New Drugs and Technologies

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New Drugs and Technologies
Device-Based Antihypertensive Therapy
Therapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System
Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP; Paul Sobotka, MD; Felix Mahfoud, MD; Michael Böhm, MD;
Murray Esler, MBBS, PhD, FRACP; Markus Schlaich, MD
S
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 29, 2016
ystemic hypertension represents a major cardiovascular
epidemic in the developed and developing world. Projections to 2025 suggest that up to 50% of the adult populations of Western countries will meet standard guideline
definitions of hypertension1 and thus will require therapeutic
interventions, either nonpharmacological or pharmacological.
Hypertension is also a component of many other major
comorbidities contributing to cardiovascular disease burden.
On the basis of this public health epidemic, maximizing the
effectiveness of existing therapeutic strategies and broadening treatment choices available for patients and clinicians are
priorities. Ideally, development of novel additional approaches would not only improve blood pressure control but
also beneficially influence comorbid factors commonly associated with hypertension, such as metabolic syndrome and
other related disorders.
Polypharmacy strategies for the treatment of elevated
blood pressure have identified populations of patients with
“resistant hypertension.” This is variously defined as above
target blood pressure despite ⱖ3 antihypertensive drug
classes at maximal (or highest tolerated) doses including a
diuretic.2 With the use of this definition, a considerable
proportion of hypertensive patients meet such criteria. Such
patients clearly need new therapeutic approaches to optimize
blood pressure control.
The promise of procedures or devices to improve the
management of chronic diseases is not necessarily predicated
on the failure of pharmaceutical strategies but rather on the
potential of such novel approaches to selectively target
organs or nerves without contending with the associated
systemic effects of pharmaceutical strategies. In the case of
hypertension therapy, inhibiting components of the sympathetic nervous system offers a unique opportunity to target the
“neural” component of the neurohormonal axis.
Combining novel drug-, device-, and procedure-based
strategies with improved utilization of existing therapies
(including appropriate attention to diet, exercise, and weight
control) should result in a major positive public health impact
on this cardiovascular epidemic.
This review will focus on such novel device- and procedurebased strategies in the management of refractory hypertension.
Pathophysiology Underlying the Autonomic
Contribution to Hypertension and Impact
of Therapy
It is currently known that many forms of human hypertension
have a significant neurogenic component, including essential
hypertension,3 obesity-related hypertension,4 renal hypertension,5 hypertension associated with obstructive sleep apnea,6
and preeclampsia.7 In these conditions, the blood pressure
rise is initiated and sustained at least in part by increased
sympathetic activation.8,9
Device- and procedure-based strategies in the treatment of
hypertension target either a reduction of central sympathetic
drive from peripheral chemoreceptors/mechanoreceptors or a
reduction of renal sympathetic efferent signaling (or both).
Baroreceptor stimulation and therapeutic renal sympathetic
nerve ablation both reduce central sympathetic drive. However, they approach the problem differently by modulating
the baroreceptor nerves or ablating the renal sympathetic
nerves, respectively.
Reduction of central sympathetic outflow has been reported in humans after renal nerve ablation10 and baroreceptor stimulation.11 In addition, a direct reduction in renal
sympathetic nerve traffic with the use of radiotracer methodology has been demonstrated with renal nerve ablation.10,12
Interestingly, both devices also target afferent nerve fibers,
ablating sympathoexcitatory renal afferents or stimulating
sympathoinhibitory carotid sinus afferents.
The combined reduction of neurogenic vasoconstriction
and restoration of the normal pressure-natriuresis relation
after selective interference with the chemoreceptors and
mechanoreceptors of a single organ underpin the major
features that differentiate these therapies from pharmacological strategies. Although the mechanisms of action of these
newer therapies have great similarity, the technical and
clinical differences between chronic nerve stimulation or
nerve ablation are considerable and likely important when
From the Monash Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics, School of Public Health and Preventive Medicine, Monash
University, Melbourne, Australia (H.K.); Department of Cardiology, Hennepin County Medical Center, Minneapolis, MN (P.S.); Ardian, Inc, Palo Alto,
CA (P.S.); Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Germany (F.M., M.B.); and Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, Australia
(M.E., M.S.).
Correspondence to Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP, FCSANZ, Monash Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics, School of
Public Health and Preventive Medicine, Monash University/Alfred Hospital, Melbourne, Victoria 3004, Australia. E-mail [email protected]
(Circulation. 2011;123:209-215.)
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971580
209
210
Circulation
January 18, 2011
their ultimate roles in the treatment of hypertension are
considered.
The sympathorenal axis describes the dual role of the kidney
as originator of some central nervous system afferent signals and
recipient of efferent sympathetic signals. Both the contribution
of the kidney to central sympathetic drive and the consequences
of sympathetic efferent drive to the kidney contribute to the
development and sustenance of hypertension.
Renal Efferent Sympathetic Activity
and Hypertension
The renal vasculature, tubular segments of the nephron, and
juxtaglomerular renin-containing granular cells are innervated by sympathetic nerves.13 These nerves, which are exclusively noradrenergic, contain no dopaminergic or cholinergic
transmitters. The stepwise response to increased stimulation
of these nerves includes increased renin secretion rate, mediated by ␤1-adrenoceptors; increased tubular sodium reabsorption, mediated by ␤1-adrenoceptors; and decreased renal
blood flow, mediated by ␣1-adrenoceptors.13 In this regard,
the efferent sympathetic signals provide fine adjustments to
both renin release and volume status and contribute to
reduced renal plasma flow on maximal stimulation. These
adjustments are pivotal to a rightward shift of the pressurenatriuresis curve, a critical component of sustaining hypertension. Sympathetically mediated renin release further contributes to hypertension through production of angiotensin
II and aldosterone, with their multiplicity of hypertensive
effects.
Therefore, reduction of efferent traffic is a logical therapeutic
target in the prevention or treatment of hypertension. Indeed,
experimental renal denervation, performed to understand the
role of these nerves in sustaining elevated blood pressure, has
shown reduction of blood pressure in multiple genetic rodent
models of hypertension,14,15 including the spontaneously hypertensive rat model, volume-dependent and -independent Goldblatt models, aortic coarctation in the dog, and the deoxycorticosterone acetate/NaCl pig, angiotensin II–supplemented
rat, and acute obesity dog models. These experiments confirm
the attractiveness of renal denervation as a therapeutic target
for the treatment of hypertension and further suggest its
possible value in prevention or treatment of congestive
disorders and those related to the downstream complications
of excess angiotensin II and aldosterone. Furthermore, the
functional consequences of cardiorenal syndrome are an
attractive target of this intervention.
Renal Afferent Sympathetic Activity
and Hypertension
Mechanosensitive receptors, which are generally located in
the renal pelvic wall, and chemosensitive receptors found in
the renal interstitium and sensitive to ionic and osmolar
concentrations, ischemia, and the metabolic products of
ischemia implicate the kidney as an important contributor to
central sympathetic regulation. Converse et al16 reported in
1992 that in end-stage renal disease, muscle sympathetic
nerve activity is increased and restored to normal by therapeutic nephrectomy. Campese and Kogosov17 in 1995 observed increased hypothalamic noradrenaline and blood pres-
sure in rats with renal disease, with blood pressure reduced by
rhizotomy in these animals, confirming the neurological
connection from the kidney to the brain. Finally, Hausberg et
al18 demonstrated that it was not the uremia itself but the
native nonfunctioning kidney that was the source of sympathetic signals observed in renal transplant patients; native
kidney nephrectomy reduced muscle sympathetic nerve activity and blood pressure.
Ischemia or hypoxia may play a role in initiating renal
afferent signals. The restoration of normal blood pressure in
a 2-kidney, 1-clip (normal volume) model of hypertension by
renal denervation confirms the importance of ischemia or its
metabolites in enhancing afferent signals.19 Restoration of
normal blood pressure in patients after relief of critical renal
artery stenosis supports this notion, although previously the
clinical impression had attached the mechanism to renin
release alone. That the denervation normalizes the hypertension observed in polycystic kidney disease suggests that cysts
interrupting blood flow cause renal ischemia and chemoreceptor activation.20 Adenosine infusions stimulate afferent
signals21 and suggest that the ischemia/hypoxia of chronic
kidney disease or blood flow impairment may underlie
sympathetic activation. Similarly, oxygen has been demonstrated to desensitize renal chemoreceptors in patients with
chronic kidney disease. In patients with chronic kidney
disease, inhalation of 100% oxygen results in reduction of
muscle sympathetic nerve activity, whereas there is no effect
in healthy control subjects.22 This peripheral chemoreceptor
hypersensitivity is well described in analogous conditions,
such as heart failure, in which hypersensitivity of peripheral
chemoreceptors is believed to underlie the development of
central sleep apnea.23
The kidney as a source of central sympathetic drive allows
therapeutic renal denervation to affect blood pressure by the
selective reduction of the renal contribution to that central
drive, without impairing the action of other peripheral chemoreceptors and mechanoreceptors, including the cardiac
receptors, pulmonary receptors, and baroreceptors. Thus,
selective reduction of the renal contribution to central sympathetic drive is an attractive therapeutic target for the
treatment of hypertension as well as the many other syndromes in which excess sympathetic drive might contribute to
morbidity and mortality, such as heart failure, chronic kidney
diseases, and congestive states.
Renal Sympathetic Denervation
The contribution of renal sympathetic efferent and afferent
sensory nerve activity to the development and progression of
hypertension has been demonstrated convincingly in both
preclinical and human experiments. As mentioned, renal
efferent sympathetic activity participates in renin release,
sodium retention, and reduced renal blood flow, which in turn
contribute to the development and maintenance of hypertension (Figure 1).
Surgical renal denervation has been shown to be an
effective means of reducing sympathetic outflow to the
kidneys, augmenting natriuresis and diuresis, and reducing
renin release, without adversely affecting other functions of
the kidney such as glomerular filtration rate and renal blood
Krum et al
211
Figure 1. Physiological and pathophysiological actions of renal sympathetic
afferent and efferent nerves. RAAS indicates renin-angiotensin-aldosterone system; RBF, renal blood flow; and BNP,
brain natriuretic peptide.
flow.24 Similarly, abridging afferent renal sympathetic nerves
can reduce central sympathetic drive.25 However, these early
surgical approaches (eg, splanchnicectomy) were complicated by severe orthostatic hypotension, impotence, and
incontinence (both urinary and fecal).26 A minimally invasive, catheter-based approach to directly target sympathetic
nerves adjacent to the renal artery has therefore been developed in an attempt to overcome the aforementioned surgeryrelated problems.
The renal denervation procedure involves femoral artery
catheterization with the tip of the catheter placed in the distal
renal artery. Radiofrequency energy is then applied to the
vascular wall to provide heat to the outer layer and the
sympathetic nerves in the adventitia. The catheter is drawn
back 1 to 2 cm and circumferentially rotated, and further
radiofrequency energy is applied. This procedure is repeated
4 to 6 times in the individual renal artery, and then the same
radiofrequency energy is applied to the contralateral renal
artery (Figure 2). Approximately 5 applications per artery are
delivered.
An initial first-in-humans experience has evaluated the
efficacy and safety of this approach in patients with refractory
hypertension.12 Considerable effort was undertaken in the
Figure 2. Percutaneous renal denervation procedure. Graphic of
catheter tip in distal renal artery is shown.
study regarding appropriate patient selection as well as
evaluation of relevant adverse events. Patients in the blood
pressure range of 160 to 180 mm Hg (despite the use of ⱖ3
antihypertensive drugs, including a diuretic) were recruited.
Renal imaging was undertaken to exclude atherosclerotic
renal artery disease before catheterization, and a contrast
renal angiogram was performed at the time of catheterization
(but before the procedure) to ensure again that no major
renovascular disease was present as well as to exclude dual
renal arteries and other anatomic abnormalities.
Substantial and progressive reductions in office blood
pressure measurements were observed in the initial cohort
(n⫽45), beginning at the 1-month time point and continuing
to the final (12-month) visit12 (Figure 3). An extended cohort
of subjects (n⫽153) contributing 18-month data has now
been evaluated27 (Figure 4). These data indicate that the blood
pressure–lowering effect of the procedure is sustained, at
least to this time point.
Blood pressure reductions with catheter-based renal denervation have been paralleled by significant reductions in
ambulatory blood pressure monitor readings and by reductions in renal sympathetic activity, as assessed by organspecific norepinephrine spillover rate. Furthermore, muscle
sympathetic nerve activity studies suggest a reduction in
afferent sympathetic activity, as reflected by reduced central
sympathetic drive10 (Figure 5).
Patients were evaluated carefully for periprocedural complications. Loin pain, temporally related to the brief period of
ablation, confirmed the presence of somatic afferent C fibers
and their ablation. The pain was managed with intravenous
sedation in the conscious state. There was no clinical evidence of either vessel thrombosis or kidney embolization;
most patients had received periprocedural aspirin for other
indications. Evaluation of development of catheter- or
ablation-related intravascular complications was performed
with various angiographic techniques, including repeat angiography 1 and 2 weeks after the procedure and 6-month
computed tomography or magnetic resonance angiography.
With the exception of 1 renal artery dissection caused by
catheter manipulation in the renal artery before the application of radiofrequency energy, there were no periprocedural
212
Circulation
January 18, 2011
Figure 3. Blood pressure–lowering
effects of renal sympathetic denervation.
Change from baseline in office blood
pressure at 1, 3, 6, 9, and 12 months
with 95% confidence intervals is shown.
Changes in systolic and diastolic blood
pressure were highly statistically significant (P⬍0.001) at all time points after
the procedure, except the 12-month diastolic blood pressure change, which was
P⫽0.02.
complications. The renal artery dissection was stented successfully with no long-term sequelae.
Unlike renal sympathetic efferent nerves, which have the
potential to regrow after surgical ligation, afferent sensory
fibers apparently have little or no such capacity.28 Thus, the
antihypertensive effects are expected to be durable because
the elimination of the contribution of the kidney to central
sympathetic drive should maintain reduced renal efferent
Figure 4. Blood pressure (BP)–lowering effects of renal sympathetic denervation to 18 months in a larger refractory hypertension patient cohort (n⫽1530). Change from baseline in office
blood pressure at 1, 3, 6, 9, 12, and 18 months was highly statistically significant (P⬍0.001) at all time points after the procedure. SBP indicates systolic blood pressure; DBP, diastolic
blood pressure.
signals. This has been supported by the maintenance of
improved blood pressure control in the extended cohort
evaluated.
Renal function, as measured by serum creatinine– based
estimation of glomerular filtration rate, remained unchanged
over the follow-up period. This is better than might have been
anticipated on the basis of the predicted29 decline of estimated
glomerular filtration rate at the given baseline blood pressure
of the study cohort (expected: ⫺12 mL/min decline per year;
actual: ⫺2 mL/min decline after 1 year). Although reduction
of blood pressure is expected to be renoprotective, the
incremental value of reduction of renal sympathetic efferent
activity as a protective mechanism requires further
exploration.
Similarly, albumin excretion was also reduced consistently. Although this may be simply a function of the blood
pressure lowering achieved, it is consistent with an overall
beneficial effect on end-organ damage in these refractory
hypertensive patients.
It is also noteworthy that renal denervation decreased renin
secretion by ⬇50% and that cardiac baroreflex sensitivity
was also improved after renal denervation (from 7.8 to 11.7
ms/mm Hg). In addition, cardiovascular imaging with magnetic resonance imaging revealed a substantial reduction of
left ventricular mass from 184 to 169 g (78.8 to 73.1 g/m2) at
12-month follow-up compared with baseline.10
Early data from a single center have also suggested
improvements in glycemic control, reduced insulin and
C-peptide levels, and enhanced insulin sensitivity with the
Krum et al
213
Figure 5. Effect of renal sympathetic
denervation on muscle sympathetic
nerve activity (MSNA) over 12 months of
follow-up (FU). BP indicates blood
pressure.
procedure at 3 months in comparison to a control group of
patients with resistant hypertension.30
A randomized, controlled study in hypertensive patients on
ⱖ3 medications (Symplicity II)31 has completed enrollment
and awaits completion of follow-up and reporting of results.
On meeting entry criteria, patients are randomized to an
immediate or delayed (6-month) procedure with the latter
comprising the “control” group and receiving “usual care.”
Change in sitting systolic blood pressure at 6 months between
those receiving the procedure versus those who do not is the
primary end point of the study.
If successful, application of this procedure may potentially
be considered for patients with less severe hypertension and
lower overall absolute cardiovascular risk to reduce the need
for pharmacotherapy. Application of the procedure to other
disorders of sympathetic excess should also be considered.
Ultimately, future studies will have to determine the effect of
the procedure on cardiovascular end points beyond blood
pressure reduction alone.
Baroreflex Sensitization
Abnormalities of the baroreflex in the setting of systemic
hypertension have long been recognized.32 Arterial baroreceptors are rapidly reset in response to sustained blood
pressure elevations as well as short-term fluctuations in blood
pressure. As blood pressure increases, there is an increase in
firing of baroreceptor afferents. However, in the setting of
sustained elevations of blood pressure, despite this adjustment, the baroreceptor response diminishes over time, and a
new threshold for activation becomes established. Thus,
baroreceptors become less sensitive to any given change in
blood pressure in the chronic hypertension setting. The
reasons for this baroreceptor resetting are complex but may
include both peripheral and central contributions.
On the basis of the aforementioned considerations, the
concept of resetting the baroreflex via exogenous stimulation,
thus restoring carotid sinus nerve activity, has been a “holy
grail” of hypertension therapeutics for some decades. In
animal models, activation of central baroreflex pathways
results in suppression of medullary sympathoexcitatory cells
in both acute and chronically hypertensive dogs as well as
inhibition of renal sympathetic nerve activity, thus inducing
beneficial effects such as natriuresis as well as sustained
reductions in blood pressure and heart rate.33 Mechanistically,
this was accompanied by reduced plasma norepinephrine
levels as well as attenuation of the renin response to the
reduction in blood pressure. Interestingly, it has been demonstrated recently that, even after renal denervation, baroreflex stimulation maintains beneficial effects on blood pressure.34 This has been postulated to be a result of augmented
natriuretic peptide activity.
Baroreflex sensitization devices have been commercialized
and are currently undergoing clinical testing. The Rheos
(CVRx, Minneapolis, MN) implantable carotid sinus stimulator (Figure 6) has been studied in patients with severe
hypertension refractory to drug therapy. Implantation involves both carotid sinuses being surgically exposed and
electrodes being placed around the carotid adventitial surface
bilaterally. The leads are subcutaneously tunneled and connected to an implantable stimulation device placed in the
subclavian subcutaneous position on the anterior chest wall
(Figure 5). Electric baroreflex activation is then initiated on
both carotid sinuses simultaneously with incremental voltage
increases until the chronic stimulation level is achieved.
One-, 2-, and 3-year data from the Device Based Therapy
in Hypertension (DEBUT) trial with the use of this approach
suggest substantial reductions in patients with refractory
hypertension35 with a mean baseline blood pressure of 190/
111 mm Hg (Figure 7).
A very recent report addressing potential long-term safety
concerns of device implantation in sheep (3 to 6 months after
implantation) and in patients (1 to 4 months after implantation, with the use of duplex ultrasound of the carotid artery)
did not reveal evidence of carotid injury or stenosis.36
A recent study in 12 patients with an implanted Rheos
system indicates that the depressor response to electric field
stimulation of carotid sinus baroreflex afferents seems to be
mediated mainly through sympathetic inhibition, without
negative effects on physiological baroreflex regulation.11
Pivotal studies are currently being conducted to validate
these clinical hypotheses and identify the patient population
that might receive greatest benefit from this implantable
214
Circulation
January 18, 2011
Figure 6. Representation of Rheos system (CV Rx) of carotid sinus stimulation.
device strategy for the treatment of refractory hypertension. A
large-scale (n⫽300), randomized, pivotal study has commenced and nears completion. All patients have the device
implanted, but in half of the patients the baroreflex stimulation is not activated. Final evaluations are performed at 6
months, and then the device is turned on in all patients to
permit long-term, open-label follow-up of efficacy and
safety. Recent preliminary reports37 have suggested, however,
that not all primary efficacy end points have been met in the
pivotal study.
Ultimately, the benefits of blood pressure reduction and
neurohormonal inhibition will have to be weighed against the
cost and fairly invasive nature of the procedure. However, for
some patients, the opportunity to reduce the intensity of
polypharmacy may prove attractive, and therefore a devicebased approach may have a role in both refractory and
difficult-to-treat hypertension.
Furthermore, the complementary nature of the baroreflex
sensitization and renal denervation approaches raises the
possibility that both approaches could be combined to treat
the most refractory of patients.
Summary and Conclusions
Figure 7. One, 2-, and 3-year blood pressure (BP) data from
Rheos carotid sinus stimulation. SBP indicates systolic blood
pressure; DBP, diastolic blood pressure.
Despite the considerable advances in pharmacotherapy for
the management of hypertension that have been made over
the past few decades, hypertension remains one of the major
treatable epidemics in the Western world. Medical devices
and procedures offer the opportunity to selectively modulate
activation of the sympathetic nervous system as well as
minimize the systemic adverse effects of pharmacotherapy.
The risks of such procedures and devices need to be weighed
against the morbidity and mortality of treatment-resistant hypertension. In addition, autonomic modulation for blood pressure
control might usefully be considered for hypertensive patients
Krum et al
with less severe disease and potentially other conditions characterized by an activated sympathetic nervous system.
Sources of Funding
The Symplicity I and II hypertension studies were funded by Ardian,
Inc, Palo Alto, CA. The DEBUT study was funded by CVRx,
Minneapolis, MN.
Disclosures
Over the last 2 years, Henry Krum, Felix Mahfoud, Michael Böhm,
Murray Esler, and Markus Schlaich have received funding from
Ardian, Inc, to perform the renal denervation study. During this
period, Paul Sobotka has been an employee of Ardian.
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KEY WORDS: ablation
renal
䡲
hypertension (high blood pressure)
䡲
hypertension,
Device-Based Antihypertensive Therapy: Therapeutic Modulation of the Autonomic
Nervous System
Henry Krum, Paul Sobotka, Felix Mahfoud, Michael Böhm, Murray Esler and Markus Schlaich
Circulation. 2011;123:209-215
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971580
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
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Thérapeutiques et technologies nouvelles
Traitement antihypertenseur instrumental
La modulation thérapeutique du système neurovégétatif
Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP ; Paul Sobotka, MD ; Felix Mahfoud, MD ; Michael Böhm, MD ;
Murray Esler, MBBS, PhD, FRACP ; Markus Schlaich, MD
’hypertension artérielle systémique est une affection
cardiovasculaire extrêmement répandue aussi bien dans
les pays industrialisés que dans ceux en développement.
Selon certaines projections, en 2025, jusqu’à 50 % des
adultes vivant dans les pays occidentaux devraient satisfaire
à la définition de l’hypertension artérielle telle qu’elle est
classiquement retenue dans les recommandations1 et relever
par là-même d’une prise en charge thérapeutique, médicamenteuse ou autre. L’hypertension artérielle est également
un élément constitutif de nombreuses autres affections
majeures qui aggravent le poids de la pathologie cardiovasculaire. Face à cet enjeu de santé publique, la priorité doit
être donnée à l’optimisation des stratégies thérapeutiques
existantes et à l’élargissement des possibilités offertes aux
médecins et à leurs patients en matière de traitements. L’idéal
serait que les nouvelles approches proposées contribuent non
seulement à une meilleure maîtrise des chiffres tensionnels,
mais aussi à l’amélioration des pathologies communément
associées à l’hypertension artérielle, qu’il s’agisse du syndrome
métabolique ou des autres troubles apparentés.
Les traitements de l’hypertension artérielle fondés sur la
combinaison de plusieurs médicaments ont mis en évidence
l’existence de populations de patients dont l’hypertension
est « résistante ». Cette éventualité est définie par divers
auteurs par la persistance d’une pression artérielle supérieure
à l’objectif visé en dépit de l’administration d’un minimum de
trois classes d’antihypertenseurs aux doses maximales (ou les
plus hautes tolérées), ces derniers comprenant un diurétique.2
Si l’on retient cette définition, un pourcentage considérable
de patients hypertendus satisfait à de tels critères. Chez ces
patients, il est clairement nécessaire de recourir à de nouvelles
modalités thérapeutiques pour optimiser le contrôle des
chiffres tensionnels.
L’attente placée dans les gestes chirurgicaux et les
dispositifs médicaux en vue d’améliorer la prise en charge
des affections chroniques ne trouve pas nécessairement son
fondement dans l’échec des stratégies pharmacologiques,
mais plutôt dans la capacité de ces approches nouvelles à agir
sélectivement sur des organes ou des structures nerveuses
sans interférer avec les effets systémiques concomitants des
médicaments. S’agissant du traitement de l’hypertension
artérielle, l’inhibition de certains éléments du système nerveux
sympathique fournit une occasion unique d’intervenir sur la
composante « neuronale » de l’axe neurohormonal.
La mise en œuvre de nouvelles stratégies faisant appel tout
à la fois aux médicaments, aux dispositifs médicaux et à
la chirurgie, parallèlement à la meilleure utilisation des
moyens thérapeutiques déjà existants (y compris l’attention
qu’il y a lieu de porter au régime alimentaire, à l’activité
physique et au contrôle du poids), devrait avoir un important
impact bénéfique sur le poids que cette affection cardiovasculaire hautement répandue représente en termes de santé
publique.
Cet article de synthèse porte sur ces nouvelles stratégies de
prise en charge de l’hypertension artérielle réfractaire qui
s’appuient sur les dispositifs médicaux et sur la chirurgie.
L
Mécanismes physiopathologiques sous-tendant
l’influence exercée par le système
neurovégétatif sur l’hypertension
artérielle et effets du traitement
Nous savons aujourd’hui que, chez l’Homme, de nombreuses
formes d’hypertension artérielle ont une importante composante neurogénique, qu’il s’agisse de l’hypertension
essentielle,3 de la forme en rapport avec l’obésité,4 de celle
d’origine rénale,5 de l’hypertension liée au syndrome d’apnées
obstructives du sommeil6 ou de la prééclampsie.7 Dans ces
différents troubles, l’élévation de la pression artérielle est
déclenchée et entretenue au moins en partie par l’existence
d’une hyperactivité sympathique.8,9
Les dispositifs médicaux et gestes chirurgicaux élaborés
pour traiter l’hypertension artérielle visent à réduire la
stimulation des structures sympathiques centrales par les
chimio- et mécanorécepteurs périphériques ou à déprimer les
signaux efférents émanant des terminaisons sympathiques
rénales (ou encore à exercer ces deux actions à la fois). La
stimulation des barorécepteurs et l’ablation thérapeutique
de l’innervation sympathique rénale ont toutes deux pour
effet de diminuer le tonus sympathique central. Les approches
Centre de Recherche Cardiovasculaire et d’Enseignement de la Thérapeutique, Ecole de Santé Publique et de Médecine Préventive, Monash University,
Melbourne, Australie (H.K.) ; Service de Cardiologie, Centre Médical du Comté de Hennepin, Minneapolis, Minnesota, Etats-Unis (P.S.) ; Ardian Inc.,
Palo Alto, Californie, Etats-Unis (P.S.) ; Clinique Universitaire de Sarre, Homburg/Sarre, Allemagne (F.M., M.B.) ; et Baker IDI Heart and Diabetes
Institute, Melbourne, Australie (M.E., M.S.).
Correspondance : Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP, FCSANZ, Monash Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics,
School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University/Alfred Hospital, Melbourne, Victoria 3004, Australie.
E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais : Device-Based Antihypertensive Therapy. Therapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System. Circulation. 2011;123:209–215.)
© 2011 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
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utilisées sont toutefois différentes, car, alors que la première
module les récepteurs baroréflexes, la seconde élimine les nerfs
sympathiques rénaux.
Des études chez l’Homme ont montré que la sympathectomie rénale10 et la stimulation des barorécepteurs11 entraînent
toutes deux une diminution des influx sympathiques centraux.
Il a, de plus, été établi que la dénervation rénale a directement
pour effet de réduire l’activité sympathique rénale mesurée
par méthode radio-isotopique.10,12 Elément important à
souligner, les deux types d’interventions agissent également
sur les voies nerveuses afférentes, en bloquant les influx
excitateurs émanant des fibres sympathiques rénales ou en
stimulant les décharges sympatho-inhibitrices en provenance
des sinus carotidiens.
Les deux principaux aspects par lesquels ces modes de
traitement se différencient des approches pharmacologiques
tiennent au fait qu’ils réduisent la vasoconstriction neurogénique et restaurent l’équilibre normal entre pression
artérielle et natriurèse en agissant sélectivement sur les
chimio- et mécanorécepteurs d’un seul et même organe.
Bien que ces nouveaux traitements aient des mécanismes
d’action très similaires, il existe, entre la stimulation chronique des fibres nerveuses et l’ablation de ces dernières,
d’énormes différences techniques et cliniques qui contribuent
probablement pour une large part au rôle particulier que
jouent ces stratégies dans le traitement de l’hypertension
artérielle.
L’axe sympatho-rénal exprime la double fonction exercée
par le rein, puisqu’il est à la fois producteur de signaux
afférents à destination du système nerveux central et récepteur
de signaux sympathiques efférents. Ainsi, tant par sa
contribution au tonus sympathique central que par les
effets que les influx sympathiques efférents exercent sur lui,
le rein participe au développement et au maintien de
l’hypertension artérielle.
Activité sympathique efférente rénale
et hypertension artérielle
Les vaisseaux rénaux, les segments tubulaires du néphron et
les cellules granuleuses de l’appareil juxtaglomérulaire qui
sécrètent la rénine sont innervés par des fibres sympathiques.13
Ces nerfs, qui sont exclusivement noradrénergiques, sont
dépourvus de transmetteurs aussi bien dopaminergiques
que cholinergiques. La réponse graduellement induite par la
stimulation accrue de ces nerfs consiste en des augmentations
conjointes de la sécrétion de rénine et de la réabsorption
tubulaire du sodium (toutes deux médiées par les récepteurs
β1-adrénergiques) et en une diminution du flux sanguin rénal
(médiée par les récepteurs α1-adrénergiques).13 A cet égard,
les signaux sympathiques efférents exercent une modulation
très précise de la libération de rénine et de la volémie, tout
comme ils induisent une réduction du flux plasmatique rénal
dans les conditions de stimulation maximale. Ces ajustements
jouent un rôle clé dans le glissement vers la droite de la courbe
pression-natriurèse qui est un élément déterminant du
maintien d’une pression artérielle élevée. La libération
de rénine médiée par les signaux sympathiques contribue
également à l’hypertension artérielle en induisant la
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production d’angiotensine II et d’aldostérone, substances
ayant de multiples effets hypertenseurs.
Pour toutes ces raisons, la réduction des influx efférents
constitue une approche thérapeutique logique pour prévenir
ou traiter l’hypertension artérielle. Les expériences de
dénervation rénale pratiquées pour comprendre le rôle joué
par ces nerfs dans l’entretien de l’hypertension ont effectivement montré que cette intervention avait pour effet d’abaisser
la pression artérielle dans de nombreux modèles génétiques
d’hypertension chez les rongeurs,14,15 notamment chez le rat
spontanément hypertendu, dans les formes d’hypertension
rénovasculaire de Goldblatt aussi bien dépendante qu’indépendante de la volémie, dans les modèles de coarctation
aortique canine et d’hypertension artérielle induite par
l’acétate de désoxycorticostérone et le NaCl chez le porc, chez
le rat supplémenté en angiotensine II et dans l’obésité
aiguë chez le chien. Ces travaux confirment l’intérêt de la
sympathectomie rénale en tant que stratégie de traitement
de l’hypertension artérielle et suggèrent, en outre, qu’elle
pourrait être éventuellement utilisée dans la prévention ou
le traitement des syndromes congestifs et des troubles liés
aux complications d’aval causées par la production excessive
d’angiotensine II et d’aldostérone. De même, les conséquences
fonctionnelles du syndrome cardio-rénal constituent une
autre cible séduisante de cette intervention.
Activité sympathique rénale afférente
et hypertension artérielle
Par ses mécanorécepteurs, qui siègent généralement dans
la paroi pyélique, et ses chimiorécepteurs, localisés dans
l’interstitium rénal et qui réagissent aux variations de concentrations ioniques et osmolaires, à l’ischémie et aux substances
métaboliques libérées sous l’effet de cette dernière, le rein joue
un important rôle dans la régulation sympathique centrale.
En 1992, Converse et al16 avaient observé que l’insuffisance
rénale terminale est marquée par une augmentation de
l’activité des fibres sympathiques musculaires, laquelle revient
à la normale après néphrectomie thérapeutique. Campese
et Kogosov17 ont fait état en 1995 d’une augmentation de la
concentration hypothalamique en noradrénaline et d’une
élévation de la pression artérielle chez le rat insuffisant rénal,
la réalisation d’une rhizotomie ayant pour effet d’abaisser les
chiffres tensionnels, ce qui confirme le lien neurologique
unissant les reins au cerveau. Pour finir, Hausberg et al18
ont démontré que ce n’est pas l’urémie mais le nonfonctionnement du rein natif laissé en place qui est à
l’origine des signaux sympathiques observés chez les patients
transplantés rénaux ; l’ablation de ce rein natif diminue
l’activité sympathique musculaire ainsi que la pression
artérielle.
L’ischémie et l’hypoxie peuvent toutes deux être à l’origine
de l’émission des signaux rénaux afférents. La normalisation
de la pression artérielle après dénervation rénale dans un
modèle d’hypertension artérielle à deux reins dont l’un est
clampé (la volémie étant normale) confirme l’importance de
l’influence exercée par l’ischémie ou ses métabolites en termes
d’intensification des signaux afférents.19 Cette notion est
corroborée par le rétablissement, chez l’Homme, d’une
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Figure 1. Actions physiologiques
et physiopathologiques des voies
sympathiques rénales afférentes
et efférentes. SRAA : système
rénine-angiotensine-aldostérone ;
FSR : flux sanguin rénal ; BNP :
peptide natriurétique de type B.
pression artérielle normale après abolition d’un rétrécissement sévère d’une artère rénale, bien que les cliniciens aient
cru jusqu’alors que le mécanisme à l’origine du phénomène
résidait uniquement dans la libération de rénine. Le fait que la
dénervation normalise l’hypertension artérielle associée à
la polykystose rénale suggère que l’interruption du courant
circulatoire engendrée par les kystes provoque tout à la
fois une ischémie rénale et l’activation des chimiorécepteurs.20
La perfusion d’adénosine stimule l’émission de signaux
afférents,21 ce qui porte à penser que l’ischémie (ou l’hypoxie)
induite par la présence d’une insuffisance rénale chronique
ou d’une altération du flux sanguin pourrait contribuer à
l’activation des voies sympathiques. Il a, de même, été établi
que l’oxygène a pour effet de désensibiliser les chimiorécepteurs rénaux chez les patients atteints d’insuffisance
rénale chronique. Chez de tels sujets, l’inhalation d’oxygène
à 100 % diminue l’activité sympathique musculaire, alors
que ce traitement n’a aucune action chez des témoins sains.22
Cette hypersensibilité des chimiorécepteurs périphériques a
également été décrite dans des affections analogues, comme
l’insuffisance cardiaque, dans laquelle elle est supposée être
à l’origine du développement d’un syndrome d’apnées du
sommeil par défaut de la commande respiratoire centrale.23
Dans la mesure où le rein participe à l’activation des voies
sympathiques centrales, la réalisation d’une dénervation
rénale à des fins thérapeutique permet d’agir sur la pression
artérielle en réduisant sélectivement l’influence rénale
exercée sur le tonus central, sans pour autant modifier l’action
des autres chimio- et mécanorécepteurs périphériques,
notamment des récepteurs cardiaques et pulmonaires ou des
barorécepteurs. La diminution sélective de la stimulation
exercée par le rein sur le tonus sympathique central apparaît
donc comme un moyen séduisant de traiter l’hypertension
artérielle ainsi que les nombreux autres syndromes dans
lesquels l’activation excessive des voies sympathiques est
peut-être un facteur de morbidité et de mortalité, qu’il
s’agisse, entre autre, de l’insuffisance cardiaque, des néphropathies chroniques ou des troubles congestifs.
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Sympathectomie rénale
Des études précliniques et chez l’Homme ont apporté la
preuve absolue que l’innervation sympathique sensitive
efférente et afférente rénale participe au développement
et à l’aggravation de l’hypertension artérielle. Comme cela a
déjà été indiqué, les fibres sympathiques efférentes rénales
contribuent à la libération de rénine, à la rétention sodée
et à la réduction du flux sanguin rénal, qui sont autant
de phénomènes qui favorisent le développement et la
pérennisation de l’hypertension artérielle (Figure 1).
Les études ont montré que la dénervation rénale
chirurgicale constitue un moyen efficace de réduire les
décharges sympathiques à destination des reins, d’accroître la
natriurèse et la diurèse et de diminuer la libération de rénine,
cela sans altérer les autres fonctions rénales telles que la
filtration glomérulaire et le débit sanguin rénal.24 De même,
l’ablation de l’innervation sympathique rénale afférente a
pour effet de réduire le tonus sympathique central.25 Lors de
leur expérimentation initiale, ces approches chirurgicales
(consistant, par exemple, à réaliser une splanchnicectomie)
ont toutefois été grevées d’effets indésirables à type d’hypotension orthostatique sévère, d’impuissance et d’incontinence
urinaire et fécale.26 Afin d’éliminer ces aléas de la chirurgie,
une technique minimaliste par cathétérisme a donc été mise au
point, qui vise à réséquer sélectivement les nerfs sympathiques
adjacents aux artères rénales.
La dénervation rénale chirurgicale consiste à monter une
sonde dans l’artère fémorale pour positionner son extrémité
dans la portion distale de l’artère rénale. Un courant de
radiofréquence est alors délivré à la paroi vasculaire afin de
chauffer la tunique externe et les nerfs sympathiques siégeant
dans l’adventice. La sonde est ensuite reculée de 1 ou 2 cm,
puis, en la faisant pivoter sur elle-même, le chirurgien poursuit
l’application du courant de radiofréquence. L’opération est
répétée quatre à six fois sur une première artère rénale, puis le
même courant de radiofréquence est appliqué sur l’artère
rénale controlatérale (Figure 2). Environ cinq applications
sont effectuées pour chaque artère.
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Une étude clinique préliminaire a été menée pour évaluer
l’efficacité et l’innocuité de cette technique chez des patients
atteints d’hypertension artérielle réfractaire.12 Les investigateurs ont porté un soin extrême à la sélection des patients et à
l’évaluation des événements indésirables. L’essai a porté sur
des patients dont la pression systolique était comprise entre
160 et 180 mmHg (malgré l’administration d’au moins trois
antihypertenseurs, dont un diurétique). Une imagerie rénale a
été réalisée en préalable au cathétérisme afin de s’assurer de
l’absence de lésion d’athérosclérose au niveau des artères
rénales, puis une angiographie de contraste rénale a été
Figure 2. Technique de sympathectomie rénale percutanée.
Schéma du positionnement de l’extrémité du cathéter dans la
portion distale de l’artère rénale.
pratiquée au moment du cathétérisme (mais avant l’intervention) pour vérifier un nouvelle fois l’absence de pathologie
vasculaire rénale majeure et exclure la présence d’une
éventuelle anomalie anatomique telle qu’une artère rénale
double.
Des baisses de plus en plus marquées des niveaux de
pression artérielle relevés au cabinet médical ont été
enregistrées au cours du temps dans la cohorte initiale
(n = 45), les premières diminutions ayant été constatées lors
du contrôle réalisé à un mois et la tendance s’étant poursuivie
jusqu’à la consultation de fin d’étude (12 mois)12 (Figure 3).
Les données à 18 mois recueillies au sein d’une plus vaste
cohorte de patients (n = 153) sont à présent disponibles27
(Figure 4). Celles-ci montrent que l’abaissement des chiffres
tensionnels induit par l’intervention a persisté, tout au moins
jusqu’au temps d’évaluation considéré.
La baisse de la pression artérielle résultant d’une telle
dénervation rénale par cathétérisme est allée de pair avec une
réduction significative des mesures ambulatoires de pression
artérielle et avec une diminution de l’activité sympathique
rénale appréciée sur la base du taux de libération de
noradrénaline à partir des reins. De plus, l’étude de l’activité
sympathique musculaire est en faveur d’une réduction
des décharges afférentes, attestée par la diminution du tonus
sympathique central10 (Figure 5).
Les patients ont été étroitement suivis pour dépister
les complications périopératoires. Les douleurs lombaires,
uniquement présentes pendant la courte phase de dénervation,
ont confirmé la présence de fibres somatiques afférentes
de type C ainsi que leur ablation lorsqu’elles ont disparu. La
Figure 3. Diminutions de la pression
artérielle induites par une
sympathectomie rénale. Le graphique
montre les variations des chiffres
tensionnels relevées au cabinet médical
aux 1er, 3ème, 6ème, 9ème et 12ème mois,
par rapport aux valeurs initiales, avec
leurs intervalles de confiance à 95 %.
Les variations des chiffres systoliques
et diastoliques ont été hautement
significatives (p <0,001) à tous les temps
d’évaluation postérieurs à l’intervention,
hormis celle de la pression artérielle
diastolique à 12 mois (p = 0,02).
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douleur a été prise en charge par réalisation d’une sédation
intraveineuse, le patient étant conscient. Aucune manifestation clinique témoignant d’une thrombose vasculaire ou
d’une embolie rénale n’a été enregistrée ; au cours de la
période périopératoire, la plupart des patients avaient
toutefois reçu de l’aspirine pour d’autres indications. Les
éventuelles complications vasculaires imputables au cathétérisme ou à la sympathectomie proprement dite ont été
recherchées en pratiquant divers contrôles angiographiques,
respectivement fondés sur la répétition des angiographies
une et deux semaines après l’intervention et sur la réalisation
d’une tomodensitométrie ou d’une angiographie par
résonance magnétique au sixième mois. Aucune complication
périopératoire n’a été enregistrée en dehors d’une dissection
d’artère rénale causée par l’introduction de la sonde dans le
vaisseau avant l’application du courant de radiofréquence.
Cette dissection a été traitée avec succès par la pose d’un stent,
laquelle n’a été suivie d’aucune complication à long terme.
Figure 4. Diminutions de la pression artérielle (PA) induites par
une sympathectomie rénale à 18 mois dans une cohorte plus
importante de patients atteints d’hypertension artérielle réfractaire
(n = 1 530). Les variations des chiffres tensionnels enregistrées
au cabinet médical aux 1er, 3ème, 6ème, 9ème, 12ème et 18ème mois,
par rapport aux valeurs initiales, ont été hautement significatives
(p <0,001) à tous les temps d’évaluation postérieurs à
l’intervention. PAS : pression artérielle systolique ;
PAD : pression artérielle diastolique.
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A la différence des nerfs sympathiques rénaux efférents qui
ont la capacité de se régénérer après une ligature chirurgicale,
les fibres afférentes sensitives ne semblent pas posséder cette
faculté, si ce n’est à un degré infime.28 Il est donc permis de
penser que les effets antihypertenseurs de la dénervation
devraient être durables dans la mesure où, en abolissant la
participation du rein au tonus sympathique central, on assure
le maintien des signaux efférents rénaux à un niveau réduit.
Cette hypothèse est d’ailleurs corroborée par la persistance de
l’amélioration des chiffres tensionnels dans la cohorte élargie
mentionnée plus haut.
La fonction rénale, évaluée en estimant la filtration
glomérulaire en fonction de la créatininémie, est demeurée
inchangée tout au long de la période de suivi. C’est mieux
que ce que l’on aurait pu escompter en se fondant sur la diminution attendue29 de la filtration glomérulaire au regard de la
pression artérielle de la cohorte à l’entrée dans l’étude (rythme
de diminution attendu : 12 ml/min par an ; rythme effectif :
2 ml/min après un an). Bien que l’abaissement des chiffres
tensionnels soit supposé avoir un effet néphroprotecteur,
le supplément de protection conféré par la diminution de
l’activité sympathique rénale efférente demande à être évalué
de manière plus approfondie.
L’albuminurie a, elle aussi, constamment diminué. Bien
que cette amélioration puisse être la simple conséquence de la
diminution de la pression artérielle qui a été obtenue, elle
est en accord avec l’effet bénéfique globalement exercé par
l’intervention sur l’altération des organes cibles chez ces
patients atteints d’hypertension artérielle réfractaire.
Il y a également lieu de noter que la sympathectomie rénale
a diminué la sécrétion de rénine d’environ 50 % et amélioré la
sensibilité du baroréflexe cardiaque (de 7,8 à 11,7 ms/mmHg).
De plus, l’imagerie cardiovasculaire par résonance
magnétique a montré que la masse ventriculaire gauche avait
significativement diminué, de 184 à 169 g (78,8 à 73,1 g/m2),
lors du contrôle effectué à 12 mois comparativement à sa
mesure initiale.10
Les premières données d’une étude menée dans un seul
centre font également apparaître une amélioration de
l’équilibre glycémique, une diminution des taux d’insuline et
de peptide C ainsi qu’une augmentation de la sensibilité
à l’insuline à 3 mois chez les sujets ayant bénéficié d’une
Figure 5. Effet exercé par la
sympathectomie rénale sur l’activité
sympathique musculaire (ASM) sur une
période de 12 mois de suivi. PA : pression
artérielle.
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telle intervention, comparativement à un groupe témoin de
patients atteints d’hypertension artérielle résistante.30
Une étude comparative randomisée portant sur des patients
hypertendus relevant de l’administration de trois médicaments ou plus (Symplicity II)31 est parvenue au terme de sa
phase d’inclusion et l’on attend maintenant l’achèvement de
la période de suivi et la publication des résultats. Les patients
qui satisfaisaient aux critères d’inclusion ont été randomisés
en deux groupes dont l’un devait faire l’objet d’une sympathectomie immédiate et l’autre d’une intervention différée
(de 6 mois) ; cette dernière sous-cohorte constitue le groupe
« témoin » recevant le « traitement habituel ». Le critère
de jugement principal de l’essai est l’écart entre les valeurs de
pression artérielle systolique mesurées en position assise
au 6ème mois chez les patients ayant bénéficié de l’intervention
et chez ceux qui en ont été exclus.
Si les résultats se révèlent probants, ce type de traitement
pourrait éventuellement être proposé à des patients atteints
d’hypertension artérielle moins sévère et dont le risque
cardiovasculaire global absolu est moindre, cela afin de
réduire le recours aux thérapeutiques médicamenteuses. Il
convient, par ailleurs, d’examiner si les indications de cette
intervention peuvent être étendues à d’autres pathologies liées
à une hyperactivité sympathique. A terme, de futures études
devront évaluer les effets exercés par une telle dénervation sur
les événements cardiovasculaires au-delà de l’abaissement de
la pression artérielle.
Sensibilisation des récepteurs baroréflexes
On sait de longue date que l’hypertension artérielle systémique
est sous-tendue par une altération du baroréflexe.32 Les
barorécepteurs artériels réagissent rapidement à l’élévation
persistante des chiffres tensionnels, mais aussi aux fluctuations
transitoires de ces derniers. A mesure que la pression artérielle
s’élève, les barorécepteurs augmentent le rythme des signaux
qu’ils envoient au cerveau. Toutefois, lorsque l’élévation de
la pression artérielle persiste durablement, en dépit de ce
réajustement, la réponse des barorécepteurs décline
progressivement et un nouveau seuil d’activation s’instaure. Il
s’ensuit que, dans un contexte d’hypertension artérielle
chronique, les barorécepteurs deviennent moins réactifs aux
variations des chiffres tensionnels. Les mécanismes à l’origine
de ce déplacement du seuil d’activation des barorécepteurs
sont complexes, mais pourraient faire intervenir des processus
aussi bien périphériques que centraux.
Compte tenu de ce qui vient d’être exposé, cela fait
plusieurs décennies que l’idée de restaurer la sensibilité des
récepteurs baroréflexes par stimulation exogène, de manière à
rétablir l’activité nerveuse du sinus carotidien, constitue le
« saint Graal » du traitement de l’hypertension artérielle. Dans
des modèles animaux, l’activation des voies centrales du
baroréflexe a eu pour effet d’inhiber les cellules médullaires
sympathoexcitatrices chez le chien atteint d’hypertension
aiguë ou chronique et de bloquer l’activité sympathique
rénale, ce qui a produit des effets bénéfiques tels que
l’induction d’une natriurèse et la diminution durable de la
pression artérielle et de la fréquence cardiaque.33 Par voie
mécanique, cela a entraîné une réduction du taux plasmatique
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de noradrénaline ainsi qu’une atténuation de la réponse de
la rénine à l’abaissement des chiffres tensionnels. Elément
intéressant, il a été récemment démontré que, même après
sympathectomie rénale, la stimulation des récepteurs
baroréflexes continue à produire ses effets bénéfiques sur la
pression artérielle.34 Certains considèrent que cela pourrait
tenir à l’augmentation d’activité des peptides natriurétiques.
Des appareils destinés à sensibiliser les barorécepteurs ont
été mis sur le marché et font actuellement l’objet d’évaluations
cliniques. Le système Rheos (CVRx, Minneapolis, Minnesota,
Etats-Unis), qui est un stimulateur des sinus carotidiens
implantable (Figure 6), a été étudié chez des patients
présentant une hypertension artérielle sévère réfractaire
aux thérapeutiques médicamenteuses. L’implantation du
dispositif requiert d’exposer chirurgicalement les sinus
carotidiens et de disposer des électrodes tout autour de la
face adventitielle de ces derniers. Les fils d’alimentation sont
introduits par voie sous-cutanée et raccordés à un stimulateur
implantable inséré sous la peau de la paroi thoracique
antérieure à la base du cou (Figure 6). Les récepteurs
baroréflexes situés au niveau des deux sinus carotidiens sont
ensuite soumis à une activation électrique simultanée en
augmentant graduellement le voltage jusqu’à ce que le degré
souhaité de stimulation chronique soit atteint.
Les données à 1, 2 et 3 ans de l’étude DEBUT (Device
Based Therapy in Hypertension [traitement instrumental de
l’hypertension artérielle]) menée pour évaluer ce dispositif
font apparaître une diminution substantielle des chiffres
tensionnels chez des patients atteints d’hypertension artérielle
réfractaire35 dont la pression artérielle moyenne à l’entrée
dans l’étude était de 190/111 mmHg (Figure 7).
Une étude publiée très récemment et qui visait à dépister les
éventuels problèmes de tolérance à long terme que pouvait
poser l’implantation de l’appareil chez le mouton (3 à 6 mois
après la pose) et chez l’Homme (1 à 4 mois après la pose,
évaluation par réalisation d’un écho-Doppler duplex des
carotides) n’a pas mis en évidence de lésions ni de sténoses
carotidiennes.36
Une récente étude menée chez 12 patients ayant reçu
un appareil Rheos montre que l’abaissement des chiffres
tensionnels engendré par la stimulation électrique des
afférences émanant des barorécepteurs situés dans les sinus
carotidiens semble essentiellement découler de l’inhibition
des décharges sympathiques et ne pas altérer la régulation
physiologique du baroréflexe.11
Des études pivots sont en cours pour valider ces hypothèses
cliniques et identifier la catégorie de patients susceptible
de tirer le meilleur bénéfice de ce dispositif implantable de
traitement de l’hypertension artérielle réfractaire. Une étude
pivot randomisée à grande échelle (n = 300) arrive bientôt à
son terme. Tous les patients ont reçu l’appareil, mais, chez
la moitié d’entre eux, la commande de stimulation des
récepteurs baroréflexes n’a pas été activée. Les évaluations
finales sont effectuées au 6ème mois, puis l’appareil est activé
chez tous les patients afin de permettre le suivi sur un mode
ouvert de l’efficacité et de la tolérance à long terme. De
récentes données préliminaires37 semblent toutefois indiquer
que cette étude pivot n’aurait pas satisfait à tous les critères
principaux d’appréciation de l’efficacité.
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Krum et al
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Figure 6. Représentation du système de stimulation des sinus carotidiens Rheos (CVRx).
Il est, de plus, envisageable que, de par leur complémentarité, la sensibilisation des récepteurs baroréflexes et la
sympathectomie rénale puissent être combinées pour traiter
les patients les plus réfractaires.
Résumé et conclusions
Figure 7. Chiffres de pression artérielle (PA) enregistrés après 1, 2
et 3 ans chez les patients dotés d’un stimulateur des sinus
carotidiens Rheos. PAS : pression artérielle systolique ; PAD :
pression artérielle diastolique.
Quoi qu’il en soit, les bénéfices en termes de baisse de la
pression artérielle et d’inhibition des neuromédiateurs devront
être mis en balance avec le coût de l’intervention et son
caractère relativement invasif. Néanmoins, certains patients
pourront être séduits par la possibilité qui leur est ainsi offerte
de diminuer le nombre de médicaments qu’ils ont à prendre,
de sorte que cette stratégie fondée sur l’implantation
d’un stimulateur peut trouver une place dans l’hypertension
artérielle réfractaire ou difficile à traiter.
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En dépit des progrès considérables accomplis au cours des
dernières décennies dans le traitement médicamenteux de
l’hypertension artérielle, cette affection demeure, dans les pays
occidentaux, l’un des principaux problèmes de santé publique
accessibles à un traitement. Certains dispositifs médicaux
et gestes chirurgicaux peuvent permettre de moduler sélectivement l’activation du système nerveux sympathique et de
limiter au maximum les effets indésirables systémiques des
thérapeutiques médicamenteuses. Les risques liés à ces modes
de prise en charge doivent être mis en balance avec la
morbidité et la mortalité de l’hypertension artérielle
résistante au traitement. De plus, la modulation de l’activité
sympathique en vue de réguler la pression artérielle pourrait
également se révéler utile chez les patients atteints d’hypertension artérielle moins sévère et, éventuellement aussi,
dans la prise en charge d’autres affections sous-tendues par
l’activation du système nerveux sympathique.
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Circulation
Septembre 2011
Sources de financement
Les études Symplicity I et II sur l’hypertension artérielle ont été
financées par Ardian Inc., Palo Alto, Californie, Etats-Unis. L’étude
DEBUT a été financée par CVRx, Minneapolis, Minnesota,
Etats-Unis.
Déclarations
Au cours des deux années précédentes, Henry Krum, Felix Mahfoud,
Michael Böhm, Murray Esler et Markus Schlaich ont été rémunérés
par Ardian Inc. pour mener l’étude sur la sympathectomie rénale.
Pendant cette même période, Paul Sobotka a été salarié d’Ardian.
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