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D OSSIER thématique La peau du transplanté Coordinateur : C. Francès Effets indésirables cutanés des traitements immunosuppresseurs Cutaneous side effects of immunosuppressive drugs ●●E. Mahé* RÉSUMÉ S U M M A RY Les effets indésirables des médicaments sont souvent de nature dermatologique et ils ont, parfois, un effet notable sur la qualité de la vie. La ciclosporine induit essentiellement une hypertrophie gingivale et une hypertrichose. Le sirolimus agit sur le follicule pilo-sébacé (acné, folliculites), les muqueuses (aphtes, épistaxis et chéilite), la perméabilité capillaire (œdèmes chroniques parfois extrêmement invalidants et angio-œdèmes), les ongles (atteinte matricielle et onychopathie) et la cicatrisation. Les effets des autres immunosuppresseurs sont plus anecdotiques. The side effects of the immunosuppressive drugs are frequently dermatologic with sometimes a great impact on quality of life. Cyclosporin induces mainly gingival hyperplasia and hypertrichosis. Sirolimus induces modification of hair and its sebaceous gland (acne, folliculitis), mucosal lesions (aphthae, epistaxis, cheleitis), increased capillary permeability (oedema, angioedema), nail dystrophy and impairment of wound healing. The side effects of other immunosuppressive drugs are less frequent. Mots-clés : Ciclosporine – Hyperplasie gingivale – Hirsutisme – Sirolimus – Aphte – Œdème – Cicatrisation. Keywords: Ciclosporin – Gingival hyperplasia – Hirsutism – Aphthae – Œdema – Wound healing. L * Service de dermatologie, hôpital AmbroiseParé, Boulogne-Billancourt. a principale préoccupation du transplanteur lors de la première année suivant la transplantation est la prévention du rejet du greffon et des infections. Après cette phase aiguë, la prévention des infections et des cancers ainsi que l’amélioration de la qualité de vie sont également prises en compte. Les infections et les cancers cutanés sont directement liés à l’immunodépression thérapeutique. La qualité de vie peut être extrêmement perturbée par la toxicité des traitements. La peau est en première ligne dans ce retentissement (1). En effet, les effets indésirables peuvent avoir un retentissement social majeur par leur visibilité – hypertrichose induite par la ciclosporine – ou un retentissement fonctionnel important – aphtoses sévères au sirolimus ou hypertrophie gingivale 10 secondaire à la ciclosporine, gênant la mastication. La toxicité propre à chaque traitement peut être difficile à évaluer. En premier lieu, la priorité donnée à la prévention du rejet d’organe est susceptible d’occulter des phénomènes souvent considérés comme “cosmétiques” par les transplanteurs (2). Ensuite, les protocoles d’immunosuppression associent souvent plusieurs molécules, et faire la part de la toxicité de chacune dans la survenue d’effets indésirables peut être complexe. En règle générale, c’est l’apparition de nouvelles toxicités ou l’étude de populations en monothérapie (par exemple population atteinte de psoriasis sous ciclosporine) qui permettent de préciser cette toxicité. Le Courrier de la Transplantation - Volume X - n o 1 - janvier-février-mars 2010 D OSSIER thématique La ciclosporine et le sirolimus sont responsables d’effets indésirables fréquents et parfois sévères, alors que le tacrolimus, l’azathioprine et le mycophénolate mofétil sont moins souvent incriminés dans la survenue d’effets secondaires cutanéo-muqueux ; ceux-ci sont d’ailleurs moins sévères. Nous n’aborderons pas ici la toxicité des corticoïdes et les éruptions acnéiformes, ces dernières étant le sujet d’un autre article. CICLOSPORINE La toxicité cutanée de la ciclosporine est dominée par les hyperplasies gingivales et l’hypertrichose. Hyperplasie gingivale L’hyperplasie gingivale touche 10 à 97 % des patients sous ciclosporine. Les enfants, et particulièrement les adolescents, ont un plus grand risque que les adultes de développer cette pathologie. Elle se manifeste en général au bout du premier mois de traitement et se développe jusqu’au douzième mois. Une arcade dentaire ou les deux sont atteintes (figure 1), uniquement dans les zones dentées. L’aspect clinique est celui de bourrelets gingivaux pouvant engainer les dents et dont le volume peut interdire la mastication. Exceptionnellement, une hyperplasie labiale a été observée (3). Figure 1. Hypertrophie gingivale sous ciclosporine chez un enfant atteint de dermatite atopique. Les phénomènes favorisant cette hyperplasie gingivale sont mal expliqués. La ciclosporine ne semble pas avoir d’effet dose sur le développement de l’hypertrophie gingivale. Cela explique que cette hypertrophie soit aussi observée chez des patients recevant de petites doses de ciclosporine, comme dans la dermatite atopique ou le psoriasis. Certains auteurs pensent que l’existence d’une parodontopathie antérieurement à l’instauration du traitement favorise l’apparition de l’hyperplasie gingivale et augmente la réponse inflammatoire, même lorsque l’hygiène est correcte. Un traitement parodontal serait donc le préalable à l’administration de ces médicaments. Mais d’autres auteurs ont démontré que, lors de la prise de ciclo sporine, l’instauration d’une hygiène rigoureuse après le début du traitement n’améliorait pas le tableau clinique. Le risque de développer une hyperplasie gingivale est par ailleurs accru en cas d’utilisation d’autres molécules responsable d’hyperplasies gingivales telles que la nifédipine. D’un point de vue histologique, l’hyper plasie gingivale est secondaire à une augmentation de la synthèse de collagène et non à une prolifération cellulaire. Elle est réversible en quelques mois à l’arrêt de la ciclosporine. Si cet arrêt n’est pas possible, le traitement consiste essentiellement à supprimer l’inflammation locale : bains de bouche, détartrage et polissage des dents. L’utilisation d’azithromycine pourrait réduire l’hyper trophie gingivale. Par interaction métabolique, l’azithromycine augmenterait la ciclosporinémie et réduirait le stockage de la ciclosporine dans les tissus (4). L’efficacité sur l’hyperplasie gingivale induite par la ciclosporine d’autres traitements inducteurs enzymatiques tels que la clarithromycine, l’érythromycine et les dérivés azolés, voire les corticoïdes, a aussi été rapportée. Hypertrichose L’hypertrichose se définit comme un excès de poils sur l’ensemble du corps, 11 alors que l’hirsutisme est l’apparition chez la femme d’une pilosité de type masculin dans des zones normalement glabres. La ciclosporine est responsable d’hypertrichose. Paradoxalement, si cette pathologie au fort retentissement social est connue de tous, elle est peu documentée. Elle toucherait moins de 10 % des patients. Les poils sont épais et pigmentés ; ils apparaissent sur le visage et la partie supérieure du corps, habituellement 3 à 6 mois après le début du traitement, surtout chez les adolescents et les sujets jeunes des deux sexes. Elle serait plus fréquente chez les femmes à poils noirs. Son développement est sans rapport avec le taux plasmatique de ciclosporine. Elle est habituellement réversible en quelques mois à l’arrêt du traitement. Autres effets indésirables liés à la ciclosporine Une xérose, un prurit, des flushs, des rashs ont été rapportés chez les patients sous ciclosporine. Néanmoins, la peau est une cible privilégiée de la ciclosporine, notamment la glande sébacée. Le médicament est très lipophile, éliminé par les glandes sébacées, ce qui explique la fréquence des effets cutanés sur l’appareil pilo-sébacé : acné (lire l’article, p. 4), acné chéloïdienne de la nuque, hypertrichose, kystes, kératose pilaire, hyperplasie des glandes sébacées, folliculites et toxidermies folliculaires (5). Enfin, la ciclosporine a été incriminée dans un ralentissement ou une accélération de la pousse des ongles et dans la survenue de granulomes pyogéniques péri-unguéaux. LE SIROLIMUS Le sirolimus est à l’origine de nombreux effets indésirables cutanés, que l’on peut regrouper en sept groupes (6) : ✓✓ la pathologie du follicule pilo-sébacé : acné, folliculite du cuir chevelu, et Le Courrier de la Transplantation - Volume X - n o 1 - janvier-février-mars 2010 D OSSIER thématique probablement fréquence élevée d’hidrosadénites (abcès axillaires, inguinaux, périanaux, sous-mammaires) ; ✓✓ une fragilité des muqueuses : aphtes, épistaxis et chéilite ; ✓✓ des œdèmes chroniques parfois extrêmement invalidants ; ✓✓ des angio-œdèmes pouvant toucher plus de 10 % des patients ; ✓✓ une onychopathie marquée par une atteinte matricielle ; ✓✓ d’autres phénomènes non spécifiques semblent aussi plus fréquents sous sirolimus, tels que le prurit, la xérose, les alopécies du cuir chevelu avec tendance à l’hypertrichose du visage ; de même, des cas d’hypertrophie gingivale sous sirolimus ont été rapportés ; ✓✓ le retard à la cicatrisation, qui est un problème essentiellement postopératoire. ■ Les folliculites du visage acnéiformes pourraient toucher jusqu’à 75 % des hommes sous sirolimus utilisé à forte dose (6). Elles sont décrites dans un autre article (lire, p. xxx). Les folliculites du cuir chevelu touchent plus de 50 % des patients, mais exclusivement les patients présentant conjointement une folliculite du visage (6). L’aspect sémiologique est similaire à celui de la folliculite du visage : pustules ou papulopustules inflammatoires (figure 2). Le traitement est le même que celui de la folliculite du visage. ■ Des hidrosadénites sont rapportées chez plus de 10 % des patients sous sirolimus (figure 3). La fréquence de cette dermatose n’est pas connue chez les transplantés et on ne peut exclure un effet direct du sirolimus du fait de cette prévalence élevée jamais rapportée auparavant (6). Leur fréquence et leur sévérité semblent influencées par deux paramètres : ✓✓ la dose prescrite de ciclosporine : en effet, la fréquence élevée de 60 % n’a Les aphtes apparaissent rapidement après l’introduction du produit, durant la première semaine. Après des poussées pouvant être très sévères et cause de dysphagie, les aphtes auront tendance à régresser à partir du deuxième mois de traitement. Chaque lésion va spontanément régresser en 10 à 15 jours. Figure 2. Folliculite du cuir chevelu chez un patient sous sirolimus. Figure 3. Hidrosadénite axillaire à l’intro duction du sirolimus après switch ciclos porine-sirolimus. ■ Une fragilité globale des muqueuses semble secondaire à la prise de sirolimus. Elle serait responsable d’épistaxis, de chéilite volontiers fissuraire et de lésions aphtoïdes buccales (6). ■ Les aphtes touchent jusqu’à 60 % des patients sous sirolimus (figure 4) [6-8]. été observée que chez les transplantés recevant de fortes doses de sirolimus (dose cible > 12 ng/ml) ; ✓✓ le switch inhibiteurs des calcineurines-sirolimus. Figure 4. Aphte lingual chez un patient transplanté rénal sous sirolimus. 12 Les premières descriptions d’ulcération sous sirolimus restaient assez vagues : elles étaient étiquetées tantôt “herpès”, tantôt “ulcérations buccales” ou “aphtes”. La sémiologie des lésions est celle d’un aphte. Ces aphtes peuvent toucher la bouche entière. Ils semblent exceptionnels en dehors de la cavité buccale. Seule une localisation anale a été rapportée. Le traitement de l’aphtose sous sirolimus est non spécifique. Celle-ci s’amendant progressivement, il n’est le plus souvent pas justifié de modifier la dose de traitement. Il faudra seulement vérifier l’absence de surdosage du produit. Dans de rares cas, la sévérité de l’aphtose a justifié l’arrêt du traitement. La sévérité des douleurs peut nécessiter de recourir à des antalgiques majeurs. Plusieurs traitements locaux ont été proposés. L’utilisation de clobétasol en crème à raison de deux applications par jour a été rapportée (9). Ce traitement semble très efficace sur la douleur, mais son efficacité sur le délai de cicatrisation n’est pas démontrée. D’un point de vue pratique, le gel paraît une galénique plus adaptée, mais aucun article ne mentionne son utilisation dans cette indication. Il semble aussi possible de proposer plusieurs applications par jour comme pour d’autres dermatoses buccales. L’utilisation d’anesthésiques locaux comme la lidocaïne en solution calme bien la douleur mais très transitoirement. Les bains de bouche répétés au sucralfate (6/j) ont aussi un effet bénéfique chez ces patients. Le Courrier de la Transplantation - Volume X - n o 1 - janvier-février-mars 2010 D OSSIER thématique ■ Des œdèmes parfois extrêmement importants peuvent toucher jusqu’à 50 % des patients sous sirolimus (6). Ils prédominent sur les membres inférieurs, mais des localisations inhabituelles, palpébrales (figure 5) [10] et sur les membres inférieurs ont aussi été décrites. Il semble que tout traumatisme local ou général puisse soit déclencher une poussée d’œdème soit l’accentuer. Il est fréquemment noté, par exemple, un œdème bilatéral accentué du côté du greffon dans le cas de greffes rénales. Figure 5. Œdèmes palpébraux sous siro limus. Après élimination des causes systémiques, le traitement est symptomatique et consiste principalement en une compression veineuse. Son principal objectif sera d’augmenter le confort du patient mais aussi de limiter les risques liés à ces œdèmes chroniques, tels que les érysipèles. ■ Trois observations d’œdèmes évoluant vers un état sclérodermiforme ont été rapportées (6). Cet état se développait rapidement après l’installation des œdèmes et régressait à l’arrêt du sirolimus. ■ Les angio-œdèmes, ou urticaires profondes, sont rapportés chez 15 % des patients sous sirolimus (6, 11, 12). Ils peuvent survenir, comme lors de prise d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, plusieurs semaines ou mois après le début du traitement. Les cofacteurs telle la prise concomitante d’aspirine ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent expliquer cette fréquence élevée. La localisation céphalique prédomine, avec quelques observations d’angio-œdème muqueux asphyxiant. Ils évoluent sur quelques heures à quelques jours, souvent moins de 48 heures, en l’absence même de traitement spécifique et malgré la poursuite du sirolimus. La récurrence est plus ou moins fréquente. Cette toxicité semble être un phénomène de classe car l’évérolimus, autre rapamycine, a aussi été incriminé dans la survenue d’angio-œdèmes (13). Le traitement n’est pas codifié. Dans les formes les plus graves, il est indispensable d’arrêter le sirolimus et de prescrire des corticoïdes à forte dose. ■ Une onychopathie chronique monomorphe a été rapportée chez près de trois quarts des patients sous sirolimus (14). Elle est caractérisée principalement par une atteinte matricielle : des ongles mous, fragiles, poussant lentement et, souvent, une onychorrhexie. Une onycholyse, une photo-onycholyse, des phénomènes vasculaires et une inflammation périunguéale sont aussi observés, mais moins souvent. TACROLIMUS, AZATHIOPRINE, MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL ET MYCOPHÉNOLATE DE SODIUM Ces trois traitements sont peu responsables de toxicité cutanéo-muqueuse propre. ■ De rares observations d’hypertrophie gingivale ont été publiées avec le tacrolimus. Des acnés et des hypertrophies sébacées n’ont été rapportées qu’en utilisation locale dans certaines dermatoses, ce qui suggère que la toxicité du tacrolimus sur le follicule pileux est voisine de celle de la ciclosporine, mais seules de très fortes concentrations, obtenues par application locale de pommade, sont responsables d’une telle toxicité. ’absence de stockage sébacé en utiliL sation orale ne permet pas d’atteindre ces doses toxiques. L’alopécie serait plus fréquente sous tacrolimus et rapportée, dans une étude, chez près de 30 % des patients (15, 16). Elle se développe (ou se remarque ?) en moyenne plus de 1 an après le début du traitement, avec une nette prédominance féminine. Le traitement par minoxidil local semble efficace. Cette alopécie est réversible à l’arrêt du traitement (17). À noter que le switch ciclosporine-tacrolimus est favorable sur le plan dermatologique. Dans toutes les publications, une régression de l’hypertrophie gingivale et de l’hypertrichose induite par la ciclosporine est observée après substitution par le tacrolimus. ■ Des cas d’hypersensibilité ont été rapportés après utilisation d’azathioprine, principalement de type urticaire, mais aussi un cas d’érythème noueux et de vascularite. De même, des eczémas de contact suite à la manipulation de comprimés d’azathioprine ont été décrits. Enfin, une alopécie est notée chez 2 à 3 % des patients sous azathioprine (18). ■ Les principaux effets indésirables cutanéo-muqueux rapportés avec le mycophénolate mofétil et le mycophénolate de sodium sont des aphtes buccaux survenant rapidement après l’introduction des médicaments et semblant, comme la toxicité digestive, dose-dépendants (19-21). La responsabilité du mycophénolate mofétil a été discutée dans la survenue d’onycholyses chez un malade (22). Il est indispensable de prendre en charge la toxicité cutanéo-muqueuse de ces médicaments immunosuppresseurs afin d’augmenter la qualité de vie de ces patients, mais aussi afin d’accroître l’observance parfois mauvaise chez certains d’entre eux, les adolescents par exemple. ■ Références page suivante 13 Le Courrier de la Transplantation - Volume X - n o 1 - janvier-février-mars 2010 D OSSIER thématique R é f é R e n c e s b i b l i o g R a p h i q u e s 1. Moloney FJ, Keane S, O’Kelly P, Conlon PJ, Murphy GM. 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