Estimation par Maximum a Posteriori de

Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Estimation par Maximum a Posteriori de paramètres
d’équations différentielles
Application à la prédiction de réactions à un changement de traitement chez les
patients infectés par le VIH.
Mélanie Prague et Daniel Commenges
ISPED, Université Bordeaux 2
Inserm U897 - Équipe Biostatistique
GDR Statistiques et Santé
30 mai 2011 - Paris
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Les problématiques liées au VIH
HAART : Les antirétroviraux actuels permettent de contrôler l’infection mais il
existe de nombreux effets secondaires
→ Dray-Spira et al., AIDS, 2007
Modelisation ODE et HIV : Les modèles à équations différentielles permettent de
modéliser l’intéraction entre VIH et système immunitaire
→ Perelson et al., Science, 1996
Modelisation ODE et Pharmaco-dynamique/cinétique : Prise en compte du
traitement - problèmes d’identifiabilité
→ Wu et al., JAIDS, 2005
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Objectif
Modelisation, mettre en relation :
- Biomarqueurs usuels du VIH (CD4 et Charge virale)
- Covariables ”pharmacométrique” (dose, poids ...)
→ Estimation populationnelle MAP par ODE avec effets aléatoires et
covariables
Prédiction :
- Changement de traitement
- Changement de dose
→ Estimation individuelle par les estimateurs empiriques de Bayes
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Modèle biologique : Système dynamique
Compartiments Biologiques
Compartiment
Q
T
T∗
V
M. Prague et D. Commenges
Signification
CD4 Quiescents
CD4 Activés
CD4 Activés Infectés
Virions
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Modèle biologique : Système dynamique
Dynamique des cellules T ∗ (CD4 infectés)
dT ∗
= γVT − µT ∗ T ∗
dt
Paramètre
µT ∗
γ
M. Prague et D. Commenges
Signification
Taux de décès des cellules T ∗
Infectivité : Taux d’infection des cellules T par les virions
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Modèle biologique : Système dynamique (1)
Modèle à cellules T activées















dQ
dt
=
λ − µQ Q − αQ + ρT
dT
dt
=
αQ − ρT − µT T − γVT
dT ∗
dt
=
γVT − µT ∗ T ∗
dV
dt
=
πT ∗ − µV V
Modèle de variabilité
ξ˜i
=
ξ˜li
=
φl + zli (t)βl +
{z
}
|
α̃i , λ̃i , ..., γ˜0 i , µ̃iV
Effets fixes
M. Prague et D. Commenges
ω i (t)u i
| l {z }
Effets aléatoires
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Modèle biologique : Système dynamique (2)
Modèle à cellules T activées
Introduction d’une fonction ”pharmaco-dynamique” ψ
γ̃ = log(γ) = γ̃0 + ψ(.)
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
L’idée ”Modèle de régression”
ψ pourrait dépendre : du traitement, de la dose, du poids . . .
ψ(dji (t), wi (t)) =
{z
}
|
Effet du traitement
βj
κ d
dji (t)
| {z }
Fonction de la dose
w̄j
wi (t)
|
{z
κw
}
Fonction du poids
dji (t)
:
Dose standardisée de traitement j prise au temps t par l’individu i
w̄j
:
Poids usuel pour les doses standards du traitement j
wi (t)
:
Poids de l’individu i au temps t
βj < 0
:
Paramètre de régression pour le traitement j
κd
:
Paramètre de puissance pour le poids
κw
:
Paramètre de puissance pour le poids
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
L’idée ”pharmaco-dynamique”
Modélisation dose-effet in vitro (Shen et al., Nat. Med., 2008)



ψ(dji (t), wi (t)) = log 1 −

{z
}
|
Effet du traitement

1
1+
dji (t)
IC50
w̄ j κw


mj 

j
wi (t)
dji (t)
:
Dose standardisée de traitement j prise au temps t par l’individu i
w̄j
:
Poids usuel pour les doses standards du traitement j
wi (t)
:
Poids de l’individu i au temps t
mj
:
Coefficient de Hill pour le traitement j
IC 50j
:
Dose à 50% d’efficacité pour le traitement j
κw
:
Paramètre de puissance pour le poids
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Modèle statistique
Modèle d’observation
Charge Virale :
Nombre de CD4 :
Yij1 = log10 (V (tij , ξ˜i )) + ij1
Yij2 = (Q(tij , ξ˜i ) + T (tij , ξ˜i ) + T ∗ (tij , ξ˜i ))0.25 + ij2
Choix des a priori :
- Paramètres biologiques et covariables : Loi normale
- Effets aléatoires : Demi-Cauchy
- Erreurs de mesure : Loi uniformes
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Algorithme d’Estimation : Newton-Raphson like
→ Log-Vraissemblance pénalisée
LPOi
LPO
1
= LOi + log (Prior )
X n
LPOi
=
i≤n
→ RVS : Robust Variance Scoring (Guedj et al., Biometrics 2008 Commenges et al., ArXiv, 2006)
UOi (θk )
=
H(θk ) ≈ G (θk )
=
∂LOi
|θ
∂θ k
X
ν
∂ 2 Prior
0
UOi (θk )UO
(θk ) + U(θk )U 0 (θk ) −
i
n
∂θ2
i≤n
→ Switch automatique sur Marquardt classique si échec RVS
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Convergence de l’algorithme
Critères de statibilisation :
- |θ(k+1) − θk | < 0.1
- |LPO (θ(k+1) ) − LPO (θk )| < 0.1
Critères de convergence :
- RDM : Relative distance to Maximum
rdmk =
U(θk )G −1 (θk )U 0 (θk )
< 0.5
m
Critères de reproductibilité :
- Unicité/Précision du point de convergence à partir de plusieurs valeurs initiales
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Prédiction
→ Estimation populationnelle en excluant l’individu
→ Estimation Bayésienne individuelle de ses effets aléatoires
ξ˜li
=
˜l + σ̂ û (i)
ξˆ
ξ̃l
˜l
ξˆ
:
Estimateur du paramètre ξ˜l
σ̂ξ̃l
:
Estimateur de l’écart-type de l’effet aléatoire de ξ˜l
û (i)
:
Mode a posteriori de l’effet aleatoire pour l’individu i
→ Calculer trajectoires individuelles
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Données d’essai clinique ALBI
149 patients :
- 51 d4T+ddI (6 mois)
- 49 AZT+3TC (6 mois)
- 49 Switch : d4T+ddI (3 mois) puis AZT+3TC (3 mois)
Données receuillies :
- Biomarqueurs (Charge virale - Nombre de CD4)
- Doses de traitement prescrites
- Doses de traitement prises (auto-receuil)
- Autres Covariables (poids, age...)
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Estimation pour ALBI
α
µT ∗
λ
µT
π
ρ
γ0
µQ
µV
βAZT +3TC
βd4T +ddI
κd
κw
σα
σµT ∗
σCV
σCD4
M. Prague et D. Commenges
Point de
départ
-6.21
-0.05
2.55
-2.59
4.04
-4.34
-5.76
-9.00
2.90
-1.10
-1.10
0.70
0.50
0.31
0.25
-
A PRIORI
Moy./médiane
-6.21
-0.05
2.55
-2.59
4.04
-4.34
-5.76
-9.00
2.90
-1.10
-1.10
0.70
0.50
0.31
0.25
-
e-t.
2.00
0.68
1.90
0.34
2.66
1.38
4.02
1.00
0.68
1.00
1.00
0.50
0.50
-
A POSTERIORI
Moy.
e-t.
-3.07
0.19
-0.52
0.12
2.61
0.15
-2.53
0.11
3.65
0.64
-5.10
0.75
-5.43
0.08
-10.84
0.97
2.93
0.65
-0.89
0.07
-0.92
0.07
0.11
0.03
0.02 (NS)
0.02
0.38
0.03
0.04
0.01
0.45
0.01
0.19
0.004
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Choix des patients du changement de traitement
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
16 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Prédiction de changement de traitement
Patient 881, premier quartile CV finale
Temps
Dose AZT+3TC
Dose d4T+ddI
M. Prague et D. Commenges
0
0
1.47
83
1
0
96
0
0
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
99
1
0
17 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Prédiction de changement de traitement
Patient 642, médiane CV finale
Temps
Dose AZT+3TC
Dose d4T+ddI
M. Prague et D. Commenges
0
0
1
85
1
0
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
18 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Prédiction de changement de traitement
Patient 748, troisième quartile CV finale
Temps
Dose AZT+3TC
Dose d4T+ddI
M. Prague et D. Commenges
0
0
1.47
91
1
0
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
19 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Choix des patients du changement de dose
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
20 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Prédiction de changement de dose
Patient 156, premier quartile CV finale
Temps
Dose AZT+3TC
Dose d4T+ddI
M. Prague et D. Commenges
0
0
0
28
0
1.47
55
0
0
61
0
1.47
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
90
1
0
21 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Prédiction de changement de dose
Patient 660, médiane CV finale
Temps
Dose AZT+3TC
Dose d4T+ddI
M. Prague et D. Commenges
0
1
0
71
0
0
148
1
0
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
22 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Prédiction de changement de dose
Patient 316, troisième quartile CV finale
Temps
Dose AZT+3TC
Dose d4T+ddI
M. Prague et D. Commenges
0
0
1
4
0
0.5
12
0
0
59
0
1.47
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
65
0
0
91
1
0
23 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Conclusion et perspectives
→ La prise en compte de la dose améliore le modèle (fit + prediction)
Perspective
- Affiner le modèle pharmacodynamique(effet palier - effet seuil)
- Travailler sur des données mieux renseignées (avec plus de variabilité de doses Receuil plus rigoureux de l’adhérence)
- Proposer une individualisation de la dose
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
24 / 27
Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
Bibliographie
A.S. Perelson, A.U. Neumann, M. Markowitz, J.M. Leonard and D.D. Ho
HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral
generation time
Science 271, 1996.
D. Commenges, H. Jacqmin-Gadda, C. Proust and J. Guedj
A newton-like algorithm for likelihood maximization: The robust-variance
scoring algorithm
Arxiv 2006.
J. Guedj, R. Thiébaut et D. Commenges
Maximum Likelihood Estimation in Dynamical Models of HIV.
Biometrics 63, 2007, 1198-1206.
L. Shen, S. Peterson, A. Sedaghat, M. McMahon, M. Callender, H. Zhang,
Y. Zhou, E. pitt, K. Anderson, E. Acosta et R. Siliciano
Dose-response Curve slope sets class-specific limits on Inhibitory Potential of
Anti-HIV drugs
Nat. Med. 14, 2008, 762-766.
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
ANNEXE (1)
Profile Likelihood
LPO
kd = 0
kd = 0.25
kd = 0.5
kd = 0.75
kd = 1
kw = 0
-863
-809
-851
-895
-934
kw = 0.25
-919
-825
-845
-883
-922
kw = 0.5
(-990,rdm=2.8)
-877
-877
-898
-927
LPO
kd = 0
kd = 0.02
kd = 0.04
kd = 0.06
kd = 0.08
kd = 0.1
kd = 0.12
kd = 0.14
kd = 0.16
kd = 0.18
kd = 0.2
kw = 0
-863.1
-800.9
-799.1
-797.9
-797.28
-797.26
-797.5
-798.4
-802.4
-804.5
-803.3
kw = 0.75
(-1117,rdm=7.3)
-923
-917
-927
-948
kw = 0.05
-868.5
-804.5
-802.0
-800.1
-797.8
-797.7
-797.24
-797.3
-797.9
-799.0
-800.4
kw = 1
(-1291,rdm=9.8)
-962.0
(-986,rdm=11.6)
(-1120,rdm=9.5)
(-1375,rdm=10.2)
kw = 0.1
-879.3
-812.4
-809.4
-806.8
-804.7
-803.1
-801.9
-801.2
-801.0
-801.3
-802.0
Nous choisissons : kd = 0.1 et kw = 0
→ Il n’y a pas d’effet significatif du poids dans cette modélisation
M. Prague et D. Commenges
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
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Contexte
Méthode
Résultats
Conclusion
ANNEXE (2)
RMSE : Drylewicz, AOAS 2010 vs notre modèle
RMSE
786
156
660
316
219
Moyenne
M. Prague et D. Commenges
CV
0.11
1.29
0.34
0.27
0.72
0.55
CD4
60.12
40.24
19.46
63.10
39.65
44.51
CV-AOAS
0.25
1.42
0.41
1.09
0.83
0.8
Estimation MAP et prédictions : Application au VIH
CD4-AOAS
65.42
57.04
43.95
70.04
46.03
56.50
27 / 27