VHB traitement actuel

Transcription

Traitement des
hépatites virales
IFMT Séminaire hépatites mai 2006.
IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006
1
Principes de base
1.
Hépatites aigues : on ne traite pas ! (VHA, VHE, VHB aigue)
•
•
•
2.
aucun traitement n’a fait preuve d’efficacité
l’H aigue guérit toute seule..
exception : hépatite aigue fulminante Æ greffe du foie…
Hépatites chroniques (VHB, VHC): on en traite certaines..
•
•
•
•
•
selon : a) des indications ; b) des protocoles bien déterminés
durée de traitement longue : 3 mois à 1 an ,voire toute la vie…
médicaments utilisés extraordinairement coûteux
surveillance (suivi) également très coûteuse
pour ces raisons : traitement quasiment inaccessible aux PED
2
Objectifs du traitement
Objectif Virologique
•
•
arrêter la réplication virale
éradiquer le virus ?
Objectif clinique
•
•
•
éviter / réduire la fibrose, soit
l’évolution vers la cirrhose
éviter l’évolution vers le CHC
réduire le taux de décès
3
Durée & efficacité du traitement dans les PED
•
Durée du traitement :
–
–
–
•
on manque de recul pour donner des recommandations précises
la durée est très limitée par le coût dans les PED
à l’arrêt du traitement, quel risque de reprise évolutive ?
Efficacité des antiviraux : relativement modérée
–
–
de nombreuses inconnues subsistent, sur l’efficacité sur
certaines souches propres aux PED
globalement l’efficacité progresse avec l’expérience acquise
4
Médicaments utilisés
Hep B chronique
• Interferon alpha
• Lamivudine
Hep C chronique
• Interferon alpha
• Ribavirine
(bientôt entecavir)
• Adefovir (ou cidofovir)
Interféron α : immuno-modulateur ; injectable uniquement, nombreux effets
secondaires; coût élevé; (PEG IFN + efficace + cher mieux toléré)
Lamivudine, Adefovir, Ribavirine = antiviraux, voie orale, effets IIaires
variables (nombreux pour Ribav, rares pour Lamiv)
5
Traitement de hépatite B
6
Hépatite B chronique :
principes de traitement
1. Bilan pré-thérapeutique :
•
•
•
•
•
ALAT*
charge virale
alpha foetoprotéine*, échographie*
ponction biopsie du foie ?
Vérifier statut VHC*, VHA*, VIH*
* réalisables
partout
2. Arrêter l’alcool + + +
3. Vacciner si besoin contre VHA*
7
APASL guidelines
APSAL = Asian Pacific Assoc for the Stuy of Liver
• Traitements simplifiés
–
–
–
–
–
–
pas de traitement lorsque les ALAT sont normales
monothérapie lamivudine, même si résistance
durée 1 an
IFN pegylé non disponible Æ si besoin utiliser IFN standard
pas de adfovir / tenofovir disponible Æ pas de recommandation
thymosin 1-α (Chine, Vietnam, Singapore)
• « Cost of the treatment & monitoring is a major obstacle »
8
Thymosin 1-alpha ?
The efficacy and safety of thymosin alpha-1 in Japanese patients with chronic
hepatitis B; results from a randomized clinical trial.
Ino S, Toyota J, et al. J Viral hepatitis 2005;12:300-6
A randomized, controlled, clinical study of thymosin alpha-1 versus
interferon-alpha in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg in
China
You J, Zuang L, et al. J Chin Med Assoc. 2005 Feb;68(2):65-72.
Conclusion: These results suggest that a 6-month course of T-alpha1 therapy is
effective and safe in patients with anti-HBe-positive chronic hepatitis B; T-alpha1
can reduce HBV replication in such patients. Compared with IFN-alpha, T-alpha1
is better tolerated and seems to induce a gradual and more sustained
normalization of ALT and loss of HBV DNA. Combination therapy with T-alpha1
and IFN-alpha or nucleoside analogs for hepatitis B warrants further study.
9
Hépatite B
Médicament
Avantages
Inconvénient
Remarque
résistance
poussées à l’arrêt
assoc possible
LAM - ADEF
Lamivudine
bon marché
non toxique
Adefovir
non toxique
coût très élevé
peu de résistance
IFN
Aucun
idem
Cout / Injectable
résult. faibles en Asie
10
Traitement hépatite B : Indications
Category
Inactive HbsAg carriers
Treatment
NO TREATMENT –
ALT every 6-12 months; screen HC carcinoma
Chronic HBV (replication) TREAT with IFN or Lamivudine
Normal ALT or ↗ ALT
ALT 6-12 mo / Ultra sound + alpha-FP every 2 y. for HCC ;
Cirrhosis Compensated
or Decompensated
IFN or Lamivudine
decompensated Æ no IFN / do nothing / or Æ transplant
Difficult to treat
HBV + HCV or HDV coinfection, renal failure ; immunocompromised patients ; decompensated cirrhosis
11
Suivi du traitement : mesurer l’efficacité
1.
2.
3.
4.
5.
6.
clinique
transaminases
séroconversion AgHBe
Æ apparition d’anticorps anti-Hbe et négativation de l’Ag
séroconversion HBs (très rare)
charge virale
histologie (biopsie hépatique) (?)
12
Mesurer l’efficacité du traitt. : exemple de IFN
Lau NEJM, 2005 ; Marcellin NEJM 2003 ; Chang NEJM 2006
Perte de Ag Hbe
Charge virale
indétectable
Perte de Ag Hbs
Traités
n=498
33%
Non traités
n=339
12%
37%
17%
8%
2%
Conclusion : IFN a une efficacité modérée (1/3 des patients env.)
13
Mesurer l’efficacité du traitement :
% de patients avec charge virale indétectable
AgHBe +
AgHBe -
Lamiv
36
72
Adefovir
21
51
Peg IFN
25
63
Placebo
0
Concl: meilleure évolution sous traitement lorsque Ag HBe innitial est négatif
14
HepB & médecine traditionelle au Vietnam :
Phyllantus amarus (diep ha chau → Hepamarin)
15
Effect of Phyllanthus amarus on chronic carriers of hepatitis B
virus. Thyagarajan SP & Blumberg BS et al.
Lancet. 1988, 2: 8614, 764-766
37 carriers of hepatitis B virus were treated with a preparation containing the
powdered aerial parts of P. amarus (stone breaker), for 30 days. When tested 1520 days after the end of the treatment, 22 (59%) patients had lost the hepatitis B
surface antigen compared with only 1 patient of 23 placebo-treated controls.
Some subjects were studied for up to 9 months and in no case did the surface
antigen return. Few or no toxic effects resulting from treatment with P. amarus
Æ essai très court (50 jours)
(stone breaker) were observed.
Efficacy of Phyllanthus amarus treatment in acute viral hepatitis A,
B and non A non B: an open clinical trial.
Jayaram, S; Thyagarajan et al. Indian-Journal-of-Virology. 1997,
13: 59-64; Æ essai non comparatif et sur hépatite aigue
16
Lamivudine (3TC)
•
•
•
•
•
Antiviral actif sur VIH et VHB ; usage en mono ou bi-thétrapie
Existe en générique à < 10$ / mois
Très bien toléré pas d’effets secondaires **
Effet démontré sur réduction de la fibrose à 3 ans
Résistances apparaissent de facon obligatoire, mais le
nouveau virus muté résistant possède moins de « fitness »
• Consensus asiatique: usage prolongé de Lam sans tenir
compte de la résistance
**un effet IIaire sévère : poussée hépatite aiguë à l’arrêt de LAM
17
Étude Lai et al (Chine 2001)
Lam (n=143)
Placebo (n=72)
histologie améliorée (fibrose ↘ (%)
56
25
séroconversion Hbe (%)
16
4
réduction HBV DNA (%)
98
23
ALAT normalisées (%)
72
24
% souches résistantes à 1 an (%)
15
0
18
VHC traitement actuel
19
Traitement actuel de l’infection à VHC
•
•
•
•
•
•
bi-thérapie Interféron (PEG-INF) + Ribavirine (RIBAV)
efficacité incomplète : 60% de succès dans les meilleurs cas
traitement très coûteux
source de nombreux effets secondaires
long = 6 – 12 mois (génotype 1 = 48 sem / gén. 2 & 3 = 24 sem)
sont également complexes et coûteux : indications, surveillance clinique, biologique et virologique (charge virale)
Æ hors de portée de la majorité des PED
20
Difficultés du traitement de VHC
dans les PED
1.
Bilan pré-thérapeutique : accessibilité, coût, et complexité
–
–
–
2.
Médicaments
–
–
3.
sérologie méthodes non disponibles ou non adaptées
pas d’accès à PBH , ni anapath pour interpréter (score METAVIR)
pas d’accès à charge virale
Impossibles à trouver (coût, fourniture)
peu d’expérience des médecins
Suivi (idem à 1)
21
Indications à démarrer / poursuivre le Ttt
Font intervenir :
1. motivation du patient
2. contrindications éventuelles :
•
3.
tableau clinique
•
•
4.
5.
6.
7.
troubles psy, dépression, anémie, mal auto-immunes, mal thyroïde
cirrhose décompensée avancée Æ Ttt inutile
manif extra-hépatiques de VHC Æ Ttt tjours indiqué
score METAVIR histologique : FO ou F1 Æ Ttt inutile / controversé
charge virale VHC
génotype du VHC
réponse virologique à 3 mois
si CV n’a pas º de 2 log, inutile de poursuivre
22
VHC : les 2 Objectifs du Ttt
1. empêcher évolution vers cirrhose et CHC
2. éradiquer le virus VHC
• Facteurs documentés d’évolution vers la cirrhose :
•
•
•
•
•
ancienneté de l’infection VHC,
âge > 40 ans,
alcoolisme
obésité – diabète
co-infection avec VHB ou VIH
23
Histoire du Ttt de l’infection à VHC :
des progrès certains (et d’autres à venir)
• IFN seul X 6 mois taux de succès
• INF seul x 12 mois
6%
15%
• IFN + RibaV x 12 mois
• PEG-IFN + RibaV X 12 mois
40%
> 50%
24
Prise en charge de l’hépatite C dans les PED
• Commencer par le plus simple :
– valider les méthodes diagnostiques
– recueillir les données épidémiologiques
• Suivant les ressources, compétences
et les enjeux de santé publique :
– assurer la sécurité transfusionnelle
– prévenir les infections nosocomiales
– introduire les traitements génériques
25
Traitement du VHC dans un pays développé
(Conférence de consensus France févr 2002)
• Bithérapie : 1) interféron α pégylé (Peg-INF α 2a ou α 2b) sc
2) ribavirine 800 à 1200 mg/j per os
• Durée variable suivant le génotype :
- génotypes 1 (et 4, 5 et 6) :
48 semaines
- génotypes 2 et 3 :
24 semaines
• Réponse virologique prolongée > 50 % des cas
• Coût élevé
• Effets indésirables de l’IFN et de la ribavirine
• Nécessité d’ au moins 1 biopsie hépatique
• Mesures d’accompagnement : arrêt alcool et tabac,
lutte contre l’excès de poids,
vaccination anti-VHB et -VHA.
26
Surveillance d'une hépatite C traitée par bithérapie
(conférence de consensus de février 2002)
•biochimique :
- dosage des transaminases
- tous les mois pendant le tt, puis tous les 2 mois pendant 6 mois
•virologique :
- recherche quantitative de l ’ARN du VHC (ou antigénémie VHC)
- à 12 semaines si génotype 1 (idem si génotypes 4, 5 ou 6)
- à la fin du tt. si génotype 2 ou 3
•histologique :
- pas de PBH si réponse virologique prolongée
- en cas d ’échec, si cela peut modifier la prise en charge
- intérêt des méthodes non invasives à confirmer (marqueurs
27
biologiques de fibrose)
Score METAVIR (France 1994)
Cotation d’ ACTIVITÉ d ’hépatite chron. de A0 à A3
Nécrose
parcellaire
Nécrose
lobulaire
NP : 0
NL : 0
NL : 1
NL : 2
A0
A1
A2
NP : 1
NL : 0 et NL: 1
NL : 2
A1
A2
NP : 2
NL: 0 et NL : 1
NL : 2
A2
A3
NL 0 , 1 et 2
A3
NP : 3
Activité
28
Score METAVIR : Cotation de la FIBROSE
d’hépatite chronique de F0 à F6
- Absence de fibrose :
-Fibrose de quelques EP +/-septa :
0
1
- Fibrose de nombreux EP septa fibreux :
- Expansions fibreuses des EP avec septa
porto-portes :
- Expansions fibreuses des EP avec septa
porto-portes ou porto-centrolobulaires :
2
- Nombreux septa avec nodules :
- Cirrhose :
5
6
3
4
29
Surveillance d'une hépatite C non traitée
I - pas de cirrhose
ou de fibrose importante
surveillance
périodicité
• contamination ancienne
(> 20 ans)
aucune
-
clinique
biologique
échographique
?
?
?
biologie hépatique
alpha-foeto protéine
échographie
6 mois ?
6 mois ?
6 mois ?
• contamination plus récente
(< 20 ans)
II - cirrhose
ou fibrose importante
constituée
30
La fibrose de l ’hépatite C chronique
progresse avec le temps
Fibrose
cirrhose CHC
F4
F3
F2
Alcool
Âge>40ans
Homme
VHB
F1
0
10
20
30
40
Années
31
Génotypes de VHC en Europe - Amérique
Æ mais quels génotypes au Sud ?
6
4
13 %
23%
3
1%
1
58 %
5%
2
D. Salmon et al., Méd Mal Inf 2003
NB. Génotypes 2 & 3 sont les « bons » VHC
32
Ponction-biopsie hépatique
– Pourquoi ? Pour établir le bilan lésionnel
– Score Métavir (meilleur que score de Knodell)
» Activité nécrotico-inflammatoire cotée A0 à A3
» degré de fibrose
cotée F0 à F4
– Mais...
– difficultés techniques (carotte de 10mm)
– fiabilité (variabilité entre foie droit et foie gauche)
– Complications potentiellement graves
– 3 à 5 hémorragies / 1000
– 1/1 000 si exclusion soigneuse des contre-indications (troubles de
l ’hémostase, pathologie tumorale sur foie cirrhotique)
– 1 décès / 10 000 biopsies
– Futur ?: tests biochimiques d’evaluation de la fibrose (fibro-test)33
Indication de Ponction-biopsie hépatique
• PBH = quasi toujours….. sauf
• contre-indications « techniques » : tr.crase, risque hémorragique
• grossesse
• si la décision de traiter est d’emblée claire :
– ALAT normales (5-10% ont un stade F>1) Æ ne pas traiter
– génotype 2,3 :
Æ traiter
– cirrhose décompensée évidente
Æ ne pas traiter
– refus du malade, impossibilité finances
Æ ne pas traiter
– manifest extra-hépatic de VHC (cryoglobu) Æ traiter
– Décision de traitement VHC avant Ttt VIH Æ traiter
Sterling et al, JAIDS,2003
34
Après PBH : indication à traiter le VHC
• La décision est fonction du résultat de la PBH
– Score F2, F3 et F4 = oui,
– F0 et F1 = non (sauf si manifestations extra-hépatiques)
• Gestion des traitements VIH / VHC
• co-infectés VHC/VIH: traiter VHC en 1er; & VIH après
• sévèrement immunodéprimés: traitement anti-VIH en 1er
• déjà traités par ARV : attention aux interactions
35
Le bilan pré- thérapeutique VHC est coûteux
– Examen clinique
– NFS, biologie hépatique, hémostase
– Génotype viral VHC
– Charge virale VHC
– Sérologies des autres hép virales : B, A, delta, VHA, et VIH
– TSH
– auto-anticorps
– glycémie, rein, lipides, fer
– Echographie abdominale (recherche de signes HTP)
– PBH : à discuter ( v ci dessus)
– Vacciner contre VHA
36
Schéma traitement : doses durées
1.
IFN-PEG a-2b (1,5 µg/kg/sem) ( ou IFN-PEG a-2a (180 µg)
(CI= grossesse, insuffisance rénale)
2. RIBAVIRINE (800 mg/j si <65 kg, 1000 mg entre 65 et 85 et
1200 mg si > 85kg)
(CI= grossesse, thalassémie, anémies « chroniques »)
3. DURÉE ?
Æ 1 an pour génotypes 1, 4, 5, 6 (si bon résultat à M3)
Æ 6 mois pour génotypes 2 et 3
4. MESURES ASSOCIÉES
•
•
•
arrêter l’alcool,
réduction pondérale si excès,
vaccin VHA
37
Suivi du traitement
1.
Efficacité du traitement :
– transaminases
– charge virale ARN-VHC
•
•
2.
à M3 / à l’arrêt du traitement,
6 mo ; 12-24 mois après l’arrêt du traitt
Tolérance du traitement : chaque mois , puis + espacé
•
•
NFS; créatinine
TSH
38
Taux de réponse thérapeutique et génotype
39
Effets secondaires du Ttt VHC
- fréquents + + + ; demandent à être suivis et anticipés
- sérieux, voir sévères Æ obligeant qqfois à stopper le Ttt
•
•
•
•
•
•
•
IFN
RIBAVIRINE
syndr fébrile «pseudo• tératogéne
grippal» à chaque inject.
(grossesse = contrindic
tr digestifs anorexie, º poids
absolue) Æ contraception +
suivi mensuel Beta-HCG
dépression (sévère)
• anémie hémolytique
tr psy (psychose)
dysthyroïdie (hypo)
• Tr digestifs
sécheresse cutanée
• Tr cutanés (ichtyose)
thrombopénie /
40
neutropénie
Suivi des patients non traités
– Lésions minimes à la PBH
• Surveillance
• Nouvelle PBH à 5 ans (! VIH)
– Transaminases normales sans PBH
Fibrotest*?
• Surveillance
– Cirrhose
• Surveillance
• Prévention des complications
• Dépistage CHC / 6 mois
41
Pas de réponse auTtt ou rechute …
• Traitt par IFN seul Æ passer à bithérapie PEG IFN + Riba
• Traitt par IFN (non-PEG) + riba Æ passer PEG IFN + riba
• Traitt correct par PEG IFN a-2b + riba Æ rien faire !
42
Traitement VHC au futur
1. Nouveau antiviraux = antiprotéase du VHC
protéase = enzyme du VHC nécessaire à sa réplication
mais essais pour le moment très préliminaires
2. Vaccin ?
on en est loin : variabilité, mutagénicité..
43

VHB traitement actuel

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