Comprimés

By Sovietik
Galénique - Comprimés
Pharmacie Galénique
La voie Orale
=> + de 2/3 des médicaments
=> forme comprimé (cp) : 30% des spécialités – 50% des prescriptions
Les comprimes
Bases de formulation -Réalisation -Contrôles et évaluation de la
biodisponibilité
1. Introduction
Avantages
Inconvénients
- emploi facile
- dosage précis
- milieu sec et condensé (peu de dégradation)
- intérêt pour les principes actifs (PA)
- peu solubles
- de saveur désagréable (pelliculage permet de
masquer le goût)
- modification possible de la biodisponibilité
-production à grande cadence ( jusque 1.106
cp /h)
- ceux de la voie d'administration
- délai de mise à disposition de l'organisme
- nombreuses sources de dégradations le
long du tractus Gastro-Intestinal
(chimique: importantes variations de pH,
et enzymatiques)
- forme concentrée (irration locale possible)
- cas des PA liquides
- administrations aux nourrisons impossible
- mise au point longue et délicate
- transposition d'echelle (laboratoire (petite
cadence)---->industrialisation à grande cadence)
2. Définition – classification
1.1 Définition
Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d'un ou plusieurs
principes actifs. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de
particules.
Pharmacopée Européenne 5e édition
1.2 Classification
–
comprimés enrobés
–
comprimés non enrobés
1/26
Galénique-Comprimés
–
comprimés effervescents
–
comprimés solubles
–
comprimés dispersibles
–
comprimés orodispersibles
–
comprimés gastro-résistants
–
comprimés à libération modifiée
–
comprimés à utiliser dans la cavité buccale
1.3 Cas particulier des comprimés lyophilisés
–
forme liquide congelée rapidement : vide poussé + chaleur => sublimation
liquide => solide => vapeur => solide
2/26
Galénique-Comprimés
1.3.1 Avantages
•
Sur le plan pharmacocinétique :
stabilisation du principe actif (fragile, thermomabile, instable en solution)
•
Biodisponibilité et confort du patient :
possibilité de :
•
–
mise en solution rapide par dissolution instantanée
–
prise de la forme sans eau
–
passage plus rapide dans la circulation et en plus grande quantité (pour un
même effet: possibilité de réduire la dose)
–
réduction des métabolites (aucun 1er passage hépatique), avec réduction des
effets secondaires.
Formulation Galénique
simplicité apparente :
–
principe actif
–
eau déminéralisée
–
agent stabilisant de suspension, structurant et lyoprotecteur
ex : Mannitol, dextrane, gomme xanthane, gomme arabique, lactose, PVP
1.3.2 Limites et contraintes
•
technologie couteuse
•
maîtrise par quelques sociétés (3)
LYOCS® (Lafon)
ZYDIS® (RP Scherer-Cardinal health)
QUICKLETS® (Jarnsen)
Attention :
•
Tendance à l'hygroscopie: matériau du blister (conditionnement) à choisir en
conséquence.
•
structure poreuse et fragile :
optimisation de la formulation
choix de la nature et de l'épaisseur de l'opercule du blister
3/26
Galénique-Comprimés
1.4 Comprimés non destinés à la voie orale
–
comprimés pour l'implantation
–
comprimés pour la préparation de liquides médicamenteux
–
comprimés vaginaux
–
décontaminants pour eau de boisson (Hydrochlonazone (chloramine))
3. Formulation galénique – Excipients
3.1 Diluants
=> 10 à 90% de la formule en poids sec
●
Lactose :
Forme monohydrate la plus utilisée ; légérement sucré
facilement mais lentement soluble dans l'eau (20g/100ml à 20°)
peu hygroscopique / granulation intermédiaire nécessaire
sucre réducteur (réaction de Maillard avec les amines IR (-OH et -NH2)),
incompatible avec les acides aminés, aminophylline et amphétamines
EEN ( pour une dose > 5g/jour)
●
Saccharose :
poudre cristalline blanche ; pouvoir sucrant : produit de référence (1)
très soluble dans l'eau (200g/100ml à 20°)
non réducteur : peut le devenir après inversion (acide à chaud)
hygroscopique
●
Amidon:
amylose et amylopectine
poudre fine qui crisse sous les doigts
pratiquement insoluble dans l'eau
comprimabilité médiocre
●
Calciumhydrogénophosphate dihydraté (CaHPO4, 2 H2O)
insoluble dans l'eau ; non hygroscopique
4/26
Galénique-Comprimés
●
Cellulose :
n≃500 ; nécessite une granulation ; stable mais légerement hygroscopique
peu d'incompatibilités connues (sauf oxydants puissants !)
●
Autres diluants
matières plastique
Formes à libération modifiée
lipides
3.2 Liants
A utiliser en milieu liquide / A utiliser à sec
●
Liants naturels : gomme arabique, gélatine, amidon
reproductibilité des caractéristiques ?
mode opératoire complexe
●
Liants semi-synthétiques
Conc nécessaire en sol° (%)
% de la formule (poids sec)
CMC sodique
2-10 (eau)
1-5
HPMC
5-10 (eau ; alcool)
1-5
CMC: carboxymethyl cellulose: sel sodique d'une cellulose partiellement carboxyméthylée
HPMC: hydroxypropylmethylcellulose: cellulose partiellement méthylée et hydroxypropylée.
● Liants à sec
PEG de haut poids moléculaires (solides)
H-(OCH2-CH2)n-OH
PEG donne plus de cohésion au comprimé
Si il y a besoin d’augmenter la compression, on peut granuler ou bien utiliser des liants à sec. Ces
liants ont la possibilité de fondre dans la chambre de friction. Ces liants se resolidifient après s’être
fondus dans la masse.
PEG : polyéthylène glycol
•
•
•
•
•
Plusieurs gamme de masse moléculaire : 4000, 6000
Solides blanc ayant l’aspect de la cire ou de la paraffine
Très soluble dans l’eau
Pratiquement insolubles dans l’alcool et les huiles végétales
Ce liant n’est utile qu’à la compression
5/26
Galénique-Comprimés
Macrogols
•
Ubiquitaires en pharmacie galénique
•
Comprimés
•
Formes liquides (solvants, co-solvant)
•
Pommades
•
Suppositoires
•
Ils sont pratiques, non toxiques, non irritants mais ils sont des sources de nombreuses
incompatibilités.
•
Estérification ou estérification des hydroxyls terminaux
•
Oxydation (trace d’oxyde d’éthylène < 1ppm)
•
Interactions avec certains colorants
•
Diminution de l’activité d’antibio tels la pénicilline et bacitracine
•
Diminution des propriétés antimicrobiennes des parabens par complexation
•
Changements d’état (ramollissement, liquéfaction) avec les phénols, acide tannique, acide
salicylique
•
Précipitation du sorbitol en solution
•
Ramollissement voire dissolution des matières plastiques : PE, PVC, ester de cellulose
3.3 Désintégrants
désintégration (1)
Comprimé
granulés agrégats
Dissolution (3)
Désagragation (2)
particules fines
Dissolution (3)
Dissolution (3)
PA en solution
Absorption (4)
Formes à libération modifiée: pas désintégrant
3.3.1 Désintégrants conventionnels
•
Amidon : médiocre
augmente le volume si température chaude
•
Amidon prégélatinisé
on chauffe ou pas, la matière est écrasée en milieu liquide (éclaté, préhydraté→propriétés
gonflement plus important)
liant
diluant (poudre) : assez bonne compatibilité
6/26
Galénique-Comprimés
3.3.2 Super désintégrants
•
Amidon modifié (substitué)
- carboxyméthylamidon sodique : poudre fine, fluide, blanche ou sensiblement
blanche, très hygroscopique
•
carboxymethylcellulose sodique (CMC Na) réticulé
•
polyvinylpyrrolidine réticulée : providone réticulée
Sans désintégrant, le temps de compression est plus long
Si super désintégrant : forte compression indépendant de la désintégration du comprimé en fonction
du temps.
Sans désintégrant : dissolution du médicament très lente.
La biodisponibilité dépend notamment de la rapidité et de la capacité à la dissolution.
Concentration habituelle des supers désintégrants : 1-6% de la masse du comprimé.
•
Modalités d’utilisation
le désintégrant est ajouté avant le lubrifiant et donc avant la compression et des fois pendant la
granulation.
Le lubrifiant est ajouté à la fin avant la compression. Il ne faut pas que le lubrifiant soit coincé dans
le granulé sinon il n’a ^plus d’action sur la machinerie à compression.
•
Mélanges effervescents
Acide + carbonates
RCOOH + NaHCO3 → RCOONa + CO2 + H2O
Souvent l’acide citrique et bicarbonate de sodium :
C6H8O7 + 3 NaHCO3 → Na3C6H5O7 + 3 CO2 + 3 H2O
Réaction irréversibles
Excipient effervescents instables
Des l’initiation de la réaction, elle se propage ace production croissante d’eau qui va
dissocier plus d’acide
Conséquences : difficulté pr le formulateur
- Eviter une réaction inopinée
- Par élimination de l’humidité des excipient et PA
- En évitant la prise d’humidité (stockage des M.P., conditions de fabrication,
conditionnement de stockage..)
7/26
Galénique-Comprimés
•
Acides
•
•
•
•
citrique (goût agréable)
tartrique
malique, fumarique, succinique, adipique
Carbonates
bicarbonate de sodium
carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, carbonate
de potassium, carbonate de glycine sodique
si on compare carbonate de sodium et bicarbonate de sodium,
il faut 2X+ d’acide avec le carbonate
•
carbonate de sodium
meilleur compatibilité
requiert 2X+ d’ac pour sa neutralisation
•
•
3.3.3 Intérêt des poudres, granulés et comprimés effervescents
•
•
action plus rapide car biodispo améliorée (formes à libération accélérée)
Le PA administré est déjà dissous (ou dispersé)
déglutition plus facile (liq/solide)
Mais
•
•
plus difficile à fabriquer
•
mélange hygroscopique (collage au matériel poinçons)
plus difficile à conserver
•
blister étanche (épaisseur, PVC/PVDC)
•
tube plus gel de silice
3.4 Lubrifiants
il y a toujours un lubrifiant
3.4.1 Régulateur d'écoulement (facultatif)
La silice est très utilisée, silice colloïdale anhydre
Insoluble ! ms capable d’absorber de l’eau ou des liq
Entoure bien les granulés
Les particules s ‘écoulent et glissent facilement les unes contres les autres
Agent viscosifiant et agent de tixotropine (liq aqueux)
Eau + agitation → association d’agglomérats
Viscosité faible
→ agitation ↑↓ repos
Liquide s’écoule : réseau 3D où l’eau est piégée d’ou une viscosité élevée
Gel visqueux ne s’écoule pas, mais s’écoule une fois agité
8/26
Galénique-Comprimés
Une suspension d’antibiotique : l’augmentation de la viscosité assure une bonne répartition de la
masse, mais s’écoule mal donc besoin d’utiliser un agent tixotrope (agitation) et diminuer la
viscosité, l’écoulement sera plus facile.
Si visqueux : meilleur homogénéisation
3.4.2 Antiadhérents- anti grippage
Indispensables
Stéarate de magnésium
De loin le plus utilisé , le + efficace, le - cher
Totalement insoluble danss l’eau et hydrophobe ! !
Incompatibilité :
•
•
acides forts, aspirine
vitamines, sels d’alcaloïde
stéarate de magnésium provient de l’animal ou de l’huile de palme
3.4.3 Autres lubrifiants
Insolubles
•
•
ac stérique
palmitostéarate de glycérol
=> Lubrifiant dispersif
•
stéarylfumarate de sodium
quand mélange, chute de la dureté du comprimé
Profil de libération différent selon le temps ce qui n’est pas le cas avec les
stéarylfumarate
Solubles
•
•
tous moins efficaces
5-15%
•
•
•
•
•
3.5
benzoate de sodium
PEG solide
Stéarate de sodium
Laurylsulfate de sodium
Acide borique
Autres
3.5.1 Excipients d’aromatisation
(comprimés à croquer, à sucer, dispersibles, aérodispersibles..)
9/26
Galénique-Comprimés
Souvent liquides
•
•
adsorbés sur cellulose ou silice
Encapsulés
3.5.2 Edulcorants
Noms
Saccharose
Glucose
Fructose
Maltitol
Mannitol
Sorbitol
Xylitol
Saccharine
Sccharinate de
sodium
Aspartame
Glycyrihizinate
d'amonium
Pouvoir
sucrant
1
0,5
1,3-1,8
0,8
0,5
0,6
1
500
300
Pouvoir
calorique
4 cal/g
4 cal/g
4 cal/g
2,4
2,4
2,4
2,4
0
0
Pouvoir
carigene
oui
oui
oui
non
non
non
non
non
non
200
0,8
4
0
non
non
Pouvoir
rafraichissant
4 kcal/kg
4 kcal/kg
4 kcal/kg
18 kcal/kg
28 kcal/kg
26 kcal/kg
37 kcal/kg
Réglisse
3.5.3 Colorants
3.5.4 Effets «indésirables» des excipients point de vue galénique et de la BD
•
sécurité
•
Reconnaissance des différents dosages d’un même PA pr une même spécialité
•
•
•
•
•
•
•
sécurité pr le patient en ambulatoire
pour le personnel hospitalier (déconditionnement)
centre antipoison
contrôle indirect de l’homogénéité d’un mélange
protection de certains PA (opacifiants)
masquage de certaines imperfections
code marketing et « potentialisation » de l’effet pharmacologique
•
teintes pastels : sédatifs
•
rouge associé à effet stimulant : cardiologie
•
bleu associé effet relaxant : anxiolytique
•
orange et jaune : fatiguant
•
brun et beige : digestion
10/26
Galénique-Comprimés
3.5.5 Effets «indésirables» des excipients point de vue galénique et de la BD
Effets Principal
Effets indésirables
Liant
Retarde le délitement
Augmente la friabilité
Diminue la dureté
Retarde le délitement
Augmente la friabilité
Diminue la dureté
Désintégrant
Lubrifiant
4. Etapes de fabrication
4.1 Mélanges
4.1.1 Principe
•
Convection : mouvements de paquets de particules 
•
Diffusion : mouvements de particules isolées ↓
4.1.2 Facteurs
•
•
•
Mode de mélange (à palme, à retournement…)
Vitesse, fréquence de retournement
Taux de remplissage
4.1.3 Mélange homogène
Comment contrôler l’homogénéité ?
On prélève des échantillons de la cuve.
Prélèvement à proximité des parois où les phénomènes d’hétérogénéité sont le plus présents.
On fait 4 à 5 prélèvements.
σ= √ ( xi-x 2 / n)
σrelatif = (σ/x) x 100
Au-delà d’un certain temps on peut avoir des phénomènes de démélange. On utilise la
méthode des plans d’expérience pour avoir des conditions optimales.
11/26
Galénique-Comprimés
Pour valider un paramètre temps :
Prélèvement du temps
T1
T2
T3
T5
T7
T10
T15
T20
T30
σ relatif
60%
38%
10%
8%
5%
σ stabilisé
2%
10%
25%
Si trop longtemps : phénomène de démélange : hétérogénéité.
Quand plusieurs facteurs peuvent influencer la qualité finale : méthodologie des plans
d’expériences : avec le minimum de plans, on détermine les paramètres optimaux.
4.2 Compression directe
On peut l’envisager quand le PA représente une faible proportion de la formulation.
Utilisation d’un excipient dit à compression directe
Ou bien le PA possède la propriété intrinsèque donc pas besoin de l’étape de granulation :
•
PA
•
Diluants
•
Désintégrants
•
Lubrifiants
Excipients pour compression directe :
•
Lactose poudre
•
Lactose nébulisé (Spray Dry®)
•
Lactose granulé (Tablettose®, Lactose DT®)
Compression ramenée à l’action de casser des particules. Si on part d’excipients poreux la
compression nécessite une force de compression plus faible.
Dextrose ( Emdex®)
Hydrate de dextrose
Hydrolyse contrôlée de l’amidon
•
Cristallisation par nébulisation en sphère macroporeuse ( 190 à 200µm)
•
Apte à la compression directe
•
Contient entre 3 et 5% de maltodextrines
- bonnes propriétés rhéologiques
- légères propriétés autolubrifiantes intrinsèques.
•
•
Calcium hydrogénophosphate dihydrate (CaHPO4,H2O)
Calcium hydrogénophosphate dihydrate granulé (Emcompress®)
12/26
Galénique-Comprimés
Cellulose poudre
Cellulose microcristalline (Avicel®), Emcotel®)
- cellulose partiellement dépolymérisée
- fibres poreuses ( état cristallin et amorphe)
- insoluble
- s’écoule mal MAIS se comprime très bien !
Saccharose directement compressible (Di-Pac®)
Amidon pré-gélatinisé (Starch 1500, Ly catab PGS®)
4.3 Granulation
4.3.1 Granulation par voie humide (90% des cas)
Technique permettant le mieux d’agglomérer les poudres :
2 façons: on part de poudre pour avoir des granulés
•
Mélange PA + excipients + solvant partiel de la formule
Si non solvant: pas d’agglomération
•
•
•
•
•
•
•
2 parties sèches
mouillage avec un solvant « partiel » : granulé humide
séchage : granulé sex
2 particules sèches
mouillage avec un liant : granulé humide
ajout polymères liant
séchage : granulé sec
liens plus cohésifs
Influence de la BD :
Pr optimiser la BD : volume de solution liante dont il faut déterminer le niveau optimal
•
au départ : que poudre
•
ajout liquide de mouillage mais encore beaucoup de poches d’air
•
si on augmente encore la quantité de liquide de mouillage, on diminuera la poche
d’air
•
si ajout liquide de mouillage : état liquide : pâte
le moteur peine puis état totalement liquide : facile
Puissance
consommée (W)
Etat
capillaire
Etat funiculaire
Etat
capillaire
Etat pendulaire
13/26
Volume de
liquide de
mouillage
Galénique-Comprimés
Procédé polyphasiques
Influence des conditions de séchage sur la BD
Exemple : sécheur LAF
1. Etat biostatique
2. Etat en nébulisé
3. Etat granulé humide séché dans de l’air chaud
Procédé monophasique
Dans un seul appareil
1. mélange
2. mouillage et malaxage
3. division de la masse
4. séchage
5. (calibrage)
Réalisation 4-5X+ rapide que procédé polyphasique
mais
besoin de maîtriser les vitesse de pales.
On veut un agglomérat de poudre à la fin, il ne faut
donc pas trop les disperser.
4.3.2 Granulation par voie sèche (10% des cas)
Compression en 2 étapes : briquetage
1. Réalisation de gros comprimés « imparfaits »
2. Division des comprimés en grains par passage sur granulateur oscillant
3. Compression finale
Propriétés des poudres/granulés
Taille particules
Densité
Ecoulement
Homogeneité
Compatibilité
Mélange initial
-
Granulé
+
+
+
+
+
Mélange
Granulation
Voie sèche
Voie humide
Compression directe
Compression
Compression
Comprimé nu
14/26
Galénique-Comprimés
4.4 Compression
Notion de physique de la compression
4.4.1 Cycle de compression
1.
2.
3.
4.
5.
Remplissage
Arasage
Compression
Ejection
Remplissage
Sous l’effet de la force de compression :
- Tassement : rapprochement des particules augmente les points de contact
- Déformation élastique : la poudre « résiste » jusqu’à une certaine pression puis,
- Déformation plastique
•
Avec rupture des particules ( granulés)
•
Création de surfaces nouvelles et « propres »
•
Les particules fusionnent « soudure à froid »
-Théorie mécanique
•
Particules subissent des déformations et s’entrelacent pour former des
ponts mécaniques
-Théorie des forces intermoléculaires
•
Fractures des particules avec apparition de forces d’attraction
intermoléculaires ( type liaisons de Van Der Waals ou liaisons
hydrogène) au niveau des interfaces ainsi crées.
-Théorie de la micro cristallisation
•
L’énergie de compression produit des phénomènes de fusion ou de
dissolution aux interfaces interarticulaires conduisant après
« décompression » à des phénomènes de solidification ou de
recristallisation.
Un mélange totalement sec se comprime très mal !
Selon la nature et l'intensité des mécanismes d'agglomération :
–
- la cinétique de libération du PA peut être modifiée
et par voie de conséquence : sa biodisponibilité
–
15/26
Galénique-Comprimés
4.5 Enrobage
Comprimé nu
Enrobage
Dragéification
Pelliculage
Intérêt d’ordre :
•
•
•
esthétique
physico-chimique
biopharmaco : voie de choix pr modif la BD, vitesse de libération
4.1.1 Dragéification = enrobage «classique» au sucre
•
•
•
•
introduction des noyaux dans la turbine
aspiration des poussières (friabilité de comprimé échappé)
vernissage : isole au maximum le noyaux de l’extérieur et des couches
gommage : permet aux couches successive de tenir
Succession couches adhésives ajoutée à chaud
+ ajout excipient pulvérulent de granulométrie grossière
+ séchage
Opération reproduite 15X
- montage ou grossissage : ajout sirop en concentrations décroissante: _sèchage_sirop_sèchage ....
On sèche lentement afin d’avoir des couches homogènes
- lissage
sucre en faible concentration
laisser sécher à température ambiante
+ ajout de colorants si nécessaire
- lustrage ou polissage dans une autre turbine
- dragéification
longue
difficile à reproduire
la qualité du dragée finale dépend d’un mode spécifique de travail
4.1.2 Pelliculage
Pelliculage = enrobage par un agent filmogène. Le comprimé pelliculé change très peu de taille
( quelques µm contre quelques mm pour l’enrobage ).
16/26
Galénique-Comprimés
2 Possibilités pour l’obtenir :
- Pelliculage en turbine
- Utilisation du LAF avec fluidisant
Agents filmogène gastrosolubles ( protection, coloration, masquage de goût )
- HMPC : hypromellose ( Pharmacoat ®, Methocel E ®)
• Poudre
• Soluble dans l’eau ( < 60 degrés C )
• Dissolution pH indépendant
• Excellent filmogène
- Copolymères cationiques de l’acide acrylique et d’esters méthacryliques
- Copolymères de diméthylamionoéthyl méthacrylate et d’esters neutres méthacryliques
• Poudre
• Soluble dans l’eau à pH < 5 par salification
• Perméable et gélifiant à pH > 5
• Solvant : isopropanol, éthanol (autrefois chlorure de méthylène, acétone, méthanol)
• Eudragit E ® poudre
Le pH dans le tube digestif :
- Salive : pH = 6.8
- Estomac à jeûn : 1.5 – 3
- Estomac après un repas : 2- 5
- Duodénum à jeûn : 6.1
- Duodénum après un repas : 5.4
- Iléon : 7-8
- Gros intestion ( caecum, colon ) : 5.5 – 7
- Rectum : 7
Agents filmogènes gastro-résistants et entérosolubles :
- Gomme Laque ( Strellac )
• Laccifer lacca
§
Cochenille indienne
§
Recouvre les branches (Acacia, Ficus) de manchons gluants rouge brique
englobant mâles et femelles
§
Soluble à partir de pH = 7
17/26
Galénique-Comprimés
- Acétylphtalate de cellulose (CAP)
• Pseudolatex (dispersion)
• Solubles pH > 6, formation de sel
• Solvants : acétone/isopropanol/eau
• Aquateric ®
- Acétylphtalate de polyvinyle (PVPA)
• Poudre
• Soluble dans l’éthanol (acétone/éthanol)
• Dissolution rapide à pH > 5.5
- Phtalate d’HPMC (HPMCP)
• Solubles à pH > 5
- Copolymères anioniques de l’acide acrylique de d’esters méthacryliques
• Eudragit L ®
è Stoechiométrie (acide/ester : 1/1)
è Soluble à pH>6
• Eudragit S ®
è Stoechiométrie : 1/2
è Soluble pH>7
Catégories des gastro et entérorésistants
Il n’y a pas désagrégation du comprimé. Le polymère ne se dissout pas. Il y a passage d’eau
dans le comprimé et rétro-diffusion du principe actif à l’extérieur.
- Ethylcellulose ( Ethocel ®, Aquacoat ® )
• Insoluble dans l’eau
• Semi-perméable si ajout d’excipients hydrophiles
- Acétate de cellulose
• Solvants organiques
• Insoluble dans l’eau
18/26
Galénique-Comprimés
• Semi-perméable
- Copolymères neutres d’esters acryliques et méthacryliques
• Eudragit RL ®
§
Chlorure de poly(éthlyacrylate, méthylméthacrylate,
triéthylaminoéthylméthacrylate )
§
1 :2 :0.2
§
Insoluble
§
Fortement perméable
• Eudragit RS
§
1 : 2 :0.1
§
Insoluble
§
Faiblement perméable
Plus l’épaisseur est grande, plus la libération est longue. Pour avoir une libération constante, il faut
rajouter des excipients plastifiants qui s’intercalent entre les chaînes de polymères et leur permet de
glisser les unes par rapport aux autres.
On le choisit en fonction de sa solubilité :
- Plastifiants hydrophiles, totalement solubles dans l’eau
• Glycérol
• Propylèneglycol
• PEG 300 à 600 ( Macrogols ) liquides
- Plastifiants hydrophiles partiellement solubles dans l’eau
• Triacétate de glycérol ( Triacétine ), 7g pour 100 mL d’eau
• Citrate de triéthyl (6.5%)
• Acétylcitrate de triéthyl (0.72%)
- Plastifiants lipophiles :
• Huile de ricin ( Castor Oil ), insoluble dans l’eau
• Citrate de tributyle (insoluble)
• Acétylcitrate de tributyle (insoluble)
• Phtalate de diéthyle (0.1g/100mL), de dibutyle (0.04g/100mL)
19/26
Galénique-Comprimés
Autres excipients nécessaires : évite le colmatage des buses :
- Charges
• Silice colloïdale, talc (qques fois micronisé), silicones liquides ou pâteux
• Dioxyde de titane (E171), également colorant blanc et opacifiant
Ce sont des agents anti-adhérants.
4.1.3 Cas particuliers : enrobage « à sec »
BUT : On amène dans la chambre de compression une 1ère charge de poudre. On fait
ensuite arriver un comprimé déjà prêt dans la matrice. On comprime. On fait ensuite arriver une
seconde charge de poudre. On comprime. On obtient alors un comprimé « double noyaux ». Ca
permet de séparer 2 principes actifs incompatibles.
Mais comment faire pour éviter les interactions à la frontière des 2 principes actifs ?
è En général, le comprimé ajouté est pelliculé pour empêcher les interactions à ses extrémités.
On peut aussi utiliser le même principe actif dans le noyau et dans le manteau : l’extérieur est alors
une forme à libération rapide tandis que l’intérieur libère le principe actif de façon différé par ajout
d’un polymère.
On crée dans ce cas des comprimés multi-couches.
5. Contrôles
5.1 Essais réalisés sur les poudres et granulés
- Forme et distributions granulométriques
- Ecoulement
- Aptitude au tassement
- Teneur en humidité
- Forme et distribution microscopique
• Forme : microscopie ( sphérique ? polygonale ? autres ? )
-Taille et distribution granulométrique : classification des poudres par tamisage
- Aptitude à l’écoulement :
• Intérêt : remplissage des matrices et caractérisation de la rhéologie du mélange
20/26
Galénique-Comprimés
- Aptitude au tassement : on laisse s’écouler la poudre dans une éprouvette qui subit des
mouvements verticaux. Plusieurs mesures sont faites :
• Volume apparant avant tassement ou volume vrac : V0 en mL
• Volume apparent après 10 tassements : V10 en mL
• Volume apparent après 500 tassements : V500 en mL
• Aptitude au tassement : V10 - V500 en mL
- Teneur en eau ( humidité résiduelle, % ) : utilisation d’une balance thermogravimétrique
avec lampe infrarouge. Le granulé doit avoir une humidité entre 1 et 3% ( doit pouvoir
se comprimer mais ne doit pas coller au poinçon )
- Surface spécifique par adsorption de gaz sur la surface
Surface spécifique=
surface totalede gaz absorbé
masse
Le rapport doit être élevé.
- Porosité
R= x
1
S
ΔR = x
U=R x I
Porosité=
Volume des pores x 100
volume apparent
l
S
% d’espace libre
- Comprimabilité : appréciée à l’aide des jauges de contraintes
Aussi solide soit le poinçon, il a tendance à se tasser. Pour mesurer ce tassement, on utilise un fil
électrique qui le parcourt et qui se raccourcit quand il y a tassement. On mesure alors les variations
de résistance par :
Cette méthode calcule la force maximale exercée par le poinçon supérieure, tout comme celle du
poinçon inférieure.
Rapport de transmission de la force :
R=
FPI max
FPSmax
21/26
Galénique-Comprimés
Si R = 1 à excellent
Si R<0.8 à problème de compression, à rejeter généralement
5.2 Contrôle sur les comprimés
- Aspect :
• Homogène
• Comprimés : lisse, brillants, pas de stries sur la tranche etc…
• Pas de clivage ou de décalottage
- Masse unitaire des comprimés < 0.65g
à Tester un échantillon de 20 comprimés
- Masse unitaire des comprimés > 0.65g
à Tester un échantillon de 10 comprimés.
Déterminer Mi la masse de l’ensemble des comprimés. Soumettre les comprimés à 100 rotations
successives dans l’appareil puis déterminer Mf la masse de l’ensemble des comprimés après l’essai.
Friabilité %=
100 Mi−Mf 
Mi
le rapport doit être < 1%
5.2.1 Résistance à la rupture des comprimés
Dureté = résistance mécanique
On imprime une force et on regarde quand il se casse.
Au delà de 60 Newtons, c’est OK. Pour les comprimés orodispersibles, la valeur peut être plus
faible.
5.2.2 Essais d’uniformité
• Uniformité de masse pour des préparations présentées en unités de prise :
- peser individuellement 20 comprimés
- tolérances :
o
masse moyenne < 80mg → tolérance = +/- 10%
22/26
Galénique-Comprimés
o
80mg < m.m. < 250mg → tolérance = +/-7.5%
o
m.m.> 250mg → tolérance = +/-5%
- la masse individuelle de 2 comprimés au plus peut s’écarter des limites de tolérance
- la masse d’aucun des comprimés ne peut s’écarter de plus du double de ces limites
• Uniformité de teneur pour des préparations présentées en unités de prise :
- essai exigé si :
o teneur PA < 2mg
o teneur PA représente moins de 2% de la masse totale
- prélever 10 comprimés et doser individuellement
o Acceptation : si 10 comprimés ont une teneur de 85 à 115% de la teneur moyenne
o Refus :
o
Ø
Si 2 ou plus hors limites 85-115%
Ø
Si 1 hors limite 75-125%
Si une teneur est entre 75 et 125% : prélever au hasard 20 autres comprimés
Ø
Ø
Acceptation :
ü
Si 1 au plus hors limites 85-115%
ü
Si aucun hors limites 75-125%
ü
Si 2 ou plus hors limites 85-115%
ü
Si 1 hors limites 75-125%
Refus :
5.2.3 Désagrégation des comprimés et des capsules
Comprimé
Agitation
Cylindre ouvert aux
deux extrémités et
contenant de l’eau
Grille
23/26
On soumet 6 tubes placés sur un
support à agitation et on relève
le temps au bout duquel il n’y a
plus d’agglomération sur la
grille.
Galénique-Comprimés
•
-
milieu liquide = eau R à 37°C
fonctionnement de l’appareil pendant 15min
examiner l’état des échantillons
les comprimés satisfont à l’essai si tous les 6 comprimés sont désagrégés
•
-
Comprimés non enrobés
Comprimés enrobés (dragéification)
milieu liquide = eau R à 37°C
fonctionnement de l’appareil pendant 60min
examiner l’état des échantillons
si tous les comprimés ne sont pas désagrégés, répéter l’essai sur un autre échantillon de 6
comprimés en remplaçant l’eau R par HCl 0.1M
les cp satisfont à l’essai si tous les 6 comprimés sont désagrégés en milieu acide
•
Comprimés pelliculés
Cf : comprimés dragéifiés MAIS en 30min
•
-
Comprimés effervescents
placer un comprimé dans un vase à précipiter contenant 200mL d’eau R à 15-25°C
lorsque l’émission de bulles autour du comprimé ou de ses fragments est terminée, le
comprimé est désagrégé
il est alors dissous ou dispersé dans l’eau et il ne subsiste plus aucun agglomérat de
particules
répéter l’opération sur 5 autres unités
les comprimé satisfont à l’essai si chacune des 6 unités utilisées se désagrège en moins de
5min
•
Comprimés solubles
Cf : comprimé et capsules MAIS eau R à 15-25°C et désagrégation en moins de 3 min
•
Comprimés dispersibles
Cf : comprimés solubles
PLUS mesure de la finesse de dispersion : Placer 2 comprimés dans 100mL d’eau R et agiter
jusqu’à dispersion totale. La dispersion obtenue est homogène et traverse un tamis d’une ouverture
de maille nominale de 710µm.
•
Comprimés orodispersibles
Cf : comprimés et capsules MAIS désagrégation en moins de 3min
24/26
Galénique-Comprimés
•
-
Comprimés à enrobage gastro-résistant
HCl 0.1M à 37°C
La désagrégation ne doit jamais intervenir en moins de 3h
Remplacer la solution acide par une solution tampon phosphate pH 6.8 R
Faire fonctionner l’appareil pendant 60 min
Les comprimés satisfont à l’essai si les 6 comprimés sont désagrégés
5.2.4 Essais de dissolution des formes orales solides
•
Méthode à la palette tournante (cuve de 1L)
•
Méthode au panier tournant : lorsque la spécialité a tendance à flotter (gélules)
Loi de NOYES et WHITNEY :
V=dc /dt=K.S.Cs−Ct 
K : constant pour l’essai
S : peut varier, propre à chaque formulation
Cs-Ct : constant ?
Cs = concentration à saturation
Ct = concentration au temps t
-
si Qtot (dose) en solution dans la cuve telle que Ct<<Cs (moins de 20% de Cs), conditions
« sink », alors V=K.S.Cs
-
si Qtot (dose) en solution dans la cuve telle que C ~ Cs, V va infléchir progressivement :
NON PAS du fait de la formulation (forme à libération ralentie)
MAIS ARTIFICIELLEMENT par saturation progressive du milieu suite à un mauvais
choix des conditions opératoire
QUE FAIRE ?.....
•
Méthode de la cellule à flux continu
Filtre
Comprimé
Support
Billes de verre
25/26
Cellule réalimentée par du
liquide donc pas de
saturation
Galénique-Comprimés
6. Conditionnement
–
Flacon en verre
–
tube MP
–
Blister
Conditionnements « child safe » => utilisent les capacités cognitives de l'adulte
Contrefacon
–
6% du marché mondial
–
plus de 50% dans le tiers monde
Moyens mis en oeuvre :
•
encre photo ou thermosensible
•
nanotextes
•
fragment d'ADN
•
code à proposer sur un site internet d'authentification
•
RFID (Radio Frequence Identification)
Stou' quoi !
Si ce cours ne devait pas statisfaire aux normes de la pharmacopée, merci de m'en informer : [email protected]
26/26