Que faire quand une métastase hépatique disparait sous

SOMMAIRE
Situation fréquence et évolution du problème.
E. Mitry (Paris)
Qu’est-ce qu’une réponse complète à l’imagerie ?
V. Vilgrain (Clichy)
Discordances entre réponse complète à l’imagerie et réponse complète à
l’histologie.
A. Sa-Cunha (Bordeaux)
Que faire des MH disparues initialement résécables ?
S. Benoist (Boulogne)
Que faire des MH disparues initialement non-résécables ?
D. Goere (Villejuif)
Aspects pratiques du traitement chirurgical lorsque des MH ont disparu à
l’imagerie. (clips, écho, chirurgie, sonovue, RF, CIAH)
D. Elias (Villejuif)
SITUATION FREQUENCE ET EVOLUTION DU PROBLEME
Emmanuel Mitry
Fédération des spécialités digestives.
Hôpital Ambroise Paré, Boulogne.
La réponse complète : une situation rare
En cas de métastases hépatiques d'origine colorectale, les taux de réponses objectives selon les critères RECIST
obtenus après chimiothérapie (FOLFOX, FOLFIRI voire FOLFOXIRI), éventuellement associée à un traitement
anti-EGFR (cetuximab, panitumumab) ou antiangiogénique (bevacizumab), peuvent aller jusqu'à plus de 70 %
permettant parfois une résection chirurgicale à visée curative chez des patients considérés comme ayant une
maladie initialement non résécable. Les taux de réponses morphologiquement complètes rapportées avec les
principales associations thérapeutiques sont présentés dans le tableau et varient entre 0,5 et 8 %.
L'optimisation des protocoles de chimiothérapie par l'utilisation des thérapies dites ciblées ne semble pas avoir
modifié de façon importante le taux de réponses complètes et, dans les études où cela était indiqué, les taux
de réponses complètes n'étaient pas significativement différents entre les bras avec chimiothérapie seule ou
ceux avec chimiothérapie + thérapie ciblée 1-4.
Les taux de réponses complètes pourraient être supérieurs en cas de chimiothérapie intra-artérielle hépatique
(7 % dans une étude de phase II utilisant l'oxaliplatine) 5.
Plus que la réponse complète morphologique, c'est la réponse complète histologique (RCH) qui est importante
après exérèse chirurgicale de métastases hépatiques. Elle est globalement observée dans 4 % des cas et est
associée à une amélioration de la survie globale (76 % à 5 ans) 6. Les facteurs associés à la survenue d'une RCH
sont un âge inférieur à 60 ans, une taille < 3 cm, un taux d'ACE ≤ 30 mg/ml et l'obtention d'une réponse
objective morphologique. En fonction de la présence ou non de ces variables, le taux de RCH varie de 0,2 % à
30 % 6.
Problèmes posés par la disparition des métastases hépatiques
La disparition complète de l'ensemble des lésions secondaires (qui définit la réponse complète) reste donc un
évènement très rare. Une situation beaucoup plus fréquente, et dont l'incidence est en augmentation bien que
difficilement chiffrable est la disparition de certaines lésions. C'est dans ce cas, lorsqu'un geste local est
envisagé, que peuvent se poser, selon la topographie des lésions disparues et le geste chirurgical envisagé, des
problèmes de stratégie thérapeutique.
En effet, on sait que les lésions ayant disparu en imagerie ne sont pas toujours guéries 6, 7 et devraient être
réséquées pour éviter une reprise évolutive. Ces données sont cependant discutées, une série rapportant
l'absence de récidive dans 73 % des cas 8 et une autre plus récente un taux de "vraies" réponses complètes
(RCH ou absence de reprise évolutive en imagerie) dans 66 % des cas 9. Ces discordances qui posent la question
de la validité l'évaluation de la réponse morphologique en imagerie après chimiothérapie 10 ont des
conséquences importantes sur la prise en charge chirurgicale de ces patients.
La disparition des métastases hépatiques peut rendre leur localisation et repérage difficile, voire impossible, en
per-opératoire. Lorsque l'on sait que le geste réalisé "emportera" à coup sûr la lésion, cela n'est pas un
problème. Lorsqu'il n'est pas certain que la zone où se trouvait la lésion disparue soit réséquée, le risque d'une
exérèse non satisfaisante d'un point de vue carcinologique, car laissant la lésion en place est important. Dans
cette situation, le risque de récidive pourrait être diminué, et une guérison définitive envisagée, par la
réalisation d'une chimiothérapie adjuvante, éventuellement par voie intra-artérielle 11.
Que faire également lorsque la disparition de certaines lésions hépatiques permet d'envisager une résection
chirurgicale des lésions restantes chez un patient ayant des métastases initialement considérées comme non
résécables ? Faut-il opérer le patient et réaliser une exérèse potentiellement incomplète en laissant en place la
zone où étaient localisées les lésions disparues ? Quel sera le bénéfice réel pour le patient en terme de survie
globale dans cette situation où le risque de reprise évolutive des lésions laissées en place, et qui ne seront pas
toujours résécables ou accessibles à une destruction par radiofréquence, est élevé ?
Dans ces situations difficiles, la stratégie thérapeutique doit être envisagée sur le long terme et discutée en
réunion de concertation multidisciplinaire. Les options possibles seront discutées par les autres intervenants.
Tableau. Taux de réponses morphologiques avec les principaux protocoles de chimiothérapie
Traitement
Taux de RO (%)
Taux de RC (%)
FOLFIRI 12, 13
41-56
2,8-6
FOLFOX 13
54
4,5
FOLFOXIRI 12, 14
66-70
2,9-8
Chimio + anti-EGFR (KRAS WT) 3, 4
59-61
0,5-3
Chimio + antiVEGF 1, 2
45-58
3,7-5,3
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QU’EST CE QU’UNE REPONSE COMPLETE A L’IMAGERIE ?
L’imagerie joue un rôle capital dans le diagnostic et le bilan pré-opératoire des métastases hépatiques
notamment d’origine colorectale. Elle a aussi sa place pour évaluer la réponse tumorale. Nous allons voir dans
ce chapitre plus particulièrement la réponse complète en imagerie.
I – Les critères classiques
L’évaluation de la réponse tumorale après chimiothérapie repose sur des critères morphologiques qui ont
d’abord bidimensionnels (critères OMS) puis secondairement unidimensionnels (critères RECIST).
Les critères RECIST ont fait récemment l’objet de modifications. Le principe reste le même et est basé sur la
mesure unidimensionnelle du plus grand diamètre de la tumeur. Les principaux changements du RECIST 1.1
concernent le nombre de lésions totales à mesurer (qui sont passées de 10 à 5) et le nombre de lésions à
mesurer par organe (qui sont passées de 5 à 2) (1, 2).Ces critères réactualisés ne prennent pas en compte
l’évaluation volumique de la charge tumorale ni l’évaluation fonctionnelle en dehors de la TEP en association à
l’imagerie morphologique pour déterminer la progression. Il faut également souligner que les critères RECIST
ont été établis pour avoir une approche standardisée de la mesure et du changement objectif des tumeurs
solides de l’adulte permettant de déterminer la présence ou non d’un effet antitumoral notamment de
nouveaux agents.
Le tableau ci-dessous détaille la définition des critères en distinguant réponse complète, réponse partielle,
stabilité et progression tumorale. La réponse complète correspond dans cette classification à la disparition de
la lésion cible (pour les parenchymes mais pas pour les adénopathies). Il faut aussi ajouter que s’il existe une
réponse dissociée : réponse complète ou partielle d’une lésion cible et apparition d’une nouvelle lésion, on
considère qu’il existe une progression tumorale (1).
Critères
Description
Réponse complète
Disparition lésion cible
Tout ganglion <10mm
Réponse partielle
Au moins 30% diminution de la somme des diamètres par
rapport au baseline
Progression
Au moins 20% augmentation de la somme des diamètres par
rapport à la plus petite valeur
Augmentation absolue d’au moins 5 mm
Stabilité
Pas de changement significatif
Dans le foie la disparition d’une métastase, surtout si elle est située à proximité de la capsule hépatique, peut
s’accompagner d’une rétraction capsulaire.
II – Les facteurs favorisant la réponse complète
Les facteurs favorisant la réponse complète sont (3):
-
la petite taille des lésions avant la chimiothérapie ;
-
l’apparition de calcifications sous chimiothérapie ;
-
la chimiothérapie intra-artérielle ;
-
la normalisation de l’ACE.
III – Quels examens d’imagerie sont intéressants pour évaluer la réponse complète ?
La réponse complète telle que définie par les critères RECIST est habituellement mise en évidence par scanner
ou IRM réalisés après chimiothérapie. Il peut cependant exister des discordances d’un examen à l’autre :
-
scanner ou IRM pré-opératoire ne retrouvant de lésion cible mais métastase retrouvée en échographie
peropératoire :
-
discordance entre les données morphologiques (scanner) et fonctionnelles (TEP). Dans une série de
20 métastases hépatiques d’origine colorectale chez sept patients, une réponse complète était
observée en PET 10 fois sur 17 (58% des lésions) et en scanner seulement quatre fois sur 17 (23%) ;
ceci s’expliquant par des lésions toujours visibles au scanner ne fixant pas en TEP et sans reliquat
tumoral en anatomopathologie (4).
IV – Quelle est la signification d’une réponse complète en imagerie ?
Depuis les travaux de Benoist et al, on sait aujourd’hui qu’il existe une mauvaise corrélation entre la réponse
complète en imagerie et la réponse complète en anatomopathologie. En effet, dans leur expérience, 83% des
lésions ayant une réponse complète au scanner contenaient des reliquats tumoraux macroscopiques ou
microscopiques (5).
Dans un travail récent réalisé chez 435 patients avec métastases hépatiques d’origine colorectale, une
disparition complète d’au moins une lésion était observée chez 39 patients (9% de la population) ; la disparition
complète des lésions en imagerie étant soit confirmée lors de la résection hépatique, soit surveillée au moins
un an. Chez les 39 patients, 118 métastases hépatiques avaient disparu sous chimiothérapie. Il s’est avéré que
la majorité d’entre elles (75/118, 64%) correspondait à une réponse complète pathologique ou était confirmée
par le suivi évolutif (3).
Ainsi la corrélation radiopathologique pour l’évaluation de la réponse complète est décevante puisqu’on peut
observer d’une part des métastases hépatiques qui disparaissent complètement sous chimiothérapie, ne sont
plus visibles en imagerie mais au sein desquelles persistent des reliquats tumoraux et d’autre part des lésions
qui sont visibles en imagerie, présentent le plus souvent une réponse partielle et chez lesquelles un examen
anatomopathologique ne retrouve pas de reliquat tumoral.
Dans le premier cas de figure (disparition des lésions en imagerie), la conduite à tenir n’est pas univoque, peut
nécessiter la mise en place d’un harpon dans la zone où était la tumeur de façon à réaliser la résection
chirurgicale.
V – Critères en imagerie suggérant une réponse majeure
Récemment, des critères morphologiques en dehors de l’évolution de la taille ont été évalués et comparés aux
critères RECIST dans une population de 50 patients ayant 234 métastases hépatiques d’origine colorectale
traitées par chimiothérapie et Avastin (6). Ces critères morphologiques, analysés au scanner, étaient basés sur
la densité tumorale (hétérogénéité, homogénéité ou aspect mixte), l’interface foie/tumeur (mal défini, variable
ou net) et l’existence ou pas d’une prise de contraste en anneau à la périphérie de la lésion. Les métastases
devenant homogènes et hypodenses, bien limitées et sans rehaussement périphérique étaient considérées
comme ayant un aspect de réponse optimale. Les patients étaient ainsi répartis en trois groupes : absence de
réponse, réponse incomplète ou réponse optimale en fonction de l’aspect tomodensitométrique avant et après
chimiothérapie. Cette classification était comparée à un score quantitatif anatomopathologique basé sur le
pourcentage de reliquat tumoral (de 0 à 100%) (6).
Il est apparu que cette classification morphologique était mieux corrélée au score anatomopathologique que le
score RECIST. La survie était significativement différente chez les patients opérés et chez les patients non
opéré, en fonction de ces critères morphologiques contrairement aux critères RECIST.
On peut aussi penser que l’imagerie fonctionnelle (TEP, IRM de diffusion…) permettrait de prédire la réponse
histologique. Des travaux préliminaires, montrent que la valeur du coefficient d’ADC est significativement
différente chez les patients répondeurs et non répondeurs (7, 8).
En conclusion,
Bien qu’il existe des cas discordants entre l’imagerie et l’anatomopathologie, on peut observer en imagerie des
signes qui suggèrent fortement une réponse complète histologique, de nouveaux signes morphologiques ou
fonctionnels permettront probablement d’améliorer les performances de l’imagerie.
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DISCORDANCES ENTRE REPONSE COMPLETE A L’IMAGERIE ET REPONSE
COMPLETE A L’HISTOLOGIE
A Sa Cunha
CHU Bordeaux
Réponse histologique complète
Les progrès de la chimiothérapie et l’association des biothérapies permettent d’augmenter les taux de
réponses des métastases des cancers colorectaux. L’augmentation du taux de réponse est corrélée au taux de
résécabilité et s’accompagne d’une augmentation du nombre de malades ayant des réponses histologiques
complètes (RPC) (pas de résidu tumoral à l’examen histologique).1 Le taux de réponse histologique complète
est en moyenne de 9% (2 à 24%).2 Le taux de RPC est de 1% avec le 5FU, de 2 à 3% avec une association 5FU
irinotecan, de 1,5 à 4% avec une association 5FU oxaliplatine.3 Les taux de RPC atteignent 20% lorsqu’on
associe de l’avastin ou dans des protocoles de chimiothérapie avec de l’oxaliplatine en intra-artériel.4, 5
La réponse histologique complète est un facteur prédictif de survie globale et sans progression
prolongée.6, 7 Ainsi, dans l’étude d’Adam et al.6, la survie globale à 5 ans était de 76% dans le groupe RPC vs
45% dans le groupe sans RPC (p=0,004). De même, les survies sans récidive à 5 ans étaient respectivement de
69% et 19% (p<0,001) dans le groupe avec et sans RPC. Dans cette étude, les facteurs prédictifs de RPC, en
analyse multivariée, étaient un âge < 60 ans, une taille de la métastase au diagnostic < 3cm et un taux d’ACE <
30ng /mL.
Réponse clinique complète
La réponse clinique est évaluée sur les examens d’imagerie (essentiellement le scanner) réalisés avant
et après chimiothérapie, selon les critères RECIST. Ces critères ne sont pas adaptés pour juger de l’efficacité
d’un protocole utilisant du Bevacizumab. En effet, si l’ajout du bevacizumab à une chimiothérapie à base
d’oxaliplatine améliore la survie sans progression, il n’entraine pas de modifications du taux de réponse selon
les critères RECIST.8 Il est donc probable qu’à l’avenir on soit amené à changer la définition de la réponse
clinique complète (RCC) et les moyens de l’apprécier. 9
La RCC est définie par la disparition de toutes les métastases sur le bilan radiologique. Dans la littérature, le
taux de RCC est en moyenne de 4% (0-38%). Comme pour la RPC, le taux de RCC dépend de la chimiothérapie
utilisée mais aussi du bilan d’imagerie réalisé et du délai de celui-ci par rapport à la chirurgie. Une méta-analyse
récente montre la supériorité de l’IRM par rapport au scanner pour la détection des métastases hépatiques.10
Dans l’étude d’Adam et al.6 le taux de RCC était de 0,3% et le taux de RPC de 4%. Dans cette étude il n’existait
pas de corrélation entre la RCC et la RPC, aucun patient ayant une RCC n’avait de RPC.
Cependant si la RCC demeure un événement rare, la disparition d’une partie des métastases (missing
métastases) lors du bilan de réévaluation après chimiothérapie est une situation clinique qui devient de plus en
plus fréquente avec les nouveaux protocoles de chimiothérapie.La corrélation de cette disparition clinique avec
la réponse pathologique, et le devenir des métastases disparues laissées en place sont importants à connaitre
pour adapter les prises en charges oncochirurgicales.
Missing métastases
Dans l’étude de Benoist et al,11 la présence d’un résidu macroscopique ou de cellules vivaces à
l’examen histologique ou la survenue d’une récidive précoce (<1 an) des métastases laissées en place était
constatée pour 83% des métastases disparues sur le bilan morphologique. Depuis 3 publications rapportent des
résultats discordants : l’absence de matériel tumoral ou de récidive pour 62 à 70% des missing métastases3,
12, 13.
L’analyse de ces articles permet de comprendre ces résultats contradictoires dus aux modalités du bilan
préopératoire et aux protocoles de chimiothérapie utilisés (Tableau I).
o
Métastase disparue à l’imagerie visible en peropératoire
Lors de la laparotomie, un résidu tumoral macroscopique sur le site des missing métastases est constaté
chez 7 à 36% des missing métastases.3, 11-13 Ce taux est de 30 et 36% lorsque seul un scanner est réalisé en
préopératoire.3, 11-13 Ce taux diminue jusqu’à 7% (7-11%) lorsque le bilan morphologique associe au scanner,
une IRM et parfois un Petscan. Ces résultats soulignent l’importance du bilan radiologique préopératoire et en
particulier de l’association au scanner des autres moyens radiologiques (IRM, écho sonovue, PetSCAN), lorsque
que des métastases ne sont plus visibles après chimiothérapie.
L’analyse histologique de ces métastases retrouvées lors de l’exploration chirurgicale montre que 35 à 45 % de
ces métastases sont en RPC.
o
Métastase disparue à l’imagerie NON visible en peropératoire
Lorsque le site des missing métastases est réséqué le taux de réponse histologique complète varie dans les
séries de 20 à 100%.3, 11, 13 Cette différence de taux de réponse complète peut s’expliquer par les différences
de protocoles de chimiothérapie utilisés et en particulier par l’utilisation de chimiothérapie intra-artérielle.
Ainsi, dans l’étude d’Elias et al., le taux de réponse histologique complète était respectivement de 86% et 22%
(p<0,02) chez les patients ayant reçus de l’oxaliplatine en intra-artérielle ou pas.12Cependant, des cellules
tumorales vivaces ont été identifiées pour 0 à 80% des missing métastases réséquées3, 11, 13, ce qui expose
les patients à une récidive des missing métastases laissées en place. ces résultats montrent que chez, il
persiste. Ainsi, dans l’étude de Benoist et al., une récidive survenait sur le site des missing métastases laissées
en place dans 74% des cas.11 Dans les trois autres études, le taux de récidive variait de 38 à 41%.3, 12, 13 Ces
différences de taux de récidive des missing métastases peuvent s’expliquer par :
1.
Des taux de stérilisation des métastases différents : importance de la chimiothérapie préopératoire.
2.
L’tilisation de la chimiothérapie intra-artérielle postopératoire.
Dans l’étude d’Elias et al., une récidive hépatique est survenue respectivement chez 0 et 73% (p<0,01)
des patients ayant reçu de la chimiothérapie intra-artérielle postopératoire ou pas.12 Ces résultats
sont confirmés par les deux autres études utilisant de la chimiothérapie intra-artérielle.3, 13
L’ensemble de ces résultats confirment que la concordance entre réponse clinique et histologique est
limitée, conduisant à proposer lorsque cela est possible la résection des sites des métastases ayant disparues
sur le bilan radiologique. Lorsque ceci est impossible (problème de localisation ou volume hépatique résiduel
insuffisant) une chimiothérapie adjuvante est nécessaire pour diminuer le risque de récidive. La chimiothérapie
intra-artérielle semble donner les meilleurs résultats dans cette situation et expliquer les différences de taux de
récidives entre les séries.
Les malades ayant des missing métastases sont par définition des malades qui ont une réponse
clinique (selon les critères RECIST) excellente. Adam et al. ont montré que la réponse à la chimiothérapie est un
facteur pronostique de survie globale et sans récidive.14 Dans la série D’Auer et al., la survie globale à 5 ans
des patients ayant des missing métastases atteignait 65%13et dans l’étude de Tanaka et al., la survie à 5 ans
était de 100%lorsque l’ensemble des métastases était stérilisé. Ces auteurs ont montré par ailleurs que la
survie globale à 5 ans était significativement meilleure pour les malades ayant au moins une métastase en RPC
comparée à celle des malades n’ayant pas de métastases avec RPC (69,2% vs 8,3%, p=0.001). L’autre facteur
pronostique péjoratif était l’absence de chimiothérapie adjuvante.3
En conclusion, les progrès des protocoles de chimiothérapie des métastases colorectales augmentent
les taux de réponse clinique et histologique. La réponse clinique complète (disparition de l’ensemble des
métastases) demeure un événement exceptionnel. La disparition de certaines des métastases est plus lus
fréquente et pose le problème de stratégie à la fois oncologique et chirurgicale.
Lorsque les métastases sont résécables d’emblée, la chimiothérapie doit être arrêtée avant la
disparition des métastases. En cas de métastase disparue à l’imagerie, il faut privilégier la résection des
anciens sites de métastases, du fait de la faible corrélation entre la réponse clinique et histologique.
Lorsque les métastases sont bilobaires et multiples, souvent le seul moyen de les rendre résécables
est d’obtenir la disparition de certaines des métastases permettant ainsi de préserver un volume hépatique
résiduel suffisant. Il faut alors éviter la récidive, qui peut survenir certes sur les sites des missing métastases,
mais aussi ailleurs dans le foie, par un traitement adjuvant privilégiant la voie intra-artérielle aux vues des
résultats rapportés.
Tableau I - Résultats des séries de patients ayant des missing métastases
Série
Nbr.
Nbr.
malades
missing
de
Nbr. de meta
Nbr.
de
Nbr.
retrouvées à la
missing
RPC
missing
laparotomie
réséquées
(%)
laissées
de
%
récidive des
en
missing
place
Elias
12
16
69
4 (7%)
50
69
38
38
66
20 (30%)
15
20
31
74
39
118
11 (11%)
68
65
50
38
23
86
31 (36%)
28
100
27
41
15
2004,
2007
Benoist1
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Auer13
2010
Tanaka
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QUE FAIRE DES METASTASES HEPATIQUES DISPARUES INITIALEMENT
RESECABLES ?
Stéphane Benoist
Service de Chirurgie Oncologique et Digestives,
Hôpital Ambroise Paré, 92100 Boulogne
I. Introduction
Au cours de l’évolution d’un cancer colorectal, près de la moitié des malades va développer des métastases
hépatiques (MH). Au moment de leur diagnostic, ces MH ne sont considérées comme initialement résécables
que dans 20% des cas. En cas de MH initialement résécables, la chirurgie d’exérèse reste le traitement de
référence dans la mesure où il est le seul permettant d’offrir une survie prolongée. Après la chirurgie d’exérèse,
une récidive est observée chez environ 2/3 des malades. Pour diminuer ce risque de récidive, la chirurgie a été
associée à la chimiothérapie qui peut être administrée avant ou après la chirurgie. Actuellement, pour diminuer
le risque de récidive post-opératoire, l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante n’a pas été clairement
démontrée (1, 2). En revanche, il a été montré récemment par un essai contrôlé, qu’en cas de MH initialement
résécables, l’administration d’une chimiothérapie péri-opératoire à base d’oxaliplatine permettait de diminuer
le risque de récidive post-opératoire (3). C’est pourquoi actuellement la majorité des malades ayant des MH
résécables reçoit une chimiothérapie pré-opératoire (4). Au cours de cette chimiothérapie, il peut survenir une
disparition complète d’une ou plusieurs MH non seulement en imagerie mais également au cours de
l’exploration chirurgicale comprenant une échographie per-opératoire (5). Avec l’utilisation de nouveaux
protocoles de chimiothérapie qui permettent d’augmenter le taux de réponse tumorale (6, 7), cette situation
risque de devenir de plus en plus fréquente et va poser un problème thérapeutique qu’il n’est pas toujours
facile de résoudre.
II) Devenir des MH résécables ayant disparues sous chimiothérapie
Dans une précédente étude, nous avions évalué le devenir des MH ayant disparu en imagerie après
l’administration par voie systémique d’une chimiothérapie cytotoxique (5). Dans cette série, l’imagerie
consistait en un scanner avec une injection triphasique et une échographie. Sur les 66 MH ayant disparu en
imagerie, 46 n’étaient réellement plus visibles lors de l’exploration chirurgicale malgré la réalisation d’une
échographie per-opératoire par un radiologue entraîné connaissant le site initial des MH ayant disparu. Parmi
ces 46 MH, 15 étaient initialement résécables et le site initial des MH disparues avait été réséqué de principe.
L’examen anatomopathologique avait montré la persistance de cellules tumorales actives au sein du site initial
dans 12 cas sur 15 (80%). La conclusion de cette étude était qu’une disparition des MH en imagerie après une
chimiothérapie n’était que très rarement synonyme de guérison et qu’en cas de MH initialement résécables, il
était recommandé de réséquer systématiquement le site initial des MH disparues.
III) Pourquoi la disparition sous chimiothérapie d’une MH résécable peut être un problème ?
En cas de MH initialement résécables ayant disparu sous chimiothérapie, il est donc actuellement
recommandé de réséquer le site initial des MH disparues. Cependant, il peut être très difficile de repérer en
per-opératoire le site de la MH disparue. Parfois il peut persister une microcalcification au sein de ce site qui
n’était pas visible sur l’imagerie pré-opératoire mais qui peut être détectée par l’échographie per-opératoire.
En l’absence de lésion visible à l’échographie per-opératoire conventionnelle, l’utilisation de l’imagerie
fonctionnelle et en particulier de l’échographie de contraste pendant l’intervention peut permettre d’aider à
repérer les sites des MH disparues dans la mesure où elle semble nettement plus performante pour détecter
de très petites lésions (8, 9). En l’absence de repérage du site initial de la MH disparue, la résection de ce site
peut devenir extrêmement difficile pour le chirurgien. La difficulté de la résection du site de la MH disparue
dépend essentiellement de la localisation initiale de la MH. Si celle-ci était localisée en plein parenchyme et
nécessitait une hépatectomie large anatomique, la résection de son site ne posera pas beaucoup de problème
dans la mesure où cette hépatectomie réglée enlèvera ce site avec une tranche de section à distance de son
site initial. Lorsque la MH qui a disparu était en revanche plus proche de la capsule hépatique et pouvait
initialement être réséquée par une résection atypique peu étendue; en l’absence de repérage per-opératoire
du site initiale de la MH disparue, le chirurgien ne peut plus réaliser une résection limitée centrée sur la lésion,
mais doit au contraire réaliser une hépatectomie plus large pour être sûr de bien enlever le site initial de la MH
disparue. Enfin quand la MH était initialement localisé sur la future tranche d’une hépatectomie réglée, en
l’absence de repérage per-opératoire du site initiale de la MH disparue, le risque est de réaliser une
hépatectomie dont la tranche de section passe en plein dans le site de MH disparue avec un risque de récidive
sur la tranche en post-opératoire.
IV) Comment faire pour éviter la disparition des MH initialement résécables et quelle stratégie à adopter en cas
de risque de disparition
Pour éviter de se retrouver dans la situation d’une disparition d’une MH initialement résécable, l’idéal serait
d’arrêter la chimiothérapie pré-opératoire avant la disparition de toute MH, mais parfois quelques cycles
suffisent pour faire disparaître des lésions infra centimétriques. En cas de MH initialement résécables, il faut
donc éviter de surtraiter les malades et normalement la chimiothérapie pré-opératoire ne doit pas être
prolongée au-delà de 6 cycles (3, 10). De plus, afin de pouvoir arrêter à temps la chimiothérapie, il est
nécessaire de réaliser une évaluation rapprochée de la réponse des MH à la chimiothérapie avec au moins une
imagerie tous les 3 cycles. Enfin, si une disparition survenait après quelques cycles, il faut compléter le bilan
d’imagerie avec la réalisation d’une IRM plutôt que d’un Pet-scan qui semble inutile en cas de disparition de
MH sous chimiothérapie (11).
Dans notre précédent étude évaluant le devenir des MH ayant disparu sous chimiothérapie, nous avions
montré que la majorité des MH qui disparaissaient étaient de petite taille, le plus souvent de moins de 2 cm de
diamètre (5). C’est pourquoi, il est assez facile lors de la prise en charge d’un malade avec des MH initialement
résécables de savoir ceux qui sont à risque d’avoir des MH risquant de disparaître sous chimiothérapie. Chez
ces malades à risque, la stratégie thérapeutique doit être mûrement réfléchie en réunion de concertation
pluridisciplinaire et dépend essentiellement de la localisation des MH risquant de disparaître. On peut
distinguer clairement trois situations cliniques:
- Premièrement, le site de la lésion, même en cas de disparition de la métastase hépatique, peut être
inclus dans la résection initialement planifiée. Dans ce cas, rien ne s’oppose à la réalisation de la
chimiothérapie préopératoire, et même en cas de disparition, la résection planifiée avant le début du
traitement permettra l’exérèse du site de la lésion disparue.
- Deuxièmement, la localisation de la lésion la rend accessible à une résection limitée qui ne sera plus
possible en cas de disparition. La disparition nécessitera alors la réalisation d’une résection hépatique plus
étendue et plus risquée alors qu’elle n’était initialement pas nécessaire si la lésion n’avait pas disparue.
- Troisièmement, le site de la métastase risquant disparaître est situé juste au niveau de la zone de
section de l’hépatectomie réglée. Dans ce cas, en cas de disparition complète de la lésion, la section
hépatique lors de l’hépatectomie risque de passer en plein dans le site initial de la métastase hépatique et
expose ainsi à un risque élevé de récidive locale sur la tranche d’hépatectomie.
Dans ces deux derniers cas, l’indication d’une chimiothérapie préopératoire peut être remise en
cause et il peut se discuter
-
soit d’opérer d’emblée afin d’éviter la disparition complète des métastases hépatiques et de
ne réaliser qu’une chimiothérapie post-opératoire (10, 12).
-
soit de marquer les lésions risquant de disparaître avant le début de la chimiothérapie afin de
pouvoir les repérer ensuite en per-opératoire en cas de disparition. Le repérage des MH
risquant de disparaître peut se faire par la réalisation d’une destruction par radiofréquence
percutanée de ces lésions ou par la mise en place radiologique de clip au contact de la lésion
(13).
V. Conclusions
La chimiothérapie a comme tout traitement des avantages et des inconvénients et la disparition d’une ou
plusieurs MH sous chimiothérapie est un problème qui va devenir de plus en plus fréquent dans la prise en
charge des MH résécables. Cette éventualité doit être donc maintenant pris en compte lors du choix du type et
de la durée de la chimiothérapie qui ne peut se faire qu’au cours de réunion multidisciplinaire non seulement
lors de la prise en charge du malade mais également à chaque évolution de la maladie métastatique.
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QUE FAIRE DES MH DISPARUES INITIALEMENT NON RESECABLES ?
Expérience de l’IGR
D Goéré
Avec les progrès des chimiothérapies, une réponse clinique complète de métastases hépatiques
d’origine colorectale est de plus en plus fréquente. Cependant, cette réponse clinique complète ne signifie pas
qu’il y ait une réponse complète pathologique, celle-ci restant rare. L’attitude thérapeutique face à la présence
de métastases hépatiques ayant disparu sur le bilan d’imagerie après traitement par chimiothérapie, non
retrouvées durant l’hépatectomie et laissées en place dans le foie (définition de missing métastase), reste
controversée. L'objectif de cette étude était d'évaluer les résultats à long terme de ces patients ayant des
métastases hépatiques disparues et laissées en place.
Entre 1999 et 2007, parmi 523 patients opérés pour MHCCR, 27 patients (5,2%) avaient au moins une
missing métastase. Tous ces patients avaient reçu une chimiothérapie préopératoire, consistant en une
chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) à base d’oxaliplatine associée à du 5-FU systémique pour 23
patients: 12 avant hépatectomie, et 15 après (dont 4 patients avant et après). La résection hépatique était
réalisée avec un délai minimal de 3 mois après le diagnostic de disparition de MHCCR à l’imagerie.
Au total, 96 métastases hépatiques avaient disparu et étaient laissées en place. Une réponse
histologique complète était constatée chez 31% des patients chez lesquels d’autres métastases étaient encore
visibles et donc réséquées (différentes des missing métastases).
Après un suivi médian de 55 mois (24-138) après la chirurgie hépatique, une récidive intra-hépatique était
diagnostiquée chez 14 (52%) patients, ce taux était significativement plus faible chez les patients traités par
CIAH adjuvante comparé à celui des patients n’ayant pas reçu de CIAH adjuvante (27% vs 83% , p = 0,006). Une
récidive au niveau du site de la missing métastase survenait chez 9 (33%) patients. Cette récidive était dans
tous les cas associée à une récidive ailleurs dans le foie. Tous ces patients ayant une récidive de la missing
métastase associée à une récidive hépatique, synchrone ou non, ont été traités. Quatre sont actuellement
vivants sans récidive, 2 sont décédés et 3 sont vivants avec métastases en place. (Table 1).
Le taux de survie globale à 5 ans de ces patients très chimiosensibles était de 80%, et la survie sans récidive à 5
ans était de 23% (Figure 1).
Ainsi, les métastases hépatiques ayant disparu à l’imagerie après chimiothérapie, non visibles durant
l’intervention et laissée en place, n’ont pas récidivé dans 66% des cas, après un suivi médian de 55 mois, et un
suivi minimal de 2 ans. Ces résultats sont concordants avec ceux de notre précédente étude (1) et avec ceux de
2 autres études récentes (2,3). Ce taux de 66% est certainement dû à l'administration de CIAH adjuvante qui
diminue considérablement le risque de récidive hépatique, comme nous l’avons précédemment démontré chez
les patients à risque élevé de récidive hépatique (4).
D’autre part, le taux de réponse pathologique complète des MHCCR encore visibles et réséquées était plus
élevé que celui rapporté dans la littérature (de 4 à 20% )(5-8), ce qui est certainement lié à l’administration de
CIAH à base d’oxaliplatine en pré-opératoire, qui permet d’augmenter le taux de réponse et la résécabilité des
MHCCR initialement non résécables (9).
Tous les patients ont reçu une chimiothérapie pré-et post-opératoire, administrée directement dans
l'artère hépatique dans plus de 80% des cas. Les patients ont été sélectionnés sur leur réponse à la
chimiothérapie, la stabilité de la maladie et l'absence de résurgence de MHCCR disparues sur l'imagerie sur une
période d’au moins 3 mois. Cette chimiosensibilité explique le taux plus élevé de réponse complète
histologique et la survie prolongée. En effet, comme il a été récemment démontré, la réponse complète
pathologique est un facteur pronostique majeur (6,8,10), avec une survie globale à 5 ans pouvant atteindre
76% (6).
Le bénéfice de la résection et/ou destruction des MHCCR initialement non résécables, devenues
résécables sous chimiothérapie a été démontré. La présence de missing métastases ne doit pas modifier cette
attitude, l'objectif est alors de réduire le taux de récidive hépatique, au niveau du site de la missing ou en
dehors ; la CIAH adjuvante occupe ici une place prépondérante.
Les patients ayant des métastases hépatiques initialement non résécables, qui deviennent résécables
du fait de la disparition de certaines métastases, sont sélectionnés sur leur chimiosensibilité et ont un pronostic
favorable à long terme.
Cependant, le risque de récidive hépatique reste élevé, et apparaît diminué par l’administration en postopératoire de chimiothérapie intra-artérielle hépatique à base d’oxaliplatine.
Ainsi la présence de missing métastase n'est pas une contre-indication à la chirurgie hépatique, si les
patient sont sélectionnés sur la durée de la réponse à la chimiothérapie, et si une chimiothérapie intraartérielle hépatique à base d’oxaliplatine est administrée en post-opératoire.
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Table 1- Traitement et évolution des 9 patients ayant eu une récidive de missing métastase
Pts
Nb of
Nb
CRLM
initially
of
%
Delay
to
missing
necrosis
recurrence
CRLM
in
Delay
to
Treatment
Treatment
hepatic
of
of hepatic
of missing
recurrence
missing
resected
CRLM
(different
CRLM
CRLM
(months)
from
the
Status
recurrence
the
missing)
1
3
1
20
4.6
45.1
Per
cut
Surg RFA
NED
Surg + RFA
Dead (relapses
RFA
2
11
9
100
27.5
27.5
Surg+ RFA
mediatinum,
peritoneum,
bone)
3
7
2
100
21.7
21.7
4
3
1
50
41.3
13.6
Surg
Surg
NED
RFA + CT
Actually
under
treatment
of
the missing
5
6
10
23
6
14
80
60
1.6
9.8
14.7
9.8
Surg RFA
Surg RFA +
3rd
hepatic
HAI
recurrence
+Systemic
and
CT
under CT
Surg + CT
3rd
celiac,
hepatic
recurrence
under CT
7
4
2
20
15.1
15.1
Surg
RFA
Surg + CT
NED
CT
Dead
+ CT
8
11
8
100
4
4
CT
(systemic and
multiple
hepatic
recurrence)
9
11
2
100
13.7
13.7
CT
CT
Hepatic
recurrence
under CT
CRLM: Colorectal Liver metastases; NED : no evidence of disease; CT : chemotherapy; Surg : surgical resection;
RFA : radiofrequency ablation
Figure 1 - Courbe de survies globale et sans récidive des patients opérés de MHCCR ayant une ou des missing
métastases
MH « MANQUANTES » : PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE
Dominique Elias,
Institut Gustave Roussy, Villejuif.
[email protected]
La disparition à l’imagerie de métastases hépatiques sous l’influence d’une chimiothérapie est un évènement
nouveau et qui va s’intensifier. Les stratégies et les standards classiques sont dépassés et périmés. Cette
situation nouvelle nous oblige à innover et à modifier nos pratiques.
L’imagerie, bien que perturbée, reste la base de la décision multidisciplinaire
L’analyse des TDM initiaux est fondamentale pour établir le nombre et la situation des MH manquantes et non
manquantes.
Chez certains patients l’IRM peut être bien plus parlante que le TDM ;
L’aide d’un radiologue est essentielle pour cette analyse.
Mais pour le chirurgien, qui opère avec un échographe, l’examen « pré-décisionnel » le plus important est
l’échographie (+++).
Une MH qui a disparu au scanner peut rester visible à l’échographie : dans ce cas elle ne sera pas réellement
« manquante » pour le chirurgien.
L’échographie avec produit de contraste est hautement recommandée : elle peut déceler des MH non visibles
sur l’échographie classique. Un schéma fait par l’échographiste est plus parlant qu’un compte-rendu et fait
gagner du temps en per-opératoire.
(9% des MH disparaissent sous chimio)
SUR 100 MH
60 % se trouvent dans
15% retrouvées
La zone réséquée
en per-op.
25% non retrouvées
donc non traitées
= MISSING
30 à 40% sont encore
10% par palpation
Viables à l’histo
5% par l’écho
Stratégie per-opératoire
1) L’exploration :
La décision du geste le plus adapté ne peut être pris qu’après une exploration soigneuse et complète du foie.
Cette exploration est guidée par l’imagerie initiale (avant chimiothérapie).
Elle nécessite au préalable une mobilisation au moins partielle du foie.
La vue et la palpation peuvent permettre de retrouver des vestiges de MH disparues lorsqu’elles étaient en
position superficielle.
L’échographie per-opératoire est indispensable, avec un échographe de bonne qualité. Elle peut déceler des
MH non visibles sur l’échographie per-opératoire. L’utilisation d’échographie de contraste est fortement
conseillée car elle décèle dans 20-30% des cas des MH.
Globalement, cette exploration soigneuse permet de retrouver près d’un tiers des MH disparues à l’imagerie.
2) Traiter les MH décelables :
Tout type d’hépatectomie est utilisable (anatomique ou non anatomique), avec ou sans clampage vasculaire.
Elle obéit aux règles classiques : résection complète (R0) et économie parenchymateuse maximale (il s’agit d’un
foie fatigué par la chimiothérapie). L’utilisation d’hépatectomies « trans-RF » est possible et peut permettre
d’augmenter les marges de sécurité.
L’utilisation conjointe de destructions par RF est très fréquente : MH souvent multiples et bilatérales, de petite
taille après chimiothérapie.
Pas de RF pour les lésions > 25 mm de diamètre (risque de destruction incomplète de l’ordre de 20% en cas de
diamètre supérieur), et inversement, pour être économe en parenchyme, utiliser des petites sondes pour
détruire des MH de petit volume.
Lorsque les MH ne sont décelables que sous Sonovue* (produit de contraste), on dispose de moins de 2
minutes pour placer l’électrode de RF en son centre. L’injection de Sonovue* peut cependant être répétée.
3) Comment traiter les MH disparues et non retrouvées en per-opératoire ?
L’exérèse de principe de la zone où est une (ou plusieurs) MH disparues est possible lorsqu’elle est simple et
n’intéresse que des petits volumes : en pratique le lobe gauche du foie, le segment 6, le bas du segment 5 ou le
bas du segment 4.
S’il persiste des MH non retrouvées qui sont localisées dans le parenchyme restant après l’hépatectomie, elles
sont alors qualifiées de « manquantes » ou « missing-MH ». Pour les traiter, se discute fortement l’implantation
d’un cathéter intra-artériel pour chimiothérapie intra-artérielle (CIAH) postopératoire. En effet, plusieurs séries
semblent montrer que ce renforcement local de la chimiothérapie diminue le risque de réapparition des
missing MH. Les grands principes de cette implantation sont les suivants :
-
L’implantation du cathéter peut être chirurgicale ou radiologique, avec un peu moins de problèmes
techniques secondaires lorsque la pose est chirurgicale.
-
Elle est possible dans tous les cas, mais nécessite toujours la ligatures d’artères hépatiques
accessoires, et la ligature de la pylorique et de toutes les artérioles à destinée duodénales.
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La pratique de la CIAH demande un apprentissage. Le contrôle périodique du cathéter par
scintigraphie ou artériographie est une nécessité.
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La CIAH (principalement faite en France avec de l’oxaliplatine, 100 mg/m², tous les 15 jours), est
associée à une chimiothérapie systémique (au minimum LV5-FU2, ou Folfiri, auxquels on peut
adjoindre du bévacizumab ou du cétuxcimab.
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En moyenne, il est possible de donner 8 à 10 cures de CIAH avant d’avoir des problèmes techniques
avec le cathéter (occlusion, douleurs).
Vers un traitement préventif : peut-on prévoir l’apparition de missing-MH ?
Les MH qui disparaissent sous chiomiothérapies sont à la fois un bien (efficacité de la chimio, passage d’un état
non-resécable à l’état résecable) et un mal : comment traiter ces MH ? Si on arrive à prévoir quelles MH sont
susceptibles de disparaitre sous chimiothérapie, il est éventuellement possible, soit de les traiter, soit de les
« marquer », avant leur disparition.
Les MH susceptibles de disparaitre et de poser problème sont : i) celles qui répondent fortement à la
chimiothérapie, ii) celles qui sont de petite taille (>2.5 cm), et iii) celles qui sont situées dans le futur foie
restant « potentiel ». pour ces MH, dés l’amorce d’une réponse forte à la chimiothérapie d’induction, si le
patient est potentiellement opérable dans e futur, et à la condition que ces MH candidates à la disparition
soient au nombre de 1 à 3, il est possible, soit de les détruire par RF transcutanée, soit de les « tatouer » en
posant un clip métallique à leur contact sous contrôle échographique par voie transcutanée. Les 2 possibilités
demandant quasiment le même geste technique, nous avons une préférence pour la première solution. A
l’heure actuelle il n’y pas de résultats concernant cette attitude.