Données générales de neuro-oncogenèse Neuro

EMC-Neurologie 1 (2004) 75–89
www.elsevier.com/locate/emcn
Données générales de neuro-oncogenèse
Neuro-oncogenesis: an update
M. Sanson (Maître de conférences des Universités,
praticien hospitalier) *, S. Taillibert (Chef de clinique-assistant)
Fédération neurologique Mazarin et INSERM U495, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière,
47-83, boulevard de l’hôpital, 75013 Paris, France
MOTS CLÉS
Oncogènes ;
Gènes suppresseurs ;
Invasion ;
Angiogenèse ;
Gliomes ;
Méningiomes ;
Médulloblastomes
Résumé L’oncogenèse est déterminée par la survenue d’altérations génétiques spécifiques, aboutissant soit à la surexpression d’oncogènes, soit à l’inactivation de gènes
suppresseurs de tumeur. L’accumulation de ces altérations génétiques survenant dans un
ordre défini détermine la progression tumorale et permet d’établir une classification
moléculaire des tumeurs. Celle-ci peut permettre de distinguer des profils génétiques de
pronostics différents (notamment la perte des chromosomes 1p et 19q associée à un
pronostic favorable dans les oligodendrogliomes). Le rôle des altérations non génétiques
(réactivation de l’activité télomérase qui permet l’immortalisation de la cellule, activation de boucles auto- ou paracrines) est discuté, de même que les mécanismes de
l’oncogenèse des méningiomes et schwannomes (inactivation du gène NF2), épendymomes et médulloblastomes.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS
Oncogenes;
Tumor suppressor
genes;
Invasion;
Angiogenesis;
Gliomas;
Meningiomas;
Medulloblastomas
Abstract Tumor is thought to be the consequence of specific genetic alterationsactivation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes- leading to phenotypic changes such as uncontrolled proliferation, inhibition of apoptosis, genetic instability,
invasive properties and angiogenesis. Yet, non genetic mechanisms (telomerase reactivation, auto- or paracrine loops) may be involved too. Tumoral progression of gliomas -the
most frequent primitive brain tumors- includes different molecular pathways of clinical
relevance : distinct entities such as primary and secondary glioblastomas, may be
identified on the basis of their genetic profile. Moreover, loss of 1p and 19q chromosomes
in oligodendrogliomas is predictive of better prognosis and higher response rate. Tumorigenesis of meningiomas and schwannomas (NF2 gene inactivation), ependymomas,
medulloblastomas (involvement of the sonic-hedgehog/patched pathway) is discussed
too.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Introduction
Le phénotype tumoral est la conséquence d’un
déséquilibre dans l’expression de gènes intervenant dans des fonctions cellulaires majeures telles
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (M. Sanson).
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi: 10.1016/S1762-4231(03)00008-9
que la transduction du signal, le cycle cellulaire,
l’apoptose, la stabilité cellulaire, l’adhésion cellulaire et l’invasion. Les différents effecteurs interagissent sous forme de cascades complexes, de
boucles de rétrocontrole auto- ou paracrines. Ce
dysfonctionnement complexe résulte pour une
grande partie d’altérations génétiques, survenues
de façon aléatoire et sélectionnées lorsqu’elles
76
Figure 1 Les deux catégories de gènes impliqués dans l’oncogenèse : oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur (ou antioncogènes).
confèrent un avantage sélectif à la cellule tumorale
en termes de croissance, d’invasion ou d’instabilité
génétique. Schématiquement, les altérations génétiques sont de deux types : activation d’un oncogène ou inactivation d’un gène suppresseur de tumeur (Fig. 1). Ainsi, l’accumulation d’altérations
génétiques favorisées par une instabilité génétique
croissante sous-tend la progression tumorale, bien
illustrée par le cas des tumeurs gliales.
Concepts généraux
Altérations génétiques
Oncogènes
Les oncogènes codent pour des récepteurs aux facteurs de croissance (exemple, récepteur de l’epidermal growth factor [R-EGF]), des molécules impliquées dans la cascade de phosphorylation
(comme ras ou src), des protéines nucléaires responsables du déclenchement du cycle cellulaire
(cyclines, kinases dépendantes des cyclines). Leur
surexpression peut être liée à différents types d’altérations génétiques : amplification du nombre de
copies du gène au niveau de l’acide désoxyribonucléique (ADN) (amplification génique), mutation
activatrice qui rend la protéine active de façon
constitutive et non régulable, ou translocation
chromosomique (essentiellement dans les hémopathies).
Dans les tumeurs cérébrales et notamment les
glioblastomes, le principal oncogène est le gène du
R-EGF, membre des récepteurs à activité tyrosine
kinase. Son activation peut être due soit à une
amplification génique, c’est-à-dire à une augmentation du nombre de copies du gène, soit à un
remaniement du gène, soit à l’association des deux
(Fig. 2). La plupart de ces remaniements intéres-
M. Sanson, S. Taillibert
Figure 2 Le récepteur de l’epidermal growth factor (R-EGF) en
réponse à la fixation du ligand transmet un signal mitotique
grâce à son activité tyrosine kinase. Il peut être activé par deux
mécanismes génétiques, soit amplification génique aboutissant
à une surproduction de récepteurs normaux, soit production
d’un récepteur anormal, tronqué et actif de façon constitutionnelle et non régulable.
sent la région du gène codant pour la portion extracytoplasmique et réalisent au niveau de l’acide
ribonucléique messager une délétion des exons 2 à
(ARNm) 7, ce qui correspond à la perte d’une large
portion du domaine extracytoplasmique : dans
cette forme mutante, appelée DEGFR, l’activité
tyrosine kinase est permanente, constitutionnelle,
et ne nécessite plus la fixation du ligand (EGF ou
transforming growth factor alpha) pour être active82. Expérimentalement, la transfection par un
DEGFR confère à la cellule gliale tumorale une
augmentation de la vitesse de croissance, une inhibition de l’apoptose, une augmentation de l’invasion et de l’angiogenèse, démontrant l’action
pléiotrope d’une altération génétique touchant un
gène unique49,54,83.
Gènes suppresseurs de tumeurs
Le concept de gène suppresseur de tumeur (ou
antioncogène) a été élaboré dès 1971 par Knudson à
partir de données épidémiologiques sur les formes
sporadiques et familiales de rétinoblastomes36.
Cette théorie des deux évènements (two hits),
confirmée en 1983 avec l’isolement du gène du
rétinoblastome, s’est révélée applicable à un grand
nombre d’autres antioncogènes35. Souvent, un des
allèles est inactivé par la perte de tout ou partie du
chromosome (l’anomalie est alors détectable en
cytogénétique), l’autre allèle étant le siège d’une
mutation ponctuelle (ou d’une délétion de petite
taille) non détectable en cytogénétique. Ainsi, la
constatation d’une perte chromosomique récurrente suggère la présence d’un gène suppresseur de
tumeur dans la région délétée. La cartographie
précise d’un grand nombre de délétions chromosomiques de taille variable par l’utilisation de marqueurs polymorphes permet de délimiter une région minimale commune à l’ensemble des délétions
Données générales de neuro-oncogenèse
Figure 3 En réponse à une agression cellulaire, p53 active la
transcription de plusieurs gènes : les uns vont avoir pour effet de
bloquer le cycle cellulaire, d’autres sont des gènes de réparation
de l’acide désoxyribonucléique, enfin en activant Bax et en
réprimant Bcl2, p53 induit l’apoptose de la cellule lésée. Les
produits d’oncogènes sont indiqués sur fond noir, les produits de
gènes suppresseurs sur fond blanc.
présumée contenir le gène critique. Sur le chromosome restant, le gène est inactivé soit par une
délétion interstitielle de petite taille, soit par une
mutation ponctuelle. Cette cartographie des délétions constitue une stratégie de clonage efficace
des gènes suppresseurs de tumeur.
Dans les tumeurs solides, l’inactivation des gènes
suppresseurs de tumeur apparaît comme un mécanisme prépondérant par rapport à la surexpression
d’oncogènes. Les gènes suppresseurs de tumeurs
codent pour des protéines qui contrôlent des fonctions cellulaires essentielles telles que le cycle
cellulaire, la stabilité du génome, l’apoptose, les
interactions avec la matrice extracellulaire ou avec
les autres cellules, comme l’illustrent les exemples
suivants.
Le gène p53, localisé sur le chromosome
17p13.1, est à ce jour le plus important des gènes
du cancer puisqu’il est muté dans la moitié des
tumeurs humaines51. Il code pour une protéine de
53 kDa impliquée à la fois dans le contrôle du cycle
cellulaire, la stabilité du génome et l’induction de
l’apoptose39. P53 a été surnommé le « gardien du
génome ». En effet, en réponse à une agression
génotoxique, p53 est capable, après avoir bloqué le
cycle en phase G1, d’induire en fonction de l’importance des dégâts subis, soit des enzymes de
réparation, soit en cas de lésions non réparables la
mort par apoptose78 (Fig. 3). L’inactivation de p53
résulte en une perte de ce check-point en phase G1,
d’où la survenue d’aberrations chromosomiques
lors de la mitose, et notamment de pertes de
chromosomes entiers50. En outre, de façon indirecte, p53 inhibe l’angiogenèse84.
Le gène P16/CDKN2A, localisé en 9p21, ainsi que
le gène P15/CDKN2B qui lui est contigu, appartien-
77
Figure 4 La régulation du cycle cellulaire fait intervenir la
protéine Rb, produit du gène RB1 (antioncogène inhibiteur du
cycle cellulaire), elle-même inactivée par le complexe
cycline/kinase dépendant des cyclines (oncogènes) à leur tour
inhibées par les gènes p16, p15, p21 (appartenant à la famille
des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines). On
conçoit que l’inactivation de Rb, de p16, ou l’amplification de
CDK4 soient redondantes et donc rarement associées dans les
tumeurs. L’action de Rb sur le cycle cellulaire résulte en grande
partie de sa capacité, lorsqu’il est déphosphorylé, à séquestrer
le facteur de transcription E2F. Les produits d’oncogènes sont
indiqués sur fond noir, les produits de gènes suppresseurs sur
fond blanc.
nent à la famille des inhibiteurs des kinasescyclines dépendantes CDK4 et CDK6 (Fig. 4). P16
inhibe le cycle cellulaire (Fig. 4), mais aussi de
façon indirecte la migration cellulaire, l’invasion et
l’angiogenèse8,19,26. Un troisième gène suppresseur
de tumeur P14/ARF (pour alternative reading
frame) résulte d’un cadre de lecture alternatif du
premier exon de CDKN2A et code pour une protéine
de 14 kDa qui, en inactivant MDM2, inhibe la dégradation de p5358. La présence de trois gènes suppresseurs de tumeur sur un même locus explique la
fréquence des délétions homozygotes33. Le gène
RB1 (pour rétinoblastome) en 13q14 code pour une
protéine Rb de 103 kDa qui constitue la cible des
complexes cycline-kinases dépendantes des cyclines CDK4/CDK6-cycline D. La phosphorylation de
Rb provoque la libération d’un facteur de transcription, E2F, qui à son tour va activer un grand nombre
de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire15
(Fig. 4).
Le gène PTEN/MMAC1 en 10q23.3 (pour protein
phosphatase and tensin homology et mutated in
multiple advanced cancers) code pour une enzyme
à activité phosphatase localisée à la face interne de
la membrane plasmique40,79. Cette activité phosphatase s’exerce d’une part sur des protéines et
notamment les protéines FAK (focal adhesion kinase) qui interviennent dans l’adhésion de la cellule avec la matrice extracellulaire (par ce biais
PTEN contrôle la migration et l’invasion cellulaire),
78
M. Sanson, S. Taillibert
Tableau 1 Principaux gènes suppresseurs de tumeur altérés
dans les tumeurs cérébrales et impliqués dans des syndromes
tumoraux héréditaires
Gène
suppresseur
P53
P16/CDKN2A
PTEN/MMAC1
Figure 5 Mode d’action de protein phosphatase and tensin
homology et mutated in multiple advanced cancers
(PTEN/MMAC). La déphosphorylation du phosphatidyl inositol
triphosphate (IP3) par PTEN bloque la transduction du signal
mitotique ainsi que l’activation de la protéine kinase B (PKB),
antiapoptotique. D’autre part, PTEN inhibe (par déphosphorylation) les protéines FAK (focal adhesion kinase) qui interagissent
avec les récepteurs de type intégrine et, par ce mécanisme,
inhibe la migration cellulaire et l’invasion. Les produits d’oncogènes sont indiqués sur fond gris foncé, les produits de gènes
suppresseurs sur fond blanc.
mais surtout sur un lipide second messager, le
phosphatidyl inositol triphosphate (IP3), qui intervient dans la transduction du signal en activant une
sérine/thréonine kinase, la protéine kinase B (PKB
ou AKT), dont les effecteurs multiples jouent un
rôle-clef dans la prolifération cellulaire et la survie14. La déphosphorylation de l’IP3 par PTEN bloque ainsi la transduction du signal (Fig. 5).
Cancers héréditaires et gènes suppresseurs
de tumeur
La plupart des gènes connus pour être responsables
de syndromes tumoraux héréditaires sont des gènes
suppresseurs de tumeur. La mutation germinale de
P53, à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni, prédispose, parmi d’autres tumeurs non neurologiques, à la survenue de gliomes92. Les mutations
germinales de P16/CDK2NA sont à l’origine de mélanomes héréditaires, mais l’association à des tumeurs gliales a été rapportée dans deux familles
porteuses d’une délétion du locus CDK2NA et
ARF3,60. Les mutations germinales de PTEN/MMAC1
sont à l’origine d’hamartomes multiples (syndrome
de Cowden et apparentés) associés ou non à un
gangliocytome du cervelet (maladie de LhermitteDuclos)41. Les mutations de RB1 prédisposent à la
survenue de rétinoblastomes volontiers bilatéraux
et d’ostéosarcomes15. Le gène NF1, lorsqu’il est
muté dans la lignée germinale, est à l’origine de la
neurofibromatose de type 1. En revanche, son rôle
dans la tumorigenèse des gliomes, y compris des
astrocytomes pilocytiques, fréquents dans la neurofibromatose de type 1, n’est pas établi. De
RB1
NF1
NF2
Patched
APC
Mutation germinale
Mutation somatique
dans les tumeurs
neurologiques
Syndrome de
Astrocytomes de bas
Li-Fraumeni
grade
Mélanome
Astrocytomes
héréditaire
anaplasiques et
oligodendrogliomes
anaplasiques
Syndrome de Cowden Glioblastomes
(hamartomes
multiples)
Rétinoblastome
Astrocytomes
héréditaire
anaplasiques et
glioblastomes
Neurofibromatose
Astrocytomes
type 1
pilocytiques ?
Neurofibromatose
Neurinomes,
type 2
méningiomes,
épendymomes
Syndrome de Gorlin
Médulloblastomes
Polypose
Médulloblastomes
rectocolique
même, le rôle des gènes TSC1 et TSC2, dont la
mutation germinale est à l’origine de la sclérose
tubéreuse de Bourneville, n’est pas démontré dans
les tumeurs cérébrales sporadiques. Le gène NF2,
responsable de la neurofibromatose de type 2, est
le principal gène impliqué dans la tumorigenèse des
neurinomes et méningiomes sporadiques (cf infra)69. Les gènes Patched et APC, mutés occasionnellement dans les médulloblastomes, sont respectivement à l’origine du syndrome de Gorlin
(médulloblastome et carcinomes basocellulaires)
et de la polypose rectocolique (Tableau 1)30,93.
Du génotype au phénotype
Progression tumorale
La progression d’un phénotype peu agressif vers
une tumeur hautement maligne résulte de l’accumulation de ces différentes altérations. Leur combinaison et l’ordre dans lequel elles surviennent
permettent de dresser la carte d’identité moléculaire des tumeurs et de tracer des voies de tumorigenèse et de progression tumorale comme l’illustre
la génétique des gliomes (cf infra). Le phénotype
tumoral se caractérise par un ensemble de propriétés : perte du contrôle de la division cellulaire,
inhibition de l’apoptose, instabilité génétique favorisant la survenue d’altérations génétiques supplémentaires, apparition d’un phénotype migratoire
et invasif des cellules, formation d’une néoangiogenèse. Les principales altérations génétiques dé-
Données générales de neuro-oncogenèse
Tableau 2
79
Conséquences des principales altérations génétiques sur le phénotype tumoral
GénotypePhénotype
Accélération cycle
Inhibition de l’apoptose
Invasion
Angiogenèse
Instabilité génétique
Inactivation de P53
+
+
+
+
Inactivation de P16 Inactivation de PTEN
+
+
+
+
+
+
Activation de EGFR
+
+
+
+
PTEN : protein phosphatase and tensin homology ; EGFR : récepteur de l’epidermal growth factor.
crites précédemment résultent en une ou plusieurs
de ces propriétés phénotypiques (Tableau 2).
La progression tumorale est facilitée par l’instabilité génétique, elle-même favorisée par la perte
de certains gènes (notamment p53) au stade initial
de la tumorigenèse, permettant l’accumulation
d’anomalies génétiques et leur sélection clonale.
Les caractères phénotypiques résultent ainsi plus ou
moins directement de ces altérations génétiques,
comme le suggèrent les modèles animaux de transgenèse (surexpression d’oncogènes) et de knock-out
(invalidation de gènes suppresseurs de tumeur)29. Il
est toutefois vraisemblable que d’autres mécanismes, non génétiques, interviennent, sans que l’on
puisse toujours affirmer leur caractère causal, telles
la modification de l’expression des gènes par méthylation, l’activité télomérase, la mise en place de
boucles autocrines ou paracrines complexes perturbant le microenvironnement et intervenant dans
l’invasion et l’angiogenèse.
Modification épigénétique de l’expression
des gènes
L’expression des gènes peut être modifiée de façon
stable dans la cellule tumorale par des modifications chimiques au niveau des séquences promotrices des gènes, aboutissant ainsi à l’inactivation
épigénétique de gènes suppresseurs de tumeur par
méthylation du promoteur (c’est notamment le cas
de p16). À l’inverse, l’hypométhylation globale du
génome augmenterait l’instabilité génétique en favorisant les recombinaisons et les remaniements
chromosomiques4.
Immortalisation cellulaire et activité télomérase
Les télomères, situés à la partie distale des chromosomes, sont constitués de séquences répétitives
d’ADN et permettent de maintenir la stabilité chromosomique. Au cours des divisions cellulaires successives, l’ADN télomérique est raccourci. Cette
érosion des télomères détermine la durée de vie de
la cellule. En effet, après un certain nombre de
divisions, les télomères atteignent une taille critique et la cellule entre en sénescence et meurt. La
télomérase, complexe enzymatique qui reconstitue
le court fragment manquant après chaque division,
permet le maintien de la longueur des télomères.
Dans la plupart des tissus (à l’exception notable de
la lignée germinale), la télomérase n’est pas active, hormis une sous-population, très minoritaire,
de cellules souches autorenouvelables. Le rôle de la
télomérase dans l’oncogenèse humaine a été récemment établi sur des bases expérimentales23.
Elle est fréquemment active dans les cancers, alors
qu’elle est le plus souvent indétectable dans les
tumeurs bénignes. En réalité, des travaux récents
montrent que son rôle dans l’oncogenèse n’est pas
univoque et plus complexe. En premier lieu, il a été
récemment montré que la transformation de cellules humaines est possible en l’absence de réactivation de la télomérase72. En outre et de façon intéressante, si l’activité télomérase confère
l’immortalité à la cellule tumorale, son absence
peut avoir en contre-partie, si elle est tolérée par
la cellule (notamment si celle-ci n’a plus de p53
fonctionnelle), un avantage sélectif en favorisant
les aberrations chromosomiques (délétions, amplifications géniques) et, par ce biais, la progression
tumorale52.
Boucles auto- et paracrines, invasion tumorale,
néoangiogenèse
La croissance tumorale implique également des
boucles d’activation autocrine de la cellule tumorale sur elle-même, et surtout des mécanismes
paracrines entre cellules tumorales et microenvironnement qui sous-tendent l’angiogenèse et l’invasion, deux facteurs-clefs de la progression tumorale. Ainsi, l’angiogenèse fait intervenir des
boucles d’activation paracrine entre cellules tumorales qui synthétisent le facteur d’angiogenèse
VEGF et cellules endothéliales qui expriment son
récepteur. Les bases moléculaires de l’invasion
sont encore mal connues et mettent en œuvre des
perturbations complexes entre la cellule tumorale
et son environnement qui résultent en une protéolyse de la matrice extracellulaire et une mobilité
accrue des cellules tumorales20.
Tumeurs gliales
La progression tumorale des gliomes a été corrélée
à la présence d’altérations génétiques (activation
80
M. Sanson, S. Taillibert
Tableau 3 Classification de l’Organisation mondiale de la
santé des gliomes (simplifiée d’après34)
Tumeurs astrocytaires
Astrocytome pilocytique
Astrocytome (fibrillaire,
protoplasmique,
gémistocytique)
Astrocytome anaplasique
Glioblastome
Tumeurs oligodendrogliales
Oligodendrogliome
Oligodendrogliome
anaplasique
Gliomes mixtes
Oligoastrocytome
Oligoastrocytome
anaplasique
Grade
1
2
3
4
Grade
2
3
Grade
2
3
d’oncogènes, inactivation de gènes suppresseurs de
tumeur) déterminant des voies de progression tumorale, des sous-types tumoraux de pronostics différents (notamment au sein des oligodendrogliomes) et permettant de proposer une classification
« moléculaire » des gliomes. On ignore à partir de
quelle(s) cellule(s) se fait la transformation tumorale : cellule gliale mature (oligodendrocyte ou
astrocyte), précurseur immature, voire cellule souche, dont on a montré récemment l’existence dans
le cerveau adulte65.
Classification morphologique des gliomes :
problèmes posés
Sur des critères morphologiques, la classification
de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) distingue des tumeurs astrocytaires, oligodendrogliales
et mixtes34 (Tableau 3). En réalité, la relation entre
un type particulier de gliome et le lignage (astrocytaire ou oligodendroglial) auquel on le rattache n’a
jamais pu être établie. L’absence de marqueur
spécifique de lignage explique que la classification
des gliomes demeure très controversée. Ainsi, la
fréquence des oligodendrogliomes, diversement
appréciée, pourrait représenter jusqu’à 30 % des
gliomes11. Leur identification présente un intérêt
considérable en clinique en raison de leur chimiosensibilité, mais se révèle difficile en pratique
comme le souligne le taux élevé de discordances
noté d’un observateur à l’autre, voire pour le
même observateur9. Le cas des gliomes mixtes ou
oligoastrocytomes est encore plus complexe. Les
contingents oligodendrogliaux et astrocytaires dérivent d’un même clone tumoral, comme le montrent les expériences de microdissection qui retrouvent les mêmes altérations génétiques dans les
deux contingents tumoraux37, ne traduisant que la
plasticité phénotypique de ces cellules tumorales.
Il a été proposé en effet que les oligodendrogliomes
et les oligoastrocytomes dérivaient tous deux d’un
même précurseur, similaire au précurseur O2A du
nerf optique de rat qui peut donner naissance à des
oligodendrocytes et à des astrocytes de type 259,
mais ceci n’a jamais pu être établi in vivo. Au
contraire, des travaux récents suggèrent qu’oligodendrocytes et astrocytes dérivent de précurseurs
situés dans des régions distinctes du tube neural57.
Enfin, le fait que des astrocytes matures puissent,
lorsqu’on leur fait surexprimer le PDGF et son récepteur, donner naissance à des tumeurs morphologiquement identiques à des oligodendrogliomes
ou des oligoastrocytomes10 souligne encore l’extraordinaire plasticité phénotypique de ces cellules et
la fragilité d’une classification fondée uniquement
sur des critères morphologiques. Récemment, la
manipulation in vitro aussi bien d’astrocytes que de
cellules souches a permis de montrer qu’il suffisait
d’activer la voie de l’EGF-R et d’inactiver les gènes
P16/CDKN2A et P14/ARF pour obtenir la transformation cellulaire2. Indépendamment de la cellule
d’origine (cellule souche ou astrocyte), les tumeurs
avaient des profils morphologiques et immunohistochimiques identiques. Ces travaux relativisent
l’importance du débat sur la cellule d’origine, mais
soulignent en revanche l’importance des mécanismes moléculaires spécifiques dans l’oncogenèse
gliale.
Oncogenèse gliale
La progression tumorale d’un phénotype peu agressif vers un gliome malin résulte de l’accumulation
de différentes altérations, affectant d’une part les
voies de transduction du signal activées par des
récepteurs à activité tyrosine kinase tels que le
R-EGF (cf supra) et le PDGF/PDGFR, et inhibées par
PTEN/MMAC1, et d’autre part les protéines nucléaires impliquées directement dans le cycle cellulaire,
telles que P53, les kinases cyclines dépendantes
(CDK4), leurs inhibiteurs (p16, p15), et leur cible
Rb.
Altération de la transduction du signal
Elle implique un récepteur à activité tyrosine kinase (PDGF-R et surtout EGF-R), activant à son tour
une ou plusieurs voies de transduction du signal
(Fig. 6) : la voie de l’oncogène Ras et des MAP
kinases, de la phospholipase C, de JAK-STAT (signal
transducers and activators of transcription) et de
PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3 kinase). Dans les
gliomes, l’activation de la transduction du signal
peut soit être liée à une altération génétique intéressant notamment l’oncogène codant pour le
Données générales de neuro-oncogenèse
81
régulation du cycle cellulaire, ainsi que d’une augmentation des capacités invasives de la cellule14.
La formation d’une boucle autocrine PDGF/PDGFR
a été mise en cause à un stade précoce de la
tumorigenèse gliale22,95. Elle est aussi étayée par
des arguments expérimentaux : par exemple, la
surexpression du PDGF-B par les cellules gliales
induit la formation de gliomes chez la souris10.
Dérégulation du contrôle du cycle cellulaire
Figure 6 Représentation schématique des relations entre l’activation d’un récepteur à activité tyrosine kinase (essentiellement
PDGF-R et EGF-R) et la régulation du cycle cellulaire. Les produits d’oncogènes sont indiqués sur fond noir, les produits de
gènes suppresseurs sur fond blanc.
R-EGF ou le gène suppresseur de tumeur PTEN, soit
résulter d’un mécanisme non génétique, par exemple l’activation de la boucle autocrine
PDGF/PDGFR. Le principal oncogène impliqué dans
les tumeurs gliales code pour le R-EGF. Il est notamment surexprimé dans les glioblastomes, par
amplification génique (40 %) et/ou réarrangement
(25 %) de la partie extracytoplasmique réalisant un
récepteur tronqué DEGFR, actif de façon constitutionnelle (cf supra) (Fig. 7)18. Cette altération joue
un rôle-clef dans la progression des gliomes vers les
grades les plus malins. On la retrouve principalement dans les glioblastomes primaires, dits « de
novo ». Le gène suppresseur de tumeur
PTEN/MMAC1 sur le chromosome 10q23 est muté
dans 25 % environ des glioblastomes, plus rarement
dans les astrocytomes anaplasiques et les oligodendrogliomes91. L’inactivation de PTEN/MMAC1 est à
l’origine d’une inhibition de l’apoptose, d’une dé-
Figure 7 Schéma hypothétique des différentes voies de progression tumorale des gliomes, avec les principales altérations génétiques. Certains gènes restent à identifier, notamment sur les
chromosomes 1p et 19q.
Près de 90 % des gliomes présentent en fait des
mutations de l’un ou l’autre des gènes codant pour
les protéines nucléaires impliquées dans le contrôle
du cycle cellulaire, principalement les gènes suppresseurs
de
tumeur
P53,
P16/CDKN2A,
P15/CDKNB, P14/ARF, RB1 et plus rarement les
oncogènes MDM2 et CDK4.
Le gène P53 est muté dans plus de 50 % des
astrocytomes de grade 2, plus rarement dans les
glioblastomes de novo et dans les oligodendrogliomes purs42. En outre, la présence d’une mutation
constitutionnelle de la P53 favorise, entre autres
tumeurs, la survenue de gliomes astrocytaires92.
L’instabilité génétique des astrocytes dépourvus de
p53 fonctionnelle a été bien établie : ces astrocytes, de phénotype normal au départ, accumulent
en culture des altérations génétiques croissantes et
acquièrent ainsi progressivement un phénotype tumoral89. Ces données démontrent le rôle de l’inactivation de P53 au stade précoce de la tumorigenèse des gliomes astrocytaires. Dans un sousgroupe de tumeurs sans mutation de la p53, le gène
MDM2 est amplifié et surexprimé. La protéine codée par MDM2 forme un complexe avec p53, permettant son transport vers le cytoplasme et sa
dégradation dans le protéasome. L’amplification
de MDM2 résulte donc en une inactivation fonctionnelle de p5362. La protéine MDM2 est à son tour
séquestrée dans le nucléole par P14, codée par le
gène ARF, fréquemment délété dans les gliomes. La
délétion des gènes contigus P16/CDKN2A, P14/ARF
et P15/CDKN2B en 9p est fréquente dans les gliomes de haut grade71. De façon intéressante, elle est
mutuellement exclusive avec deux autres altérations, l’amplification de l’oncogène CDK4 en
12q13-14 et l’inactivation de RB1 en 13q1432,71.
CDK4, comme CDK6, est une kinase dépendante des
cyclines D, inhibée par p16 et p15. À son tour, le
complexe CDK4-CDK6/cycline D phosphoryle la protéine Rb qui devient alors inactive et ne peut plus
bloquer le cycle cellulaire en phase G1. Ainsi, les
trois altérations (délétion de P16/CDKN2A, amplification de CDK4, et délétion/mutation de RB1)
aboutissent à lever l’inhibition de l’entrée en phase
S du cycle cellulaire (Fig. 4).
82
Gènes non identifiés
D’autres délétions surviennent de façon récurrente
sans que les gènes responsables soient encore identifiés. C’est notamment le cas des délétions des
chromosomes 1p et 19q qui caractérisent de façon
élective les oligodendrogliomes et dont les gènes
impliqués ne sont pas identifiés76.
Activation de la télomérase
La télomérase, empêchant le raccourcissement des
télomères au cours des divisions, évite la sénescence et la mort cellulaire (cf supra). Associée aux
altérations des oncogènes et antioncogènes, elle
joue un rôle majeur dans le processus de transformation cancéreuse. Clairement corrélée au grade
histologique, elle est présente dans la majorité des
gliomes malins38.
Classification moléculaire des gliomes
Voies de progression tumorale et carte
d’identité moléculaire des gliomes
On peut ainsi distinguer des altérations précoces
présentes dans des gliomes de bas grades, impliquées dans l’initiation (mutations de p53 pour les
astrocytomes, délétion des chromosomes 1p et 19q
pour les oligodendrogliomes, surexpression du
PDGF/PDGFR) et d’autres plus tardives, caractéristiques
des
grades
les
plus
malins
(amplification/remaniement du R-EGF, inactivation de PTEN et des gènes P16/CDKN2A, P14/ARF et
P15/CDKN2B). L’association de ces différentes altérations permet de caractériser des sous-types
histologiques (glioblastomes secondaires, glioblastomes de novo) et des voies de tumorigenèse particulières
(oligodendrogliomes,
astrocytomes)
(Fig. 7). Les astrocytomes pilocytiques (grade 1) ne
figurent pas sur ce schéma de progression tumorale
et constituent une entité à part, en raison de leurs
modalités évolutives et de leur profil moléculaire.
En effet, les principales altérations génétiques des
gliomes sont rarement retrouvées dans les astrocytomes pilocytiques et le gène de la neurofibromatose de type 1 ne semble pas non plus impliqué de
façon fréquente7,55,88.
Progression des astrocytomes-Glioblastomes
primaires et secondaires
Les astrocytomes de bas grade (grade 2 OMS) se
caractérisent par la fréquence des mutations du
gène P5342. Lors du passage à l’anaplasie (astrocytome de grade 3 OMS), d’autres altérations, mutuellement exclusives, apparaissent : délétion de
P16/CDKN2A, amplification de CDK4, mutation
inactivatrice de RB132,71. Au stade de glioblastome,
la fréquence des mutations de P53 est inférieure à
M. Sanson, S. Taillibert
celle que l’on observe dans les astrocytomes de
grade 2 et 3, ce qui suggère que les glioblastomes
relèvent d’au moins deux voies distinctes de tumorigenèse.
En effet, soit le glioblastome apparaît de novo,
révélé par une histoire clinique récente (GBM primaire), soit il constitue l’aboutissement de la progression tumorale d’un gliome de plus bas grade
(GBM secondaire). La caractérisation moléculaire
de ces deux types tumoraux (définis sur des critères
essentiellement cliniques) a permis de mettre en
évidence un profil génétique différent dans les
deux cas (Fig. 7). L’anomalie génétique la plus
caractéristique des glioblastomes primaires est
l’amplification et/ou le remaniement du gène
R-EGF. À l’inverse, et de façon attendue, les mutations de P53, fréquentes dans les astrocytomes de
bas grade, sont retrouvées dans les glioblastomes
secondaires et les deux altérations sont mutuellement exclusives86.
Hétérogénéité des oligodendrogliomes
Les critères morphologiques des oligodendrogliomes se sont considérablement élargis et le diagnostic de tumeur mixte ou oligodendrogliale est porté
plus souvent, notamment sur des tumeurs qui auparavant auraient été classées parmi les astrocytomes9. Cette redéfinition des tumeurs oligodendrogliales englobe des entités différentes sur le plan
génétique, l’analyse moléculaire des oligodendrogliomes faisant apparaître au moins deux sousgroupes (Fig. 7). Le premier comprend des tumeurs
de grade 2 ou 3 avec perte isolée des chromosomes
1p et 19q. Le deuxième sous-groupe correspond à
des tumeurs anaplasiques sans perte des chromosomes 1p et 19q, avec délétion de P16/CDKN2A,
et/ou perte du chromosome 10q ou/et amplification du R-EGF. Ces deux profils moléculaires (perte
des chromosomes 1p et 19q d’une part, délétion de
p16 d’autre part) sont mutuellement exclusifs et
correspondent à des tumeurs de pronostic différent : les tumeurs qui perdent les chromosomes 1p
et 19q se caractérisent par un taux élevé de réponse à la chimiothérapie et une survie prolongée6,28,77. En revanche, la délétion de
P16/CDKN2A, du chromosome 10q et l’amplification du R-EGF sont associées à un pronostic plus
défavorable6,28,77. La possibilité d’étudier l’expression des gènes à très grande échelle (transcriptome) grâce à la technologie des micro-arrays a
permis d’identifier des profils d’expression distincts entre ces deux catégories d’oligodendrogliomes48.
Le groupe des tumeurs oligodendrogliales pourrait inclure certains glioblastomes. En effet, certains oligodendrogliomes anaplasiques récidivent
Données générales de neuro-oncogenèse
sous forme d’authentiques glioblastomes (glioblastomes « d’origine oligodendrogliale ») et certains
glioblastomes présentent des plages à différenciation oligodendrogliale (glioblastomes « à composante oligodendrogliale »). Dans ce sous-groupe, un
pourcentage élevé de pertes des chromosomes 1p
et 19q a été démontré, généralement associées à
d’autres altérations : amplification du R-EGF, délétion homozygote de p16, perte du chromosome
1027.
Profil moléculaire des gliomes mixtes
En dépit de leur caractère morphologique mixte, la
monoclonalité des oligoastrocytomes semble
confirmée par des études de microdissection : en
effet, le même profil moléculaire est retrouvé dans
le contingent astrocytaire et dans le contingent
oligodendroglial37. Cependant, le profil moléculaire est très variable d’une tumeur à l’autre. Certaines présentent des altérations caractéristiques
des oligodendrogliomes (perte des chromosomes 1p
et 19q), et peuvent donc leur être rattachées.
D’autre comportent une mutation de P53 et l’absence de perte des chromosomes 1p et 19q44. La
proportion de gliomes mixtes avec perte des chromosomes 1p et 19q (que l’on qualifie de type « oligodendroglial » faute de meilleure définition) par
rapport à ceux qui présentent une mutation de la
p53 (de type « astrocytaire ») n’est pas clairement
établie et dépend largement de la définition du
neuropathologiste.
Invasion et angiogenèse des gliomes
Phénotype invasif
La capacité à infiltrer le tissu cérébral est une
caractéristique essentielle des gliomes malins. Elle
suit des voies de migration électives : le long des
vaisseaux, des fibres myélinisées ; le long de la
région sous-piale et sous-épendymaire. Elle est à
l’origine de récidives à distance et explique l’absence de chirurgie curative dans les gliomes malins.
Toutefois, elle diffère de l’invasion de la plupart
des autres tumeurs malignes humaines dont la dissémination locale est beaucoup plus limitée mais
qui métastasent par voie hématogène ou lymphatique. Expérimentalement, les cellules de gliome
n’ont pas la capacité de franchir la membrane
basale vasculaire43. En outre, une fois franchi cet
obstacle, elles sont le plus souvent inaptes à croître
en dehors du système nerveux central, ce qui pourrait rendre compte de la rareté des métastases
systémiques. En fait, le phénotype migratoire est
souvent déjà présent au stade du gliome de bas
grade et pourrait simplement traduire la réactivation d’un mécanisme commun au stade de l’em-
83
bryogenèse, propre aux précurseurs neuronaux et
gliaux. De façon intéressante, les cellules souches
nerveuses et les cellules tumorales empruntent les
mêmes voies de migration, le long des membranes
basales des vaisseaux et des tractus de substance
blanche, suggérant que les premières pourraient
être utilisées comme vecteur thérapeutique1.
Différentes modifications sous-tendent l’invasion tumorale : l’adhésion à la matrice extracellulaire, sa dégradation et son remodelage, et la réapparition d’un phénotype migratoire. L’adhésion de
la cellule à la matrice extracellulaire est assurée
par des récepteurs de la famille des intégrines.
Leur stimulation provoque une cascade d’évènements intracellulaires agissant notamment sur la
prolifération cellulaire, la production de protéinases et la migration cellulaire20. La sécrétion de
protéinases (métalloprotéases, sérine protéases,
cystéines protéases) permet le remodelage de la
matrice extracellulaire. Différentes métalloprotéases (collagénase, gélatinase, stromelysine) sont sécrétées par les cellules de gliomes et leur activité
est contrôlée par l’expression d’inhibiteurs spécifiques, TIMP-1, -2 et -3. L’expression des sérine
protéases (activateurs du plasminogène type urokinase), de la cathepsine B, de la famille des cystéines protéases, est corrélée avec le grade histologique ; leur blocage inhibe l’invasion tumorale in
vitro47,64. Le phénotype migratoire est déterminé
par des interactions spécifiques entre la cellule
tumorale et son environnement21. Certains des gènes mutés dans les gliomes sont impliqués dans
l’invasion (Tableau 2) et notamment PTEN, dont
l’inactivation se traduit par une augmentation des
capacités migratoires. La protéine PTEN contrôlerait les interactions de la cellule avec la matrice
extracellulaire en inhibant par déphosphorylation
la protéine FAK située aux points de contact focaux
de la cellule avec la matrice extracellulaire
(Fig. 5)14. P16 inhibe les capacités invasives des
gliomes, vraisemblablement en inhibant l’expression des métalloprotéases de type MMP-28, mais
également en perturbant l’adhésion des récepteurs
intégrine avb3 avec la matrice extracellulaire au
niveau des points de contact focaux19. De même,
les capacités migratoires et invasives de la cellule
sont inhibées par blocage du récepteur de l’EGF,
montrant que le R-EGF est impliqué dans l’invasion
tumorale54.
Angiogenèse tumorale
Outre leurs capacités invasives, les gliomes malins,
et notamment les glioblastomes, sont caractérisés
par une néovascularisation abondante. Différents
récepteurs sont exprimés de façon anormale par
l’endothélium des vaisseaux tumoraux : récepteurs
84
au VEGF (Flk1 et Flk2), Tie1 et Tie2, récepteur b du
PDGF, intégrine aVb3. Les ligands de ces récepteurs
sont produits in situ par les cellules tumorales,
réalisant une boucle de stimulation paracrine. Le
principal est le VEGF, particulièrement exprimé
dans les glioblastomes, notamment par les cellules
périnécrotiques disposées en pseudopalissade. La
production de VEGF est induite par l’hypoxie tissulaire73. Trois des gènes altérés dans les gliomes
interviennent de façon indirecte dans l’angiogenèse : P53 inhibe l’angiogenèse en stimulant la
production de thrombospondine84, p16 inhibe l’expression du VEGF26 et la stimulation du R-EGF l’augmente83.
Autres tumeurs
Méningiomes
Les méningiomes sont issus des cellules leptoméningées ou arachnoïdiennes et dérivent donc de la
crête neurale. Ils représentent de 20 à 30 % des
tumeurs primitives du système nerveux opérées et
surviennent dans la grande majorité des cas de
façon isolée et sporadique. Plus rarement, ils sont
multiples et associés à des neurinomes dans le
cadre d’une neurofibromatose de type 2.
Altérations génétiques
La délétion partielle ou complète du chromosome
22q est l’altération chromosomique la plus fréquente dans les méningiomes16,90. On sait maintenant que le gène impliqué sur cette région chromosomique délétée est le gène de la neurofibromatose
de type 2. Cette maladie autosomique dominante
touche un individu sur 40 000 et se caractérise par
des schwannomes multiples (notamment vestibulaires bilatéraux) et des méningiomes dans 50 % des
cas. Ainsi, un même gène, suppresseur de tumeur,
est impliqué à la fois dans un syndrome tumoral
rare et dans deux tumeurs sporadiques fréquentes,
les neurinomes ou schwannomes, et les méningiomes : un allèle du gène est muté de façon constitutionnelle chez les patients atteints de cette maladie, les deux allèles sont inactivés dans l’ADN
tumoral des neurinomes et d’une majorité de méningiomes sporadiques, confirmant ainsi le modèle
de Knudson pour les gènes suppresseurs de tumeur46,66,69. Cette inactivation du gène NF2 résulte
le plus souvent de la perte d’un chromosome 22
(visible en cytogénétique) et d’une mutation inactivatrice du gène NF2 localisé en 22q12.2, sur le
chromosome restant67.
Le gène NF2 code pour une protéine appelée
schwannomine ou merlin, localisée à la face in-
M. Sanson, S. Taillibert
terne de la membrane cytoplasmique, appartenant
à la famille ezrine-radixine-moezine (ERM), avec
lesquelles elle partage 65 % d’homologie au niveau
de son extrémité N-terminale66. La schwannomine
interagit avec plusieurs effecteurs parmi lesquels la
bêtaspectrine, le CD44 et d’autres protéines ERM.
Son rôle dans l’inhibition de contact, récemment
établi, illustre sa fonction de suppresseur de tumeur. Lorsque la densité cellulaire augmente, la
schwannomine est activée et bloque la prolifération cellulaire. Cette activation est liée à l’interaction de la schwannomine avec la protéine transmembranaire CD44, qui induit une déphosphorylation et une modification conformationnelle80.
Bien que l’inactivation du gène NF2 rende
compte de la genèse d’un grand nombre de méningiomes, il apparaît clairement qu’un important
sous-groupe (environ 40 % des méningiomes) n’implique pas ce gène : dans ces tumeurs, de grade 1 et
généralement de type méningothélial, on ne retrouve ni délétion chromosomique du chromosome
22, ni mutation du gène NF2, et le produit du gène,
la schwannomine, est présent dans le tissu tumoral
(contrairement aux autres méningiomes et à l’ensemble des neurinomes)31,67. D’autres mécanismes, encore non élucidés, sont vraisemblablement
impliqués dans ce sous-groupe de méningiomes.
Outre la perte du chromosome 22, d’autres altérations génétiques sont décrites dans les méningiomes. Les plus fréquentes sont des délétions des
chromosomes 1p, 10q, 14q74,87. Les gènes suppresseurs impliqués ne sont pas encore connus. D’un
point de vue clinique, le principal intérêt réside
dans le fait que ces altérations sont beaucoup plus
fréquentes dans les grades 2 (atypiques) et 3 (anaplasiques). Leur valeur prédictive de récidive n’est
cependant pas encore établie. De façon moins fréquente, d’autres altérations (perte du chromosome
6p, 9q, 18q) ont été rapportées, dans les grades 2 et
387. Ces données permettent de proposer un
schéma provisoire de progression tumorale des méningiomes, qui résume l’ensemble de ces données
(Fig. 8)13.
Altérations non génétiques
Activité télomérase
Comme pour beaucoup d’autres tumeurs, l’activité
télomérase apparaît corrélée avec le grade histologique et l’agressivité tumorale des méningiomes.
Elle est peu fréquente dans les méningiomes bénins
mais pourrait, lorsqu’elle est présente, avoir une
valeur prédictive de récidive. En revanche, une
activité télomérase est détectée dans la majorité
des grades 2 et 375.
Données générales de neuro-oncogenèse
85
Neurinomes
Figure 8 Schéma hypothétique des mécanismes de progression
tumorale des méningiomes. Seul le gène de la neurofibromatose
(NF) 2 (suppresseur de tumeur) a été identifié. D’autres gènes,
notamment sur les chromosomes 1p, 10q et 14q impliqués dans
la progression tumorale restent à identifier. Une voie alternative
n’implique pas l’inactivation du gène de la NF2. Les mécanismes
en cause (autres gènes ? facteurs de croissance ? hormones ?) ne
sont pas connus.
Les neurinomes, appelés aussi schwannomes, tumeurs bénignes du système nerveux, naissent des
cellules de Schwann et dérivent donc de la crête
neurale. Comme les méningiomes, 50 % des neurinomes présentent une délétion du bras long du
chromosome 22 et, sur le chromosome restant, le
gène de la NF2 est le siège d’une mutation inactivatrice ou d’une délétion homozygote46,81. L’inactivation complète du gène NF2 semble concerner
tous les neurinomes. En effet, les études immunohistochimiques révèlent l’absence de schwannomine, produit du gène NF2, dans la totalité des
neurinomes (contrairement aux méningiomes)31. Il
n’y a pour les neurinomes, contrairement aux méningiomes, ni altérations chromosomiques supplémentaires, ni progression tumorale, et tout se
passe comme si l’inactivation du gène de la NF2
rendait compte de la totalité des neurinomes.
Épendymomes
Facteurs de croissance
Des boucles autocrines pourraient être impliquées
dans la croissance des méningiomes, entraînant le
PDGFB, l’EGF, l’IGF2 et leurs récepteurs respectifs.
Toutefois, aucune amplification génique ou mutation n’a été rapportée dans les gènes correspondants [cf.68 pour revue].
Récepteurs hormonaux
L’hormonodépendance des méningiomes a été suggérée par différentes observations : leur incidence
plus fréquente chez la femme ; l’accélération de
leur croissance pendant la grossesse ou en phase
lutéale ; enfin l’association (en réalité controversée) entre méningiome et cancer du sein. Les récepteurs à la progestérone ont été le mieux étudiés. Leur présence a été rapportée dans environ
deux tiers des méningiomes, surtout de bas grade
et de type méningothélial, et de façon plus fréquente chez la femme que chez l’homme. Le blocage des récepteurs de la progestérone inhibe la
croissance des méningiomes in vitro et in vivo et a
suscité l’intérêt pour le traitement hormonal des
méningiomes inopérables par le RU 486, dont l’efficacité n’est cependant toujours pas démontrée
chez l’homme. L’ensemble de ces résultats suggère
que les récepteurs de la progestérone pourraient
être impliqués dans un sous-groupe de méningiomes, bénins et essentiellement de type méningothélial. Le rôle des autres récepteurs hormonaux
(œstrogènes, androgènes, somatostatine) exprimés
par les méningiomes est moins bien établi [cf.68
pour revue].
Les délétions du chromosome 22 associées à des
mutations du gène de la NF2 n’intéressent qu’une
minorité d’épendymomes, de localisation médullaire, le plus souvent cervicale, comme ceux que
l’on trouve dans la neurofibromatose de type 217.
Cependant, le profil génétique des épendymomes
cérébraux et notamment sous-tentoriels de l’enfant, les plus nombreux, est moins bien défini. Les
principaux gènes impliqués dans les gliomes ont été
analysés et ne semblent pas impliqués de façon
fréquente. En effet aucune altération génétique
n’a été retrouvée sur les gènes suppresseurs PTEN,
P16/CDKN2A, P14/ARF, P15/CDKN2B ni sur les oncogènes CDK4 et R-EGF17,70 et P53 est rarement
altéré53. En fait, les études de pertes alléliques
montrent, outre les pertes du chromosome 22, des
délétions fréquentes sur le 10q, le 6q61 et surtout le
17p24. Dans ce dernier cas, la cartographie des
délétions suggère l’implication d’un gène encore
non identifié, distal à P5385. Un oncogène viral,
l’antigène T du virus SV40, a été incriminé dans la
genèse des épendymomes de l’enfant et des papillomes des plexus choroïdes, en raison de la détection de séquences d’ADN viral dans la majorité
des prélèvements étudiés5. Plus récemment, la
présence d’ADN du virus JC, virus oncogène proche
du SV40, et de l’antigène T de JC a été détectée
dans différent types de gliomes, mais de façon plus
fréquente dans les épendymomes12. L’antigène T,
en séquestrant Rb et p53, aboutit à une inactivation
de ces deux antioncogènes. Ces données soulignent
l’hétérogénéité génétique des épendymomes.
86
Figure 9 Voie de transduction du signal de Sonic Hedgehog
(SHH)-Patched-Gli. L’altération de cette voie a été démontrée
dans les médulloblastomes, notamment desmoplastiques. Des
mutations somatiques des gènes Patched (PTCH) Smoothened
(SMOH) et SUFU (suppressor of fused) ont été mises en évidence
dans une minorité de médulloblastomes.
Médulloblastomes et « primary
neuroepithelial tumors » (PNET)
Parmi les PNET, tumeurs embryonnaires de l’enfant
et de l’adulte jeune, les médulloblastomes, localisés autour du quatrième ventricule, sont de loin les
plus fréquents. Ils dérivent vraisemblablement de
cellules immatures de la couche des grains. Leur
profil d’altérations génétiques est encore mal
connu. Les délétions du chromosome 17p, présentes dans 35 à 50 % des cas, constituent l’altération
la plus fréquente et impliqueraient, comme pour
les épendymomes, un locus distal à P5345, ce dernier gène n’étant muté que dans une minorité de
cas53. Le spectre encore mal connu des gènes impliqués dans les médulloblastomes a bénéficié de
l’étude de deux syndromes héréditaires, le syndrome de Gorlin et la polypose rectocolique familiale, et plus récemment de l’étude du transcriptome.
Le syndrome de Gorlin, qui prédispose à la survenue de médulloblastomes desmoplastiques et au
carcinome basocellulaire, est dû à une mutation du
gène Patched (PTCH) qui code pour le récepteur de
Sonic Hedgehog (SHH). Ce dernier, facteur diffusible, joue un rôle majeur dans la morphogenèse du
système nerveux central et régule notamment la
prolifération des cellules de la couche des grains.
Le mécanisme d’action simplifié est représenté sur
la Figure 9. Des mutations somatiques ont été identifiées sur trois effecteurs de cette voie de signalisation : PTCH, smoothened (SMOH) et SUFU (suppressor of fused), localisé en 10q24.393. Enfin,
l’étude du transcriptome a récemment montré que
le sous-type desmoplastique, de meilleur pronostic, se distingue du médulloblastome « classique »
M. Sanson, S. Taillibert
par un profil d’expression particulier impliquant
notamment la voie SHH-PTCH-SMOH (Fig. 9)56.
Une autre maladie, la polypose rectocolique familiale, liée à une mutation du gène APC, prédispose à la survenue de médulloblastomes25. De façon intéressante, des mutations somatiques d’APC,
ainsi que du gène de la bêtacaténine qui interagit
avec la protéine APC, ont été mises en évidence
dans un petit nombre de médulloblastomes sporadiques30,94.
Récemment, l’étude du transcriptome (microarray) a permis de distinguer, sur la base de leur
profil d’expression, les médulloblastomes des
autres PNET, le groupe des médulloblastomes desmoplastiques des autres médulloblastomes et surtout, dans ce dernier groupe, de distinguer deux
groupes de pronostic distincts. Ainsi, l’implication
de la voie PTCH/SHH, et l’expression de trkC (récepteur du NGF) constituent des critères de pronostic favorable. En revanche, l’expression du récepteur alpha du PDGF, d’ErbB2 et de c-Myc sont de
mauvais pronostic56.
Conclusion
En dépit de retombées encore modestes dans la
prise en charge des tumeurs cérébrales, des progrès
considérables réalisés au cours des 15 dernières
années ont permis d’éclairer les mécanismes de
l’oncogenèse et de proposer une ébauche de classification moléculaire. Le diagnostic moléculaire
est déjà utilisé en pratique clinique dans le cas des
oligodendrogliomes avec la recherche de la perte
des chromosomes 1p et 19q63. Grâce notamment à
l’étude du transcriptome, cet outil s’appliquera
très vraisemblablement à d’autres altérations génétiques et à d’autres tumeurs dans les prochaines
années. Enfin, ces altérations génétiques constituent des cibles biologiques pour une stratégie
thérapeutique correctrice (soit par administration
de peptides ou d’anticorps spécifiques de ces cibles, soit par transfert de gène), particulièrement
attendue dans le cas des gliomes malins. Parmi ces
nouvelles thérapies, citons les inhibiteurs de farnesyl transferase qui bloquent la transduction du signal par ras, les inhibiteurs des tyrosines kinases,
dirigés notamment contre le R-EGF (exemple,
Iressa) ou le PDGF/PDGFR (exemple, Sti571).
Références
1.
Aboody KS, Brown A, Rainov NG, Bower KA, Liu S,
Yang W, et al. Neural stem cells display extensive tropism
for pathology in adult brain: evidence from intracranial
gliomas. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:12846–12851.
Données générales de neuro-oncogenèse
87
2.
Bachoo RM, Maher EA, Ligon KL, Sharpless NE, Chan SS,
You MJ, et al. Epidermal growth factor receptor and
Ink4a/Arf: convergent mechanisms governing terminal differentiation and transformation along the neural stem cell
to astrocyte axis. Cancer Cell 2002;1:269–277.
18.
3.
Bahuau M, Vidaud D, Jenkins RB, Bieche I, Kimmel DW,
Assouline B, et al. Germ-line deletion involving the INK4
locus in familial proneness to melanoma and nervous system tumors. Cancer Res 1998;58:2298–2303.
19.
4.
Baylin S, Bestor TH. Altered methylation patterns in cancer
cell genomes: cause or consequence ? Cancer Cell 2002;1:
299–305.
5.
Bergsagel DJ, Finegold MJ, Butel JS, Kupsky WJ, Garcea RL.
DNA sequences similar to those of simian virus 40 in
ependymomas and choroid plexus tumors of childhood. N
Engl J Med 1992;326:988–993.
6.
Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC, Lisle DK, Finkelstein DM, Hammond RR, et al. Specific genetic predictors
of chemotherapeutic response and survival in patients with
anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst 1998;90:
1473–1479.
7.
8.
Cheng Y, Pang JC, Ng HK, Ding M, Zhang SF, Zheng J, et al.
Pilocytic astrocytomas do not show most of the genetic
changes commonly seen in diffuse astrocytomas. Histopathology 2000;37:437–444.
Chintala SK, Fueyo J, Gomez-Manzano C, Venkaiah B,
Bjerkvig R, Yung WK, et al. Adenovirus-mediated
p16/CDKN2 gene transfer suppresses glioma invasion in
vitro. Oncogene 1997;15:2049–2057.
9.
Coons SW, Johnson PC, Scheithauer BW, Yates AJ,
Pearl DK. Improving diagnostic accuracy and interobserver
concordance in the classification and grading of primary
gliomas. Cancer 1997;79:1381–1393.
10.
Dai C, Celestino JC, Okada Y, Louis DN, Fuller GN, Holland EC. PDGF autocrine stimulation dedifferentiates cultured astrocytes and induces oligodendrogliomas and oligoastrocytomas from neural progenitors and astrocytes in
vivo. Genes Dev 2001;15:1913–1925.
11.
12.
13.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Daumas-Duport C, Varlet P, Tucker ML, Beuvon F,
Cervera P, Chodkiewicz JP. Oligodendrogliomas: Part 1Patterns of growth, histological diagnosis, clinical and
imaging correlations: a study of 153 cases. J Neurooncol
1997;34:37–59.
29.
Del Valle L, Gordon J, Assimakopoulou M, Enam S, Geddes JF, Varakis JN, et al. Detection of JC virus DNA
sequences and expression of the viral regulatory protein
T-antigen in tumors of the central nervous system. Cancer
Res 2001;61:4287–4293.
31.
Dezamis E, Sanson M. Génétique moléculaire des méningiomes et corrélations génotype/phénotype. Rev Neurol
2003.
32.
14.
Di Cristofano A, Pandolfi PP. The multiple roles of PTEN in
tumor suppression. Cell 2000;100:387–390.
15.
DiCiommo D, Gallie BL, Bremner R. Retinoblastoma: the
disease, gene and protein provide critical leads to understand cancer. Semin Cancer Biol 2000;10:255–269.
16.
Dumanski J, Rouleau GA, Nordenskold M, Collins PV.
Molecular genetic analysis of chromosome 22 in 81 cases of
meningiomas. Cancer Res 1990;50:5863–5867.
17.
20.
Ebert C, von Haken M, Meyer-Puttlitz B, Wiestler OD,
Reifenberger G, Pietsch T, et al. Molecular genetic analysis
of ependymal tumors. NF2 mutations and chromosome 22q
loss occur preferentially in intramedullary spinal ependymomas. Am J Pathol 1999;155:627–632.
30.
33.
34.
35.
36.
Ekstrand AJ, Sugawa N, James CD, Collins VP. Amplified
and rearranged epidermal growth factor receptor genes in
human glioblastomas reveal deletions of sequences encoding portions of the N- and/or C-terminal tails. Proc Natl
Acad Sci USA 1992;89:4309–4313.
Fahraeus R, Lane DP. The p16 (INK4a) tumour suppressor
protein inhibits alphavbeta3 integrin-mediated cell
spreading on vitronectin by blocking PKC-dependent localization of alphavbeta3 to focal contacts. EMBO J 1999;18:
2106–2118.
Giese A, Westphal M. Glioma invasion in the central nervous system. Neurosurgery 1996;39:235–250.
Gladson CL. The extracellular matrix of gliomas: modulation of cell function. J Neuropathol Exp Neurol 1999;58:
1029–1044.
Guha A, Dashner K, Black PM, Wagner JA, Stiles CD. Expression of PDGF and PDGF receptors in human astrocytoma
operation specimens supports the existence of an autocrine loop. Int J Cancer 1995;60:168–173.
Hahn WC, Counter CM, Lundberg AS, Beijersbergen RL,
Brooks MW, Weinberg RA. Creation of human tumour cells
with defined genetic elements. Nature 1999;400:464–468.
Hamilton RL, Pollack IF. The molecular biology of ependymomas. Brain Pathol 1997;7:807–822.
Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, Papadopoulos N, Jen J,
Powell SM, et al. The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 1995;332:839–847.
Harada H, Nakagawa K, Iwata S, Saito M, Kumon Y,
Sakaki S, et al. Restoration of wild-type p16 downregulates vascular endothelial growth factor expression
and inhibits angiogenesis in human gliomas. Cancer Res
1999;59:3783–3789.
He J, Mokhtari K, Sanson M, Marie Y, Kujas M,
Huguet S, et al. Glioblastomas with an oligodendroglial
componant: a pathological and molecular study. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:863–871.
Hoang-Xuan K, He J, Huguet S, Mokhtari K, Marie Y,
Kujas M, et al. Molecular heterogeneity of oligodendrogliomas suggest alternative pathways in tumoral progression.
Neurology 2001;57:1278–1281.
Holland EC. Gliomagenesis: genetic alterations and mouse
models. Nat Rev Genet 2001;2:120–129.
Huang H, Mahler-Araujo BM, Sankila A, Chimelli L,
Yonekawa Y, Kleihues P, et al. APC mutations in sporadic
medulloblastomas. Am J Pathol 2000;156:433–437.
Huynh DP, Mautner V, Baser ME, Stavrou D, Pulst SM.
Immunohistochemical detection of schwannomin and neurofibromin in vestibular schwannomas, ependymomas and
meningiomas. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:382–390.
Ichimura K, Schmidt EE, Goike HM, Collins VP. Human
glioblastomas with no alterations of the CDK2A (P16INK4A,
MTS1) and CDK4 genes have frequent mutations of the
retinoblastoma gene. Oncogene 1996;13:1065–1072.
Kamb A, Gruis NA, Weaver-Feldhaus J, Liu Q, Harshman K,
Tavtigian SV, et al. A cell cycle regulator potentially
involved in genesis of many tumor types. Science 1994;
264:436–440.
Kleihues P, Cavenee WK. WHO international histological
classification of CNS tumors, in Pathology and geneticstumours of the nervous system. Lyon: IARC Press; 2000.
Knudson AG. Antioncogenes and human cancer. Proc Natl
Acad Sci USA 1993;90:10914–10921.
Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of
retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971;68:820–823.
88
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
M. Sanson, S. Taillibert
Kraus JA, Koopmann J, Kaskel P, Maintz D, Brandner S,
Schramm J, et al. Shared allelic losses on chromosome 1p
and 19q suggest a common origin of oligodendrogliama and
oligoastrocytoma. J Neuropathol Exp Neurol 1995;54:
54–95.
Langford LA, Piatyszek MA, Xu R, Schold Jr SC, Shay JW.
Telomerase activity in human brain tumours. Lancet 1995;
346:1267–1268.
Levine A. P53, the cellular gatekeeper for growth and
division. Cell 1997;88:323–331.
Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S, Wang SI, et al.
PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene
mutated in human brain, breast and prostate cancer.
Science 1997;275:1943–1947.
Liaw D, Marsh DJ, Li J, Dahia PL, Wang SI, Zheng Z, et al.
Germline mutation of the PTEN gene in Cowden disease, an
inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet
1997;16:64–67.
Louis D. The P53 gene and protein in human brain tumors.
J Neuropathol Exp Neurol 1994;53:11–21.
Maher EA, Furnari FB, Bachoo RM, Rowitch DH, Louis DN,
Cavenee WK, et al. Malignant glioma: genetics and biology
of a grave matter. Genes Dev 2001;15:1311–1333.
Maintz D, Fiedler K, Koopmann J, Rollbrocker B, Nechev S,
Lenartz D, et al. Molecular genetic evidence for subtypes
of oligoastrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:
1098–1104.
McDonald JD, Daneshvar L, Willert JR, Matsumura K, Waldman F, Cogen PH. Physical mapping of chromosome
17p13.3 in the region of a putative tumor suppressor gene
important in medulloblastoma. Genomics 1994;23:
229–232.
Merel P, Hoang-Xuan K, Sanson M, Moreau-Aubry A,
Bijlsma EK, Lazaro-Garcia C, et al. Predominant occurence
of somatic mutations of the NF2 gene in meningiomas and
schwannomas. Gene Chromosomes Cancer 1995;13:
211–216.
Mohanam S, Sawaya R, McCutcheon I, Ali-Osman F, Boyd D,
Rao JS. Modulation of in vitro invasion of human glioblastoma cells by urokinase-type plasminogen activator receptor antibody. Cancer Res 1993;53:4143–4147.
Mukasa A, Ueki K, Matsumoto S, Tsutsumi S, Nishikawa R,
Fujimaki T, et al. Distinction in gene expression profiles of
oligodendrogliomas with and without allelic loss of 1p.
Oncogene 2002;21:3961–3968.
Nagane M, Coufal F, Lin H, Bogler O, Cavenee WK,
Huang HJ. A common mutant epidermal growth factor
receptor confers enhanced tumorigenicity on human glioblastoma cells by increasing proliferation and reducing
apoptosis. Cancer Res 1996;56:5079–5086.
Nigg EA. Centrosome aberrations: cause or consequence of
cancer progression ? Nat Rev Cancer 2002;2:815–825.
Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC, Jessup JM, Hostetter R,
Cleary K, et al. Mutations of the p53 gene occur in diverse
human tumour types. Nature 1989;342:705–708.
O’Hagan RC, Chang S, Maser RS, Mohan R, Artandi SE,
Chin L, et al. Telomere dysfunction provokes regional
amplification and deletion in cancer genomes. Cancer Cell
2002;2:149–155.
Ohgaki H, Eibl RH, Wiestler OD, Yasargil MG, Newcomb EW,
Kleihues P. p53 mutations in nonastrocytic human brain
tumors. Cancer Res 1991;51:6202–6205.
Penar PL, Khoshyomn S, Blushan A, Tritton TR. Inhibition of
epidermal growth factor receptor-associated tyrosine
kinase blocks glioblastoma invasion of the brain. Neurosurgery 1997;40:141–151.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
Platten M, Giordano MJ, Dirven CM, Gutmann DH, Louis DN.
Up-regulation of specific NF 1 gene transcripts in sporadic
pilocytic astrocytomas. Am J Pathol 1996;149:621–627.
Pomeroy SL, Tamayo P, Gaasenbeek M, Sturla LM,
Angelo M, McLaughlin ME, et al. Prediction of central
nervous system embryonal tumour outcome based on gene
expression. Nature 2002;415:436–442.
Pringle NP, Yu WP, Howell M, Colvin JS, Ornitz DM, Richardson WD. Fgfr3 expression by astrocytes and their
precursors: evidence that astrocytes and oligodendrocytes
originate in distinct neuroepithelial domains. Development 2003;130:93–102.
Quelle DE, Zindy F, Ashmun RA, Sherr CJ. Alternative
reading frames of the INK4a tumor suppressor gene encode
two unrelated proteins capable of inducing cell cycle
arrest. Cell 1995;83:993–1000.
Raff MC, Miller RH, Noble M. A glial progenitor cell that
develops in vitro into an astrocyte or an oligodendrocyte
depending on culture medium. Nature 1983;303:390–396.
Randerson-Moor JA, Harland M, Williams S, Cuthbert-Heavens D, Sheridan E, Aveyard J, et al. A germline deletion of
p1 (ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system
tumour syndrome family. Hum Mol Genet 2001;10:55–62.
Reardon DA, Entrekin RE, Sublett J, Ragsdale S, Li H,
Boyett J, et al. Chromosome arm 6q loss is the most
common recurrent autosomal alteration detected in primary pediatric ependymoma. Genes Chromosomes Cancer
1999;24:230–237.
Reifenberger G, Liu L, Ichimura K, Schmidt EE, Collins VP.
Amplification and overexpression of the MDM2 gene in a
subset of human malignant gliomas without p53 mutations.
Cancer Res 1993;53:2736–2739.
Reifenberger G, Louis DN. Oligodendroglioma: toward
molecular definitions in diagnostic neuro-oncology. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62:111–126.
Rempel SA, Rosenblum ML, Mikkelsen T, Yan PS, Ellis KD,
Golembieski WA, et al. Cathepsin B expression and localization in glioma progression and invasion. Cancer Res
1994;54:6027–6031.
Rietze RL, Valcanis H, Brooker GF, Thomas T, Voss AK,
Bartlett PF. Purification of a pluripotent neural stem cell
from the adult mouse brain. Nature 2001;412:736–739.
Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, Sanson M, Zucman J,
Marineau C, et al. Alteration in a new gene encoding a
putative membrane-organizing protein causes neurofibromatosis type 2. Nature 1993;363:515–521.
Ruttledge M, Sarrazin J, Rangaratnam S, Phelan CM,
Twist E, Merel P, et al. Evidence for the complete inactivation of the NF2 gene in the majority of sporadic meningiomas. Nat Genet 1994;6:180–184.
Sanson M, Cornu Ph. Biology of meningiomas. Acta Neurochir 2000;142:493–505.
Sanson M. Un nouveau gène suppresseur de tumeur,
responsable de la NF2, est impliqué dans la tumorigénèse
des méningiomes et des neurinomes. Rev Neurol 1996;152:
1–10.
Sato K, Schauble B, Kleihues P, Ohgaki H. Infrequent
alterations of the p15, p16, CDK4 and cyclin D1 genes in
non-astrocytic human brain tumors. Int J Cancer 1996;66:
305–308.
Schmidt EE, Ichimura K, Reifenberger G, Collins VP. CDKN2
(p16/MST1) gene deletion or CDK4 amplification occurs in
the majority of glioblastomas. Cancer Res 1994;54:
6321–6324.
Seger YR, Garcia-Cao M, Piccinin S, Cunsolo CL, Doglioni C,
Blasco MA, et al. Transformation of normal human cells in
the absence of telomerase activation. Cancer Cell 2002;2:
401–413.
Données générales de neuro-oncogenèse
73.
Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial
growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxiainitiated angiogenesis. Nature 1992;359:843–845.
74.
Simon M, von Deimling A, Larson JJ, Wellenreuther R,
Kaskel P, Waha A, et al. Allelic losses on chromosomes 14,
10, and 1 in atypical and malignant meningiomas: a genetic
model of meningioma progression. Cancer Res 1995;55:
4696–4701.
75.
Simon M, Park TW, Leuenroth S, Hans VH, Loning T,
Schramm J. Telomerase activity and expression of the
telomerase catalytic subunit, hTERT, in meningioma progression. J Neurosurg 2000;92:832–840.
76.
Smith JS, Alderete B, Minn Y, Borell TJ, Perry A, Mohapatra G, et al. Localization of common deletion regions on
1p and 19q in human gliomas and their association with
histological subtype. Oncogene 1999;18:4144–4152.
77.
78.
79.
Smith JS, Perry A, Borell TJ, Lee HK, O’Fallon J,
Hosek SM, et al. Alterations of chromosome arms 1p and
19q as predictors of survival in oligodendrogliomas, astrocytomas, and mixed oligoastrocytomas. J Clin Oncol 2000;
18:636–645.
Smith ML, Fornace AJ. Genomic instability and the role of
p53 mutations in cancer cells. Curr Opin Oncol 1995;7:
69–75.
Steck PA, Pershouse MA, Jasser SA, Yung WK, Lin H,
Ligon AH, et al. Identification of a candidate tumour
suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is
mutated in multiple advanced cancers. Nat Genet 1997;
15:356–362.
80.
Sun CX, Robb VA, Gutmann DH. Protein 4.1 tumor
suppressors: getting a FERM grip on growth regulation. J
Cell Sci 2002;115(Pt 21):3991–4000.
81.
Twist EC, Ruttledge MH, Rousseau M, Sanson M, Papi L,
Merel P, et al. The neurofibromatosis type 2 gene is
inactivated in schwannomas. Hum Mol Genet 1994;3:
1151–1157.
82.
83.
Ullrich A, Coussens L, Hayflick JS, Dull TJ, Gray A,
Tam AW, et al. Human epidermal growth factor receptor
cDNA sequence and aberrant expression of the amplified
gene in A431 epidermoid carcinoma cells. Nature 1984;
309:418–425.
Valter MM, Wiestler OD, Pietsch T. Differential control of
VEGF synthesis and secretion in human glioma cells by IL-1
and EGF. Int J Dev Neurosci 1999;17:565–577.
89
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
Van Meir EG, Polverini PJ, Chazin VR, Su Huang HJ, de
Tribolet N, Cavenee WK. Release of an inhibitor of angiogenesis upon induction of wild type p53 expression in
glioblastoma cells. Nat Genet 1994;8:171–176.
Von Haken MS, White EC, Daneshvar-Shyesther L, Sih S,
Choi E, Kalra R, et al. Molecular genetic analysis of chromosome arm 17p and chromosome arm 22q DNA sequences
in sporadic pediatric ependymomas. Genes Chromosomes
Cancer 1996;17:37–44.
Watanabe K, Tachibana O, Sata K, Yonekawa Y, Kleihues P,
Ohgaki H. Overexpression of the EGF receptor and p53
mutations are mutually exclusive in the evolution of primary and secondary glioblastomas. Brain Pathol 1996;6:
217–224.
Weber RG, Bostrom J, Wolter M, Baudis M, Collins VP,
Reifenberger G, et al. Analysis of genomic alterations in
benign, atypical, and anaplastic meningiomas: toward a
genetic model of meningioma progression. Proc Natl Acad
Sci USA 1997;94:14719–14724.
Wimmer K, Eckart M, Meyer-Puttlitz B, Fonatsch C,
Pietsch T. Mutational and expression analysis of the NF1
gene argues against a role as tumor suppressor in sporadic
pilocytic astrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol 2002;
61:896–902.
Yahanda AM, Bruner JM, Donehower LA, Morrison RS.
Astrocytes derived from p53-deficient mice provide a multistep in vitro model for development of malignant gliomas. Mol Cell Biol 1995;15:4249–4259.
Zang KD, Singer H. Chromosomal constitution of meningiomas. Nature 1967;216:84–85.
Zhou XP, Li YJ, Hoang-Xuan K, Laurent-Puig P, Mokhtari K,
Longy M, et al. Mutational analysis of the Pten gene in
gliomas: molecular and pathological correlations. Int J
Cancer 1999;84:150–154.
Zhou XP, Sanson M, Hoang-Xuan K, Robin E, Taillandier L,
He J, et al. Germline mutations of P53, but not P16 and
PTEN, predispose to gliomas. Ann Neurol 1999;46:913–916.
Zurawel RH, Allen C, Chiappa S, Cato W, Biegel J,
Cogen P, et al. Analysis of PTCH/SMO/SHH pathway genes
in medulloblastoma. Genes Chromosomes Cancer 2000;27:
44–45.
Zurawel RH, Chiappa SA, Allen C, Raffel C. Sporadic
medulloblastomas contain oncogenic beta-catenin mutations. Cancer Res 1998;58:896–899.
Uhrbom L, Hesselager G, Nister M, Westermark B. Induction of brain tumors in mice using a recombinant plateletderived growth factor B-chain retrovirus. Cancer Res
1998;58:5275–5279.