À quoi est-elle due

Dystrophie musculaire oculopharyngée
(dmop)
La dystrophie musculaire oculopharyngée est une maladie autosomique
dominante, due à une expansion de triplets GCG dans le gène PABPN1 codant
la protéine PABPN1 (poly(A)-binding protein nuclear 1).
La protéine PABPN1 intervient dans la maturation des ARN messagers et dans
leur transport du noyau jusqu'au cytoplasme.
Gène PABPN1 normal :
6 répétitions de GCG
Gène PABPN1 muté :
8 à 13 répétitions de GCG
Protéine PABPN1
normale
Expansion d'un domaine polyalanine
(répétitions de l’acide aminé alanine)
dans la protéine PABPN1
La protéine PABPN1
normale est piégée
dans les agrégats
et ne peut plus assurer
son rôle dans la cellule
La protéine PABPN1
mutée anormale
s’accumule dans le noyau,
entraînant la formation
d’agrégats filamentaires
intranucléaires (inclusions)
dans les cellules
musculaires
squelettiques
Faits marquants
> À quoi est-elle due ?
> Des anomalies du fonctionnement des
mitochondries dans des modèles de mouches
et de souris ont été mises en évidence par le réseau
de recherche européen qui étudie la DMOP :
Les gènes codant des protéines mitochondriales
sont dérégulés à un stade précoce de l’évolution de
la DMOP.
NOYAU
Inclusions
nucléaires
filamenteuses
CYTOPLASME
Dysfonctionnement des cellules
J O U R N É E S
D E S
F A M I L L E S
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Dystrophie musculaire oculopharyngée
(dmop)
Réduire les agrégats et limiter la toxicité cellulaire
• Anticorps spécifiques de PABPN1
Inhibent la formation des agrégats dans des modèles cellulaires et dans un
modèle animal (mouche drosophile).
• Produits anti-agrégats
- Le tréhalose et la doxycycline réduisent les agrégats et limiteraient la toxicité
dans les modèles cellulaires et les souris modèles de DMOP.
- Deux molécules anti-prions (le 6-aminophenanthridine et l’acétate de
guanabenz) réduisent la toxicité des protéines PABNP1 anormales et la
dégénérescence musculaire chez la drosophile.
- La cystamine réduit la formation et la toxicité des agrégats, l’apoptose et
améliore la faiblesse musculaire, chez la souris modèle de DMOP.
- Le sirtinol protège de la toxicité liée à la protéine PABPN1 anormale dans un
modèle animal (ver C-elegans) et dans un modèle cellulaire.
• Réduction de l’apoptose
- Le croisement de souris modèles de la DMOP avec des souris surexprimant
une protéine anti-apoptotique, BCL2, améliore les manifestations cliniques de
la DMOP.
- Le chlorure de lithium réduit l’apoptose de myoblastes de souris modèles de
DMOP.
Faits marquants
> Pistes thérapeutiques
> Essai de thérapie cellulaire associant une
greffe de myoblastes dans des muscles du
pharynx à une myotomie cricopharyngée.
En cours. Les résultats encourageants obtenus
chez 12 premiers participants ont conduit à poursuivre
l’essai chez 16 participants supplémentaires en
incluant éventuellement des patients ayant déjà subi
une myotomie cricopharyngée.
> Un essai de phase II/III du cabaletta (une
molécule qui empêche la formation d’agrégats
protéiques) chez 60 personnes atteintes de DMOP
est en cours de recrutement au Canada, États-Unis
et Israël.
NOYAU
Inclusions
Incl
Inclu
ons
nucléaires
cléa
lééa
air
filame
lam
lamenteuses
euses
uses
CYTOPLASME
J O U R N É E S
D E S
F A M I L L E S
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