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t h é m a t i q u e
Coordinateur : S. Choquet
Lymphome de Hodgkin
Hodgkin’s lymphoma
C. Fermé*
RÉSUMÉ
♦ Le stade d’extension et les facteurs
pronostiques avant traitement
permettent de déterminer pour chaque
patient son groupe pronostique
thérapeutique, auquel correspond un
traitement standard. La radiothérapie est
moins utilisée, mais ses indications plus
spécifiques reposent sur des techniques
de plus en plus sophistiquées. Pour les
stades localisés sus-diaphragmatiques,
l’irradiation des territoires ganglionnaires
initialement atteints après rémission
complète induite par la chimiothérapie
initiale est le traitement standard ;
la chimiothérapie exclusive est en
cours d’évaluation dans des essais
thérapeutiques. Les stades disséminés
sont traités par chimiothérapie exclusive.
Un conditionnement suivi d’autogreffe
n’est pas indiqué dans le traitement
initial et est réservé aux formes graves
(échecs primaires et rechutes avec
facteurs défavorables).
Mots-clés : Lymphome de Hodgkin –
Chimiothérapie – Radiothérapie –
Tomographie par émission de positrons au
18-fluorodésoxyglucose.
L
a prise en charge pluridisciplinaire du lymphome de Hodgkin est réalisée par ou en
liaison avec un centre spécialisé. Les essais
thérapeutiques gardent une place importante.
DIAGNOSTIC ET ÉVALUATION AVANT
TRAITEMENT
* Département de médecine, institut de
cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif.
La biopsie d’une adénopathie, ou plus rarement
d’un tissu extraganglionnaire, reste indispensable
pour poser le diagnostic. Chez l’adulte, les dif-
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 2 - avril-mai-juin 2009
Summary. A risk-adapted strategy for
adult patients with Hodgkin’s lymphoma
is based on risk factors at diagnosis.
Frontline chemotherapy with ABVD
regimen, 3 or 4 courses for patients with
or without risk factors, respectively,
followed by radiation therapy delivered
to initially involved areas, is the standard
treatment for supradiaphragmatic
stages I-II. Treatment with chemotherapy
alone is not yet recommended outside
clinical trials. This remaining question
is under investigation using PET scan to
evaluate early response to chemotherapy.
Modern technics of radiation and
imaging are developed to minimize the
target volume to initially involvednodes
only. Advanced stages are treated
with chemotherapy alone. High-dose
chemotherapy with autologous stem-cell
transplant is indicated for failures or
relapses from first-line treatment.
Keywords: Hodgkin’s lymphoma –
Chemotherapy – Radiotherapy –
18F-deoxyglucose positron emission
tomography.
férents types histologiques du lymphome de
Hodgkin classique n’ont pas d’impact sur le choix
du traitement. Le lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire, ou paragranulome nodulaire de Poppema et Lennert, est une
entité clinico-pathologique distincte, reconnue
comme un lymphome B indolent, et n’est plus
traité comme un lymphome de Hodgkin classique.
Le scanner cervical thoraco-abdomino-pelvien
reste nécessaire et la tomographie par émission
de positrons au 18-fluorodésoxyglucose (TEPFDG) est réalisée plutôt après concertation avec
81
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l’équipe spécialisée, en raison de son rôle important en cas de traitement dans le cadre d’un essai
thérapeutique (il est recommandé de réaliser la
TEP à la place du traitement de radiothérapie
pour les stades localisés).
pronostique international (2) [tableau I]. Les
facteurs pronostiques utilisés par le Goelams
définissent un score et 3 groupes pronostiques :
favorable, intermédiaire et défavorable avancé
(3). Les autres groupes coopérateurs européens
utilisent des facteurs pronostiques et une stratification proche (4) ou similaire (5) [tableau II].
FACTEURS PRONOSTIQUES ET GROUPES
THÉRAPEUTIQUES
TRAITEMENT STANDARD EN 2009
Pour les stades localisés sus-diaphragmatiques,
les facteurs pronostiques défavorables définis
par le Groupe coopérateur lymphome de l’European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) sont utilisés par de nombreuses
équipes et permettent de définir deux groupes
pronostiques thérapeutiques : avec et sans facteurs de risque (1). Pour les stades disséminés,
une stratification est possible avec le score
Pour les stades I et II sus-diaphragmatiques,
le traitement standard est une association de
chimiothérapie de type ABVD (doxorubicine,
bléomycine, vinblastine, dacarbazine) – 3 cycles
pour le groupe sans facteurs de risque et 4 cycles
pour le groupe avec facteurs de risque – suivie
d’une irradiation des territoires ganglionnaires
initialement atteints (“involved-field”), à la dose
Tableau I. Facteurs pronostiques et traitement standard – groupes coopérateurs en France et groupe coopérateur lymphome de l’EORTC.
Facteurs pronostiques
Groupes thérapeutiques
Facteurs pronostiques défavorables de l’EORTC pour les stades I et Intergroupe EORTC-Gela
II sus-diaphragmatiques [1]
Âge ≥ 50 ans
Aires ganglionnaires envahies > 3
Symptômes B et VS ≥ 30 mm après 1 heure
ou absence de symptômes et VS ≥ 50
Masse ganglionnaire volumineuse
(≥ 10 cm ou rapport médiastino-thoracique ≥ 0,35)
Score pronostique international pour les lymphomes hodgkiniens
de stades III et IV [2]
Âge ≥ 45 ans
Sexe masculin
Stade IV
Albuminémie < 40 g/l
Hémoglobine < 10,5 g/l
Leucocytes > 15 x 109/l
Lymphopénie < 0,6 x 109/l ou < 8 %
Intergroupe EORTC-Gela
Favorable : aucun facteur défavorable ABVD x 3 + RT territoires ganglionnaires
atteints 30 Gy après RC
Défavorable : au moins 1 facteur
ABVD x 4 + RT territoires ganglionnaires
atteints 30 Gy après RC
Intergroupe EORTC-Gela
Intergroupe EORTC-Gela
0 à 2 facteurs
ABVD x 8
≥ 3 facteurs
ABVD x 8
Critères du Goelams [3]
Critères pronostiques et score
Âge < 40 = 0, ≥ 40 = 1
Nombre de territoires ganglionnaires envahis
(n = 1-2, score 0 ; n =3-4, score 1 ; n ≥ 5, score 2)
Atteinte viscérale : non = 0, oui = 1
Symptômes B : non = 0, oui = 1
Traitement standard
Goelams LH 2007 [1]
Score pronostique 0-1
Groupe favorable
Score pronostique 2-3
Groupe intermédiaire
Score pronostique 4-5
Groupe défavorable avancé
ABVDMp x 3 [2, 3] + RT 30 Gy
Si TEP C2 négative
[2]
ABVDMp x 6 [2, 3] + RT 30 Gy (IN)
Si TEP C2 négative
[2]
VABEM x 3 [2] + RT 30 Gy si bulky > 5 cm
Si TEP C2 négative
[2]
RT : radiothérapie.
[1] Protocole Goelams LH 2007 : groupes pronostiques favorable et intermédiaire, randomisation à l’inclusion avec ou sans radiothérapie. [2] Groupe pronostique défavorable, stratégie globale
guidée par la TEP scanner. [3] Si la TEP C2 est positive, VABEM 1 cycle si favorable, 2 cycles si intermédiaire puis 3e TEP ; si celle-ci est négative, RT (standard) ou fin du traitement. Si elle est
positive, échec. Radiothérapie des masses ganglionnaires primitivement envahies (INRT) si la détermination sur scanner initial est possible, soit l’ensemble des aires ganglionnaires incluant les
ganglions envahis (IFRT).
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Lymphome de Hodgkin
de 30 Gy, en cas de rémission complète après la
chimiothérapie. Pour les stades III et IV, le traitement standard est une chimiothérapie exclusive :
8 cycles d’ABVD, sous réserve d’une rémission
complète après 6 cycles.
Pour les stades I et II sous-diaphragmatiques,
les recommandations sont une chimiothérapie
exclusive de 6 cycles d’ABVD, surtout s’il existe
des signes généraux ou une atteinte d’au moins
2 territoires ganglionnaires (iliaque, latéro-aortique), ou une chimiothérapie de 4 cycles d’ABVD
suivis d’une irradiation localisée (inguinale et
iliaque unilatérale).
ÉVOLUTION DE LA RADIOTHÉRAPIE
✔ Stades localisés sus-diaphragmatiques
La radiothérapie exclusive est abandonnée depuis
la fin des années 1990. Quatre essais randomisés
ont mis en évidence la supériorité de l’association
chimiothérapie-radiothérapie pour le contrôle de
la maladie. L’essai HD7 du German Hodgkin Study
Group (6), l’essai de l’intergroupe nord-américain (7),
l’essai H7-Favorable de l’EORTC (8) et l’essai
H8-Favorable de l’intergroupe EORTC-Gela (9)
ont comparé une radiothérapie exclusive de type
mantelet lombo-splénique et une chimiothérapie
suivie d’une irradiation étendue (6, 7) ou localisée
(8, 9). L’essai H8-F montre une différence de survie
globale, en faveur du traitement combiné.
Une irradiation étendue (mantelet, lombo-splénique) après chimiothérapie classique n’est plus
recommandée. Plusieurs essais n’ont pas révélé
de différence significative en termes de survie
sans progression ni de survie globale après irradiation étendue ou localisée aux seuls territoires
ganglionnaires initialement atteints “involvedfield” (9, 10).
✔ Stades disséminés
La radiothérapie n’a plus d’indication après
obtention d’une rémission complète (11, 12).
L’irradiation des “masses résiduelles” délivrée
sur les sites ganglionnaires en réponse partielle
a été une attitude courante jusqu’à la fin des
années 1990. L’essai EORTC 20884 a montré un
bénéfice d’une irradiation des territoires ganglion-
Tableau II. Groupes pronostiques et traitement standard – autres groupes coopérateurs en Europe.
Facteurs pronostiques
Groupes thérapeutiques
Facteurs de risque du German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (4) GHSG
Masse médiastinale volumineuse
Atteinte splénique massive
Atteinte extraganglionnaire
Symptômes B et VS ≥ 30 mm 1re heure
ou absence de symptômes et VS ≥ 50
Aires ganglionnaires envahies ≥ 3
Société italienne d’hématologie (SIE)
Société italienne d’hématologie expérimentale (SIES)
Groupe italien de transplantation médullaire (GITMO) [5]
Traitement standard
GHSG
Stades localisés I et II sans facteurs ABVD x 2 + RT territoires ganglionnaires
atteints 30 Gy
de risque
Stades intermédiaires : stades I et
II avec ≥ 1 facteur de risque et stades III sans facteurs de risque
ABVD x 4 + RT territoires ganglionnaires
atteints 30 Gy
Stades IIIB et IV
BEACOPP esc x 4 + BEACOPP base x 4
Groupes thérapeutiques de l’inter- SIE-SIES-GITMO
groupe EORTC-Gela
Facteurs pronostiques défavorables de l’EORTC pour les stades I et II Stades localisés I et II sans facteurs ABVD x 3-4 + RT territoires ganglionnaires
atteints 30 Gy
sus-diaphragmatiques (1)
de risque
Stades localisés I et II avec facteurs ABVD x 4-6 + RT territoires ganglionnaires
atteints 30 Gy
de risque
(36 Gy si atteinte volumineuse)
Stades III et IV
ABVD x 6-8 cycles
Âge > 70 ans
Stades localisés sans comorbidité 2-4 cycles ABVD ou dérivé + IFRT
6 cycles ABVD ou dérivé
Stades III et IV sans comorbidité
Patients avec comorbidité
Chimiothérapie doses réduites
ou traitement palliatif
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naires et des localisations viscérales initialement
atteints chez les patients en réponse partielle
après 6 cycles de MOPP/ABV hybride, alors que,
pour les patients en rémission complète, la radiothérapie additionnelle ou un arrêt de traitement
étaient équivalents (11). Dans l’essai HD15 du
groupe allemand, après chimiothérapie de type
BEACOPP renforcée, une irradiation des masses
résiduelles supérieures à 2,5 cm était réalisée
seulement en cas de TEP-FDG positive.
PLACE DE L’INTENSIFICATION
THÉRAPEUTIQUE AVEC AUTOGREFFE
Chez les patients avec stades étendus et facteurs
de risque, mais répondeurs à la chimiothérapie
initiale, un conditionnement avec autogreffe n’est
pas recommandé. Un essai européen a montré
l’équivalence en termes de survie sans rechute
et de survie globale entre une consolidation par
chimiothérapie à doses conventionnelles comportant de la doxorubicine et un conditionnement
autogreffe en première réponse (13).
QUESTIONS ET PERSPECTIVES
✔ Stades localisés sus-diaphragmatiques
La chimiothérapie exclusive a été comparée à
l’association chimiothérapie-radiothérapie dans
des essais randomisés, mais aucune équivalence
pour le contrôle de la maladie n’a pu être démontrée (14, 15). Une méta-analyse récente consolide
cette tendance en faveur du traitement combiné
(16). L’essai européen EORTC-Gela H10 a comparé
la chimiothérapie seule au traitement standard
chimio-radiothérapie, en utilisant comme facteur
décisionnel la qualité de la réponse précoce après
2 cycles d’ABVD, évaluée par la TEP-FDG. Dans
le protocole Goelams LH 2007, les patients des
groupes pronostiques favorable et intermédiaire
ayant eu une TEP négative après 2 cycles d’ABVD
ont été traités respectivement par un total de 3 ou
4 cycles ABVD, suivis ou non d’une radiothérapie
selon le tirage au sort avant traitement. Le traitement d’un stade localisé sus-diaphragmatique
sans radiothérapie n’est donc pas recommandé
en dehors d’un essai thérapeutique.
✔ Quelle dose de radiothérapie sur les territoires
ganglionnaires initialement atteints ?
En cas de rémission complète, une dose de 30 Gy
reste actuellement le standard, surtout si les fac-
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teurs pronostiques initiaux ne sont pas intégrés
dans la décision. En cas de réponse partielle, une
dose de 36 à 40 Gy est recommandée. Pour les
stades localisés sans facteurs de risque, après
rémission complète induite par la chimiothérapie,
une dose de 20 Gy sur les territoires ganglionnaires initialement atteints semble équivalente
à celle de 36 Gy (essai EORTC-GELA H9-F) ou de
30 Gy (essai allemand HD10). Pour les stades
localisés avec facteurs de risque, l’essai allemand
HD11 a comparé les doses de 30 Gy et de 20 Gy.
L’analyse finale des essais est attendue avant de
conclure sur une réduction de la dose à 20 Gy.
✔ La radiothérapie peut-elle être limitée aux
ganglions initialement atteints ?
Les innovations dans le domaine des traitements
par les radiations ionisantes ont contribué au
développement, au cours des dernières années,
du concept d’une irradiation limitée aux ganglions
initialement atteints (involved-node radiotherapy
[INRT]) et non plus à l’ensemble du territoire
ganglionnaire (involved-field radiotherapy [IFRT]).
La mise en œuvre du concept d’irradiation ganglionnaire nécessite l’utilisation d’une imagerie
performante (scanner, FDG-PET initiale en position de traitement) dans la détermination des
nouveaux champs d’irradiation et des méthodes
de fusion automatique des images, ainsi que le
recours à une technologie sophistiquée lors des
irradiations (modulation d’intensité, traitement
lors d’une respiration assistée prenant en compte
le temps et le mouvement des masses tumorales
et des organes sains pendant la durée de l’irradiation). Ces nouvelles modalités d’irradiation
augmentent la précision de l’irradiation tumorale
et la protection des organes sains (17).
STADES DISSÉMINÉS
✔ La stratégie des stades disséminés doit-elle
être définie selon le score pronostique international ?
Les facteurs pronostiques défavorables et l’identification de groupes pronostiques selon le score
pronostique international (SPI) laissent le débat
ouvert. Les avantages d’une stratégie fondée
sur les facteurs de risque sont de délivrer une
chimiothérapie à doses conventionnelles (ABVD)
pour les formes de risque standard (SPI 0 à 2)
et d’évaluer le bénéfice potentiel d’une chimiothérapie comportant l’intensité de dose (BEACOPP
renforcé) pour les formes avec facteurs de risque
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 2 - avril-mai-juin 2009
Lymphome de Hodgkin
pour tenter d’en améliorer le pronostic, au prix
d’une toxicité plus importante. Une stratégie de
traitement définie selon les facteurs de risque n’a
pas été adoptée par le groupe allemand, pourtant
créateur du SPI, car les essais récents du GHSG
utilisent le BEACOPP et non l’ABVD. L’évaluation
précoce de la réponse, utilisant la TEP-FDG après
2 cycles d’ABVD, apporterait une valeur prédictive
supérieure à la stratification selon le nombre de
facteurs de risque du SPI (18).
✔ Quand et comment recourir à la TEP-FDG ?
Au diagnostic, la TEP reste optionnelle. La signification d’un foyer hypermétabolique à l’origine
d’un possible changement de stade nécessite
une corrélation avec les données du scanner
injecté.
Pendant le traitement, la qualité de la réponse
précoce à la chimiothérapie ABVD est un facteur pronostique (19). Cependant, les critères
de réponse précoce après 2 cycles de chimiothérapie ne sont pas standardisés, mais sont en cours
d’évaluation et de validation par les médecins
nucléaires. Une TEP précoce positive a une valeur
prédictive pour le résultat en fin de traitement et
pour l’évolution, mais sa valeur décisionnelle n’est
pas encore équivalente à celle d’une TEP précoce
négative. Aujourd’hui, les décisions thérapeutiques fondées sur une TEP précoce positive, sans
corrélation avec l’évaluation de la réponse sur le
scanner, et en dehors d’un essai thérapeutique,
sont à prendre avec prudence.
À la fin du traitement, en présence d’une masse
persistante sur le scanner, la TEP, réalisée au
moins 1 mois après la chimiothérapie, permet
de définir la rémission complète en l’absence de
foyer hypermétabolique et la réponse partielle
en cas de fixation supérieure au médiastin ou au
bruit de fond des tissus de voisinage.
✔ Les traitements standard des groupes
pronostiques et thérapeutiques vont-ils encore
évoluer ?
Pour les formes localisées sus-diaphragmatiques,
il faut attendre les résultats des essais européens
en cours pour définir les patients pouvant être
traités par chimiothérapie seule, et ceux dont le
traitement combiné pourrait être réduit (durée de
la chimiothérapie et/ou dose de radiothérapie).
Pour les stades disséminés, le traitement standard (ABVD x 8 cycles, standard international des
groupes nord-américains et de l’intergroupe européen) devrait théoriquement évoluer au cours des
prochaines années. L’essai en cours de l’inter-
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groupe européen comparant 8 cycles d’ABVD
à 4 cycles de BEACOPP renforcé et 4 cycles de
BEACOPP standard devrait contribuer à définir le
rapport bénéfice-risque et la place du protocole
BEACOPP renforcé. Les indications optimales du
protocole BEACOPP renforcé seront clarifiées par
les résultats des essais récents et en cours du
GHSG. Le choix du protocole initial (ABVD ou
BEACOPP renforcé), fondé ou non sur les facteurs de risque avant traitement, le nombre de
cycles nécessaires chez les patients dont la TEP
est négative après 2 cycles et le contrôle ou non
par BEACOPP renforcé des patients ayant une
TEP positive après 2 cycles d’ABVD sont au centre du débat pour les futurs essais. Enfin, si les
prochains essais internationaux réussissent à
confirmer la valeur prédictive et décisionnelle de
la TEP-FDG précoce, il est vraisemblable que son
intégration dans les arbres décisionnels conduira
à de nouveaux standards et permettra des progrès
dans la prise en charge des patients.
■
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Retrouvez l’intégralité des références
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