, légumes). D’où une série de conseils hygiéno-diététiques aux femmes séronégatives pour la toxoplasmose au moment de la déclaration de grossesse : - Se laver les mains avant chaque repas, - Laver soigneusement les fruits et légumes souillés de terre, - Consommer la viande bien cuite - Éviter les contacts avec les chats et leur litière. c) 70% des femmes adultes sont immunisées. Dans ce cas, la grossesse n'est pas menacée car seule la primo-infection présente un danger pour le fœtus. d) La maladie maternelle est le plus souvent asymptomatique. Dans 20% des cas elle se manifeste par des adénopathies surtout cervicales. e) La contamination fœtale se fait par voie trans-placentaire. f) La toxoplasmose maternelle du premier trimestre peut provoquer une toxoplasmose congénitale sévère touchant notamment: - le cerveau : hydrocéphalie (par sténose de l’aqueduc de Sylvius) ou microcéphalie avec calcifications intra-crâniennes et arriération mentale -158- - l’œil : rétinopathie. g) Au cours des 2è et 3è trimestres, la toxoplasmose peut entraîner une rétinopathie (on parle de « toxoplasmose oculaire ») qui, dans certains cas, ne se manifestera qu'à l'adolescence voire chez le jeune adulte. La toxoplasmose congénitale constitue une cause importante de cécité de l'adulte jeune en France. Tout nouveau né contaminé est donc systématiquement traité et surveillé sur le plan ophtalmologique. h) En cas de séroconversion en cours de grossesse, manifestée par la présence des IgM spécifiques du toxoplasme, il est possible de traiter l’infection fœtale par la spiramycine. Le paludisme ou la Malaria agent infectieux = plasmodium falciparum responsable de mort fœtale in utéro. C. LES BACTERIES La listériose cause « bacille gram positif » très répandu : listeria. Physiopathologie : La contamination maternelle est alimentaire: la listéria infecte en effet de nombreux animaux et contamine le lait et les fromages. La contamination fœtale est trans-placentaire et évolue en 2 étapes : colonisation placentaire puis contamination fœtale. Le placenta infecté est un réservoir d'où partent des décharges bactériennes. -159- Diagnostic : La symptomatologie maternelle n'existe donc que tant que le placenta est en place et se résume à une hyperthermie ou a un syndrome pseudo-grippal. Le retentissement fœtal pendant la grossesse est de 2 ordres : - Soit avortement, ou mort in utero à n'importe quel terme (cas le plus fréquent) - Soit listériose congénitale se manifestant par une infection fœtale généralisée avec microabcès disséminés dans la peau et tous les viscères, dont la complication la plus redoutable est une méningite néonatale. La syphilis Elle est également tératogène. Le streptocoque béta-hémolytique du groupe B (ainsi que Escherichia Coli, Chlamidia trachomatis, gonocoques) peuvent infecter le fœtus au cours de l'accouchement ou en cas de rupture prématurée des membranes. D. LES CHAMPIGNONS Aucun n’est tératogène. -160- Table 13 – facteurs tératogènes infectieux -161- 4. FACTEURS IMMUNOLOGIQUES Il s'agit surtout des incompatibilités sanguines fœtomaternelles. L’allo-immunisation anti-Rh (anti-D) Elle entraine une maladie hémolytique par incompatibilité materno-foetale dans le système rhésus. Deux conditions doivent être remplies pour qu’apparaisse la maladie : la mère est Rh- et porte un enfant Rh+ ; le sang maternel doit contenir des anticorps anti-Rhésus. L'immunisation anti-érythrocytaire se réalise suite du passage d'un petit nombre d'hématies fœtales dans la circulation maternelle lors d'un accouchement ou d'un avortement antérieur, ou exceptionnellement, apres une transfusion. Les IgG anti-Rh (anti-D) traversent la barrière placentaire et se fixent sur la membrane des hématies fœtales entraînant leur destruction par des macrophages, ce qui est à l’origine d’une hémolyse, puis d’une anémie. Dans la forme habituelle, le nouveau-né a une anémie pouvant s'accompagner d'une hépato et d'une splénomégalie. Un ictère cutanéomuqueux s'installe en 24 heures. L’excès de bilirubine sanguine non conjuguée et non liée à l’albumine est toxique pour le système nerveux central. Elle provoque des lésions des noyaux gris centraux (ictère nucléaire ou encéphalopathie bilirubinique) responsables un retard psychomoteur sévère en l’absence d’un traitement. Dans les formes sévères, une hémolyse massive a lieu in utero et peut aboutir à la mort in utero ou à un anasarque foeto-placentaire. Les oedèmes sont en rapport avec une hypoprotéinémie causée par l'atteinte hépatique et avec la défaillance cardiaque consécutive à l'anémie majeure. -162- Le traitement est l’exsanguino-transfusion in utéro (ETIU), par la veine ombilicale sous contrôle échographique. L’exsanguino-transfusion consiste à remplacer totalement le sang du fœtus malade par du sang ne contenant pas d’anticorps anti-érythrocytaires. -163- C- Tératogènes BIOPHYSIQUES 1. Facteurs physiques RADIATIONS IONISANTES OU RAYONNEMENTS IONISANTS (RI) [7] i. Exposition Tout individu est exposé à de faibles doses de radioactivité naturelle. L'importance de cette exposition est en moyenne de 125 mrads par personne et par an. La moitié de cette radioactivité naturelle est d'origine tellurique. ii. Sources Les radiations ionisantes incluent les rayons X, les rayons gamma et les particules à hautes énergie alpha et bêta. Tous ont la capacité de casser des liaisons atomiques et changer des structures moléculaires dans des cellules, y compris l'ADN. Au ROYAUME-UNI les populations humaines sont exposées aux RI via une variété de sources et d’expositions, classées par ordre décroissant de dose totale d’exposition : le gaz radon (50 %), les rayons gamma terrestres et des bâtiments (14 %), les sources médicales incluant les rayons X (14 %), la nourriture et la boisson (12 %), les rayonnements cosmiques (10 %), les sources professionnelles (0.3 %), les retombées d'essais nucléaires (0.2 %) et de très petites quantités de décharges nucléaires et des produits de consommation. Pour tout individu la dose cumulée de RI dépendra de l'âge, la période de calendrier, du lieu de résidence, du traitement médical et du type de travail. -164- iii. Effets secondaires dose-dépendants Chez le petit animal de laboratoire (rat ou souris) exposé à des radiations ionisantes pendant la période d'organogenèse, on observe : - un effet tératogène à partir de 25 rads ; - un retard de croissance intra-utérin à partir de 100 rads ; - une létalité fœtale à partir de 150 rads. Il est important de noter que toutes les malformations peuvent se rencontrer : leur type dépend surtout de la date de l'irradiation. L'action tératogène des radiations ionisantes après radiothérapie a été reconnu dès les années 1930, et confirmée par l’observation des enfants exposés in utero aux radiations des bombes d'Hiroshima et de Nagasaki après 1945 et, plus récemment, à celles générées par l’explosion du réacteur de la centrale de Tchernobyl en 1986. Les effets tératogènes à type de malformations congénitales après exposition préconceptionnelle ou in utero sont dose-dépendants : • A fortes doses de radiations ionisantes : plus de 100 mSv Les RI à doses élevées sont un agent tératogène connu. Les expérimentations animales ont clairement démontré une relation entre la dose croissante et une probabilité accrue de malformation et mort fœtale. Chez l'Homme, dans les années 1920 et 1930, de fortes doses de radiations ont été utilisées pour entrainer des avortements thérapeutiques. Depuis 1945, les hautes expositions des femmes japonaises enceintes suite aux bombes atomiques ont abouti à une variété de complications fœtales : mort-nés, microcéphalie, retard mental, retard statural et modification du sex-ratio [105]. Ces travaux ont démontré que le système nerveux fœtal est particulièrement sensible aux radiations entre 8 et 15 semaines de gestation. -165- La tératogénicité des radiations responsable de malformations est causée par un effet mutagène lors de l’exposition maternofoetale ou probablement préconceptionnelle maternelle ou paternelle. • A doses normales de radiations ionisantes : moins de 100 mSV Les effets tératogènes pour des niveaux plus faibles d'exposition aux RI (moins de 100mSv) sont moins bien compris. Concernant l’épidémiologie des cancers, il est généralement admis que des doses in utero de l’ordre de 10mSv sont associées à un risque accru du cancer dans l'enfance. Théoriquement, les lésions fœtales radio-induites peuvent entrainer la mort fœtale ou la survie de fœtus atteints d’anomalies chromosomiques ou d'autres malformations. Depuis les années 60 avec le développement du caryotype, des recherches sur l'animal ont pu montrer que les radiations ionisantes pouvaient entrainer un remaniement chromosomique in vitro. De plus l'observation que des fœtus issus de fausses couches avaient une proportion accrue d’anomalies chromosomiques, a fait supposer que l'exposition de la mère aux radiations ionisantes avant ou pendant la grossesse pouvait causer des lésions génétiques chez le fœtus. Entre 100 et 5 mSv, quelques études ont montré une association entre exposition maternelle aux rayons X pendant la grossesse et augmentation du risque de Syndromes de Down et d'autres trisomies [7]. En dessous 5 mSv, aucune étude de trouve d’association similaire. L'incident de Tchernobyl de 1986 a renouvelé l'intérêt des effets possibles de l’exposition aux rayonnements ionisants pendant la grossesse. Une augmentation de la fréquence de cas de trisomie 21 dans l’ancien Berlin-Ouest et de la fréquence de défauts de fermeture du tube neural dans plusieurs petites études en Turquie, n'a pas été confirmée dans de plus grandes -166- études épidémiologiques en Europe occidentale. Aujourd’hui, il n'y a aucune preuve certaine que les faibles expositions des femmes enceintes vivant en Europe occidentale au moment de l'incident de Tchernobyl soient responsables d’une augmentation de la prévalence de malformations congénitales chez leurs enfants. En milieu médical, professionnel ou environnemental, les radiations ionisantes qui sont à faible dose, n’entrainent pas d’anomalies congénitales après une exposition parentale préconceptionnelle ou in utero[7]. En ce qui concerne les examens radiographiques à visée diagnostique, on notera qu'une hystérographie ou une urographie intra-veineuse délivrent moins de 2 rads au niveau de l'utérus. Si une femme enceinte a subi un examen radiographique intéressant la région abdominale et le bassin, on peut donc la rassurer : même si cet examen a eu lieu pendant les premières semaines de la grossesse, la dose de rayonnement administrée est largement audessous de la dose tératogène connue. Les risques mutagènes et carcinogènes des radiations à doses faibles restent à établir : - La carcinogenèse des radiations in utero n'est pas prouvée. - Le risque mutagène n'a pas été retrouvé chez l'homme mais, à la lumière des résultats expérimentaux, il ne peut pas être écarté. -167- L'HYPERTHERMIE i. Effets secondaires tératogènes : Chez l'animal de laboratoire, il est possible d'élever la température centrale par différents moyens : injection de substances pyrogènes, exposition à des sources externes de chaleur ou à des micro-ondes. L’élévation de la température : - avant l'implantation du conceptus, est abortive. - après l'implantation, provoque des avortements, des résorptions fœtales, des malformations et des retards de croissance. Des études épidémiologiques ont établi qu’une hyperthermie de plus de 1,5°C pendant 24 heures durant les 3 premiers mois de la gestation augmente significativement le risque d'anencéphalie et de spina bifida[106, 107]. ii. Causes : Chez la femme une hyperthermie pendant le 1er trimestre de grossesse peut être consécutive : - à une infection, notamment une grippe ; - à des bains trop chauds ou à des séances de sauna qui sont contre-indiquées en début de grossesse. LES CHAMPS MAGNETIQUES L'exposition humaine aux champs magnétiques provient surtout des terminaux d'ordinateurs et des appareils de résonance magnétique nucléaire. Ils sont apparemment sans risque pour la grossesse. -168- LES ULTRASONS Au cours d'une grossesse normale 3 échographies sont réalisées. En cas de doute sur l’intégrité du fœtus, ces examens peuvent être beaucoup plus nombreux. Les ultrasons utilisés à des fins diagnostiques sont inoffensifs. Les ultrasons utilisés à des fins thérapeutiques (destruction de calculs rénaux, par exemple) provoquent des lésions cellulaires et sont, par conséquent, potentiellement tératogènes. 2. Facteurs mécaniques a. Traumatismes fœtaux Les traumatismes fœtaux au cours d'une amniocentèse sont rarissimes. b. Syndrome de masse utérine Un utérus malformé ou un fibrome utérin peuvent comprimer le fœtus. Ceci conduit à des déformations touchant par exemple le crâne ou les membres. c. Syndrome des brides amniotiques Des replis de la paroi amniotique (brides amniotiques) peuvent encercler un doigt, voire un membre entier, formant un garrot. Ceci peut conduire à des amputations par interruption de l'apport vasculaire. d. Séquence de Potter : L'oligohydramnios peut être responsable d'un syndrome polymalformatif, la séquence de Potter. -169- IV. CAUSES MULTIFACTORIELLES 1. DEFINITION Elles comprennent de multiples facteurs, génétiques et épigénétiques. 2. EPIDEMIOLOGIE Elles représentent 20 à 25% des causes connues de maladies congénitales. 3. PHYSIOPATHOLOGIE De nombreuses anomalies congénitales, comme les fentes palatines, ont une distribution familiale en rapport avec une hérédité multifactorielle. La pathogénie de ces causes utilise le modèle de représentation suivant : la PREDISPOSITION (liability) à un trouble. Cela correspond à une variable continue, déterminée par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux, avec un seuil développemental divisant les individus avec ou sans anomalie. Ces 2 composantes, génétiques et épigénétiques-environnementales, contribuent à ce qu’une personne hérite d’une prédisposition (liability) à développer une certaine maladie. Figure 18 - hérédité multifactorielle (Threshold = seuil ; Relatives = parents ; Liability = prédisposition, terrain, passif (en finance) -170- Parfois dans des syndromes, une partie du phénotype est déterminée par une hérédité monogénique, des anomalies chromosomiques ou des facteurs tératogènes. 4. DIAGNOSTIC Les traits multifactoriels sont souvent des anomalies majeures uniques : fentes labiales, fente palatine isolée, défauts de fermeture du tube neural (spina bifida cystica), sténose du pylore, luxation congénitale de hanche. 5. PRONOSTIC Les risques de récurrence évalués en conseil génétique sont empiriques, basés sur la fréquence de l’anomalie dans la population générale et dans la famille élargie. Il n’est pas possible actuellement de fournir des probabilités précises aux individus de la famille. 6. EXEMPLES Le diabète sucré de type 1 est une maladie autoimmune comprenant comme des facteurs de risque : - prédisposant : la prédisposition génétique liée à un important polymorphisme HLA de classe 2 (HLA-DR3 et 4) sur les loci du chromosome 6p. Le terrain autoimmun entraine une altération de la réponse immunitaire. - Favorisant : le terrain ou exposition chronique à un stress chronique, des carences ou excès nutritionnels. - Déclenchant : infection virale aigue, médicaments, toxiques… -171- V. ETIOPATHOGENIE DES 4 MALFORMATIONS CONGENITALES Les 4 malformations traitées dans cette thèse, comme la plupart des malformations congénitales, ont une étiopathogénie multifactorielle, mélangeant facteurs génétiques et épigénétiques. 1. HERNIE DIAPHRAGMATIQUE CONGENITALE (HDC) Les Facteurs de risque sont nombreux et classés ci-après [7, 108] 1. Prédisposants : GENETIQUE [109] Bien que des anomalies génétiques et plusieurs candidats de gènes ont été identifiés chez des patients avec HDC, la plupart des connaissances sur les gènes des HDC sont tirés des expérimentations animales. La plupart des cas de HDC sont sporadiques avec moins de 2% de risque de récurrence chez les apparentés avec HDC isolée. De rares cas familiaux ont montré une hérédité dominante, liée à l ‘X ou récessive. Les HDC bilatérales sont plus souvent familiales. Beurskens a classé ces gènes en 4 groupes selon leur fonction [79] : - les facteurs de transcription : les 3 gènes COUP-TFII avec GATA-4 et FOG-2 fonctionnent ensemble, sont impliqués dans le métabolisme de la vitamine A et leur modulation induit des défauts de musculation. Une mutation du gène WT1 (Wilms’ tumor 1) cause un spectre d’anomalies dont une HDC. Le gène Pax-3 est exprimé par les précurseurs des cellules musculaires du septum transversum et par les cellules des crêtes neurales. Un double mutant du gène RAR entraine une HDC. Tout ceci suggère fortement qu’une perturbation des voies de signalisation des Rétinoides (vitamine A) contribue à la -172- pathogénèse des HDC. - les facteurs de transmission des signaux cellulaires : STRA-6 est le récepteur membranaire du Rétinol et a d’importantes fonctions de régulation dans l’homéostasie cellulaire de vitamine A en coopération avec l’enzyme LRAT (lécithin:rétinol acyltransférase). - les facteurs de migration et modelage mésodermique : Glypican-3 (GPC-3) est exprimé sélectivement dans les tissues dérivés du mésoderme. Il a 3 fonctions de régulation des facteurs de croissance (IGF-2 en particulier), de l’apoptose et d’orientation de molécules comme le complexe Slit-Robo. Sa mutation cause un déficit de cholesterol synthase, qui entraine un syndrome d’hypercroissance fœtoplacentaire avec des cas de HDC. -173- - les facteurs dans la biosynthèse de la matrice extracellulaire : la détérioration de la formation de la matrice extracellulaire mène à une variété d’anomalies du développement. Chez les souris, un manque de Fibrilline-1 causes des anomalies cardiaques et pulmonaires, qui peuvent être empêchées par Losartan, médicament ARA-II (antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II), ou un anticorps antiTGFb. De plus une mutation du gène HCCS (holocytochrome c synthase ou cytochrome c heme-lyase), qui code pour une protéine qui se lie de façon covalente au groupe hème de l’apoprotéine du cytochrome c, provoque le syndrome MIDAS, caractérisé par microphtalmie et HDC. -174- 2. Favorisants : TERATOGENES 01. CARENCE EN VITAMINE A 16 - La voie de la vitamine A Une hypovitaminose et hypervitaminose A entrainent de nombreuses anomalies congénitales, mais seule l’hypovitaminose cause une HDC. En effet une exposition maternelle pendant la grossesse à des médicaments contenant de la vitamine A (l’isotretinoin, retinoid synthetique, Roaccutane®, pour l’acné), est responsable de l’embryopathie de l’acide rétinoïque. Cette dernière comprend des anomalies craniofaciale, cardiovasculaire, thymique, 16 Compléments dans la partie 3- FACTEURS TERATOGÈNES EXTERNES du chapitre précédent sur les CAUSES DES ANOMALIES CONGENITALES. -175- et du système nerveux central. Ces faits ont été prouvés par des études chez l’homme, supportées par des études sur les animaux. Le syndrome de carence en vitamine A congénitale donne aussi des anomalies multiples : 90% d’anomalies oculaires et urogénitales, 50% du diaphragme, 17% du système cardiovasculaire, et aussi des membres, de la colonne vertébrale, du système respiratoire et de la segmentation [79, 110]. La vitamine A ou Rétinol est une vitamine liposoluble qui contrôle beaucoup de gènes du développement, principalement par son métabolite biologiquement actif, l’acide rétinoïque (RA). Source : Le corps humain n’est pas capable de synthétiser des rétinoïdes de novo et obtient donc cette vitamine par l’alimentation. Transport : Pendant le transport du foie à d'autres tissus, le rétinol Rol est presque uniquement lié à la protéine RBP (retinol binding protein). Le passage intracellulaire du complexe Rol-RBP est médié par le récepteur membranaire STRA-6 et l’enzyme LRAT (lecithin:retinol acyltransferase). Dans le cytoplasme, Rol est transformé en Rétinal puis RA via une oxydation en 2 étapes. RA entre dans le noyau et se fixe sur les récepteurs nucléaires RAR (retinoic acid receptor) et RXR (retinoid X receptor), ce qui s’hétérodimérise à la région promotrice du gène du développement RARE (cf figure ci-après). -176- Figure 19 – vue schématique de la voie de la vitamine A dans les HDC [79] Le contrôle des processus RA-dépendants est assuré par l'expression temporo-spatiale des récepteurs des rétinoïdes et des protéines de fixation, aussi bien que par des changements temporels du métabolisme de vitamine A. Celui-ci est régulé par l'interaction de 3 familles d'enzyme : les déshydrogénases d'alcool, les déshydrogénases de chaînes courtes et les membres de la famille du cytochrome P450. A partir du premier trimestre, la quantité de vitamine A fournie au fœtus est maintenue à un niveau constant, jusqu'à ce que les stocks maternels soient presque complètement épuisés. Parce que le fœtus produit sa propre RBP, seul le rétinal libre passe la barrière placentaire. L’apport de rétinoïdes à l'embryon n'est pas limité au Rétinol, parce que les esters de rétinyl integrés dans des lipoprotéines et le RA peuvent aussi être internalisés. De plus, les membranes fœtales ont une fonction active métabolique et de transport pour les rétinoïdes. -177- 02. NITROFEN CHEZ L’ANIMAL MURIN – un modèle animal de HDC par perturbation de la voie de la vitamine A [79, 111] Le modèle animal de HDC le plus largement étudié est base sur le Nitrofen. C’est un herbicide qui perturbe la voie de l’acide rétinoïque RA. Quand il est administré à la rate gestante, il entraine une HDC chez la majorité de la progéniture, le phénotype de HDC étant comparable avec celui des modèles d'hypovitaminose A et de souris knockouts pour RAR. Le Nitrofen bloque l'enzyme RALDH2 (retinal dehydrogenase 2), aboutissant à un déficit en RA. De manière très intéressante, une supplémentation nutritionnelle maternelle en vitamines antioxydantes peut neutraliser les effets du Nitrofen: totalement par de la vitamine A ou de l’acide rétinoïque [112] qui agit sur le poumon hypoplasique en régulant les récepteurs d’IGF et stimulant la genèse d’alvéoles[113-115]; partiellement sur les poumons et le cœur par les vitamines C et E [116-118]. Jusqu'à présent, aucun rapport connu n’a décrit les effets du Nitrofen chez l'Homme ou d'autres animaux à part certains types de rats avec différentes susceptibilité au Nitrofen. 03. CARENCE EN FOLATES ET HDC (BEURSKENS, TIBBOEL ET AL. 2009) Le folate joue un rôle important dans plusieurs processus biologiques cellulaires, comme le métabolisme d'acide aminé, la synthèse d'ADN et la méthylation d'ADN et l'ARN. C’est sa forme synthétique, l'acide folique, qui est utilisée dans les compléments alimentaires en vitamines et la supplémentation de nourriture, du fait de sa biodisponibilité et stabilité plus importantes. Chez l’homme le folate, ou vitamine B9 est un modificateur connu du risque d’anomalies congénitales (défaut de fermeture du tube neural, cœur et fentes labiopalatines). Il a été montré qu’une alimentation riche en vitamine B avait un effet préventif comparable des HDC [119, 120]. Une explication de l'effet protecteur de l'acide folique sur ces anomalies congénitales est basée sur la diminution des taux élevés d’homocystéine. Actuellement le lien -178- entre hyperhomocystéinémie et HDC n’a encore été établi. 04. OBESITE ET HDC (BEURSKENS, TIBBOEL ET AL. 2009) L'obésité est une caractéristique générale d’une mauvaise hygiène de vie, et est associée à une malnutrition et une faible activité physique. L’obésité avant la grossesse, définie par un indice de masse corporelle supérieur à 30, est un facteur de risque pour HDC [99]. Les mécanismes de pathogénèse de HDC semblent être dus à un pauvre contrôle glycémique et une insulinorésistance. La tératogénicité de l'hyperglycémie serait liée à la glycosylation anormale des protéines, l'augmentation du stress oxydatif, la réduction d'antioxydants et la perturbation de l’expression génique. Il est intéressant de noter la réduction des niveaux de Pax-3 dans le diabète. Pax-3 est impliqué dans la fermeture de tube neural, mais aussi dans le développement du diaphragme. Son expression peut être améliorée par la vitamine A, au moins dans des cellules cardiaques d’un modèle de HDC par Nitrofen. 05. TOXIQUES ET MEDICAMENTS Dans l’espèce humaine, de nombreux toxiques et médicaments sont associés au développement de HDC : - L’ALCOOL : Felix a démontré un lien entre HDC et consommation sociale maternelle d’alcool dans les mois précédents la conception et pendant le 1e trimestre de grossesse. Cette consommation “sociale” d’alcool n’est pas clairement définie mais correspond à une consommation régulière de petite quantité d’alcool [121]. Les voies métaboliques de l’alcool et de la vitamine A semblent interagir. L'alcool pourrait diminuer les taux de RA par inhibition du métabolisme de vitamine A et induction de la dégradation de RA ; et potentialiser ainsi la tératogénicité d’une carence en vitamine A. En outre, l'alcool semble aggraver les effets indésirables d'un excès de vitamine A. Enfin, la consommation -179- excessive d'alcool est associée à une faible consommation alimentaire, y compris de vitamine B [79]. - le TABAC : La fumée de tabac contient des nombreux composés contenants de la nicotine qui peut perturber la formation des vaisseaux et l'homéostasie des rétinoïdes par la voie de la vitamine A, prédisposant ainsi aux malformations congénitales [79]. - des médicaments soupçonnés sans lien de causalité significatif : les antiépileptiques, les antifungiques, les antidépresseurs ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine), les anthracyclines (Amrubicine Hydrochloride), des antifertilités (Fertilysine) [110]. - les toxiques : l’herbicide Dinoseb [110], les solvants organiques (hydrocarbones comme Benzofuranyl ureas, Bisdiamine, MethylIsocyanate, Zinc DiMethylDithioCarbamate, PhenoxyEthylPyrrolidine Monocitrate, 4 BiphenylMethanol, ICI 199,456 [7, 110]. 3. Déclenchants Exposition maternelle pendant la période critique de susceptibilité de l’embryon entre 4 et 10 semaines de gestation (surtout 9e et 10e semaines). Cette malformation est donc une embryofoetopathie. En effet au moment de la fermeture défectueuse du diaphragme, l’embryon est dépendant de l’échange de nutriments et d’oxygène à travers les membranes amniotiques. Ces membranes ont aussi des fonctions métaboliques à ce stade de la grossesse. 4. Aggravants Tout facteur épigénétique se rajoutant et touchant le fœtus déjà atteint de hernie diaphragmatique. -180- FDR établis, certains pathogénèse Couple ayant un enfant atteint de HDC (génétique) génétique Carence en Vitamine A épigénétique FDR suspectés et indirects perturbant le métabolisme de la vitamine A Effet indirect Nitrofen (herbicide) Inhibition de la voie IGF Alcool au 1er trimestre de grossesse tabac FDR suspectés ne perturbant le métabolisme de la vitamine A Effet indirect Carence en Folates, vitamine C et vitamine E Obésité et diabète maternel non équilibré Médicaments : les antiépileptiques, les antifungiques, les antidépresseurs ISRS Toxiques : herbicides, Solvants organiques Table 14 – facteurs de risque (FDR) tératogènes responsables de hernie diaphragmatique congénitale -181- 2. MALFORMATIONS PULMONAIRES Les causes sont actuellement inconnues ainsi que les facteurs de risque. a. Prédisposants : GENETIQUE Le gène Hoxb-5 contrôle la morphogenèse normale du système trachéobronchique du poumon de souris, contrôlant son dé. Une dysrégulation de Hoxb-5 provoque des altérations spécifiques dans la systématisation des voies aériennes. En effet Volpe a montré, en étudiant des spécimens humains de séquestration pulmonaire et de MAKP, que Hoxb-5 est maintenu dans un état du développement pulmonaire similaire à un stade antérieur (non alvéolaire) et est associé au développement de tissu de poumon anormal[122]. b. Favorisants : TERATOGENES Pour les MAKP, les facteurs étiologiques potentiels sont responsables d’une augmentation de la prolifération cellulaire et d’une diminution importante de l’apoptose par rapport au tissu pulmonaire normal[123]. Certains facteurs de croissance pourraient être en cause directement ou indirectement par activation de facteurs tératogènes. i. KGF et PDGF Concernant la prolifération cellulaire, sur les tissues de MAKP fœtales à croissance rapide ont été examinés le rôle de mitogènes de pneumocyte comme le facteur de croissance de kératinocyte (KGF, keratinocyte growth factor) et le facteur de croissance d'origine plaquettaire (PDGF, platelet-derived growth factor). Des lésions similaires à des MAKP apparaissent chez des souris transgéniques qui surexpriment KGF [124] mais les auteurs n'ont -182- trouvé aucune différence dans l'expression de la protéine ou de l'ARNm de KGF entre le poumon de MAKP et le poumon normal. Les MAKP à croissance rapide progressant vers l’hydrops et nécessitant une résection anténatale, ont une augmentation de l’expression du gene PDGF-B et de la production de protéine PDGF-BB par rapport au poumon normal[125]. ii. FGF-10 = KGF-2 La protéine codée par le gène FGF-10 est un membre de la famille du FGF (facteurs de croissance de fibroblaste). Les membres de la famille FGF possèdent des capacités mitogéniques et de survie cellulaire. Ils sont impliqués dans une variété de processus biologiques, comme le développement embryonnaire, la croissance cellulaire, la morphogenèse, la réparation tissulaire, la croissance tumorale et l'invasion. Cette protéine a une activité mitogénique pour des cellules épidermiques kératinisées, sans aucune activité pour les fibroblastes, ce qui est semblable à l'activité biologique de FGF-7. Des études chez la souris suggèrent que ce gène FGF-10 est requis pour la morphogenèse de l’épiderme embryonnaire comprenant le développement cérébral, la morphogénèse de poumon (différentiation des pneumocytes de type II) et l’initiation de la formation des membres, le processus de cicatrisation. Le groupe de Flake a montré que des microinjections transutérines échoguidées de vecteur Adénovirus comprenant le transgène rFGF-10 entraine une surexpression de FGF10 et des lésions de MAKP dans le poumon fœtal de rat[126]. De manière très intéressante, dans le poumon de rat, une surexpression de FGF10 dans l'arbre trachéobronchique : - proximal pendant le stade pseudoglandulaire du développement abouti à de grands kystes, et des lésions de MAKP. - distal pendant le stade canaliculaire abouti à de petits kystes et des lésions de MAKP. -183- iii. Excès en Acide Rétinoïque et Vitamine A L’acide rétinoïque est un facteur de régulation de FGF-10. En effet il régule sélectivement l’expression de FGF-10 et maintient l’identité cellulaire dans le champ pulmonaire fœtal[127]. Un excès pourrait entrainer une surexpression de FGF-10 et causer une MAKP[128]. iv. L’alcool Le rôle de l’alcool comme tératogène est possible en relation avec l’acide rétinoïque à 8-10 semaines de gestation pendant la phase active développement pulmonaire[128] v. Carence en glucocorticoïdes ? Dans les modèles animaux de hernie diaphragmatique, il a été prouvé que l’administration anténatale de glucocorticoïdes améliore la fonction respiratoire fœtale entrainant une réduction de l’épaisseur du septum alvéolaire, une augmentation de la synthèse pulmonaire d’ADN et de protéines. Mais un essai clinique prospectif randomisé n’a pas montré de bénéfice chez les fœtus avec hernie[129]. vi. Carence en hormones thyroïdiennes ? Certaines équipes ont utilisé de la Thyroxine pour stimuler la croissance pulmonaire fœtale. c. Déclenchants Exposition maternelle pendant la période critique de susceptibilité de l’embryon : 4e et 5e semaines de gestation. Ces malformations sont des embryopathies. d. Aggravants Tout facteur extérieur touchant le fœtus déjà atteint de hernie. -184- FACTEURS TERATOGENES DE MALFORMATIONS PULMONAIRES PATHOGENESE 4-5 SG SUSPECTES EMBRYOPATHIE Couple ayant un enfant atteint de HDC (génétique : Hoxb-5) génétique Facteurs de croissance : FGF-10, KGF, PDFG épigénétique Excès en Acide Rétinoïque – Vitamine A Alcool Carence en glucocorticoïdes Carence en thyroxine ??? Table 15 – facteurs de risque (FDR) tératogènes responsables de malformations pulmonaires (surtout de MAKP) -185- 3. MYELOMENINGOCELE (TYPE DE SPINA BIFIDA CYSTICA) Bien que plusieurs cas de spina bifida (SB) soient parfois retrouvés dans les mêmes familles, les modèles rapportés de récidive familiale ne sont probablement pas attribuables aux effets d'un seul locus génétique. Le SB semble être plutôt un trait complexe déterminé par de nombreux facteurs : gènes et facteurs exogènes qui pourraient affecter la susceptibilité génétique de manière indépendante ou via des interactions. La reconnaissance de l'association entre le spina bifida et l'utilisation maternelle d'acide folique est arrivée quand les études génétiques de maladies complexes non-mendéliennes, comme le spina bifida, devenaient de plus en plus faisables. De plus, cette association a fourni des preuves pour considérer les gènes impliqués dans le métabolisme et le transport de folate-homocysteine comme facteurs de risque potentiels de spina bifida. Ainsi le phénotype de SB est lié à des modifications de l’expression du génotype de SB par des facteurs exogènes à exposition aigue ou chronique pendant le 1er trimestre de grossesse. • Prédisposants : GENETIQUE [42] Des antécédents familiaux de SB ou d’anencéphalie sont les plus importants facteurs de risque. Ainsi le risque de l’une ou l’autre ou des 2 malformations du système nerveux central chez les frères et sœurs d’individus atteints, varie de 3% to 8% et est systématiquement supérieur à celui de la population générale. Ce risque est aussi supérieur chez les apparentés au 2e et 3e degré. Les 2 grandes voies génétiques découvertes sont : i. Les Gènes des voies folate-homocysteine De nombreuses études montrent qu’une variation des métabolismes et transport de folate- -186- homocysteine augmentent le risque de SB. De nombreuses variantes de différents gènes sont associées significativement à un risque de SB. Certains de ces gènes ont un effet sur le risque de SB par le génotype maternel, par remethylation de l’homocysteine. D’autres l’ont par le génotype embryonnaire par une variante "thermolabile" de la réductase méthylènetetrahydrofolate. Pour la plupart des autres gènes, leurs effets sont plutôt liés à des interactions des génotypes maternel et embryonnaire. Table 16 - gènes des voies Folate-Homocystéine ii. Gènes d’autres voies métaboliques Du diabète, de l’obésité, des gènes impliqués dans les métabolismes de tératogènes connus (acide valproique) et des gènes des métabolismes de composés nécessaires au développement embryonnaire (cholestérol). iii. Orthologues des gènes de souris Chez la souris, plus de 100 mutations géniques simples sont associées aux malformations du tube neural 111. -187- Les orthologues humains de peu de ces gènes ont été étudiés. Seules les variantes de 2 tels gènes, T-locus (brachyury) et PAX3, ont été évalués comme des facteurs de risque de SB. iv. Gènes liés au développement du tube neural Peu de ces gènes ont été etudiés en dehors de ceux de BMP (Bone Morphogenic Factor) Table 17 – gènes candidats de spina bifida • Favorisants : TERATOGENES -188- Une liste des facteurs tératogènes démontrés a été établie dans un excellent article de Mitchell en 2004, à partir de nombreuses études rétrospectives. Les 3 principaux sont : • l’acide folique : un apport inadéquat de folates naturels ou de synthèse avant et pendant la grossesse, augmente le risque relatif (RR) de SB de 2 à 8. • le diabète maternel augmente le RR de 2 à 10. • les médicaments antiépileptiques (Acide Valproique et Carbamazepine) augmentent le RR de 10 à 10. FDR établis, certains Risque relatif (RR) Couple ayant un enfant atteint de SB 30 Acide Valproique et Carbamazepine 10–20 diabète maternel prégestationel 2–10 Supplémentation maternelle en acide folique inappropriée et carencée 2–8 exposition Paternelle à la dioxine de l’Agent Orange [42] 2 FDR suspectés Risque relatif Statut maternel en vitamine B12 3 diarrhée maternelle 3–4 obésité maternelle 1,5–3,5 hyperthermie maternelle 2 -189- FDR non établis (NE) mais associations épidémiologiques Pas de RR établi diabète Gestationnel NE Pesticides = phytosanitaires NE Herbicides (phenoxy-) NE Fumonisines NE désinfection par Chloration des sous-produits de l’eau potable (chloroforme, NE TetraHaloMethane, TTHM >40 ppb) métaux lourds : Plomb NE Solvants organiques NE PVC et chloride de vinyl (dérivés des plastiques) NE Sites de déchets toxiques NE Champs Électromagnétiques NE Excès en Acide Rétinoique (vitamine A)[90, 91] Modèle de rat Table 18 - FDR établis et suspectés de spina bifida [7, 38, 42] • FDR Déclenchants Concerne dans la liste précédente les facteurs tératogènes à exposition aigue. Exposition maternelle pendant la période critique de susceptibilité de l’embryon entre 3 et 4 semaines de grossesse au moment de la neurulation. Cette malformation est donc une embryopathie. -190- • FDR Aggravants Les carences en vitamines et minéraux perturbant les mécanismes biologiques intracellulaires. -191- CONCLUSION A. CONCLUSION GENERALE Les causes des anomalies congénitales sont le plus souvent épigénétiques dans plus de trois quarts des cas. Elles sont multifactorielles materno-fœtales, liées à des tératogènes environnementaux. Les portes d’entrées des toxiques tératogènes potentiels sont digestive majoritairement, respiratoire, cutanée et sanguine. De nombreux résidus de toxiques sont retrouvés dans l’alimentation de la population[53], dans l’air inhalé surtout intérieur[51] et dans le sang du cordon des nouveaux-nés[50]. Selon un rapport de l’OMS en 2010[16] les causes courantes d’anomalies congénitales dans nos pays développés sont de 3 types : des maladies maternelles (diabète sucré déséquilibré, l’hyperthermie secondaire) ; certains états pathologiques comme les carences en iode ou en acide folique ; et l’exposition à des médicaments et à des drogues récréatives, dont l’alcool et le tabac, à certains produits chimiques dans l’environnement et à des radiations à forte dose. Ainsi les 9 tératogènes les plus fréquents dans la population sont épigénétiques : • 6 produits toxiques : le tabac, l’alcool, les polychlorobiphényles (PCB) et dioxines (45% des toxiques alimentaires[53]), les pesticides (34% des toxiques alimentaires[53]), les composés polybromées (polybromodiphényléther, PBDE, 9% des toxiques alimentaires[53]) et les plastifiants (phtalates et bisphénol A, 2,5% des toxiques alimentaires[53]). • 3 pathologies maternelles : le diabète maternel, l’obésité, les carences nutritionnelles[51]. -192- B. CONCLUSION SPECIFIQUE Les 3 schémas suivant résument la démarche tératogénique pour déterminer l’étiopathogénie des anomalies congénitales en général et en particulier pour les 4 malformations étudiées. 1. Pour la hernie diaphragmatique congénitale Elle est causée par de nombreux tératogènes qui, en un cocktail, potentialisent leur effets : - exposition au Nitrofen et aux pesticides ; - carence en vitamines antioxydantes A (acide rétinoïque), C et E et en facteurs de croissance IGF (Insuline Growth Factor). -193- Figure 22- étiopathogénie du spina bifida ou myéloméningocèle -196- CHAPITRE 3 PREVENTION ET TRAITEMENTS ANTENATAUX INTRODUCTION La prise en charge des anomalies congénitales en anténatal du patient “fœtus” n’a pu se concevoir qu’après des preuves irréfutables de ses meilleures faisabilité maternofoetale, l’efficacité fœtale et la sécurité maternelle par rapport à la prise en charge postnatale, néonatale précoce. En 2011, cette prise en charge anténatale regroupe deux champs distincts mais indissociables : la prévention concernant toutes les grossesses en cours ou futures, et le traitement pour des couples mère-fœtus sélectionnés. Faute d’une compréhension claire de l’étiopathogénie de ces anomalies, la prévention est pratiquement inexistante. Grâce aux progrès du diagnostic anténatal et de l’imagerie en particulier, le fœtus est devenu un patient à part entière. L’idée de soigner le fœtus dans l’utérus maternel, médicalement ou chirurgicalement, est devenue naturelle. Ainsi un traitement peut être proposé dans certaines indications à différents moments de la grossesse, en fonction de l’histoire naturelle de la maladie. Les traitements curatifs diffèrent, allant du non invasif avec prise médicamenteuse maternelle, à la chirurgie mini-invasive puis invasive par hystérotomie. Dans certaines indications longuement réfléchies et pesées au sein d’une équipe multidisciplinaire aidée d’un comité d’éthique, une intervention de chirurgie fœtale est souhaitable. Toute indication de chirurgie fœtale implique de mettre en balance le risque maternel, le risque fœtal et le bénéfice fœtal et maternel attendu avec amélioration du pronostic de cet enfant à naître[130]. Ce chapitre revient sur les importantes étapes historiques en France, en Europe et dans le monde, du développement de la chirurgie fœtale. -197- En 1963 eut lieu la première intervention fœtale invasive par transfusion sanguine intrautérine. Il fallut 20 ans de plus pour comprendre la physiopathologie d’autres pathologies fœtales et développer des techniques anesthésiques et chirurgicales sécurisées. Ainsi l’équipe de San Francisco du professeur Michael Harrison réalisa la première chirurgie fœtale ouverte par hystérotomie pour une dérivation urinaire. Cette procédure fut très vite remplacée par une technique, moins invasive et aussi efficace sur les fonctions urinaire et respiratoire, le shunt vésical intra-amniotique par guidage échographique. La fœtoscopie fit tôt son apparition permettant un accès direct à l’unité fœtoplacentaire. Elle fut initialement utilisée pour une exploration fœtale à visée diagnostique ou pour guider les biopsies, mais fut rapidement remplacée par l’introduction de l’échographie à haute résolution. Dans les années 1990, la miniaturisation du fœtoscope permit de raviver l’intérêt de la fœtoscopie diagnostique puis thérapeutique sur le placenta et le cordon ombilical. Aujourd’hui la fœtoscopie est devenue la méthode de choix pour traiter certains jumeaux homozygotes atteints d’un syndrome transfuseur-transfusé par coagulation des anastomoses vasculaires placentaires au laser, ainsi que de hernie diaphragmatique congénitale par occlusion fœtale trachéale. En décembre 2010, une étude randomisée américaine a révolutionné le traitement par chirurgie fœtale ouverture, en prouvant son indication dans la myeloméningocèle. Même si de nombreuses autres interventions fœtales restent du domaine de la recherche, la chirurgie fœtale est une réalité clinique dans plusieurs centres américains et européens ayant un programme de thérapie fœtale. -198- I. LES THERAPIES FŒTALES INVASIVES A. BASES RATIONNELLES DES THERAPIES FŒTALES INVASIVES 1. ANTENATAL OU NEONATAL ? Le diagnostic prénatal d'une maladie qui ne peut pas attendre une thérapie postnatale mettant en jeu le pronostic vital du fœtus, incite à la possibilité d’une thérapie fœtale, in utero. Dans l’ensemble de la pathologie chirurgicale anténatale, certaines anomalies gardent, malgré la réanimation et la chirurgie néonatales, un mauvais pronostic à court, moyen et long terme. La plupart des thérapies fœtales nécessitent un accès direct et invasif à l'unité fœtoplacentaire du couple mère-enfant. Elles exigent des compétences techniques avancées et sont associées à des complications peropératoires [3]. Avec l'apparition du diagnostic prénatal, les périnatologistes, les chirurgiens pédiatres et des néonatologistes ont été défiés par une nouvelle population de malades : le “sousgroupe” des fœtus atteints de malformations mettant leur vie en danger, qui n'auraient pas survécu dans le passé sans diagnostic prénatal, transport maternel et accouchement planifié. Bien que le diagnostic anténatal ait amélioré les soins périnataux, la morbidité et la mortalité infantile n’ont pas été changées. En effet de nombreux fœtus malformés détectés par diagnostic prénatal étaient déjà trop malades pour être traités avec succès après la naissance. Cette situation frustrante a mené au développement de la chirurgie fœtale dans les années 1980 [4]. L'histoire naturelle de plusieurs malformations potentiellement curables en anténatal a été déterminée par de nombreuses observations de fœtus humains par échographie et par suivi postnatal. Ensuite des critères de sélection cliniques et paracliniques ont été retenus pour -199- poser une indication de chirurgie fœtale. Enfin la physiopathologie de ces malformations a été approfondie chez l'animal, et l'anesthésie maternofœtale, la tocolyse et les techniques chirurgicales d’hystérotomie et de chirurgie fœtale ont été développées. Ces thérapeutiques fœtales pourraient être réalisées par correction anatomique de la malformation ou par arrêt de la progression de la maladie, en laissant la réparation définitive pour la période néonatale. Les 5 critères de la chirurgie fœtale furent récapitulés dans un document consensus rédigé par l'International Fetal Medecine and Surgery Society (IFMSS) [131]. CRITERES NECESSAIRES D’INDICATION DE CHIRURGIE FOETALE 1. Diagnostic précis et classification possible, avec exclusion d’anomalies associées 2. Histoire naturelle de la maladie documentée et pronostic établi 3. Actuellement aucune thérapie postnatale efficace 4. Chirurgie in utero prouvée faisable dans les modèles animaux, diminuant les effets délétères de la maladie 5. Interventions réalisées dans des centres spécialisés et pluridisciplinaires de thérapie fœtale, comprises dans des protocoles stricts après l'approbation du Comité d'Éthique local, avec le consentement éclairé de la mère ou des parents. Table 19 – 5 critères pour la chirurgie fœtale par IFMSS [3, 131] 2. INDICATIONS DE LA CHIRURGIE FŒTALE Basée sur ces expériences en recherche fondamentale et clinique, la chirurgie fœtale ouverte est maintenant offerte aux fœtus malformés de couples informés, dans des circonstances -200- dûment sélectionnées, quand le pronostic fœtal est extrêmement mauvais, si les parents le souhaitent. La chirurgie fœtale concerne 2 personnes : la mère et le fœtus ou enfant à naitre, c’est-à-dire le couple mère-fœtus. Elle suppose d’opérer la mère pour pouvoir opérer le fœtus. L’indication est donc maternelle et fœtale. - Indication pour la mère Aucune intervention de médicale ou chirurgicale anténatale ne peut se concevoir sans le choix des 2 parents, la mère en particulier, apres une information claire, loyale et appropriée. Indirectement, les enfants du couple, la famille élargie et les amis influent sur la décision. L’indication est se situe à 3 niveaux : - médical : opérabilité de la mère, dépendant de son terrain, de ses différents antécédents ; - psychologique : stabilité et équilibre émotionnel chronique de la mère ; - social : support de cette femme par son compagnon, sa famille, et son entourage. - Indication pour l’enfant Les anomalies congénitales à traiter sont résumées dans le tableau suivant, avec les bases rationnelles de leurs indications. -201- CHIRURGIE FŒTALE / IN UTERO BASES RATIONNELLES DE LA THERAPIE FŒTALE CHIRURGIE SUR LE FŒTUS Hernie diaphragmatique congénitale (HDC) régression de l’hypoplasie pulmonaire et prévention de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) Tératome sacrococcygien (TSC) Arrêt du phénomène de vol vasculaire, régression de l’insuffisance cardiaque, et prévention du polyhydramnios Lésions thoraciques occupant l’espace Prévention Syndrome de masse : malformation adénomatoïde régression de l’insuffisance cardiaque kystique pulmonaire (MAKP) et de l’hypoplasie pulmonaire et/ou séquestration bronchopulmonaire (SBP) Obstruction du tractus urinaire inférieur (LUTO= Lower Prévention de l’insuffisance rénale et de urinary tract obstruction) ou valves de l’urètre postérieur l’hypoplasie pulmonaire Malformations cardiaques complexes Prévention de l’hypoplasie ou arrêt des lésions progressives sur le cœur en développement Myeloméningocèle (MMC) ou spina bifida cystica Couverture de la moelle épinière exposée Arrêt des fuites de LCR pour prévenir/faire régresser l’hydrocéphalie et l’engagement cérébral amygdalien -202- CHIRURGIE SUR LE PLACENTA, LE CORDON OMBILICAL ET LES MEMBRANES Grossesses monochorioniques compliquées - Syndrome transfuseur-transfusé (TTTS= Twin–twin Prévention d’accouchement prematuré transfusion syndrome) - Twin-reversed-arterial-perfusion sequence (TRAP) et Prévention des lésions sur l’autre jumeau autres anomalies discordantes - Twin-anaemia polycythaemia sequence régression de l’insuffisance cardiaque et du polyhydramnios - RCIU sélectif Fœticide sélectif Syndrome des bandes amniotiques Prévention des déformations et des pertes fonctionnelles Prévention/ régression de l’insuffisance cardiaque, Chorioangiome de l’hydrops polyhydramnios Table 20 - Indications d’interventions fœtales [132] -203- foeto-placentaire, et du B. HISTOIRE DE LA CHIRURGIE FŒTALE : DE L’ANIMAL A L’HOMME 1. LES PRECURSEURS DE LA CHIRURGIE FŒTALE Cette histoire peut se résumer en quatre périodes. La période descriptive embryologique : Dès l’Antiquité Egyptienne sont observés des cas d’anomalies cérébrales. ARISTOTE énonce les principes de l’embryologie avec les notions de préformation embryonnaire et de notion d’extrinsèque. Au moyen âge, les causes des maladies sont surnaturelles dans les représentations sociales. DE VINCI au 15e siècle et VESALE au 16e siècle sont les premiers à étudier le fœtus humain par des dissections de fœtus morts et à faire des expériences sur des modèles animaux. La période de la morphologie tératologique : la tératologie née au 19e siècle grâce à la classification ordonnée des monstres d’Isidore GEOFFROY SAINT HILAIRE (1805-1861), à partir des théories de son père Etienne (1772-1844). Tous deux sont les pères de la tératologie. La période étiopathogénique de la tératologie expérimentale: Pierre-Louis Moreau de MAUPERTUIS (1698-1759) exprime dans sa “Vénus physique” (1745) des idées en avance sur son temps sur la formation de l'embryon, la transmission héréditaire et la formation des espèces par la sélection. Camille DARESTE (1822-1899) reprend les travaux de tératologie expérimentale d’Etienne GEOFFROY SAINT HILAIRE et réussit là où il avait échoué, en parvenant à produire à volonté, chez le poulet, des monstres par une méthode indirecte : modification de la température d’incubation de l’œuf, secousses, vernis appliqué sur la -204- coquille. Les étapes suivantes doivent attendre les progrès de l’embryologie liés notamment à l’usage de la microscopie électronique et de l’autoradiographie, les travaux de tératogénèse expérimentale par méthode directe (initiée par les Suisses Hermann FOL et Stanislas WARYNSKI, et brillamment illustrée par Etienne WOLFF en 1936), et la découverte de nombreux facteurs tératogènes depuis ANCEL (1873-1961) et sa fille S. LALLEMAND fondateurs de la chimiotératogénèse à partir de 1939 et surtout depuis les années 1950-1960. La période actuelle thérapeutique : La médecine fœtale et la thérapie fœtale modernes démarrent dans les années 1960, avant le développement du diagnostic prénatal échographique dans les années 1970. LILEY en 1961 est le premier à traiter une anémie fœtale à l’aveugle, par insertion d'une aiguille dans la cavité amniotique sous contrôle radioscopique pour réaliser une transfusion fœtale intrapéritonéale [133]. Une exsanguinotransfusion complète, exigeant un accès direct à la circulation fœtale, est accomplie initialement par hystérotomie en 1964 par ADAMSONS et FREDA [134] puis par guidage fœtoscopique en 1984 par NICOLAIDES [135]. La première intervention in utero non invasive est réalisée en 1972 par LIGGINS et HOWIE, qui administrent une perfusion maternelle de glucocorticoïdes diffusant en transplacentaire pour stimuler la maturation pulmonaire foetale [136]. 2. LA NAISSANCE DE LA CHIRURGIE FŒTALE Avec l’aide du diagnostic anténatal échographique apparu dans les années 1970, nait la chirurgie fœtale dans les années 1980 en Californie à San Francisco avec le professeur Michael HARRISON. A cette époque, des efforts considérables sont réalisés dans le monde pour développer le champ révolutionnaire et passionnant de la chirurgie fœtale. -205- Michael HARRISON est le père de la chirurgie fœtale, débutant l'histoire de la chirurgie fœtale moderne, à l'Université de Californie de San Francisco (UCSF). Pendant sa formation médicale, les hernies diaphragmatiques congénitales l’avaient rendu perplexe. Déjà interne en chirurgie dans le service du professeur Hardy HENDREN du “ Massachusetts General Hospital”, il l’avait observé réparer élégamment les hernies diaphragmatiques de nouveauxnés, sans que cela améliore leur pronostic vital. En effet ces bébés continuaient à lutter pour vivre à cause du problème principal de l'hypoplasie pulmonaire plutôt que la hernie diaphragmatique elle-même. Lors de son séjour en Norvège à Oslo, il fit une deuxième observation importante : le taux de mortalité des enfants porteurs de hernie diaphragmatique était de 50%, la plupart mourant avant d’avoir été référés à un centre spécialisé. Ainsi Harrison garde de ces deux observations deux conclusions essentielles en chirurgie fœtale : (1) une maladie qui ne peut pas être réparée après la naissance, peut bénéficier d'une intervention anténatale ; (2) pour évaluer le besoin d’une intervention in utero, la vraie mortalité de la maladie doit être définie. Ainsi il appelle “mortalité cachée” la discordance entre la mortalité perçue et la mortalité réelle. A la suite de Harrison [137, 138], dans le monde entier autour des années 1980, de nombreux médecins et chirurgiens suivent son enthousiasme pour la chirurgie fœtale ouverte. Les équipes sont américaines et européennes avec en France le professeur Frédéric BARGY épaulé du professeur Emmanuel SAPIN et du docteur Yves ROUQUET à l’hôpital Saint Vincent de Paul à Paris[139] ; aux USA les professeurs Scott ADZICK et Alan FLAKE de UCSF puis de Philadelphie [140]. Puis la fœtoscopie se redéveloppe, d’abord en Angleterre avec l’équipe de Charles RODECK du King’s College Hospital, suivi par Kypros NICOLAIDES du Harris Birthright Centre de Londres. Lorsque l’équipe de King’s College, centre majeur de formation en médecine fœtale, embrasse l’utilisation de la fœtoscopie dans les années 1990, la fœtoscopie opératoire diffuse rapidement dans toute l'Europe occidentale. Plus -206- tardivement, d'autres anomalies congénitales sont listées comme pouvant bénéficier potentiellement d’une intervention fœtale, pour sauver la vie du fœtus et/ou empêcher des lésions permanentes, irréversibles. 3. LES EXPERIMENTATIONS ANIMALES EN CHIRURGIE FŒTALE L’histoire de la chirurgie fœtale est intrinsèquement liée à la chirurgie expérimentale. Celle-ci a été récemment racontée par DEPREST et JANCELEWICZ [3, 5]. Des expériences ont été d’abord nécessaires pour développer un accès utérin et des techniques chirurgicales fœtales. L'expérimentation animale a permis d’établir des modèles de maladies cibles et des thérapies possibles. Initialement, ont été utilisés des modèles de grands animaux comme le chien, le mouton et le lapin, puis plus tard de plus petites espèces. Les premiers efforts se sont focalisés sur la réalisation d’un accès efficace et sûr de la cavité amniotique. Ironiquement, cette histoire n’est pas terminée, puisque la rupture des membranes fœtales (PROM) en postopératoire et la mise en travail prématuré restent le talon d'Achille de la chirurgie fœtale (cf tableau suivant). -207- Table 21 - Risque de PROM après fœtoscopie dans des séries de cas sélectionnées [3] Avant la 2ème Guerre mondiale, l’américain BARRON a conduit un certain nombre d'expériences sur des fœtus de brebis à travers une hystérostomie sur bourse [141]. Puis il a fallu attendre 1946 pour voir se développer des manipulations chirurgicales fœtales, quand le français JOST montra chez des fœtus de lapins que l’orchidectomie mettait en péril le développement endocrine normal [142]. En 1955 fut réalisé le premier modèle expérimental d'une malformation congénitale humaine par les sud-africains LOUW et BARNARD, qui reproduisirent une atrésie intestinale par ischémie mésentérique [143]. Puis des modèles animaux de coarctation de l’aorte et d'autres anomalies cardiaques, de hernie diaphragmatique et d’hydronéphrose suivirent[141]. Commençant dès 1980, l’équipe de HARRISON à San Francisco développa un modèle animal de fœtus de brebis avec hernie diaphragmatique [138]. Ce modèle animal, comme pour les autres malformations, a été utilisé pour étudier la physiopathologie de la hernie diaphragmatique, développer les techniques opératoires et déterminer les candidats à la thérapie in utero[137, 138, 140, 144]. -208- Des expériences sur les primates ont été aussi nécessaires débutant dès 1969 aux USA pour étudier la physiopathologie de l’hydramnios[145] et les techniques d’anesthésie fœtale[146]. En effet le primate est le seul modèle fiable pour étudier la contractilité utérine [145]. A partir de 1982, l’équipe de HARRISON à San Francisco a réalisé pendant 4 ans une série d’expériences sur les singes Macaca fascicularis sous le nom “Fetal surgery in the primate” pour étudier la faisabilité, l’efficacité et la sécurité de la chirurgie fœtale. Ainsi cette équipe américaine a étudié dans l’ordre chronologique : - la faisabilité maternofœtale et l’efficacité fœtale par l’évaluation des techniques anesthésique, chirurgicale et tocolytique pour maximaliser la survie fœtalenénatale[147] ; - la faisabilité maternofœtale par l’étude approfondie de la physiopathologie du travail prématuré après chirurgie fœtale et des techniques de tocolyse[148] ; - la sécurité maternelle par la détermination des conséquences maternelles après chirurgie fœtale en démontrant que les agrafes résorbables d'hystérotomie ne provoque pas de problème ultérieur de fertilité, par oppositions aux agrafes métalliques [149]. En Europe, l’équipe belge de Leuven a, au milieu des années 1990, démontré le potentiel fabuleux de la fœtoscopie par des expériences sur les brebis [150, 151]. En effet les brebis gestantes ont moins de détérioration du flux utérin par voie endoscopique que par abord utérin ouvert [152]. Des fœtus de brebis ont été aussi utilisés pour étudier les effets fœtaux de la distension de différents milieux et la faisabilité potentielle de chirurgies fœtoscopiques complexes [153]. -209- Figure 23 – première description en 1994 d’un modèle de brebis pour la chirurgie fœtale endoscopique à accès multiples [150]. Puis en 1995 cette même équipe a montré la véritable faisabilité de la chirurgie fœtale endoscopique en étudiant des primates, le singe Macaca Mulatta Rhésus. En effet l'accès fœtoscopique au milieu du 3e trimestre chez des n’entraine pas de contractions significatives à 24 h postopératoire [154]. -210- 4. LES PREMIERS CAS DE CHIRURGIE FŒTALE A SAN FRANCISCO Avant toute intervention chirurgicale fœtale humaine, l’équipe du professeur HARRISON a réalisé de nombreuses recherches cliniques et fondamentales. L’étude de plus de 1 000 fœtus avec des malformations potentiellement curables a permis de déterminer l’histoire naturelle de ces malformations en particulier de la hernie diaphragmatique [155]. De nombreux travaux de recherche expérimentale in utero sur les brebis et les primates ont permis de démontrer la faisabilité maternofœtale en développant des techniques spécifiques d’anesthésie et de chirurgie, l’efficacité fœtale et la sécurité maternelle[137, 138, 140, 144]. a. La première chirurgie fœtale pour une anomalie urinaire : un échec Grâce à ces préliminaires indispensables, en 1982 fut réalisée la première chirurgie fœtale ouverte humaine, par hystérotomie. Cette première intervention concerna un fœtus de 21 semaines de grossesse porteur d’une anomalie urinaire, un cas d’obstruction du tractus urinaire inférieur (lower urinary tract obstruction, LUTO), non traitable par simple shunt (Figure ci-après). Une urétérostomie fœtale bilatérale fut pratiquée sans complications maternelles, mais malheureusement le fœtus ne produisit jamais d’urine. La grossesse se poursuivit jusqu’à la 35e semaine sans retard de croissance, et le nouveau-né, fœtus ex-utero, extrait par césarienne, décéda d’insuffisance respiratoire. -211- Figure 24 - premier cas de chirurgie fœtale ouverte à UCSF: la partie inférieure du fœtus fut extériorisée par hystérotomie et le tractus urinaire décomprimé chirurgicalement [156] chapitre 5, p. 76). b. Les 6 échecs initiaux de la chirurgie fœtale pour hernie diaphragmatique La suite de l’histoire de la chirurgie fœtale est avant tout celle du traitement de la hernie diaphragmatique congénitale. Cette malformation est l’exemple princeps, pour lequel tant de médecins ont consacré et continuent à consacrer tant de temps jusqu’à leur entière carrière. Grâce au diagnostic anténatal, l’histoire naturelle de la hernie diaphragmatique d’un fœtus a été déterminée : 60 à 75% des fœtus atteints de hernie diaphragmatique meurent parce que leurs poumons ne peuvent supporter la vie extrauterine[157-161], malgré les énormes progrès de la réanimation néonatale. En effet ni la stabilisation préopératoire[162, 163], ni les traitements pharmacologiques de l’hypertension artérielle pulmonaire persistante -212- du nouveau-né[164, 165], et ni le traitement par oxygénation membranaire extracorporelle (ECMO, extracorporeal membrane oxygenation)[166, 167] ne sont suffisants pour améliorer la survie postnatale des fœtus avec hernie diaphragmatique. Le pronostic néonatal est lié au degré d’hypoplasie pulmonaire causée par la compression pulmonaire in utero. Cette compression est déterminée par le moment et le volume de la hernie de viscères abdominaux à travers le diaphragme, qui ne s’est pas fermé normalement avant 8 semaines de gestation. Plus la hernie est précoce pendant la grossesse, plus la croissance pulmonaire est compromise, plus les poumons sont hypoplasiques, plus le fœtus risque de décéder[168]. Ainsi une dizaine d’année de travaux expérimentaux a démontré que l’hypoplasie pulmonaire conséquence de la compression pulmonaire, est réversible par réduction anténatale des viscères hernies hors du thorax[155]. La première chirurgie fœtale pour une hernie diaphragmatique congénitale eut lieu en 1986 [168]. L’équipe de San Francisco eut 6 échecs avant le premier succès. Ces échecs furent causés par un problème technique inattendu pour les cas avec foie hernié : le foie ne pouvait pas être réintégré dans l’abdomen sans entrainer une torsion de la veine ombilicale et un décès secondaire du fœtus. La technique chirurgicale utilisée fut identique à celles développées dans les modèles animaux de brebis : - Hystérotomie maternelle après incision abdominale transversale inférieure; - Position fœtale : bras gauche hors de l’utérus; thorax gauche et flanc sous l’hystérotomie; - Incision fœtale sous-costale gauche ; - Réintégration prudente du lobe gauche du foie, des viscères herniés (estomac, gros et petit intestin, rate) ; -213- - Réparation de la hernie diaphragmatique par plaque de GoreTex ; - Remplissage du thorax vidé par du Ringer lactate ; - Agrandissement pariétal abdominal avec distension et seconde plaque de GoreTex ; - Fermeture pariétale fœtale et utérine en 3 plans. Figure 25 - technique de réparation de hernie diaphragmatique par chirurgie fœtale ouverte à San Francisco [168] c. Le premier succès de la chirurgie fœtale ouverte pour la hernie diaphragmatique En mai 1990, l’équipe d’Harrison rapporta le premier succès de chirurgie fœtale lors d’une intervention in utero pour un fœtus atteint de hernie diaphragmatique congénitale avec foie non hernié (intra-abdominal) [155]. Le fœtus fut opéré au terme de 25 semaines de grossesse chez une patiente de 27 ans. Le diaphragme fut simplement réparé sans plaque avec la -214- technique décrite juste au-dessus. La durée de l’intervention fut de 54 minutes. A 32 semaines de grossesse, la mère se mit en travail et l’échappement de la tocolyse entraina la naissance du fœtus par césarienne. L’enfant pesait 1920g. Au moment de l’article, l’enfant avait 8 mois et se développait normalement. d. Les autres succès mitigés et la fin de la chirurgie fœtale ouverte pour les hernies diaphragmatiques Après de nombreux efforts, l’équipe du professeur HARRISON de San Francisco remarqua dès 1993 que ce traitement n’était pas efficace pour traiter les cas avec foie intrathoracique[169, 170]. En 1997 pour les cas sans foie intrathoracique, la même équipe publia les résultats d’une étude prospective cas-témoins concluant que la chirurgie fœtale ouverte, même si physiologiquement logique et techniquement faisable, n’améliore pas la survie globale des fœtus par rapport au traitement standard postnatal[171]. Cette étude a été nécessaire à la communauté internationale pour montrer que la chirurgie fœtale pour cette pathologie ne doit être indiquée que si le foie est hernié dans le thorax. Lorsque le foie n’est pas hernié, la mortalité néonatale des enfants opérés en anténatal est la même que celle des enfants opérés en postnatal. Au même moment, une technique mini-invasive se développait pour lui prendre sa place. e. La révolution en chirurgie fœtale : chirurgie fœtale mini-invasive fœtoscopique Avec les échecs de la chirurgie fœtale ouverte des hernies diaphragmatiques s’est développée une nouvelle approche chirurgicale par le traitement non plus de la cause diaphragmatique -215- mais de la conséquence mortelle qu’est l’hypoplasie pulmonaire. Des expériences chez le gros animal ont montré que l’occlusion trachéale fœtale suivie de désocclusion permet aux pneumocytes de type II de maturer[172] et au poumon d’être fonctionnel pour que le fœtus survive en postnatal[170]. Toujours chez l’animal, dès 1996 l’équipe belge de Leuven développa une technique d’occlusion trachéale fœtale par chirurgie ouverte avec clip puis par endoscopie avec mise en place d’un ballon intratrachéal[173-176]. Depuis 2002, la chirurgie fœtale mini-invasive par abord foetoscopique avec occlusion puis désocclusion de la trachée fœtale a été proposée pour sauver les fœtus atteints de hernies diaphragmatiques mortelles. Cette indication concerne ainsi les fœtus mourant en postnatal, avec un foie intrathoracique et un petit volume pulmonaire avec un ratio poumon sur tête (lung-to-head ratio, LHR) inférieur à 1[177, 178]. Cette chirurgie fœtale fœtoscopique est évaluée cliniquement dans un essai randomisé par l’équipe du Professeur DEPREST de Leuven, en Belgique [179]. -216- C. L’EXPERIENCE FRANÇAISE PARISIENNE DE CHIRURGIE FŒTALE En France à Paris, l’équipe de chirurgie pédiatrique de l’hôpital Saint Vincent de Paul avec les professeurs Frédéric BARGY et Emmanuel SAPIN, chirurgiens pédiatres, eurent, avec le docteur Yves ROUQUET, gynécologue-obstétricien, une expérience unique de la chirurgie fœtale ouverte de la hernie diaphragmatique congénitale [130, 180, 181]. Figure 26 – équipe de chirurgie fœtale de l’hôpital Saint Vincent de Paul à Paris. De gauche à droite, les professeurs Frédéric BARGY et Emmanuel SAPIN et le docteur Yves ROUQUET -217- Il travaillèrent d’abord sur un modèle expérimental de macaque, et réussirent en 1987 la première chirurgie in utero en Europe de la hernie diaphragmatique chez le singe macaque [139]. Puis leur équipe réalisa en 1989, la première chirurgie fœtale à utérus ouvert en Europe et ils eurent le seul cas vivant de HDC avec foie intra-thoracique après chirurgie fœtale en juillet 199117. 04Archives de l’INA du 25 mars 1992 : “intervention fœtus - la chirurgie à utérus ouvert” (http://www.ina.fr/sciences-et-techniques/medecine-sante/video/CAB92019582/intervention-foetus.fr.html ET http://www.ina.fr/sciences-et-techniques/medecinesante/video/CAB92019690/operation-bebe.fr.html - Paris Match, 5 décembre 2004, article “Guérir avant de naître”: http://www.parismatch.com/ActuMatch/Sante/Actu/Une-passionnante-analyse-du-comportement-ces-A-C-chographies-en-4D-rA-C-alisA-C-es-par-le-DrGombergh-permettent-de-capter-les-diffA-C-rents-mouvements-de-doigts-d-un-foetus-de-20-semaines.-70320/ -218- 1. TRAVAUX EXPERIMENTAUX SUR LA HERNIE DIAPHRAGMATIQUE CONGENITALE DE SAINT VINCENT DE PAUL [139, 182] Le protocole expérimental effectué pendant 5 années sur 30 primates non humains, a permis de résoudre les 3 principaux problèmes de la chirurgie fœtale que sont : - La sécurité maternelle, - La tocolyse, - La survie fœtale. Ce protocole a également permis de mettre au point une technique chirurgicale et anesthésique fiable et répétitive, pour la réparation d’une grande aplasie de la coupole diaphragmatique in utero. a. Modèle animal de singe L'expérimentation a été faite sur le singe macaque cynomolgus importé d'Indonésie (Macaca fascicularis). Le choix de ce modèle a été orienté par les travaux préexistants de Harrison et coll. [137, 138, 144, 147], Michejda et coll. [183] et Eng et coll.[146] . L'étude a été conduite avec le souci d'éviter à l'animal toute souffrance inutile et a reçu l'approbation du Comité de Recherche de I'INRA de Jouy-en-Josas. La similitude des caractéristiques gestationnelle et endocrinienne entre cet animal et l’homme a justifié ce choix. Dans cette espèce, l'utérus gravide de la guenon est épais, contractile, excitable, très sensible aux stimuli et les risques d'avortement sont plus grands que chez la femme. Le corps utérin est à cavité unique et le placenta dicotylédone. La femelle a des cycles réguliers toute l'année et les variations saisonnières de la fertilité sont négligeables chez le singe cynomolgus élévé en captivité. Il y -219- a en moyenne une gestation tous les cinq cycles ; sa durée est de 150-160 jours environ, soit 22 semaines de gestation ou 5 mois. L'intervention in utero a été pratiquée autour du 90ème jour (13 SG ou 3 mois), ce qui correspond à un terme de 27-28 semaines chez l'être humain. Le singe est très sensible au froid, sa température centrale est de 38,5-39 °C. Le poids (Moyenne±SD) des animaux au moment de l'intervention était de 3,8±0,7 kg avec des extrêmes de 2,8 à 5,8 kg. Une 1ère série de 5 animaux a été étudiée pour résoudre les problèmes de technique chirurgicale et anesthésique. Une 2ème série de 10 animaux a abouti à la mise au point de la tocolyse, car un geste chirurgical sur un utérus gravide provoque un accouchement prématuré dans les 48 heures dans 90 % des cas, si aucun tocolytique n'est administré. La susceptibilité utérine est d'autant plus importante que le terme est avancé et que le geste opératoire est plus agressif. Une 3ème série de 13 animaux, une fois les modalités du protocole acquises, a servi à affiner les techniques et à s'entrainer à la pratique des gestes en vue d'assurer la survie fœtale et maternelle. b. Technique chirurgicale expérimentale Le principe de l'intervention fœtale chez l'animal est quadruple : creation d’une brèche diaphragmatique, pose d’une prothèse en silastic pour assurer sa reparation, réintégration abdominale des viscères herniés, et mise en place d'une deuxième prothèse d'élargissement sur la paroi abdominale. i. Induction : sous anesthésie générale par inhalation d’Halothane, gaz halogéné, induisant aussi une myorelaxation utérine et une chute tensionnelle par vasodilatation périphérique, intubation trachéale, voie d’abord veineuse périphérique, surveillance hémodynamique maternelle. -220- ii. Installation : mère en décubitus dorsal ; iii. Incision : laparotomie médiane sus et sous-ombilicale puis hystérotomie à distance des disques placentaires ; iv. Exposition fœtale : prélèvement de liquide amniotique pour analyse biochimique et bactériologique ; positionnement chirurgical du fœtus, son anomalie visible à travers l'incision utérine ; v. Intervention fœtale : technique chirurgicale adaptée à la malformation, avec pour principe de base la rapidité et l’efficacité. vi. Fermeture : utérine et cutanée hermétique. c. Protocole d’anesthésie La première série d'animaux a permis de choisir une technique anesthésique adéquate. En effet, il s'est rapidement avéré que, d'une part les myorelaxants étaient inutilisables chez la guenon car la durée de curarisation excédait largement la durée de la chirurgie, et que, d'autre part ces animaux étaient particulièrement sensibles aux effets dépresseurs myocardiques de l'halothane. La technique suivante a donc été retenue pour les séries 2 et 3. Pour la SEDATION la guenon gravide recevait une injection IM de 10 mg/kg de kétamine et de 10 ug/kg d'atropine dans sa cage, afin de permettre le transport de l'unité d’élevage jusqu'au bloc opératoire. Compte tenu de l'agressivité des macaques, aucune autre forme de sédation n’a pu être proposée pour autoriser ce transfert et l'induction anesthésique. La guenon était installée en décubitus latéral gauche sur la table d'opération pour éviter toute chute de pression artérielle par compression de la veine cave inférieure par l'utérus gravide. L'INDUCTION était réalisée grâce à l'inhalation de concentrations progressivement croissantes d'halothane (0,25 à -221- 1%). Une canule plastique 22 G introduite dans une veine des pattes antérieures ou postérieures a permis l'injection, avant I'intubation, de phénopéridine (10 à 20 ug/kg) associée ou non à du flunitrazépam (5 à 10 ug/kg). Puis l'animal était intubé avec une sonde n° 3 ou 3,5. Une sonde gastrique était mise en place pour vidanger l'estomac tout au long de l'intervention. L'entretien de L'ANESTHESIE générale était assuré grâce à l'halothane à des concentrations variables suivant les temps opératoires, mais ne dépassant jamais 1,5 %. L'animal était perfusé avec du serum glucosé à 5 % associé des électrolytes (type B 46) et avec 10 ml/kg/h de solution de Ringer-lactate. L'absence au bloc opératoire de N20 et d'air a fait conduire l'anesthésie en oxygène pur en ventilation spontanée ou assistée manuellement. Dix minutes avant la fin de l'intervention, 5 à 10 ml/kg/h de flunitrazépam ont été injectés par vole IV pour permettre un réveil calme et le transfert vers l'unité d'élevage. Une administration complémentaire de 10 ug/kg de phénopéridine dans la veine ombilicale a été réalisée chaque fois que la persistance des mouvements foetaux, lors des manœuvres d'extériorisation fœtale et/ou lors de l'incision abdominale, laissait supposer que l'anesthésie fœtale était insuffisante. d. Monitorage maternofœtal i. Monitorage maternel Un stéthoscope précordial permettait de suivre la fréquence cardiaque, l'intensité des bruits du cœur et toute modification de la ventilation. Un électrocardioscope enregistrait l'activité é1ectrique du cœur. Une artériosonde à effet doppler mesurait la pression artérielle ; le brassard utilisé était un brassard néonatal n° 3 ou 4. La surveillance de la température était primordiale, ces animaux, qui ont une température centrale de 38,5 °C, étant particulièrement -222- sensibles au froid. Les liquides perfusés étaient réchauffés. Un radiateur chauffant maintenait la température de la salle d'opération aux alentours de 28-30 °C. L'animal était enveloppé dans une couverture chauffante à chaque transport extérieur. A la fin de l'intervention, il était placé en cage chauffée. Le monitorage de la saturation en O2 par oxymètre de pouls ne fonctionne pas chez la guenon. ii. Monitorage fœtal Le rythme cardiaque fœtal était surveillé par maintien sur le cordon ombilical d'un doppler stérile et par enregistrement continu du rythme cardiaque fœtal par tococardiographe grâce à deux électrodes implantées sur la fesse du fœtus et sur la cuisse de la guenon (fig. suivante). Comme pour la mère, le maintien de la température était primordial : une lampe à infrarouges réchauffait en permanence le fœtus et les liquides humidifiant la peau fœtale étaient réchauffés. Figure 27 - Monitorage fœtal peropératoire chez le singe (tococardiographie) [182] . e. Prise en charge postopératoire Durant la période postopératoire, le fœtus était surveillé par échographie tous les trois ou -223- quatre jours. f. Résultats expérimentaux Après 5 années de travail, les résultats de ces expériences se sont révélés satisfaisants, permettant de passer à la phase clinique humaine. i. Phase 1- 1ère série de 5 animaux : mise au point de la technique chirurgicale et du protocole anesthésique Le taux de survie fœtale a été de 2 fœtus vivants à terme sur cinq. Trois fœtus sont morts précocement in utero entrainant un avortement. ii. Phase 2 - 2ème série de 10 animaux : mise au point du protocole de tocolyse Elle a comporté un décès maternel au 1er jour postopératoire par dilatation gastrique aigue, induite par une réalimentation trop précoce. Les modalités d’expérimentation de cette série (mise en place d’électrodes utérines, pose d’un cathéter veineux central) ont augmenté la durée de l’intervention (série l : 140min±15min ; série 2 : 150±9 min ; série 3 : 114±26 min). L'enregistrement des contractions utérines postopératoires a nécessité une contention, par installation de l'animal en chaise de contrainte. Le stress important lié à la contention postopératoire, a pu expliquer dans cette série, malgré les sédatifs, les pertes fœtales élevées par décès précoce in utero. De plus, une deuxième anesthésie générale était nécessaire pour l'ablation des électrodes. iii. Phase 3 – 3ème série de 13 animaux : suivi à long terme, amélioration des techniques et entrainement à la pratique des gestes en vue d'assurer la survie fœtale et maternelle -224- Dans cette dernière série, un décès maternel peropératoire a été à déplorer. Sur les 12 fœtus restants, 12 étaient vivants à terme. Le décès postnatal du 12ème fœtus est dû à l'absence de lait de la mère. Neuf de ces nouveau-nés étaient vivants à long terme (3 ans de recul). Trois d'entre eux ont été réopérés pour contrôler la tolérance de la prothèse diaphragmatique. Il fut noté que la prothèse était noyée dans un tissu fibreux et devenait très petite par rapport à la coupole, compte tenu de la croissance du sujet. Aucune rupture utérine n'a été observée, même lors d'accouchement par voie basse proche de l'acte chirurgical. Grâce à une hémostase soigneuse, aucune hémorragie importante n'a été notée chez la mère. En revanche, a été observé un hématome sous-capsulaire du foie chez un fœtus hypotrophe de 50-60 g, opéré dans des conditions chirurgicales particulièrement difficiles (1ère série). Table 22 – résultats expérimentaux de chirurgie fœtale sur le macaque par l’équipe de Paris-Saint Vincent de Paul[182] 2. EXPERIENCE CLINIQUE [181] La technique chirurgicale française différa de la technique américaine dans son indication stricte ne concernant que les hernies avec foie intrathoracique, et son abord -225- chirurgical abdominal et non thoracique après extériorisation des membres inférieurs du fœtus (cf. tableau et image suivants). Figure 28 – technique de chirurgie fœtale ouverte de l’équipe de Paris avec extériorisation des membres inférieurs du fœtus et abord chirurgical abdominal En 1989 l’équipe du professeur Bargy réalisa la première intervention de chirurgie fœtale chez un fœtus atteint de hernie diaphragmatique. Il s’agissait d’une femme de 42 ans, déjà mère de deux enfants, traitée pour stérilité depuis 5 ans et prise en charge à 24 semaines d’aménorrhées. Le fœtus présentait une hernie diaphragmatique gauche isolée avec des critères échographiques de gravité, dont le foie intrathoracique. Il n’y eut pas de problème obstétrical ni anesthésique majeur durant l’intervention. L’intervention sur le fœtus fut techniquement difficile du fait de l’existence d’une aplasie totale de la coupole diaphragmatique. Apres 8h postopératoire, il fut observé une modification du rythme cardiaque fœtal qui devint sinusoïdal puis s’arrêta brutalement, obligeant l’extraction en urgence du fœtus. Ce dernier mourut peu après, mais les suites opératoires maternelles furent simples. Cette intervention fut un échec en grande partie à cause de la petitesse de la plaque dans le cadre d’une aplasie diaphragmatique totale. Le 21 juillet 1991, l’équipe parisienne eut le premier succès européen de chirurgie fœtale ouverte, sauvant la petite Alexandra atteinte d’une hernie diaphragmatique avec foie -226- hernié intrathoracique. A 29 semaines d’aménorrhée eut lieu la chirurgie avec mise en place d’une prothèse en Silastique du diaphragme et de la paroi abdominale. La durée opératoire fut de 120 minutes. Les suites opératoires furent simples. Du fait d’un échappement à la tocolyse, elle naquit 9 jours après le 30 juillet 1991. Figure 29 – technique chirurgicale : réintégration du foie dans l’abdomen et fermeture du diaphragme par une prothèse en Silastique Aujourd’hui Alexandra est âgée de 19 ans et présente un léger retard intellectuel lié un syndrome d’alcoolisme fœtal malheureusement diagnostiqué en postnatal. Médicalement, elle se porte très bien, avec une scoliose minime traitée par corset pendant l’adolescence. Elle est longiligne, a une asymétrie thoracique et un pectus excavatum. Alexandra est ainsi la seule enfant atteinte d’une hernie diaphragmatique avec foie intrathoracique, vivante après une chirurgie fœtale ouverte. Cette prouesse technique par rapport à l’équipe du professeur Harrison est liée à l’incision fœtale abdominale (cf tableau suivant) évitant la torsion de la veine ombilicale lors de la réintégration du foie hernié dans l’abdomen. -227- Equipe chirurgicale USA France - PARIS SAN FRANCISCO SAINT VINCENT DE PAUL résultats Echec Succès Echec succès HDC-foie abdominal 4 4 - - HDC-foie intrathoracique 4 0 3 1 Total HDC 8 4 3 1 maladie adénomatoïde pulmonaire 2 4 0 0 Table 23 – résultats comparatifs entre les équipes de San Francisco et Paris en 1992 [181] -228- D. TECHNIQUES DE CHIRURGIE FŒTALE IN UTERO ET EX UTERO 1. LA CHIRURGIE FŒTALE “OUVERTE” [4, 184] a. Principe C’est une technique de chirurgie fœtale in utero invasive à utérus ouvert. b. Intérêt Soigner les fœtus atteints de malformation non létale et guérir ceux atteints de malformation létale. Donner aux parents une nouvelle option thérapeutique. c. Indication Les indications actuelles sont : - démontrées depuis début 2011 pour le spina bifida, malformation non létale [6] ; - à démontrer pour les malformations pulmonaires (malformation adénomatoïde kystique et séquestration bronchopulmonaire) compliquées d’hydrops fetalis. La hernie diaphragmatique sévère n’est plus une indication depuis 1997. -229- d. Technique chirurgicale La prise en charge périopératoire des patients de chirurgie fœtale peut être déclinée en 4 étapes : i. Evaluation et soins préopératoires Comme pour tout traitement invasif avec sa spécificité, le rapport bénéfices/risques de la chirurgie fœtale doivent être pesé pour chaque couple de patients, le fœtus et sa mère. • Pour le fœtus avec une anomalie congénitale mettant sa vie en danger, le risque de la procédure est faible comparé au bénéfice d’un potentiel sauvetage. • Pour la mère, le rapport bénéfices/risques plus difficile à évaluer. Bien que des malformations fœtales associées à l'anasarque puissent provoquer un syndrome de miroir maternel, menace pour la santé de la mère, celle-ci doit supporter le risque potentiel significatif et le malaise de l'intervention chirurgicale fœtale. La sécurité maternelle est primordiale. Heureusement, jusqu’à ce jour dans le monde, il n'y a eu aucun décès maternel après la chirurgie fœtale ouverte. Le risque maternel doit être pesé par rapport au risque fœtal de mort in utero ou de malformation sévère avec lourd handicap, fardeau pour la famille, le couple et l’enfant. Les couples de patients mère-fœtus adressés dans un centre de thérapie fœtale pour une chirurgie fœtale possible, sont évalués en plusieurs étapes par une équipe pluridisciplinaire médicopsychosociale. D’abord une évaluation primaire est réalisée pour inclusion/exclusion du protocole de chirurgie. Les critères d’INCLUSION sont pour le fœtus : -230- - Une échographie prénatale détaillée pour confirmer le diagnostic et éliminer d’autres anomalies anatomiques; - Une imagerie par résonance magnétique fœtale (IRM ultrafast) pour obtenir des informations anatomiques supplémentaires; - Une échographie cardiaque fœtale pour éliminer des anomalies cardiaques congénitales et évaluer la fonction cardiaque fœtale; - Une amniocentèse ou une cordocentèse, échantillon de sang ombilical, pour réaliser un caryotype fœtal. Les critères d’EXCLUSION concernent en général, les contre-indications à la chirurgie fœtale ouverte : - chez le fœtus : anomalie chromosomique, d'autres anomalies anatomiques associées significatives, - chez la mère : gestation multiple, présence de syndrome de miroir maternel, antécédents de tabagisme passif important ou d'autres facteurs de risque médicaux maternels. Après inclusion des fœtus malades, une évaluation secondaire par l’équipe multidisciplinaire a lieu. La mère et le couple au mieux, rencontrent ainsi des chirurgiens fœtopédiatres, des obstétriciens, des anesthésistes, des généticiens, une infirmière coordinatrice, des infirmières référentes et de bloc opératoire, et une assistante sociale. Cette dernière est tenu de discuter avec la famille chaque étape de la chirurgie proposée et des soins postnataux, aussi bien que les risques, les bénéfices et les alternatives à l'intervention fœtale. Les risques potentiels associés à cette intervention sont : - intraopératoires : les complications opératoires elles-mêmes ; - postopératoires : -231- pour le fœtus : le risque de la mort fœtale pour la grossesse et les membranes : la mise en travail prématuré, la chorioamnionite, la rupture de membranes utérines, pour la mère : la rupture utérine, les effets secondaire des tocolytiques, la nécessité de césarienne pour toutes les grossesses ultérieures, les risques psychologiques potentiels (sentiment maternel de contrainte à subir une chirurgie fœtale). Les couples et leur famille reçoivent une information claire, orale et écrite, de ces risques, avant d'obtenir leur consentement pour le traitement. Ce forum de discussion est essentiel pour fournir à la famille une occasion de poser toutes les questions possibles et de prendre des décisions prudemment et consciemment. Il est crucial que le conseil périopératoire de ces femmes, de leur partenaire et de leurs familles, leur laisse une entière liberté de se rétracter de l’intervention fœtale, même au dernier moment. ii. Prise en charge intraopératoire La chirurgie foetale est un travail d'équipe, exigeant les complémentarités des différents membres de l'équipe. Au Children’s Hospital Of Philadelphia, l'équipe opératoire est multidiscipinaire et consiste d'habitude en 2 chirurgiens fœtopédiatres, un pédiatre néonatologiste, un gynécoobstétricien échographiste, L’operateur principal est le chirurgien fœtopédiatre [4]. -232- et une infirmière instrumentiste. 1er. Admission Le couple mère-fœtus est admis la veille de l’intervention en général. En préopératoire immédiat sont réalisées une surveillance obstétricale, une induction de la tocolyse par administration d’Indométacine, et une antibiothérapie prophylactique. 2e. Tocolyse Avec l'expérience, les chirurgiens fœtaux ont observé que plus l'hystérotomie est exécutée en fin de grossesse, avec une plus grande l’incision et une plus longue durée, plus l'utérus devient réactif, augmentant le risque du travail prématuré [185]. L’utérus gestationnel peut être comparé à une véritable pile électrique, qui s’excite et se contracte dès qu’on la traumatise. Ainsi l’incision utérine doit être la plus petite possible et le régime tocolytique agressif pendant les 3 phases pré, per et post-opératoires. En préopératoire est donné l'antibiotique Cephazolin (1000 mg IV) et le tocolytique anti-inflammatoire Indométacine (50 mg intrarectal ou de per os). La tocolyse peropératoire consiste en une analgésie adéquate et une myorelaxation aux curares. 3e. Monitoring maternofœtal La surveillance périopératoire utilise un cathéter artériel radial, au moins 2 bonnes voies veineuses périphériques, un tensiomètre en brassard, une sonde vésicale, un électrocardiogramme, des bandes de contention des jambes et un oxymètre de pouls transdermique. -233- 4e. Position maternelle La position maternelle est essentielle : la mère est décubitus dorsal, des serviettes sont placées sous son côté gauche pour surélever son utérus comprimant la veine cave inférieure et éviter un mauvais retour veineux. 5e. Anesthésie maternofœtale L’anesthésie maternelle est double, générale et péridurale, permettant une bonne relaxation utérine et une anesthésie du fœtus. Figure 30 – schéma type de la préparation et l’installation d’une mère pour une intervention de chirurgie fœtale dans l’équipe du Pr Adzick de Philadelphie [4] -234- 1er. TECHNIQUE CHIRURGICALE 01. Instruments boîtes de césarienne, de laparotomie simple et de microchirurgie avec pour les chirurgiens, une lampe frontale adaptée et des lunettes grossissantes à 3.5 fois. 02. anesthésie sous anesthésie générale (inhalation de gaz halogénés) et locorégionale (péridurale), tocolyse systémique. 03. Installation mère en décubitus dorsal, le coté gauche surélévé 04. Incision abord de Pfannenstiel puis hystérotomie à la pince automatique à agrafes résorbables Figure 31 – hystérotomie réalisée dans le centre de diagnostic et traitement fœtal à Philadelphie [4] L'utérus est exposé par une incision abdominale transversale basse. Si un placenta postérieur est présent, des volets de tissu sous-cutané supérieurs et inférieurs sont réalisés et une incision verticale médiane de l’aponévrose du muscle grand droit de l’abdomen est faite pour exposer l'utérus et permettre une hystérotomie antérieure commode, l'utérus restant dans -235- l'abdomen. Au contraire, la présence d'un placenta antérieur nécessite une hystérotomie postérieure en extériorisant l’utérus, donc une incision supplémentaire à travers les grands droits pour empêcher la compression des vaisseaux utérins latéraux. Un grand écarteur abdominal en anneau permet de maintenir l'exposition. La zone exacte d’incision utérine est calculée par échographie. La position et l'orientation de cette hystérotomie est calculée pour rester parallèle à et au moins à 6 centimètre du bord placentaire et permettre toujours l'exposition de la partie appropriée du fœtus. L'échographie peropératoire stérile est indispensable pour déterminer la position fœtale, l'emplacement placentaire et marquer le lieu de l’incision au bistouri électrique. Une version manuelle du fœtus peut être exigée pour optimiser la position opératoire fœtale. L'hystérotomie est facilitée par le placement de 2 fils repères de PDS 0 (Ethicon, Somerville, NJ, USA) sous contrôle échographique. Apres incision utérine ponctiforme, une agrafeuse utérine (US Surgical Corporation, Norwalk, CT, USA) à agrafes résorbables en Lactomère est directement introduite entre ces 2 points dans la cavité amniotique, utilisant sa partie inferieure coupante. L'agrafeuse est alors mise à feu, ancrant les membranes amniotiques à la paroi utérine et permettant une hystérotomie hémostatique. 05. Exposition fœtale : Du liquide amniotique est prélevé pour analyse biochimique et bactériologique. Le fœtus est alors positionné correctement, son anomalie visible à travers l'incision utérine et conditionné pour l’intervention chirurgicale. L'échocardiographie fœtale continue contrôle les bruits du coeur fœtal et la fonction ventriculaire. Un monitoring continu par un oxymètre de pouls fœtal miniaturisé est placé autour de la paume ou du pied et enrobé dans du papier d’aluminium et du Tegaderm (société 3M) pour réduire au minimum l'exposition lumineuse du fœtus. -236- L’environnement liquidien fœtal est conservé très attentivement. Le foetus est gardé au chaud et flottant dans l'utérus par une perfusion transuterine continue rapide de solution de Ringer lactate à 38-40°C. Une voie veineuse périphérique fœtale est mise en place pour perfuser du liquide, du sang, et/ou des médicaments. 06. Intervention fœtale La technique chirurgicale est adaptée à la malformation, avec pour principe de base la rapidité et l’efficacité. 07. Fermeture : La suture utérine se fait en 2 plans imperméables : des points séparés non noués transutérins totaux de PDS 0 double aiguille, puis un surjet de PDS 2/0. 400 ml de Ringer lactate réchauffés contenant 500 mg d'Oxacilline, est instillé dans la cavité amniotique via la perfusion transutérine, jusqu'à ce que l'échographie assure d’un volume suffisant de liquide amniotique. Les aiguilles des points séparés non nouées sont passées à travers un flap de grand omentum mobilisé en regard du site d'hystérotomie pour protéger la suture, puis sont nouées. L’incision de laparotomie maternelle est fermée de manière classique, en insistant sur l’aponévrose. La cicatrice cutanée est recouverte d’un pansement transparent de Tegaderm® pour permettre le positionnement du matériel de surveillance en postopératoire. -237- iii. Prise en charge postopératoire La prise en charge périopératoire des patients de chirurgie fœtale peut être déclinée en 4 étapes : 1er. COURT TERME (J0-J4) EN INTRAHOSPITALIER : Un suivi maternofœtal est réalisé de manière fréquente pluriquotidienne : examen obstétrical, monitorage cardiotensionnel et tocographique maternel, foetocardiographie et échographie quotidienne. Un protocole strict de tocolyse est suivi, même si modérément efficace. SURVEILLANCE de J0 à J4 : rythme cardiaque fœtal et contraction utérines par tococardiographe et échographie fœtale quotidienne. L’échographie étudie les mouvements actifs fœtaux (signe indirect de bien-être fœtal), évaluation anatomique, membranes amniotiques et quantité de liquide amniotique. La résolution de l’hydrops s’observe en général en 1 à 3 semaines. -238- 2e. MOYEN TERME (J5-J14) EN CONVALESCENCE PROCHE DE L’HOPITAL : Le repos alité est obligatoire avec reprise progressive de l’activité si l’utérus ne se contracte pas sous traitement tocolytique par NIFEDIPINE. 2 fois par semaine sont réalisés une échographie et un examen obstétrical complet évaluant la mère et le fœtus. 3e. LONG TERME (JUSQU’A L’ACCOUCHEMENT) A DOMICILE, EN ARRET MALADIE : Régulièrement sont faits une échographie et un examen obstétrical complet évaluant la mère et le fœtus. A 36 semaines de grossesse, une amniocentèse est réalisée pour confirmer la maturité pulmonaire. Si c’est le cas, l’accouchement par césarienne est déclenché. L’accouchement se fera par césarienne pour toutes les futures grossesses (cf partie suivante). e. Complications spécifiques de la chirurgie fœtale ouverte Ces procédures doivent être réalisées uniquement dans des centres multidisciplinaires avec maternité de niveau 3, expérimentés en chirurgie fœtale ouverte, sachant prendre en charge les complications postopératoires maternofœtales potentielles comme la fuite de liquide amniotique, la séparation fœtale de membrane et le travail prématuré. La chirurgie fœtale peut menacer la santé de la mère, sans permettre d’avantage direct à cause de complications suivantes : i. Le travail prématuré et la menace d’accouchement prématuré (MAP) : Le protocole de tocolyse actuel n’est malheureusement que partiellement efficace. Il ne peut pas uniformément empêcher le travail prématuré après la chirurgie fœtale. Pour les 85 -239- premiers cas de chirurgie fœtale ouverte de l’équipe du professeur Adzick du Children’s Hospital Of Philadelphia, la durée moyenne entre la chirurgie fœtale et l'accouchement était d’environ 10 semaines, et l'âge gestationnel moyen à l'accouchement était 34 semaines. Le travail prématuré reste le talon d'Achille de la chirurgie fœtale et est en diminue les avantages [4]. En effet le fœtus en plus de sa malformation traitée, se voit rajouter les comorbidités de la prématurité. ii. L'œdème pulmonaire interstitiel non-cardiogénique : C’est une complication potentielle grave chez les mères qui ont une chirurgie fœtale. Entre 1980 et 1990, l’équipe de Harrison à San Francisco a eu 15 cas, soit 23 %, d’œdème pulmonaire interstitiel sur 65 patientes[186]. En plus de facteurs de risque connus comme certains agents tocolytiques (le sulfate de magnésium et terbutaline) et l'hydratation intraveineuse excessive, il est spéculé que la rupture du myomètre et des membranes utérines provoque la libération d'agents vasoactifs divers (comme des prostaglandines et des thromboplastines) aboutissant à une perméabilité vasculaire maternelle accrue et une fuite capillaire pulmonaire. Parce que l'accumulation de liquide interstitiel résulte d’un déséquilibre entre pressions osmotique et hydrostatique entre le lit capillaire et le secteur interstitiel, il a été constaté une significative diminution de la pression oncotique maternelle après la chirurgie fœtale ouverte. Cette pression oncotique atteint son minimum au 2e jour post-opératoire, correspondant à la période de risque d'œdème pulmonaire maternel. Tandis que la diminution de la pression oncotique maternelle abaisse le seuil d’œdème pulmonaire, une restriction liquidienne agressive peut mettre en péril la circulation fœtoplacentaire maternelle et causer le travail prématuré. L’équipe de Philadelphie utilise un schéma postopératoire d’hydratation intraveineuse adapté en augmentant la diurèse par un diurétique (furosémide) si nécessaire, ce qui a fait quasiment -240- disparaître l’apparition de l'œdème pulmonaire postopératoire[4]. iii. La fuite de liquide amniotique : La fuite de liquide amniotique peut se développer au niveau du site d'hystérotomie dans l'abdomen ou au niveau du vagin par rupture des membranes. Dans le premier cas, la réparation chirurgicale est exigée, mais cet évènement est heureusement exceptionnel, et n’est jamais réapparu depuis l’utilisation de la pince automatique à agrafes résorbables. iv. La séparation chorioamniotique : C’est une complication récemment reconnue qui peut mener à la formation de brides amniotiques et à la rupture des membranes. L’équipe de San Francisco a décrit cinq cas de cette complication sur plus de 40 cas de chirurgie fœtale ouverte[187]. Trois de ces fœtus sont morts d’ischémie par strangulation du cordon ombilical causée par une bande de membrane amniotique. La recherche de cette complication létale par échographies et monitoring fœtal est recommandée sachant qu’un accouchement en urgence peut être exigé si le diagnostic de brides amniotiques est fait. L’équipe de Philadelphie a retrouvé, après évaluation postopératoire échographique de 54 cas consécutifs de chirurgie fœtale, que 34 % avaient une séparation chorioamniotique mineure et que cette découverte concernait plus souvent les cas opérés avant 23 semaines de gestation[188]. v. La rupture utérine : En raison de la taille et du type d’incision utérine nécessaire pour l'accès au fœtus lors d’une chirurgie fœtale ouverte, la mère a un risque accru de rupture utérine pour sa grossesse en cours et toutes les grossesses ultérieures. Malgré tout l’équipe de Philadelphie a montré que -241- ce risque (environ 6 %) est le même qu’après césarienne classique[189]. Comme après n'importe quelle chirurgie utérine, le placenta pourra s’implanter anormalement lors d’une grossesse ultérieure au niveau de la cicatrice de l'hystérotomie, aboutissant à un placenta accreta ou à un placenta percreta. De plus, l’équipe de San Francisco a montré que l'hystérotomie large, la manipulation fœtale et la fermeture de la suture d'hystérotomie ont un impact minimal sur la fertilité maternelle[190]. Cette étude concerne 45 femmes qui ont subi une chirurgie fœtale ouverte pour une variété d'indications au cours d'une période de 15 ans. 35 femmes ont désiré une nouvelle grossesse et 32 ont réussi aboutissant à 31 naissances vivantes. Des trois qui n'ont pas conçu, deux avait des antécédents importants d'infertilité et une avait seulement essayé pendant 3 mois. vi. La double Hystérotomie : La mère subit 2 incisions de laparotomie-hystérotomie pendant la grossesse, l’une au moment de la chirurgie fœtale qui n’est pas sur le segment inférieur inexistant et l'autre lors de l’accouchement par césarienne sur le segment inférieur. Ainsi toutes les futures grossesses nécessiteront un accouchement par césarienne parce que la mère risque d’encourir les morbidités opératoires standard à tout type de chirurgie abdominale majeure : - hémorragie, pouvant nécessiter une transfusion; - infection de paroi ou éviscération ; - endométrite-infection utérine ; - lésions immédiates de l'utérus exigeant hystérectomie ; - rupture utérine secondaire important ; - œdème pulmonaire en période post-opératoire immédiate; - réactions allergiques à médicaments ; - décès (aucun déploré jusqu’à aujourd’hui). -242- f. Résultats de la chirurgie fœtale ouverte Pour les fœtus atteints de hernie diaphragmatique congénitale nous avons précédemment décrit les débuts en 1986 par l’équipe du professeur HARRISON de San Francisco, après une expérience extensive de chirurgie fœtale chez des modèles animaux. Après de nombreux efforts, il fut remarqué dès 1993 que ce traitement n’était pas efficace pour traiter les cas avec foie intrathoracique[169, 170]. En 1997 cette technique a pris fin pour cette indication. En effet pour les cas sans foie intrathoracique, la même équipe publia les résultats d’une étude prospective cas-témoins concluant que la chirurgie fœtale ouverte, même si physiologiquement logique et techniquement faisable, n’améliore pas la survie globale des fœtus par rapport au traitement standard postnatal[171]. Au même moment, une technique mini-invasive se développait pour lui prendre sa place. De 1997 à 2011, sans certitude absolue, quelques équipes aux USA continuèrent à utiliser la chirurgie fœtale ouverte pour traiter les fœtus atteints d’une malformation non létale, le spina bifida, et de quelques malformations létales, comme les 2 malformations pulmonaires traitées dans cette thèse. Depuis début 2011, l’intérêt de la chirurgie ouverte est enfin démontré pour le spina bifida. Une étude américaine randomisée montre que la chirurgie fœtale a de meilleurs résultats neuropsychologiques à 30 mois sur le fœtus que la chirurgie postnatale[6]. Une véritable révolution est en marche. -243- 2. TECHNIQUE DE FOETOSCOPIE ENDOLUMINALE THERAPEUTIQUE : FOETOSCOPIQUE (FETO, OCCLUSION TRACHEALE FETOSCOPIC ENDOLUMINAL TRACHEAL OCCLUSION) a. Principe C’est une technique de chirurgie fœtale in utero mini-invasive fermée, par occlusion trachéale endoluminale par fœtoscopie en percutané. Elle est réalisée en 2 étapes pour la mise en place vers 26 semaines de gestation et le retrait vers 34 semaines du ballon trachéal. b. Objectifs Réduire le taux de mortalité néonatale de 60-75% des foetus atteints en traitant l’hypoplasie pulmonaire directement par stimulation de la croissance pulmonaire. Cette stimulation du développement des poumons avant la naissance est possible en introduisant un obstacle complet dans la trachée. Cette méthode correspond à l’acronyme PLUG : Plug the Lung Until it Grows[170]. L’occlusion trachéale empêche le liquide pulmonaire de s'échapper et cela augmente la pression, ce qui stimule alors la croissance des poumons. L’histoire et les preuves de l’intérêt de cette technique sont résumées ici : - 1948, Jost et Policart, Arch Anat Micr : la trachée obstruée entraine une rétention de liquide pulmonaire qui a pour conséquence une dilatation alvéolaire. - 1977, Alcorn, J Anat : altération de la croissance pulmonaire. - 1996, Harrison, « Fetendo tracheal clip », J Pediatr Surg[191, 192]. -244- - 1996, Desprest, « Endoscopic tracheal plugging using an inflatable Balloon in the fetal lamb » J Obstet Gynecol [173]. - 1999, Luks, « Lung growth response after tracheal occlusion in fetal Rabbits is gestational age-dependent » Am J Respir Cell Mol Biol [193]. - 2003, Harrison, New England J Med; 349 : 1916-24[194]. Depuis 2004, le groupe de Leuven a été l'un des premiers à utiliser cette procédure et la développer chez l’homme. Un consortium Européenn baptisé FETO, comprenant les équipes de Leuven, Londres et Barcelon, a pu augmenter les chances de survie de près de 50% de ces bébés atteints de hernie sévère[178]. Les résultats dépendent très fortement de la taille du poumon avant le traitement. c. Indication Les indications actuelles sont listées précédemment et concernent 3 indications : le syndrome transfuseur-transfusé des grossesses gémellaires monozygotes monochoriales biamniotiques (Coagulation laser des anastomoses vasculaires) ; le syndrome des brides amniotiques (section des brides) ; la Hernie diaphragmatique (plug intratrachéal). - diagnostic prénatal de hernie diaphragmatique de mauvais pronostic : fœtus dont le foie se trouve dans le thorax et qui ont un poumon dont la taille est inférieure à 25% de la normale (LHR inférieur à 1 ou rapport o/e LHR inférieur à 25%) ; - gestation entre 23 et 33 semaines de grossesse[178] ; - absence de malformations associées ; - accord des parents. -245- d. Technique de FETO Comme pour la chirurgie fœtale ouverte, la prise en charge périopératoire des patients de chirurgie fœtale peut être déclinée en 3 étapes : i. Prise en charge préopératoire Les parents seront alors adressés à une unité universitaire de médecine fœtale pour exclure les problèmes associés et déterminer l'état de développement des poumons. ii. Prise en charge intraopératoire 1er. Admission La veille de l’intervention pour la mise en place comme pour le retrait du ballon. 2e. Préparation • Instruments Ils comprennent : un Endoscope de diamètre 1.2 mm avec 17 000 pixels (Karl Storz) ; une Boite de fœtoscopie avec les trocarts de diamètre 10 Fr et pinces adaptées de 1mm ; une -246- sonde d’echographie dans un sac stérile ; un kit d’asepsie et de champage habituel. Figure 32 – fœtoscope de 3mm de l’entreprise Karl Storz • Anesthésie maternelle et analgésie fœtale L’anesthésie maternelle est locale (cutanée pariétale) voire locorégionale (péridurale) en fonction de la patiente. Après accès intra-amniotique, sont réalisées directement sur le fœtus par injection intramusculaire dans la cuisse : une analgésie par FENTANYL 15 µg/kg, une immobilisationmyorelaxation par curares PANCURONIUM 0.2 mg/kg et une stabilisation hémodynamique par ATROPINE • 20 µg/kg. Tocolyse Elle est prophylactique et systématique au TRACTOCELE. • Installation La position maternelle est essentielle : la mère est décubitus dorsal, des serviettes sont placées sous son côté gauche pour surélever son utérus comprimant la veine cave inférieure et éviter un mauvais retour veineux. -247- • Monitoring maternofœtal Pour la surveillance périopératoire, un monitoring maternel et fœtal rapproché est essentiel pour diagnostiquer et traiter tout problème. - Le monitoring maternel comprend un cathéter artériel radial, au moins 2 bonnes voies veineuses périphériques, un tensiomètre en brassard, un électrocardiogramme, des bandes de contention des jambes et un oxymètre de pouls transdermique. - Le monitoring fœtal comprend un cardiotocographe. 3e. Technique chirurgicale A 26-28 semaines d’aménorhées en moyenne, un endoscope est introduit par une incision de 3 mm en direction de la bouche du foetus afin de positionner un ballonnet dans la trachée. L'intervention prend habituellement entre 10 et 20 minutes. A 34 semaines, le ballonnet est retiré exactement de la même manière qu'il a été mis en place. 01. Incision Après anesthésie locale et repérage échographique, une aiguille est insérée pour ponctionner du liquide amniotique et le faire analyser et pour injection les 3 médicaments dans la cuisse du fœtus. Puis une incision cutanée abdominale de 3mm est réalisée puis un trocart de 3mm inséré au-dessus de la tête du fœtus dans l’axe de sa trachée (cf. images suivantes). -248- Figure 33 – positionnement du trocart de fœtoscopie dans l’axe de la trachée du fœtus (université de Leuven)[195] 02. Exploration La qualité de la fœtoscopie permet d’examiner complement le fœtus à la recherche de malformations associées puis de préparer la trachéoscopie fœtale. 03. Exposition fœtale Une version du fœtus par manœuvres externes peut être nécessaire en fonction des besoins de l’intervention, sous contrôle échographique. 04. Intervention fœtale L’endoscope est introduit dans la trachée foetale. Puis sous contrôle de la vue, un fin cathéter muni d’un ballon est descendu dans la trachée et positionné en amont de la carène. Son ballonnet est gonflé entre la carène et les cordes vocales, puis détaché. L’endoscope est ensuite retiré progressivement de la trachée en vérifiant la position efficace du ballon et la fermeture des cordes vocales (cf. Figure ci-après). -249- Figure 34 -Dessin schématique d'une occlusion trachéale endoluminal fœtoscopique (FETO). 05. Fermeture La paroi de la mère est simplement fermée en un plan cutané au niveau de l’orifice du trocart par un point de fil ou du Steristrip ou de la colle. iii. Prise en charge postopératoire De la même maniere que pour la chirurgie fœtale ouverte, cette grossesse est à haut risque de travail et d’accouchement prématuré. La surveillance maternofœtale doit dont être très rapprochée. 1er. Court terme (J0-J1-2) en intrahospitalier Jusqu’à stabilité maternofœtale. 2e. Moyen terme (J2-J14) En Unité de Soins Intensifs Néonataux. -250- 3e. Long terme : L'accouchement est espéré naturel et le plus tard possible pour permettre une meilleure croissance pulmonaire et d’offrir des soins néonataux optimisés en réanimation néonatale. Il est réalisé au mieux par voie basse. Dès que le nouveau-né est stabilisé au niveau hémodynamique en réanimation après intubation, les chirurgiens pédiatres procèdent à la cure de la hernie diaphragmatique. Le nouvau-né est ensuite surveillé en unité de soins intensifs puis en service de néonatologie avant le retour à domicile. e. Résultats de la FETO Ceux-ci ne concernent que les enfants avec hernie diaphragmatique sévère dont le taux de survie habituel est de moins de 15%. - La durée médiane d’intervention est de 10 min (3 à 93 min) en fonction de l’opérateur. - Sur la survie de fœtus avec hernie diaphragmatique sévère : Le consortium européen FETO a pu augmenter les chances de survie de près de 50% de ces bébés[178]. Les résultats dépendent très fortement de la taille du poumon avant le traitement. Ainsi 97,1% des foetus opérés naissent vivant et 48% quittent l’hopital vivants. Le taux de survie est prédit par le rapport O/E LHR. Les foetus avec hernie gauche et traités par FETO ont un taux de survie qui augmente de 24,1 % à 49,1 % et de 0 % à 35,3 % pour les hernies droites (P < 0.001)[196]. -251- f. Complications de la FETO i. La rupture secondaire prématurée des membranes secondaire avant 37 semaines (iPPROM, iatrogenous premature preterm rupture of membranes) : ii. L'accouchement prématuré médian a lieu à 35,3 semaines de grossesse. 30,9% des fœtus naissent avant 34 semaines[195]. -252- 3. CHIRURGIE FŒTALE INVASIVE EX UTERO : LA PROCEDURE EXIT, EX UTERO INTRAPARTUM THERAPY Les progrès du diagnostic prénatal, en particulier pour les malformations congénitales ou tumeurs touchant les voies aériennes fœtales, ont facilité le développement d’une stratégie permettant de transformer une situation potentiellement catastrophique pendant l'accouchement à une procédure contrôlée : la procédure EXIT pour EX utero Intrapartum Therapy. En effet les anomalies qui compromettent les voies aériennes fœtales constituent une menace immédiate pour les voies aériennes du nouveau-né, avec les risques d’hypoxie, de lésion cérébrale ischémique, et de décès périnatal. a. Objectif L’objectif est de sécuriser les voies aériennes supérieures du fœtus pendant l’accouchement, pour permettre sa stabilité hémodynamique après l’accouchement. L’idée originale vient du professeur BARGY de l’équipe de chirurgie fœtale de Saint Vincent de Paul à Paris, lors d’un congrès de l’IFFMS (International Fetal Medicine and Surgery Society). La technique a été ensuite décrite en 1997 par l’équipe du professeur HARRISON de San Francisco pour lever l’occlusion trachéale chez les fœtus atteints de hernie diaphragmatique congénitale sévère opérés par chirurgie fœtale ouverte[197]. Dans ces cas, l’exploration cervicale pernatale était obligatoire pour permettre l'ablation des clips trachéaux ou du ballon intratrachéal puis l'intubation endotrachéale, tout en maintenant la stabilité hémodynamique fœtale et maternelle par le flux sanguin utéro-placentaire. Ainsi l’EXIT offre l’énorme avantage d’assurer un échange gazeux utero-placentaire efficace grâce à l’assistance placentaire. -253- Historique: Dans le passé, de nombreuses observations médicales ont décrit l'intubation et la bronchoscopie avant la section du cordon ombilical chez des patients avec de telles lésions fœtales[198]. Cependant, il a été reconnu que la préservation de l'échange gazeux utéroplacentaire nécessite plus que le simple maintien intact du cordon ombilical. En 1996 SKARSGARD et Co. ont décrit une opération sous assistance placentaire, appellée procédure OOPS (opération on placental support ), pour traiter en pernatal un fœtus avec occlusion des voies aériennes[199]. Cette technique a utilisé une laryngoscopie ou une bronchoscopie pernatale pendant la césarienne ou l'accouchement par voie vaginale avant la séparation placentaire. Mais cette procédure OOPS ne pouvait assurer un maintien de la circulation utéro-placentaire, car aucune tentative n’était faite pour empêcher les contractions utérines[200]. b. Principe C’est une chirurgie fœtale ex utero invasive ouverte. A l’inverse de l’opération sous assistance placentaire, le principe de la procédure EXIT est de contrôler l'hypotonie utérine pour préserver la circulation utéro-placentaire lors de l’accouchement d’un fœtus aux voies aériennes compromises. La Procédure EXIT n'est pas une césarienne dont les buts sont de : • maximiser le tonus utérin pour empêcher l'hémorragie de la délivrance ; • minimiser la diffusion transplacentaire des agents anesthésiques inhalés pour éviter la dépression respiratoire néonatale. Au contraire, pendant la procédure EXIT, les buts sont de : -254- • réaliser un état d'hypotonie utérine pour maintenir la circulation utéro-placentaire en utilisant une anesthésie générale profonde ; • préserver le volume utérin pour empêcher le décollement placentaire ; • atteindre un plafond d'anesthésie maternelle profonde tout en maintenant une tension artérielle maternelle normale ; • atteindre un niveau chirurgical d'anesthésie fœtale sans dépression cardiaque. c. Indications Actuellement le champ des indications de la procédure EXIT s’est élargi et concerne les pathologies fœtales au-delà de 32 semaines de grossesse, responsables d’une compression majeure des voies aériennes supérieures[170, 201-205]. Elles sont listées dans le tableau suivant : Chirurgie fœtale INVASIVE ex utero Procédures EXIT - Tumeurs cervicales (Ex - CHAOS - Tumeurs thoraciques Utero Intrapartum Treatment) Chirurgie fœtale INVASIVE ex utero EXIT puis (Extra ECMO Corporeal sévères nécessitant une extracorporelle temporaire ou ECMO : Membrane - hernie diaphragmatique congénitale Oxygenation) - malformations cardiaques Table 24 – indications de la procédure EXIT Pathologies -255- circulation d. Technique de la procédure EXIT La prise en charge périopératoire des patients de chirurgie fœtale peut être déclinée en 4 étapes : i. Evaluation et soins préopératoires Comme pour toute chirurgie invasive fœtale avec sa spécificité Ex utero, les bénéfices et les risques de la procédure EXIT doivent être pesé pour chaque couple de patients, le fœtus et sa mère. Les couples de patients mère-fœtus adressés dans un centre de thérapie fœtale sont évalués en plusieurs étapes par une équipe pluridisciplinaire médicopsychosociale. D’abord une évaluation primaire est réalisée pour inclusion/exclusion du protocole de chirurgie. Les critères d’INCLUSION et d’EXCLUSION pour le fœtus, la mère et le couple sont les mêmes que pour la chirurgie fœtale ouverte. ii. Prise en charge intraopératoire La procédure EXIT exige un travail d'équipe synchronisé impliquant des disciplines multiples incluant : au moins un ou deux chirurgiens fœto-pédiatres, un chirurgien ORL pédiatrique, un gynécologue-obstétricien, un echocardiographe, un néonatologiste, deux anesthésistes, deux infirmières circulantes et deux instrumentistes. -256- 1er. Admission Pour le couple mère-fœtus, en préopératoire immédiat sont réalisées une surveillance obstétricale, une induction de la tocolyse par administration d’Indométacine, et une antibiothérapie prophylactique. 2e. Préparation 01. Instruments Boîtes de césarienne, de laparotomie simple et de microchirurgie avec pour les chirurgiens, une lampe frontale adaptée et des lunettes grossissantes à 3.5x. Boîtes d’endoscopie ORL adaptées aux voies aériennes fœtales : - Sur une 1ère table, une boîte de base avec un laryngoscope directe et un kit d'intubation endotrachéale ; - sur une 2ème table, une boîte d’urgence si échec comprenant un laryngoscope directe avec des lames de Meunier 0 et 00, des sondes endotrachéales armées adaptées à la taille du fœtus, des échangeurs de sonde endotrachéale, des sondes de gavage de diamètre 2.5 et 3.0 Fr pour l'administration de surfactant, un bronchoscope rigide Fr 2.5 ou 3.0, un bronchoscope souple et une boite de chirurgie cervicale pour réaliser une trachéostomie ou une résection de la masse. -257- 02. L’anesthésie est GENERALE avec analgésie et tocolyse. L’anesthésie maternelle est double, générale, permettant une bonne relaxation utérine et une anesthésie du fœtus. Elle démarre par une crush induction suivie d’une maintenance aux gaz halogénés (0.5 MAC (minimal alveolar concentration) de DESFLURANE, ISOFLURANE ou SEVOFLURANE dans l’oxygène). Les risques anesthésiques maternels sont : - la pneumopathie d’inhalation : due pendant la grossesse à la baisse physiologique de la pression du sphincter inferieur de l’œsophage, l’augmentation de la pression de l’uterus gravide sur l’estomac, et l’augmentation des secrétions d’acide gastrique. Une induction rapide, une sonde nasogastrique et un jeûne bien conduit réduit ce risque. - L’hypotension maternelle compliquée d’hypoxie fœtale : due à une hémodilution physiologique et à une diminution de la précharge cardiaque lors du passage en décubitus dorsal entrainant une diminution de la perfusion utérine artérielle. - L’hypoxie maternelle : par diminution de la capacité pulmonaire fonctionnelle résiduelle. Pour l’éviter il est nécessaire de pratiquer une induction anesthésique rapide (crush induction) avec les injections chronologiques intraveineuses de SUCCINYLCHOLINE THIOPENTAL (5mg/kg), (2mg/kg) et FENTANYL (1-2µg/kg) suivies de l’intubation orotrachéale et d’injection intraveineuse de VECURONIUM titré par stimulation nerveuse périphérique. -258- Anesthésie du fœtus : Cette anesthésie est indirecte transplacentaire par les gaz halogénés (70%) et directe (30%) par injection intramusculaire avant l’incision fœtale d’un cocktail de FENTANYL (10- 20µg/kg), ATROPINE (20µg/kg) et VECURONIUM (0.2mg/kg). Les produits d’anesthésie entrainent directement une dépression myocardique fœtale, une vasodilatation et des modifications au niveau des shunts artérioveineux, pouvant se compliquer d’instabilité hémodynamique. Pour assurer une bonne oxygénation fœtal il est indispensable de préserver les échanges gazeux utéro-placentaires en maintenant un bon tonus utérin du myomètre et une tension artérielle maternelle normale. L’EPHEDRINE est utilisée pour contrebalancer les effets hypotensifs des halogénés inhalés parce qu’elle entraine une vasoconstriction sélectives des artères périphériques. Le fœtus a physiologiquement une grande sensibilité du système cardiovasculaire répondant au stress par une diminution du rythme cardiaque. Son système dépend plus du rythme cardiaque que du volume d’éjection, à cause d’un tonus vagal important et d’une faible sensibilité des barorécepteurs. Ainsi, en réponse au stress le fœtus augmente son rythme cardiaque qui augmente le débit d’éjection systolique et la redistribution sanguine générale, ce qui lui permet de préserver l’oxygénation cérébral au dépend de la vascularisation du reste du corps. -259- 03. Tocolyse Elle est parfois utilisée pour augmenter la relaxation utérine. De nombreux tocolytiques peuvent être utilisés : INDOMETHACIN[206], TERBUTALINE or NITROGLYCERINE. 04. Installation La position maternelle est essentielle : la mère est décubitus dorsal, des serviettes sont placées sous son côté gauche pour surélever son utérus comprimant la veine cave inférieure et éviter un mauvais retour veineux. Pour la surveillance périopératoire, un monitoring maternel et fœtal rapproché est essentiel pour diagnostiquer et traiter tout problème. - Le monitoring maternel comprend un cathéter artériel radial, au moins 2 bonnes voies veineuses périphériques, un tensiomètre en brassard, une sonde vésicale, un électrocardiogramme, des bandes de contention des jambes et un oxymètre de pouls transdermique. - Un monitoring fœtal continu (cf. figure suivante) est aussi indispensable avec un oxymètre de pouls sur la main enrobé dans du papier d’Aluminium pour diminuer l’exposition à la lumière ambiante (saturation moyenne entre 60 et 70% bien que 40% soit suffisante pour l’oxygénation fœtale), une voie veineuse et une échocardiographie fœtale. L’échocardiographie fœtale permet de surveiller la fonction fœtale cardiovasculaire et d’identifier les problèmes précocement : diminution du remplissage, bradycardie, diminution de la contractilité myocardique, contraction ductale, incompétence atrioventriculaire. Si le fœtus est en souffrance, un prélèvement -260- de sang de cordon ombilical permet d’obtenir des gaz du sang veineux et artériel pour guider le traitement. Figure 35 – vue peropératoire pendant une procedure EXIT montrant le monitorage fœtal continu avec un échocardiographe stérile, un oxymètre de pouls et une voie veineuse périphérique[201]. 3e. TECHNIQUE CHIRURGICALE [201, 207] Elle est réalisée sous anesthésie générale du couple mère-fœtus. Comme pour la chirurgie fœtale in utero, cette technique ex utero doit suivre les principes suivants : rapidité, absence de saignement, réparation simple similaire à la technique standard postnatale. Un échographe stérile en peropératoire est utilisé pour délimiter les positions du fœtus et du placenta. En cas d’hydramnios sévère, il peut être utile d’évacuer à l’aiguille du liquide amniotique pour ne pas sous-estimer les limites du placenta. -261- 01. Incision identique à la chirurgie fœtale in utero ouverte L’abord est déterminé en fonction de la localisation placentaire à l’échographie et de l’indication de la procédure EXIT. Une incision maternelle cutanée abdominale basse suspubienne transversale ou rarement médiane sous-ombilicale est d'abord réalisée. Si le placenta est postérieur, une hystérotomie antérieure est effectuée après une incision médiane verticale du fascia, parce que l'utérus peut rester dans l'abdomen. Si le placenta est antérieur, une hystérotomie postérieure est nécessaire après discision latérale du muscle grand droit de l’abdomen afin d'empêcher la compression des vaisseaux utérins latéraux, parce que l'utérus est extériorisé hors de l'abdomen. Un grand écarteur abdominal en anneau est utilisé pour maintenir l'exposition. Le bord du placenta est marqué au bistouri électrique sous contrôle échographique. La position et l'orientation de l'hystérotomie sont planifiées pour rester parallèle et à au moins 6 centimètres du bord placentaire et permettre le contrôle visuel du placenta. Une hystérotomie standard hémostatique est réalisée, facilitée par deux fils tracteurs de taille 0, avec une agrafeuse automatique à agrafes résorbables en acide polyglycolique (Covidien Auto Suture, Norwalk CT). Cette technique réduit l'hémorragie au minimum, ancre les membranes ensemble et, à l’inverse des agrafes métalliques, n’altère pas la fertilité ultérieure[149, 190, 208]. 02. Exploration La myorelaxation du myomètre utérin est évalué et les concentrations de gaz inhalés adaptés. Du liquide amniotique est prélevé pour analyse biochimique et bactériologique. -262- 03. Exposition fœtale Pour que le fœtus soit positionné correctement, son anomalie visible à travers l'incision utérine, une version utérine peut être nécessaire avant l’hystérotomie, ainsi qu’une décompression d’une masse kystique ou d’une ascite fœtale avec une aiguille spinale de 20 à 22 gauge sous contrôle échographique. L'échocardiographie fœtale continue contrôle les bruits du cœur fœtal et la fonction ventriculaire. Un monitoring continu par un oxymètre de pouls fœtal miniaturisé est placé autour de la paume ou du pied et enrobé dans du papier d’aluminium et du Tegaderm pour réduire au minimum l'exposition lumineuse du fœtus. L’environnement liquidien fœtal est maintenu par amnioinfusions pour conserver un volume utérin stable et empêcher une compression du cordon ombilical. Le fœtus est réchauffé grâce dans l'utérus grâce à une perfusion transutérine continue de Ringer lactate à 38-40°C. Le fœtus n’est extériorisé que partiellement au niveau de la tête, du cou, des épaules et des mains. Cela permet de limiter son exposition à la lumière et à l’air ambiant, et de ne pas le refroidir. Une voie veineuse périphérique fœtale est mise en place pour perfuser du liquide, du sang, et/ou des médicaments. 04. Intervention fœtale Le but est de sécuriser les voies aériennes supérieures du fœtus en réalisant une intubation endotrachéale. -263- • Intubation orotrachéale La technique diffère en fonction de l’anatomie et l’algorithme ci-après résume la prise en charge : par laryngoscopie directe, par bronchoscope souple ou rigide, par sonde endotrachéale armée. Figure 36 – algorithme de la procedure EXIT pour sécuriser les voies aériennes supérieures chez un fœtus atteint de masse cervicale[201] -264- En cas d’échec, une intubation rétrograde est réalisée avec une trachéotomie suivie de l’insertion vers la bouche d’un guide pour sonde endotrachéale armée, puis passage du guide dans la trachée puis mise en place d’une sonde endotrachéale armée, et enfin fermeture de la trachéostomie. Une section de certains muscles cervicaux peut aider. En cas d’intubation impossible, la dernière option est la chirurgie avec libération de la masse compressive hors des voies aériennes pour permettre la trachéostomie positionnée en regard du 3ème anneau trachéal. Si échec, la résection tumorale complète sera nécessaire. Enfin il est indispensable de confirmer la position de la sonde endotrachéale armée ou de la sonde de trachéostomie en utilisant un bronchoscope souple. Du surfactant peut aussi être administré en intratrachéal par une sonde de gavage, puis le fœtus ventilé à la main. Figure 37 – malformation adénomatoïde kystique chez un fœtus de 36 semaines de grossesse[207] -265- • Clampage du cordon La coordination entre les deux équipes de chirurgie et d’anesthésie est fondamentale à ce moment pour assurer la stabilité hémodynamique du fœtus et de sa mère, en prévenant une atonie utérine et une hémorragie locale. Pour permettre un retour à la normale du tonus utérin, plusieurs mesures sont prises chez la mère : - L’arrêt progressif des gaz halogénés - Le massage utérin - Les oxytociques injectables : l’OXYTOCINE en intraveineuse (20 UI de bolus et 10 UI en continu) ; puis en intramusculaire 0.25 mg de CARBOPROST METHERGINE et 250µg de (F2-alpha prostaglandin) - Apres la fermeture, inhalation de 100% d’oxygène. - La réversion de la curarisation est faite par injection de GLYCOPYROLATE (10µg/kg), et NEOSTIGMINE (0.7mg/kg). - Puis la patiente est extubée. Chez le fœtus ex utero, deux cathéters ombilicaux artériel et veineux sont insérés puis le cordon clampé. • Résection de la masse Le fœtus est transféré immédiatement dans une autre salle opératoire attenante pour continuer sa stabilisation hémodynamique et réaliser la résection complète de la masse. -266- 05. Fermeture Les parois fœtale et maternelle sont fermées de manière classique. iii. Prise en charge postopératoire Identique à une césarienne pour la mère, elle est en réanimation néonatale puis en unités de soins intensifs pour le fœtus opéré et accouché. 1er. Court terme (J0-J4) en intrahospitalier: En réanimation néonatale pour le foetus. En service classique d’obstétrique pour la mère. 2e. Moyen terme (J5-J14) En Unité de Soins Intensifs Néonataux. 3e. Long terme : En soins intensifs puis en service de néonatologie avant le retour à domicile. e. Complications spécifiques de la procédure EXIT [201] La procédure EXIT est associée à un risque : -267- i. Pour la mère d’hémorragie maternelle Similaire à la césarienne, elle est due à l’hypotonie voire atonie utérine et l’hypotension artérielle maternelle secondaires aux hautes concentrations de gaz halogénés inhalés. Il est essentiel d’assurer médicalement un retour rapide du tonus utérin à la fin de la procédure au risque de devoir réaliser une hystérectomie d’hémostase. ii. Pour la mère d’infections de paroi Ce risque est plus élevé qu’après césarienne. iii. Pour le fœtus, de complications chirurgicales Bien que cette intervention soit spécifiquement désignée pour améliorer les suites pour le fœtus, si elle n’est pas réalisée correctement, le risque de complications fœtales est possible. Celles-ci sont les conséquences principales d’un échec des échanges utéroplacentaires, causé par une compression du cordon ombilical, un décollement placentaire, ou une absence de la relaxation du myomètre. -268- E. CLASSIFICATION DES DIFFERENTES TECHNIQUES DE CHIRURGIE FOETALE CHIRURGIE FŒTALE DENOMINATION IN UTERO INDICATIONS AVANT 30-32 SEMAINES DE GROSSESSE MINI-INVASIVE FŒTOSCOPIE FERMEE ou (à utérus fermé) chirurgie - Syndrome transfuseur-transfusé : Coagulation laser des anastomoses vasculaires foetale - endoscopique vidéo-assistée Séquence TRAP (Twin-Reversed Arterial Perfusion) : ligature du cordon du receveur - Syndrome des brides amniotiques : section des brides - Hernie diaphragmatique : FETO, Fetoscopic Endoluminal Tracheal Occlusion - Obstruction distale du tractus urinaire (LUTO, low urinary tract obstruction) INVASIVE CHIRURGIE OUVERTE FŒTALE (à utérus ouvert) OUVERTE - malformations pulmonaires (MAKP, SBP) compliquées d’hydrops fetalis - spina bifida (myéloméningocèle) - Tératome Sacro-coccygien compliqué d’insuffisance cardiaque à haut débit et d’hydrops. - Tératome Péricardique - Tératome Médiastinal - Tératome Cervical - Syndrome d’Obstruction Congénitale des voies aériennes supérieures (CHAOS, congénital High airway obstruction) THERAPIES FŒTALES DENOMINATION INDICATIONS -269- EX UTERO INVASIVE APRES 32 SEMAINES DE GROSSESSE Procédures EXIT - Tumeurs cervicales (Ex - CHAOS - Tumeurs thoraciques Utero Intrapartum Treatment) INVASIVE EXIT ECMO puis Pathologies sévères nécessitant une circulation extracorporelle temporaire ou ECMO (Extra Corporeal Membrane Oxygenation): - hernie diaphragmatique - malformations cardiaques Table 25 – différentes techniques de thérapies fœtales (MAKP = malformation adénomatoïde kystique pulmonaire, SBP = séquestration bronchopulmonaire) -270- II. MESURES DE PREVENTION DES ANOMALIES CONGENITALES Le proverbe nous dit « mieux vaut prévenir que guérir », équivalent en anglais du proverbe « An ounce of prevention is worth a pound of cure ». Malgré la réussite de la chirurgie fœtale et son nouvel essor, le but ultime à atteindre est la disparition de ces anomalies congénitales. Ainsi la prévention de celles-ci est liée intrinsèquement à une meilleure compréhension de leur étiopathogénie. Ne pouvant modifier les causes génétiques responsables d’une minorité d’anomalies congénitales (15% environ), il est possible d’agir sur les causes épigénétiques, en particulier l’environnement nutritionnel du couple mèreenfant. Selon un rapport de l’OMS de décembre 2003, il est évident que “ pour que le fœtus se développe de façon optimale, la mère doit être en bonne santé physique et émotionnelle avant et pendant la grossesse. Elle doit pouvoir subvenir à ses besoins en énergie et lui apporter la bonne combinaison de nutriments. D’après les derniers travaux de recherche, sa capacité à satisfaire les besoins du fœtus pour qu’il se développe bien ne dépend pas simplement de son apport alimentaire du moment ou récent, mais de son état de santé en général. Par conséquent, des facteurs autres que le régime alimentaire au moment de la conception et durant toute la grossesse déterminent l’aptitude de la mère à nourrir le fœtus et ce sont ces facteurs qui déterminent l’issue de la grossesse” et la normalité de l’enfant [19]. 1. MESURES NUTRITIONNELLES GENERALES A chaque stade de la croissance et du développement de l’enfant in utero, ses besoins nutritionnels changent ainsi que la gamme de nutriments disponibles. Tous les nutriments -271- proviennent de l’alimentation de la mère, mais la combinaison de nutriments absorbés par la mère est très différente de celle fournie au foetus et de celle dont il a immédiatement besoin pour sa croissance. Ainsi ameliorer l’etat nutritionnel de l’enfant en developpement signifie ameliorer l’etat nutritionnel de sa mere, dans le but de prévenir toute anomalie congenitale. Pour concevoir des interventions efficaces, il faut savoir qu’un meilleur apport alimentaire ne suffit pas à améliorer l’état nutritionnel de la mère et qu’il faut accroître la capacité de son organisme à absorber et utiliser les nutriments existants aux fins auxquelles ils sont destinés. Il y a plusieurs façons d’améliorer l’état nutritionnel et toutes ne passent pas forcément par un changement ou une amélioration du régime alimentaire. Ainsi dans les, 4 mesures peuvent sensiblement améliorer l’état nutritionnel. Ces mesures devraient être intégrées aux stratégies d’intervention nutritionnelle [19] : - Amélioration du régime et de l’apport alimentaire, - Amélioration de l’environnement, - Réduction du risque infectieux, - Allégement des tâches de la mère. 2. LES FOLATES ET LA PREVENTION DE DEFAUTS DE FERMETURE DU TUBE NEURAL [7, 80] a. Historique et bases rationnelles Dès 1964 il fut noté dans le Lancet que les femmes qui donnaient naissance à des enfants porteurs d’un défaut de fermeture du tube neural avaient des niveaux sériques bas de folates [209-211]. En 1980, une étude montra que des femmes ayant des enfants atteints de DTN, avaient généralement de mauvaises habitudes alimentaires, comparées à leurs sœurs -272- qui avaient des enfants normaux [212]. La même année, une étude montra que l’administration en période périconceptionelle de multivitamines dont le folate à des femmes portant un enfant atteint de DTN, diminuait de façon significative la récidive de DTN, et ainsi que, pour la première fois, la prévention primaire d'une malformation congénitale majeure était possible [213]. En 1991, une étude randomisée, à 4 bras, en double aveugle, contre placebo, permit de confirmer définitivement chez les femmes à risque, que le folate était l’agent préventif [214]. Enfin en 1992, une étude hongroise prouva que l’apparition comme la récidive d’un DTN dans une famille étaient prévenues par une telle supplémentation [215]. Il existe des preuves que d'autres malformations congénitales peuvent être aussi prévenues, dans une certaine mesure, par le traitement en folates, notamment les fentes labiales avec ou sans fentes palatines [216] ; et aussi, d'une façon moins convaincante, les défauts urogénitaux obstructifs et les anomalies de réduction des membres [217]. Les besoins en folates sont augmentés pendant la grossesse en raison d'une diminution de l'absorption intestinale et d'une augmentation des pertes urinaires et des besoins du fœtus. b. 19 . Il n'y a actuellement pas 19 ANOMALIES CONGENITALES, Partie sur les FACTEURS TERATOGENES EXOGENES, Sous-partie sur les facteurs Nutritionnels, vitamines, folates. -273- de tube neural : synthèse d’ADN indispensable au développement, synthèse d’homocysteine qui est une source d’énergie intracellulaire. Il est considéré que l’acide folique ingéré et assimilé permet de surmonter un défaut génétiquement déterminé dans le métabolisme de folate qui est important dans la fermeture de tube neural : synthèse d’ADN indispensable au développement, méthylation d’acides aminés dont l’homocystéine source d’énergie intracellulaire. Une explication de l'effet protecteur de l'acide folique sur ces anomalies congénitales est basée sur la diminution des taux élevés d’homocystéine. Cependant, il n’est pas su si l’hyperhomocystéinémie est un agent tératogène primaire ou un épiphénomène dans la pathogénèse de ces malformations congénitales complexes. Une hypothèse avance que l’hyperhomocystéinémie provoque un stress oxydatif excessif et peut interférer avec les récepteurs de folate. De plus, l’homocystéine inhibe la synthèse d’acide rétinoïque, et l'administration d’acide rétinoïque à des embryons de poulets traités par homocystéine, augmente la survie embryonnaire et diminue le nombre d’anomalies congénitales. Actuellement un lien entre hyperhomocystéinémie et hernie diaphragmatique congénitale n’a pas encore été établi. c. Les recommandations de supplémentation pour la prévention La forme synthétique du Folale, L'ACIDE FOLIQUE, est utilisée pour la supplémantation en folate : dans les compléments alimentaires en vitamines et la fortification de nourriture (surtout aux USA), du fait de sa biodisponibilité et stabilité plus importantes. L’utilisation périconceptionelle de compléments en acide folique diminue significativement l’apparition des anomalies de fermeture du tube neural, du cœur et des fentes buccofaciales. -274- Pour obtenir l’apport quotidien adéquat d’acide folique, les femmes doivent consommer tous les jours des aliments riches en acide folique ET prendre une supplémentation multivitaminique quotidienne. • Aliments riches en folates : - Aliments crus: Manger plus de légumes verts, des fruits, des lentilles, des haricots et des noix, avec un minimum de 5 par jour. Les conserver le mieux possible pour garder les vitamines: Laisser mûrir les fruits à la température ambiante dans un sac de papier fermé sans serrer, puis les réfrigérer; et Conserver les légumes au réfrigérateur - Aliments cuits: Cuire légèrement les légumes au mieux à la vapeur douce ou à feu doux et en les mangeant encore croquants. • Supplémentation en acide folique contenant par jour au moins : - 0,4 mg d’acide folique pour toute femme, systématiquement ; - 4 mg d’acide folique pour une femme ayant un antécédent d’enfant avec spina bifida. La durée de la supplémentaion doit être de 3 mois minimum, 1 mois avant la conception et pendant les 2 premiers mois de grossesse ; au mieux pendant l’allaitement. La supplémentation doit précéder d'au moins un mois la conception en raison du délai nécessaire à la modification des réserves cellulaires et de la précocité de la constitution des anomalies de fermeture du tube neural (avant le 1er mois de grossesse). -275- 3. LA SUPPLEMENTATION MULTIVITAMINIQUE ET GLOBALE 0.85, 95% CI 0.78 to 0.93, I la femme enceinte sont : - vitamine A 2640 IU, - acide folique - vitamine D 200 IU, - vitamine C - vitamine E 10 mg, - zinc - vitamine B1 - fer 1.4 mg, 4. RECOMMANDATIONS NUTRITIONNELLES ET 400 μg, 70 mg, 15 mg, 30 mg. PHARMACOLOGIQUES ACTUELLES PENDANT LA GROSSESSE a. pays : Etats Unis (MMWR 1992), Grande Bretagne (Department of Health 1992) Allemagne -276- i. carence. pour recommander : Vitamine D Folates : pour toute femme enceinte, une alimentation riche en folates dans la une en acide folique, 200 soit 0,4mg par jour. Pour une femme enceinte aux On dispose de personnels ou familiaux de acceptables pour recommander de comportant des sources essentielles en iode (lait, poisson, 400 μg par jour Iode : une alimentation utilisation sel enrichi en iode). On dispose de insuffisantes pour recommander une On dispose de suffisantes pour ne pas recommander de vitamine A. -277- en ii. pour recommander : folates fer folates pour recommander : iode vitamine K1 au minimum dans les 15 jours pour recommander : ; -278- en cas d’antécédents de fentes labio-palatines, une supplémentation en vitamine B9 (de 10 mg/jour en période périconceptionnelle) et polyvitamines ; une prévention des hémorragies intracérébrales du nouveau-né par la vitamine K1 en cas d’accouchement prématuré ; une prévention des HTA gravidiques par une supplémentation en calcium. b. Au niveau médicamenteux et toxicologique i. Pendant la période embryonnaire : - Contraception obligatoire et fenêtre thérapeutique pour les médicaments : rétinoides, thalidomide, anticancéreux, ribavirine, anti-androgènes. - arrêt temporaire pendant l’embryogénèse pour les anticoagulants oraux, antiépileptiques, et le lithium. ii. Pendant la période fœtale, Arrêt absolu par contre-indication de : Aspirine (à posologie anti-inflammatoire), AINS IEC et Sartans Psychotropes, Lithium, Valproate de NA, Antirétroviraux iii. Pendant la période néonatale : Dans les cas d’une mère atteinte de VIH, le nouveau-né est traité par antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques et toxicité mitochondriale), l’AZT etant recommandé (↓ taux -279- transmission virus de 25 à 8%). Une surveillance systématique clinique, biologique et du développement psychomoteur de l’enfant. En 1999 en France 5% de transmission du VIH de la mère à l’enfant et 1% avec césarienne programmée. Les effets secondaires de l’AZT sont l’acidose lactique, hyperkaliémie, signes, hématologiques, digestifs et neurologiques parfois retardés (2-3 ans). Au total les recommandations pour les femmes enceintes et leurs médecins sont les suivantes : 1- Ne pas transformer les femmes enceintes en orphelines thérapeutiques et les traiter si leur pathologie le nécessite comme: - les Maladies chroniques (épilepsie, diabète, maladies psychiatriques, HTA, SIDA, pathologie thrombotique etc... - les Maladies aiguës en particulier infectieuses - le Diagnostic et la prévention primaire (en particulier les vaccins) 2- mais informer les femmes enceintes - Prévoir les traitements chroniques - Interdire l’automédication mais proposer des traitements en cas d’urgence - Travailler en équipe avec les spécialistes d’organes, les pharmacologues et les généticiens - Ne jamais affoler une femme et ne jamais l’envoyer à l’IVG sans réflexion collégiale - Expliquer les risques et informer correctement. -280- CONCLUSION Après 30 ans de recherche expérimentale et clinique, la chirurgie fœtale a progressé d'une thérapie expérimentale à un mode accepté de thérapie pour des maladies fœtales choisies. La chirurgie fœtale a su répondre à ses 3 principes essentiels : faisabilité maternofœtale, efficacité fœtale (survie améliorée), et sécurité maternelle absolue. De plus des équipes pluridisciplinaires dans des centres spécialisés sont essentielles pour le succès d’un programme de thérapie fœtale. Actuellement la chirurgie fœtale ne concerne que des fœtus soigneusement sélectionnés : pour la hernie diaphragmatique sévère avant 33 SG, fœtoscopie avec occlusion trachéale ; pour les deux malformations pulmonaires compliquées d’hydrops, chirurgie fœtale in utero ouverte avant 32 SG et après 32 SG chirurgie ex utero sous circulation placentaire ; pour le spina bifida entre 19 et 26 SG, chirurgie in utero ouverte. Le spina bifida est la première malformation non létale dont l’efficacité de la chirurgie fœtale in utero ouverte est démontré depuis début 2011 par une étude randomisée multicentrique américaine[6]. Pour la hernie diaphragmatique sévère et létale, l’intérêt de la fœtoscopie avec occlusion trachéale est prouvé par une étude prospective multicentrique européenne[178]. Pour les cas létaux de malformation adénomatoïde kystique et de séquestration bronchopulmonaire, les techniques chirurgicales sont en cours d’évaluation : la chirurgie fœtale in utero et ex utero. Le talon d’Achille de la chirurgie fœtale, le travail et l’accouchement prématurés, reste non solutionné. La prévention des anomalies congénitales est très peu développée tant au niveau politique que scientifique, et tant au niveau des populations que des individus. L’échec partiel -281- de la prévention du spina bifida dans les pays développés est uniquement lié à son absence de mise en application, malgré l’efficacité prouvée de la supplémentation en acide folique. Il n’existe pas de recommandations particulières de supplémentation nutritionnelle pour les hernies diaphragmatiques ni les malformations pulmonaires. -282- CHAPITRE 4 -AUNE MALFORMATION DIAPHRAGMATIQUE : LA HERNIE DIAPHRAGMATIQUE CONGENITALE -283- La morbidité des hernies diaphragmatiques congénitales (HDC) est toujours élevée, entrainant 60% à 75% de décès néonataux, malgré les progrès des traitements postnataux médico-chirurgicaux. Celle-ci est liée aux séquelles pulmonaires et gastrointestinales. Les 2 principaux facteurs pronostics des HDC sont l’hypoplasie pulmonaire et les malformations associées. [108]. Le challenge le plus important dans la période néonatale immédiate est de contrôler l’hypertension pulmonaire en réanimation, avant la fermeture chirurgicale de défaut diaphragmatique. A cause de ce lourd fardeau pour les patients et leurs familles, un suivi multidisciplinaire à long terme est souvent offert. I. DEFINITION DE LA HDC -284- Dans le cadre de cette large revue de la littérature internationale, les mots clés utilisés pour définir les hernies diaphragmatiques congénitales (HDC) sont les termes officiels du site de PubMed: - HERNIE DIAPHRAGMATIQUE = DIAPHRAGMATIC HERNIA : “ protrusion de structures abdominales (estomac, intestin, foie, rate) à l’intérieur du thorax, résultant d’un défaut congénital ou traumatique du diaphragme respiratoire”. (terme introduit en 1980). - CONGENITAL : “utilisé dans les titres des maladies pour indiquer ces pathologies existant à, ou habituellement, avant la naissance”. (terme introduit en 1966). - HERNIES DIAPHRAGMATIQUES CONGENITALES (HDC) : appartiennent au groupe des anomalies congénitales, et sous-groupe des tissus conjonctifs et musculosquelettiques. Il y quatre types de malformations diaphragmatiques classés anatomiquement : - La hernie postérolatérale ou hernie de BOCHDALEK : concerne 90% des cas en période néonatale ; se situe à gauche dans 80% des cas, à droite dans 15% et en bilatéral dans 5% ; et contient majoritairement à gauche l’estomac, l’intestion grele et la rate, et à droite le foi et la vésicule biliaire. - La hernie parasternal (ou antéro-latéral) ou hernie de MORGAGNI-LARREY : concerne 1-2% des cas ; se situe dans la partie antérieure du diaphragme, le plus souvent à droite ou en bilatéral ; et contient habituellement le foie. - La hernie du septum transversum ou hernie centrale : est liée à un défaut du tendon central du diaphragme et est associé à d’autres anomalies dans la Pentalogy de Cantrell. - La hernie hiatale congénitale : est située dans un orifice œsophagien large. -285- L’éventration du diaphragme n’est pas une hernie mais est très difficile à différencier d’une hernie avant la cure chirurgicale. Elle est causée par une faiblesse congénitale du diaphragme, concerne 5% des cas de hernie et se situe le plus souvent à droite. -286- II. EMBRYOLOGIE DU DIAPHRAGME Classiquement, le diaphragme est une structure composite, musculotendineuse, en forme de dôme. Il est formé par la fusion de quatre structures embryonnaires différentes s’étalant sur la période embryonnaire allant d’environ 4 à 10 SG : a. le septum transversum (le diaphragme primordial), b. les membranes pleuropéritonéales, c. le mésentère œsophagien dorsal, d. le mésoderme paraxial musculaire des parois latérales de l'organisme Figure 38 – embryologie du diaphragme [39, 79] -287- 1. en ANTERIEUR: le septum transversum Originaire du mésoderme, le septum transversum (ST) ou diaphragme primordial, contribue à la séparation des cavités cœlomiques embryonnaires, donnant les cavités pleurales, péricardique et péritonéale. Son développement est un processus continu. Il apparait dès la fin de la 3e semaine comme masse de tissu, crâniale par rapport à la cavité péricardique. Il croit dorsalement des parois ventrolatérales et forme une séparation semicirculaire entre le cœur et le foie. Pendant son développement initial, une large partie du foie est intégrée dans le ST. Ce dernier est localisé à la partie caudale de la cavité péricardique et la sépare partiellement de la cavité péritonéale. Pendant la 4e semaine, moment où la tête se plie, le ST forme une séparation incomplète épaisse entre les cavités péricardique, pleurale et peritoneale. Une large ouverture, le canal péricardopéritonéal existe de part et d’autre de l’œsophage. A la 6e semaine, le ST s’expand et fusionne avec le mésentère dorsal de l’œsophage et les membranes pleuropéritonéales. Ainsi le ST sépare le thorax de l’abdomen et est le précurseur du centre tendineux du diaphragme, divisé en 3 folioles : droite, gauche et antérieure. 2. en LATERO-POSTERIEUR : les membranes pleuropéritonéales Originaire du cœlome intraembryonnaire provenant du mésoderme au 20e jour, elles dérivent des 2 canaux pleuropéritonéaux. A l’intérieur de ces canaux apparaissant dès la 4e semaine, se forme à leur partie latérale une paire d’arêtes membraneuses donnant, dans leur portion caudale vers la 5e semaine, les replis pleuropéritonéaux. Ces replis deviennent progressivement membraneux et se développent lorsque les poumons et cavités pleurales croissent et envahissent la paroi du corps. Ils s’élargissent avec le développement des poumons en crânial et du foie en caudal. Ils -288- sont attachées en postérolatéral à la paroi abdominale et initialement leurs bords libres semicirculaires projettent vers la partie caudale des canaux péricardopéritonéaux. Pendant la 6e semaine ces replis s’étendent en antéromédial jusqu’à ce que leurs bords libres fusionnent avec le mésentère dorsal de l’œsophage et le ST ([39] p.192) pour former les membranes pleuropéritonéales. La fermeture des ouvertures pleuropéritonéales est assistée par la migration des myoblastes (cellules musculaires primordiales) dans les membranes pleuropéritonéales. Ces ouvertures se ferment légèrement plus vite à droite qu’à gauche. La raison de ceci est incertaine mais pourrait être liée à la large taille du lobe droit du foie à ce stade de développement. Ainsi ces membranes donnent le tissu conjonctif entourant le centre tendineux du diaphragme et séparent les cavités pleurales de la cavité péritonéale et involuent presque totalement pendant la période néonatale. 3. en POSTERO-MEDIAN : le mésentère œsophagien dorsal Originaire de la somatopleure du mésoderme, il comprend la vascularisation de l’œsophage. Le mésentère est colonisé par des myoblastes qui se différencient pour former les piliers du diaphragme. Le mésentère donne le tissu conjonctif entourant l’oesphage et la veine cave inférieure. Il constitue la partie médiane du diaphragme, les PILIERS DU DIAPHRAGME. Ceux-ci sont des muscles filiformes croisant dans le plan médial antérieur l’aorte. -289- 4. en LATERAL : les myotomes des somites cervicales Originaire du feuillet mésodermique : du mésoderme paraaxial ou somitique, donnant les somites et leurs 3 parties, dermatome, sclérotome et myotome; et du mésoderme latéral donnant la somatopleure [39-41]. Entre les 4e et 10e semaines, des myoblastes provenant du mésoderme migrent et se différencient dans le septum transversum. De la 9e à la 12e semaine, les poumons et les cavités pleurales s’élargissent. Les tissus pariétaux se divisent en 2 couches : l’une externe donnant la paroi abdominale définitive et l’autre interne contribuant à la formation de la partie périphérique du diaphragme, et les parties externes des membranes pleuro-péritonéales. Leurs extensions inférieures deviennent les récessus ou cul-de-sac pleuraux, le diaphragme acquérant sa forme définitive en dôme. Lors de la migration des myoblastes, des neuroblastes sont entrainés pour innerver le diaphragme. Les myotomes forment la partie musculaire ou périphérique du diaphragme. 5. En BILATERAL et DIFFUS : innervation par le NERF PHRENIQUE Origine : provient de la différenciation de l’ectoderme en plaque neurale, donnant le tube neural et les crêtes neurales, donnant respectivement les parties motrices et sensitives du système nerveux périphérique. Ainsi le nerf phrénique est issu du plexus cervical, des nerfs spinaux cervicaux C3-4-5, de l’union de leurs racines ventrales primaires. Trajet : pendant la 4e semaine le septum transversum, avant sa descente avec le cœur, est localisé au niveau des somites cervicales C3 à C5. A la 5e semaine, des myoblastes de ces somites migrent dans le septum à travers les membranes pleuropericardiques, entrainant avec eux des fibres nerveuses [223, 224]. La croissance rapide de la partie dorsale de l’embryon résulte en une descente apparente du diaphragme et une élongation des fibres nerveuses. Ainsi à la 6e semaine, le diaphragme en développement est au niveau des somites -290- thoraciques. Au début de la 8e semaine, la partie postérieure du diaphragme est au niveau de la vertèbre lombaire L1. Terminaison et fonction : Le nerf phrénique contribue à la formation de la partie musculaire périphérique du diaphragme. C’est un nerf mixte destiné, par sa portion motrice, à l’innervation du diaphragme ; et par sa portion sensitive, à donner la sensibilité des parties supérieures et inferieures des dômes droit et gauche du diaphragme et aux trois séreuses : plèvre, péricarde et péritoine dans sa portion supra-mésocolique [223, 224]. Il mesure chez l’adulte environ 30 cm. -291- III. EPIDEMIOLOGIE-FACTEURS DE RISQUES 1. EPIDEMIOLOGIE a. Prévalence De 1980 à 1999 selon les registres internationaux de l’EUROCAT et l’OMS [9, 225] ont ete enregistré les chiffres suivants : - Naissances (vivantes et mort-nés) : 120 000 cas par an dans le monde ; en Europe 1489 cas de HDC pour près de 4 millions de naissances de 1980 à 1999. - Prévalence totale (TPR, Total Prevalence Rate) : 25/10 000 pour les anomalies des tissus conjonctifs et musculo-squelettiques ; et 3/10 000 pour les HDC. - Prévalence à la naissance (PRB, Prevalence Rate at Birth) : 2,5/10 000, dont 17,2% d’IMG. - Prévalence parmi les naissances vivantes (LBPR, Livebirth Prevalence Rate) : 2,4 pour 10 000. Par type de HDC, les prévalences LBPR sont différentes [108] - HDC postéro-laterale (Bochdalek) : LBPR=1,5-2/10 000 naissances - HDC antéro-latérale (Morgagni-Larrey) : LBPR=0,07/10 000 (soit 1 pour 140 000 naissances, soit 3 à 6% des HDC et 4 pour 1000 chez les enfants trisomiques. - HDC rétrosternale : 1 pour 1 million - HDC centrale dans la pentalogie de Cantrell Par ethnies et populations les taux de prévalence à la naissance diffèrent, bien qu’ils soient comparables entre les différents pays du monde. Chez les enfants blancs, la fréquence de HDC est plus élevée que chez les enfants d’origine asiatique, africaine, ou hispanique [79]. -292- b. c. Sex-ratio En faveur des garçons : M2 : F1 pour les HDC postéro-latérales 2. FACTEURS DE RISQUE [7, 108] . Les facteurs - OCHDALEK. - La RYNS, de BECKWITH- WIEDEMANN et de PIERRE ROBIN. Les facteurs épigénétiques sont majoritaires, multifactoriels mais mal établis : les associations avec des tératogènes concernent la thalidomide, la quinine et certains antiépileptiques. -293- IV. ETIOPATHOGENIE 1. CAUSES Dans 30% des cas, les HDC sont associées à des malformations. A l’intérieur de ce groupe, seuls 50% des cas sont causés par un syndrome ou une anomalie génétique. La cause des HDC reste inconnue dans 85% [79]. Il est probable que ces 85% de cas soient d’origine multifactorielle, par interaction génotype-facteurs de risques, causant le phénotype de HDC (cf figure suivante). Tout apport nutritionnel carencé ou en excès chez l’embryon peut être causé par une alimentation déséquilibrée de la mère, des perturbations de l’absorption et du transfert de nutriments vers l’embryon à travers les membranes et le placenta, une augmentation du besoin nutritionnel de l’embryon, et des altérations génétiques chez la mère ou l’enfant. Ainsi des apports nutritionnels inadaptés pendant une certaine période affecteront le statut nutritionnel de l’embryon et son développement [79]. La relation génotype/facteurs de risque/phénotype des HDC peut être schématisé de la manière suivante : -294- FDR IIb Glucose Cholesterol FDR IIa carences en vitamine A & en Folates Phénotype HDC Génotype FDR I - voie de la vitamine A - facteurs de croissance (GPC3 et IGF2) FDR III exposition 4-10 SG Figure 39 - étiopathogénie de la hernie diaphragmatique congénitale 2. ETIOPATHOGENIE a. Pathogénie Une HDC apparait si le diaphragme échoue à se fermer dans la période embryonnaire entre la 6e et la 10e SG, quand l’intestin retourne de la vésicule vitelline dans la cavité péritonéale et le diaphragme se développe. Il y a un déséquilibre dans la chronologie de formation du diaphragme avec migration thoracique de l’intestin, entrainant une absence de fermeture du diaphragme [108]. Chez la souris, des expériences ont suggéré qu'un défaut de développement des replis pleuropéritonéaux, mène finalement à la formation d’un diaphragme défectueux [79, 111, 226]. En conséquence du défaut, le contenu abdominal "envahit" la cage thoracique et limite la croissance pulmonaire. Les poumons sont déjà -295- hypoplasiques, indépendamment de l'occlusion mécanique et de la limitation des mouvements respiratoires fœtaux. i. HDC uniques Les mécanismes de formation d’une HDC avec ses anomalies associées sont résumés dans l’intéressante double hypothèse mésenchymateuse [227, 228] : 1) Des voies de signalisation semblables sont impliquées dans la différenciation de cellules mésenchymateuses dans tous les organes atteints; 2) La fonction de ces cellules mésenchymateuses est perturbée par des facteurs déclenchants génétiques ou environnementaux. ii. HDC associées à des malformations Les crêtes neurales : L’association dans un syndrome determiné de HDC à des anomalies faciales, thyroïdiennes et cardiaques, suggère l'existence d'un mécanisme dysmorphogenique impliquant les crêtes neurales. La crête neurale est une structure embryonnaire importante de laquelle sont transmis des signaux de régulation et migrant des cellules pour former les organes. Le développement de la crête neurale est sous l'influence des modificateurs, facteurs de croissance, comme les rétinoïdes et les folates. b. Anatomie Les 4 types de hernie diaphragmatique sont classés anatomiquement : • hernie postérolatérale ou hernie de BOCHDALEK : 90% ; • hernie parasternal ou hernie de MORGAGNI-LARREY : 1-2% ; • hernie du septum transversum ou hernie centrale ; -296- • hernie hiatale congénitale. Figure 40 – différents types anatomiques de HDC et leurs génotypes connus [79] Parfois une fine lame fibreuse couvre les organes intestinaux à l'intérieur du thorax [79]. Ce "sac" diffère d'une éventration et est considéré comme une hernie. Il est important de différencier anatomiquement une HDC avec sac d’une éventration diaphragmatique. Dans une éventration, le diaphragme est normal mais trop mince, à cause d’un défaut musculation qui peut être situé un peu partout. -297- V. HISTOIRE NATURELLE ET PRONOSTIC La morbidité des HDC est élevée, entrainant 60% de décès en moyenne. Celle-ci est liée aux séquelles pulmonaires et gastrointestinales. Les 2 principaux facteurs pronostics des HDC sont l’hypoplasie pulmonaire et les malformations associées [108]. Le challenge le plus important dans la période néonatale immédiate est de contrôler l’hypertension artérielle pulmonaire en réanimation, avant la fermeture chirurgicale de défaut diaphragmatique. A cause de ce lourd fardeau pour les patients et leurs familles, un suivi multidisciplinaire à long terme est souvent offert. 1. L’HYPOPLASIE PULMONAIRE : PRONOSTIC PRE ET POSTNATAL Celle-ci est causée par la compression pulmonaire par migration-herniation des organes intraabdominaux dans la cage thoracique. Sa sévérité est corrélée au volume et au contenu de la hernie viscérale, principalement le foie fœtal. Les 2 critères de mauvais pronostic les plus sensibles sont à l’échographie anténatale la mesure d’un lung-to-head ratio, LHR bas et la position du foie dans le thorax (cf. partie suivante V de ce chapitre). Celui-ci correspond au rapport du volume du poumon controlatéral à la hernie sur la circonférence craniale). Les fœtus ayant un LHR supérieur à 1,4 ont un bon pronostic; et ceux avec un LHR inferieur à 0,6 n’ont que peu de chance de survivre sans thérapie fœtale. -298- Table 26 – du registre sur les hernies diaphragmatique du groupe de Leuven, taux de survie des fœtus atteints de hernie diaphragmatique isolée gauche en fonction du LHR observé/attendu (o/e LHR) et de la position intrathoracique du foie[3] Chez les nourrissons survivants de HDC, le potentiel de survie est corrélé à l’âge de présentation et à la sévérité des problèmes d’échanges gazeux. Ces 2 critères sont utilisés comme marqueurs du degré d’hypoplasie pulmonaire. Le groupe de Liverpool sur les hernies diaphragmatiques a rapporté des taux de mortalité : - de moins de 5% dans le groupe contenant les nourrissons étant légèrement symptomatiques ou asymptomatiques dans les 6 premières heures de vie, avec des gaz du sang (GDS) normaux. - d’environ 30% dans le groupe précocement symptomatiques mais récupérant des GDS normaux après ventilation. - de 100% dans le groupe sévère, symptomatiques dès la naissance et ne pouvant récupérer des GDS normaux malgré une assistance ventilatoire. Ceci est secondaire à l’hypoplasie et l’hypertension artérielle pulmonaire. -299- Les séquelles à long terme sont cérébrales avec des fonctions cognitives faibles (QI 15), du fait du déficit de vascularisation cérébrale ; et pulmonaires avec une maladie pulmonaire résiduelle évoluant vers l’insuffisance respiratoire. 2. MALFORMATIONS ASSOCIEES : PRONOSTIC PRENATAL Les malformations associées aux HDC de Bochdalek sont fréquentes dans plus de 30%. Elles sont de moins bon pronostic avec une survie de seulement 7,1% contre 43,7% quand elles n’ont pas le foie dans le thorax. 95% des enfants morts-nés ont une malformation majeure associée, de même que 60% des nouveaux-nés qui décèdent en néonatal précoce[229]. Elles associent les malformations listées ci-après[108, 230] : - du système nerveux central : 30% kystes du plexus choroïde, Dandy-Walker - du cœur : 25% - digestif : 30% de mésentère commun - du rein : 10% - de la face : fentes labio-palatines - des os : vertèbres, fémur court, aplasie radiale - du caryotype : 30% : des anomalies chromosomiques ont aussi été reportées et incluent les trisomies 18 et 21, ainsi que d’autres syndromes malformatifs comme ceux de Fryns et de Cornelia de Lange. -300- VI. DIAGNOSTIC 1. DIAGNOSIC POSITIF Le diagnosic prénatal de hernie diaphragmatique est fondé sur l’échographie obstétricale. Celle-ci permet de diagnostiquer en fonction des centres entre 50 et 93% des hernies, le plus souvent autour de 24 semaines de gestation (au plus tôt à 11 semaines). Les signes échographiques sont indirects en dehors d’une difficile visualisation de la ligne inter-thoraco-abdominale[231]: a. Organes abdominaux dans le thorax Les organes abdominaux herniés peuvent être : pour l’étage sus-mésocolique l’estomac (abscence de bulle intraabdominale et/ou présence d’une bulle intrathoracique), le colon transverse, la rate, le foie et la vésicule biliaire; pour l’etage sous-mésocolique l’intestin grêle. b. Deviation médiastinal et cardiaque Elle concerne le cœur et est liée à la compression extrinsèque par les organes intrathoraciques. c. Polyhydramnios C’est un signe associé frequent, observé generalement avant 24 semaines de grossesse. Il est dû soit à la compression oesophagienne par les organs herniés, soit par une diminution de l’absorption de liquide amniotique par les poumons hypoplasiques. -301- Figure 41 – échographie fœtale en coupe 4 cavités : une bulle gastrique dans le thorax suggère le diagnostic de hernie diaphragmatique[229] Une hernie gauche (90% des cas) peut être diagnostiquée en visualisant le passage partiel ou complet de l’estomac ou de boucles d’intestin dans le thorax. Les organes intrathoraciques sont l’estomac, l’intestin et la rate et rarement le foie. Une hernie droite (15% des cas) peut etre plus difficile à diagnostiquer à cause de l’échogénicité similaire du poumon et du foie. Mais elle doit être suspectée devant toute déviation médiastinale ou un hydrothorax. Les organes herniés sont le foie et la vésicule biliaire. D’autres signes incluent une position anormale de la vésicule biliaire, des veines hépatiques ou de la veine ombilicale. Une hernie bilatérale (5% des cas) montrera une association de signes de chaque côté. 2. DIAGNOSIC DIFFERENTIEL Il est échographique et concerne les autres lésions fœtales thoraciques comme : - la malformation adénomatoïde kystique pulmonaire ; - le kyste bronchogénique ; -302- - les tumeurs ; - le kyste neurentérique. 3. BILAN PRONOSTIQUE La grossesse doit comporter les bilans suivants : a. Caryotype fœtal Il est réalisé au 2ème trimestre par amniocentèse pour éliminer une anomalie chromosomique causale ou associée. b. Echographie fœtale Dans un centre spécialisé de diagnostic prénatal, sont recherchés les signes de mauvais pronostic caractérisant les hernies sévères : - le foie hernié en position intrathoracique (liver up) : seulement 56% des fœtus avec foie en intrathoracique survivent contre 100% dans le cas inverse (foie intraabdominal) chez un fœtus sans autres anomalies. Figure 42 - foie intrathoracique (registre de hernie diaphragmatique de 2006 de l’equipe du Pr Deprest de Leuven) -303- - Une hypoplasie pulmonaire fœtale évaluée par le calcul du ratio du LHR (Lung to Head Ratio) observé sur le LHR attendu en fonction de l’âge gestationnel[196, 232] : le LHR est le ratio de la surface pulmonaire controlatérale à la hernie (Longueur x largeur) mesurée sur une coupe transversale passant par le coeur (coupe 4 cavités) par le périmètre cranien mesuré sur une coupe transversale du cerveau passant par les ventricules latéraux au-dessus du 4ème ventricule. Figure 43 – calcul du LHR à l’échographie : ratio de la surface pulmonaire controlatérale mesurée sur la coupe des 4 cavités (image de gauche) par le périmètre cranien mesuré sur une coupe transversale du cerveau (image de droite) - la déviation médiastinale : elle est majeure si le cœur est dévié entièrement d’un meme coté du thorax, en dehors d’une ligne médiane sternovertébrale sur une coupe tranversale. - l’hydrops fetalis ou anasarque fœtal (ascite fœtale, épanchement fœtal péricardique et pleural, polyhydramnios, placentomégalie) ; - Des anomalies congénitales associées. -304- Le LHR un critère pronostic dépendant de l’âge gestationnel: - Si le LHR est inférieur à 1, le pronostic est dramatique malgré le traitement postnatal par ECMO (circulation extracorporelle, ExtraCorporeal Membrane Oxygenation). - Pour un LHR entre 1 et 1,4 le taux de survie est de 38% et la majorité des patients nécessitent une ECMO en néonatal. - Si le LHR est supérieur à 1,4 le taux de survie est d’environ 100%. Ansi les survivants de hernie diaphragmatique ont un LHR moyen de 1,4 +/- 0,33 et les non survivants de 1,05 +/- 0,3[233]. Le rapport LHR observé/attendu (o/e LHR) un critère pronostic indépendant de l’âge gestationnel déterminant le niveau d’hypoplasie pulmonaire réel[195]: - Si o/e LHR est inférieur à 15%, le fœtus a une hypoplasie pulmonaire extrême et pratiquement 0% chance de survie en postnatal. - Si o/e LHR est compris entre 15 et 25%, leur hypoplasie pulmonaire est sévère et leur taux de survie de 15% - Si o/e LHR est supérieur à 25%, leur hypoplasie pulmonaire est modérée et leur taux de survie est de 60%. Les 2 critères principaux de MAUVAIS PRONOSTIC, en dehors d’un âge gestationnel inférieur à 25 semaines de gestation, sont : - un LHR inférieur à 1 ou un rapport o/e LHR inférieur à 25% signifiant une hypoplasie pulmonaire sévère [234]; - la position du foie en intrathoracique[235]. -305- c. Echocardiographie fœtale Elle est réalisée par un cardiologue pédiatre dans un centre spécialisé. Certaines études suggèrent qu’un sous-développement du cœur gauche est associé à de moins bonnes suites fœtales postnatales. Mais la variabilité interopérateur ne permet pas de prouver cette hypothèse[236]. d. IRM fœtale pulmonaire Pour confirmer le diagnostic par des signes directs et indirects, et évaluer finement, surtout par volumétrie, l’hyplasie pulmonaire[195, 237-240]. La mesure de l’hyplasie pulmonaire en utilisant le LHR et o/e LHR est la même[229]. Figure 44 – IRM fœtale ultrarapide : coupe frontale montrant les viscères dont le foie en intrathoracique[229] -306- VII. TRAITEMENT ANTENATAL A. PREVENTION PRIMAIRE Les recommandations internationales sont précises. En effet, les carences comme les excès en vitamine A étant tératogènes, pour les femmes enceinte est conseillé un apport équilibré de vitamine A, soit 800 mg d’équivalents activité en rétinol (RAE) par jour, avec une limite maximale à de 3 000 mg [79, 88, 89]. B. TRAITEMENT PAR CHIRURGIE FŒTALE Le problème de la hernie diaphragmatique est son mauvais pronostic postnatal malgré les progrès du traitement postnatal et du diagnostic anténatal. 60 à 75% des fœtus atteints de hernie diaphragmatique meurent parce que leurs poumons ne peuvent supporter la vie extrauterine[157-161], malgré les énormes progrès de la réanimation néonatale. Les complications postnatales avec déces du nouveau-né résultent du syndrome compressif thoracique des organes herniés entrainant une hypoplasie pulmonaire, une diminution de l’expansion pulmonaire et une hypertension artérielle pulmonaire. L’objectif de la chirurgie prénatale est d’éviter ou traiter l’hypoplasie pulmonaire. Le principe de la chirurgie fœtale est soit le traitement indirect de l’hypoplasie mais direct de la hernie par chirurgie fœtale invasive ouverte, puis traitement direct de l’hypoplasie par chirurgie fœtale mini-invasive avec occlusion endoluminale trachéale fœtoscopique. -307- 1. CHIRURGIE FŒTALE INVASIVE IN UTERO OUVERTE Le chapitre 2 a permis de décrire les débuts en 1986 et la fin en 1997 de l’utilisation de cette technique pour les fœtus atteints de hernie diaphragmatique congénitale. Après une expérience extensive de chirurgie fœtale chez des modèles animaux, la première tentative de chirurgie fœtale ouverte fut réalisée en 1986 par l’équipe du professeur HARRISON de San Francisco. Après de nombreux efforts, il fut remarqué dès 1993 que ce traitement n’était pas efficace pour traiter les cas avec foie intrathoracique[169, 170]. En 1997 pour les cas sans foie intrathoracique, la même équipe publia les résultats d’une étude prospective cas-témoins concluant que la chirurgie fœtale ouverte, même si physiologiquement logique et techniquement faisable, n’améliore pas la survie globale des fœtus par rapport au traitement standard postnatal[171]. Au même moment, une technique mini-invasive se développait pour lui prendre sa place. 2. OCCLUSION TRACHEALE ENDOLUMINALE FOETOSCOPIQUE (FETO, FETOSCOPIC ENDOLUMINAL TRACHEAL OCCLUSION) a. Objectifs Réduire le taux de mortalité néonatale de 60-75% des foetus atteints en traitant l’hypoplasie pulmonaire directement par stimulation de la croissance pulmonaire. Cette stimulation du développement des poumons avant la naissance est possible en introduisant un obstacle complet dans la trachée. Cette méthode correspond à l’acronyme PLUG : Plug the Lung Until it Grows[170]. L’occlusion trachéale empêche le liquide pulmonaire de s'échapper et cela augmente la pression, ce qui stimule alors la croissance des poumons. -308- L’histoire et les preuves de l’intérêt de cette technique sont résumées ici : - 1948, Jost et Policart, Arch Anat Micr : la trachée obstruée entraine une rétention de liquide pulmonaire qui a pour conséquence une dilatation alvéolaire. - 1977, Alcorn, J Anat : altération de la croissance pulmonaire. - 1996, Harrison, « Fetendo tracheal clip », J Pediatr Surg[191, 192]. - 1996, Desprest, « Endoscopic tracheal plugging using an inflatable Balloon in the fetal lamb » J Obstet Gynecol [173]. - 1999, Luks, « Lung growth response after tracheal occlusion in fetal Rabbits is gestational age-dependent » Am J Respir Cell Mol Biol [193]. - 2003, Harrison, New England J Med; 349 : 1916-24[194]. Depuis 2004, le groupe de Leuven a été l'un des premiers à utiliser cette procédure et la développer chez l’homme. Un consortium Européenn baptisé FETO, comprenant les équipes de Leuven, Londres et Barcelon, a pu augmenter les chances de survie de près de 50% de ces bébés atteints de hernie sévère[178]. Les résultats dépendent très fortement de la taille du poumon avant le traitement. b. Principe C’est une technique de chirurgie fœtale in utero mini-invasive par occlusion trachéale endoluminale par fœtoscopie en percutané. Elle est réalisée en 2 étapes pour la mise en place et le retrait du ballon vers -309- c. Indication : - diagnostic prénatal de hernie diaphragmatique de mauvais pronostic : fœtus dont le foie se trouve dans le thorax et qui ont un poumon dont la taille est inférieure à 25% de la normale (LHR inférieur à 1 ou rapport o/e LHR inférieur à 25%) ; - gestation entre 23 et 33 semaines de grossesse[178] ; - absence de malformations associées ; - accord des parents. d. Technique de FETO Nous l’avons décrite dans le chapitre 3. e. Résultats de la FETO Ceux-ci ne concernent que les enfants avec hernie diaphragmatique sévère dont le taux de survie habituel est de moins de 15%. - La durée médiane d’intervention est de 10 min (3 à 93 min) en fonction de l’opérateur. - Sur la survie de fœtus avec hernie diaphragmatique sévère : Le consortium européen FETO a pu augmenter les chances de survie de près de 50% de ces bébés[178]. Les résultats dépendent très fortement de la taille du poumon avant le traitement. Ainsi 97,1% des foetus opérés naissent vivant et 48% quittent l’hopital vivants. -310- Le taux de survie est prédit par le rapport O/E LHR. Les foetus avec hernie gauche et traités par FETO ont un taux de survie qui augmente de 24,1 % à 49,1 % et de 0 % à 35,3 % pour les hernies droites (P < 0.001)[196]. f. Complications de la FETO - La rupture secondaire prématurée des membranes secondaire avant 37 semaines (iPPROM, iatrogenous premature preterm rupture of membranes) : Elle survient dans 47,1% des cas dans les 30 jours après l’intervention, et dans seulement 16,7 % des cas dans les 3 semaines. - L'accouchement prématuré médian a lieu à 35,3 semaines de grossesse. 30,9% des fœtus naissent avant 34 semaines[195]. -311- CHAPITRE 4 -BDEUX MALFORMATIONS PULMONAIRES : LA MALFORMATION ADENOMATOIDE KYSTIQUE (MAKP) ET LA SEQUESTRATION BRONCHOPULMONAIRE (SBP) MAKP BPS -313- I. DEFINITIONS Cette partie correspond aux définitions internationales précises des mots clés utilisés dans notre large revue de la littérature internationale : - MALFORMATIONS BRONCHOPULMONAIRES : Les 2 malformations congénitales suivantes appartiennent au groupe des anomalies congénitales structurelles du système respiratoire, au niveau du parenchyme pulmonaire. Table 27 – classification par site d’origine embryologique des malformations bronchopulmonaires[229] - MAKP, MALFORMATION ADENOMATOIDE KYSTIQUE CONGENITAL CYSTIC ADENOMATOID MALFORMATION PULMONAIRE = CCAM, : anomalie du développement pulmonaire caractérisée par une masse multikystique résultant d’une hypercroissance adénomateuse des bronchioles terminales avec une diminution importante des alvéoles -314- pulmonaires. Cette anomalie est classée en 3 types selon la taille de kyste. C’est une tumeur pulmonaire bénigne hamartomateuse ou dysplasique. - SBP = SEQUESTRATION SEQUESTRATION BRONCHOPULMONAIRE = BPS, BRONCHOPULMONARY (terme introduit par Pryce en 1946) : anomalie du développement pulmonaire dans laquelle une masse de tissu pulmonaire non fonctionnel ne presente pas de connexion normale avec l'arbre tracheobronchique et reçoit une vascularisation anormale systémique, provenant de l'aorte thoracique descendante ou de l’aorte abdominale. La masse peut être extralobaire, c'est-à-dire, complètement séparée du poumon normal par la plèvre; ou intralobaire, c'est-à-dire, en partie entourée par le poumon normal. Ce sont des poumons accessoires non fonctionnels (effet shunt) qui appartiennent à la famille des anomalies congénitales du système respiratoire, et des malformations congénitales de l’intestin primitif proximal [241]. -315- II. EMBRYOLOGIE ET PHYSIOLOGIE PULMONAIRE 1. EMBRYOLOGIE A la naissance, la survie des nouveaux-nés dépend essentiellement de la capacité des poumons à fonctionner comme échangeur gazeux à la naissance. Pour cela les poumons doivent avoir développé des millions d’unités fonctionnelles (alvéoles et réseau vasculaire capillaire dense) pour établir une surface d’échange suffisante. Les changements de structure pulmonaire, c’est-à-dire la maturation pulmonaire, sont un continuum qui peut être schématisé en 5 stades « embryonnaires et histologiques » du développement pulmonaire, résumés par le tableau 2 : - Embryonnaire (milieu de la 4e Semaine de Gestation, SG) : l’endoderme se différencie en pharynx primordial, qui se divise en diverticule respiratoire, qui donne le bourgeon trachéal, qui se divise en bourgeons bronchiques, eux-mêmes donnant les segments bronchopulmonaires. - Pseudoglandulaire (6-16SG) : formation des bronches et des bronchioles primordiales terminales. - Canaliculaire (16-26SG) : élargissement des éléments précédents, formation des bronchioles respiratoires et des canaux alvéolaires, et augmentation de la vascularisation. - Sacculaire terminal (26 SG–naissance) : formation des alvéoles primordiales, provenant du bourgeonnement des saccules terminales, futurs canaux alvéolaires ; et prolifération des capillaires. -316- - Alvéolaire (32 SG- 8 ans) : augmentation du nombre de bronchioles respiratoires et des alvéoles primordiales, multiplication par 15 de la surface des échanges gazeux et formation progressive en postnatal des alvéoles matures. Ces alvéoles matures à la naissance représentent 1/6e des alvéoles d’un adulte, soit 50 millions, jusqu’à atteindre après 8 ans leur nombre adulte de 300 millions. Les alvéoles matures sont issues de la différentiation des alvéoles primordiales grâce à plusieurs mécanismes : la formation d’un septum secondaire de tissu conjonctif dans le parenchyme, qui subdivise les alvéoles primordiales ; l’augmentation du nombre d’alvéoles primordiales immatures (à partir d’alvéoles primordiales) et des bronchioles respiratoires ; et l’élargissement des alvéoles primordiales. -317- 5 stades du développement Semaines de Phénomène principal pulmonaire fœtal gestation = SG Sacculaire (26 SG- 38 - Subdivision des acini SG/naissance) - Echanges gazeux possibles : Synthèse de surfactant par pneumocytes II, Système capillaire double pseudo-Glandulaire (6-16 SG) Arbre aérien extra-acinaire et sa vascularisation parallèle Embryonnaire (26 jours à 6SG) - Bourgeons pulmonaires à partir de l’intestin (trachée et bronches souches primitives) - Ebauches embryonnaires vasculaires Canaliculaire (16-26 SG) Formation de l’acinus alvéolaire et de son réseau capillaire Alvéolaire (32 SG – 2 ans à 8 - Septation et multiplication alvéolaire : ans) Alvéolisation, augmentation pneumocytes II - anastomoses vasculaires et vascularisation capillaire en simple réseau Table 28 - stades embryologiques du développement pulmonaire -318- En résumé, des interactions cellulaires entre dérivés endodermiques et mésodermiques contrôlent chaque étape du développement. Trois lois, dîtes lois de Reid, régissent ces étapes [242]: - le développement des alvéoles est anté- et postnatal ; - le développement de l’arbre aérien extra-acinaire est terminé à la seizième semaine de gestation ; - le développement des artères suit le développement bronchique pour les artères extraacinaires et le développement alvéolaire pour les artères intra-acinaires. 2. PHYSIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT PULMONAIRE Cinq facteurs physiologiques ont un rôle essentiel pour le bon déroulement de ce développement : liquide pulmonaire fœtal, mouvements respiratoires fœtaux, pressions pulmonaires, volume d’expansion pulmonaire, surfactant. A la naissance, les poumons d’un enfant à terme peuvent fonctionner immédiatement grâce à 2 structures : une membrane alvéolocapillaire fine, et une quantité suffisante de surfactant. Le poumon doit aussi être mécaniquement compliant pour diminuer la charge inspiratoire. Plusieurs facteurs influencent cette compliance, listés ci-dessous, de manière non exhaustive : - La distensibilité du réseau d’élastine et de collagène dans la matrice extracellulaire, - L’épaisseur des parois interalvéolaires (une paroi épaisse est moins compliante), - La synthèse et la sécrétion de surfactant : le surfactant est une lipoprotéine (association complexe de phospholipides et d’acides aminés) produite exclusivement -319- par les pneumocytes de type 2 (cellules AE2 pour Alveolar Epithelial). Cette lipoprotéine diminue la tension de surface des interfaces alvéolaires air-liquide. Chez les fœtus humains normaux, le surfactant n’est fonctionnellement mature qu’à 32 à 36 semaines de gestation. Ainsi des prématurés de terme inférieur à 32 SG, soit 34 SA, requièrent souvent des soins intensifs néonataux avec supplémentation en surfactant. -320- III. EPIDEMIOLOGIE - FACTEURS DE RISQUES A. MAPK 1. EPIDEMIOLOGIE [243] a. Prévalence - Naissances (vivantes et mort-nés) : inconnues - prévalence totale (TPR, Total Prevalence Rate) : 0,9/10 000 dans la meilleure étude exhaustive anglaise [243] et 0,4/10 000 dans une autre étude canadienne. [244] - prévalence à la naissance (PRB, Prevalence Rate at Birth) : 0,88/10 000. - prévalence parmi les naissances vivantes (LBPR, Livebirth Prevalence Rate) : 0,7/10 000. b. Mortalité infantile Le taux de mortalité varie entre 15 à 25 %́, surtout en période prénatale c. Morbidité Faible et difficile à évaluer d. sexe-ratio prédominance masculine : ratio homme/femme de 1,8/1 [245] 2. FACTEURS DE RISQUE a. Prédisposants génétique : sporadique -321- b. Favorisants Excès de FGF-10, excès en Acide Rétinoique-Vitamine A et Alcool c. Déclenchants Carences en corticoïdes et thyroxine ? Pas de corrélations saisonnières ni géographiques d. Aggravants Cocktail de tératogènes additionnant leurs effets. B. SBP 1. Epidémiologie a. Prévalence : inconnue - Naissances (vivantes et mort-nés) : inconnue - prévalence totale (TPR, Total Prevalence Rate) : inconnue - prévalence à la naissance (PRB, Prevalence Rate at Birth) - prévalence parmi les naissances vivantes (LBPR, Livebirth Prevalence Rate) Les anomalies congénitales pulmonaires sont rares par rapport aux pathologies acquises du poumon et ont une prévalence estimée à 2,2–6,6%. Dans ce groupe, les SBP sont en fréquence, la seconde anomalie pulmonaire congénitale après les MAKP [246]. Les SBP ont une prévalence incertaine et sous-estimée. En fonction des revues basées sur les travaux d’équipes de chirurgie pédiatrique, d’autopsies pédiatrique et d’échographie prénatales, la prévalence est estimée à 1 cas pour 1000 naissances [247-249], variant de 0,15 à 1,8% [241, 250]. -322- b. Mortalité infantile Très Faible et difficile à évaluer c. Morbidité Très Faible et difficile à évaluer d. sex-ratio prédominant chez les mâles : rapport de 1,5:1 dans les SBP intralobaires et de 3:1 dans les extralobaires [247]. 2. Facteurs de risque Probablement similaires à ceux de la MAKP. -323- IV. ETIOPATHOGENIE A. MAKP 1. Embryopathologie - malformation embryonnaire des bronchioles terminales développée vers la 5e semaine de gestation, durant les 6 premières SG [108, 245] - Habituellement unilobaire >95% des cas et rarement multilobaire ou bilatéral < 5% [245] - malformations associées : 25% des cas, surtout cardiaques, rénales (agénésie), et parfois chromosomiques.[108] 2. Histologie Lésions hamartomateuses, considérées actuellement du tissu pulmonaire normal avec arrangement spatial désorganisé (non dysplasiques, car ne correspondant pas à une expansion de cellules immatures). A l’intérieur de ces malformations les bronchioles terminales développent une croissance excessive non systématisée, avec en conséquence une suppression de la croissance alvéolaire. Ainsi cette masse multikystique remplace la structure pulmonaire normale. -324- 3. Classification - Postnatale HISTOLOGIQUE de STOCKER [251] 5 types Quantité % 0 5 % (0+I) taille kystes Revêtement / Structure Lésion solide dysplasie acinaire : Structure bronchioloide : cartilage muscle lisse I 50 % 2 à 10 cm gros kystes Epithélium Pseudostratifié cylindrique Muscle lisse entouré de tissu fibreux +/- plaques cartilagineuses II 35 % 0,5 à 2 cm Petits kyste Apparence d’éponge : Epithélium cuboïde ou cylindrique Muscle lisse entouré de tissu fibreux III 10 % < 0,5 cm Microkystes multiples Ressemblent à des bronchioles IV 5 % (0+I) > 2 cm Gros kyste unique Epithélium pavimenteux non cilié Muscle lisse et cartilage - Prénatale ECHOGRAPHIQUE de ADZICK[252] type taille Macrokystique > 5 mm microkystique < 5 mm -325- + B. BPS 1. Embryopathologie Leur exacte pathogenèse n’est pas connue et de nombreuses théories ont été avancées. Il s’agit de la persistance probable d’un vaisseau systémique primitif. On évoque souvent l’existence d’un bourgeon bronchique surnuméraire, inclus dans la masse pulmonaire s’il est précoce, ou extralobaire s’il est plus tardif, alors entouré de plèvre. En effet il est possible qu’un bourgeon bronchique accessoire se developpe après la 4ème semaine de gestation, à partir de l’intestin primitif proximal et acquière sa propre vascularisation systémique autonome[241, 250, 253, 254]. Si le bourgeon se développe plus tardivement, il croit en se séparant du poumon primitif, forme sa propre plèvre, et devient une séquestration extralobaire[254]. Certains auteurs, comme Stocker, ont décrit des cas de séquestrations acquises, plus tardives et probablement très rares. D’autres auteurs ont à l’inverse bâti une théorie uniciste pour l’origine des malformations trachéobronchopulmonaires, par malinosculation bronchoartérielle pulmonaire, séduisante car elle expliquerait la majorité des accidents d’organogenèse[242]. 2. Classification SEQUESTRATIONS TYPIQUES (plus fréquentes) - 75% des séquestrations sont intralobaire (SIL), à l’intérieur du parenchyme pulmonaire partageant la même plèvre viscérale[247]. - 25% sont extralobaire (SEL), à l’exterieur du parenchyme pulmonaire et isolé de sa plèvre[247]. La majorité sont thoraciques donc supradiaphragmatiques ; et 9,7% sont -326- intraabdominales donc infradiaphragmatiques, le plus souvent à gauche en sus-rénal[245, 247, 255]. SEQUESTRATIONS ATYPIQUES (rares) Elles sont très rarement retrouvées dans le diaphragme donc intradiaphragmatiques[256, 257]. 3. Histologie C’est du tissu pulmonaire anormal ayant perdu ses connexions trachéobronchique, donc sans bronche ni bronchiole mais vascularisé. -327- avec l’arbre V. DIAGNOSTIC A. MAKP 1. DIAGNOSTIC ANTENATAL a. Diagnostic positif ECHOGRAPHIE-DOPPLER FŒTALE C’est le plus fréquent mode de découverte actuellement[108] . - Fœtus : présence d’une masse intrapulmonaire, classée par apparence échographique en macro (plus de 5 mm de diamètre) ou microkystique selon ADZICK, d’aspect plus ou moins hyperéchogène. Dans les cas simples, le Doppler montrera des vaisseaux normaux et une vascularisation pulmonaire normale par les artères pulmonaires. Dans certains cas hybrides associés à une séquestration, il peut exister une vascularisation systémique. Topographiquement, la MAKP est le plus souvent unilatérale, dans les lobes inférieurs surtout. Des cas bilatéraux ont été décrits, d’évolution en général létale. - Recherche d’un syndrome de masse par compression de la tumeur : deplacement du diaphragme et du cœur, ascite fœtale, polyhydramnios, hydrops fetalis. - Liquide amniotique : polyhydramnios fréquent (65% des cas). - Placenta : normal voire placentomégalie si un hydrops fetalis apparaît. -328- - Mesures : croissance normale attendue ; le Doppler umbilical artériel peut être anormal si un hydrops est présent. - Dates de diagnostic : entre 12 et 18 semaines de grossesse, dès la première échographie de datation au 1er trimestre. Les corrélations échographiques de la classification d’ADZICK avec la classification histologique de Stocker sont moins évidentes. Cette dernière regroupe trois types de masse : • macrokystique, type I ; • macro et microkystique, type II ; • microkystique, aspect tumoral, type I. Figure 45 - Corrélations entre la classification de Stocker et les images échographiques dans les MAKP : Type I : macrokystique ; Type II : macro- et microkystique ; Type III : microkystique (aspect tumoral)[242] -329- b. Diagnotic différentiel Devant toute masse intrathoracique fœtale, il faut exclure grâce à L’ECHOGRAPHIE DOPPLER FŒTALE et à l’IRM fœtale : - une séquestration pulmonaire ; - un kyste bronchique uniloculaire ; - une masse du médiastin ; - une atrésie trachéale ; - une atrésie bronchique ; - une hernie diaphragmatique. c. Diagnostic des complication Les critères de gravité sont l’hydrops fetalis ou anasarque et l’hypoplasie pulmonaire. ECHOGRAPHIE FŒTALE Des signes de complication peuvent apparaître : - Un hydrops fetalis : pentade avec épanchement pleural et cardiaque, œdème cutané, ascite fœtale, placentomégalie et hydramnios. Ces signes d’hydrops peuvent régresser au troisième trimestre, voire involuer totalement en apparence. Mais certains cas peuvent évoluer vers une mort fœtale in utero, surtout en cas de forme bilatérale. - Des signes de compression médiastinale dont l’hypoplasie pulmonaire. -330- - le calcul du CVR, ratio du volume elliptique de la MAKP ( longueur X largeur X épaisseur X 0,526) sur la circonférence crânienne (adaptée à l’âge gestationnel) permet de prédire l’évolution de la masse (cf. images suivantes)[258]. Un CVR inférieur à 1,6 et l’absence de macrokyste dominant sont en faveur d’un bon pronostic n’évoluant pas vers l’hydrops. - Des malformations associées aggravant le pronostic doivent être recherchées : anomalies cardiaque, urinaire, digestive. Figure 46 – coupes échographiques fœtales sagittale à gauche pour mesurer la longueur, et transversale à droite pour mesurer la largeur et l’épaisseur. CARYOTYPE par cordocentèse ou par amniocentèse pour recherche d’une anomalie chromosomique rare. IRM FŒTALE ULTRARAPIDE -331- Elle peut aider à bilanter la MAKP en particulier ses rapports anatomiques, ses complications et son caractère hybride. 2. PERIODE POSTNATALE Le transfert en milieu obstétrico-médico-chirurgico-néonatal est préférable car une détresse respiratoire néonatale peut survenir rapidement pour certaines formes. Néanmoins, les cas asymptomatiques à la naissance sont les plus fréquents. L'apparition des symptômes peut être retardée par une augmentation de volume des kystes selon un mécanisme de soupape. Le diagnostic doit être confirmé radiologiquement par une radiographie de thorax, une échographie doppler. L'aspect est liquidien et devient aérique, sauf pour les lésions microkystiques qui peuvent rester opaques, parfois franchement tumorales. Une radiographie de thorax normale n'exclut pas la lésion et la TDM est nécessaire : précoce ou vers 1 à 3 mois, selon le tableau clinique. Elle confirme la pathologie, mais surtout apprécie sa topographie et les éventuelles anomalies associées. Les révélations plus tardives des MAKP sont relativement rares et les symptômes sont variés : pneumothorax, infection pulmonaire à répétition surtout. Elles obéissent au même bilan radiologique. B. BPS 1. DIAGNOSTIC ANTENATAL -332- a. Diagnostic positif ECHOGRAPHIE-DOPPLER FŒTALE C’est le plus fréquent mode de découverte actuellement[108] . - Fœtus : présence d’une masse intrapulmonaire échogène, homogène, bien limitée, arrondie ou triangulaire, siégeant habituellement à la base du thorax, parfois sous diaphragmatique. La découverte au Doppler d’un vaisseau systémique au doppler, issu de l’aorte, confirme le diagnostic. D’autres signes peuvent attirer l’attention, de façon moins spécifique : hydrothorax associé ou isolé, hypoplasie pulmonaire avec séquestration, syndrome polymalformatif, hernie diaphragmatique. - Recherche d’un syndrome de masse par compression de la tumeur : deplacement du diaphragme et du cœur, ascite fœtale, polyhydramnios, hydrops fetalis. - Liquide amniotique : polyhydramnios plus rare que pour la MAKP. - Placenta : normal voire placentomégalie si un hydrops fetalis apparaît. - Mesures : croissance normale attendue ; le Doppler umbilical artériel peut être anormal si un hydrops est présent. - Dates de diagnostic : entre 12 et 18 semaines de grossesse, dès la première échographie de datation au 1er trimestre. b. Diagnotic différentiel De la même manière que pour la MAKP, devant toute masse intrathoracique fœtale, il faut exclure grâce à L’ECHOGRAPHIE DOPPLER FŒTALE et à l’IRM fœtale : -333- - une MAKP ; - un kyste bronchique uniloculaire ; - une masse du médiastin ; - une atrésie trachéale ; - une atrésie bronchique ; - une hernie diaphragmatique ; - un neuroblastome surrénalien et une duplication digestive si la BPS est intraabdominale. c. Diagnostic des complication De la même manière que pour la MAKP, les critères de gravité sont l’hydrops fetalis ou anasarque et l’hypoplasie pulmonaire. ECHOGRAPHIE FŒTALE Des signes de complication, plus rares que pour les MAKP, peuvent apparaître : - Un hydrops fetalis : pentade avec épanchement pleural et cardiaque, œdème cutané, ascite fœtale, placentomégalie et hydramnios. - Des signes de compression médiastinale dont l’hypoplasie pulmonaire. Ces signes d’hydrops peuvent régresser au troisième trimestre, voire involuer totalement en apparence. Mais certains cas peuvent évoluer vers une mort fœtale in utero, surtout en cas de forme bilatérale. -334- Des malformations associées aggravant le pronostic doivent être recherchées : Elles sont plus fréquentes dans les séquestrations extralobaires, à type de cardiopathie, hernie de coupole, anomalie digestive. Par ailleurs, l’association séquestration-MAKP (forme hybride) n’est pas rare, 25 % des cas, le diagnostic étant confirmé lors de l’analyse histopathologique. CARYOTYPE par cordocentèse ou par amniocentèse pour recherche d’une anomalie chromosomique rare. IRM FŒTALE ULTRARAPIDE Elle peut aider à confirmer la BPS par la présence d’un ou plusieurs vaisseaux systémiques. Elle peut permettre aussi d’affiner ses rapports anatomiques, ses complications et son caractère hybride. 2. DIAGNOSTIC POSTNATAL Il consiste la plupart du temps à confirmer le diagnostic anténatal en utilisant précocement une echographie-Doppler pulmonaire puis un TDM injecté (cf image suivante) ou une -335- angioIRM pulmonaire, retrouvant un ou plusieurs vaisseaux systémiques[259, 260]. Figure 47 – confirmation diagnostique postnatale d’une séquestration pulmonaire au TDM thoracique injecté reconstruit en 3D[259] -336- VI. HISTOIRE NATURELLE – PRONOSTIC 1. EVOLUTION COMMUNE A TOUTE MASSE THORACIQUE L’histoire naturelle est similaire pour les MAKP et les BPS, même si les MAKP se compliquent plus souvent du fait de leur caractère kystique. L’évolution est le plus souvent bonne mais reste imprévisible surtout pour les MAKP macrokystiques. Elle est liée au syndrome de masse thoracique entrainant déviation médiastinale par compression des organes suivants : - Cœur : Insuffisance cardiaque, hydrops fetalis, mort in utero - Poumons : hypoplasie pulmonaire - Œsophage : polyhydramnios, travail prématuré et accouchement Figure 48 – histoire naturelle prénatale des masses thoraciques, en particulier MAKP et BPS, liée au syndrome de masse thoracique. -337- L’hypoplasie pulmonaire est causée par la compression pulmonaire progressive pendant la grossesse et se stabilise à 28 semaines de grossesse (cf. graphiques suivants). Elle est évaluée par échographie en calculant un ratio, le CVR pour CCAM (MAKP) Volume Ratio.[258] Figure 49 - Corrélation entre le volume fœtal normal et l’âge gestationnel [261] Figure 50 - Corrélation entre le volume fœtal de MAKP et l’âge gestationnel[258] -338- 2. EVOLUTION SPECIFIQUE A CHAQUE MASSE THORACIQUE a. Pour les MAKP i. MORBIDITE modérée L’évolution est actuellement assez bien connue depuis que les cas de diagnostic anténatal se sont multipliés : masse découverte au deuxième trimestre avec parfois signe de compression vasculaire (hydrothorax, anasarque), puis stabilisation ou diminution de volume au troisième trimestre et quelquefois disparition apparente. À la naissance, la lésion peut être à l’origine de signe de compression ou au contraire rester asymptomatique. L’évolution naturelle postnatale conduit à 3 types de complications : - structurelle : distension aérique, parfois pneumothorax, signes de compression médiastinale ; - infectieuse par obstruction bronchique : pneumopathie, rares cas de greffe d’hydatidose et d’aspergillose. - tumorale cancéreuse : pneumoblastome ; dégénérescence rhabdomyosarcome tumorale ; tardive adénocarcinome rapportée: ; carcinome bronchioloalvéolaire chez l’adulte[245, 259]. La surveillance à long terme des MAKP est justifiée par les rares mais possibles récidives en cas d’exérèse insuffisante ou par l’apparition de complication pour les formes non chirurgicales. ii. MORTALITE modérée Le taux de mortalité varie entre 15 à 25 %́, surtout en période prénatale[257]. -339 iii. Malformations associées Dans 12 à 25% des cas, surtout cardiaques, rénales (agénésie), et parfois chromosomiques.[108] b. Pour les BPS i. MORBIDITE minime Similaire à celle de la MAKP mais beaucoup plus rare du fait de sa structure parenchymateuse et non kystique. Habituellement, l’évolution anténatale est stable, hormis en cas de volumineux vaisseaux avec effet shunt et hydrops possible. En postnatal, une séquestration pulmonaire peut avoir des complications : - Structurelles surtout : syndrome de masse thoracique, hémoptysie, pneumothorax ; - Infectieuses : pneumopathie à répétition dans un même territoire ; - Cancéreuses : rares mais possible si la tumeur est mixte avec un contingent de MAKP. ii. MORTALITE exceptionnelle iii. Malformations congénitales associées Elles sont plus fréquentes dans les séquestrations extralobaires, dans 65% des cas : cardiopathie, hernie de coupole diaphragmatique, anomalie digestive [246, 250]. Par ailleurs, l’association séquestration-MAKP (forme hybride) n’est pas rare, 25 % des cas, le diagnostic étant confirmé lors de l’analyse histopathologique. -340- VII. TRAITEMENT PRENATAL 1. TRAITEMENT PAR CHIRURGIE FOETALE Historiquement, la découverte chez des fœtus d’une volumineuse tumeur thoracique compliquée d’un anasarque, signe d’un risque élevé de mortalité fœtale ou néonatale, a justifié un traitement anténatal pour sauver ces fœtus. Heureusement rares, les indications réfléchies concernent les lésions (MAKP et SBP) à haut risque et sont basées sur différents critères : - l'âge gestationnel du fœtus, - la taille de la lésion intrathoracique, - la structure kystique de la lésion, - le développement d'un anasarque fœtal ou hydrops fetalis. - la santé maternelle. Devant toute masse thoracique diagnostiquée en anténatale l’algorithme de prise en charge est résumé dans le tableau suivant. -341- Table 29 - algorythme de prise en charge d’un fœtus atteint d’une masse thoracique découverte à l’échographie (Pubs=Pubs, percutaneous umbilical blood sampling)[229] -342- Table 30 - algorythme de prise en charge d’un fœtus atteint d’une MAKP découverte à l’echographie anténatale (CCAM , congenital cystic adenomatoid malformation ; EXIT, ex-utero intrapartum therapy; MRI, magnetic resonance imaging; US, ultrasound) [4] Les différentes techniques de thérapie fœtale utilisées sont listées ci-après, de la moins invasive à la plus invasive. a. Bétaméthasone maternelle Certains utilisent la corticothérapie pour favoriser la maturation pulmonaire, mais l'efficacité n'est pas réellement validée. Il est possible que l'administration d'une courte durée de Bétaméthasone maternelle puisse ralentir la croissance de MAKP entrainant dans quelques cas une réduction de l’anasarque. Certaines équipes recommandent cette thérapie pour des MAKP avec un CVR supérieur à 1,4[129]. -343- b. Shunt thoraco-amniotique ou pleuro-amniotique Sous guidage échographique, il est faisable de réaliser : - une ponction d'un hydramnios, d’un hydrothorax, - une thoracocentèse fœtale seul était inefficace pour le traitement à cause de la réaccumulation rapide de liquide de kyste. Dans des cas rares, le kyste aspiré ne se reaccumule pas de liquide. La thoracocentèse, cependant, sert d'habitude d'une manœuvre alternative avant le placement de shunt ou la résection. - un drainage par shunt kysto-pleuro-amniotique (image suivante). Figure 51 – coupe transversale échographique du thorax d’un fœtus : succès de la mise en place d’un shunt thoracoamniotique avec décompression complète du kyste[129] c. Chirurgie fœtale ouverte Les indication de la chirurgie fœtale ouverte restent une exception quand un fœtus de moins de 32 semaines de grossesse présente un hydrops, plus fréquemment pour un MAKP macrokystique qu’une SBP, chez un fœtus -344- L’objectif, les principes, la méthode, les effets secondaires et les résultats ont été décrits dans le chapitre 3. Cette technique est actuellement en évaluation, surtout aux USA. Figure 52 - photo peropératoire d’une résection d’une MAKP par chirurgie fœtale ouverte chez un fœtus de 24 semaines de gestation[129] d. Procédure EXIT (Ex Utero Intrapartum Therapy) Les indication de la chirurgie fœtale ouverte restent une exception quand un fœtus de plus de 32 semaines de grossesse présente un hydrops, plus fréquemment pour un MAKP macrokystique qu’une SBP. -345- L’objectif, les principes, la méthode, les effets secondaires et les résultats de cette technique ont été décrits dans le chapitre 3. Cette technique est actuellement en évaluation, surtout aux USA. Figure 53 – photo peropératoire d’une résection d’une MAKP par procédure EXIT (ex utero intrapartum therapy ) chez un fœtus proche du terme[129] 2. PREVENTION Il n’y a aucune recommendation car l’étiopathogénie des 2 malformations est très mal connue. -346- 30/05/11 10:56 CHAPITRE 4 -CUNE MALFORMATION DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL : LE SPINA BIFIDA OU MYELOMENINGOCELE -347- Le myeloméningocèle ou spina bifida cystica est une des plus communes et plus graves malformations structurelles humaines. C’est une anomalie congénitale qui provient d’un échec ponctuel de la neurulation primaire entre 3 et 4 semaines de grossesse, entrainant un défaut de fermeture du tube neural au niveau du neuropore postérieur. Son incidence varie en fonction des lieux et époques. Ses causes sont mal connues, plutôt multifactorielles, les causes génétiques pures étant identifiées dans une faible proportion d'individus. De nombreux facteurs de risque ont été identifiés et doivent être recherchés. Cette malformation est le plus fréquent défaut de fermeture du tube neural et est définie par l’exposition extérieure, au niveau du dos à travers les vertèbres, d’une portion de moelle épinière et de méninges associée à des déficits neurologiques. Des fouilles archéologiques ont permis de retrouver des squelettes humains de myeloméningocèle vieux de plus de 3000 ans. Dans la Grèce antique cette anomalie a été décrite par Hippocrate et Aristote, ce dernier recommandant un infanticide, les enfants mourant habituellement abandonnés et sans soin. Les premières tentatives de traitement reposèrent sur la ligature du sac et l’application locale de solution sclérosante iodée. Les 2 derniers siècles ont vu apparaître des améliorations thérapeutiques progressives, avec les techniques chirurgicales néonatales de réparation du myeloméningocèle et de traitement efficace de l’hydrocéphalie. Depuis les années 1950, les progrès thérapeutiques ont été particulièrement rapides avec le développement de la prévention par l’acide folique et des traitements de la lésion et de ses complications : les valves de dérivation du liquide céphalorachidien, le diagnostic et le traitement efficace des malformations symptomatiques de Chiari et des syndromes de moelle attachée, le cathétérisme vésical propre intermittent et les techniques orthopédiques pour améliorer la mobilité et la marche des patients. Malgré ces nombreuses avancées, les preuves scientifiques sur lesquelles sont basées ces traitements sont souvent faibles, et beaucoup reste à découvrir pour mieux traiter ces malformations. Comme les précédents, ce chapitre est une synthèse de -348- la physiopathologie basée sur l’embryologie, du diagnostic et du traitement du myeloméningocèle. I. DEFINITION Cette partie correspond aux définitions précises des mots clés utilisés dans notre large revue de la littérature internationale. Les définitions officielles traduites en français de la librairie nationale américaine de médecine du National Institute of Health américain sur le site internet PubMed 20, rubrique médicale MeSH (Medical Subject Headings) sont : • • CENTRAL NERVOUS SYSTEM = SYSTEME NERVEUX CENTRAL (SNC) : le principal organe de traitement de l’information du système nerveux, regroupant le cerveau, la moelle épinière et les méninges. NERVOUS SYSTEM MALFORMATIONS = MALFORMATIONS DU SYSTEME NERVEUX : anomalies structurelles du système nerveux central ou périphérique, entrainant principalement des défauts d'embryogenèse. $U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ -349- • NEURAL TUBE DEFECTS = DEFAUTS DE FERMETURE DU TUBE NEURAL : malformations congénitales du SNC et des structures adjacentes, liées à une fermeture défectueuse de tube neural pendant le premier trimestre de grossesse, se développent généralement entre 18 et 29 jours de gestation. Des malformations ectodermiques et mésodermiques (impliquant principalement le crâne et les vertèbres) peuvent arriver suite aux défaut de fermeture du tube neural. • SPINAL DYSRAPHISM = DYSRAPHIE SPINALE : anomalies congénitales de fermeture d'un ou plusieurs arcs vertébraux, qui peuvent être associés à des malformations de la moelle épinière, des racines nerveuses, des brides congénitales, des lipomes et des kystes congénitaux. La dysraphie spinale inclut toutes les formes de spina bifida SB : la forme ouverte appelée spina bifida cystica (SBC) et la forme fermée appelée spina bifida occulta (SBO). Ces malformations varient de peu sévère (SBO) à sévère (SBC), y compris le rachischizis. Ce dernier est lié à un échec complet de fermeture du tube neural et de la moelle épinière, aboutissant à l'exposition de la moelle épinière à la surface cutanée. • SPINA BIFIDA OCCULTA (SBO) : défaut commun congénital médian de fusion de l'arc vertébral sans saillie de la moelle épinière ou des méninges. La lésion est recouverte par la peau. L5 et S1 sont les vertèbres les plus impliquées. Cette anomalie peut être associée à une surface couvrante de peau hyperpigmentée, un sinus dermique, ou un patch anormal de cheveux. La majorité des individus avec cette malformation est asymptomatique bien qu'il y ait une incidence accrue de syndrome de moelle attachée et de lombarthrose. • SPINA BIFIDA CYSTICA (SBC) : forme de dysraphie spinale associée à un kyste saillant composé de méninges (MÉNINGOCÈLE) ou de méninges en association avec du tissu de moelle épinière (MYÉMÉNINGOLOCÈLE). Ces lésions sont fréquemment associées à un dysfonctionnement de la moelle épinière, l'HYDROCÉPHALIE et la SYRINGOMYÉLIE. -350- • MYELOMENIGOCELE : Hernie congénitale de méninges et de tissu nerveux de moelle épinière à travers un défaut osseux de la colonne vertébrale cervicale, thoracique, lombaire ou sacrée. La majorité de ces défauts est localisée dans la région lombosacrée. Les particularités cliniques incluent la paraplégie, la perte de sensibilité de la partie inférieure du corps et l'incontinence. Cette anomalie peut être associée à une malformation d’ARNOLD-CHIARI et une hydrocéphalie. .)( &!()&) ))& 5 " " #"& 5/"67#/6& # & " " 5/6 " 7, " "8 5/6" 5/6 8: 9 " , "3 ": 8 -351- : 5;< 8: 5;;< II. EMBRYOLOGIE [40, 262, 263] La morphogénèse du système nerveux est un phénomène très précoce. Elle débute dès le 19e jour de grossesse avec la formation de la plaque neurale et toutes les divisions principales du système nerveux central sont formées à partir de la 12e semaine. La maturation en revanche, se poursuit au-delà de la naissance. L'histogénèse du système nerveux central aboutit à la formation de 100 milliards de neurones. Le potentiel mitotique du neuroépithélium est donc gigantesque mais limité dans le temps puisqu'il s'épuise progressivement entre la 16e semaine de grossesse et la naissance. Il est toutefois établi aujourd'hui, chez les mammifères, que des cellules souches neuronales persistent durant toute la vie essentiellement dans la région de l'hippocampe et du bulbe olfactif [264]. En outre une deuxième vague de neurogénèse postnatale produit un grand nombre d'interneurones destinés au cortex cérébelleux, à l'hippocampe et aux bulbes olfactifs [36]. De nombreux processus fondamentaux de développement sont impliqués dans la formation du SNC, notamment l'induction, la prolifération, la communication intercellulaire, la migration et la différenciation cellulaire, ainsi que l'apoptose ou mort cellulaire programmée. 1. ORIGINE DU NEURECTODERME : L'INDUCTION NEURALE A la fin de la gastrulation - formation de l’embryon tridermique lors de la 3e semaine de grossesse - l’ectoderme se différencie en neurectoderme par induction du mésoderme paraxial (notochorde) et du mésoderme axial sous-jacent (plaque préchordale et portion crâniale du processus notochordal). -352- 2. LA NEURULATION OU DEVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE DU SYSTEME NERVEUX HUMAIN Ce développement est appelé neurulation, et est défini par les processus impliqués dans la formation du tube neural et des plis neuraux, et dans la fermeture du tube neural à la fin de la 4e semaine. La neurulation est un processus continu de formation neurectodermique pendant les 3e et 4e semaines de gestation, après la gastrulation (formation de l’embryon tridermique à la 3e semaine) et avant l’organogenèse (4e à la 8e semaine). Il se déroule en 2 étapes : neurulation primaire et secondaire. Grâce aux modèles animaux (drosophile, amphibiens de type xenopus, poissons zèbres, souris), les mécanismes embryologiques de la neurulation ont été décrits en 7 phases. a. La NEURULATION PRIMAIRE Elle concerne la transformation de la plaque neurale en tube neural cylindrique correspondant à la moelle épinière jusqu’en S2. Elle commence vers le 19e jour post-conception, à la fin de la 3e semaine de gestation dans la région de la 4e à la 6e paire de somites. Elle se termine vers la 4e semaine. • L’induction neurale dès le 19e jour : lors de l'apparition de la notochorde et sous l'influence inductrice du mésoblaste axial sous-jacent (plaque préchordale et portion crâniale du processus notochordal) l'épithélium de l’ectoderme se différentie partiellement en un épithélium prismatique pseudostratifié : le neuro-ectoderme. Environ 50% de l'ectoderme constitue la plaque neurale, le reste donnant le futur épiderme. -353- Figure 54 - Vue schématique dorsale du disque embryonnaire au cours de la 3e semaine (19e à gauche et 21e jour à droite) montrant l'apparition de la plaque neurale ainsi que la ligne primitive et la formation du processus notocordal. (1 plaque neurale; 2 processus notochordal, 3 ligne primitive). • La plaque neurale se développe au 19e jour à l'extrémité crâniale de l'embryon, en avant de la ligne primitive de l'ectoderme, sous forme d'un épaississement médio-sagittal. L'apparition de la plaque neurale constitue le premier évènement de la formation du futur système nerveux. Son développement suit un gradient cranio-caudal et progresse par recrutement de nouvelles cellules neuro-ectodermiques à son extrémité caudale. Il est plus rapide à l'extrémité crâniale, qui s'élargit en forme de raquette, à l'origine du futur cerveau ; son extrémité caudale reste étroite et donnera la moelle épinière. • Gouttière et bourrelets neuraux : au début de la 3e semaine, les bords de la plaque neurale se surélèvent, formant des bourrelets neuraux qui délimitent la gouttière neurale. La partie la plus antérieure de la plaque neurale présente un mouvement d'enroulement faisant basculer les territoires antérieurs et dorsaux en position ventrale. • Tube neural et crêtes neurales : dès le 21e jour, les bords de la gouttière neurale vont se rapprocher puis s'accoler pour délimiter le tube neural, après que se soit détaché de chaque côté un amas cellulaire longitudinal issu de la zone de jonction de la gouttière -354- neurale et de l'ectoderme. Ces amas latéraux constituent les crêtes neurales. En même temps que fusionnent ses bords, la gouttière neurale se sépare de l’ectoderme. Puis des cellules mésodermiques viennent s’interposer entre les deux tissus pour former les muscles paravertébraux et le rachis. • Les neuropores rostral/antérieur et caudal/postérieur : la fermeture du tube neural progresse par vague à différents sites le long de l’axe crâniocaudal et non simplement en direction crâniocaudale [263]. Elle commence dans la région cervicale (au niveau du 4e somite). Le neuropore rostral se ferme au 23-25e jour, et le neuropore caudal au 25-27e jour. L'emplacement du neuropore rostral correspond à la lame terminale du cerveau adulte et celui du neuropore caudal, correspond au 31e somite (environ S2). Figure 55 – neurulation primaire : formation du tube neural (B) à partir de la gouttière neurale (A) de neurectoderme [263]. -355- b. La NEURULATION SECONDAIRE Elle correspond au développement de l’éminence caudale ou tube neural secondaire, à la partie caudale du tube neural primaire, au delà du neuropore caudal donc du 31e somite (environ S2), de la 4e à la 5e semaine de grossesse. Elle concerne la prolifération, la condensation puis la cavitation de cellules souches neurales. La ligne primitive de l’ectoderme produit, avant de disparaître au 29e jour, l'éminence caudale, une structure mésodermique, qui persiste sous la forme d’un cordon. Ce dernier initialement plein se creuse d'une lumière qui s'unit au tube neural, et se revêt d’un neuroépithélium. Ainsi la neurulation secondaire est à l'origine de la partie caudale du tube neural et de l'élongation de la moelle épinière. Chez l'adulte, elle se terminera par le cône médullaire. -356- Figure 56 - La neurulation secondaire concerne le développement de la partie terminale de la moelle épinière. L'éminence caudale mésenchymateuse pleine (ou tube neural secondaire) se creuse d'une lumière qui s'unit au tube neural primaire (1a éminence caudale mésenchymateuse pleine; 1b éminence caudale creuse; 1c union du canal neural à l'éminence caudale; 2 tube neural). [39, 40, 263, 265] Le tableau suivant résume la neurulation à l’aide des stades embryologiques de Carnegie. stades embryologiques jours de gestation de CARNEGIE environ stade 7 19 plaque neurale stade 8 23 bourrelets neuraux et gouttière neurale stade 9 25 gouttière NEURULATION -357- neurale toujours ouverte, formation de la crête neurale, rhombomères fusion des bords de la gouttière neurale stade 10 28 formation du tube neural stade 11 29 fermeture du neuropore rostral stade 12 30 fermeture du neuropore caudal fermeture complète du tube neural stade 13 32 neurulation secondaire Table 31 – stades embryologiques de Carnegie pour la neurulation En conclusion, le développement du système nerveux central a lieu pendant la période embryonnaire (jusqu’à la 8e semaine de grossesse) puis la période fœtale. Le tube neural donne naissance à différentes structures résumées dans la figure 27. " = "9 : > ? @ /) /)A /)< = ; ? "? Figure 57 – étapes embryologiques du développement du système nerveux (système nerveux central (SNC), périphérique (SNP), autonome (SNA) ; moelle épinière (ME)) -358- 3. MECANISMES MOLECULAIRES DE LA NEURULATION EN 7 PHASES Les mécanismes sont un processus continu complexe et ne sont que partiellement connus. Quatre facteurs sont spécialement impliqués : la bone morphogenetic protein (BMP), les facteurs de croissance IGF et FGF, la voie de transduction Sonic hedgehog transduction (Shh), et l’acide rétinoïque. 1er. Induction neurale : phénomène par défaut (19e jour de gestation) Dès 1924, Spemann et Mannfold ont montré chez des embryons d’amphibien xenopus qu’une région de la lèvre dorsale, appelée « organisateur de Spemann », est responsable de l’induction de l’ectoderme pour devenir du neurectoderme, tissu neural antérieur [266, 267]. Figure 58 - induction neurale par l’organisateur circulaire de Spemann (Xnr3, Xenopus nodal-related 3; TSG, twisted gastrulation) Ceci se réalise par une inhibition d’une protéine sécrétée par cet organisateur, la bone morphogenetic protein (BMP) [268]. La BMP entraine la différentiation des cellules ectodermiques en cellules épidermiques, et empêche la différentiation (normalement phénomène par défaut) de l’ectoderme en tissu neural. Des protéines produites par -359- l’organisateur circulaire de Spemann, les chordine, follistatine, noggine, cerberus, Xnr3, et TSG bloque les signaux BMP entrainant la dorsalisation du mésoderme et la différenciation de l’ectoderme en neurectoderme[269]. Comme l’a proposé Pera [270], des antagonistes de BMP et IGF (insulin-like growth factor) induisent le tissu neural par des mécanismes communs. De plus la signalisation FGF (fibroblast growth factor) permet la différenciation neurale tardive. Figure 59 - Schéma présomptif des voies moléculaires de l'induction chez l'embryon vertébré L'induction neurale aboutit ainsi à la formation de 3 régions ectodermiques distinctes : • l'ectoderme dorsomédian à l'origine de la plaque neurale ; • l'ectoderme à la jonction du neuroépithélium à l'origine de la crête neurale ; -360- neurale • l'ectoderme latéral à l'origine de l'épiderme et des placodes épiblastiques. 2e. Formation de la plaque neurale Cette formation est liée à une force principale, l’extension convergente (convergent extension, CE), qui correspond à des mouvements cellulaires médians. Ces mouvements CE impliquent la convergence de cellules vers la ligne médiane dorsale, des intercalages de cellules médiolatérales de la notochorde, et le tube neural. Ces mouvements entrainent un rétrécissement et un allongement de le plaque neurale et ainsi l’extension de l’axe du corps. Chez l’amphibien Xenopus, 2 voies de signalisation ont été mises en évidence : la voie canonicale Wnt et la voie noncanonicale ou voie PCP (Planar Cell Polarity) [271, 272]. Figure 60 - voies de signalisation Canonicale (voie Wnt/β-catenin) et noncanonicale (voie PCP/Wnt). Les 2 nécessitent le récepteur membranaire Frizzled (Fz) et le transducteur cytoplasmique Dishevelled (Dsh/Dvl). -361- Dsh contient 3 domaines conservés : DIX, indispensable pour la voie canonicale; les domaines PDZ, et DEP, indispensables pour la localisation Dsh pour la voie PCP. La voie canonicale Wnt est essentielle dans les processus de développement, la spécification de la destinée cellulaire, et la prolifération. En l’absence de signaux Wnt, un complexe protéique cytoplasmique, comprenant l’enzyme GSK3-β (glycogen synthase kinase 3-β), APC (adenomatous polyposis coli), et l’axine, marque la β-caténine pour une dégradation ubiquitine-dépendente. En réponse à un ligand Wnt, ce complexe de dégradation est inactivé et la β-caténine stabilisée transloque vers le noyau, où elle se combine au TCF (T-cell factor) et stimule l’expression des gènes cibles. Par opposition, les signaux de la voie PCP sont transduits vers le cytosquelette via l’activation des enzymes Rho GTPases (RhoA/Rac/Daam1) et c-Jun N-terminal kinase (JNK). Cette voie necessite certaines proteines conservées, comme Flamingo, Strabismus, Diego, et Prickle dont les interactions n’ont pas encore ete bien définies. Scribble (Scrb1), un membre de la famille de protéine LAP, est impliquée dans cette voie, potentiellement par interaction avec Vangl2 et RhoA. 3e. Plicature de la plaque neurale Sur les bords de la plaque neurale, se forment les bourrelets neuraux, puis s’élèvent et fusionnent sur la ligne dorsale médiane pour créer le tube neural. Chez les mammifères, la plicature du neurectoderme de la plaque neurale apparaît en 2 sites spécifiques : MHP (median hinge point, point médian charnière) sur la ligne médiane ventrale, et DLHPs (dorsolateral hinge points, points charnières dorsolatéraux) sur des sites appariés latéraux proches de la jonction entre la plaque neurale et l’ectoderme de surface. Les plicatures -362- médiane et dorsolatérale sont régulées par la notochorde et l’ectoderme de surface, en particulier par la voie de transduction Shh (Sonic hedgehog) [273]. Figure 61 - Voie de transduction Sonic hedgehog transduction (Shh) : coté gauche, répression génique par absence de Shh; coté droit, activation génique par présence de Shh (voie Shh). Shh se fixe sur la protéine Patched (Ptc), qui est une protéine à 12 passages transmembranaires agissant comme un récepteur pour Shh. En l’absence de Shh, Ptc inhibe la protéine Smoothened (Smo), qui est une protéine à 7 passages transmembranaire agissant comme un transducteur du signal. Un facteur de transcription appelé Cubitus interruptus (Ci) chez la drosophile et Gli chez les vertébrés, agit comme un répresseur transcriptionnel. Le transporteur nucléocytoplasmique de protéines Ci/Gli dépend d’un complexe formé par serine/threonine kinase Fused (Fu), suppresseur de Fused (SF), et Costal 2 (COS2). Ci/Fu/SF/COS2 forment ensemble un complexe de haut poids moléculaire attaché à des microtubules. 3 En l’absence de stimulation Shh, Ci/Gli est séparé en un plus petit fragment N-terminal (Ci-75), qui transloque vers le noyau et réprime les gènes cibles. La partie restante de -363- Ci/Gli (Ci/Gli-155), est phosphorylée à différents endroits par le protéosome et la proteine kinase A (PKA). 3 Après fixation de Shh sur Ptc, Smo est libéré de l’effet inhibiteur de Ptc. Les signaux cytoplasmiques de Smo entrainent une hyperphosphorylation de COS2 et de Fu, conduisant le complexe à se détacher des microtubules. Ceci permet la stabilisation de tout Ci/Gli (Ci-155), qui migre dans le noyau où il se lie au coactivateur CBP/p300 et active les gènes cibles. Dans cette voie Shh sont aussi impliqués 4e. Rétraction apicale de la plaque neurale La rétraction apicale correspond au processus qui transforme les cellules neurectodermiques de forme cylindrique en forme cunéiforme au niveau crânial du tube neural. Ces changements de forme et de mouvements cellulaires permettent la plicature dorsolatérale du neurectoderme crânial et sont indispensables à la fermeture du tube neural. Elle est coordonnée aux niveaux cellulaire et moléculaire [274], sous la dépendance de mécanismes médiés par l’actine. Peu de molécules de régulation ont été identifiées : Shroom et p190RhoGAP. 3 Shroom est une protéine d’attache aux filaments d’actine (filamentous (F)-actin binding protein), qui déclenche la rétraction apicale de cellules et augmente leur surface apicale [275]. 3 P190RhoGAP inhibe la Rho GTPase, et régule les mouvements des filaments d’actine [276]. 5e. Fusion des gouttières neurales Chez l’homme 2 régions de fusion des gouttières neurales en tube neural ont été décrites par O’Rahilly et Müller en 2002 [277]. La première région est située au niveau de la région rhombencephalique, avant le 1e somite cervical et s’étend de façon bidirectionnelle. La seconde est située au niveau de la région prosencéphalique et s’étend de façon caudale -364- uniquement. Ainsi il est considéré que la fermeture multisite du tube neural est un phénomène universel. Ces phénomènes d’adhésion puis de fusion des cellules neuroectodermiques sont mal connus. Ils sont probablement régulés par des molécules d’adhésion. 2 voies de signalisation ont été décrites : la voie éphrine (Eph) et la voie des familles de molécules d’adhésion (cadhérines et NCAM, neural cell adhesion molecule). Figure 62 - Fig : Crête neurale en migration (stade gouttière neurale, stade 9) : 1) ectoderme, 2) bourrelets neuraux, 3) cellules des crêtes neurales en migration -365- Dans la voie éphrine, Eph-A5 and Eph-A7 sont exprimés uniquement dans le neuroépithélium crânial, avant et pendant la neurulation [278]. Dans l’autre voie, 2 cadhérines sont exprimées pendant la formation de la plaque neurale : la N-cadhérine est exprimée sur la plaque neurale mais pas sur l’ectoderme, à l’inverse de la Ecadhérine [279]. Les NCAM sont des molécules d’adhésion immunoglobulin-like prototypiques. NCAM1 s’exprime sur les neurones du SNC en voie de différentiation tardives et contribue au risque de DTN [280]. 6e. Structuration-Polarité dorsoventrale (DV) du tube neural Apres l’induction neurale, le tube neural des vertébrés développe une structure DV spécifique. En effet les différents types cellulaires apparaissent à différentes positions du tube neural selon un axe DV : les cellules du plancher de la plaque neurale sur la ligne médiane ventrale, les motoneurones dans les régions ventrales, et les neurones sensitifs et les crêtes neurales dans les régions dorsales. Cette structuration DV n’est pas d’origine intrinsèque au tube neural, mais liée principalement au mésoderme environnant et sous-jacent [281]. 4 classes de facteurs secrétés sont impliqués dans cette structuration : FGFs, l’acide rétinoïque (RA), Sonic hedgehog (Shh), et BMP (Fig. suivante). • FGFs, exprimés par le mésoderme caudal, doivent être désactivés car ils empêchent la différentiation neurale de la plaque neurale sus-jacente [282, 283]. • RA, produit par le mésoderme paraxial, diffuse dans le tube neural (TN) où il induit la différentiation du neuroépithelium et inhibe la voie FGF [283]. RA active les gènes ventraux comme Pax6, Irx3, Dbx1, et Dbx2, un groupe de facteurs de transcription à homéodomaines [284, 285]. • Shh agit localement et à distance pour contrôler la destinée des cellules du TN ventral. -366- L’expression ectopique de Shh in vivo et in vitro peut induire la différentiation des cellules du plancher du TN, des motoneurones et des interneurones ventraux [286]. • Les BMPs sont produits par l’ectoderme sus-jacent et le toit de la plaque neurale, et entrainent, par inhibition, la structuration neuronale de la 2e moitié de la moelle épinière. Les BMPs fournissent des informations positionnelles dans les régions dorsales et intermédiaires en encadrant l’expression des gènes cibles Pax, de la même manière que Shh [36]. Figure 63 -1) ectoderme ; 2) toit du tube neural ; 3) tube neural ; 4) plancher du tube neural ; 5) notochorde [2] Figure 64 - structuration dorsoventrale (DV) du tube neural (TN). a- Les somites expriment RA qui antagonisent FGFs et activent un ensemble de gènes du TN. La notochorde se différentie et commence à exprimer Shh. Shh est aussi exprimé par les cellules du plancher du TN et migrent dorsalement selon un gradient de concentration dépendent. BMP est produit par les cellules du toit du TN et migre ensuite selon un gradient de concentration. Un autre signal extracellulaire présent dans le toit implique Wnts. b- Le gradient BMP du toit du TN et le gradient Shh du plancher du TN dirige les cellules selon l’axe DV pour spécifier leur identité neuronale. La sécrétion du Shh par le complexe notochordeplancher serait responsable de l'induction des neurones moteurs grâce à la répression de l'expression des gènes dorsalisants tels que PAX 3 et PAX 7. Sur la droite sont représentés les neurones du TN en développement : 6 types de neurones dorsaux (dl1–dl6) et 5 de neurones ventraux (V0–V3 et MN). Sur la gauche sont les marqueurs protéiques utilisés pour identifier les domaines géniques précurseurs des régions DV. -367- 7e. Structuration-Polarité antéropostérieure (AP) du tube neural Le modèle de structuration/régionalisation AP a été formulé initialement par Nieuwkoop [287] et se déroule en 2 étapes (Fig) : 3 une première d’activation, impliquant l’induction initiale de structures neurales antérieures à travers tout le neuroectoderme ; 3 une seconde de transformation, qui transforme le neurectoderme en tissus plus postérieurs comprenant le rhombencéphale et la ME. Les principaux signaux d’activation antérieure du neurectoderme sont FGF et Wnt qui agissent avant la gastrulation en activant l’organisateur de Spemann qui secrète des antagonistes de la voie BMP. Ces antagonistes sont les protéines noggine, chordine, cerberus et follistatine. Les bFGFs (bacic FGFs) agissent comme des seconds signaux d’activation an nttééri rieu eurree eett po ossttérie ériieeuurrree [2 ér [[288, 288 88, 28 2289]. 899]]. antérieure postérieure Figure 65 - structuration Antéropostérieure (AP) du TN en 2 étapes, d’activation et de transformation (Forebrain=Prosencéphale, Midbrain=Mésencéphale et Hindbrain=Rhombencéphale) Le signal d’activation postérieure/inhibition antérieure du neurectoderme est l’acide rétinoïque (RA). En effet RA est un inhibiteur de la structuration antérieure via inhibition de sa dégradation par la RA hydroxylase (CYP26) ; et est un activateur de la et fixation de trans-RA sur les récepteurs structuration postérieure via inhibition de CYP26 nucléaires de RA (RAR) [38]. -368- Figure 66 - voie de signalisation de l’acide rétinoïque Le trans-rétinol (t-ROH) plasmatique est relargé par son transporteur protéique, la retinolbinding protein (RBP) dans les cellules où il se fixe via le récepteur cellulaire cellular retinol-binding protein (CRBP). La synthèse de RA est catalysée par les enzymes rétinol déshydrogénase (RODH) et alcool déshydrogénase (ADH), et forme le transretinaldehyde (t-RAL). Cette molécule est oxydée par la rétinaldéhyde déshydrogénase (RALDH) en trans-RA (t-RA) qui se fixe sur la protéine cellulaire cellular retinoic acidbinding protein (CRABP). T-RA peut : • entrer le noyau et se fixer sur les récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR), activant la transcription; • diffuser en dehors de la cellule (sécrétion); • isomériser en 9-cis-RA qui se fixe au RXR retinoic acid receptor; • oxyder en 4-oxo-t-RA catalysé par l’enzyme CYP26 (inactivation). -369- Figure 67 - Facteurs moléculaires sécrétés dans le tube neural en voie de différenciation (1- plaque préchordale; 2- notochorde; 3- organisateur isthmique; P- prosencéphale; M- mésencéphale; Rrhombencéphale; NT- tube neural)[36] Ainsi, au niveau du Prosencéphale c'est la plaque préchordale qui exprime des facteurs de transcription tels que emx, lim et otx. Alors qu'au niveau du Mésencéphale et du Rhombencéphale c'est la notochorde qui joue ce rôle (expression de gènes Hox et cdx). L'organisateur isthmique exprime FGF et Wnt. -370- III. EPIDEMIOLOGIE-FACTEURS DE RISQUES 1. EPIDEMIOLOGIE a. Prévalence des défauts de fermeture du tube neural Comme il a été expliqué dans la 1e partie, selon les sociétés internationales on ne peut parler que de prévalence concernant les anomalies congénitales. En effet, depuis le début des années 1980, l'évaluation de cette prévalence des spina bifida en particulier, dans beaucoup de pays industrialisés, a été compliquée par la disponibilité de diagnostic prénatal et l’interruption élective secondaire de certains fœtus atteints [9, 18]. La prévalence des spina bifida varie en fonction des régions géographiques, des époques et des populations. à travers le temps, par la région et tant par l’ethnie (race) que par l'appartenance culturelle/ethnique (table 1). Aux USA, cette prévalence varie en fonction de plusieurs facteurs [38]des zones géographiques (diminution d’est en ouest aux Etats-Unis et du nord au sud en GrandeBretagne) ; des ethnies (par ordre croissant : asiatiques, noirs, et blancs). Ainsi les différents types de prévalence sont : i. Naissances (vivantes et mort-nés) : Mondialement en 1998, environ 300 000 nouveaux-nés étaient atteints de défauts de fermeture du tube neural [38]. Aux Etats-Unis, de 1995–1996, approximativement 4000 grossesses étaient affectées par un défaut de fermeture du tube neural. Ce chiffre a diminué à 3000 grossesses en 1999–2000 après supplémentation obligatoire en acide folique des graines céréalières enrichies [290]. -371- Figure 68 - prévalence totale des défauts de fermeture du tube neural en 1998 ii. prévalence totale (TPR, Total Prevalence Rate) : 22 pour 10 000 pour les malformations neurologiques ; 9/10 000 pour les défauts de fermeture du tube neural (DTN); et 5/10 000 pour les spina bifida [9]. En Suède, en 1973 il y avait 5,5 DTN pour 10000 naissances. Ce taux a diminué de moitié en 2003, passant à 2,9/10000, du fait du diagnostic prénatal suivi d’interruption de grossesse [291]. Aux USA, dans les années 1990, était dénombré 1 SB pour 2000 nouveauxnés vivants [292, 293] sans compter les 23% de fœtus interrompus pour MMC [17, 294-297]. En Irlande, dans les années 1965, la prévalence des SB était très élevée à 40/10000 [295]. iii. prévalence à la naissance (PRB, Prevalence Rate at Birth) : 3,3/10 000 pour les DTN et 2,3/10 000 pour les SB [9]. -372- iv. prévalence parmi les naissances vivantes (LBPR, Livebirth Prevalence Rate) : 3/10 000 pour les DTN et 2/10 000 pour les SB [9]. Figure 69 - variation de la prévalence pour 1000 cas, des spina bifida par pays, ethnies, diagnostic prénatal, et année [298] b. Sex-ratio La myeloméningocèle est à la naissance plus fréquent chez les filles que les garçons [38]. 2. Facteurs de risque tératogènes Ils ont été détaillés à la fin du chapitre 3 sur l’étiopathogénie. Facteurs prédisposants [42] : Les antécédents familiaux de SB ou d’anencéphalie sont le plus important facteur de risque. -373- Facteurs favorisants : Les 3 principaux sont: • l’acide folique : un apport inadéquat de folates naturels ou de synthèse (acide folique) avant et pendant la grossesse, augmente le risque relatif (RR) de SB de 2 à 8. • le diabète maternel augmente le RR de 2 à 10. • les médicaments antiépileptiques (Acide Valproique et Carbamazepine) augmentent le RR de 10 à 10. FDR établis, certains Risque relatif (RR) Couple ayant un enfant atteint de SB 30 Acide Valproique et Carbamazepine 10–20 diabète maternel prégestationel 2–10 Supplémentation maternelle en acide folique inappropriée 2–8 exposition Paternelle à la dioxine de l’Agent Orange [42] 2 FDR suspectés Risque relatif Statut maternel en vitamine B12 3 diarrhée maternelle 3–4 obésité maternelle 1,5–3,5 hyperthermie maternelle (environ 2 dégrés Celcius ou 3 à 4 degrés Fahrenheit 2 au-dessus de la normale au 1er trimestre) -374- FDR non établis (NE) mais associations épidémiologiques Pas de RR établi diabète Gestationnel NE Pesticides = phytosanitaires NE Herbicides (phenoxy-) NE Fumonisines NE désinfection par Chloration des sous-produits de l’eau potable (chloroforme, NE TetraHaloMethane, TTHM >40 ppb) métaux lourds : Plomb NE Solvants organiques NE PVC et chloride de vinyl (dérivés des plastiques) NE Sites de déchets toxiques NE Champs Électromagnétiques NE Excès en acide Rétinoique (vitamine A)[90, 91] Modèle de Rat Table 32 – facteurs de risque établis et suspectés de spina bifida chez l’homme [7, 38, 42] FDR Déclenchants Concerne dans la liste précédente les facteurs tératogènes à exposition aigue aux 3e et 4e semaines de grossesse. FDR Aggravants Les carences en vitamines et minéraux perturbant les mécanismes biologiques intracellulaires. -375- IV. ETIOPATHOGENIE DES SPINA BIFIDA 1. CAUSES MULTIFACTORIELLES Les causes exactes sont mal connues [38, 42]. Mais il s’agirait plutôt d’un ensemble de facteurs de risque tératogènes expliquant le phénotype de SB. Le phénotype de spina bifida est lié à des modifications de l’expression du génotype par des facteurs exogènes à exposition aigue ou chronique pendant le 1e trimestre de grossesse. 2. PATHOGENESE OU EMBRYO-PHYSIOPATHOLOGIE a. Pendant la phase préconceptuelle [42] i. L’exposition paternelle Le mécanisme de médiation paternelle par lequel la dioxine de l’agent orange peut provoquer des malformations congénitales humaines n'est pas entièrement établi. Le fait que les mécanismes biologiques précis ne soient pas bien connus, n'exclut pas de lien de cause à effet statistiquement significatif entre l'Orange d'Agent et le spina bifida [42-44]. En outre, l'effet tératogène et mutagène de la dioxine a été documenté dans des recherches sur l'animal, causant diverses malformations congénitales. Chez l'Homme, l'exposition paternelle à la dioxine peut impacter sur l'expression génique par l'activation du complexe AHR/ARNT (aryl hydrocarbon receptor/ aryl -376- hydrocarbon receptor nuclear translocator) de la spermatogénèse, aboutissant au phénotype de DTN [45]. La distribution diffuse et abondante d'AHR et ARNT dans le testicule humain, fait du testicule un des organes les plus sensibles aux effets de la dioxine. Ceci explique comment les dioxines peuvent interférer directement sur la spermatogenèse humaine et la fertilité masculine [46]. De plus, d’autres nombreux toxiques à exposition environnementale ou professionnelle, sont fortement suspectés d’entrainer des mutations sur les spermatozoïdes et de causer des anomalies du SNC : pesticides, Plomb [7]. ii. L’exposition maternelle De la même manière, de nombreux toxiques sont fortement suspectés d’entrainer des mutations sur les ovocytes et de causer des anomalies du système nerveux central: pesticides, Plomb, Nitrates (anencéphalie) [7]. b. Pendant la phase postconceptuelle i. Pathogénèse en 2 temps (two-hit) La pathogénèse hypothétique en “deux temps” (“two-hit”) des défauts de fermeture du tube neural[299] est aujourd’hui démontrée par les excellents et impressionnants résultats de la chirurgie fœtale pour traiter les myéloméningocèles [6]. Cette embryofœtopathie correspond à une anomalie congénitale primaire de la moelle épinière qui devient secondairement endommagée par le milieu intra-utérin. Le but de la fermeture précoce d'une myéloméningocèle est d'empêcher cette altération secondaire. Ces 2 temps sont : -377- 01. Echec de fermeture primaire soit du tube neural ou du mésenchyme au niveau du neuropore caudal pendant la période embryonnaire, lors de la neurulation primaire, de la 3e à la 4e semaine de grossesse, entrainant une exposition de la moelle épinière à l’environnement utérin. Un échec au niveau du neuropore rostral ou antérieur est responsable d'une anencéphalie. 02. Destruction secondaire, en l’absence de couverture tissulaire nerveuse, des tissus nerveux exposés causée par un traumatisme ou le liquide amniotique pendant la gestation. ii. Mécanismes moléculaires complexes Même si elle débute dans la région cervicale (4e somite) et se termine dans la région caudale, la fermeture du tube neural progresse par vague à différents sites le long de l’axe crâniocaudal et non simplement en direction crâniocaudale[263] (cf. figure ci-après). Ces 2 étapes de la malformation du spina bifida sont déterminées par des mécanismes moléculaires complexes touchant le développement précoce du système nerveux central : • Différenciation du tube neural primitif ou la transformation neuroblastique de l'ectoderme ; • Polarité antéro-postérieure du tube neural ; • Polarité dorso-ventrale du tube neural. -378- Figure 70 – multiples sites de fermeture du tube neural le long de l’axe crâniocaudal chez l’embryon humain[263] Ces mécanismes sont liés à 3 voies intracellulaires anormalement stimulées lors de la neurulation primaire, de 18 à 29 jours de gestation, soit les 3e et 4e semaines. Le schéma ciaprès synthétise l’etiopathogénie du spina bifida 1er. Carence en folates Le mécanisme exact à la base de l'association entre folate et défaut de fermeture du tube neural n'a pas été établi. Cependant, le folate est connu pour participer à 2 voies métaboliques qui, si perturbées, pourraient avoir un effet indésirable sur le développement de l'embryon [300] : • synthèse acide nucléique ; • variétés de réactions de méthylation. De plus, des dysfonctionnement dans le métabolisme des folates peuvent aussi aboutir à une augmentions des concentrations d’homocystéine, qui est tératogène pour le tube neural dans certains modèles animaux. -379- 2e. Le stress oxydatif : Le déficit en folate engendre une surexpression des gènes responsables de stress oxydatif. Comme les mécanismes de défenses antioxydant embryonnaires ou fœtaux sont immatures et se développent lentement, le stress oxydatif cause des dommages irréversibles. L’encéphale est l’organe le plus sensible au stress oxydatif. Physiologiquement, des oxydes d’arènes se lient de manière covalente à diverses macromolécules ce qui perturbe le fonctionnement cellulaire et peut provoquer l’apoptose. Ces oxydes sont détoxifiés par des enzymes, les époxyde-hydrolases, présentes en plus ou moins faibles quantités chez le fœtus. La variabilité génétique de l’activité de ces hydrolases peut être due à des carences nutritionnelles et peut expliquer la susceptibilité des embryons et fœtus aux effets toxiques des antiépileptiques comme l’acide Valproïque. 3e. Les mécanismes pro-apoptotiques L’Inhibition des histones desacetylases (HDAC), qui diminuent le taux d’acétylation des histones, engendre une modification de l’expression des gènes. Or les inhibiteurs d’HDAC diminuent la transcription de certains gènes interrompant ainsi le cycle cellulaire, et induisant l’apoptose. Les effets inhibiteurs de l’acide valproïque sur la division cellulaire peuvent expliquer son action tératogène. -380- Figure 71 - modélisation de la pathogénèse du myéloménigocèle -381- V. HISTOIRE NATURELLE – EVOLUTION – PRONOSTIC Le pronostic du myéloméningocèle dépend de la taille et localisation de la malformation et de la présence d’anomalies associées. Pour les malformations simples isolées, le risque de retard mental est de 10% [108]. La chirurgie moderne postnatale puis prénatale associée aux traitements médicaux pré et postnataux ont permis une amélioration du pronostic fonctionnel à long terme, qui reste perturbé par des problèmes de fonction urinaire et orthopédique. 1. HISTOIRE NATURELLE - EVOLUTION a. MMC sans traitement prénatal i. L’atteinte médullaire directe La myéloméningocèle est un défaut de fermeture du tube neural dont la pathogénèse hypothétique en “deux temps” (“two-hit”)[299] est démontrée par les excellents et impressionnants résultats de la chirurgie fœtale pour traiter les myéloméningocèles [6]. Cette embryofœtopathie correspond à une malformation primitive du tube neural par altération de la neurulation primaire à 3-4 semaines de grossesse, qui devient secondairement endommagée par le milieu intra-utérin avec l'agression chimique du liquide amniotique et le frottement direct sur les parois utérines. Cette hypothèse d'atteinte en deux temps a été établie d'après les constatations suivantes : -382- chez le rat, des anomalies médullaires semblables à celles de la myéloméningocèle sont reproduites par simple laminectomie anténatale, exposant la moelle au liquide amniotique [301] ; chez des fœtus de brebis, inversement la réparation in utero de spinas bifidas stoppe la destruction de la moelle, et permet d'améliorer les fonctions neurologiques à la naissance[302] ; chez l’homme, la fréquence des pieds bots et des ventriculomégalies augmente avec le terme[303] ; chez l’homme, la gravité de la malformation d’Arnold-Chiari augmente avec le terme [304]. Les conséquences directes de cette malformation correspondent à un déficit neurologique central médullaire distal à niveau neurologique précis, cervical, thoracique, lombaire ou sacré : déficit sensitivomoteur des membres inférieurs ; troubles vésicosphinctériens ; déformations orthopédiques secondaires à l’atteinte neurologique. ii. L’atteinte cérébrale indirecte La MALFORMATION D'ARNOLD-CHIARI, appelée aussi CHIARI, est une malformation cérébrale primaire caractérisée par une disposition anormalement basse du bulbe et du cervelet. Les amygdales cérébelleuses sont abaissées et s’engagent au travers du foramen magnum lui-même malformé (cf. figure ci-après). Le pathologiste autrichien Chiari a décrit au 19e siècle 4 types en fonction de leur gravité. La TYPE MALFORMATION D'ARNOLD-CHIARI DE II ou CHIARI II est classiquement associé à une myéloméningocèle et expliquée par la -383- fuite de liquide céphalorachidien à l’extérieur. Ce phénomène semble évolutif, et potentiellement régressif apparaissant précocement, souvent visible dès 22 semaines d’aménorrhée, lors du diagnostic prénatal. Cette malformation s'accentue avec le temps, d'après le suivi de spinas bifidas en cours de grossesse[305]. Par ailleurs des cas d'ArnoldChiari secondaires apparaissent chez des enfants après pose de shunts lombo-péritonéaux, renforçant l'idée qu'une fuite continue du liquide céphalorachidien favorise la descente du cervelet. Inversement ces Arnold-Chiari acquis disparaissent après retrait de tels shunts. L’HYDROCEPHALIE est non communicante secondaire en partie à la malformation d'Arnold-Chiari, par obstruction des foramens de Magendie et Lushka à la base du crâne. Cette hydrocéphalie s'aggrave parallèlement au degré de l'Arnold-Chiari. Figure 72 – mécanismes mécaniques responsables de la malformation d’Arnold-Chiari et de l’hydrocéphalie secondaire au myéloménigocèle[305] b. MMC après traitement fœtal, modification de l’histoire naturelle -384- Le but de la fermeture précoce d'une myéloméningocèle est d'empêcher l’altération secondaire par le milieu intrautérin. La fermeture fœtale d'une myéloméningocèle stoppe le flux de liquide céphalorachidien, inverse les forces s'exerçant sur la hernie cérébelleuse, et ainsi favoriser leur réintégration dans la fosse postérieure et faire régresser la malformation d’Arnold-Chiari. Il est intéressant de noter que l'Arnold-Chiari ne régresse pas après le traitement chirurgical postnatal des spinas bifidas. Cela pourrait s'expliquer par une modification de la consistance du cerveau et du crâne qui deviennent moins malléables avec le temps, et la mise en jeu de forces gravitationnelles différentes avant et après la naissance, l'environnement liquidien in utero soustrayant le fœtus aux forces gravitationnelles [304]. La réduction des cas d'hydrocéphalie après chirurgie fœtale parallèlement à celle des Arnold-Chiari n'est donc pas étonnante. 2. PRONOSTIC APRES CHIRURGIE POSTNATALE PRECOCE La survie à court terme et à long terme d'individus avec le spina bifida opéré en postnatal a augmenté avec l’amélioration des traitements néonataux médico-chirurgicaux. Le coût était de 500 millions de dollars US par an en 1992 aux USA[17]. a. Mortalité i. Postnatale Les données les plus récentes indiquent que le taux de mortalité postnatal : à 1 an est d’environ 13%, à 5 ans de 15%, -385- d’environ 22% à 17 ans. Ainsi environ 78% de tous les individus nés avec spina bifida survivent à l'âge de 17 ans [38]. ii. Prénatale Le spina bifida est une malformation NON LETALE en prénatal. En effet, la mortalité prénatale n’est pas secondaire à la malformation congénitale de défaut de fermeture du tube neural, mais aux interruptions médicales de grossesse. Au taux de mortalité postnatal doit ainsi être rajouté le taux de mortalité prénatal par interruption de grossesse : environ 25% des fœtus aux USA et plus de 80% en France. b. Morbidité Malgré la chirurgie postnatale, les enfants atteints de MMC, même à l’âge adulte, ont un excès de morbidité et de mortalité. Ils gardent des séquelles neurologiques importantes mais pas catastrophiques. Les enfants atteints de spina bifida sont à risque : i. au niveau médullaire : Ils sont à risque de déficit sensitivomoteur des membres inférieur, de dysfonctionnement vésicosphinctérien et de déformations orthopédiques (pied-bot, disjonction coxo-fémorale, scoliose, cyphose). En général, le niveau fonctionnel, syndrome lésionnel, du spina bifida correspond au niveau anatomique du défaut rachidien osseux déterminé par l’imagerie. Cependant, une étude rétrospective publiée en 2002, a noté que le niveau fonctionnel était plus haut, c'est-àdire plus mauvais, que le niveau anatomique chez 48% d’individus avec spina bifida ; et plus bas que le niveau anatomique chez 14 % d'individus[306]. ii. au niveau cérébral : Ils sont à risque de malformation d’Arnold-Chiari type II et d’hydrocéphalie non -386- communicante. Pour les hydrocéphalies, presque tous les spinas bifidas de niveau thoracique nécessitent une dérivation de liquide céphalorachidien par shunt, tandis que ceux de niveau sacré n’ont besoin d’un shunt que dans moins de 70 % des cas[306]. Une preuve radiologique de malformation de Chiari II est présente dans la plupart des patients atteints de spina bifida (>75 %). Les malformations de Chiari II sont symptomatiques dans environ un tiers des patients : apnée, difficultés de déglutition et stridor chez le nouveau-né; céphalées, quadriparésie, scoliose, difficultés d’équilibre et de coordination chez l'enfant plus âgé. La plupart des enfants avec spina bifida ont une intelligence normale, mais présentent des handicaps cognitifs spécifiques. Des difficultés de langage sont communes et peuvent perturber les réussites scolaires et professionnelles et la capacité à vivre en complète indépendance [307, 308]. 50% des patients atteints restent dépendants. 3. PRONOSTIC APRES CHIRURGIE PRENATALE Dans une étude randomisée regroupant les 3 grands centres américains de chirurgie foetale, Adzick et al. ont tout récemment montré que la chirurgie prénatale ouverte des MMC de T1 à S1 réalisée entre 19 et 26 semaines de gestation diminuait la morbimortalité fœtale liée à la MMC[6]. A 12 mois le critère principal de l’etude, la mortalité ou la nécessité d’un shunt de LCR était diminuée. -387- i. Mortalité • A la naissance : similaire à 2% • A 12 mois : similaire à 2% ii. Morbidité Il est important de noter que le recul actuel est insuffisant pour connaitre les séquelles urologiques, fecales, orthopédiques à long terme. • A 12 mois : Diminution du besoin de shunt de LCR : 40% en prénatale contre 82% en postnatal. • A 30 mois : Diminution du degré d'hernie de rhombencéphale associée à une malformation de Chiari II : 64% contre 96 % Amélioration des fonctions mentales évaluées par Bayley Mental Development Index Amélioration des fonctions motrices : gain de plus de 1 niveau de fonction neurologique par rapport au niveau anatomique (43% vs 21%) ; gain de plus de 2 niveaux (32% vs 12%) ; amélioration de la marche sans aide orthopédique (42% vs 21%). -388- Figure 73 – histoire naturelle du MMC modifiée par la chirurgie fœtale et comparée à un fœtus normal (http://www.chop.edu/service/fetal-diagnosis-and-treatment/fetal-diagnoses/spina-bifida.html: document téléchargeable “About spina bifida and our approach to treatment”) 4. MALFORMATIONS ASSOCIEES Les anomalies chromosomiques sont rares chez les nourrissons atteints de défaut de fermeture du tube neural, concernant moins de 10% de ceux diagnostiqués en anténatal et encore moins de ceux à la naissance. Les trisomies 18 et les anomalies chromosomiques structurelles (délétions/duplications) sont les plus fréquentes et doivent être accompagnées d’autres signes révélateurs. Ces anomalies regroupent ainsi des syndromes variés comme le syndrome de CHILD, la pentalogie de Cantrell, le syndrome de Waardenburg, décrits dans le tableau suivant [309] : -389- Table 33 Les Type d’anomalies congénitales fréquence Anomalie cardiaque 3,7% Atrésie anale 2,4% Anomalies rénales 2,1% Anomalie de la paroi abdominale 1,8% Fentes faciales 1,4% Anophtalmie/microphtalmie 1,2% Réduction de membre 1,1% Table 34 – anomalies congénitales associées chez un nouveau-né avec spina bifida -390- VI. • DIAGNOSTIC DIAGNOSTIC PRENATAL a. 2 examens de dépistage prénatal Les 2 examens de première intention pour diagnostiquer les fœtus atteints de SB ou d’anencéphalie sont : i. alpha-foetoprotéine (aFP) sérique maternelle au 1er trimestre A 16-18 semaines de grossesse, le dosage plasmatique d’aFP maternelle est élevé. L’aFP permet de détecter environ 80% des MMC, soit une valeur prédictive positive de 80% [108] ; 95% des anencéphalies ; et 80% des défauts de fermeture du tube neural[309]. ii. L’échographie fœtale prénatale dès le 1er trimestre, lors de la 1ere échographie de grossesse. SIGNES DIRECTS En coupe coronale, les vertèbres peuvent être examinées sur toute la longueur de la colonne vertébrale en utilisant comme point de reperes les apophyses transverses. -391- Figure 74 – coupe coronale: vertèbres normales à gauche et pathologiques à droite avec spina bifida (http://www.sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=229). En coupe transversale, il est observé une absence d’arc vertébral postérieur avec une absence de peau en regard voir un sac de LCR contenant la moelle et des racines nerveuses. Le sac de myéloméningocèle est vu la plupart du temps. Figure 75 – MMC en coupe tranversale avec le sac entre les apophyses transverses de la vertèbre (http://www.sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=229) En coupe sagittale, l’extension en hauteur du défect peut être déterminée. Figure 76 – coupe sagittale d’un spina bifida lombosacré (http://www.sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=229) -392- SIGNES INDIRECTS Deux signes échographiques indirects de spina bifida permettent de suspecter son diagnostic. Ce sont des conséquences de la malformation de Chiari II qui sont souvent aperçus avant que la lésion vertébrale ne soit visible : - Présent dans 98% des cas, le signe du citron ou “lemon sign” concerne la déformation festonnée du crâne par dépression de la suture frontale ; - Présent dans 69% des cas, le signe de la banane ou “banana sign” concerne le cervelet au niveau de la cisterna magna de LCR. Celui a un aspect de banane, correspondant à l’engagement du cervelet à travers le foramen magnum. Figure 77 - Lemon sign à gauche et banana sign à droite [229] b. 2 examens pour le diagnostic de certitude et différentiel Lorsque les 2 tests précédents sont positifs, 2 nouveaux examens sont proposés aux parents, réalisés en général dans un centre de référence de diagnostic prénatal : i. L’amniocentèse Dans le liquide amniotique sont dosés 2 marqueurs, L’ACETYLCHOLINESTERASE. L’ALPHA-FŒTOPROTEINE et En l’absence de contamination par du sang fœtal, leurs taux élevés confirment la présence d'un défaut de fermeture du tube neural de type ouvert et les -393- différencient les des malformations congénitales de la paroi abdominale ventrale (c'est-à-dire le gastroschisis et l’omphalocèle). ii. L’échographie fœtale structurelle détaillée Utilisée pour décrire la malformation mais aussi éliminer une malformation de paroi abdominale ventrale et identifier les malformations associées caractéristiques de fœtus dans des anomalies chromosomiques. c. Diagnostic étiologique : le caryotype Le caryotype fœtal, réalisé après un prélèvement de liquide amniotique, peut être examiné pour éliminer des anomalies chromosomiques associées. d. Diagnostic des complications i. Echographie fœtale à haute résolution Après confirmation diagnostique de SB, elle est utilisée, en des mains expertes, pour évaluer les mouvements spontanés des jambes et des pieds, les déformations de la colonne vertébrale, la présence cérébrale de malformation de Chiari II et d'autre anomalies [310]. ii. IRM fœtale ultrarapide L'IRM prénatale, en séquences pondérées T2 ultrafast, permet de caractériser la malformation de Chiari II et d'autres malformations. De telles études d’imagerie prénatales pourraient aider à prévoir déficit [311] neurologique et la potentielle déambulation [221]. -394- Figure 78 – IRM fœtale ultrafast d’un fœtus de 21 semaines de grossesse avec un MMC[312] iii. Echocardiographie Détection d’une éventuelle anomalie cardiaque associée iv. Scanner du squelette fœtal complet Bilan des anomalies du rachis et du crâne. -395- VII. TRAITEMENT FŒTAL 1. PREVENTION PRIMAIRE : LES FOLATES a. Historique La supplémentation en folate est historique grâce aux premières expériences de SMITHELLS, pédiatre universitaire qui travaillait sur un registre de malformations congénitales et qui consultait de nombreux enfants atteints de spina bifida. Il publia en 1965 dans la section "Communications Préliminaires" du Lancet sur le "métabolisme de l’acide folique et embryopathie humaine". Cet article montrait que les femmes proches de l'accouchement, qui avaient des bébés avec des défauts de fermeture du tube neural ou d'autres malformations congénitales, avaient une augmentation quintuple d'un test d’excrétion de l’acide FormIminoGLUtamique (FIGLU test). Ceci pouvait indiquer une absorption ou un métabolisme défectueux ou une consommation déficiente de folates. Ce n’était que le début des études [313, 314]. Un des succès les plus remarquables de l'épidémiologie a été la démonstration, à la fin du 20ème siècle, que le spina bifida et l'anencéphalie - deux des malformations congénitales les plus communes et sévères - sont causées principalement par une carence en folates. Puis des études cliniques ont prouvé que l'acide folique empêchait le développement de spina bifida évitables par les folates. Il fut montré de manière significativement que les femmes consommant des multivitamines de 1 mois avant la grossesse jusqu’au 2ème retard de règles, avait un taux de récidive de SB de 0,7%; alors que celles sans supplémentation avaient un taux de récidive de 4,7% [314]. En 1991, l’étude clé MRC confirma qu’une supplémentation -396- en folates des femmes enceintes réduisait significativement de 72% de taux de DTN [315]. Apres de nombreux combats politiques, en 1992 les USA furent les premiers a recommander un programme national de supplémentation en acide folique par les instances fédérales des Public Health Service, FDA, et CDC [316]. En 1999 une étude chinoise montra une réduction de 85% de l’incidence du SB et de l’anencéphalie dans les régions les plus à risque, et de 40% dans les régions à moindre risque [317]. De plus cette supplémentation a permis d’éliminer l’anémie par déficit en folates et de réduire les concentrations moyennes d’homocystéine dans la population. b. Supplémentation en Folates , la vitamine B9 En pratique, les femmes devrait consommer 400 ug soit 0,4 mg de folates par jour pour diminuer drastiquement le développement de SB et anencéphalie [318]. Ceci pourrait être facilement réalisé par supplémentation en acide folique des produits alimentaires de base, comme la farine. Étant donné le sérieux et la fréquence des malformations congénitales, et le bas prix et l'efficacité de la supplémentation alimentaire, on penserait que, au moins dans les pays développés, cette supplémentation aurait été une priorité supérieure de l’industrie agroalimentaire. Mais cela n'a pas été le cas. Bien que la supplémentation en acide folique des aliments soit requise dans 40 pays environ, 17 ans après la publication des études randomisées, aucun organisme de réglementation alimentaire n’a appliqué ces exigences rapidement et la majorité de pays n'a toujours pas supplémentation obligatoire. Malheureusement l'inaction ou les actions inappropriées d'organismes de réglementation alimentaire dans de nombreux de pays, n’ont permis d’éviter que seulement 10 % des spina bifida évitables par acide folique [220]. Cela reflète un échec grave des politiques de santé publique, lié à un manque de communication entre scientifiques et politiques [319]. -397- 2. THERAPEUTIQUE Après avoir été expérimentée chez l'animal au début des années 1990, la chirurgie fœtale des myéloméningocèles est réalisée chez l'homme depuis 1994. Plus de 200 interventions ont été effectuées par les 4 équipes américaines qui se sont lancées dans cette voie. Le bénéfice réel de cette procédure est enfin prouvé et la plupart des fœtus avec le spina bifida qui ne subissent pas une IMG (25% aux USA) ont la possibilité d’être traités avant ou après la naissance. Plusieurs études ont examiné si la méthode d'accouchement influence le résultat pour des bébés atteints. ANTEBY et YAGEL [319] ont conclu que, en général, il n'y a aucune preuve formelle que la césarienne améliore le résultat de l'accouchement par voie vaginale des enfants avec SB. Cependant, la césarienne pourrait être justifiée pour de grandes lésions, réduire le risque du trauma, [320] et est réalisée après traitement in utero de SB parce que les forces du travail peuvent produire une déhiscence voire rupture utérine. a. Médicamenteux Aucun traitement n’existe à ce jour. b. Chirurgie fœtale endoscopique La première réparation prénatale humaine de spina bifida a été réalisée en endoscopie en 1994 par l’équipe de Vanderbilt aux USA sur 4 cas [321]. Insatisfaisant pour le fœtus et dangereux pour la mère et le fœtus, cette technique a été rapidement abandonnée. Elle a été récemment réutilisée avec amélioration chez 2 fœtus atteint de myéloméningocèle lombaire en L5 âgés de 22 semaines par une équipe allemande de Bonn, mais cette technique n’est pas être encore au point [322]. -398- c. Chirurgie fœtale ouverte (CFO) des MMC [312, 323] Figure 79 - chirurgie fœtale ouverte de MMC[6] -399- 1er. JUSTIFICATION DE LA CHIRURGIE FOETALE OUVERTE 1. Pourquoi ? L’indication chirurgicale dans la myéloméningocèle (MMC) est basée sur la pathogénèse hypothétique en “deux temps” (“two-hit”) des défauts de tube neural [299]. Cette embryofœtopathie correspond à une anomalie congénitale primaire de la moelle épinière qui devient secondairement endommagée par le milieu intra-utérin. Par conséquent les trois principes chirurgicaux de réparation de MMC consistent en un timing précoce, une fermeture de la dure-mère sur la placode neurale et une couverture cutanée. D’efficacité prouvée, la chirurgie postnatale de MMC a pour but la couverture la moelle épinière exposée, la prévention d'infection, et le traitement de l'hydrocéphalie par un shunt ventriculaire [263]. Les techniques chirurgicales de MMC ont peu changé ces 30 dernières années, bien qu’elles aient été réalisées par des chirurgiens pédiatres de formation générale ou spécialisé en neurochirurgie. Les neurochirurgiens pédiatres n'ont toujours pas trouvé la technique parfaite pour rapprocher l'écart neural à travers la MMC ou empêcher la moelle attachée ultérieure [263, 324]. La technique de fermeture simple et directe de MMC est devenue le standard grâce à sa technique facile et reproductible, sa rapidité et son bas le taux de complications (6% chez le bébé en postopératoire) [324]. -400- Depuis 1993, la preuve de principe des recherches animales sur le mouton fœtal a démontré que la couverture prénatale d’une lésion semblable à un spina bifida préserve la fonction neurologique et réduit la hernie de rhombencéphale [302, 320, 325, 326]. La première réparation prénatale de MMC humaine a été exécutée en endoscopie en 1994 par Bruner sur 4 cas [321]. Insatisfaisant et dangereux, cette technique a été rapidement abandonnée. En 1997 ont été réalisées au Vanderbilt University Medical Center [327] et au Children’s Hospital of Philadelphia [328], les premières fermetures de MMC par chirurgie foetale ouverte (CFO) avec hystérotomie. Très récemment, Adzick et al. ont prouvé que la chirurgie fœtale ouverte de MMC est plus efficace pour le bébé que la chirurgie postnatale [6]. Cette chirurgie permet en effet une plus grande réduction de la hernie du rhombencéphale (malformation de Chiari II), une diminution de l'hydrocéphalie shunt-dépendante et une amélioration des fonctions neurologiques des membres inferieurs [6, 17]. -401- 2. Comment ? Les buts principaux de la CFO sont la sécurité maternelle primordiale, la prévention du travail prématuré et de l'accouchement, et la fermeture chirurgicale fœtale efficace pour préserver les fonctions neurologiques et prévenir les infections. 3. Quand ? Le timing de la chirurgie fœtale de MMC est limité à un court intervalle de 12 semaines: après 18 semaines de grossesse (SG), soit 20 semaines d’aménorrhée (SA), à cause des difficultés techniques associées à la petite taille du fœtus et la fragilité des tissus; et avant 30 SG, soit 32 SA, à cause du risque accru de travail prématuré [312]. Le tableau suivant montre que l’indication de chirurgie fœtale ouverte dans les MMC repose sur une balance des bénéfices et risques [17]. -402- BENEFICES POTENTIELS (FŒTUS) RISQUES POTENTIELS (MERE ET FŒTUS) - diminue les besoins de dérivation ventriculo- - complication infantiles : décès fœtal/néonatal et péritonéale néonatale complications liées à la prématurité - prévient les complications d’Arnold-Chiari (10- - complications obstétricales : décès maternel, 15% de risque de décès jusqu’à l’âge de 5 ans travail prématuré & accouchement, séparation chez les enfants opérés en postnatal; mortalité chorioamniotique, totale de 15-20% à l’âge de 5 ans) pulmonaire, transfusion, infection - augmente la croissance cérébrale in utero et - complications maternelles futures : fertilité & améliore grossesse. les fonctions postnatales oligohydramnios, œdème neurodéveloppementales et motrice Table 35 – balance des bénéfices risques dans l’indication de chirurgie fœtale ouverte pour MMC 4. Où ? La CFO est recommandée dans des centres médicaux tertiaires comprenant une maternité de niveau 3, expérimentés dans cette technique chirurgicale et la gestion des complications postopératoires potentielles comme la fuite de liquide amniotique, la séparation des membranes fœtales et le travail prématuré. Ces 3 complications peuvent entrainer un accouchement prématuré avec tous ses risques, ainsi que le décès du fœtus. -403- 2e. TECHNIQUE CHIRURGICALE FOETALE OUVERTE DES MMC 1. Gestion préopératoire Le travail coordonné d’une équipe multidisciplinaire de spécialistes de chirurgie maternofœtale est nécessaire pour réaliser une évaluation prénatale complète du couple et de leur bébé-fœtus. De plus une information claire et adaptée sur les bénéfices et risques pour le couple mère-fœtus est requise [185]. Les préoccupations importantes concernent les problèmes sociaux à gérer avec la famille déstabilisée, le timing de la chirurgie et l'évaluation de malformations associées sévères ou mettant en danger la vie du fœtus. L'évaluation materno-fœtale inclut : (1) une échographie prénatale détaillée pour confirmer le diagnostic et détecter d’autres anomalies anatomiques; (2) une imagerie par résonance magnétique fœtale ultrarapide (ultrafast-IRM) pour obtenir des informations anatomiques supplémentaires; (3) une échographie cardiaque fœtale pour exclure des défauts cardiaques congénitaux et évaluer la fonction cardiaque fœtale; (4) une amniocentèse ou une cordocentèse (échantillon de sang ombilical) pour un caryotype fœtal [4]. De plus les couples reçoivent une évaluation obstétricale et un conseil génétique. Dans les centres américains habilités, l'équipe opératoire fœtale consiste en deux chirurgiens pédiatres (un général et un neurochirurgien), un périnatalogiste, un obstétricien échographiste et un instrumentiste [4]. -404- 2. Gestion peropératoire a. Contrôle du travail obstétrical Les patients sont admis immédiatement avant l'opération pour une surveillance obstétricale rapprochée et l’initiation de la tocolyse. Avec l'expérience, les chirurgiens fœtaux ont observé que plus l'hystérotomie est exécutée en fin de grossesse, avec une plus grande l’incision et une plus longue durée, plus l'utérus devient réactif, augmentant le risque du travail prématuré [185]. L’utérus gestationnel peut être comparé à une véritable pile électrique, qui s’excite et se contracte dès qu’on la traumatise. Ainsi l’incision utérine doit être la plus petite possible et le régime tocolytique agressif pendant les 3 phases pré, per et postopératoires. En préopératoire est donné l'antibiotique CEPHAZOLIN (1000 mg IV) et le tocolytique anti-inflammatoire Indométacine (50 mg intrarectal ou de per os). La tocolyse peropératoire consiste en une analgésie adéquate et une myorelaxation aux curares. b. Anesthésie-analgésie Une combinaison d'anesthésie maternelle générale et péridurale est utilisée pour obtenir une anesthésie du couple mère-foetus et assurer une bonne relaxation utérine. A l'induction la mère inhale un gaz halogéné (ISOFLURANE), puis elle est intubée. Un cathéter épidural est placé permettant l'administration d'analgésiques en continu en postopératoire. Le maintien de l'anesthésie est accompli avec le gaz halogéné (0.5 % à 2 % d’ISOFLURANE expiré), 50 % de protoxyde d'azote et de l’oxygène. Pour éviter l'œdème pulmonaire maternel et l'hyperglycémie fœtale, la tension artérielle artérielle systolique doit être maintenue à plus -405- de 100 mmHg et les liquides intraveineux sont limités à du chlorure de sodium à 0.9 % (débit de 100mL/h). Le bloc neuromusculaire est assuré par le curare VECURONIUM. Après l'hystérotomie le fœtus est injecté le morphinique FENTANYL par voie intramusculaire (20 mcg/kg) et le curare VECURONIUM (0.2mg/kg) [6]. c. Conditionnement materno-fœtal et installation 21 Sous anesthésie, intubée et ventilée, la mère est placée en décubitus dorsal avec un billot sous le coté droit. Le but est de surélever l’utérus vers la gauche pour empêcher sa compression de la veine cave inférieure et éviter de compromettre le retour veineux cave. surveillance maternelle périopératoire utilise un cathéter central artériel radial, un brassard La tension, une bonne voie veineuse périphérique, une sonde vésicale, un de électrocardiogramme, des bas de contention et un oxymétre de pouls percutané. Pendant l’intervention, la fonction cardiaque fœtale est contrôlée en continu par échocardiographie par le cardiologue pédiatre de l’équipe. 21 Details dans le chapitre sur la prise en charge des anomalies congenitales in utero, partie sur la chirurgie. -406- d. INTERVENTION CHIRURGICALE Elle est réalisée sous anesthésie générale du couple mère-fœtus. La chirurgie fœtale doit suivre les principes suivants : rapidité, absence de saignement, réparation simple similaire à la technique standard postnatale de fermeture de MMC, sous grossissement par microscope ou loupes [185]. Un échographe stérile en peropératoire est utilisé pour délimiter la position fœtale et du placenta. En cas d’hydramnios sévère, il peut être utile d’évacuer à l’aiguille du liquide amniotique pour ne pas sous-estimer les limites du placenta. i. Ouverture cutanée et utérine [4] Une incision maternelle cutanée abdominale basse sus-pubienne transversale est d'abord réalisée. Si le placenta est postérieur, une hystérotomie antérieure est effectuée après une incision médiane verticale du fascia, parce que l'utérus peut rester dans l'abdomen. Si le placenta est antérieur, une hystérotomie postérieure est nécessaire après discision latérale du muscle grand droit de l’abdomen afin d'empêcher la compression des vaisseaux utérins latéraux, parce que l'utérus est extériorisé hors de l'abdomen. Un grand écarteur abdominal en anneau est utilisé pour maintenir l'exposition. Le bord du placenta est marqué au bistouri -407- électrique sous contrôle échographique. La position et l'orientation de l'hystérotomie sont planifiées pour rester parallèle et à au moins 6 cm du bord placentaire et permettre toujours l'exposition de la région opératoire du fœtus. Une hystérotomie standard hémostatique est réalisée, facilitée par deux fils tracteurs de taille 0, avec une agrafeuse automatique à agrafes résorbables en acide polyglycolique (COVIDIEN Auto Suture, Norwalk CT). Cette technique réduit l'hémorragie au minimum, ancre les membranes ensemble et, à l’inverse des agrafes métalliques, n’altère pas la fertilité ultérieure [149, 190, 208]. Du liquide amniotique est prélevé pour analyse biochimique et bactériologique. Figure 80 - hystérotomie standard hémostatique réalisée avec une agrafeuse automatique à agrafes résorbables en acide polyglycolique[229] ii. Exposition et conditionnement fœtal Par guidage échographique, une version manuelle du fœtus est indispensable pour exposer la MMC à travers l’incision utérine. Une échocardiographie fœtale peropératoire est réalisée en continu pour contrôler le rythme cardiaque fœtal et sa fonction ventriculaire. Un monitoring fœtal est aussi requis grâce à un oxymètre de pouls miniaturisé, entourant la main ou le pied -408- du bébé et protégé par une feuille d’aluminium recouverte de Tegaderm (3M Company, St Paul, MN, USA) pour limiter l’exposition lumineuse du fœtus. Le fœtus est réchauffé et laissé en flottaison dans l’utérus par l’administration de Ringer Lactate à 38–40°C avec un pousse-seringue électrique. Enfin une voie veineuse périphérique est placée sur la main du fœtus pour injecter du sérum, du sang et/ou des médicaments [4]. Figure 81 - A- exposition d’un fœtus de 22 SG à travers l’hystérotomie révélant le MMC ; B- fermeture cutanée après fermeture durale et fasciomusculaire [48] iii. Fermeture fœtale standard de MMC en 4 étapes et 3 plans [6, 263, 312, 323, 324, 329]: 3 Libération prudente de la placode neurale par rapport à toute l’épaisseur de peau et au sac dural de MMC, en préservant les vaisseaux et tous les éléments nerveux. Aucune tentative de fermeture de la placode (reneurulation) n'est faite, de peur de léser la moelle épinière fœtale qui est extrêmement friable. -409- 3 Libération et fermeture de sac dural pour couvrir la placode par un fin surjet ou par un patch de Duragen ® (Integra Life Sciences Corporation, Plainsboro, NJ) si la couche de dure-mère est insuffisante. 3 Libération et fermeture des lambeaux paraspinaux musculofasciaux. 3 Fermeture cutanée par un fin surjet intradermique de fil monobrin ou par des points séparés ou par une greffe de derme humain acellulaire Alloderm ® (Life Cell, Branchburg, NJ) [6]. Figure 82 : myéloméningocèle avant (à gauche) et après (à droite) la fermeture chirurgicale en 3 plans -410- iv. Fermeture utérine et cutanée maternelle [4] Une fermeture utérine double-couche imperméable est réalisée avec des points separés de fil de PDS 0 doublement serti suivis d’un surjet de PDS 2-0. Environ 400 ml de Ringer Lactate réchauffé, contenant de 500 mg D'OXACILLINE, est instillé dans la cavité amniotique, via un dispositif de réchauffement de liquide, juste avant d'achever le surjet et jusqu'à ce que l'échographie montre un volume de liquide amniotique adéquat. Les points d’attente sont alors liés et un lambeau de grand omentum est mobilisé et fixé sur la zone d'hystérotomie. L'incision cutanée est fermée en plusieurs couches, de manière habituelle, en terminant par un surjet intradermique. La peau est enfin recouverte d’un pansement transparent de Tegaderm, afin de permettre en postopératoire le placement des dispositifs de surveillance materno-fœtale sur la paroi maternelle. 3. Gestion Postopératoire a. prévention postopératoire du travail prématuré [4, 184, 312] Le régime de tocolyse est complexe et comprend en postopératoire des myorelaxants à mode d’action varié : - une analgésie adéquate grâce à un cathéter épidural délivrant l’anesthésique Bupivacaine et l’antalgique Morphine ; - un myorelaxant intraveineux, le Sulfate de Magnésium, debuté pendant la fermeture de l’hysterotomie pour 18-24 h (bolus de 6 g suivi d’une injection en continu de 2–4 -411- g/h) ; - un anti-inflammatoire intrarectal, l’Indomethacine, donné le soir de l’intervention, un suppositoire de 50 mg toutes les 6 h pendant 48 h; - un inhibiteur calcique per-os, la Nifedipine, débuté au 2e jour postopératoire, un comprimé de 10–20 mg toutes les 6 h jusqu’à l’accouchement. La surveillance des effets secondaires de ces médicaments est essentielle et repose : - pour le Sulfate de Mg, sur l’observation de tout signe clinique de toxicité au Mg et sur le contrôle du taux de Mg sanguin ; - pour l’Indomethacine, sur la recherche d’une fermeture du canal artériel pulmonaire du fœtus et de ses conséquences (insuffisance tricuspide, oligohydramnios) avec quotidiennement une échocardiographie fœtale et une échographie fœtale. b. monitoring materno-fœtal [4] Un tococardiogramme externe enregistre le rythme cardiaque fœtal et l’activité utérine. Une echographie quotidienne est réalisée par un échographiste expérimenté pendant toute la durée de l’hospitalisation (en moyenne 4 jours) pour surveiller le bien-être fœtal par le score de Manning (mouvements respiratoires, mouvements actifs fœtaux globaux, tonus et réflexe fœtal, réactivité du rythme cardiaque fœtal, quantité de liquide amniotique), l’état des membranes amniotiques et l’évaluation anatomique. La résolution de l’hydrops foetalis est observée dans les 3 semaines suivantes. c. complications postopératoires Les bénéfices potentiels de la chirurgie prénatale doivent être comparés aux risques de morbidité fœtale par prématurité et de morbidité maternelle. Heureusement, jusqu’à ce jour, -412- la chirurgie fœtale n’a pas eu à déplorer le décès d’une mère et n’augmente pas le taux de mortalité foetale. Adzick et Co ont très récemment montré [6] que, par rapport à la chirurgie postnatale de MMC, la chirurgie fœtale était associée à une augmentation du taux de morbidité : - pour le fœtus : par prématurité et bradycardie ; - pour la mère : par transfusion, œdème pulmonaire interstitiel non cardiogénique, fuite de liquide amniotique avec oligohydramnios, séparation des membranes chorioamniotiques, rupture des membranes, abruptio placentae, rupture utérine et travail prématuré. Concernant la mère, la chirurgie fœtale peut mettre en danger sa vie sans la possibilité d’un bénéfice direct, mais sans la tuer. Cette démarche admirable de la mère du couple peut être comparée aux donneurs vivants d’organe dans les transplantations rénales. La mère subit pendant cette grossesse à risque 2 laparotomies, une lors de la chirurgie fœtale, et l’autre lors l’accouchement par césarienne. Ainsi elle est à risque de : - complications précoces habituelles à toute chirurgie abdominale lourde : hémorragie pouvant nécessiter une transfusion, infection de paroi, éventration, infection utérine, traumatisme utérin irréversible obligeant une hystérectomie, œdème pulmonaire en postopératoire immédiat, réactions allergiques aux médicaments, décès (aucun jusqu’à ce jour). - Complications tardives lors des prochaines grossesses avec un antécédent de chirurgie utérine : risque de rupture utérine (risque de 6%, identique à celui secondaire à une césarienne classique [188]), implantation anormale du placenta (placenta accreta, placenta percreta). Concernant le fœtus après l’accouchement et en postopératoire de cure de MMC, il est à -413- risque de : - complications précoces similaires à celles de la chirurgie postnatale : hémorragie, aggravation du niveau neurologique lésionnel médullaire, déhiscence de paroi, infection (de paroi, méningite, du shunt de LCR), fuite de LCR, et rarement iléus postopératoire, entérocolite ulcéronécrosante [6]. - Complications tardives moins fréquentes après chirurgie fœtale et nécessitant de multiples interventions : syndrome de moelle attachée basse dans 15-20% des cas, kystes épidermoïde, syringomyélie, malformation de Chiari symptomatique [329331]. d. Suivi postopératoire en consultation Par prudence, la mère doit séjourner près du centre compétent médicochirurgical jusqu'à l'accouchement. - Suivi à Court terme (1 semaine) : dans le service de chirurgie dans une maternité de niveau 3 : examen obstétrical, monitorage cardiotensionnel et tocographique maternel, foetocardiographie et échographie quotidienne. - Suivi à Moyen terme (1 mois) : Les 2 premières semaines après la sortie de l’hôpital, la mère doit garder un repos strict avec alitement modifié (autorisation de lever à l’heure du repas et pour la salle de bains). Par la suite une reprise progressive des activités est permise si l'utérus est au repos [4]. Deux fois par semaine sont réalisés un examen obstétrical et une échographie pour surveiller la mère et le fœtus et évaluer le bien-être fœtal, la ventriculomégalie et la fonction motrice des membres inférieurs (mouvements des jambes ou pied bot). Une IRM fœtale à 3 semaines postopératoire évalue le développement cérébrospinal. A 36 SG, À 36 semaines, une amniocentèse est requise pour confirmer la maturité de -414- poumon. S’il est mature, le fœtus est accouché par césarienne à 37 semaines, la tocolyse s’arrêtant à 36+6 SG. Parce que l'hystérotomie initiale “de chirurgie fœtale” n'est pas faite dans le segment utérin inférieur, toutes les patientes nécessitent une césarienne pour les grossesses ultérieures, afin d’éviter une rupture utérine pendant le travail. - Suivi à long terme : en postnatal sont réalisés des examens physiques réguliers avec tests neurologiques, et IRM cérébrospinale. Les résultats de la CFO à long terme de la CFO sont révolutionnaires. Adzick et Co ont tout récemment prouvé que la chirurgie prénatale ouverte des MMC réalisée avant 26 semaines de gestation diminuait le risque de décès ou le besoin de shunt de LCR à l'âge de 12 mois; et à 30 mois, que cette chirurgie améliorait les fonctions mentales et motrices (la marche) et le degré d'hernie de rhombencéphale associée à une malformation de Chiari II [6]. -415- CHAPITRE 5 PERSPECTIVES D’AVENIR EN MEDECINE ET CHIRURGIE FŒTALE Après plus de 30 ans de recherche et grâce aux progrès du diagnostic prénatal très développé en France, la chirurgie fœtale est devenue une option thérapeutique pour les enfants atteints d'anomalies congénitales graves. Les anomalies congénitales toutes confondues sont fréquentes représentant 14% des naissances, sont la première cause de mortalité infantile soit 25% des cas, et sont responsables d’une morbidité lourde tant médicale, psychique que sociale. Quatre d’entre elles, la hernie diaphragmatique, la malformation adénomatoïde kystique, la séquestration bronchopulmonaire, et le spina bifida représentent 10% des anomalies congénitales majeures, soit 3% des naissances. Elles sont traitables in utero. C’est la raison pour laquelle nous les avons choisies. Notre large revue de la littérature internationale tant humaine, animale que toxique a permis d’atteindre les objectifs de cette thèse. Nous avons mieux compris, à partir des données actuelles de la tératologie (1ère partie), l’étiopathogénie générale et spécifique des quatre malformations congénitales (2ème partie). Nous avons détaillés les moyens de prévention et de traitements anténataux (3ème partie). Et enfin nous avons fait une synthèse la plus exhaustive possible sur la curabilité en anténatal de ces quatre malformations (4ème partie). -417- Enfin dans une 5ème partie nous proposons des perspectives d’étiopathogénie, de prévention et de traitements pour les 4 anomalies congénitales et pour d’autres anomalies qui pourront être prises en charge dans les années à venir avec le maximum de succès. I. ETIOPATHOGENIE 1. ETIOPATHOGENIE GENERALE DES ANOMALIES CONGENITALES Les causes des anomalies congénitales sont le plus souvent épigénétiques dans plus de trois quarts des cas. Elles sont multifactorielles materno-fœtales, liées à des tératogènes environnementaux. Les portes d’entrées des toxiques tératogènes potentiels sont digestive majoritairement, respiratoire, cutanée et sanguine. De nombreux résidus de toxiques sont retrouvés dans l’alimentation de la population[53], dans l’air inhalé surtout intérieur[51] et dans le sang du cordon des nouveaux-nés[50]. Les 9 tératogènes les plus fréquents dans la population sont épigénétiques : - 6 produits toxiques : le tabac, l’alcool, les polychlorobiphényles (PCB) et dioxines (45% des toxiques alimentaires[53]), les pesticides (34% des toxiques alimentaires[53]), les composés polybromées (polybromodiphényléther, PBDE, 9% des toxiques alimentaires[53]) et les plastifiants (phtalates et bisphénol A, 2,5% des toxiques alimentaires[53]). - 3 pathologies maternelles : le diabète nutritionnelles[51]. -418- maternel, l’obésité, les carences Le 22 décembre 2009, le Conseil Environnement de l’Union Européenne, composé de tous les ministres de l’Environnement, mettait "l’accent sur le fait que les effets de l'exposition conjuguée à de multiples substances chimiques, provenant de sources ou de produits uniques, sont reconnus dans certaines parties de la législation communautaire et qu'il est nécessaire de développer les méthodes concertées d'évaluation"[53]. Les ministres se disaient par ailleurs "conscients que les êtres humains, les animaux et les plantes sont exposés à de nombreuses substances différentes provenant de sources et suivant des voies différentes, et que, selon des études récentes, les effets de la combinaison de ces produits chimiques, dont la toxicité reproductive et d'autres effets nocifs des perturbateurs endocriniens, peuvent avoir de graves répercussions sur la santé humaine et sur l'environnement". Dans ses conclusions ce conseil encourageait la Commission Européenne et les États membres à "intensifier leurs efforts de recherche dans ce domaine […] et à insister pour que la question des effets d'une exposition conjuguée à de multiples substances chimiques, y compris les perturbateurs endocriniens, soit dûment prise en considération par l'OCDE". Ainsi suivant ces conseils, pour améliorer les connaissances scientifiques actuelles sur les tératogènes, nous proposons de deux pistes de recherche, complémentaires des études épidémiologiques sur les toxiques et polluants de notre environnement : - Etude du PROFIL EPIGENETIQUE des anomalies congénitales avec pour objectif d’établir un lien de causalité entre facteur de risque et maladie et trouver de nouveaux facteurs tératogènes. Le principe serait de réaliser une étude cas-témoins en dosant les tératogènes potentiels dans le sang de fœtus malades et non malades, de leur mère et de leur père, et dans leurs annexes (liquide amniotique, placenta, cordon ombilical). -419- - Développement de MODELES ANIMAUX de malformations causées par des tératogènes chez la brebis et le macaque. 2. ETIOPATHOGENIE SPECIFIQUE DES 4 MALFORMATIONS La pathogenèse de ces quatre embryofœtopathies apparaît entre les 4ème et 10ème Semaines de Grossesse (SG), surtout à cause de déséquilibres chroniques de nos apports nutritionnels associés à des intoxications aigues ou chronique par ingestion ou parfois inhalation (cf. tableau suivant). MALFORMATION Pathogenèse Date de constitution CONGENITALE Facteurs Prévention aggravants Dose (SG) HERNIE carence DIAPHRAGMATIQUE vitamine A en 4-10 par jour Foie Rétinol- intrathoracique VitA 800 mg SPINA BIFIDA carence (MYELO- folates Lésions Acide 3-4 secondaires folique neurulation médullaires 0,4mg primaire physiques en MENINGOCELE) et 4mg si SB chimiques DEUX - excès de MALFORMATIONS FGF-10 réduire les PULMONAIRES - déséquilibre excès en - MAKP de la voie de FGF et - SPB l’acide acide rétinoïque rétinoïque macrokyste ? 4-5 Table 36 – étiopathogénie de 4 malformations congénitales (FGF-10, facteur de croissance Fibroblast Growth Factor ; SG, semaine de grossesse ; MAKP, malformation adénomatoïde kystique ; SPB, séquestration bronchopulmonaire ; SB, spina bifida) -420- a. HERNIE DIAPHRAGMATIQUE Nous proposons comme pistes de recherche à visée étiopathogénique : - Etude du PROFIL EPIGENETIQUE de la hernie diaphragmatique congénitale en réalisant une étude multicentrique européenne, dont le promoteur serait l’université de Leuven en Belgique. En effet l’équipe du professeur DEPREST possède le seul véritable centre de médecine et chirurgie fœtale Européen. Pour la hernie diaphragmatique, elle a avec la plus grande expérience clinique mondiale d’occlusion endoluminale de trachée par fœtoscopie. - Développement de MODELES ANIMAUX de brebis et macaque causés par un cocktail tératogène : ingestion de Nitrofen et de pesticides associée à une carence en vitamines antioxydantes A (acide rétinoïque), C et E et en facteurs de croissance IGF (Insuline Growth Factor)[113, 117]. b. MALFORMATIONS PULMONAIRES Nous proposons comme pistes de recherche à visée étiopathogénique : - Etude du PROFIL EPIGENETIQUE des MAKP et SBP. - Développement de MODELES ANIMAUX de brebis et macaque causés par un cocktail tératogène : ingestion de l’acide rétinoïque-vitamine A et de facteurs de croissance pulmonaires parenchymateux FGF (Fibroblast Growth Factor), associée à une carence en corticoïdes et hormones thyroïdiennes[126]. -421- c. SPINA BIFIDA Nous proposons comme pistes de recherche à visée étiopathogénique : - Etude du PROFIL EPIGENETIQUE du spina bifida : de même que pour la hernie diaphragmatique, nous proposons une étude multicentrique Européenne et Américaine en collaboration avec l’équipe du professeur ADZICK de Philadelphie, plus grand centre de chirurgie fœtale de spina bifida au monde. - Développement de MODELES ANIMAUX de brebis et macaque causés par un cocktail tératogène : ingestion de vitamine A-acide rétinoïque[90, 91], de pesticides et de facteurs de croissance BMP, IGF, FGF associée à une carence en folates. -422- II. PREVENTION A. PREVENTION GENERALE DES ANOMALIES CONGENITALES Les causes des anomalies congénitales et aussi de ces quatre malformations, sont diverses et le plus souvent épigénétiques dans plus de trois quarts des cas. Elles sont multifactorielles materno-fœtales, liées à des tératogènes environnementaux. De nombreux résidus de toxiques sont retrouvés dans l’alimentation de la population[53], dans l’air inhalé surtout intérieur[51] et dans le sang du cordon des nouveaux-nés[50]. L’objectif de cette prévention est la réduction de l’exposition paternelle et maternofœtale aux toxiques et médicaments. Pour atteindre cet objectif, tout un éventail d’approches préventives de santé publique pourraient être prises en fonction de 2 principes : le principe de précaution et le principe de dignité de la personne humaine, appliqués au niveau politique et scientifique. 1. AU NIVEAU POLITIQUE • International Appliquer les conseils de l’OMS sur les anomalies congénitales[16] avec une prévention en fonction du stade de la vie à différents niveaux : une prévention des infections sexuellement transmissibles, une législation contrôlant la gestion rationnelle des produits chimiques toxiques (comme certains produits chimiques pour l’agriculture), la vaccination contre la -423- rubéole et l’enrichissement des denrées alimentaires de base en micronutriments (iode et acide folique); interdire l’utilisation des toxiques prouvés (Dioxines et PCB, certains pesticides, plastifiants de type phtalates et Bisphénol A, additifs alimentaires possiblement cancérigènes ou perturbateurs endocriniens tel que le BHA dans les chewing-gum), réduire l’émission et l’utilisation de toxiques potentiels et mettre en place des actions fermes de substitution immédiate non toxique. • national et Européen Changer la législation sur les toxiques, interdire l’utilisation des toxiques prouvés (pesticides, PCB, interdire l’importation d’aliments ou produits provenant de pays utilisant des toxiques prouvés, campagnes de prévention. Comme pour les médicaments qui ne sont pas ingérés quotidiennement et qui sont évalués par la toxicologie des médicaments, mise place pour tous les toxiques d’une méthode d’évaluation des risques similaire, la toxicologie des toxiques. • Local et régional Campagnes de prévention et surveillance par des organismes publics (agences sanitaires AFSSA et AFSSET) et privés de toute la chaine des aliments, toxiques et médicaments. 2. AU NIVEAU SCIENTIFIQUE • Médical Formation des médecins, informations des patients sur la prévention, équilibrer les maladies chroniques (diabète sucré), proposer un conseil épigénétique associé au conseil génétique. -424- • individuel : Eviter l’exposition aux tératogènes au niveau des portes d’entrées digestive, respiratoire et cutanée, surtout chez les femmes enceintes au 2e et 3e trimestres ; promouvoir et généraliser l’allaitement maternel ; planifier les grossesses. 3. CLASSIFICATION DES MOYENS DE PREVENTION Les moyens généraux pour prévenir l’exposition aux principaux tératogènes sont synthétisés dans le tableau suivant en fonction de leur porte d’entrée. PREVENTION TOXIQUES GENERALE PORTE D’ENTREE DE MECANISME PREVENTION Ingestion et - Absorption au chronique équilibrée niveau - L’EXPOSITON TOXIQUES Digestive de l’intestin grêle alimentation manger bio en achetant bio et cuisant à la vapeur douce ; - fruits et légumes biologiques, locaux et de saison - boire de l’eau de source en bouteille en verre pour avoir des urines claires Inhalation Pulmonaire -425- de - Air intérieur : ne pas particules ou de gaz repeindre ni changer le mobilier [51] - Air extérieur : éviter la pollution directe Cutanée Pénétration de - protection cutanée particules quand utilisation de amphiphiles produits (crèmes, pas pommades) désinfectante ménagers, de solution alcoolisée - sport pour transpirer une fois par semaine Sanguine Administration - pour les plastiques, intraveineuse interdire directe de plastifiants médicale l’utilisation ou non Table 37 – prévention GENERALE des toxiques chez un couple avant, pendant et après la grossesse Les moyens de prévention d’une exposition aux 9 tératogènes les plus fréquents dans la population sont résumés dans le tableau suivant. La plupart de ces toxiques tératogènes sont des perturbateurs endocriniens. Ils ont donc deux actions proœstrogènique et antithyroïdienne qui est la cause de leurs effets cancérigènes, reprotoxiques et tératogènes. Les effets tératogènes de ces substances chimiques sont liés à une perturbation du -426- développement du système reproducteur au cours de la gestation et après la naissance. Ils sont la cause de : retard de croissance intrautérin, petit poids de naissance, mort fœtale in utero, anomalies congénitales génitourinaires avec phénotype féminisant chez les fœtus masculins : hypospadias, cryptorchidie ou testicule non descendu, troubles de la maturation sexuelle (par exemple : puberté précoce). PREVENTION TOXIQUES SPECIFIQUE TERATOGENES MECANISME PREVENTION DES TOXIQUES 6 TOXIQUES Tabac actif et passif - Interdit de fumer ou d’être enfumé - Interdit de boire Alcool Dioxines, PCB et Perturbateur - Eviter les aliments endocrinien non bio à bas prix furanes Bioaccumulation (45% liposoluble alimentaires[53]) des toxiques d'origine animale, Anti riches en graisses : -thyroidien produits laitiers, viande rouge, poissons gras, œufs bioaccumulation Perturbateur Pesticides résidus dans = - 60% des fruits phytopharmaceutiques raisins de table, poires, (34% cerises, pommes et kiwis alimentaires[53]) phytosanitaires des = endocrinien (œstrogènes) toxiques - consommer frais, local et bio les fruits et légumes - laver au savon, frotter, Hydrophyles -427- rincer les fruits et - 30% des légumes poivrons, céleris naturels et de synthèse piments, ou légumes intoxiqués lipophyles - interdire l’ulisation des branches, toxiques : navets, persil, laitues insecticides(Malathion), et épinards rodenticides, herbicides composés polybromés Anti - Eviter les plastiques et -thyroidien (PBDE) Bioaccumulation (9% liposoluble alimentaires[53]) des toxiques textiles alimentaires ignifugés inhibiteurs des canaux sodiques plastifiants : Phtalates Perturbateur - Eviter les plastiques endocrinien alimentaires contaminés et bisphénol A (2,5% des toxiques alimentaires[53]) - Eviter de chauffer de la nourriture ou des liquides Bioaccumulation présents dans les plastiques alimentaires des contenants en plastique - Préférer pour n°3 (PVC), n°5 (PP), contenants ou stockage n°6 (PS), n°7 (PC) du d’aliments: gré, verre, code de recyclage inox (biberons, petit électroménager de cuisine, récipients plastiques pour micro-onde etc.) dans -428- ou acier inoxydable, terre cuite, céramique 3 PATHOLOGIES diabète maternel MATERNELLES Hyper Equilibre parfait avec glycémie règles diététiques et traitements (Insuline si nécessaire) obésité Hyper - Pas de perte rapide de glycémie poids ni de régime - changer d’habitudes alimentaires carences nutritionnelles Vitamines - supplémentation A, B9 alimentaire naturelle et médicamenteuse Table 38- prévention SPECIFIQUE des toxiques chez un couple avant, pendant et après la grossesse (PCB, polychlorobiphényles ; Poly-Bromo-DiphénylEther, PBDE ; PVC, chlorure de polyvinyle ; PP, Polypropylène ; PS, Poly Styrène ; PC, Poly Carbonate)[51, 53] B. PREVENTION SPECIFIQUE Elle sera proposée après un conseil tératogénique, si l’homme ou la femme sont à risque, qu’ils ont un fœtus atteint actuellement ou qu’ils ont un enfant atteint. -429- 1. HERNIE DIAPHRAGMATIQUE i. Traiter les carences par une supplémentation maternelle surveillée de vitamines antioxydantes (Vitamine A et Acide rétinoïque, vitamine C et E) et en acide folique. ii. Il faut aussi éviter l’exposition aux tératogènes : Nitrofen, pesticides, obésité, alcool, tabac. 2. DEUX MALFORMATIONS PULMONAIRES i. Traiter les déséquilibres en hormones corticostéroïdes et thyroïdiennes. ii. Eviter l’exposition aux tératogènes : acide rétinoïque-vitamine A et facteurs de croissance pulmonaires parenchymateux FGF-10 (Fibroblast Growth Factor) ; perturbateurs endocriniens qui ont un effet antithyroïdien. 3. SPINA BIFIDA i. Traiter la carence en folate (vitamine B9) par supplémentation maternelle en acide folique naturel et médicamenteux au moins 1 mois avant la conception, pendant toute la grossesse et l’allaitement : - 0,4mg par jour pour une femme non à risque ; - 4mg par jour pour une femme avec un enfant atteint de spina bifida. ii. Traiter les autres carences maternelles : supplémentation en vitamines B12, équilibrer la vitamine A. iii. Eviter l’exposition aux tératogènes : -430- - Chez la mère : antiépileptiques, diabète sucré déséquilibré, obésité, fièvre, facteurs de croissance du lait de vache (BMP, IGF, FGF), excès d’acide rétinoïque, dioxine et PCB, pesticides (très présents dans notre alimentation). - Chez le père : dioxine et PCB. C. LA PREVENTION DU FUTUR 1. LA TOXICOLOGIE DES TOXIQUES i. Objectif : réduire l’exposition des toxiques en respectant le principe de précaution. ii. Principe : études de toxicité similaires à celles des médicaments précliniques et cliniques, mises en place par les pouvoirs publics dans le cadre des accords de Grenelle sur l’environnement. iii. Indication : tous les toxiques. iv. Méthode : Comme pour les médicaments qui ne sont pas ingérés quotidiennement et qui sont évalués par la toxicologie des médicaments (cf. annexe 1), mise place pour tous les toxiques : - d’une méthode similaire d’évaluation des risques toxiques avec des études précliniques et cliniques. - d’une classification des toxiques pour la grossesse comme celle de la USFDA (United States Federal Drug Administration) avec les 5 catégories de grossesse -431- “pregnancy categories” A, B, C, D, X, liées au rapport avantage pour la mère/risque pour le fœtus[1, 52]. - Développer une toxicovigilance 2. CONSEIL EPIGENETIQUE i. Objectif : améliorer la prévention et le traitement des anomalies congénitales d’origine épigénétique, causées par des tératogènes. ii. Principe : conseil individuel adapté au couple sur les causes, les conséquences, la prévention et le traitement des anomalies congénitales. iii. Indications pour les couples avec désir de grossesse - préventive : le couple veut prévenir la récidive ou l’apparition d’une anomalie liée à l l’exposition à des toxiques potentiels en période préconceptionnel ou pendant la grossesse,; - prospective : la femme est enceinte et a été exposée à des toxiques et le couple veut connaître le risque ; - rétrospective : le fœtus est découvert malformé in utero ou l’enfant naît malformé. iv. Méthode : Consultations médicales d’épigénétiques associant un bilan nutritionnel et tératogénique systématique complet, réalisées par une équipe multidisciplinaire de médecins (obstétricien, chirurgien pédiatre, pédiatre néonatologiste, généticien, épidémiologiste, toxicologue), de sages-femmes, de nutritionnistes, de psychologues. -432- 1er. Bilan tératogénique Similaire au bilan toxicologique avec la même démarche d’évaluation des risques, il tiendra compte de la gravité de la pathologie traitée, de la nécessité ou non de traiter et des 10 facteurs suivants : 01. la période exacte d’exposition ; 02. datation de la grossesse ; 03. période d’exposition et posologie de la substance ; 04. les autres facteurs de tératogénicité ; 05. antécédents personnels ; 06. antécédents familiaux d’anomalies congénitales ; 07. maladie traitée ; 08. contexte infectieux. 09. Classification des facteurs tératogènes épigénétiques 10. Exposition maternofœtale aux médicaments 2e. Bilan bio-nutritionnel Clinique à l’interrogatoire : bilan biologique intracellulaire par évaluation qualitative de l’alimentation quotidienne par des questionnaires précis sur les habitudes alimentaires, avec vérification de l’état de fonctionnalité intestinale. -433- Clinique à l’examen physique : bilan global avec recherche fine de signes de carences ou excès nutritionnels (cutanés, des phanères, digestifs…). Paraclinique : bilan biologique extracellulaire par dosages sanguins et urinaires de macronutriments, micronutriments et hormones. 3e. Conseil toxicologique Générale et spécifique en fonction de l’exposition des parents. Le but est une détoxication du corps humain en augmentant les sorties des toxiques et diminuant leurs entrées. • Diminution des entrées de toxiques : Réduction de l’exposition aux toxiques au niveau des 4 portes d’entrées possible : digestive, respiratoire, cutanée et sanguine. • Augmentation des sorties de toxiques : Au niveau des 4 voies d’élimination du corps : Hépatodigestive : stimuler la détoxication hépatique (phase 1 d’activation des substances par les cytochromes P450 avec protection par les antioxydants, phase 2 de conjugaison pour inactiver les métabolites dangereux, phase 3 d’excrétion par drainage biliaire) par les antioxydants naturels des végétaux, des aliments stimulants la vidange biliaire (radis noirs, curcuma, crucifères) ; et favoriser l’activation du transit intestinal par une alimentation riche en fibres et probiotiques naturels. Rénale : favoriser la diurèse en buvant au moins 1,5L d’eau non polluée (eau de source dans des bouteilles en verre), en consommant des infusions (thé vert, cassis, reine de prés…). -434- Pulmonaire : pratiquer le sport en réalisant des inspirations et surtout expirations forcées. Cutanée : pratiquer le sport pour transpirer au moins une fois par semaine, les glandes sudoripares éliminant les produits toxiques stockés dans le tissu adipeux. 4e. Conseil micronutritionnel 01. limiter l’apport de toxiques alimentaires • Choix de la qualité des sources alimentaires (produits non préparés, sans conservateurs, ni contamination par leur conditionnement, produits fermiers ou biologiques, produits frais de production non industrialisée) ; • Favoriser les voies naturelles d’élimination des toxiques (hydratation à base d’eau et tisanes essentiellement, facilitation de l’élimination hépato-digestive et urinaire) ; • Choix de modes de cuisson favorisant l’élimination des toxiques et nettoyage préalable des aliments (cuisson à la vapeur douce, brossage avec savon des végétaux). 02. garantir les statuts en micronutriments essentiels par l’assiette quotidienne • choix des fruits et légumes frais de saison, 4 de chaque par jour ; • choix des produits complets (sel gris, sucre intégral, farine complète biologique, plus riches en minéraux, oligo-éléments, vitamines du groupe B), limitation des produits raffinés et dérivés ; • Augmentation de l’apport de poissons gras (acides gras EPA et DHA), de petite taille de préférence (limitation de l’apport de métaux lourds) ; • Choix de modes de cuisson préservant les micronutriments essentiels (vitamines, AGPI). -435- 03. favoriser la fonctionnalité intestinale et l’assimilation des micronutriments. • Par l’apport quotidien de fibres solubles (fruits et légumes) • Par l’entretien de la flore intestinale à l’aide de probiotiques 04. Améliorer la réponse au stress et limiter les troubles émotionnels périnatals • Garantir un apport équilibré en acides aminés ; • Garantir un apport équilibré en Mg par l’alimentation non raffinée ; • Garantir l’apport en oméga 3. -436- III. THERAPIE FOETALE Grâce aux progrès industriels, les techniques de diagnostic prénatal (échographie et IRM) et de traitement mini-invasif s’améliorent et les risques maternels sont réduits. Ainsi des indications de chirurgie fœtale vont réapparaître et d’autres apparaître en Europe et aux Etats-Unis. Les nouveaux secteurs d'investigation incluent [332]: - la chirurgie fœtale ouverte pour les tératomes sacrococcygiens ; - la chirurgie fœtale mini-invasive par fœtoscopie pour les valves de l’urètre postérieur ; - l’amélioration de la tocolyse lors de la chirurgie fœtale pour diminuer l’accouchement prématuré secondaire ; - les techniques mini-invasives robotiques ; - l'ingénierie tissulaire embryofœtale ; - la thérapie cellulaire embryofœtale avec des cellules souches ; - la thérapie génique embryofœtale. Les progrès du diagnostic prénatal permettront de mieux choisir les indications : - chirurgie fœtale après diagnostic anatomique ; - thérapie cellulaire ou génique après diagnostic génétique. -437- Figure 83 – le futur en thérapie fœtale selon le professeur Flake de l’équipe de chirurgie fœtale de Philadelphie (Tx, traitement ; Rx, radiographie)[332] Ces nouvelles techniques devront répondre aux 3 principes absolus de la chirurgie fœtale : faisabilité maternofoetale (tocolyse), efficacité fœtale (survie) et sécurité maternelle (morbidité). La sécurité maternelle doit rester primordiale et le risque maternel réduit au minimum à tout moment. Avant de pouvoir être appliquées à l’homme, ces techniques devront prouver leur intérêt sur des modèles animaux. Puis chez l’homme, elles devront être évaluées par des essais cliniques prospectifs. Mais tous ces progrès ne seront mis en application qu’après l’avis de comités d’éthique et après avoir trouvé les solutions pour empêcher le travail et l’accouchement prématurés, complications principales de la chirurgie fœtale. -438- A. LA CHIRURGIE FOETALE 1. THERAPIES FŒTALES ACTUELLES AVEC LES ACCES FŒTAUX Les thérapies fœtales disponibles de nos jours sont résumées dans le tableau suivant et classées selon les accès fœtaux, des moins invasives au plus invasives. THERAPIES FŒTALES DENOMINATION INDICATIONS traitements - IN UTERO NON Invasive maturation pulmonaire fœtale MEDICAMENTEUX SG devant un de fœtaux administrés à GLUCOCORTICOÏDES la mère - troubles risque du rythme avant prématurité cardiaque 32 : fœtal : ANTIARRYTHMIQUES - prévention de la masculinisation du fœtus dans l’hyperplasie congénitale des surrénales : CORTICOÏDES MINI-INVASIVE traitements fœtaux à - anémie médicale utérus fermé sous fœtale (intrautérine transombilicale avec 95% échographie d’efficacité), - fœtale autoimmune : transfusion valves de l’urètre postérieur (LUTO) : shunt vésicoamniotique - épanchement -439- pleural compressif : shunt pleuroamniotique MINI-INVASIVE FŒTOSCOPIE chirurgicale ou FERMEE chirurgie - Syndrome transfuseur-transfusé : Coagulation laser des anastomoses vasculaires - endoscopique Séquence TRAP (Twin-Reversed Arterial Perfusion) : ligature du cordon du receveur - vidéo-assistée Syndrome des brides amniotiques : section des brides - Hernie diaphragmatique : plug intratrachéal - Obstruction distale du tractus urinaire (LUTO, low urinary tract obstruction) INVASIVE CHIRURGIE FŒTALE OUVERTE OUVERTE - ou compliquées d’hydrops fetalis chirurgie du fœtus à ventre et malformations pulmonaires (MAKP, SBP) utérus - ouverts spina bifida (myéloméningocèle) Tératome Sacro-coccygien compliqué d’insuffisance cardiaque à haut débit et d’hydrops. - Tératome Péricardique - Tératome Médiastinal - Tératome Cervical - Syndrome d’Obstruction Congénitale des voies aériennes supérieures congénital High airway obstruction) THERAPIES FŒTALES DENOMINATION EX UTERO INVASIVE INDICATIONS APRES 32 SEMAINES DE GROSSESSE Procédures EXIT - Tumeurs cervicales -440- (CHAOS, Utero - (Ex Intrapartum - CHAOS Tumeurs thoraciques Treatment) INVASIVE EXIT puis ECMO Pathologies sévères nécessitant une circulation (Extra Corporeal extracorporelle temporaire ou ECMO : Membrane - hernie diaphragmatique Oxygenation) - malformations cardiaques Table 39 – différentes techniques de thérapies fœtales (MAKP = malformation adénomatoïde kystique pulmonaire, SBP = séquestration bronchopulmonaire) 2. CHIRURGIE FŒTALE OUVERTE POUR LES TERATOMES SACROCOCCYGIENS [4] a. Définition Le tératome Sacrococcygien (TSC) est une malfomation congénitale de type tumoral. Il est composé de tissus des trois couches primitives de cellules embryonnaires (3 feuillets embryonnaires). Le TSC est localisé dans la région lombaire et les fesses. Ces tumeurs ont une croissance imprévisible avec de très grandes dimensions. Elles ont un contingent interne et un externe au bassin fœtal. Quelques tumeurs sont diagnostiquées in utero, d'autres à la naissance. -441- b. Epidémiologie Bien que rare avec une incidence de 1 sur 35000-40000 naissances, le TSC est une des tumeurs les plus communes du nouveau-né. Les filles sont quatre fois plus probablement touchées que les garçons. Les cas de malignité sont plus fréquents chez les garçons. c. Etiopathogénie Les causes sont inconnues. d. Diagnostic Ce tératome est détecté par l'échographie prénatale comme une masse hypervasculaire reposant sur les fesses du fœtus, associée à un utérus plus grand que la normale à un âge gestationnel spécifique (cf. image suivante). La raison pour cela est souvent l'hydramnios causé par l'hyperfiltration rénale secondaire au débit sanguin élevé de ces tumeurs. Un très volumineux TSC peut déplacer les structures pelviennes ou abdominales du fœtus. Certaines tumeurs fœtales peuvent mesurer 25x20 cm. Les anomalies associées touchent les systèmes nerveux, cardiaque, gastrointestinal, urogénital et musculosquelettique. Une IRM fœtale peut aider au bilan diagnostic d’extension et préopératoire. -442- Figure 84 – diagnostic prénatal d’un tératome sacrococcygien (Medical illustration by James A. Cooper, MD, Radiology Medical Group, San Diego, California : http://radiographics.rsna.org/content/25/1/214.full) e. Histoire naturelle et pronostic Alors que le taux de mortalité du TSC de diagnostic néonatal est faible de 5%, il est de 50% pour le TSC diagnostiqué en anténatal. La morbimortalité est causée par le vol vasculaire du tératome qui vide le fœtus de son sang systémique. -443- Ainsi, la grossesse doit être surveillée étroitement avec des échographies hebdomadaires. Elles recherchent des anomalies associées ; surveillent le liquide amniotique, la croissance tumorale, le bien-être fœtal et les signes précoces d'anasarque fœtale (hydrops fetalis) par insuffisance cardiaque à haut débit. Des échocardiogrammes fœtaux hebdomadaires détecteront précocement tout changement de la fonction cardiaque avec des augmentations de l’éjection ventriculaire combinée, un débit aortique accru et une dilatation de la veine cave supérieure. Après 30 semaines de gestation, une amniocentèse hebdomadaire est recommandée pour évaluer la maturité pulmonaire, qui pourrait permettre un accouchement précoce. La mère est surveillée de prêt, à la recherche de tout signe de travail prématuré, de prééclampsie ou de syndrome de miroir. Dans ce syndrome, la mère développe en miroir les mêmes symptômes que son fœtus quand la placentomégalie s'est installée. L'accouchement est planifié dans un hôpital de niveau 3 où des néonatologistes et des chirurgiens pédiatres sont disponibles. -444- Figure 85 - chirurgie fœtale ouverte chez un fœtus de 26 semaines de grossesse avec exposition d’un tératome sacrococcygien à travers l’hystérotomie – équipe de Philadelphie du Pr ADZICK (http://www.chop.edu/img/fetal-diagnosis-and-treatment/sct-exposure-img.html) f. Traitement anténatal La technique est une chirurgie fœtale ouverte classique. L’indication comprend les complications vitales soit devant tout signe d’hydrops par insuffisance cardiaque à haut débit. Le principe est celui d’une chirurgie vitale avec résection rapide de la masse extériorisée (debulking surgery) en étant le moins traumatique. Il est nécessaire d’éviter l’hémorragie fœtale (voie veineuse périphérique au fœtus pour le remplissage, garrot autour du pédicule vasculaire) et une lésion anorectale (cathétérisme anal). La chirurgie de reconstruction pelvipérinéale se fera en néonatal après stabilisation hemodynamique du nouveau-né. La présence d’un syndrome de miroir (mirror syndrome) maternel contre-indique la chirurgie fœtale et oblige à déclencher l’accouchement en urgence. -445- La fin de cette grossesse à risque sera surveillée dans le centre de chirurgie fœtale par des examens maternofœtaux clinique, échographique et échocardiographique rapprochés. L’accouchement se fera par césarienne. 3. CHIRURGIE FŒTALE FŒTOSCOPIQUE POUR LES VALVES DE L ’URETRE POSTERIEUR a. Définition Les valves de l’urètre postérieur (VUP) sont la principale cause d’uropathie malformative avec obstruction des voies urinaires distales, appelé LUTO (low urinary tract obstruction). b. Epidémiologie Les VUP ne concernent que les fœtus mâles et ont une incidence de 1 pour 5000 naissances. Le taux de mortalité de ces patients peut atteindre 63%, particulièrement quand il est associé à un oligoamnios sévère compliqué d'hypoplasie pulmonaire. c. Etiopathogénie Inconnue -446- d. Diagnostic Il est prénatal par des signes directs ECHOGRAPHIE (grosse vessie) mettant en évidence, dès 12 semaines de grossesse, et indirects (urétérohydronéphrose bilatérale, oligohydramnios). La gravité est évaluée par l’analyse de L’URINE FŒTALE qui est hypotonique. Le dosage dans l’urine fœtale, prélevée par ponction échoguidée, de b2-microglobulin urinaire fœtale élevée (inférieure à 2 mg/L) et d’un sodium urinaire fœtal élevé (inférieur à 70 mEq/L) signe un mauvais pronostic. Figure 86 – schéma d’un fœtus atteint de valves de l’urètre postérieur ( http://www.chop.edu/img/fetaldiagnosis-and-treatment/luto-img.html) -447- e. Histoire naturelle et pronostic L'histoire naturelle et les suites des uropathies obstructives diagnostiquées en prénatal diffèrent significativement de celles diagnostiquées après la naissance. Les enfants atteints de VUP diagnostiqués à la naissance ont une mortalité significative liée aux insuffisances respiratoire et rénale. Un oligoamnios survenant avant 24 semaines de gestation altère profondément le développement de poumon fœtal pendant la phase critique de transition de la phase canaliculaire à la phase alvéolaire. L'oligoamnios profond secondaire à des VUP peut se compliquer d’une séquence de Potter (pied-bot bilatéral, faciès de Potier). Il y a une incidence de 9 % d'anomalies chromosomiques dans l'uropathie obstructive. f. Traitement fœtal Ce fut pour une indication de VUP que l’équipe du professeur Harrison à San Francisco réalisa en 1981 la première intervention de chirurgie fœtale à utérus ouvert avec urétérostomie bilatérale. Elle se solda malheureusement par un échec clinique avec décès du fœtus par hypoplasie fœtale liée à la persistance de l’oligohydramnios. La même équipe, reprenant rétrospectivement 40 fœtus opérés de VUP de 1981 à 1999, a montré les mauvais résultats globaux par rapport à la chirurgie postnatale : à court terme risque fœtal considérable avec 43% de mortalité ; et à long terme, absence d’amélioration du pronostic rénal ou de prédiction d’une possible dérivation urinaire[333]. Un des principes de la chirurgie fœtale, l’efficacité fœtale, n’étant pas respecté, cette technique est abandonnée pour le moment. Actuellement l’indication ne concerne que des fœtus le plus jeune possible, avec un oligohydramnios sévère et des reins d’apparence normale. La fœtoscopie avec ablation au -448- laser des valves par voie transvésicale est en évaluation par plusieurs équipes dans le monde. B. THERAPIE CELLULAIRE ET THERAPIE GENIQUE EMBRYOFŒTALES OU IN UTERO[229] a. Indication La thérapie génique et la thérapie cellulaire embryofœtale ont des indications limitées actuellement aux maladies génétiques diagnostiquées en anténatal, surtout hématologiques, immunologiques, métaboliques et neurologiques. La recherche se poursuit activement depuis plus de 10 ans, mais ces techniques restent expérimentales. Grâce à l’analyse de prélèvement de villosités chorioniques par choriocentèse, des maladies génétiques peuvent maintenant être identifiées dans le premier trimestre. b. Principe La thérapie cellulaire embryofœtale utilise des cellules souches fœtales modifiées génétiquement et réinjectées aux fœtus. La thérapie génique embryofœtale utilise des gènes transportés par des vecteurs viraux. -449- c. Objectif Leur objectif est d’éviter la progression de maladie chez le fœtus pendant la gestation. Les bases rationnelles de ces techniques sont résumées dans le schéma ci-après : - la facilité d’accès du fœtus par sa petite taille ; - la diffusion fœtoamniotique large et homogène des cellules ou virus injectés ; - l’effet thérapeutique augmenté grâce aux cellules souches fœtales qui sont très accessibles et très nombreuses ; - la capacité de croissance et remodelage tissulaire du fœtus ; - l'immaturité immunologique du fœtus qui peut faciliter sa tolérance immunitaire à de cellules exogènes ou des protéines exogènes transgéniques permettant l'expression génique à long terme du vecteur. Ainsi sont évités les problèmes immunitaires postnataux de tolerance, rejet et maladie de "la greffe contre l'hôte". Figure 87 – schéma représentant les évènements uniques et transitoire du développement fœtal au début de la gestation[332] -450- d. Méthode Les étapes importantes du traitement sont : - le type de cellules souches et de vecteurs ; - le choix du moment du diagnostic et du traitement ; - le mode d’administration des cellules souches ou des genes ; - la durabilité du traitement. Le choix du moment du traitement est crucial pour profiter de la courte période préimmune du fœtus, le rendant plus réceptif aux cellules ou gènes exogènes. Concernant le site d’administration, il peut être direct fœtal ou indirect maternel. En effet, certaines études ont montré le passage transplacentaire précoce de cellules et virus maternels vers le fœtus. Dans la THERAPIE CELLULAIRE IN UTERO le principe est d’utiliser des cellules souches hématopoïétiques comme vecteur pour tenter d’induire un chimérisme cellulaire pour traiter des maladies génétiques[334, 335]. Dans la THERAPIE GENIQUE IN UTERO des vecteurs surtout de type rétroviraux sont utilisés pour insérer du matériel génétique dans l’ADN du fœtus. L’efficacité semble être plus importante et diffuse qu’en utilisant des cellules souches. Actuellement, la thérapie génique et la thérapie de cellules souches embryofœtales sont à leur état de petite enfance. Même si ces 2 techniques en postnatal ont montré leur -451- intérêt dans des maladies génétiques rares, beaucoup d’obstacles restent à surmonter. Leur évolution technique ne peut se faire qu’en association étroite avec une profonde réflexion éthique sur l’intention et les moyens utilisés, centrée sur le bien de l’enfant à traiter. -452- UNIVERSITE DE DIJON THESE SOUTENUE PAR M. LUC JOYEUX CONCLUSION in Pour le spina bifida, utero ouverte hernie diaphragmatique kystique et de , : , in utero et ex utero. Dijon, le 30 mai 2011 Le Doyen -453- ie ANNEXES ANNEXE-1 TOXICOLOGIE DU MEDICAMENT I. INTRODUCTION II. LES TOXICITES : AIGÜE, SUB-CHRONIQUE & CHRONIQUE III. REPROTOXICITE ET TERATOGENICITE IV. MUTAGENICITE ET CARCINOGENICITE ------------------------------------- I. INTRODUCTION La toxicité d’un médicament en phases préconceptionnelle ou postconceptionnelle chez la femme enceinte dépend de nombreux facteurs, dont pour le médicament sa dose et pour le fœtus à l’exposition durant sa période de susceptibilité maximale. -455- Table 40 – place de la toxicité dans le développement du médicament 1. OBJECTIFS GENERAUX DES ETUDES TOXICOLOGIQUES PRECLINIQUES a. Pour le principe actif Pharmacodynamie : Aide à déterminer une dose de départ pour les essais cliniques de phase I qui soit assez sure (la marge de sécurité est basée sur la cinétique plasmatique au NOAEL, niveau d’absence d’effets secondaires observés) Identifier le lien avec l’exposition au médicament ou au métabolite plasmatique Déterminer si les effets sont liés au sexe, temps et/ou à la dose -456- Pharmacocinétique : identifier les organes cibles Effets indésirables : Identifier les possibles effets secondaires (impact sur le type de monitorage dans les études de phase I), Déterminer la réversibilité des possibles effets secondaires b. Pour l’excipient Pharmacodynamie : Evaluer l’utilisation sure des excipients Effets indésirables : Etudier les possibles effets indésirables de métabolites humains et impuretés c. Pour le législateur Les études doivent être conforment aux recommandations des organismes internationaux : ICH (International Conference on Harmonization), EMEA/CPMP (European Medicines Agency – Commity for Proprietary Medicinal Products), Japan NIHS/NHW (National Institute of Health Sciences - MHW Ministry of Health & Welfare), et American FDA (Federal Drug Administration) Les études sont censées être conduite selon les codes de Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et d’éthique animale. -457- 2. RECOMMANDATIONS INTERNATIONALES DE REGULATION EN TOXICOLOGIE • S1 : Carcinogénicité (SafetyTopic1) S1A besoin d’études de Carcinogénicité S1B tests pour les études de Carcinogénicité S1C sélection de dose pour les études de Carcinogénicité • S2 : Génotoxicité S2A aspects spécifiques des tests de régulations S2B batterie standard de tests • S3 : Cinétique S3A Toxicocinétique • S4 : Toxicité Générale S4 tests de toxicité d’une dose unique S4A durée des tests de toxicité chronique chez l’animal (rongeur ou non) • S5 : Toxicologie Reproductive S5A Toxicité sur la Reproduction ; S5B études de fertilité des males. • Q3 (sujet 3 sur la Qualité) Impuretés Q3A (R) Impuretés des nouvelles substances médicamenteuses (part thérapeutique) ; Q3B (R) Impuretés des nouveaux produits médicamenteux ; Q3C Impuretés des solvants résiduels. -458- • M (sujets Multidisciplinaires) M3 Timing des études précliniques en relation avec les essais cliniques ; M4 document technique commun : M4E-Efficacité, M4S-Sécurité, M4Q-Qualité. 3. METHODOLOGIE DES ETUDES DE TOXICITE GENERALE Ces études sont réalisées chez les animaux, pendant la phase préclinique. 1. Matériels Espèces de rongeurs (rats) et non rongeurs (proches de l’humain pour prédire les effets indésirables et trouver les organes cibles : lapins) Animaux mâles and femelles (3-4 non-rongeurs/sexe/groupe et 10-15 rongeurs/sexe/groupe) ECG uniquement pour les espèces de non rongeurs Analyses : hématologie, biochimie plasmatique, analyse des urines Toxicocinétiques plasmatiques (médicaments proches et métabolites majeurs) Examens post mortem (nécropsie) : Macroscopiques avec le poids des organes et microscopiques des tissus 2. Méthode groupes 1 groupe contrôle véhicule et 3 groupes traités (rajout d’eau ou de NaCl 0.9% dans ce groupe si le véhicule est potentiellement toxique) -459- doses de médicaments : les Fortes doses doivent entrainer des effets indésirables et permettre d’identifier les organes cibles ; - les Faibles doses doivent être bien tolérées (non observed adverse event level = NOAEL) ; - les doses intermédiaires permettent de déterminer si les effets sont dosedépendants. Voie d’administration identique à celle utilisée en clinique (si la voie n’est pas iv, des études de toxicité de 2 semaines sont ajoutées pour supporter l’administration IV unique des patients (étude de biodisponibilité absolue) Durée des études de toxicité basée sur la durée du traitement des patients Evaluation de la mortalité, des signes cliniques généraux et ophtalmologiques, du poids corporel et des organes, de la consommation alimentaire Dose - Dose unique : étude de toxicité d’une dose unique Exploratoire (non QA) et Définitive (QA) chez le rat - Dose pendant 2 semaines : étude de toxicité Exploratoire de 2 semaines chez les rongeurs (plutôt rat) et non rongeurs (chien et singe cynomolgus) - Dose pendant 1, 3 et 6 mois : étude de toxicité Définitive à 1, 3 and 6 mois chez les rongeurs et non rongeurs (Récupération : habituellement 2 semaines faites dans l’étude de 1 mois) - Dose pendant 9 mois : étude de toxicité Définitive à 9 mois chez le non rongeur. -460- II. LES TOXICITES : AIGÜE, SUB-CHRONIQUE & CHRONIQUE Elles concernent les études de Toxicocinétique qui est le suivi des concentrations du produit et/ou de ses métabolites à doses toxicologiques. A la différence, la Pharmacocinétique est le suivi des concentrations du produit et/ou de ses métabolites à doses pharmacologiques. 1. Toxicité aiguë (rapide) «Etude quantitative et qualitative des phénomènes toxiques et de leur apparition en fonction du temps après administration unique de la substance ou d’une association de substances» selon le Journal Officiel de toxicologie - CEE N°L 73/2 –16 mars 1987 Détermination de la toxicité par dose unique Détermination de la DL 50 (Dose létale médiane) ou CL50 de la Dose Minimale non létale (ex: produits chimiques) Objectifs: Déterminer les principaux signes en cas d'intoxication massive Établir une relation dose / intensité des effets Détermination de la plus forte dose létale (voisine de DL10) -461- Mise en évidence de la plus forte dose sans effet (NOEL) Permettre le calcul de la dose pour Phase I (extrapolation Animal à l’Homme) Mettre en place les expériences de toxicité sub-chronique Comparer la toxicité selon les voies d'administration 2. Toxicité subaiguë (jusqu’à 30 jours) Informations organes cibles Dose sans effet Tolérance à faible dose pendant temps court 3. Toxicité sub-chronique (jusqu’à 3 mois) Confirmation de la relation effet/dose Évaluation de la toxicité cumulative 4. Toxicité sub-chronique & chronique (lent) «Mettre en évidence des altérations fonctionnelles et/ou anatomopathologiques consécutives à l’administration réitérée de la substance ou d'une association de substances et établir les conditions d’apparition de ces altérations en fonction de la posologie» selon une directive 75/318/CEE Détermination de la toxicité par dose répétée (ou réitérée) -462- 1. DEFINITION La reprotoxicité est définie comme étant l’étude des fonctions de la reproduction et donc l’étude des anomalies congénitales qui en découlent. En effet, on a longtemps cru que le placenta constituait une barrière filtrante protectrice de l’embryon ou à l’inverse considéré que tout toxique ou médicament était capable de franchir la barrière foeto-placentaire. La réalité se situe entre les deux. -463- 2. OBJECTIFS L’étude des fonctions de reproduction doit mettre en évidence un effet éventuel sur : • le comportement d’accouplement chez l’animal • le maintien ou la perte du fœtus • l’apparition d’anomalies fœtales • l’atteinte plus tardive de la descendance 3. METHODE a. Les différents niveaux d’études On distingue 3 segments correspondants aux trois étapes successives pouvant être affectées : - Études de segment 1 : fertilité et développement embryonnaire précoce. - Études de segment 2 : embryo-foeto-toxicité et tératogenèse. - Études de segment 3 : études périnatales. Dans le cadre de notre travail, nous nous limiterons aux deux premiers segments. -464- Table 42 – niveaux d’études de la reprotoxicité et de la tératogénicité (prêt du Dr Lirussi) Dans les études de segment 1 et 2, 3 doses sont étudiées après administration quotidienne, selon la voie prévue chez l’homme : - dose forte = dose maximale tolérée (perte poids < 10 %) - dose intermédiaire = toxicité modérée - dose faible = effet thérapeutique / aucune toxicité b. Etudes du segment 1 i. Objectif Elles ont pour objectif de déterminer les effets toxiques du traitement sur la gamétogenèse, c'est-à-dire l’accouplement (mâles) et la nidation (femelles) -465- ii. Principe Les études de segment 1 ne nécessitent qu’une seule espèce, le plus souvent, le rat dont le temps de gestation est court (21 jours). iii. Méthode Ces études obéissent aux modalités opératoires suivantes : • Animaux : 1 espèce-16 à 20 rats / sexe / dose • Traitement : - Mâles : 4 à 10 semaines avant accouplement - Femelles : 2 semaines avant accouplement et durant la nidation • Plan d’accouplement : - fertilité mâle : mâle traité et femelle non traitée - fertilité femelle : mâle non traité et femelle traitée - fertilité mâle femelle : mâle traité et femelle traitée • Sacrifice : - mâles : après accouplement - femelles : à mi-gestation (jour 13 à 15) • Plusieurs effets toxiques potentiels sont évalués : - la maturation des gamètes ; - le comportement de reproduction - la fertilité des mâles : nombre et viabilité spermatozoïdes … - la fertilité des femelles : nombre de sites d’implantations, corps jaunes - l’embryon au stade préimplantatoire et implantatoire : embryons vivants et morts -466- c. Etudes de segment 2 i. objectif Elles ont pour objectif la recherche des effets toxiques chez la femelle gestante ou embryofœtaux. C’est au cours de ce temps que l’on évalue : - embryotoxicité = mort de l’embryon . - foetotoxicité = mort du fœtus. - tératogénicité = anomalies structurales ou fonctionnelles permanentes. ii. principe Les études de segment 2 requièrent deux espèces dont un non rongeur : rat et lapin (temps de gestation de 31 jours). iii. méthode Ces études obéissent aux modalités opératoires suivantes : • Animaux : femelles gestantes, 2 espèces : rat et lapin • Sacrifice des femelles : 1 j avant la parturition • Plusieurs effets toxiques potentiels sont évalués : - la survie du foetus - la survenue d’anomalies externes, internes (viscères), ou affectant le squelette -467- iv. limites des résultats de la reprotoxicité Les résultats de ces études doivent être extrapolé à l’Homme avec une grande prudence, en effet il existe de grandes variations inter espèces. On peut se souvenir de la « célèbre » THALIDOMIDE qui ne présente pourtant aucun effet tératogène chez la souris. IV. MUTAGENICITE ET CARCINOGENICITE 1. DEFINITION Les études de mutagenèse doivent révéler les changements occasionnés, par une substance, au matériel génétique d’individus ou de cellules ayant pour effet de rendre les successeurs différents, de façon permanente et héréditaire, de leurs prédécesseurs» (JO 16 novembre 1985) 2. OBJECTIFS Ces études de mutagenèse correspondent à la recherche des effets mutagènes, responsables d’anomalies génétiques. Ces anomalies génétiques correspondent à une altération plus ou moins importante du patrimoine génétique : - anomalies chromosomique de nombre : aneuploïdie, polyploïdie ; - anomalies chromosomique de structure : délétions, duplications, inversions, translocations -468- - anomalies géniques : mutations ponctuelles par substitution, insertion ou délétion 3. LES TESTS D’EVALUATION DU POUVOIR DE MUTAGENESE D’UN MEDICAMENT Il existe trois types de tests différents : - test in vitro de mutation génique reverse / bactéries - test in vitro / cellules eucaryotes - test in vivo de mutation chromosomique / cellules hématopoïétiques de rongeurs a. Test in vitro de mutation génique reverse avec des bactéries Le test de référence est le test d’Ames ou Mutatest. Il est réalisé sur plusieurs souches de Salmonella typhimurium auxotrophe pour l’histidine « his-». Ces souches sont his- suite à une substitution, ou un décalage du cadre de lecture par délétion ou addition d’un gène responsable d’un gène de la synthèse d’histidine : acide aminé indispensable à leur croissance dans un milieu dépourvu d’histidine. Une réversion de cette mutation est soit spontanément possible avec une faible fréquence (révertants spontanés), soit possible après une exposition à un ou plusieurs composés mutagènes avec une fréquence plus élevée (obtention de révertants). La mise en évidence de l’activité mutagène est donc confirmée par une augmentation significative sur un milieu sans histidine du nombre de colonies bactériennes de révertants par rapport aux révertants spontanés mais aussi par une augmentation proportionnelle du nombre des révertants en fonction de la dose de mutagènes. -469- Table 43 – Test in vitro de mutation génique reverse avec des bactéries (prêt du Dr Lirussi) Le test d’Ames suit le protocole ci-dessous : Figure 88 – test d’Ames (prêt du Dr Lirussi) Lors du test un homogénat de foie de rat (S9) et de cofacteurs nécessaires aux enzymes hépatiques (Mix) sont ajoutés ou non. Ce S9Mix permet de mimer la transformation éventuelle des produits au niveau du foie humain. En effet, sous l’action des enzymes -470- hépatiques, le pouvoir mutagène de certains pro-mutagènes est ainsi révélé, à l’inverse, l’absence de S9Mix peut permettre de mieux révéler un pouvoir mutagène qui serait diminué en sa présence (par détoxification). b. Test in vivo de mutation chromosomique sur cellules hématopoïétiques de rongeurs Il a pour objectif de détecter des lésions de chromosomes ou de l’appareil mitotique induites par un agent génotoxique. Le test de référence est encore appelé test des micronoyaux. Il est réalisé in vivo sur érythrocytes. Le principe du test est le suivant : des cellules en division sont soumises à un produit à tester. Ce produit s’il est mutagène entraîne des lésions de chromosomes. C’est au cours de la mitose que l’on peut observer de nouveaux fragments de chromosomes ou des chromosomes isolés appelés : micronoyaux. Table 44 - Test in vivo de mutation chromosomique sur cellules hématopoïétiques de rongeurs (prêt du Dr Lirussi) -471- c. Test in vitro sur cellules eucaryotes Ce test est réalisé sur cellules de mammifères (lymphocytes humains ) ou test du lymphome de souris. Le test le plus fréquent consiste en la mutation du gène TK (thymidine kinase) qui confère une résistance à la TFT (trifluorothymidine). Table 45 - Test in vitro sur cellules eucaryotes (prêt du Dr Lirussi) -472- ANNEXE-2 Un consensus de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) de 2007 [1], résume les facteurs fœtaux et maternels associés aux expositions courantes à des médicaments / produits chimiques et à des agents infectieux pendant la grossesse. Table 46 - effets tératogènes des médicaments sur le fœtus [1] -473- Table 47 - effets tératogènes des médicaments et des métaux lourds sur le fœtus [1] -474- Table 48 - effets tératogènes de médicaments et autres substances sur le fœtus [1] -475- TABLE DES ILLUSTRATIONS TABLE DES FIGURES $"0- UG *)- $)$E!>/0.#0($)).'R0/9-0.(/ -) '(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0- $"0- VG')# 0/-$/90-*- 0CU\T\ES / )!)/ ./)9.). -1 0)$(* '' ''*)"9 D' .*(( / '/:/ )H9/$/*01 -/,0 +-'+$ G(8- D'0- G(8- - *01-$//*0/ '. 0-7) D +'0.$ 0-.$)9"'$/9.. ('$ )/$)$,0 -'(.. 0 -1 0F // (.. 9/$/H0)-*0" !*)9 *'*-9 +-' .)"9+)#9E/*0.' .*.,0$!*-( )/' .*(( / '/:/ (),0$ )/C*09/$ )/ $!!*-( .F +#9)*(8) . - )*)/- .. 5.*01 )/1 .$-*)./) .$!!9- )/ .D*) ) +-9. )/9+'0.$ 0-.6'H9($ +0$.' *(( ) ( )/0.$8' FS$-90$) / F$).*)C #$-0-"$ )6-$. 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Les tissus extrafœtaux, à travers lesquels se passe le transport de substances entre la mère et le fœtus, constituent cette membrane. La photo de lame histologique au microscope optique de villosités choriales montre un capillaire fœtal et la membrane placentaire. (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 40 Figure 11 – méchanismes épigénétiques selon le NIH américain (http://nihroadmap.nih.gov/EPIGENOMICS/images/epigeneticmechanisms.jpg) ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 4% -477- Figure 12 – schéma expliquant le raccourcissement de membres induit par la thalidomide. L’implication des proteines encadrées en blanc dans les mécanismes de “réduction” des membres par thalidomide n’a pas encore ete prouvée expérimentalement. [56] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0$$ Figure 13 – embryopathie par thalidomide: représentation schématique de la voie d’angiogese IGF-I, FGF-2 dans un modèle cellulaire [58] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0$0 Figure 14 – anomalies congénitales causées par la Thalidomide en GB [58, 59] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0$C $"0- UYG (-4*/*3$$/9 'H$ 1'+-*;,0 (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0$B $"0- UZL./$*. / +*0-' ...*$9 .60) 3+*.$/$*)+-9)/' 6$!!9- )/.)/$9+$' +/$,0 .C *(+-903 '' .+- 3+*.$/$*)6'-(5 +$) MC)/$ +$' +/$-0"DC(%*- *)" )$/')*('$ .D C*)!$ ) $)/ -1'NOZVP(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0$% $"0- U[L(*8' 'H !! //-)."9)9-/$*)) ' '.0. +/$$'$/90) -0/9-$)$)0$/ +-' OZWP ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 000 $"0- U\G#9-9$/9(0'/$!/*-$ '' M#- .#*'^. 0$'D '/$1 .^+- )/.D$$'$/4^+-9$.+*.$/$*)C / --$)C+..$!M )!$)) N ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0%4 $"0- U]L10 .#9(/$,0 '1*$ '1$/($) ).' .O[]P(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 01- $"0- VTL/$*+/#*"9)$ '# -)$ $+#-"(/$,0 *)"9)$/' ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0 $"0- VUG/$*+/#*"9)$ '('!*-(/$*)9)*(/*; &4./$,0 MN / '.9,0 ./-/$*) -*)#*+0'(*)$- MN(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0C Figure 22- étiopathogénie du spina bifida ou myéloméningocèle ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0- Figure 23 – première description en 1994 d’un modèle de brebis pour la chirurgie fœtale endoscopique à accès multiples [150]. ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( % Figure 24 - premier cas de chirurgie fœtale ouverte à UCSF: la partie inférieure du fœtus fut extériorisée par hystérotomie et le tractus urinaire décomprimé chirurgicalement [156] chapitre 5, p. 76). ((((((((((((((((((((((( C$ $"0- VYG/ #)$,0 -9+-/$*) # -)$ $+#-"(/$,0 +-#$-0-"$ !>/' *01 -/ 6) -)$.*OUZ\P((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C $"0- VZL9,0$+ #$-0-"$ !>/' 'H#=+$/'$)/$) )/ 0'6-$.F "0# 6-*$/ C' . +-*! .. 0-.-99-$ /(()0 ' /' */ 0-1 . 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((((((((((((((((((((((((((( B1 Figure 35 – vue peropératoire pendant une procedure EXIT montrant le monitorage fœtal continu avec un échocardiographe stérile, un oxymètre de pouls et une voie veineuse périphérique[201]. (((((((((((((((((((((((((( %$ Figure 36 – algorithme de la procedure EXIT pour sécuriser les voies aériennes supérieures chez un fœtus atteint de masse cervicale[201] ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( %C Figure 37 – malformation adénomatoïde kystique chez un fœtus de 36 semaines de grossesse[207] (((((((((((((((((( %- Figure 38 – embryologie du diaphragme [39, 79] ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C$% $"0- W]G9/$*+/#*"9)$ '# -)$ $+#-"(/$,0 *)"9)$/' (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C04 $"0- XTL$!!9- )/./4+ .)/*($,0 . /' 0-."9)*/4+ .*))0.O[]P ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C01 Figure 41 – échographie fœtale en coupe 4 cavités : une bulle gastrique dans le thorax suggère le diagnostic de hernie diaphragmatique[229] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C- $"0- XVG!*$ $)/-/#*-$,0 M- "$./- # -)$ $+#-"(/$,0 VTTZ 'H ,0$+ 0- +- ./ 01 )N (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C2 Figure 43 – calcul du LHR à l’échographie : ratio de la surface pulmonaire controlatérale mesurée sur la coupe des 4 cavités (image de gauche) par le périmètre cranien mesuré sur une coupe transversale du cerveau (image de droite) (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CB $"0- XXL !>/' 0'/--+$ E*0+ !-*)/' (*)/-)/' .1$.8- .*)/' !*$ ) $)/-/#*-$,0 OVV]P ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C% $"0- XYG*--9'/$*). )/- ''..$!$/$*) /*& - /' .$(" .9#*"-+#$,0 .).' .E4+ E(-*&4./$,0 D4+ E(-*G /($-*&4./$,0 D4+ E($-*&4./$,0 M.+ //0(*-'NOVXVP ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C2$ -479- $"0- XZL*0+ .9#*"-+#$,0 .!>/' .."$//' 6"0# +*0-( .0- -''*)"0 0-C //-).1 -.' 6 -*$/ +*0-( .0- -''-" 0- /'H9+$.. 0-F(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C2 $"0- X[L*)!$-(/$*)$")*./$,0 +*./)/' H0) .9,0 ./-/$*)+0'(*)$- 0/#*-$,0 $)% /9- *)./-0$/ )WOVY]P(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C24 $"0- X\L#$./*$- )/0- '' +-9)/' .(.. ./#*-$,0 .C )+-/$0'$ - /C'$9 0 .4)-*( (.. /#*-$,0 F ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C2% $"0- X]G*--9'/$*) )/- ' 1*'0( !>/')*-(' /'H7" " .//$*)) 'OVZUP(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C21 $"0- YTG*--9'/$*) )/- ' 1*'0( !>/' /'H7" " .//$*)) 'OVY\P ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C21 $"0- YUL*0+ /-).1 -.' 9#*"-+#$,0 0/#*-3H0)!>/0.E.08. 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La notochorde se différentie et commence à exprimer Shh. Shh est aussi exprimé par les cellules du plancher du TN et migrent dorsalement selon un gradient de concentration dépendent. BMP est produit par les cellules du toit du TN et migre ensuite selon un gradient de concentration. Un autre signal extracellulaire présent dans le toit implique Wnts. bLe gradient BMP du toit du TN et le gradient Shh du plancher du TN dirige les cellules selon l’axe DV pour spécifier leur identité neuronale. La sécrétion du Shh par le complexe notochorde-plancher serait responsable de l'induction des neurones moteurs grâce à la répression de l'expression des gènes dorsalisants tels que PAX 3 et PAX 7. Sur la droite sont représentés les neurones du TN en développement : 6 types de neurones dorsaux (dl1–dl6) et 5 de neurones ventraux (V0–V3 et MN). Sur la gauche sont les marqueurs protéiques utilisés pour identifier les domaines géniques précurseurs des régions DV. ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C10 $"0- ZYG./-0/0-/$*))/9-*+*./9-$ 0- MN0 )V9/+ .CH/$1/$*) / /-).!*-(/$*) M*- -$)^-*. )9+#' C$-$)^9. )9+#' /$)-$)^#*( )9+#' N((((((((((((((((((((((((((( C1C $"0- ZZG1*$ .$")'$./$*) 'H$ -9/$)*;,0 (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C1- $"0- Z[G/ 0-.(*'90'$- ..9-9/9.).' /0 ) 0-' )1*$ $!!9- )$/$*)MUG+',0 +-9#*-' DVG)*/*#*- DWG*-")$./ 0-$./#($,0 DG+-*. )9+#' DG(9. )9+#' DG -#*( )9+#' DG/0 ) 0-'NOWZP(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C12 $"0- Z\G+-91' ) /*/' .9!0/. ! -( /0- 0/0 ) 0-' )U]]\ ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C14 $"0- Z]G1-$/$*) '+-91' ) +*0-UTTT.C ..+$)$!$+-+4.C /#)$ .C$")*./$+-9)/'C /))9 OV]\P ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C1% $"0- [TL(0'/$+' ..$/ . ! -( /0- 0/0 ) 0-'' '*)" 'H3 -7)$*0'# 5'H (-4*) #0($)OVZWP(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -$2 -481- $"0- [UG(*9'$./$*) '+/#*"9)8. 0(49'*(9)$"*8' ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -$4 Figure 72 – mécanismes mécaniques responsables de la malformation d’Arnold-Chiari et de l’hydrocéphalie secondaire au myéloménigocèle[305]((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -0$ $"0- [WL#$./*$- )/0- '' 0(*$!$9 +-'#$-0-"$ !>/' /*(+-9 60)!>/0.)*-(' M#//+EKK222F#*+F 0K. -1$ K! /'G$")*.$.G)G/- /( )/K! /'G$")*. .K.+$)G$!$F#/('E *0( )//9'9#-" ' I*0/.+$)$!$)*0-++-*#/*/- /( )/JN ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -02 Figure 74 – coupe coronale: vertèbres normales à gauche et pathologiques à droite avec spina bifida (http://www.sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=229).((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -01 Figure 75 – MMC en coupe tranversale avec le sac entre les apophyses transverses de la vertèbre (http://www.sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=229) (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -01 Figure 76 – coupe sagittale d’un spina bifida lombosacré (http://www.sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=229) ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -01 Figure 77 - Lemon sign à gauche et banana sign à droite [229] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -$ $"0- [\L !>/' 0'/-!./H0)!>/0. VU. ($) . "-*.. .. 1 0)OWUVP (((((((((((((((((((((((((( - $"0- []G#$-0-"$ !>/' *01 -/ OZP((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -4 $"0- \TG#4./9-*/*($ ./)-#9(*.//$,0 -9'$.9 1 0) "-! 0. 0/*(/$,0 6"-! . -9.*-' . )$ +*'4"'4*'$,0 OVV]P(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -CB $"0- \UGG 3+*.$/$*)H0)!>/0. VV6/-1 -.'H#4./9-*/*($ -919')/' DG! -( /0- 0/)9 +-8.! -( /0- 0-' /!.$*(0.0'$- OX\P(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -C4 $"0- \VE(49'*(9)$)"*8' 1)/M6"0# N /+-8.M6-*$/ N'! -( /0- #$-0-"$' )W+').((( -C% $"0- \WL' !0/0- )/#9-+$ !>/' . '*)' +-*! .. 0-'& 'H9,0$+ #$-0-"$ !>/' #$' '+#$ M3C/-$/ ( )/D3C-$*"-+#$ NOWWVP ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -BB $"0- \XL$")*./$+-9)/'H0)/9-/*( .-**4"$ )M $'$''0./-/$*)4( .F**+ -CC $*'*"4 $'-*0+C)$ "*C'$!*-)$E #//+EKK-$*"-+#$.F-.)F*-"K*)/ )/KVYKUKVUXF!0''N (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -40 $"0- \YG#$-0-"$ !>/' *01 -/ # 50)!>/0. VZ. ($) . "-*.. .. 1 3+*.$/$*)H0) /9-/*( .-**4"$ )6/-1 -.'H#4./9-*/*($ L9,0$+ #$' '+#$ 0- M#//+EKK222F#*+F 0K$("K! /'G$")*.$.G)G/- /( )/K./G 3+*.0- G$("F#/('N(((((((((((((((((((((((((((((( -4C $"0- \ZL.#9(H0)!>/0.// $)/ 1'1 . 'H0-8/- +*./9-$ 0-M#//+EKK222F#*+F 0K$("K! /'G $")*.$.G)G/- /( )/K'0/*G$("F#/('N (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -42 -482- $"0- \[L.#9(- +-9. )/)/' .918) ( )/.0)$,0 . //-).$/*$- 091 '*++ ( )/!>/'090/ '" .//$*)OWWVP(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -4% $"0- \\L/ ./H( .M+-:/0-$-0..$N ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -1% -483- TABLE DES TABLEAUX Table 1 – 10 principales causes de mortalité infantile aux USA en 2005 [34](((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( B ' VG+*0- )/" .).' ."-*0+ .H)*('$ .(% 0- .CV\- "$./- . 'H U]\T6 U]]]F (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C- Table 3 - nombre de cas d’anomalies congénitales majeures par type de naissance (vivante, LiveBirth ; mort in utero, FetalDeath ou stillbirth ; mort par IMG, Induced Abortion) et taux de prévalence totale pour 10 000 naissances - 32 registres de 1995-99 [9] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C2 ' XG)*(- .H)*('$ .(% 0- .+-/4+ )$..) C //03 +-91' ) /*/'+*0-UTTTT )$..) .L- "$./- V\( (- . U]\TGU]]]O]P(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CB ' YG-/9-$./$*) . 3+*.$/$*)./9-/*"8) .OUP(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( B1 ' ZG-/9-$./$*) . !! /./9-/*"8) .OUP(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( B1 Table 7 - United States FDA Pharmaceutical Pregnancy Categories [52] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 42 ' \G/03 /+*0- )/" .H)*('$ . )!*)/$*) $!!9- )/.)/$9+$' +/$,0 .).$!!9- )/. - "$./- .OZUP ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0$% ' ]G !! /.91 '*++ ( )/03*(+-/$!. 'H 3+*.$/$*)+-9)/' 0# 5' ..*0-$. /' . #0($).OX[PF((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 00 ' UTG)*('$ .*)"9)$/' .0/-/0."9)$/' .!>/0.!9($)$). 3+*.9.0 ))/9)/'OX[P00- ' UUG)*('$ .*)"9)$/' .0/-/0."9)$/' .!>/0.(.0'$). 3+*.9.0 ))/9)/'OX[P ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 002 ' UVG/9"*-$ . .+ ./$$ .M/$*)' . -#*0)$'CU]]WNO[P(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0C1 ' UWL!/ 0-./9-/*"8) .$)! /$ 03(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 04% ' UXL!/ 0-. -$.,0 MN/9-/*"8) .- .+*).' . # -)$ $+#-"(/$,0 *)"9)$/' ((((( 01% ' UYL!/ 0-. -$.,0 MN/9-/*"8) .- .+*).' . ('!*-(/$*).+0'(*)$- .M.0-/*0/ N (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( $ F0B3:=3.8((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( $- ' U[L"8) .)$/. .+$)$!$ ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( $2 -485- ' U\G9/'$. /.0.+ /9. .+$)$!$O[CW\CXVP((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( $4 ' U]LY-$/8- .+*0-'#$-0-"$ !>/' +- OWCUWUP((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0% ' VTG )$/$*).H$)/ -1 )/$*).!>/' .OUWVP((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0 Table 21 - Risque de PROM après fœtoscopie dans des séries de cas sélectionnées [3] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( B FG 8?"8 ? H 9" 89" 3/ I0%J(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -C ' VWL-9.0'//.*(+-/$!. )/- ' .9,0$+ . )-)$.* /-$. )U]]VOU\UP((((((((((((((((((((((((((((( -B ' VXL$)$/$*). '+-*90- (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 42 ' VYL$!!9- )/ ./ #)$,0 . /#9-+$ .!>/' .M^('!*-(/$*)9)*(/*; &4./$,0 +0'(*)$- C^.9,0 ./-/$*)-*)#*+0'(*)$- N ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( %1 Table 26 – du registre sur les hernies diaphragmatique du groupe de Leuven, taux de survie des fœtus atteints de hernie diaphragmatique isolée gauche en fonction du LHR observé/attendu (o/e LHR) et de la position intrathoracique du foie[3] ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C0 ' V[L'..$!$/$*)+-.$/ H*-$"$) (-4*'*"$,0 .('!*-(/$*).-*)#*+0'(*)$- .OVV]P ( CC2 Table 28 - stades embryologiques du développement pulmonaire (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CC1 ' V]G'"*-4/#( +-$. )#-" H0)!>/0.// $)/H0) (.. /#*-$,0 9*01 -/ 6 'H9#*"-+#$ M0.^0.C+ -0/) *0.0($'$''**.(+'$)"NOVV]P ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CB- ' WTG'"*-4/#( +-$. )#-" H0)!>/0.// $)/H0) 9*01 -/ 6'H #*"-+#$ )/9)/' MC*)" )$/'4./$ )*(/*$('!*-(/$*)D C 3G0/ -*$)/-+-/0(/# -+4D C(") /$- .*)) $("$)"DC0'/-.*0)NOXP((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CB2 FC0G 9< " (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C%0 FCG 98"8"KI4C%-J(((((((((((((((((((((((((( -$$ ' WWL.4)-*( ...*$9.039!0/. ! -( /0- 0/0 ) 0-'M.+$)$!$ /) )9+#'$ N ((((( -0B ' WXL)*('$ .*)"9)$/' ...*$9 .# 50))*01 0G)91 .+$)$!$((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -04 ' WYL') .9)9!$ .-$.,0 .).'H$)$/$*) #$-0-"$ !>/' *01 -/ +*0- (((((((((((((((( -C0 ' WZL9/$*+/#*"9)$ X('!*-(/$*).*)"9)$/' .MGUTC!/ 0- -*$..) $-*'./ -*2/#/*-DC. ($) "-*.. .. DC('!*-(/$*)9)*(/*; &4./$,0 DC .9,0 ./-/$*)-*)#*+0'(*)$- DC.+$)$!$N ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( --% -486- Table 37 – prévention GENERALE des toxiques chez un couple avant, pendant et après la grossesse (((((((((((((( -2- Table 38- prévention SPECIFIQUE des toxiques chez un couple avant, pendant et après la grossesse (PCB, polychlorobiphényles ; Poly-Bromo-DiphénylEther, PBDE ; PVC, chlorure de polyvinyle ; PP, Polypropylène ; PS, Poly Styrène ; PC, Poly Carbonate)[51, 53] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -24 ' W]L$!!9- )/ ./ #)$,0 . /#9-+$ .!>/' .M^('!*-(/$*)9)*(/*; &4./$,0 +0'(*)$- C^.9,0 ./-/$*)-*)#*+0'(*)$- N ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -B1 ' XTL+' '/*3$$/9).' 91 '*++ ( )/0(9$( )/((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -%- ' XUL'..$!$/$*) .$)9/$,0 . ./*3$$/9. (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -10 ' XVL)$1 03H9/0 . '- +-*/*3$$/9 / '/9-/*"9)$$/9M+-:/0-$-0..$N((((((((((((((((((((((((((((((( -1C ' XWL ./$)1$/-* (0//$*)"9)$,0 - 1 -. 1 ./9-$ .M+-:/0-$-0..$N ((((((((((((((((((((((((((( -1% ' XXG ./$)1$1* (0//$*)#-*(*.*($,0 .0- ''0' .#9(/*+*;9/$,0 . -*)" 0-.M+-:/0- $-0..$N ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2$$ ' XYG ./$)1$/-*.0- ''0' . 0-4*/ .M+-:/0-$-0..$N(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2$0 Table 46 - effets tératogènes des médicaments sur le fœtus [1] ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2$C Table 47 - effets tératogènes des médicaments et des métaux lourds sur le fœtus [1](((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2$- Table 48 - effets tératogènes de médicaments et autres substances sur le fœtus [1] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2$2 -487- TABLE DES MATIERES INTRODUCTION 666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 < CHAPITRE 1666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 A TERATOLOGIE & ANOMALIES CONGENITALES HUMAINES 66666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 A I. DÉFINITION((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((B 1. TERATOLOGIE HUMAINE [20]FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF Z 2. ANOMALIES CONGENITALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF [ 3. AGE DE LA GROSSESSE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF ] 4. CARACTERES HEREDITAIRE ET CONGENITALFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF UT HISTORIQUE DE LA TERATOLOGIE((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 00 II. 1. DES MONSTRUOSITES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF UU 2. DE LA TERATOLOGIE OU LA SCIENCE DES MONSTRES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF U] EPIDÉMIOLOGIE DES ANOMALIES CONGÉNITALES (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2 III. 1. MORTALITE INFANTILE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF VY 2. PREVALENCE DES ANOMALIES CONGENITALESFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF V] 3. MORBIDITE DES ANOMALIES CONGENITALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF W[ FACTEURS PERMETTANT DE MODIFIER L’ÉPIDÉMIOLOGIE(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C% IV. 1. PREVENTION PRIMAIRE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF W\ 2. DEPISTAGE ET DIAGNOSTIC ANTENATAL FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF W] CLASSIFICATION DES ANOMALIES CONGÉNITALES (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( - V. 1- GENERALITES ET DEFINITIONS FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF XV 2- TROIS CATEGORIES D’ANOMALIES CONGENITALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF XW 3- DIFFERENTS TYPES D’ANOMALIES CONGENITALES EN CLINIQUE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF XY 4- LES MALFORMATIONS ASSOCIEES OU MULTIPLES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF XZ 5- AUTRES TERMES PLUS SPECIFIQUES CONCERNANT LES ANOMALIES CONGENITALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF X] CONCLUSION (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2$ CHAPITRE 2666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 @< ETIOPATHOGÉNIE DES ANOMALIES CONGENITALES666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 @< INTRODUCTION((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 20 I. NOTIONS D’EMBRYO-FŒTO-PATHOLOGIE (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2C 1. PERIODE DE SUSCEPTIBILITE AUX FACTEURS TERATOGENES : DATE D’APPARITION DES ANOMALIES CONGENITALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF YW -489- 2. CAUSES DES MALADIES CONGENITALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF ZT 3. PATHOGENESE DES ANOMALIES CONGENITALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF ZZ FACTEURS TÉRATOGÈNES GÉNÉTIQUES (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( %0 II. 1- ANOMALIES OU ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF \V 2- ANOMALIES GENIQUES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF \W FACTEURS TÉRATOGÈNES EPIGENETIQUES((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( %- III. A. TERATOGENES BIOCHIMIQUES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF \\ B. TERATOGENES BIOLOGIQUESFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF \] C. TERATOGENES BIOPHYSIQUESFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF \] D. TERATOGENES SPECIFIQUES DES 4 MALFORMATIONSFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF \] A. TERATOGENES BIOCHIMIQUES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF ]T B- TÉRATOGÈNES BIOLOGIQUES (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 020 1. FACTEURS NUTRITIONNELS FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFUYU 2. LES CAUSES HORMONALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFUZX 3. LES CAUSES INFECTIEUSES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFUZ[ 4. FACTEURS IMMUNOLOGIQUES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU[] C- Tératogènes BIOPHYSIQUES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\U Facteurs mécaniques FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\Z 2. CAUSES MULTIFACTORIELLES((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0%4 IV. 1. DEFINITION FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\[ 2. EPIDEMIOLOGIEFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\[ 3. PHYSIOPATHOLOGIE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\[ 4. DIAGNOSTIC FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\\ 5. PRONOSTIC FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\\ 6. EXEMPLES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\\ ETIOPATHOGENIE DES 4 MALFORMATIONS CONGENITALES ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 0%1 V. 1. HERNIE DIAPHRAGMATIQUE CONGENITALE (HDC)FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU\] 2. MALFORMATIONS PULMONAIRES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFU]] 3. MYELOMENINGOCELE (TYPE DE SPINA BIFIDA CYSTICA) FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFVTW CONCLUSION ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( $1 A. CONCLUSION GENERALE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFVT] B. CONCLUSION SPECIFIQUE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFVUU CHAPITRE 36666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 =<@ PREVENTION ET TRAITEMENTS ANTENATAUX66666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 =<@ A. BASES RATIONNELLES DES THERAPIES FŒTALES INVASIVESFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFVU[ B. HISTOIRE DE LA CHIRURGIE FŒTALE : DE L’ANIMAL A L’HOMME FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFVVV C. L’EXPERIENCE FRANÇAISE PARISIENNE DE CHIRURGIE FŒTALEFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFVWY D. TECHNIQUES DE CHIRURGIE FŒTALE IN UTERO ET EX UTERO FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFVX[ -490- E. CLASSIFICATION DES DIFFERENTES TECHNIQUES DE CHIRURGIE FOETALE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFV\\ MESURES DE PRÉVENTION DES ANOMALIES CONGÉNITALES((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 1$ II. 1. MESURES NUTRITIONNELLES GENERALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFV]T 2. LES FOLATES ET LA PREVENTION DE DEFAUTS DE FERMETURE DU TUBE NEURAL [7, 80] FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFV]U 3. LA SUPPLEMENTATION MULTIVITAMINIQUE ET GLOBALE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFV][ 4. RECOMMANDATIONS NUTRITIONNELLES ET PHARMACOLOGIQUES ACTUELLES PENDANT LA GROSSESSE FFFV][ CONCLUSION ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C$ CHAPITRE 46666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >;? - A - 666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >;? UNE MALFORMATION DIAPHRAGMATIQUE : 666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >;? LA HERNIE DIAPHRAGMATIQUE CONGENITALE66666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >;? I. DÉFINITION DE LA HDC((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C$2 II. EMBRYOLOGIE DU DIAPHRAGME (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C$% 1. en ANTERIEUR: le septum transversum FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWT] 2. en LATERO-POSTERIEUR : les membranes pleuropéritonéales FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWT] 3. en POSTERO-MEDIAN : le mésentère œsophagien dorsal FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWUT 4. en LATERAL : les myotomes des somites cervicalesFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWUU 5. En BILATERAL et DIFFUS : innervation par le NERF PHRENIQUEFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWUU EPIDÉMIOLOGIE-FACTEURS DE RISQUES (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C0C III. 1. EPIDEMIOLOGIEFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWUW 2. FACTEURS DE RISQUE [7, 108]FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWUX ETIOPATHOGENIE(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C0B IV. 1. CAUSES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWUZ 2. ETIOPATHOGENIE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWU[ HISTOIRE NATURELLE ET PRONOSTIC(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C$ V. 1. L’HYPOPLASIE PULMONAIRE : PRONOSTIC PRE ET POSTNATALFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWVT 2. MALFORMATIONS ASSOCIEES : PRONOSTIC PRENATALFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWVV VI. DIAGNOSTIC(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CC 1. DIAGNOSIC POSITIFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWVW 2. DIAGNOSIC DIFFERENTIEL FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWVX 3. BILAN PRONOSTIQUE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWVY VII. TRAITEMENT ANTENATAL(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C1 A. PREVENTION PRIMAIRE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWV] B. TRAITEMENT PAR CHIRURGIE FŒTALE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWV] CHAPITRE 46666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >>? - B -6666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >>? -491- DEUX MALFORMATIONS PULMONAIRES :6666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >>? LA MALFORMATION ADENOMATOIDE KYSTIQUE (MAKP) ET66666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >>? LA SEQUESTRATION BRONCHOPULMONAIRE (SBP) 6666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >>? BPS66666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >>? MAKP I. DEFINITIONS ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CC2 II. EMBRYOLOGIE ET PHYSIOLOGIE PULMONAIRE (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CC4 1. EMBRYOLOGIE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWW[ 2. PHYSIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT PULMONAIRE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWXT EPIDÉMIOLOGIE - FACTEURS DE RISQUES(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C- III. A. MAPKFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWXV B. SBPFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWXW ETIOPATHOGENIE(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C-2 IV. A. MAKPFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWXY B. BPSFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWX[ DIAGNOSTIC(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C-1 V. A. MAKPFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWX] B. BPSFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWYW HISTOIRE NATURELLE – PRONOSTIC ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C2% VI. 1. EVOLUTION COMMUNE A TOUTE MASSE THORACIQUEFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWY\ 2. EVOLUTION SPECIFIQUE A CHAQUE MASSE THORACIQUE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWY] VII. TRAITEMENT PRENATAL (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( CBC 1. TRAITEMENT PAR CHIRURGIE FOETALE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWZW 2. PREVENTION FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFWZ\ CHAPITRE 46666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >AC - C - 666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >AC UNE MALFORMATION DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL : 66666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >AC LE SPINA BIFIDA OU MYELOMENINGOCELE 6666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 >AC I. DÉFINITION(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C40 II. EMBRYOLOGIE [40, 262, 263] ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C42 1. ORIGINE DU NEURECTODERME : L'INDUCTION NEURALE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFW[Y 2. LA NEURULATION OU DEVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE DU SYSTEME NERVEUX HUMAIN FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFW[Z 3. MECANISMES MOLECULAIRES DE LA NEURULATION EN 7 PHASES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFW\W III. 1. EPIDEMIOLOGIEFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFW]Z 2. Facteurs de risque tératogènesFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFW]\ IV. EPIDÉMIOLOGIE-FACTEURS DE RISQUES (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( C1B ETIOPATHOGENIE DES SPINA BIFIDA (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -$ -492- 1. CAUSES MULTIFACTORIELLES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXTV 2. PATHOGENESE OU EMBRYO-PHYSIOPATHOLOGIE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXTV HISTOIRE NATURELLE – EVOLUTION – PRONOSTIC (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -$% V. 1. HISTOIRE NATURELLE - EVOLUTION FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXT\ 2. PRONOSTIC APRES CHIRURGIE POSTNATALE PRECOCEFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXUU 3. PRONOSTIC APRES CHIRURGIE PRENATALE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXUW 4. MALFORMATIONS ASSOCIEES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXUY DIAGNOSTIC(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -0% VI. • DIAGNOSTIC PRENATAL FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXU\ VII. TRAITEMENT FŒTAL((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -C 1. PREVENTION PRIMAIRE : LES FOLATES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXVW 2. THERAPEUTIQUE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXVY a. Médicamenteux FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXVY b. Chirurgie fœtale endoscopique FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXVY c. Chirurgie fœtale ouverte (CFO) des MMC [312, 323] FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXV[ 1ER. JUSTIFICATION DE LA CHIRURGIE FOETALE OUVERTE (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -% 1. Pourquoi ? FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXV\ 2. Comment ? FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXWT 3. Quand ?FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXWT 4. Où ? FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXWU TECHNIQUE CHIRURGICALE FOETALE OUVERTE DES MMC((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -C 2E. 1. Gestion préopératoire FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXWV 2. Gestion peropératoire FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXWW 3. Gestion Postopératoire FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXW] CHAPITRE 56666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 ??? PERSPECTIVES D’AVENIR EN MEDECINE ET CHIRURGIE FŒTALE 666666666666666666666666666666666666666666666 ??? ETIOPATHOGENIE ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( --2 I. 1. ETIOPATHOGENIE GENERALE DES ANOMALIES CONGENITALES FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXXY 2. ETIOPATHOGENIE SPECIFIQUE DES 4 MALFORMATIONS FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXX[ PREVENTION ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -20 II. A. PREVENTION GENERALE DES ANOMALIES CONGENITALESFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXYU B. PREVENTION SPECIFIQUE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXY[ C. LA PREVENTION DU FUTUR FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXY] III. THERAPIE FOETALE ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -B2 A. LA CHIRURGIE FOETALEFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXZ[ F. THERAPIES FŒTALES ACTUELLES AVEC LES ACCES FŒTAUX FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXZ[ G. CHIRURGIE FŒTALE OUVERTE POUR LES TERATOMES SACROCOCCYGIENS[4] FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFXZ] H. CHIRURGIE FŒTALE FŒTOSCOPIQUE POUR LES VALVES DE L’URETRE POSTERIEUR FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX[X -493- I. THERAPIE CELLULAIRE ET THERAPIE GENIQUE EMBRYOFŒTALES OU IN UTERO[229] FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX[[ ANNEXES 666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 ?B> ANNEXE-1 (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -%C TOXICOLOGIE DU MÉDICAMENT((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -%C I. INTRODUCTIONFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX\W II. LES TOXICITES : AIGÜE, SUB-CHRONIQUE & CHRONIQUE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX\W III. REPROTOXICITE ET TERATOGENICITE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX\W IV. MUTAGENICITE ET CARCINOGENICITE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX\W I. INTRODUCTIONFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX\W II. LES TOXICITES : AIGÜE, SUB-CHRONIQUE & CHRONIQUE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX\] III. REPROTOXICITE ET TERATOGENICITE OU TOXICITE EMBRYO-FOETALE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX]U IV. MUTAGENICITE ET CARCINOGENICITE FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFX]Z ANNEXE-2 (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 2$ -494- REFERENCES 1. Wilson RD, Johnson JA, Summers A, et al: Principles of human teratology: drug, chemical, and infectious exposure. J Obstet Gynaecol Can 29:911-926, 2007 2. Nieuwkoop PD, Weijer CJ: Neural induction, a two-way process. Med Biol 56:366-371, 1978 3. Deprest JA, Flake AW, Gratacos E, et al: The making of fetal surgery. Prenat Diagn 30:653-667, 2010 4. Adzick NS: Open fetal surgery for life-threatening fetal anomalies. Semin Fetal Neonatal Med 15:1-8, 2010 5. Jancelewicz T, Harrison MR: A history of fetal surgery. Clin Perinatol 36:227-236, vii, 2009 6. 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