Insuffisance ovarienne prématurée et fausses couches
Transcription
Insuffisance ovarienne prématurée et fausses couches
DOSSIER Les pertes fœtales précoces Insuffisance ovarienne prématurée et fausses couches spontanées à répétition Premature ovarian failure and recurrent miscarriages B. Wainer*, C. Harb*, L. Malagrida**, D. Molina Gomes*** L * Service d’AMP et médecine de la reproduction. ** Laboratoire d’hormonologie (Pr de Mazancourt). *** Laboratoire de biologie de la reproduction, cytogénétique et génétique, CHI Poissy-SaintGermain, université de Versailles, 10, rue du Champ-Gaillard, BP 3082, 78303 Poissy Cedex. a définition imprécise ou variable des fausses couches spontanées à répétition (FCSR) a occasionné depuis des décennies une grande confusion sur ce sujet. Pour progresser dans ce domaine, il faut donc déterminer un cadre précis : la définition des FCSR étudiées dans ce dossier correspond à la survenue de 3 fausses couches spontanées (FCS) consécutives du premier trimestre de grossesse. Si la fréquence d’une FCS “isolée” est estimée pour n’importe quelle grossesse débutante à environ 15 %, la répétition “simplement malchanceuse” d’observer 3 FCS consécutives chez la même patiente aboutirait à un risque de 15 % x 15 % x 15 %, soit 0,3 % de la population des femmes commençant une grossesse. Or toutes les études épidémiologiques réalisées sur le sujet estiment la fréquence des FCSR à environ 1,5 % de cette population de femmes. La différence entre ces deux taux démontre, d’une part, que les FCSR représentent une véritable entité médicale et, d’autre part, que parmi les FCSR, seule 1 sur 5 pourrait s’expliquer par le simple hasard malchanceux. Ces calculs impliquent également que 80 % des FCSR relèvent d’une étiologie particulière. Cependant, le bilan étiologique des FCSR demeure, en 2010, l’objet de nombreuses controverses. Ce bilan a pour but de trouver soit une cause permanente des FCSR, soit une association de facteurs favorisant. Les enjeux de ce bilan sont grands, en effet : ➤➤ une cause avérée rassure patients et médecins et doit conduire à un traitement adapté ; ➤➤ une étiologie douteuse inquiète les patients et conduit à des traitements souvent inutiles, parfois très coûteux et quelquefois dangereux ; ➤➤ enfin, un bilan extensif n’est pas toujours exploitable mais se révèle toujours coûteux. 20 | La Lettre du Gynécologue • n° 347 - décembre 2009 Le développement d’un Groupe d’étude de la maladie abortive (GEMA) nous a conduits à explorer différentes étiologies, dont certaines ne font pas partie des recommandations actuellement préconisées par les différentes sociétés savantes. Ainsi le bilan hormonal réalisé chez nos patientes présentant des FCSR s’est, entre autres, attaché à rechercher des signes d’insuffisance ovarienne. De façon à étudier un groupe de patientes homogène, la définition de la population des FCSR prise en compte dans le protocole GEMA est la suivante : il s’agit de couples ayant présenté au moins 3 FCS consécutives, de 6 à 12 SA, sans changement de partenaires et dont les patientes n’ont pas plus de 40 ans. Le GEMA a été créé en 2004 au centre hospitalier Poissy-Saint-Germain dans un triple but : ➤➤ offrir aux couples présentant des FCSR et aux médecins les prenant en charge un lieu où le bilan étiologique serait complet, si ce n’est exhaustif, et régulièrement actualisé ; ➤➤ valider ou non, grâce au regroupement de ces couples, l’intérêt des différentes recherches étiologiques et des traitements proposés ; ➤➤ explorer de nouveaux axes de recherche étiologiques et thérapeutiques. Matériel et méthode Dans le cadre du protocole de recherche du GEMA, un bilan très complet est réalisé, il comprend : un examen bactériologique vaginal, une hystérosalpingographie, deux échographies (au 3e et 22e jours du cycle), les bilans métabolique, immunologique, génétique, spermatique, endométrial, endocrinien et Résumé Mots-clés La recherche de signes d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP), bien que peu préconisée dans la littérature internationale à ce jour, semble apporter des informations étiologiques très intéressantes dans l’exploration des fausses couches spontanées (FCS) à répétition. L’hypothèse, qui reste à valider, est que l’IOP s’accompagnerait d’une élévation du taux d’aneuploïdie ovocytaire provoquant la répétition des FCS. Le diagnostic préconceptionnel par l’analyse en hybridation in situ du premier globule polaire de l’ovocyte devrait nous permettre de confirmer cette hypothèse diagnostique et de proposer une voie thérapeutique à ces couples. d’hémostase et un entretien avec les psychologues. Dans ce dossier de la Lettre du Gynécologue, nous développerons quatre domaines dont les progrès récents nous font espérer de rapides retombées dans la pratique clinique : les bilans ovarien, génétique, spermatique et endométrial. En ce qui concerne le bilan de la fonction ovarienne, il repose, d’une part, sur des dosages plasmatiques réalisés à J3 comprenant FSH (hormone folliculostimulante), estradiolémie, LH (hormone lutéinisante) et AMH (hormone antimüllérienne) et, d’autre part, sur un compte des follicules antraux ovariens compris entre 2 et 6 mm à J3. L’insuffisance ovarienne se définissant par l’association plus ou moins constante d’un taux de FSH > 10 UI/ml, d’un taux d’AMH ≤ 1 ng/ml et d’un compte des follicules antraux < 6. Résultats L’étude se poursuit actuellement et nous avons pu observer sur les 200 premiers couples étudiés dans le cadre du GEMA que : – 22 patientes, soit 11 % de la population étudiée, présentaient une FSH > 10 UI/ml ; – 40 patientes, soit 20 % de la population étudiée, présentaient une AMH ≤ 1 ng/ml ; – le compte des follicules antraux était < 6 pour 15 % de la population étudiée ; – enfin, l’âge moyen de ces patientes présentant des signes d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est de 33,5 ans (extrêmes : 24-40). Discussion Il semble donc que l’IOP soit fréquemment associée aux FCSR. Cependant, la littérature internationale concernant le sujet et les différentes sociétés savantes ne recommandent pas actuellement l’exploration de la fonction ovarienne dans ce cadre. Ainsi Li (1), dans son guide de bonnes pratiques sur les FCSR, recommande, en 1998, de rechercher des signes d’ovaires micropolykystiques (OMPK), d’insuffisance lutéale, d’altération de la fonction thyroïdienne et d’hyperprolactinémie. Mais la fonction ovarienne est absente du bilan. De même Kahn et al. (2), en 2003, ajoutent uniquement à ce même bilan endocrinien la recherche d’un diabète et d’une hyper-androgénie. Christiansen et al. (3), en 2005, et Jauniaux et al. (4), en 2006, ne citent pas l’exploration de la fonction ovarienne dans les recommandations de l’European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) sur les investigations Evidence-based des FCSR. Pour sa part, Franssen et al. (5), en 2007, vont jusqu’à déconseiller le dosage de la FSH qu’il juge inutile. Enfin les derniers congrès internationaux, comme la FIGO ou l’ASRM qui viennent d’avoir lieu en octobre 2009, abordent la problématique des FCSR dans de nombreuses communications sans jamais citer l’intérêt que pourrait avoir l’exploration de la fonction ovarienne. Pourtant, en 2000, Trout et Seifer (6) publiaient le premier article, semble-t-il, insistant sur l’élévation du taux de FSH à J3 dans le cadre de FCSR inexpliquées (tableau I). Tableau I. Corrélation entre les valeurs de FSH maternelle à J3 et l’étiologie des FCSR. D’après la publication de Trout et Seifer (6). FSH à J3 ≥ 10 UI/ml FCSR inexpliquées (n = 36) FCSR avec étiologies retrouvées (n = 21) p 11 (31 %) 1 (5 %) < 0,02 Fausses couches spontanées à répétition Insuffisance ovarienne prématurée Key messages The research of Premature Ovarian Failure (POF) criteria, although rarely recommended actually in the international publications, appears to give very interesting inquiries in Recurrent Pregnancy Loss (RPL) investigation. The hypothesis, which must be validated, is that POF is associated to an elevation of oocyte aneuploidy rate which induce an elevation of RPL. The Pre-Conceptionnal Diagnosis (PCD), using fluorescent in situ hybridation on the first polar body, could confirm this hypothesis and could be proposed as a treatment for these couples. Keywords Recurrent pregnancy loss Premature ovarian failure. L’hypothèse étiologique est la suivante : l’insuffisance ovarienne induirait une augmentation de l’aneuploïdie ovocytaire qui induirait à son tour les FCSR. Cette hypothèse repose sur trois propositions : ➤➤ l’âge maternel “avancé” augmente l’aneuploïdie ovocytaire ; ➤➤ la FSH augmente et l’AMH diminue avec l’élévation de l’âge maternel ; ➤➤ donc la FSH augmentée et l’AMH abaissée augmentent l’aneuploïdie ovocytaire.Mais cette troisième proposition est-elle une réalité ou une conclusion un peu hâtive (principe de subrogation) ? L’élévation de l’aneuploïdie ovocytaire avec l’âge maternel (première proposition) a été assez largement démontrée ces dernières années. Ainsi La Lettre du Gynécologue • n° 347 - décembre 2009 | 21 DOSSIER Les pertes fœtales précoces Tableau II. Corrélation entre le taux de FSH maternel et le caryotype embryonnaire. D’après l’étude de Nasseri et al.(9). Patientes Avec FSH ≥ 15 UI/ml Avec FSH < 15 UI/ml FCS avec caryotypes embryonnaires anormaux FCS avec caryotypes embryonnaires normaux 19 (59,5 %) 7 (27 %) p = 0,018 13 (40,5 %) 19 (73 %) Tableau III. D’après l’étude de van Montfrans et al. (10). Patientes Figure. Premier globule polaire (service de PMA, CHI Poissy-Saint-Germain). Pellestor et al. (7) publiaient en 2003 une étude sur 3 042 ovocytes en métaphase II non fécondés à l’occasion de FIV, obtenus chez 792 femmes âgées de 19 à 46 ans. Ils retrouvaient une liaison significative entre l’élévation de l’âge des patientes et l’élévation de l’aneuploïdie ovocytaire. Vialard et al. (8), pour leur part, publiaient en 2007 les résultats d’une étude sur la biopsie du premier globule polaire de 384 ovocytes obtenus en FIV et leur analyse en hybridation in situ (FISH). À leur tour, ils retrouvaient une liaison significative entre l’élévation de l’âge des femmes et l’élévation de l’aneuploïdie ovocytaire. Nous n’insisterons pas sur la deuxième proposition : la FSH augmente et l’AMH diminue avec l’élévation de l’âge maternel, affirmation aujourd’hui largement démontrée. La troisième proposition (“la FSH augmentée et l’AMH abaissée sont associées à une augmentation de l’aneuploïdie ovocytaire”) reste pour sa part à démontrer. L’étude de la littérature sur le sujet fait tout d’abord référence à la relation existant entre altération de la réserve ovarienne et aneuploïdie embryonnaire. Ainsi dans une étude cas-contrôle évaluant les taux de FSH à J3 en fonction des caryotypes des produits de FCS, Nasseri et al. (9), en 1999, montraient un taux de FSH significativement plus élevé dans le groupe avec aneuploïdie embryonnaire (tableau II). Van Montfrans et al. (10) ont, de leur côté, publié en 2002 une étude cas-contrôle comparant les dosages de FSH à J3 de 118 femmes ayant présenté une grossesse avec conceptus présentant une trisomie 21 à 102 femmes contrôles avec conceptus normaux. Il concluait qu’en cas d’altération de la réserve ovarienne le risque de trisomie 21 pour le conceptus était x 2,8 (tableau III). Par ailleurs, Hassold et al. (11), en 2000, ont montré 22 | La Lettre du Gynécologue • n° 347 - décembre 2009 Mères de T21 Mères contrôles P Âge (ans) 33,8 34,2 NS Taux moyen de FSH à J3 6,9 6,3 0,017 16 (14 %) 5 (5 %) 0,029 Nombre de femmes à FSH > 11,5 UI/l que le chromosome 21 surnuméraire était d’origine maternelle dans plus de 9 cas sur 10. L’altération du fuseau méiotique ovocytaire chez la femme “âgée” pourrait expliquer l’augmentation des taux de FCS avec aneuploïdie en cas d’altération de la réserve ovarienne. Cependant, la relation altération de la réserve ovarienne-aneuploïdie embryonnaire fait également l’objet de controverse. Ainsi Thum et al., en 2008 (12), ont étudié le caryotype embryonnaire par diagnostic préimplantatoire (DPI) avant transfert embryonnaire au terme de 151 FIV. Les patientes ayant réalisé ces FIV avaient soit une FSH ≥ 10 UI/ml à J3 (groupe 1), soit une FSH normale < 10 UI/ml (groupe 2). Il n’a retrouvé aucune différence dans les taux d’aneuploïdies embryonnaires entre les deux groupes (50 % d’aneuploïdie embryonnaire). Massie et al. (13), en 2008, ont étudié le caryotype embryonnaire de 177 produits de FCS. Soixante-dix étaient euploïdes et 107 aneuploïdes. Dans cette étude, l’analyse par régression logistique n’a pas retrouvé de liaison entre l’aneuploïdie embryonnaire et le taux de FSH basal. À l’inverse, Simon et al. (14) publiaient en 1998 une étude de DPI utilisant en FISH les sondes des chromosomes 13,16,18,21,22 et X.Y. Ils observaient un taux d’aneuploïdie embryonnaire anormalement élevé dans le groupe des couples avec antécédents de FCSR par rapport à un groupe témoin. De même, Rubio et al. (15), en 2005, ont effectué un DPI avec les mêmes sondes chromosomiques avant transferts embryonnaires au cours de 241 cycles de FIV pour un groupe de couples ayant présenté des FCSR comparé à un groupe témoin. Le taux d’im- DOSSIER plantations embryonnaires dans le groupe “FCSR” était de 26,4 % versus 20,6 % dans le groupe témoin et le taux de grossesses évolutives était de 36,5 % versus 29 %. Enfin, dans le groupe “FCSR”, le taux de FCS était de 12,3 %, très significativement inférieur au taux attendu d’environ 50 %. De nombreuses équipes dans le monde pensent que le DPI devrait être proposé aux couples présentant des FCSR. Cependant, en France, nous n’avons ni le droit, ni la capacité de réaliser un DPI dans cette indication. En revanche, l’immense majorité des aneuploïdies embryonnaires étant d’origine “maternelle”, la biopsie du premier globule polaire pourrait considérablement améliorer les chances des couples ayant des FCSR d’obtenir enfin une grossesse évolutive et un enfant. Comme le DPI, cette analyse du premier globule polaire nécessite le recours à une FIV. Or ces couples conçoivent naturellement. Est-il légitime de leur proposer une aide médicale à la procréation (AMP) ? Pour tenter de répondre à cette question il faut, tout d’abord, reprendre les résultats des principales études épidémiologiques concernant les FCSR, telles que celles de Stirrat (16) et d’Alberman (17). Les chances d’obtenir une grossesse à terme, en dehors de toute thérapeutique, sont d’environ 60 % après 3 FCSR, elles sont inférieures à 50 % après 4 FCSR, et cette diminution des chances de succès s’aggrave avec chaque antécédent supplémentaire de FCS. Par ailleurs, le vécu de ces FCSR est, très souvent, extrêmement douloureux, les couples demandant aux équipes médicales de faire le maximum pour leur éviter la souffrance d’une nouvelle FCS. Comme cela est développé dans ce dossier (voir l’article de D. Molina Gomes), le diagnostic préconceptionnel (DPC) par biopsie du globule polaire a plusieurs indications dans le cadre de la prise en charge des FCSR. L’insuffisance ovarienne et l’élévation de l’aneuploïdie ovocytaire qui semblerait s’y associer représente l’une de ces indications. Dans tous les cas, un bilan étiologique complet des FCSR doit permettre de sérier au mieux les couples pouvant relever du DPC. Une étude actuellement en cours après accord du Comité de protection des personnes devrait nous permettre prochainement de préciser les modalités de cette prise en charge. En conclusion ➤➤ La recherche d’une insuffisance ovarienne doit faire partie du bilan diagnostique des FCSR, puisqu’elle semble concerner au moins 15 % des patientes présentant des FCSR. ➤➤ Cette insuffisance ovarienne prématurée semblerait associée à une élévation de l’aneuploïdie ovocytaire qui induirait la répétition des FCS. ➤➤ Dans le cas où l’insuffisance ovarienne est la seule étiologie retrouvée et d’autant plus qu’une aneuploïdie est observée sur le produit de FCS, il est aujourd’hui possible de proposer une FIV avec des ovocytes préalablement sélectionnés par une étude en hybridation in situ de leurs globules polaires. Une étude actuellement en cours permettra prochainement de préciser les modalités de cette prise en charge et d’en donner les résultats. ■ Références bibliographiques 1. Li TC. Recurrent miscarriage: principles of management. Hum Reprod 1998;13(2):478-82. 2. Kahn JE, Elalamy I, Foubert L, Bletry O. Les avortements du premier trimestre : l’enquête étiologique en médecine interne. La Lettre du Gynécologue 2003;286:12-6. 3. Christiansen OB, Nybo Andersen AM, Bosch E et al. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertility Sterility 2005;83:4;821-39. 4. Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidencebased guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage.Hum Reprod 2006;21(9):2216-22. 5. Franssen MTM, Korevaar JC, van der Ven F, Boer K, Leschott NJ, Goddijn M. Management of recurrent miscarriage: evaluating the impact of a guideline. Hum Reprod 2007;22(5):1298-303. 6. Trout S, Seifer D. Do women with unexplained recurrent pregnancy loss have higher day 3 serum FSH and estradiol values? Fertil Steril 2000;74(2):335-7. 7. Pellestor F, Andréo B, Arnal F,Humeau C, Demaille J. Maternal aging and chromosomal abnormalities: new data drawn from in vitro unfertilized human oocytes. Hum Genet 2003;112(2):195-203. 8. Vialard F, Lombroso R, Bergere M et al. Oocyte aneuploidy mechanisms are different in two situations of increased chromosomal risk: older patients and patients with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril 2007;87(6):1333-9. 9. Nasseri A, Mukherjee T, Grifo JA,Noyes N, Krey L, Copperman AB. Elevated day 3 serum follicle stimulating hormone and/or estradiol may predict fetal aneuploidy. Fertil Steril 1999;71(4):715-8. 10. van Montfrans JM, van Hooff MHA, Martens F, Lambalk CB. Basal FSH, estradiol and inhibine B concentrations in women with a previous Down’s syndrome affected pregnancy. Hum Reprod 2002;17(1):44-7. 11. Hassold T, Sherman S. Down syndrome: genetic recombination and the origine of the extra chromosome 21. Clin Genet 2000;57(2):95-100. 12. Thum MY, Abdalla HI, Taylor D. Relationship between’s age and basal follicle-stimulating hormone levels with aneuploidy risk in in vitro fertilization treatment. Fertil Steril 2008;90(2):315-21. 13. Massie JA,Burney RO, Milki AA, Westphal LM, Lathi RB. Basal follicle-stimulating hormone as a predictor of fetal aneuploidy Fertil Steril 2008;90(6):2351-5. 14. Simon C, Rubio C, Vidal F et al. Increased chromosome abnormalities in human preimplantation embryos after in vitro fertilization in patients with recurrent miscarriage. Reprod Fertil Dev 1998;10(1):87-92. 15. Rubio C, Pehlivan T, Rodrigo L, Simón C,Remohi J, Pellicer A. Embryo aneuploidy screening for unexplained recurrent miscarriage: a minireview. (2005) Am J Reprod Immunol 2005;53:159-65. 16. Stirrat GM. Recurrent miscarriage I: definition and epidemiology. Lancet 1990;336:673-5. 17. Alberman E. The epidemiology of repeated abortion. In: Beard RW, Sharp F, eds Early pregnancy loss: mechanism and treatment. London, RCOG 1988:9-17. La Lettre du Gynécologue • n° 347 - décembre 2009 | 23