Médicaments Rennes 1 mars 2010 [Mode de compatibilité]

Transcription

01/03/2010
GENERALITES
EVALUATION DES RISQUES LIES
AU REJET DE RESIDUS DE
MEDICAMENTS DANS
L’ENVIRONNEMENT
Thème initié dans le cadre de la Commission
Santé – Environnement de l’Académie nationale
de Pharmacie
Progrès de l’analyse physicophysico-chimique
Jean Marie HAGUENOER
Rennes le 1 mars 2010
La consommation de médicaments
1-Médicaments à usage humain
Ne pas oublier l’apport des médicaments dans
l’amélioration de la santé et de l’espérance de vie
La consommation de médicaments
Surtout les pays industrialisés:
industrialisés: Europe, Amérique
du Nord, Japon 80% consommation mondiale
Statistiques en millions $, pas en tonnage
difficultés pour l’évaluation des risques
↓ limites de détection ng/L
Même ordre de grandeur des concentrations
2-Médicaments à usage vétérinaire
388.281 millions $ dans le monde en 2006 (IMS Health
2008)
Pas de publications quantitatives
1 article donne des tonnages d’antibiotiques (surtout
Tétracyclynes, Sulfamides, Macrolides et
βlactamines), antiparasitaires et hormones (Kools et
al 2008)
En France:
Le cycle de vie des substances médicamenteuses
→ rejets à tous les stades
1-Conception des molécules
2-Fabrication des principes actifs
3-Fabrication des spécialités pharmaceutiques
4-Utilisations
en médecine humaine
en médecine vétérinaire
en élevage industriel animal ou piscicole
5-Médicaments Non Utilisés
6-Rejets dans l’environnement
7- Devenir et effets dans l’environnement
(biodégradabilité…)
AB……..1179t/an sur 2855t/an /8 pays UE les + utilisateurs
AP……….28t/an sur 61,4t/an/8 pays
Hormones 0,7t/an sur 1,46 t/an/8 pays
Classes de substances médicamenteuses concernées
Agents de contraste
Analgésiques-- antalgiques
Analgésiques
Antagonistes angiotensine II
Anti--acides
Anti
Anti--arythmiques
Anti
Anti--asthmatiques
Anti
Antibiotiques
Anticancéreux
Anticoagulants
Anti--convulsivants
Anti
Antidépresseurs
Antidiabétiques
Antifongiques
Anti--hypertenseurs
Anti
AINS
Anti--ischémiques
Anti
Antiparasitaires
Antipsychotiques
Antiseptiques
Anti--ulcéreux
Anti
β- bloquants
Bloquants des canaux Ca++
Broncho--dilatateurs
Broncho
Diurétiques
Produits de diagnostic
Radionucléides
Régulateurs lipidiques
Stéroïdes et hormones
Stimulants cardiaques
Stimulants du SNC
Substances illicites
….
1
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Les classes d’antibiotiques concernées
Aminoglycosides
Béta--lactames
Béta
Céphalosporines
Sulfonamides
Fluoroquinolones
Macrolides
Lincosamides
Phénicoles
Triméthoprim
Polyéthers ionophores
Le constat de la contamination environnementale
Les sols
Fortes concentrations locales
Entraînement par les pluies eaux souterraines ou de surface: exemple
d’une décharge au Danemark pendant 45 ans [ppm] eaux de
ruissellement (barbituriques et sulfonamides)
Modifications dans les purins
purins::
-Les milieux concernés
Les milieux aquatiques rejets continus « pseudo –
persistance » selon les propriétés physicophysico-chimiques
(mais données encore parcellaires)
Les eaux résiduaires : quelques exemples
Les anticancéreux
Eaux d’égouts domestiques et municipales (1/2 vie assez
longue)
Effluents des établissements de soins:
Cyclophosphamide (moyenne 146 ng/L – pics à 4500 ng/L)ng/L)ifosfamide (moyenne 109 ng/L – pics à 3000 ng/L)ng/L)Platine (pics à 3000 ng/L) – Tamoxifène (146 à 369 ng/L)
glucuronides du chloramphénicol et de la sulfadimidine
convertis en molécules mères
idem pour chlorotétracycline
Action des médicaments sur les composants écologiques (microflore)
Transfert de résistance  microflore des organes de volaille ou des
porcs
Les eaux résiduaires : quelques exemples
Les antibiotiques
Lisiers ex: tétracyclines (mg/g)
Piscicultures antibiotiques présents dans
l’alimentation
l’alimentation
teneurs élevées (Thurman et al 2003):
oxytétracycline 0,17 à 10 µg/L,
sulfadiméthoxine 0,10 à 15µg/L,
tétracycline 0,10 à 0,61 µg/L
Sources:
Aliments
Déjections des animaux traités
Épandage des boues des STEP, fumiers, purins avec
fortes concentrations locales
Conséquences:
L’atmosphère
Les sols
-Les milieux concernés
les eaux résiduaires: quelques exemples
Les hormones
Concentrations supérieures dans les effluents
domestiques/effluents industriels
Adsorption sur les sédiments, accumulation possible dans
les organismes des poissons et autres espèces
Adsorption sur les boues des STEP
Déconjugaison et oxydation de métabolites d’oestrogènes
avec reformation des molécules libres → oestrone
systématiquement retrouvée dans les échantillons de la
Seine, Marne , Oise (Branchereau et al 2006)
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Les eaux résiduaires: quelques exemples
Hypolipémiants
Les eaux résiduaires: quelques exemples
Anticonvulsivants: carbamazépine mal éliminée dans les
STEP
clofibrate→ acide clofibrique (acide 2,4clofibrate→
2,4-dichloro phénoxyphénoxy-2méthylpropanoïque) proche du 2,42,4-D (acide 2,42,4-dichlorodichlorophénoxyacétique) → présent dans toutes les eaux résiduaires à la
mer (1 à 2 ng/L dans la mer du Nord soit 50 à 100 tonnes par an !)
La quantité stable dans un lac en Suisse serait d’environ 19 kg
(Buser et al. 1998) -----NB.
NB. Structure # 2,42,4-D
Produits
Analgésiques et
antipyrétiques: effluents hospitaliers
(Feldman et al 2007)
Métamizole et métabolites 1°
1°aminoantipyrine, 2°
2° 4-acétylacétylaminoantipyrine → 6529g/ semaine,
3° 4-formylformyl-aminoantipyrine → 1898 à 3103 g/semaine
AINS
Diclofénac:: élimination variable dans les STEP 17 à 70%
Diclofénac
Ibuprofène: eaux usées urbaines 1,7 à 3,8µg/L
Ibuprofène:
3,8µg/L Hilton et al. 2003
éliminé des STEP à >95% (Buser et al 1999)
Acide acétylsalicylique: assez facilement dégradé mais taux
d’acide salicylique élevés dans les affluents des STEP (54µg/L)
(54µg/L)
Les
Les stations d’épuration
Déconjugaison de molécules → retour aux molécules actives
Conversion partielle du 1717-β-estradiol en estrone
Réduction de médicaments acides
Absence d’absorption des substances les + hydrophiles par les boues
Concentration des substances les +lipophiles dans les boues →
problème sanitaire potentiel si épandage à des fins agricoles
Efficacité réduite en cas de temps très pluvieux de 60 à <5% (Ternes
1998)
Rejets directs des résidus de médicaments
Rejets par les effluents des STEP →[ ] diminuent
Produits présents
Anticancéreux : PEC 0,8 ng/L pour l’ifosfamide (Kümmerer et al. 1997)
Antibiotiques : macrolides, fluoroquinones, tétracyclines, sulfonamides
Sur le territoire américain: 50% des eaux de 139 sites traces
d’antibiotiques (Kolpin et al. 2002)
Produits de contraste : peu métabolisés, rendement de ± 10% des STEP
Modélisation possible sur la base des qtés consommées, élimination chez
l’homme, devenir dans les STEP, ½ vie : exemple du :
Diclofénac :Évaluation 2087 à 3360 g / semaine
Mesurage 2192 g/ semaine
Carbamazépine : 4353 à 5047 g/semaine calculés
3219 mesurés
Concentrations extrêmes (ng/L) mesurées dans les différents estuaires
en France (Budzinski et Togola 2006). (ld : limite de détection)
Aspirine
Caféine
Diclofénac
Gemfibrozil
Ibuprofène
Kétoprofène
Naproxène
Carbamazépine
produits de contraste : composés iodés organiques
Iopamidol, iopromide, ioméprol, iohexol→ eaux résiduaires
des hôpitaux avec [ ] très élevées→ 130µg à 10mg Iode/L
Les eaux de surface
Elles n’ont pas été conçues spécifiquement pour les
médicaments ou des produits particuliers
Elles éliminent environ 60 à 70% des médicaments,
médicaments, avec des
rendements très variables de 88-10% à 97%
Elles peuvent avoir des effets néfastes:
néfastes:
de diagnostic (Gd) et radionucléides I131,
Tc 99m :hopitaux
Gironde
Loire
Adour
Seine
ld-0
ld-5
ld-1
ld-1
ld-2
ld-3
ld-1
ld-2
ld-27
ld-73
ld-6
ld-2
ld-9
ld-9
ld-8
ld-228
8-28
0-2
8-23
1-9
14-37
0-0
1-6
0-8
0-0
40-860
0-28
0-15
0-45
0-12
0-103
9-132
Les eaux marines
Un cas américain entre 1972 et 1983: site d’enfouissement de déchets
en eaux profondes établi en « offshore » à 74 km d’Arecibo (Porto
Rico)recevait de 30 à 280 millions de litres de déchets pharmaceutiques par
an. Il couvrait 500 km2 → aucune étude !
Calanque de Cortiou (France) concentrations entre 200 et 8000 ng/L
pour l’aspirine, diclofénac, naproxène, ibuprofène, kétoprofène, caféine et
entre 33-100 ng/L pour diazépam, nordiazépam, amitriptyline, carbamazépine,
gemfibrozil (Budzinski et Togola 2006)
Mer du Nord 1 à 2 ng/L d’acide clofibrique
Problème des antibiotiques utilisés dans les élevages de crevettes et
de saumons
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Les eaux souterraines
Heberer et al. (1997, 2002) dans les eaux souterraines destinées à alimenter
une usine de potabilisation:
-diclofénac
nd – 380 ng/L
-gemfibrozil
nd – 340 ng/L
-ibuprofène
nd – 200 ng/L
-kétoprofène
nd – 30 ng/L
-primidone
nd – 690 ng/L
-phénazone
nd -1250 ng/L
-propylphénazone
nd -1465 ng/L
-N-méthylphénacétine
nd – 470 ng/L
-acide salicylique
nd -1225 ng/L
-acide gentisique
nd – 540 ng/L
-fénofibrate
nd – 45ng/L
-acide clofibrique
nd -7300 ng/L
Les eaux destinées à la consommation humaine
A priori:
priori: l’eau est un solvant et dissout tout ce qu’elle peut sur son parcours.
Dans la majorité des cas → pas de résidus pharmaceutiques
Mais parfois oui:
Anticancéreux (methothrexate et bleomycine) Aherme et al 1985, Ternes
1998
Carbamazépine et gemfibrozil (Drewes et al 2002, Stan et al 1994)
Diazépam (Zuccato et al 2000)
Revue dans le monde par Jones et al. (2005): [ng/L] max: bezafibrate
27 (D) bléomycine 13 (UK), acide clofibrique 270 (D), carbamazépine 258
(USA), diazépam 23,5 (I), diclofénac 6 (D), gemfibrosil 70 (Canada),
phénazone 400 (D), propylphénazone 120 (D), tylosine 1,7 (I)
Togola et Budzinski 2008:
2008: [ng/L] Amitryptiline (nd -1,4),
carbamazépine (nd(nd- 43,2), diclofénac (nd(nd-2,5), ibuprofène (nd(nd-0,6),
kétoprofène (nd(nd-3,0), naproxène (nd(nd-0,2), paracétamol (nd(nd- 211), caféine
(nd
(nd--22,9)
Les sédiments
Concentrations élevées d’antibiotiques dans les sédiments des rivières
et marins
Demi
Demi--vies de l’ordre de 300 jours : oxytétracycline, acide oxolinique,
Les aliments
fluméquine, sarafloxine dans les sédiments les plus profonds (Hektoen et
al 1995)
Autour de fermes d’élevage de poissons
Antibiotiques (Zuccato et al. 2000)
1- Sources diffuses
Tylosine jusqu’à 578 et 2640 ng/kg
Erythromycine 400 à 600 ng/kg dans le Pô
Spiramycine → 2000 ng/kg dans la Lambro
LES SOURCES DE CONTAMINATION
Oxytétracycline : 0,1 à 4,9 mg/kg matière sèche avec effets antimicrobiens
pendant 12 semaines après administration (Jacobsen et Berglin 1998)
Risques : altération de la microflore et sélection de bactéries
antibiorésistantes (Cabello 2006)
Très peu d’études mais présence probable dans les aliments
d’origine animale ou végétale, malgré les textes réglementaires
sur la sécurité sanitaire
Médicaments administrés à des fins de production comme les
antibiotiques et les hormones → présence dans la chair, le lait et produits
dérivés,
Sols contaminés par les excréments d’animaux parfois utilisés pour des
productions végétales,
Sols contaminés par les médicaments et produits de transformation
présents dans les boues des STEP
Nécessité d’établir un bilan des transferts pour évaluer les
risques
Résidus du métabolisme par les personnes traitées
Voies pulmonaire, digestive, urinaire
Résidus du métabolisme par les animaux traités
Médicaments non utilisés (MNU)
En tenant compte du métabolisme des médicaments et du taux
d’efficacité moyen des STEP, Bound et Voulvoulis (2005) ont évalué
les proportions de médicaments retrouvés dans les eaux de
surface :
Ex :le métoprolol (β-bloquant) pour 100 unités vendues
Dispersion par les déchets ménagers
Rejets dans les toilettes et égouts
73,4 sont utilisés
10% dans toilettes ou égouts…………….7,3 unités
26,6 non utilisés
4,4 dans les pharmacies
4,4 dans les toilettes……………………..4,4 unités
17,7 dans déchets ménagers…………?
Total affluant vers les STEP………………...11,7 unités
Total effluent des STEP (efficacité 83%)……..2,0
83%)……..2,0 unités
Ne tient pas compte des transferts dans les aliments par épandage des
boues
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2-Les sources ponctuelles
1- Industrie chimique fine
3- Les établissements de soins
Rejets possibles de médicaments et des produits
chimiques utilisés en synthèse
Aucune information sur les rejets car la réglementation est
basée sur des paramètres trop globaux
2- Industrie pharmaceutique
Idem
Des rejets ont été constatés dans le Main, le Rhin en
relation avec ces industries (45kg/j diclofénac - Ternes
2001)
4-Les élevages industriels animaux
5-Les élevages industriels piscicoles (suite)
Utilisation d’antibiotiques à titre préventif ( en ↓) du fait:
- de l’absence de barrière sanitaire
- du stress→ ↓ efficacité du système immunitaire → risques de
colonisation bactérienne et d’infection
Surtout les tétracyclines incorporées à l’alimentation
Contamination des eaux par
Les aliments non consommés
Les rejets de médicaments métabolisés ou non
70 à 80% des antibactériens utilisés → retrouvés dans l ’environnement avec des
concentrations élevées dans les écosystèmes à proximité des fermes piscicoles
→ [ ] dans les sédiments oxytétracycline et fluméquine jusqu’à 246 et 579 µg/kg
dans les fermes aquicoles italiennes (Garric et Ferrari 2004)
→ transport sur de longues distances → ingestion par les poissons sauvages
et les coquillages (Hektoen et al 1995, Kerry et al 1996, Coyne et al 1997, Holten
et al 1999, Sorum 2000, 2006, Sorum et L’Abée 2002, Boxal et al 2004)
L’EVALUATION DES RISQUES LIES A LA PRESENCE
DE RESIDUS DE MEDICAMENTS DANS
L’ENVIRONNEMENT
Appauvrissement de la flore microbienne et du plancton, amplifié par
l’eutrophisation produite par les gros apports en nutriments (C,N,P)
générés par l’alimentation non ingérée et les déjections des poissons
(Goldburg et al 2001, Cabello 2003) → altération des équilibres écologiques
Contamination des poissons et coquillages commercialisés →
ingestion inconsciente d’antibiotiques par l’homme :
→ présence de bactéries antibiorésistantes
→ altération de la flore intestinale normale → ↑ susceptibilité
aux infections
→ ↑ des risques allergiques et toxiques dont le diagnostic est
difficile faute d’information sur cette ingestion « aveugle » (Grave et al
1996,1997, Halderman et Hastings 1998, Mc Dermot et al 2002, Goldburg et
al 2001, Greenless 2003, Cabello 2003, 2004, Angulo et al. 2004, Salyers et al
2004)
Eaux résiduaires différentes des eaux usées municipales
5- Les élevages industriels piscicoles
Contamination directe des sols : 100millions T/an de matières
fécales et urines émis par les 60 millions de porcs aux USA (Sarmah et
al 2006)
Contamination indirecte par épandage de lisiers et purins
Liens avec antibiorésistance en aval d’élevages industriels de porcs
(entérocoques résistants à l’érythromycine et à la tétracycline 4 à 33
fois> /amont –Sapkota et al. 2007)
Pratique d’utilisation de doses non thérapeutiques pour l’élevage
des porcs → sélection de bactéries résistantes dans le tube
digestif et rejets massifs par les excréta dans les lisiers, fumiers et
purins→ sols et les eaux (Aarestrup et al.2000, Bager et al 1997,
Chee--Sandford et al.2001,Haack et Andrews 2000, Parveen et al 2006,
Chee
Wegener et al 2003)
Concentrations dans les effluents Hospitaliers → 4500 ng/L
cyclophosphamide,, 3000ng/L ifosfamide
cyclophosphamide
ifosfamide,, 3000 ng/L Pt
Surtout antibiotiques, antiparasitaires, hormones
Utilisation concentrée de médicaments, produits de
diagnostic, biocides, réactifs de labo, cosmétiques et produits
phytosanitaires
→ élimination directe par les personnels
→ élimination indirecte par les excréta des malades
Principaux responsables des rejets de produits
radiopharmaceutiques et anticancéreux
Les 4 étapes de l’évaluation des risques
1- identification des dangers (nocivité intrinsèque)
2- évaluation des effets (relations dosedose-réponse, probabilité de survenue)
3- évaluation des expositions (en fonction des voies et doses reçues)
4- caractérisation qualitative ou quantitative du risque pour aider à la
gestion du risque
Revues générales surtout sur les expositions dans
l’environnement aquatique (Halling
(Halling--Sorensen et al. 1998,
Jorgensen et al. 2000, Jones et al 2001, Kümmerer 2001, Garric
et Ferrari 2004 )
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1- LES RISQUES POUR L’ENVIRONNEMENT
1- Données générales
Nécessité de prendre en compte l’ensemble des systèmes écologiques
→ difficile (le plus souvent un seul maillon et un seul médicament alors qu’il y a des effets
additifs, synergiques et antagonistes)
La nocivité et l’évaluation des dangers
Les cibles et sources de données
Animaux traités
Écosystèmes et organismes constitutifs
Modèles écoéco-systémiques d’étude de la nocivité en laboratoire
Pour mesurer les expositions, il est nécessaire d’évaluer :
Effets observés par biobio-surveillance ou épidémiologie animale pas spécifiques des
médicaments
Bactéries, algues, crustacés, poissons
Lombrics
Végétaux
→ toxicité aiguë ou subaiguë non adaptée au chronique
Étude des mécanismes d’action (plutôt à court terme)
Relations doses – effets ou doses - réponses
Les expositions des organismes vivants dans l’environnement
→ dossier AMM concerne les animaux d’intérêt économique et
peu les composantes environnementales
→ données sur les imprégnations animales très rares (utiles pour l’homme)
Les modèles toxicologiques in vivo et in vitro
Les [ ] dans les milieux
Les [ ] dans les organismes (plantes, animaux d’intérêt alimentaire pour l’
animal et l’homme)
Utilisation des données de laboratoire mais comparer les concentrations et
conditions d’exposition / réalité environnementale
Utilisation de données provenant de la modélisation
Cas particuliers
Problématique du transfert d’antibiorésistance qui
pourrait être abordé dans le volet environnement du
dossier d’AMM des antibiotiques
Comportement des écosystèmes des procédés de
traitement des eaux face aux médicaments et à leurs
biotransformations en relation avec les diverses
techniques utilisées: lits bactériens, boues activées,
lagunage, assainissement autonome…
Les antibiotiques (suite)
→ évaluation à faire:
faire: relation avec la présence de bactéries antibiorésistantes
dans:
■ les eaux usées d’élevage (Koenraad et al 1994),
■ les eaux adjacentes à des sols ayant fait l’objet d’épandages de boues de STEP
(Selvaratnam et Kunberger 2004),
■ les rejets de cliniques (Volkmann et al 2004),
■ les eaux de mer (Junco et al 2001),
■ les eaux souterraines (Mc Keon et al 1995),
■ les eaux potables (Leclerc et al 1978),
■ et même les eaux embouteillées (Massa et al 1995)
→ échanges de gènes de résistance entre bactéries de l’environnement des
fermes piscicoles et bactéries de l’environnement terrestre. Ex Aeromonas
Aeromonas,,
pathogènes pour les poissons, peuvent transmettre et partager des déterminants de
résistance aux antibiotiques avec des E. coli isolés chez l’homme (Rhodes et al
2000, Sorum 2000, 2006, L’Abée Lund et Sorum 2001, 2002)
2-Risques pour l’environnement selon les classes
thérapeutiques : quelques exemples
Les anticancéreux
→ composés CMR mal éliminés par les STEP
→ peu biodégradables
→ échantillons d’eaux usées hospitalières à potentiel
génotoxique sans effet cytotoxique (Giuliani 1996)
Les antibiotiques
Impacts sur les écosystèmes aquatiques
→ capacité de bioconcentration BCF ≈ 3 (amoxycilline,
oxytétracycline dans Microcystis aeruginosa) mais 45,3 pour
l’érythromycine (Jones et al 2002)
→ influence sur les biomasses bactériennes (sols, eaux,
STEP…)
LES RISQUES POUR L’ENVIRONNEMENT
Les hormones et composés apparentés
Découvertes dans les STEP dès 1970 (Tabak et Bunch)
Les plus présents dans les eaux usées domestiques (Desbrow et al
1998, Johnson et al 2000, Niven et al 2001, Komori et al 2004,
Cargou¨¨rt et al 2004)
Cargou
-le 17
17ββ-estradiol (<1 à 48 ng/L),
-l’estrone (1 à 76 ng/L),
-le 17
17αα-éthinyl
éthinyl--estradiol <1 à7ng/L
Bioaccumulation très forte BFC=228 pour l’estrone chez
Daphnia magna par intermédiaire de Chlorella vulgaris
Activités biologiques à très faibles doses → susceptibles
d’affecter la reproduction et le développement des invertébrés
Présence de poissons hermaphrodites dans un grand nombre de
pays est associée à la proximité de sources d’eaux usées – taux élevé
de vitellogénine chez des poissons mâles avec baisse de la fertilité
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Les hormones et composés apparentés (suite)
Induction de la vitellogénine pour des concentrations de
- 0,001 à 0,01 µg/L de 1717-β-estradiol
- 0,025 à 0,05 µg/L d’ estrone
- 0,001 à 0,002 µg/L de 1717-α-éthinyléthinyl-estradiol
- NB: Potentialisation entre 17
17--β-estradiol et estrone chez la truite
arc en ciel (Purdom et al 1994, Jobling et al 1996, Routledge et al
1998)
Féminisation observée aussi dans les espèces marines
Rôle de l’éthinyll’éthinyl-estradiol qui agit sur les récepteurs œstrogéniques
et sur les gènes stéroïdiens du cerveau et des reins des saumons
juvéniles (Lyssimachou et Arukwe2007)
Les hormones et composés apparentés (suite)
2- LES RISQUES POUR L’HOMME
1- la nocivité
3- les risques pour l’homme
D’après Joyeux (2006), avec une consommation d’eau du robinet de 2 litres
/ jour pendant 70 ans, la dose cumulée est très < 1 dose thérapeutique
(10
(10--4 à 10
10--9), sauf pour :
Le clenbutérol……………… 25,5
Le cyclophosphamide……… 2,5
Le salbutamol……………… 2,5
Le 17α
17α-éthinyl
éthinyl--estradiol…… 2,5
La terbutaline……………… 2,1
Doivent tenir compte des voies d’absorption
Inhalation : négligeable
Contact cutanéocutanéo-muqueux :négligeable (sauf professions élevage, STEP…)
Absorption des eaux destinées à la consommation humaine :
Risque global
-Il est totalement inconnu pour les petites doses répétées pendant la vie entière avec des
mélanges effets synergiques éventuels.
-Il y a relativement peu de cas identifiés de contamination de l’eau du robinet mais,
dans le monde, les eaux ne sont pas toujours traitées.
-
Données des dossiers AMM concernent les doses efficaces et toxiques pour des
effets à court et moyen terme mais pas à long terme ou à petites doses toute la
vie (+ rien sur les mélanges).
2- les expositions humaines
[ ] x T → évaluation des doses journalières ou vie entière.
Consommation d’aliments contaminés du fait des traitements des
animaux ou de la contamination des végétaux par les boues de STEP →
pas de données sur “le panier de la ménagère”.
Mais les apports liés aux éventuels transferts alimentaires ne sont pas pris en compte…
Aucun bilan complet des apports à l’homme → évaluation très difficile
Risques par rapport à quelques classes thérapeutiques
Les anticancéreux
Présence parfois dans les eaux de surface, souterraines et plus
rarement dans l’eau du robinet nécessité d’évaluer
Peu de données sur l’évaluation des risques (Rullis et al 1989, Munro
et al 1996):
-si exposition à 1,5 µg/jour d’une substance chimique de
toxicité non connue→ 96% de chances de ne pas provoquer
d’excès de risque de cancer de 1.101.10-6
- si exposition à 0,15 µg/jour → probabilité = 99%
Mais pas prise en compte des interactions entre substances chimiques
ni des possibilités de réparation des lésions
Globalement le risque est très faible voire absent comme dans
l’évaluation de Schulman et al (2002) pour le cyclophosphamide selon
la méthodologie de l’US EPA sur la base des expositions humaines aux
eaux contaminées et l’accumulation dans les poissons
Action combinée de nombreux composés chimiques
disrupteurs endocriniens (PCB, phtalates, pesticides, bisphénol
A…) sur les mêmes cibles avec effets significatifs alors qu’isolément
les concentrations peuvent être insuffisantes → difficultés de la
gestion ! Sans oublier les phythormones naturelles des légumineuses
(génistéine, daidzéine, glycitéine)…
Hormones thyroïdiennes pas de données…mais lipophiles →
boues
Vigilance si remplacement des hormones peptidiques (insuline p.ex)
par des molécules non peptidiques risques d’absorption des résidus
par voie orale
Les antibiotiques
Nocivité directe pour les personnels travaillant dans les élevages :
→ résistance aux quinolones (Piddock et al 1996, 1998)
→ résistance aux glycopeptides (Van den Boggaert et al 1997)
→ résistance de tous les E. coli isolés des fécès des éleveurs de poulets
après seulement 1 semaine de supplémentation par la tétracycline (Levy
et al 1976).
Risque d’ingestion de résidus par les coquillages commercialisés et risque
de sélection de bactéries antibiorésistantes (Grave et al 1996, 1999,
Alderman et Hastings 1998, Mc dermott et al 2002,Greenless 2003, Cabello
2004, Saliers et al 2004) → risque d’allergie et de toxicité difficiles à
diagnostiquer, faute d’information préventive
Évaluation pour la Pénicilline V (Christensen 1998):
-10 unités( 5,9
5,9µg
µg)) nécessaires pour provoquer une réaction allergique
-calcul de l’absorption journalière dans un scénario local (et sans
biodégradation): 4,2 µg/jour pas de problème significatif.
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01/03/2010
Les antibiotiques (suite)
Nocivité indirecte
→ sécurité alimentaire: le risque principal ne vient pas des résidus
eux
eux--mêmes mais de la sélection des bactéries résistantes susceptibles de se
transmettre à l’homme par l’alimentation ou des transferts de gènes de
résistance. Quelques exemples:
Au Danemark → 2 morts par infection avec S. typhimurium DT 104
← viande de porc (Moubarek et al 2003)
Aux USA → utilisation de fluoroquinones a sélectionné un réservoir de
Campylobacter jejuni résistants → augmentation des infections
parallèle (Smith et al (1999)
Les dérivés hormonaux
Le développement humain peut être affecté par la
présence de substances oestrogéniques
Les produits affectant la faune sauvage peuvent aussi
affecter le développement des organes féminins et la
lactation et jouer un rôle dans l’apparition de la fibrose
utérine et de l’endométriose (Mc Lachlan et al 2006)
Passage des déterminants de la résistance de l’environnement aquatique →
terrestre : restriction d’usages des AB en aquaculture dans de nombreux
pays (les quinolones efficaces chez l’homme ont été bannies en élevage)
Nécessité de contrôles de qualité des aliments → ↓ expositions humaines
CONCLUSION
Étude de Christensen (1998):
évaluation des rejets environnementaux naturels 5%
Retient le 17
17αα-ethinyl
ethinyl--estradiol (contraceptif oral) en tenant compte de:
La formation de métabolites hydrosolubles
L’hydrolyse dans les STEP
La répartition environnementale:
-eau 55-6%
-légumes racines 12%
-légumes feuilles 3%
-poissons 80% (accumulation)
Soit la dose journalière de 0,0632 µg /kg/(scenario le plus
exposant) ou 44 ng/jour
La production journalière d’E2
- chez le garçon pré
pré--pubère ≈ 6µg /jour (150 fois)
- chez l’adulte ≈ 45 - 48
48µg
µg /jour
Conclusion de l’auteur: effets néfastes improbables
LES MEDICAMENTS ONT PROLONGE LA VIE DE L’HOMME
LES RISQUES A LONG TERME SONT POSSIBLES pour l’
HOMME, CERTAINS DANS L’ENVIRONNEMENT
L’
L’évaluation
évaluation des risques pour l’homme est actuellement
impossible, faute de données suffisantes
impossible,
La présence de résidus dans les aliments n’a fait l’objet d’aucune
évaluation
La présence de certaines classes de médicaments dans
l’environnement est préoccupante (anticancéreux, AB,
hormones)
Des effets perturbateurs endocriniens chez l’homme sont possibles, en
association avec d’autres substances chimiques déjà connues pour ces
effets.
Des résistances aux antibiotiques ont été observées
RECOMMANDATIONS de l’AnP
LIMITER et CONTRÔLER les REJETS
1- Optimiser la fabrication par l’industrie chimique de substances actives à
usage médicamenteux, la fabrication des médicaments euxeux-mêmes par l’industrie
pharmaceutique, ainsi que la collecte et la destruction des MNU, en vue de
limiter au maximum les rejets dans l’environnement de substances
biologiquement actives, et plus particulièrement:
1-1- pour l’industrie de chimie pharmaceutique,
pharmaceutique, utiliser les technologies les
plus respectueuses de l’environnement dans ses unités de recherche et de
production
1-2- sur les sites de production chimique et pharmaceutique, poursuivre et
amplifier les efforts de certification environnementale
1-3- mettre en place des stratégies de prévention (usages,
décontamination,etc.) pour minimiser les rejets de substances
médicamenteuses et de leurs métabolites, en particulier dans les
établissements de soin et dans les élevages, mais aussi dans le cadre
familial
LIMITER et CONTRÔLER LES REJETS (suite)
1-4-anticiper les conséquences environnementales éventuelles des nouvelles
technologies comme celles utilisant les nanoparticules au service des
médicaments
2- Renforcer la surveillance environnementale des rejets des industries
chimiques et pharmaceutiques, des établissements de soin, des élevages
industriels et piscicoles, de toutes les activités pouvant être à l’origine de
rejets de substances médicamenteuses ou de leurs résidus et améliorer les
traitements de ces rejets ponctuels.
3- Développer des programmes d’optimisation de l’efficacité des
stations d’épuration des eaux résiduaires et de traitement des eaux
potables afin qu’elles soient mieux adaptées au problème des résidus de
substances médicamenteuses
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01/03/2010
EVALUER LES RISQUES LIES AUX REJETS
4- Renforcer la prise en compte,
compte, dans les dossiers d’ AMM, des impacts
environnementaux aigus et chroniques des médicaments
5- Développer des programmes de recherche fondamentale et
finalisée sur les risques pour l’homme et pour l’environnement liés
aux résidus des substances médicamenteuses présentes dans les
eaux et dans les sols et dans les denrées végétales et animales,
6- prendre en compte les effets liés à la multiplicité des substances
présentes dans les rejets en développant des tests globaux de toxicité,
toxicité,
en particulier pour les substances cancérigènes, mutagènes et toxiques
pour la reproduction
DEVELOPPER DES ACTIONS DE FORMATION ET D’
EDUCATION
7- Sensibiliser tous les étudiants qui se destinent à la chimie
pharmaceutique et aux professions de santé par une formation
concernant le problème des résidus de substances médicamenteuses dans
l’environnement.
8- A titre de rappel, éviter , par principe, toute surconsommation de
substances médicamenteuses à usage humain et vétérinaire, qui ne peut
qu’aggraver la contamination environnementale.
9- Développer, comme pour les médecins et les vétérinaires, le rôle des
pharmaciens d’officine dans la sensibilisation et l’éducation
thérapeutique et environnementale du public.
public.
MERCI POUR VOTRE ATTENTION
Pour plus d’informations, le rapport
« Médicaments et environnement »
est disponible sur
www.acadpharm.org
9

Médicaments Rennes 1 mars 2010 [Mode de compatibilité]

Transcription

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