Traitements médicaux du cancer du sein et conséquences sur la

DOSSIER THÉMATIQUE
Highlights
Chemotherapy-induced amenorrhea is the most frequently
used parameter for the evaluation of infertility risk after
medical treatment of breast
cancer. Age, the type of
chemotherapy and the doses
administered are the factors
determining the risk of chemotherapy-induced amenorrhea.
Cyclophosphamide and anthracyclines are linked to a high
risk of amenorrhea; the effect
of taxanes and monoclonal
antibodies has not yet been
established.
Planned pregnancy should be
discussed as soon as a breast
cancer diagnosis is made,
before the start of treatment,
in order to implement, if need
be, the necessary measures for
infertility prevention.
.
Keywords
Chemotherapy related
amenorrhée
Fertility preservation
Adjuvant chemotherapy
Breast cancer
Hormonotherapy
* Institut de cancérologie de l’Ouest,
centre René-Gauducheau, SaintHerblain.
Grossesse et cancer du sein
Traitements médicaux
du cancer du sein et
conséquences sur la fertilité
Medical treatment of breast cancer and impact on fertility
D. Berton-Rigaud*, C. Gourmelon*, E. Bourbouloux*, S. Sadot-Lebouvier*
L
e cancer du sein est le cancer féminin le plus
fréquemment diagnostiqué dans le monde. En
2008, il représentait 23 % des nouveaux cas
de cancers (1,38 million de cas) [1]. La proportion
de femmes jeunes a été étudiée dans différentes
populations : actuellement on estime que 2 % des
cancers du sein sont diagnostiqués entre 20 et 34 ans
et 11 % entre 35 et 44 ans. En France en 2010, 52 000
nouveaux cas de cancers du sein ont été diagnostiqués dont plus de 6 000 chez les femmes de moins
de 40 ans (2).
Le traitement du cancer du sein localisé est fondé
sur les caractéristiques de la patiente et de la tumeur
et repose sur une prise en charge multidisciplinaire
associant chirurgie, radiothérapie et traitements
médicaux (chimiothérapie, thérapies ciblées et
hormonothérapie). La réalisation d’une chimiothérapie adjuvante est recommandée si elle permet une
diminution du risque de rechute d’au moins 5 % à
10 ans. Le jeune âge (≤ 35 ans) au diagnostic de
cancer du sein étant un facteur pronostique péjoratif,
ces patientes sont souvent éligibles à une chimiothérapie adjuvante. Le protocole de chimiothérapie
associant cyclophosphamide, méthotrexate et
5-fluorouracile (CMF) n’est plus guère utilisé, mais
son effet sur la fertilité a été bien étudié. Les chimiothérapies actuellement validées incluent principalement les anthracyclines et les taxanes. L’utilisation
de trastuzumab, un anticorps monoclonal ciblant
HER2, en association à la chimiothérapie, est systématique en cas de surexpression ou d’amplification
de HER2. Lorsque la tumeur exprime les récepteurs
hormonaux (estrogène et/ou progestérone), il existe
une indication d’hormonothérapie adjuvante. Chez
les patientes non ménopausées, un traitement par
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tamoxifène est recommandé. Les agonistes de la
LH-RH sont une alternative thérapeutique qui n’a
pas prouvé sa supériorité par rapport au tamoxifène.
Cancer du sein et fertilité
Avec le recul actuel de l’âge de la première grossesse, la question de la fertilité devient centrale dès
la prise en charge initiale du cancer du sein pour de
nombreuses patientes n’ayant pas pu mener à bien
leur projet parental.
Le fait d’avoir reçu une chimiothérapie ou une
hormonothérapie dans le cadre du traitement d’un
cancer du sein n’est pas une contre-indication à la
grossesse. En effet, le risque de récidive de la maladie
n’est pas augmenté en cas de grossesse (3). Après
traitement d’un cancer du sein, la grossesse est classiquement considérée comme à risque, notamment
de petit poids de naissance (4) sans qu’il y ait un
surrisque de malformations. Il est recommandé de
respecter un délai de 2 à 3 ans après la fin des traitements ayant comporté une chimiothérapie, avant
de programmer une grossesse, principalement pour
éliminer le risque d’une rechute précoce.
Parmi les effets indésirables à long terme des traitements médicaux du cancer du sein chez la femme
jeune, le risque d’aménorrhée chimio-induite est
à prendre en compte. Pour les femmes ayant un
projet parental (3/4 des femmes de moins de 35 ans
sans enfant au diagnostic souhaitent préserver leur
fertilité) ou tout simplement pour les femmes qui
vont être concernées par les conséquences à long
terme d’une ménopause précoce, une information
détaillée et, le cas échéant, une prise en charge
Points forts
Mots-clés
» L’aménorrhée chimio-induite est le paramètre le plus utilisé pour évaluer le risque d’infertilité après
traitement médical d’un cancer du sein.
» L’âge, le type de chimiothérapie et les doses utilisées sont les facteurs déterminants du risque
d’aménorrhée chimio-induite.
» Le cyclophosphamide et les anthracyclines sont à haut risque d’aménorrhée ; l’effet des taxanes et des
anticorps monoclonaux n’est actuellement pas bien défini.
» Le projet de grossesse doit être discuté dès la prise en charge initiale du cancer du sein, avant le début
du traitement, pour mettre en œuvre, le cas échéant, les démarches utiles à la préservation de la fertilité.
Aménorrhée chimioinduite
Préservation de la
fertilité
Chimiothérapie
adjuvante
Cancer du sein
Hormonothérapie
adaptée vont être fondamentales dès la consultation d’annonce.
Chimiothérapie
et risque d’aménorrhée
Évaluation de la fertilité après
traitement
La chimiothérapie adjuvante induit fréquemment
une aménorrhée, dont le caractère réversible ou
non, dépend des réserves ovariennes initiales et des
effets délétères du traitement sur le tissu ovarien
(follicules ovariens et cellules de la granulosa). Il est
généralement admis que l’âge physiologique des
ovaires chez une patiente traitée pour un cancer
est de 10 ans supérieur à l’âge réel.
L’évaluation dans la littérature médicale du risque
d’aménorrhée chimio-induite (ACI) est difficile du
fait de l’hétérogénéité de sa définition dans les différentes études. L’ACI peut être définie comme l’absence
de cycles plus de 3, 6 ou 12 mois par rapport au
début ou à la fin de la chimiothérapie. Pour un même
protocole, le pourcentage d’ACI peut donc différer
en fonction de la définition : avec le CMF, le pourcentage d’aménorrhée est respectivement de 50 %,
70 % et 80 % à 3, 6 et 12 mois (5). Il semble que
la meilleure définition de l’ACI soit la persistance
d’une aménorrhée 12 mois après la fin de la chimiothérapie. La durée de suivi, les caractéristiques des
patientes étudiées et les traitements reçus (type de
chimiothérapie, hormonothérapie ou non) rendent
compte également de l’hétérogénéité des études
rapportées dans la littérature.
La reprise de cycles réguliers n’est pour autant pas
synonyme de fertilité optimale et les études qui
n’évaluent la réserve ovarienne qu’à travers les cycles
menstruels sous-estiment l’impact de la chimiothérapie sur la fertilité ultérieure.
De ce fait, d’autres marqueurs de fertilité sont en cours
d’évaluation. Des marqueurs biologiques tels que l’hormone antimüllérienne (AMH), l’inhibine B, l’estradiol,
la FSH à J2 et à J5 du cycle ont été étudiés de même
que le compte des follicules antraux par échographie
transvaginale. Une diminution des réserves ovariennes
se manifeste par des taux bas d’estradiol, d’AMH, d’inhibine B (produits par les cellules de la granulosa des
follicules ovariens) mais aussi par une diminution des
follicules antraux. Ces tests de réserve ovarienne chez
la femme en bonne santé ou hypofertile ne permettent
pas de prédire les chances de grossesse mais évaluent
le risque de ménopause précoce. La validité de ces tests
après chimiothérapie n’est actuellement pas établie.
Facteurs influençant le risque
d’aménorrhée chimio-induite
➤ L’âge est le facteur prédictif d’ACI le plus important. Dans la plupart des études, la comparaison
a lieu entre les patientes de moins et de plus de
40 ans, même si, en réalité, il semble que le risque
diffère plutôt entre les patientes de moins ou de
plus de 30 ans. Après traitement par CMF, 61 % des
patientes de moins de 40 ans et 95 % des patientes
de plus de 40 ans ont une ACI. Avant 30 ans, après
6 cycles de CMF, le risque d’ACI est estimé à 3 % (6).
Dans l’étude française PACS 01, 72 % des femmes
traitées avant l’âge de 40 ans par 6 cycles de
5-fluorouracil, épirubicine, cyclophosphamide
(FEC) à 100 mg/m 2 récupèrent des cycles à 1 an
tandis qu’après 40 ans seules 10,5 % ont à nouveau
des cycles. Sous 3 FEC 100-3 docétaxel, 71,5 % des
patientes avant 40 ans et 20,5 % des patientes après
40 ans sont à nouveau réglées à 1 an (7).
➤ Les doses de chimiothérapie utilisées (en particulier le nombre de cures) participent au risque d’ACI.
➤ Le type de protocole de chimiothérapie influence
le risque d’ACI. Les alkylants sont les molécules les
plus gonadotoxiques. Les produits de chimiothérapie
peuvent être classés selon leur risque de gonadotoxicité en 4 groupes (tableau I).
Références
bibliographiques
1. Jemal A, Bray F, Center MM,
Ferlay J, Ward E, Forman D. Global
cancer statistics. CA Cancer J Clin
2011;61:69-90.
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des cancers en France en 2010 :
comparaison aux États-Unis. Bull
Cancer 2010;97:47-54.
3. Azim HA Jr, Santoro L, Pavlidis N
et al. Safety of pregnancy following
breast cancer diagnosis: a metaanalysis of 14 studies. Eur J Cancer
2011;94:142-6.
4. Dalberg K, Eriksson J, Holmberg L. Birth outcome in women
with previously treated breast
cancer-a population-based cohort
study from Sweden. PLoS Med
2006;3:e336.
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Moore JW, Rubens RD. Ovarian
function and adjuvant chemotherapy for early breast cancer. Eur J
Cancer Clin Oncol 1987;23:745-8.
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Group. A randomized trial of
adjuvant combination chemotherapy with or without prednisone
in premenopausal breast cancer
patients with metastases in one to
three axillary lymph nodes. Cancer
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7. Berliere M, Dalenc F, Malingret N et al. Incidence of reversible amenorrhea in women with
breast cancer undergoing adjuvant
anthracycline-based chemotherapy with or without docetaxel.
BMC Cancer 2008;8:56.
8. Gadducci A, Cosio S, Genazzani AR. Ovarian function and
childbearing issues in breast cancer
survivors. Gynecol Endocrinol
2007;23:625-31.
Tableau I. Risque d’aménorrhée sous chimiothérapie (recommandations ESMO 2010).
Risque d’aménorrhée permanente
Haut risque
(> 80 %)
Risque intermédiaire (80 %-20 %)
Faible risque
(< 20 %)
Risque
inconnu
Monochimiothérapie
Cyclophosphamide
Anthracyclines
Méthotrexate
5-FU
Taxanes
Anticorps
monoclonaux
Polychimiothérapie
CMF, FAC,
FEC x 6
> 40 ans
CMF, FAC, FEC x 6
entre 30 et 39 ans
AC, EC x 4 > 40 ans
CMF, FEC,
FAC x 6 < 30 ans
AC x 4 < 40 ans
AC : adriamycine-cyclophosphamide ; CMF : cyclophosphamide-méthotrexate-5-fluorouracil ; FAC : 5-fluorouraciladriamycine-cyclophosphamide ; FEC : 5-fluorouracil-épirubicine-cyclophosphamide.
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DOSSIER THÉMATIQUE
Grossesse et cancer du sein
Tableau II. Principales études de l’ACI dans le cancer du sein (CT : chimiothérapie).
Études
Protocoles
Nombre
de cycles
Âge
(ans)
Aménorrhée
(%)
Ludwig Breast
Cancer Study (6)
CMF
6
> 40
< 40
95
61
FEC100
FEC100Docétaxel
6
3+3
> 40
< 40
> 40
< 40
72
10
71
20
Parulekar et
al. (9)
CMF
FEC 60
6
6
Tham et al.
(11)
AC
AC-paclitaxel
ou docétaxel
4
8
> 40
< 40
> 40
< 40
Fornier et al. (12)
< 40
Berliere et
al. (7)
AC-paclitaxel
8
Martin et al.
(13)
FAC
TAC
6
6
Bonadonna et
al. (14)
CMF
12
Perez-Fidalgo
et al. (15)
Swain et al.
(16)
Point
d’évaluation
Pourcentage
d’aménorrhée en fin
de traitement
42,6
51
81
44
85
61
6 mois
d’aménorrhée
17
12 mois d’aménorrhée
52,4
61,7
3 mois
d’aménorrhée
61
22
Au moins 3 mois
d’aménorrhée
A
A + paclitaxel
75,5
82,7
12 mois d’aménorrhée/début CT
ACpaclitaxel
83
6 mois
d’aménorrhée
> 40
< 40
A : adriamycine ; TAC : (docétaxel-doxorubicine-cyclophosphamide).
Références bibliographiques
9. Parulekar WR, Day AG, Ottaway JA et al. Incidence and prognostic impact of amenorrhea during
adjuvant therapy in high-risk premenopausal breast
cancer: analysis of a National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group Study-NCIC CTG MA.5.
J Clin Oncol 2005;23:6002-8.
10. Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA. Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol
1996;14:1718-29.
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LC, Kramer R. The rates of chemotherapy-induced
amenorrhea in patients treated with adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by a taxane.
Am J Clin Oncol 2007;30:126-32.
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docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J
Med 2005;352:2302-13.
14. Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A, Zambetti
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cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl
J Med 1995;332:901-6.
15. Perez-Fidalgo JA, Rosello S, Garcia-Garre E et al.
Incidence of chemotherapy-induced amenorrhea
in hormone-sensitive breast cancer patients: the
impact of addition of taxanes to anthracycline-based
regimens. Breast Cancer Res Treat 2010;120:245-51.
16. Swain SM, Land SR, Ritter MW et al. Amenorrhea in premenopausal women on the doxorubicinand-cyclophosphamide-followed-by-docetaxel
arm of NSABP B30 trial. Breast Cancer Res Treat
2009;113:315-20.
➤ Le protocole CMF, comprenant le
cyclophosphamide (Endoxan®), a été
le plus étudié, il n’est actuellement plus
utilisé en France. Dans l’étude Ludwig
Breast Cancer, 61 % des femmes de moins
de 40 ans et 95 % des plus de 40 ans
ont une ACI (pas de règles depuis plus
de 3 mois dans les 9 mois suivant la
chirurgie) [6]. Dans la revue de Gadducci
et al., le risque d’ACI est évalué entre 21 et
71 % avant 40 ans et entre 40 et 100 %
après 40 ans (8) [tableau II].
➤ Dans les protocoles à base d’anthracyclines, type AC ou FEC, utilisant en général
des doses d’alkylants moindre que dans
le CMF, le risque d’ACI est moins important. Il est évalué à 51 % après FEC75 dans
l’étude de Levine (9) et à 76 % dans l’étude
de Berliere après 6 FEC100 (7) [tableau II].
Après 4 cures d’AC, Bines et al. retrouvent
35 % d’ACI (10).
➤ Le risque lié aux taxanes est moins
bien défini et les résultats semblent
contradictoires. Dans l’étude de Tham
et al., l’adjonction de 3 mois de taxanes
à 4 cures d’AC majore le risque d’ACI à
12 mois : 61 % avec les taxanes versus
44 % sans taxane chez les patientes de
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moins de 40 ans (11). Cette différence peut aussi être
expliquée par une durée de traitement différente
entre les 2 bras. A contrario, l’étude de Fornier et
al. n’objective pas d’augmentation de l’incidence
d’ACI avec l’ajout de taxanes (12). L’étude BCIRG001
qui compare 6 TAC à 6 FAC trouve plus d’ACI avec
les taxanes (66 % versus 54 %) [13]. Enfin, dans
le PACS 01 qui compare 6 FEC 100 à 3 FEC 100-3
docétaxel, l’incidence d’ACI est identique en fin de
chimiothérapie (93 % versus 92,5 %) mais est plus
importante à 1 an chez les patientes ayant reçu du
docétaxel (35,5 % versus 29 %). Il est donc probable
que les taxanes soient moins, voire aussi gonadotoxiques, que les anthracyclines (tableau II).
➤ L’effet de l’adjonction du trastuzumab n’a été
rapporté que dans une étude : il ne semble pas y
avoir d’impact sur le risque d’ACI.
Hormonothérapie
et risque d’aménorrhée
Le tamoxifène pendant 5 ans est le traitement adjuvant
de référence chez la femme non ménopausée. Il induit
des irrégularités menstruelles, voire parfois un arrêt
temporaire des cycles, il semble stimuler l’ovulation à
fortes doses et a un effet tératogène potentiel prouvé
chez l’animal. Son utilisation nécessite une contraception efficace, et une grossesse ne peut s’envisager qu’à
la fin du traitement, classiquement après 3 mois d’arrêt.
Une interruption prématurée de l’hormonothérapie
avant 5 ans a un impact significatif sur le pronostic
en termes de risque de récidive et de mortalité. La
patiente doit donc bénéficier d’une information claire
et complète sur les risques encourus.
Conclusion
L’amélioration du pronostic du cancer du sein
couplée à des connaissances scientifiques rassurantes sur l’absence de majoration du risque de
rechute et de décès des patientes ayant eu une
grossesse après cancer du sein rendent la question
de la fertilité ultérieure cruciale dès le diagnostic
et la consultation d’annonce. Il est fondamental
pour les oncologues et gynécologues d’avoir une
information la plus complète et éclairée possible
pour mettre en œuvre, le cas échéant, les démarches
utiles à des techniques de préservation de la fertilité.
Le travail entre oncologue, gynécologue et médecin
spécialiste de la reproduction est fondamental, et
ce dès le diagnostic.
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