annee medecine dentaire - Faculté de Medecine Dentaire de Monastir
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FACULTE DE MEDECINE DENTAIRE DE MONASTIR MINIMODULES DE SEMIOLOGIE MEDICALE 3éme ANNEE MEDECINE DENTAIRE Réalisé par : DR CHEBBI WAFA ANNEE UNIVERSITAIRE : 2013-2014 1-CONDUITE A TENIR DEVANT UNE ANEMIE 2-MALADIE DE BEHCET 3-SYNDROME DE GOUGEROT SJOGREN 4- LUPUS ERYTHEMATEUX SYSTEMIQUE 5- SYNDROME DES ANTI-PHOSPHOLIPIDES 6- HEMOSTASE : PHSIOLOGIE, EXPLORATION, ANOMALIES 1 CAT A TENIR DEVANT UNE ANEMIE Cours Magistral - durée 2H I- Intérêt du sujet L’anémie est un motif fréquent de consultation. Elle constitue un problème de santé public. II- Objectifs éducationnels Après l’étude de ce cours, l’étudiant sera capable de : 1- Définir une anémie en fonction de l’âge et le sexe 2- Reconnaitre les principales manifestations cliniques 3- Evaluer la gravité d’une anémie 4- Reconnaitre les gestes indispensables avant la transfusion 5- Reconnaitre les 3 grandes classes des anémies 6- Identifier les causes d’une anémie hypochrome microcytaire 7- Reconnaitre les causes d’anémie normochrome normocytaire ou macrocytaire régénérative 8- Identifier les causes d’anémie normochrome normocytaire arégénérative 9- Reconnaitre les causes d’anémie mégaloblastique 2 CAT A TENIR DEVANT UNE ANEMIE I-INTRODUCTION L’anémie constitue un motif fréquent de consultation et un problème majeur de santé public. Le diagnostic positif est facile mais les étiologies sont multiples. Le traitement dépend de l’étiologie. II-DEFINITION / DIAGNOSTIC POSITIF On définit une anémie par un taux d’hémoglobine par unité de volume de sang inférieur aux valeurs physiologiques de référence, qui varient en fonction de l’âge, du sexe, de l’état de gravidité chez la femme. Taux d’Hémoglobine : < 12 g/dl chez la femme < 13 g/dl chez l’homme < 11 g/dl chez la femme enceinte < 11 g/dl chez l’enfant < 14 g/dl chez le nouveau-né III-DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL L’interprétation du taux d’Hb doit tenir compte de l’état d’hydratation du patient. 3 Ainsi, une hémodilution, définie par une augmentation du volume plasmatique sans variation du volume globulaire, entraîne une diminution du taux d’hémoglobine sans anémie vraie. Elle peut majorer également une anémie. Etiologies des fausses anémies par hémodilution : Grossesse Volumineuse splénomégalie Immunoglobuline monoclonale (surtout IgM) insuffisance cardiaque Cirrhose ascitique Surcharge volumique IV- MANIFESTATIONS CLINIQUES A-Syndrome anémique Signes fonctionnels d’anémie : Asthénie Vertiges Céphalées Dyspnée Palpitations Crampes aux jambes 4 Intolérance au froid Examen physique : peut révéler un(e) Pâleur cutanéo-muqueuse Souffle systolique B-signes cliniques qui sont associés à la cause de l’anémie Ce sont les signes en rapport avec une carence martiale, carence vitaminique et l’hémolyse. Ces signes orientent le diagnostic étiologique: il peut s’agir d’un (e) -Ictère - Hépato-splénomégalie - Adénopathie - Fièvre -Oligurie / anurie Les signes de carence martiale sont : une Koïlonychie, des perlèches commissurales, une glossite et une dysphagie haute (Syndrome de Plummer Vinson) V-DIAGNOSTIC DE GRAVITE La tolérance d’une anémie est conditionnée par 3 facteurs : A - Intensité de l’anémie Devant toute anémie; la présence de signes de gravités doit indiquer une prise en charge thérapeutique urgente, en particulier transfusionnelle. Ces signes sont : 5 • Syncope, vertiges, acouphènes, céphalées, scotome, crise convulsive • Accident vasculaire cérébral • Dyspnée au moindre effort (III ou IV) • Palpitation mal supportée (tachycardie>130 batt/min) • Angor d’effort ou infarctus de myocarde • Œdèmes • Hypotension artérielle • Agitation • Coma B -Rapidité de l’installation de l’anémie: anémie aigue En dehors des comorbidités, le principal facteur de mauvaise tolérance d’une anémie est la rapidité de sa constitution. La survenue brutale d’une anémie ne peut s’expliquer que par deux mécanismes : une hémorragie ou une hémolyse. La mauvaise tolérance d’une anémie aiguë n’est pas seulement liée à l’hypoxie tissulaire rapide qui en découle, mais aussi à une hypovolémie, voire à un état de choc. Dans ce type de tableau les signes de choc sont prédominants : sueurs, impression de soif, chute de la tension artérielle, tachycardie et parfois un véritable tableau de choc hypovolémique. C- Facteurs associés justifiant d’une demande accrue d’02: terrain cardiovasculaire et respiratoire sous-jacent En effet l’anémie peut entrainer une : -Décompensation ou aggravation d'une pathologie cardiaque préexistante : angor, claudication intermittente, insuffisance cardiaque. 6 -Décompensation d'une insuffisance respiratoire VI-EVALUATION DE L’URGENCE TRANSFUSIONNELLE L’évaluation de l’urgence transfusionnelle ne repose pas sur le taux d’hémoglobine, mais on doit pratiquer une transfusion devant une : Mauvaise tolérance de l’anémie et/ou Anémie sévère (Hb <8 g/dl) survenant chez un terrain cardio-vasculaire et respiratoire sous-jacent Certains gestes sont indispensables avant la transfusion : Carte de groupe sanguin ou demander un groupage érythrocytaire, le phénotypage est conseillé S’enquérir d’éventuels risques antérieurs d’allo-immunisation érythrocytaire (grossesse, transfusions, transplantation) Recherche obligatoire des agglutines irrégulières, même en absence d’antécédents Prélever fer sérique, taux de saturation de la transferrine avant la transfusion En cas de suspicion de carence en folates, un dosage de folate sérique doit se faire avant la transfusion 7 VII-CLASSIFICATION Les anémies sont classées et explorées en fonction du VGM, de la TCMH et de la numération des réticulocytes (voir Figure 1). Figure 1 : Classification des anémies Selon le taux de réticulocytes, on distingue : - Les anémies régénératives si réticulocytes > 120 000/mm³ - Les anémies arégénératives si réticulocytes < 120 000/mm³. VIII-DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE/TRAITEMENT L’anémie n’est pas un diagnostic, mais un symptôme imposant une enquête étiologique. A- Interrogatoire : doit préciser -Age de découverte, sexe. – Antécédents familiaux. – Mode d’installation: aigu ou progressif. 8 – Notion de prise médicamenteuse. – Origine géographique. – Habitudes alimentaires. B- Examen clinique : Adénopathies, hépato-splénomégalie, ictère, signes de sidéropénie………… C-Analyse rigoureuse de l’hémogramme -VGM, TCMH – Taux des réticulocytes – Anomalies morphologiques érythrocytaires – Modifications de la formule leucocytaire – Caractère isolé de l’anémie ou non D- Etiologies 1 - Anémies hypochromes microcytaires (Figure 2) Fig.2 : Etiologies et mécanismes pathogéniques des anémies hypochromes microcytaires 9 1-1-Anémies microcytaires par carence en fer - Signes cliniques de toute anémie + troubles phanères - Fer et ferritine sériques Les principales causes sont résumées dans le tableau 1. Tableau 1 : Etiologies des anémies ferriprives Apports insuffisants Régime lacté exclusif (nourrisson), Prématurité, gémellarité Régime végétalien Vieillard dénutri, édenté Pertes sanguines Digestives Ménométrorragies Malabsorption Gastrectomie Totale ou Partielle Gastrite Anneau gastrique Maladie cœliaque Maladie de Crohn Augmentation des besoins Grossesse, allaitement, adolescente, dialyse, multipare 10 1-2- Anémies inflammatoires: Anémie normochrome normocytaire puis microcytaire Rarement < 8g/dl, stable dans le temps Arégénérative Hyperleucocytose ou leucopénie Hyperplaquettose possible Signes biologiques d’inflammation: VS↑, CRP↑ Etiologies : - Infections chroniques (Endocardite, Brucellose, Ostéomyélite, Tuberculose, Leishmaniose viscérale, Abcès profonds……) -Néoplasies (Cancers foie, rein, lymphome), Maladies systémiques (Lupus, Behçet, Polyarthrite Rhumatoïde, Horton……..), -Maladies thrombo-emboliques. Tableau 2 : Comparaison des caractéristiques biologiques des anémies ferriprives et des anémies inflammatoires VGM Ferritine Fer sérique CTF A. ferriprive A. inflammatoire ↓↓ < 80 fl N ou ↓ mais > 75 fl ↓↓ N ou ↑ ↓ ↓ N ou ↑ ↓ 11 CST ↓↓ N ou ↑ CRP N ↑ VS N ↑ Fibrine N ↑ Albumine N ↓ 1-3-Thalassémies : sont des anémies hémolytiques héréditaires de transmission autosomique récessive dues à l'absence ou à la diminution de la synthèse d'une des chaines protéiques de l’hémoglobine. Elles se traduisent par une pseudopolyglobulie microcytaire dans les formes hétérozygotes et une anémie hémolytique grave (microcytaire et hypochrome) dans les formes homozygotes. Le diagnostic repose sur l‘électrophorèse de l'hémoglobine. 1-4-Anémie sidéroblastique Très rare Erreur dans la synthèse de l’hème par les mitochondries Hépato-splénomégalie, pigmentation cutanée Fer sérique ↑ CST↑ Ferritine↑ Myélogramme: présence de sideroblastes (fer sous forme de couronne) mises en évidence par la coloration de Perls 1-5- Anémie par intoxication au plomb Très rare 12 Douleurs abdominales, lisière gingival de Burton Anémie tardive, souvent modérée, longtemps normocytaire, normochrome Fer sérique et ferritine ↑ Hématies à ponctuations basophiles 2 - Anémies normochromes normocytaires 2-1- Anémies normochromes normocytaires régénératives Le caractère régénératif traduit l'origine périphérique de l'anémie. 2-1-1 Anémie hémorragique aiguë L’anémie est normocytaire parfois, le plus souvent légèrement macrocytaire, proportionnelle à la perte sanguine. Il s’agit d’une urgence médicale. Le traitement repose sur la transfusion si anémie mal tolérée associée au traitement étiologique. 2-1-1 Anémie hémolytique On distingue deux tableaux cliniques : -hémolyse chronique : Tableau clinique associant une pâleur, ictère, et splénomégalie - hémolyse aigue : Tableau de douleur lombaire ou abdominale, choc et hémoglobinurie. • Signes indirects d'hémolyse : Augmentation de la bilirubine, haptoglobine basse, LDH élevée • Un contexte évocateur doit être recherche en premier : hémolyse constitutionnelle, maladie hématologique, intoxication. 13 Etiologies : •Hémolyse extra-corpusculaire : hémolyses immunologiques, hémolyses infectieuses, hémolyses toxiques, hémolyses mécaniques •Hémolyse corpusculaire : *Microsphérocytose héréditaire: -triade d’hémolyse chronique - présence de sphérocytes au frottis sanguin Diagnostic de certitude: étude de la résistance globulaire (diminution de la résistance des hématies aux solutions hypotoniques. *Déficit enzymatique: Diagnostic de certitude: dosage enzymatique. -G6PD: hémolyse aigue lors de l’exposition à un agent oxydant. -pyruvate kinase. *hémoglobinopathies Drépanocytose: -Triade d’hémolyse chronique et crises vaso-occlusives → crises douloureuses souvent hyperalgiques. -Frottis sanguin: hématies en faucilles -Diagnostic de certitude: électrophorèse de l’hémoglobine (HbS). 2-2- Anémies normochromes normocytaires arégénératives Il convient, avant de pratiquer un myélogramme, d‘éliminer une : ○ Inflammation : VS, électrophorèse des protides (hyper-α2), 14 ○ Cirrhose (dosage des γ-GT), ○ Insuffisance rénale : créatinémie en tenant compte de l’âge ○ Pathologie endocrinienne : dosages de cortisol, TSH et T4 Etiologies : Moelle pauvre : aplasie, myélofibrose Moelle riche: Envahissement médullaire par: ■ Cellules hématopoïétiques : ● Blastes (leucémie aigue), ● Plasmocytes malins (myélome), ● Lymphocytes matures (leucémie lymphoïde chronique), ● Cellules lymphomateuses (lymphome malin), ■ Cellules non-hématopoïétiques : cellules métastatiques (sein, rein, thyroïde, prostate), Myelodysplasie avec troubles morphologiques sanguins et médullaires 3 - Anémies Macrocytaires 3-1- Anémies macrocytaires régénératives 3-1- 1Anémie hémorragique aiguë 3-1-2 Anémie hémolytique 3-2- Anémies macrocytaires arégénératives 1- Anémie mégaloblastique 1-1-carences en vit B12: 15 -anémie macrocytaire mégaloblastique en rapport avec une malabsorption de la vit B12 - Causes : maladie de Biermer, gastrectomies, maladie de Crohn, résection iléale…… 1-2-carences en folates: Anémie macrocytaire mégaloblastique en rapport le plus souvent avec une carence d’apport, malabsorption, augmentation des besoins. 1-3-carence mixte en vit B12 et folates 2-Anémie non mégaloblastique: -Aplasies : moelle pauvre -Envahissements médullaires: par un processus néoplasique hématopoïétique ou non hématopoïétique -Myélodysplasies IX-CONCLUSION - Symptôme fréquent. - Diagnostic positif facile. -Diagnostic de gravité +++ - Diagnostic étiologique +++++ - Le traitement est étiologique POST TEST : 1-Les étiologies des anémies hypochromes microcytaires sont : A- Anémies hémolytiques B- Insuffisance rénale 16 C- Anémie inflammatoire D- Hémorragie aigue E- Carence martiale 2-Parmi les propositions suivantes, le(s) quelle(s) est (sont) un (des) signe(s) de gravité d’une anémie ? A-Lipothymies B- Dyspnée d’effort C-Asthénie D-Douleur thoracique E- Hypotension artérielle 3-Les étiologies des anémies normochromes normocytaires régénératives sont : A-Anémies hémolytiques B-Insuffisance rénale C-Anémie inflammatoire D-Hémorragie aigue E-Anémie par carence en vitamine B12 4- Citer deux étiologies d’anémie hémolytique corpusculaire 17 REPONSES : 1- C, E 2- A, D, E 3- A, D 4- Microsphérocytose héréditaire, Drépanocytose, Déficit en G6PD 18 Syndrome de Gougerot Sjogren Cours Magistral - durée 1H I- Intérêt : Pathologie fréquente de la femme adulte, occupant la 2éme place dans les maladies systémiques après la polyarthrite rhumatoïde. Elle s’associe fréquemment avec les autres pathologies auto-immunes. Son pronostic est dominé par le risque de transformation lymphomateuse. II- Objectifs éducationnels : Après l’étude de ce cours, l’étudiant sera capable de : 1-Définir le Syndrome de Gougerot Sjogren (SGS) 2-Poser le diagnostic du SGS à partir des données cliniques 3-Confirmer le diagnostic du SGS par des examens complémentaires 4-Classer le SGS en primitif et secondaire 5-Reconnaître les signes cliniques et paracliniques d’une transformation lymphomatose 6-Pose les différents diagnostics différentiels d’un syndrome sec. 19 LE SYNDROME DE GOUGEROT SJOGREN PRIMITIF I- INTRODUCTION/ DEFINITION : Le syndrome de Gougerot Sjogren (SGS) est une maladie systémique inflammatoire polyviscérale dysimmunitaire caractérisée par un syndrome lympho-exocrinien, en particulier des glandes salivaires et lacrymales, responsable d’une xérostomie et xérophtalmie. Cette infiltration lymphocytaire peut également toucher d’autres glandes exocrines : cutanées, bronchiques, pancréatiques, gastriques…, ainsi que différents viscères. On distingue : · SGS primitif : Connectivite autonome sur un terrain génétique propre. · SGS secondaire : Lorsque la xérostomie et/ ou la xérophtalmie s’associe à une connectivite ou à une maladie auto-immune. II- EPIDEMIOLOGIE L’incidence du SGS dans les pays européens serait de 1/525 de la population générale. Il existe une nette prédominance féminine avec un sex ratio de 9/1. L’âge de survenue est d’environ 40 – 50 ans. Il n’y a pas de prédominance raciale, mais un terrain génétique particulier : HLA B8 et DW/DR3. III- CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE A/ Atteinte glandulaire (50%) : xérostomie, xérophtalmie, hypertrophie des glandes salivaires. B/ Début extra glandulaire (25%): arthralgies inflammatoires, manifestations rénales, pulmonaires, phénomène de Raynaud… 20 C/ Découverte fortuite : syndrome inflammatoire biologique, hypergammaglobulinémie, présence d’auto-anticorps... IV- Manifestations cliniques A- Manifestations glandulaires : Elles sont la conséquence de l’infiltration cellulaire inflammatoire des glandes exocrines avec comme terme évolutif une destruction des acini et des canalicules glandulaires. a/Atteinte oculaire : XEROPHTALMIE Elle est souvent bilatérale mais asymétrique. a-1/ Signes fonctionnels : Ils peuvent être discrets et sont à rechercher systématiquement : * Sensation de corps étranger ou de sable dans les yeux ; * Photosensibilité ; prurit ; douleurs oculaires. * Absence de larmes après irritation ou émotion ou excès de sécrétion. * A un stade avancé : baisse de l’acuité visuelle, sensation de voile devant les yeux. a-2/ Signes physiques : * Hyperhémie conjonctivale diffuse ou localisée ; * Augmentation du clignement palpébral ; * Sécrétions épaisses et parfois purulentes au niveau des culs de sac palpébraux ; * Malformation des cils ; * Tuméfaction des glandes lacrymales. a-3/ Examens ophtalmologiques : Les examens suivants permettent d’affirmer le syndrome sec oculaire : * Le test de Schirmer, qui s’effectue en insérant dans le cul de sac conjonctival de chaque œil une bandelette graduée. Il existe un déficit de la sécrétion lacrymale si 21 moins de 5 mm de la bandelette ont été imbibé par les larmes au bout de 5 minutes (normale : 10-15mm). * Le Break Up Time (BUT), pour apprécier la stabilité du film lacrymal. Il consiste à appliquer quelques gouttes de fluorescéine à 1%, afin de mesurer le temps écoulé entre le dernier clignement et l’apparition de déchirure du film coloré homogène, par 3 mesures successives. Normalement le BUT est supérieur à 10 secondes. * Le test au Rose Bengale : L’examen, pratiqué par un ophtalmoscope et une lampe à fente, peut mettre en évidence des lésions cornéennes et /ou conjonctivales à type de: - Kératite ponctuée superficielle : au début. - Kératite filamenteuse : à un stade avancé. a-4/ Etude biochimique des larmes : Examen rarement utilisé qui peut noter une: · Diminution de lysosome et de la lactoferine lacrymal ; · Augmentation des immunoglobulines, surtout l’IgA ; · Augmentation de la β2 microglobuline. a-5/ Evolution/ Complications : L’atteinte oculaire peut rester stable ou des complications peuvent survenir : Ulcérations cornéennes, Iridocyclite, perforations cornéennes, uvéite chronique antérieure ou postérieure. b/ Atteinte salivaire : XEROSTOMIE b-1/ Signes fonctionnels · Sensation de bouche sèche pâteuse, gênante pour parler et pour mastiquer obligeant la prise répétée des gorgées de liquide ; · Diminution ou absence de salive= hyposialie ; halitose (mauvaise haleine) · A un stade ultérieur : brûlures buccales, altération du goût. 22 b-2/ Signes physiques : · Muqueuse buccale sèche, écarlate, vernissée avec lèvres sèches fendillées, perlèche bilatérale et l’abaisse langue qui adhère à la muqueuse jugale par un enduit mucoïde blanchâtre ; · Langue sèche dépapillée ; · Parodontopathie avec plaque dentaire et dents fragilisées avec explosion des caries; · Hypertrophie des glandes salivaires, le plus souvent localisée aux parotides et/ou aux sous-maxillaires. En cas d’inflammation, ces tuméfactions peuvent être volumineuses. L’association à une tuméfaction des glandes lacrymales constitue le syndrome de Mickulicz. La sécheresse buccale peut être explorée le Test au sucre : placé sous la langue, un morceau de sucre doit se dissoudre en 3 à 4 minutes. C’est un test grossier utilisé pour le dépistage de l’hyposialie. b-3/Explorations paracliniques : L’exploration para clinique se limite en pratique à trois examens : la sialographie, la scintigraphie et la biopsie des glandes salivaires accessoires. * La sialographie : n’apporte d’images caractéristiques que dans des SGS évolués : images micropontuées, puis pseudo kystiques et aspect en arbre mort, qui traduisent les altérations des canaux salivaires et des acini. Sa réalisation de technique délicate, elle est remplacée par la scintigraphie. * La scintigraphie des glandes salivaires: grâce à l’isotope technétium 99. Cet examen a un double intérêt diagnostic et pronostic car il permet une étude topographique et dynamique de la fonction sécrétoire. Les anomalies à type de retard, diminution ou au maximum l’absence de fixation du produit sont fonction du degré des altérations du parenchyme glandulaire. Cet examen possède une faible spécificité au cours du SGS. 23 * La biopsie des glandes salivaires accessoires (face interne de la lèvre inférieure) est un examen primordial. Les lésions anatomopathologiques sont constituées par la sialadénite lymphocytaire focale se définissant par « des agrégats denses constitués de 50 lymphocytes au moins (en général plusieurs centaines) de topographie périvasculaire ou péricanalaire, ne contenant que très peu de plasmocytes et adjacents à des lobules glandulaires ne comportant ni dilatation canalaire, ni fibrose ». Il peut y avoir aussi des centres clairs germinatifs faits de lymphoblastes entourés d’une couronne lymphocytaire, réalisant de véritables follicules lymphoïdes. L’évolution ultérieure se fait vers une destruction progressive du parenchyme glandulaire avec dilatation des canalicules distaux, atrophie de leur épithélium, disparition des acini et une fibrose. Plusieurs classifications anatomopathologiques ont été proposées ; la plus utilisée est celle de Chisholm, qui définit un foyer par l’agrégat de plus de 50 cellules mononuclées et propose une cotation de 0 à 4 : 0-Glande normale 1-Discret infiltrat inflammatoire 2 -Moins d’un foyer par 4 mm2 3-un foyer par 4mm2 4-Plus d’un foyer par4 mm2 (fibrose) Il faut au moins un stade 3 de Chisholm pour poser avec certitude le diagnostic de SGS. b-4/ Etude biochimique de la salive : * pH salivaire très abaissé <5 ; * Découverte d’IgA ou d’IgM normalement absentes dans la salive : considérée par certains auteurs comme très spécifiques du SGS ; *Augmentation du taux de _2 microglobuline. b-5/ Evolution/ Complications : 24 · Les altérations de l’état dentaire pouvant aboutir à l’édentation totale. · Les infections locales : - Particulièrement le candida albicans. - Infections des glandes salivaires à staphylocoques et à Hémophilus influenza pouvant nécessiter un drainage chirurgical. c/ Atteinte des autres glandes exocrines : c/1 - Atteinte des voies aériennes supérieures : * xérorhinie : rhinite atrophique *gorge sèche : enrouement, douleur pharyngée c/2 - Atteinte auditive : * Diminution de la formation du cérumen, * Baisse de l’acuité auditive. c/3 - Atteinte des voies aériennes inférieures : atrophie de la muqueuse bronchique avec tarissement de sécrétions responsables de trachéo-bronchites répétitives. c/4 - Atteinte cutanée : peau sèche, squameuse. c/5 - Atteinte des muqueuses digestives : * OEsophagite et gastrite atrophique avec achlorydrie * Insuffisance pancréatique exocrine. c/6 - Atteinte pancréatique : pancréatite aigue ou chronique. 3-2- Manifestations extra-glandulaires : Elles sont le plus souvent la conséquence d’une diffusion extra- glandulaire de l’infiltrat lymphocytaire, touchent 70% des patients et mettent parfois en jeu le pronostic vital. a/ Atteinte pulmonaire : Elle réalise deux aspects : la prolifération pulmonaire lymphocytaire et la fibrose pulmonaire interstitielle. 25 a-1- Prolifération pulmonaire lymphocytaire : * La forme la plus bénigne est la pneumonie lymphocytaire interstitielle caractéristique du SGS, très corticosensible. Elle se manifeste par une toux et une dyspnée d’effort. * La radiographie du thorax retrouve des images infiltratives bilatérales prédominantes aux bases pouvant devenir nodulaires et confluentes. * L’exploration fonctionnelle respiratoire (EFR) trouve un syndrome restrictif avec troubles de la diffusion du CO (oxyde de carbone). * Le lavage broncho alvéolaire (LBA) montre une alvéolite à prédominance lymphocytaire. A côté de cette forme bénigne se situe l’hyperplasie lymphocytaire T dite « pseudolymphome » et les proliférations franchement malignes a-2- La fibrose interstitielle diffuse : - De fréquence variable et non corticosensible. - Elle est analogue sur le plan clinique, radiologique évolutif anatomopathologique aux fibroses pulmonaires compliquant les autres connectivites. - L’imagerie objective un syndrome interstitiel radiologique avec des images réticulaires et réticulo-nodulaires. - L’EFR met en évidence un syndrome restrictif. - Le LBA montre une alvéolite à PNN ou éosinophiles. a-3- Autres manifestations : rares - Épanchements pleuraux et hypertension artérielle pulmonaire. b- Atteinte rénale : * Il s’agit le plus souvent d’une tubulopathie en rapport avec une infiltration tubulointerstitielle, se manifestant par une : · Hyposthénurie : (défaut de concentration des urines) avec syndrome polyuropolydipsie. 26 et · Acidose tubulaire distale type I, compliquée parfois d’hypokaliémie sévère et de néphrocalcinose. · Tubulopathie proximale réalisant rarement un syndrome de Fanconi. * L’atteinte glomérulaire plus rare, est liée à la présence de dépôts d’IgM, d’IgG et de C3 et souvent associée à une cryoglobulinémie. Sur le plan histologique, il s’agit d’une glomérulonéphrite membrano-proliférative ou une glomérulonéphrite extra membraneuse. c- Atteinte digestive : A côté des manifestations en rapport avec l’atteinte glandulaire on a rapporté au niveau de : - L’oesophage : des troubles de la mobilité oesophagienne avec apéristaltisme du 1/3 supérieur de l’oesophage. - L’estomac : anomalies de la sécrétion gastrique avec à la fibroscopie « gastrite atrophique en pavé ». - Le foie : Hépatomégalie avec syndrome retentionnel dans environ 25 % des cas par infiltration lymphoplamocytaire. d - Atteinte de l’appareil locomoteur : - L’atteinte articulaire est la plus fréquente des manifestations extra-glandulaires (75 % des patients), à type d’arthralgies récidivantes et d’arthrite d’intensité variable. - Il s’agit d’une atteinte symétrique, qui touche de préférence les métacarpophalangiennes, interphalangiennes proximales et les genoux, non destructrice, à raideur matinale brève. - L’atteinte musculaire est fréquente (1/3 des cas) mais volontiers asymptomatique se limitant parfois à quelques myalgies ou à un discret déficit musculaire. Les enzymes musculaires et l’électromyogramme sont normaux. 27 e- Atteinte neuropsychiatrique : e-1- Manifestations neurologiques : * Atteintes neurologiques centrales : faite des localisations cérébrales, ayant comme conséquences : hémiparésie, aphasie, nystagmus, ataxie, paralysie oculaire, crises comitiales. La résonance magnétique nucléaire (RMN) est l’examen le plus sensible qui montre des hypersignaux en pondération T2 essentiellement au niveau de la substance blanche pouvant simuler une sclérose en plaques. * Lésions médullaires : Myélopathie chronique, myélite transverse, vessie neurologique. * Méningite * Lésions des nerfs périphériques : - Neuropathie sensitive surtout le trijumeau mais également du facial; - Multinévrite ou mononévrite ; atteinte du médian. e-2- Manifestations psychiatriques : (60%) Il peut s’agir d’un syndrome dépressif atypique ou d’anomalies cognitives. f- Atteinte des organes hématopoïétiques : Splénomégalie et /ou adénopathies qui sont le siège d’une hyperplasie folliculaire banale. g- Atteinte vasculaire et cardiaque : Il s’agit essentiellement de : - Syndrome de Raynaud, parfois sévère. - Vascularite surtout leuco-cytoclasique à type de purpura ou nodules ; - Péricardite ; - Coeur pulmonaire chronique secondaire à la fibrose pulmonaire. h- Allergie médicamenteuse : Les sujets atteints de SGS sont réputés avoir des réactions médicamenteuses (20% 28 des cas). Les substances les plus souvent en cause sont : les sels d’or, la pénicilline et le lévamisole. 4- Signes biologiques : 4-1 : Anomalies hématologiques : - Anémie modérée de type inflammatoire dans 25% des cas ; - Leucopénie<4000/mm3 dans 30% des cas ; - Anémie hémolytique ou purpura thrombopénique (plus rares). 4-2 : Anomalies des protéines sériques : - Augmentation de la vitesse de sédimentation (VS) ; - Hypergammaglobulinémie polyclonale ou rarement monoclonale (IgM ou IgG) ; - Cryoglobulinémie retrouvée dans environ 20 % des cas ; - Augmentation de la β2 microglobuline. 4-3 : Anomalies immunologiques : - Facteur rhumatoïde (FR) : présents dans 50 à 75 % des cas ; - Anticorps antinucléaires (AAN), mouchetés ; positifs dans 50 à 100% des cas ; - Les anticorps anti Ro(SSA) et anti-La (SSB), dirigés contre des protéines spécifiques ; les derniers sont plus spécifiques du SGS primitif mais peuvent être présents dans les SGS secondaires. * Les anticorps anti SSA (anti Ro) sont fréquents (30 à 60%) dans les SGS primitif et secondaire. Ces 2 anticorps coexistent dans 50% des cas. * L’anticorps anti Sm spécifique du lupus érythémateux systématique n’est jamais retrouvé dans le SGS primitif. * Sont aussi décrits : Anti-corps anti-_ fodrine, anticorps anti- récepteurs muscariniques. 5- Evolution/ Complications : L’évolution du SGS est habituellement bénigne et stable. Au niveau viscéral elles sont exceptionnellement sévères (poumon, système nerveux central). L’atteinte rénale aboutit rarement à une insuffisance rénale. 29 Les vascularites par cryoglobulinémie ou un lymphome constituent des complications péjoratives. 6- Syndrome de Gougerot Sjogren et lymphomes non Hodgkiniens : La survenue de lymphome malin représente la complication la plus grave de la maladie. Sa fréquence est estimée à 5 à10%. 6-1 : Facteurs prédictifs : a/ Cliniques : - Le lymphome survient habituellement quelques années après l’apparition du SGS mais il peut être de découverte concomitante. Il est plus fréquent en cas d’antécédents d’irradiation cervicale ou d’un traitement immunodépresseur. - Les symptômes les plus fréquents sont: * L’hypertrophie des parotides ou majoration d’une hypertrophie parotidienne pré-existente, splénomégalie, les adénopathies d’apparition récente ou extension d’adénopathies préexistentes; * Altération de l’état général, fièvre inexpliquée. b/ Biologiques : * Augmentation monoclonale ou effondrement sérique des immunoglobulines (notamment les IgM); * Présence de chaînes légères dans les urines ; * Disparition des anticorps et du facteur rhumatoïde ; * Apparition d’une cryoglobulinémie ; * Augmentation rapide de la β2 microglobuline. 6-2 : Localisations : Les plus fréquentes sont ganglionnaires, salivaires, lacrymales et pulmonaires. Autres localisations rares: cutanée, thymique, digestive. Dans les stades évolués il y a un envahissement médullaire et hépatosplénique. 6-3 : Phénotype : Quasi exclusivement B (ce qui permet de différencier le lymphome de 30 l’hyperplasie lymphoïde qui est de type TCD 4). 6-4 : Histologie : Il s’agit surtout de lymphomes de la zone marginale : lymphome de type MALT (tissu lymphoïde associé aux muqueuses) ou monocytoïde de bas grade, avec possibilité de transformation en lymphomes à grandes cellules. IV-DIAGNOSTIC : 1- Positif : Le diagnostic d’un SGS se fait habituellement en 3 étapes : a. Affirmation du syndrome sec sur des données cliniques et /ou paracliniques ; b. Elimination des autres causes de xérophtalmie et de xérostomie ; il faut recherchee des arguments en faveur de l’origine immunopathologique du syndrome sec : - Association d’une connectivite, l’existence d’une maladie auto-immune ou la présence de manifestations extra-glandulaires. - Détection de marqueur immunologique de la maladie : AAN(anticorps antinucléaires) - Mise en évidence d’un infiltrat lymphoplasmocytaire en particulier dans les glandes salivaires. Les critères les plus utilisées sont les Critères Européens de Vitali (1996) : 31 Critères diagnostiques européens établis par Vitali et al. 1) Signes oculaires. Une réponse positive à au moins une des questions. - Avez-vous une sensation d'œil sec de façon gênante, persistante et quotidienne depuis trois mois ? - Avez-vous fréquemment la sensation d'avoir du sable ou du gravier dans les yeux ? - Utilisez-vous des larmes artificielles plus de trois fois par jour ? 2) Signes buccaux. Une réponse positive à au moins une des questions. - Avez-vous quotidiennement et depuis plus de trois mois la sensation d'avoir la bouche sèche ? - Avez-vous eu de façon récidivante ou permanente un gonflement des parotides à l'âge adulte ? - Buvez-vous souvent pour aider à avaler les aliments ? 3) Signes oculaires objectifs. L'un des tests au moins doit être positif. - Test de Shirmer ≤ 5 mm en 5 minutes. - Test au rose Bengale ≥ 4 selon le score de Van Bijsterveld. 4) Signes histologiques. - Focus score ≥ 1 sur la biopsie de glande salivaire accessoire (focus score = nombre de foyers par surface glandulaire examinée de 4 mm 2). On définit un foyer comme une accumulation focale de plus de 50 cellules mononuclées. Ceci correspond à un score de Chisholm ≥ 3 5) Signes d'atteinte salivaire. Positivité de l'un des trois tests suivants. - Scintigraphie salivaire. - Sialographie parotidienne. - Flux salivaire non stimulé (< 1,5 ml en 15 min). 6) Auto-anticorps. - Présence dans le sérum de l'un ou l'autre ou les deux parmi : anticorps anti- SSA (Ro) et anti-SSB (La). Le SGSp est défini par : 1-La présence de 4 des 6 critères dont le critère histologique ou le critère sérologique. 2-La présence d’au moins 3 des 4 critères objectifs (items 3, 4,5 ou 6). 2- Différentiel : 2-1/ Causes locales : a/ Devant une xérophtalmie/ Kératoconjonctivite séche : 32 - Alacrymie congénitale - Atrophie ou obstruction des glandes et canaux : brulure chimique, séquelles de trachome… - Affections neurologiques - Hypolacrymie sénile. - Localisations conjonctivales des dermatoses bulleuses. b/ Devant une xérostomie/ tuméfaction parotidienne : - Aplasie des glandes salivaires principales ou parotidectomie - Radiothérapie cervico-faciale - Asialies neurologiques - Tuméfaction parotidienne : nutritionnelles (cirrhose, diabète..), tumorales, systémiques (sarcoïdose), infectieuses (cytomégalovirus, virus ourlien) c/ Devant un syndrome sec : - Syndrome sec du sujet âgé - Syndrome sec iatrogène : psychotropes, anti cholinergiques, béta-bloquants, para sympathicolytiques, anti hypertenseurs centraux, certain antiinflammatoires non stéroïdiens. - Granulomatoses surtout la sarcoïdose - Les infections à HIV : avec infiltration de type CD8 - Affections par dépôts : Hémochromatose, amylose - Hyperlipoprotéinémie. VI- TRAITEMENT : 1-Traitement symptomatique du syndrome sec : a/ Traitement de la xérophtalmie : - Larmes artificielles/ Gels larmes - Occlusion des canaux lacrymaux inférieurs. - Mucolytiques : la bromhéxine (Bisolvon 48 mg/j ; 4 cp/j) - Les collyres à base de corticoïdes sont fortement contre indiqués. 33 b/ Traitement de la xérostomie : - Règles hygiéno-diététiques * Aliments liquides ou semi liquides * Suppression du tabac et de l’alcool * Brossage biquotidien au fluor et soins dentaires - Salive artificielle ; Artisial R - Sialagogues : pilocarpine, anetholtrithione « SurfarlemR » - Dispositifs endobuccaux, pipettes… c/Traitement des autres localisations du syndrome sec : - Lubrifiants vaginaux - Sérum physiologique en cas de xérorhinie - Crèmes dermiques. d/ Traitement des manifestations systémiques : 1) Les antimalariques de synthèse : surtout dans les formes avec hypergammaglobulinémie ; hydroxychloroquine à la dose de 6-7mg/Kg/jour. 2) Anti- inflammatoires non stéroïdiens : en cas d’arthralgies ou de myalgies. 3) Benzodiazépines/ Antidépresseurs tricycliques : en cas de douleurs neurologiques. 4) Corticoïdes : dans les formes graves à des doses d’environ 60 mg/j au début, avec diminution progressive, poursuivies plusieurs mois. Leurs indications sont les manifestations extraglandulaires : vascularite, pneumopathie interstitielle, néphropathie, neuropathie. Une prescription en cures courtes peut être indiquée dans les tuméfactions volumineuses et récidivantes des glandes salivaires. 5) Les immunosuppresseurs : Leur utilisation doit être prudente car ils risquent d’induire des syndromes lymphoprolifératifs. Ils sont indiqués dans les formes graves avec complications potentiellement redoutables. 34 VII- CONCLUSION Le SGS est une maladie systématique poly viscérale inflammatoire et dysimmunitaire, caractérisée par un syndrome lymphoexocrinien, pouvant être primitifs ou secondaire. Son diagnostic repose sur un faisceau de signes cliniques, des examens complémentaires, surtout l’histologie et l’immunologie. Le traitement est avant tout symptomatique ; les immunosuppresseurs et les corticoïdes seront indiqués en cas de complications viscérales. Le pronostic est dominé par le risque de transformation lymphomateuse POST-TEST : 1) Les anomalies immunologiques suivantes peuvent se voir au cours du SGS : A. Un Facteur rhumatoïde positif B. Des AAN positifs C. Des Anti SSB positifs D. Des ANCA positifs E. Des anticorps anti-cardiolipines positifs 2) Les examens paracliniques indispensables pour le diagnostic du SGS sont: A. Une électrophorèse des protéines B. Une fibroscopie digestive avec biopsies C. La recherche des anticorps anti SSA D. Une biopsie des glandes salivaires accessoires E. Une radiographie thoracique 3) Les critères européens de diagnostic du SGS sont : A. Une xérostomie B. Une sécheresse cutanée C. Une sialadénite lymphocytaire chronique stade II de Chisholm D. Une polyarthrite E. Des anticorps anti- SSA positifs 4) Les signes cliniques prédictifs d’une transformation lymphomateuse d’un SGS sont : A. Une fibrose pulmonaire interstitielle B. Une altération de l’état général C. Une hypertrophie des parotides D. Une polyarthrite 35 E. Des adénopathies d’apparition récente 5) QROC : Citer deux étiologies du syndrome sec en dehors du syndrome de Gougerot Sjogren Réponses 1) A, B, C 2) C, D 3) A, E 4) A, C, E 5) Devant un syndrome sec : • Syndrome sec du sujet âgé • Syndrome sec iatrogène, psychotropes, anti cholinergiques, B bloquants, para sympathicolytiques, anti hypertenseurs centraux, certain anti inflammatoires non stéroïdiens • Granulomatoses surtout la sarcoïdose • Les infections à HIV • Affections par dépôts : Hémochromatose, amylose 36 La MALADIE DE BEHCET Cours Magistral - durée 1H 37 MALADIE DE BEHCET I-Introduction –Définition La maladie de Behçet (MB) est une maladie inflammatoire chronique, de pathogénie inconnue, définie par l’association d’une aphtose buccale, ou le plus souvent, bucco-génitale associé à des manifestations systémiques diverses dont les plus fréquentes sont cutanéo-muqueuses, articulaires et oculaires et les plus graves sont neurologiques, vasculaires et intestinales. Elle a pour substratum anatomique une vascularite à prédominance veineuse. Son diagnostic repose sur un ensemble de critères cliniques .L’évolution se fait par poussées. Le traitement est symptomatique avec comme but la diminution de la fréquence et de l’intensité de poussées. II-Epidémiologie La maladie de Behçet est ubiquitaire, observée avec prédilection dans les pays du bassin méditerranéen et au japon. Elle touche essentiellement le sujet jeune avec un pic de fréquence entre 20 et 30 ans, rare chez l’enfant et exceptionnelle après l’âge de 60 ans. La prédominance masculine est évidente dans les pays méditerranéens (8H/1F) alors qu’au Japon et dans les pays anglo-saxons, elle est discrètement féminine. III-Etiopathogénie La pathogénie de la maladie de Behcet est inconnue. Cependant, les donnes épidémiologiques, cliniques et expérimentales montrent l’importance du terrain et de l’environnement. 1-Facteurs génétiques : Ils sont attestés par la fréquence de l’antigène HLA B51 (60-80% cas), la présence des cas familiaux (5%). la présence de l’antigène HLA B51 confère un risque de développer la MB de 4,6 en Tunisie et de 38 3.6 au Japon. Plus récemment, grâce à des techniques d’amplification génique, il a été démontré que le gène pathogène de la MB n’est pas le gène HLA B 51lui même, mais un autre gène situé entre celui de HLA B et du TNF qui est dit le gène MICA. 2- Facteurs infectieux -Présence d’inclusions virales dans les frottis d’aphtes ainsi que des anticorps sériques anti-herpès - Infections streptococciques et anticorps antistreptococciques sériques 3- Facteurs immunologiques : Les perturbations immunologiques au cours de la MB intéressent surtout l’immunité cellulaire avec une augmentation de l’activité chimiotactique des polynucléaires neutrophiles ainsi que l’activité cytotoxique des lymphocytes T. La MB est vraisemblablement d’origine multifactorielle, l’infection pouvant avoir un rôle inducteur ou déclenchant de la réaction inflammatoire sur un terrain génétiquement prédisposant. 39 IV-Etude clinique La maladie de Behçet est caractérisée par un grand polymorphisme clinique ou prédominent l’atteinte cutanée et oculaire. Ces manifestations évoluent par des poussées de durée et périodicité variable. 1/manifestations cutanéo-muqueuses Elles révèlent la maladie dans 2/3 des cas, et émaillent l’évolution d’une manière quasi constante. Exceptionnellement, elles peuvent survenir après les autres manifestations systémiques. A) Aphtose buccale (80-90%) Signe cardinal de la maladie, elle se présente comme une ulcération unique ou multiple, de taille variable (de quelques millimètres à l’aphte géant > 5cm), de localisation surtout au niveau de la face interne des lèvres et des bords de la langue. Cette ulcération présente des bords taillés « à pic » avec un fond nécrotique ou jaune beurre et un halo inflammatoire. Les aphtes sont douloureux en contact des aliments chauds ou épicés ; ils persistent 1à 2 semaines et guérissent généralement sans séquelles. Leur évolution est marquée par des récidives dont la fréquence est variable. B) Aphtose génitale Très évocatrice de la MB, elle est présente dans environ 65% des cas, avec le même aspect que l’aphte buccal, mais plus profond et moins récidivant. L’association avec l’aphtose buccale constitue l’aphtose bipolaire. Chez l’homme, ces aphtes siègent avec prédilection sur les bourses et intéresse rarement le gland. Chez la femme, ils siègent avec prédilection au niveau des petites et de grandes lèvres. L’aphte génital laisse une cicatrice indélébile qui permet un diagnostic rétrospectif. 40 C) Signes cutanés *Pseudo folliculite nécrotique Lésion présente dans 50-60% de cas, à type de papulo-pustule aseptique, non centrée par un poil, qui cicatrise sans laisser des traces. Elle siège surtout sur le dos, le visage, les membres inférieurs, les fesses et les cuisses. Ces lésions peuvent prendre l’aspect acnéiforme papulo-nodulaire qui évoluent vers la pustule. * Nodules dermo-hypodermiques Ils peuvent se rencontre dans 30à40% des cas, surtout au niveau des membres inférieurs, prenant deux aspects : -Lésions de type érythème noueux rouges vifs accompagnant une arthrite et de résolution rapide (quelques jours) -Lésions de consistance dure, de coloration sombre, rouge violacée, contemporaines d’une phlébite superficielle et d’évolution torpide (quelques semaines) * Hypersensibilité cutanée : Test pathergique Il s’agit d’une lésion de type pseudofolliculite nécrotique qui apparaît 24-48h après une effraction dermique (ex : injection) cette réaction plus fréquente chez le sexe masculin, est nette au cours des poussées ; elle est atténuée par le traitement corticoïde. Le test pathergique représente la reproduction du phénomène d’hypersensibilité par une injection en i.v. ou s.c à l’eau distillée, au niveau de l’avant bras. La lecture se fera entre le 24La biopsie de la lésion obtenue (significative si supérieure à 2mm !) objective des lésions de vascularité et représente un bon élément diagnostic. 41 * Aphtose cutanée Lésion rare d’aspect similaire à l’aphtose bucco-génitale, de localisation surtout aux plis (aisselle, entre les orteils …) qui guérie avec des séquelles. 2/ Les manifestations oculaires Elles constituent la 2ème manifestation clinique par ordre de fréquence (60% de cas) après les signes cutanés. Les lésions peuvent être au niveau du segment antérieur, postérieur et de la rétine et conditionnent le pronostic fonctionnel par leur bilatéralisation fréquente. a)L’uvéite antérieure (iridocyclite), non spécifique de la M.B peut évoluer d’une manière quiescente, visualisée par la lampe à fente. Elle est visible en cas d’hypopion (épanchement purulent, aseptique de la chambre antérieure de l’œil), pouvant se compliquer de synéchies et d’hypertonie oculaire. b) L’uvéite postérieure est la manifestation inflammatoire la plus fréquente et la plus grave c) La vascularite rétinienne est traduite par des lésions de périphlébite, periartérite et de thromboses de l’artère et / ou de la veine centrale de la rétine et de ses branches. L’artériographie rétinienne à la fluorescéine, peut mettre en évidence des lésions infra cliniques et permet de suivre l’évolution sous traitement. D’autres manifestations oculaires tel que la paralysie des nerfs oculomoteurs, ou l’œdème papillaire du à une hypertension intracrânienne (HTIC) secondaire à une lésion neurologique ou à des thromboses des veines de la rétine, peuvent se voir, La localisation oculaire détermine le pronostic fonctionnel de la maladie, car les lésions surtout du segment postérieur et de la rétine peuvent aboutir à la cécité. 42 3) Manifestations articulaires : Atteinte en général précoce, asymétrique et se présente surtout sous forme d’arthralgies inflammatoires touchant principalement les genoux et chevilles ou bien à type d’oligoarthrite. La polyarthrite est rare. Il existe souvent des myalgies diffuses associées. 4) Manifestations vasculaires : ou angio-Behcet (6-38%) 5) Manifestations neurologiques : 4-42% 43 6) Manifestations digestives : - Douleurs abdominales, troubles de transit, hémorragie digestive - Une localisation œsophagienne peut prendre l’aspect d’ulcérations unique 44 ou multiples source de dysphagie, ou des varices secondaires à des thromboses du système cave supérieur ou porte. -L’atteinte intestinale se manifeste surtout par des ulcérations iléocæcales pouvant s’étendre sur plusieurs segments ou évoluer dans un tableau chirurgical (perforation digestive) 7) Manifestations cardiaques : peuvent toucher les 3 tuniques Péricardite, atteinte myocardique rare et endocardique exceptionnelle. 8) Manifestations rénales : exceptionnelles V) Diagnostic positif un critère majeur et 2 critères mineurs (Tableau 1) 45 Tableau I : Critères diagnostiques de l’ISG Critère majeur : ulcération buccale récidivante (au moins trois fois par an) Associé à deux ou plus des critères suivants : -Ulcération génitale récurrente - Lésion oculaire (uvéite antérieure ou postérieure et/ou vascularite rétinienne) -Lésions cutanées (érythème noueux, pseudofolliculite ou lésion papulopustuleuse ou nodule acnéifor - Test pathergique positif 46 47 VI) Evolution-pronostic 48 VII) Traitement TRAITEMENT GENERAL o Formes cutanéo-muqueuses et articulaires - Colchicine, Aspirine - AINS Autres : Dapsone, Torental, etc o Formes avec atteintes viscérales - Corticothérapie ( bolus et orale) - Immunosuppresseurs -Biothérapie TRAITEMENT LOCAL POST-TEST 1) Chez un sujet jeune de sexe masculin ayant une aphtose buccale récidivante, la maladie de Behçet est retenue devant la présence de (s) : a-Arthrites des grosses articulations b-Erythème noueux c-Uvéite postérieure d-Thrombose veineuse e- Aphtose génitale 2) Citer 3 diagnostics étiologiques d’aphtose buccale en dehors de la maladie de Behçet REPONSES 1) b, c, e 2) Aphtose buccale isolée, Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique, maldie de Takayasu 49 LUPUS ERYTHEMATEUX SYSTEMIQUE Cours Magistral - durée 1H I-Intérêt du sujet : Le lupus érythémateux systémique est une connectivite fréquente de la jeune femme. Sa symptomatologie clinique est polymorphe, avec possibilité de complications organiques graves. II-Objectifs : 1-Reconnaitre les facteurs étiopathogéniques 2-Préciser les principales atteintes cliniques 3-Demander un bilan de première intention 4-Déterminer les examens décisifs nécessaires au diagnostic 5-Porter le diagnostic positif selon les critères de l’ACR 6-Evoquer des diagnostics différentiels en fonction du type d’appareil atteint 7-Identifier les éléments pronostiques des atteintes organiques 50 LUPUS ERYTHEMATEUX SYSTEMIQUE I-Introduction -Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune, dotée d’un grand polymorphisme clinique et caractérisée par la production d'anticorps antinucléaires (AAN) particulièrement les anticorps anti-acide désoxyribonucléique natifs (anti-DNA). -Le LES touche essentiellement la femme jeune en période d’activité génitale (neuf femmes pour un homme). -Sa pathogénie reste encore discutée. De nombreux facteurs génétiques, endocriniens, immunologiques et d'environnement contribuent au déclenchement puis à l'entretien de la maladie. -Le mode de présentation de la maladie lupique est extrêmement polymorphe rendant compte des difficultés diagnostiques ; c’est ainsi pour faciliter et uniformiser le diagnostic, des critères de classification ont été établis - Le pronostic est fonction de la nature des lésions viscérales reposant surtout sur les atteintes rénales et vasculaires, avec une mortalité ramenée à 1 % par année d’ancienneté de la maladie. II- Epidémiologie -Le LES touche neuf femmes pour un homme. L’âge de début se situe avec un maximum dans les deuxième et troisième décennies, le diagnostic étant souvent décalé de 5 à 10 ans. -L’incidence de la maladie varie selon les pays, de 0,2 à 10 nouveaux malades par an pour 100 000 habitants. La prévalence varie, selon les enquêtes, de 15 à 60 cas par an pour 100 000 habitants. -La maladie est deux à cinq fois plus fréquente chez les sujets noirs vivant aux États-Unis ou dans les pays de zone Caraïbes que chez les sujets blancs. 51 -Elle est trois fois plus fréquente chez les sujets originaires d’Extrême-Orient que chez les Européens. -La fréquence des lupus familiaux varie de 4 à 12 % selon les séries. III- Physiopathologie Le LES est une maladie autoimmune caractérisée par une importante production d’auto-anticorps et de complexes immuns (CI), pouvant se déposer dans différents organes cibles. Ces dépôts de CI conduisent à une inflammation et à des lésions tissulaires responsables de la grande diversité des manifestations cliniques de la maladie. La physiopathologie du LES reste imparfaitement élucidée, faisant intervenir des interactions complexes entre des facteurs environnementaux, génétiques, hormonaux et immunologiques. 1- Facteurs environnementaux Les facteurs d’environnement susceptibles de favoriser l’apparition d’une réaction autoimmune sont les : - Médicaments inducteurs par le biais de liaisons d’amines aromatiques avec les antigènes de soi. - Agents infectieux (bactériens ou viraux). - UV par l’intermédiaire d’une stimulation de l’apoptose des kératinocytes, pourraient conduire à l’exposition anormale de certains antigènes nucléaires, et en particulier les nucléosomes. Ces antigènes pourraient être reconnus par des auto-anticorps, chez un patient dont les mécanismes de régulation de la réaction immunitaire sont diminués (Figure 1). 2- Facteurs génétiques L’influence des facteurs génétiques est bien connue dans le LES. La prévalence de la maladie est variable selon l’origine ethnique avec une plus grande fréquence chez les non caucasiens. Le risque de développer un LES chez un apparenté du premier degré d’un patient atteint de la maladie est environ 20 fois supérieur à 52 celui de la population générale. Le taux de concordance chez les jumeaux dizygotes varie de 3 à 10%, et atteint 24 à 58% chez les jumeaux homozygotes. Certains gènes de susceptibilité peuvent avoir un rôle majeur dans l’apparition de la maladie lupique, comme le très rare déficit en C1q qui est associé à un LES chez plus de 90% des patients. 3-Les facteurs hormonaux Le lupus prédomine chez la femme jeune, avec un sex ratio de neuf femmes pour un homme avant la ménopause. Des poussées lupiques peuvent survenir avec la prise d’œstrogènes, au cours de la grossesse ou en cas d’utilisation des inducteurs de l’ovulation. Une augmentation du taux 17β-estradiol et une diminution de la testostérone plasmatique ont été observées chez les femmes lupiques. Un taux élevé d’œstrogènes est susceptible de jouer un rôle dans la réaction immunitaire en stimulant la réponse immunitaire humorale et la production d’anticorps. 4 - Facteurs immunologiques A-Implication de l’immunité innée L’immunité innée occupe une place centrale dans la physiopathologie du LES, à travers l’intervention des cellules clés du système immunitaire : les cellules dendritiques (CD) ou cellules présentatrices d’antigène (CPA) professionnelles. En effet au cours du LES, le réseau des CD est activé et capable de capturer de grandes quantités de matériel nucléaire pour activer secondairement les cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B). Les CI circulants en stimulant les CD plasmocytoïdes vont induire une sécrétion de grandes quantités d’interféron α (IFN α). Cette cytokine va activer les CD myéloïdes qui vont capter des autoantigènes nucléaires et migrer au niveau des organes lymphoïdes secondaires pour induire la réponse autoimmune en activant les LT CD4+ puis secondairement les LB. B- Implication de l’immunité adaptative 53 B-1-Lymphocytes B : Le LES est caractérisé par une stimulation excessive des LB conduisant à la production d’auto-anticorps dirigés contre le matériel nucléaire, en particulier l’ADN et/ou les ribonucléo-particules, et impliqués dans la genèse des lésions. Outre leur capacité à sécréter des auto-anticorps, les LB, cellules présentatrices de l’antigène, participent à l’entretien de la maladie en activant les LT auto-réactifs et en secrétant certaines cytokines (l’interleukine 6 et10). B.2. Lymphocytes T : Au cours du LES, les LT présentent des anomalies au niveau de leur répartition et de leur capacité de réponse à la stimulation. En effet, il a été démontré que les LT des patients lupiques répondent de manière anormalement puissante à la stimulation de leur récepteur de surface (TCR). La pathogénie du LES est résumée dans la figure 1. Fig. 1. Principaux facteurs de susceptibilité au LES et leur rôle hypothétique dans la pathogénie de la maladie 54 III- Etude clinique 1-Signes généraux Ils témoignent habituellement de l’évolutivité de la maladie. La fièvre est le signe le plus fréquent (50 à 80 % des cas), elle invite à rechercher une complication infectieuse, locale ou générale, très fréquente sur ce terrain. Elle s’accompagne de fatigue de façon constante, et parfois de perte de poids. Les signes généraux, très corticosensibles, précèdent souvent une poussée viscérale de la maladie. 2-Manifestations cutanées Elles inaugurent l’affection une fois sur quatre, elles peuvent manquer tout au long de l’évolution également une fois sur quatre. On distingue les lésions dermatologiques spécifiquement lupiques et les lésions liées à une vascularite. A-Lésions lupiques : (Tableau 1) On distingue trois types de lésions cutanées lupiques : A-1- lupus cutané aigu avec érythème malaire (verspertilio). Cet érythème des pommettes s’étend volontiers au décolleté, il prend souvent un caractère centrifuge, gagnant le front, le pavillon des oreilles. Cette éruption peut siéger à d’autres zones cutanées, dos des doigts notamment, avec un aspect érythématopapulo-squameux épargnant les régions articulaires. A-2- lupus chronique dominé par les lésions de lupus discoïde, plaques érythémateuses circonscrites, uniques ou multiples, progressant vers la périphérie, d’aspect papulosquameux, plus rarement prenant un aspect hypertrophique. Ces lésions siègent au visage, aux oreilles, au cuir chevelu, laissant souvent une alopécie définitive, voire aux membres. A-3- lupus cutané subaigu avec 2 aspects : papulo-squameux (psoriasiforme) et annulaire polycyclique. Ces lésions sont photosensibles. 55 Tableau 1 : Les lésions lupiques B- Lésions de vascularite Elles sont un indice précieux d’évolutivité et d’activité de la maladie. Les plus fréquents sont: érythème et œdème périunguéal, purpura ou de pétéchies, télangiectasies, livedo réticulaire, urticaire, plus rarement de nodules souscutanés d’allure rhumatoïde, voire d’ulcération de jambe ou de gangrène distale. L’étude en immunofluorescence directe d’une lésion lupique met en évidence des dépôts d'immunoglobulines (IgG, A ou M) et/ou de complément (C1q, C3) à la jonction dermo-épidermique dans 90% des cas de lupus aigu et chronique et 60% des cas de lupus subaigu. Cette bande lupique est présente en peau saine dans 36 à 90% des cas de LES, plus souvent en zone exposée qu’en zone non-exposée, sa spécificité étant moindre en zone exposée. C- Lésions des muqueuses et des phanères Les lésions muqueuses sont le fait de lupus actif, en particulier les ulcérations du palais osseux, voire des muqueuses vaginales ou anales. Il peut s’agir plus rarement de perforations de la cloison nasale. L’alopécie peut être soit diffuse, en rapport avec l’évolutivité de la maladie, soit circonscrite en plaques, parfois cicatricielle de lésions de lupus discoïde guéri. Les ongles sont parfois le siège d’une dépression en cupule ou d’une striation, voire d’une onycholyse, témoin d’un lupus actif. Des hémorragies sous-unguéales en 56 flammèches doivent faire rechercher un syndrome des antiphospholipides associé. 3-Manifestations rhumatologiques Elles inaugurent la maladie une fois sur deux, et sont présentes au cours de l’évolution huit à neuf fois sur 10. A- Arthralgies et arthrites -Les arthralgies résument les manifestations articulaires une fois sur quatre. Elles sont vives, et résistent volontiers aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Elles s’accompagnent de myalgies. -Les arthrites réalisent habituellement une polyarthrite bilatérale et symétrique, elles sont présentes chez 80 % des malades au moment du diagnostic. Leur évolution est soit aiguë, soit subaiguë avec raideur matinale et parfois nodules sous-cutanés transitoires, rappelant des nodules rhumatoïdes. Elles sont parfois chroniques, réalisant trois aspects principaux : soit une synovite non destructrice et non déformante, soit une atteinte déformante type main ou pied de Jaccoud (5 % des cas) secondaire à une hyperlaxicité capsulo-ligamentaire, sans destruction radiologique, soit plus rarement forme déformante et destructrice dans les formes frontières associées à une polyarthrite rhumatoïde. L’examen du liquide synovial montre un liquide souvent peu cellulaire, 2 à 5 000 éléments par mm3, où dominent des lymphocytes. Le complément synovial total est abaissé. L’image histologique de la synoviale est celle d’une inflammation subaiguë non spécifique. B-Ténosynovites et ruptures tendineuses La ténosynovite des fléchisseurs est responsable d’un syndrome du canal carpien. Les ruptures tendineuses intéressent principalement le tendon rotulien, parfois le tendon quadricipital ou le tendon d’Achille. C- Ostéonécroses aseptiques 57 Leur fréquence clinique moyenne est de 10 à 15 %. La pratique d’imageries par résonance magnétique (IRM) systématiques a confirmé la grande fréquence des ostéonécroses aux hanches et aux genoux. Les os les plus souvent touchés sont par ordre de fréquence décroissante : l’extrémité supérieure du fémur, les condyles fémoraux, les plateaux tibiaux et la tête humérale. La bilatéralité est fréquente, ainsi que les atteintes multiples. Le rôle favorisant des fortes doses de corticoïdes est souligné par tous les auteurs. D-Manifestations musculaires Les myalgies sont présentes une fois sur deux, satellites de signes généraux et de manifestations articulaires. L’élévation des créatines phosphokinases (CPK) et des aldolases est plus rare. 4- Manifestations cardiaques et vasculaires Les manifestations cardiaques intéressent les trois tuniques du cœur, ainsi que les coronaires. -La péricardite est d’expression clinique dans 20 à 30 % des cas, échographique dans 40 % des cas, et anatomique dans 60 à 70 % des cas. Exceptionnellement, elle se révèle par une tamponnade, de pronostic défavorable. L’évolution vers la constriction est rare. -La myocardite est habituellement sans traduction clinique, dépistée par l’échographie, elle se complique parfois d’un trouble du rythme, à type de bloc de conduction, rarement complet. Elle serait plus fréquente chez les sujets porteurs d’anticorps anti-U1RNP. Elle doit être distinguée d’une myocardite toxique induite par les antimalariques. - L’endocardite, dans sa forme anatomique majeure, prend l’aspect de l’endocardite verruqueuse décrite par Libmann et Sacks. Elle se traduit cliniquement par un souffle valvulaire, mitral ou aortique, et peut se compliquer d’une insuffisance cardiaque congestive. Une greffe oslérienne est possible. 58 - L’atteinte coronaire se traduit par un angor ou un infarctus du myocarde responsable d’un pic de mortalité tardive. Les facteurs de risque associés sont les antécédents familiaux, une hypertension artérielle, une hypercholestérolémie supérieure à 2 g, l’obésité, le tabagisme, un diabète ou une sédentarité excessive. Ils doivent être corrigés par tous les moyens. Les manifestations vasculaires sont : - L’hypertension artérielle est rapportée chez 15 à 70 % des malades, soit satellite d’une insuffisance rénale, soit favorisée par une corticothérapie. -Le syndrome de Raynaud est présent dans 20 à 30 % des cas -L’atteinte artérielle des gros troncs et des artères nominées peut être responsable d’ischémie distale ou de nécrose viscérale, de pronostic très défavorable. -Les thromboses sont notées dans 8 à 20 % des cas. Elles sont emboligènes. Elles peuvent intéresser les territoires des membres, mais aussi les veines viscérales ou les veines caves. Leur caractère récidivant est très évocateur de la présence d’anticorps antiphospholipides. 4- Manifestations pleuro-pulmonaires - L’atteinte pleurale uni- ou bilatérale survient à un moment quelconque de l’évolution chez 25 à 50 % des malades. Elle est récidivante dans 10 % des cas, révélatrice dans 2 à 3 % des cas et cortico-sensible. Il s’agit habituellement d’une pleurésie sérofibrineuse contenant une majorité d’éléments mononuclés et un taux de complément effondré. -Les localisations parenchymateuses peuvent revêtir plusieurs tableaux : La plus bruyante, la pneumonie lupique, non infectieuse, est aussi la plus rare (2 à 10 % des cas). La plus grave est le tableau d’hémorragie intra-alvéolaire avec une insuffisance respiratoire aiguë, une image radiographique de poumon blanc, et une chute de l’hémoglobine. 59 La fibrose interstitielle diffuse clinique et radiologique n’est observée que dans 3 à 10 % des cas. On décrit également un syndrome restrictif lié à des poumons rétractés (« shrinking lung ») et des paralysies diaphragmatiques. L’hypertension artérielle pulmonaire est rare (4 à 11 %). Elle peut être primitive ou liée à des thromboses ou embolies itératives dans le cadre d’un syndrome des anticorps antiphospholipides. Toutes ces manifestations parenchymateuses ou pariétales doivent être différenciées des pneumopathies infectieuses qui surviennent dans 10 à 30 % des cas. 5- Manifestations rénales -Dominées par les atteintes glomérulaires, elles constituent la deuxième cause de mortalité de lupus érythémateux systémique. Elles demeurent l’un des principaux facteurs de pronostic. La fréquence exacte de l’atteinte rénale, appréciée par l’existence d’une protéinurie franche, varie entre 40 et 60 %. La généralisation des biopsies rénales montre que la fréquence anatomique était plus élevée, 70 à 80 % des cas. Les atteintes glomérulaires surviennent habituellement au cours des premières années d’évolution, mais dans un tiers des cas, elles sont plus tardives. L’atteinte rénale doit être recherchée systématiquement par : - L’examen clinique - Bilan biologique : urée, créatinine, sédiment urinaire, protéinurie de 24 h, HLM - Biopsie rénale : intérêt diagnostic, thérapeutique, et pronostic. Elle sera pratiquée en présence d’anomalies cliniques et/ou biologiques. La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) distingue : • Classe I : rein optiquement normal, sans dépôt en immunofluorescence • Classe II : glomérulonéphrite mésangiale pure, se traduisant habituellement par une protéinurie, avec ou sans hématurie microscopique 60 • Classe III : glomérulonéphrite segmentaire et focale, proliférative, se traduisant par une protéinurie avec rarement un syndrome néphrotique impur, sans insuffisance rénale • Classe IV : glomérulonéphrite diffuse proliférative avec protéinurie et syndrome néphrotique, hématurie, leucocyturie et parfois insuffisance rénale). C’est dans cette forme que l’on observe les aspects histologiques les plus caractéristiques, avec une prolifération mésangiale, endothéliale et souvent épithéliale, les parois vasculaires sont soulignées par des dépôts sous-endothéliaux, prenant l’aspect classique en anse de fil de fer, ou « wire-loop ». Les corps hématoxyliques de Gross sont pathognomoniques, mais très rares (3 % des cas). En immunofluorescence, il existe des dépôts diffus d’immunoglobulines G, A et M, ainsi, que des fractions C3, C4 et C1q du complément. • Classe V : glomérulonéphrite extramembraneuse se traduisant habituellement par un syndrome néphrotique impur sans insuffisance rénale • Classe VI : glomérulonéphrite avec sclérose avancée. Il s’y associe habituellement des lésions interstitielles. -D’autres lésions sont parfois retrouvées, en particulier des thrombi vasculaires, des aspects de glomérulite ischémique devant faire rechercher un syndrome des anticorps antiphospholipides associé. -Exceptionnellement, on trouve une néphropathie interstitielle isolée, avec dépôts d’immunoglobulines sur les basales tubulaires. 6-Atteintes neurologiques Elles constituent la troisième cause de mortalité du lupus après les complications infectieuses et l’atteinte rénale. Leur fréquence globale est en moyenne de 30 à 40 %. -Sur le plan neurologique, peuvent être observés des céphalées (migraines et hypertension intracrânienne bénigne), des crises comitiales, des syndromes méningés récidivants en rapport avec une méningite lymphocytaire aseptique, 61 des accidents hémiparétiques ou hémiplégiques, une myélite aiguë, des atteintes névritiques uniques ou multiples, des mouvements anormaux de type choréiforme. Les vascularites rétiniennes qui peuvent survenir au cours des poussées lupiques. Certains accidents neurologiques sont vraisemblablement à mettre sur le compte de phénomènes ischémiques liés à des thromboses secondaires au syndrome des antiphospholipides. - Sur le plan psychiatrique, les symptômes peuvent aller de l'instabilité émotionnelle aux manifestations psychotiques sévères, en passant par des états dépressifs et des syndromes confusionnels aigus accompagnant les poussées de la maladie. Il est parfois extrêmement délicat d'attribuer au lupus certaines de ces manifestations psychiatriques, en particulier quand une corticothérapie est déjà en cours. Le fond d’œil peut montrer des exsudats cotonneux ou des nodules dysoriques associés constamment à un lupus cliniquement actif. Le liquide céphalorachidien (LCR) est anormal dans un tiers des cas environ avec une hyperprotéinorachie modérée, la pléiocytose est beaucoup plus rare. La TDM cérébrale peut montrer des lésions ischémiques ou hémorragiques ou être normale. L’IRM permet d’approcher le mécanisme et de préciser la topographie des lésions cérébrales. 7- Manifestations hématologiques : Des adénopathies sont présentes chez 20 à 60 % des patients. Elles témoignent de l’évolutivité de la maladie. Il s’agit de ganglions inflammatoires bénins, superficiels et plus rarement profonds. Une splénomégalie modérée est présente chez 10 à 20 % des patients, en dehors de toute hémolyse. 8-Manifestations digestives et hépatiques 62 L’anorexie, les nausées, les vomissements accompagnent habituellement une poussée de la maladie (10 à 50 %). Les douleurs abdominales relèvent de mécanismes variés : ascite avec parfois une pseudoobstruction intestinale, hémopéritoine, mais surtout se méfier d’une pancréatite ou d’une perforation intestinale liée à une vascularite. L’atteinte hépatique est classiquement rare, avec une hépatomégalie dans 10 à 30 % des cas, un ictère dans 3 % des cas, souvent lié à une hémolyse. IV- Signes biologiques Revêtent un double intérêt au cours du LES : diagnostique et pronostique car certaines anomalies biologiques suivent l’évolutivité de la maladie et constituent ainsi un paramètre objectif utile pour le suivi. 1-Syndrome inflammatoire -La vitesse de sédimentation est élevée au cours des poussées dans 80 à 100 % des cas. Elle revient à la normale en période de rémission, mais peut rester augmentée du fait d’une hypergammaglobulinémie persistante ou d’une insuffisance rénale chronique. -La protéine C réactive s’élève peu au cours des poussées évolutives du lupus, sauf en cas de sérite, les taux très élevés devant faire rechercher une complication infectieuse. 2- Manifestations hématologiques - L’anémie est notée chez 25 à 50 % des patients. Il s’agit habituellement d’une anémie de type inflammatoire. L’anémie hémolytique avec un test de Coombs positif, de type IgG et complément est rare (5 %). - La leucopénie est notée à un moment ou à un autre de l’évolution dans 20 à 80 % des cas. Elle intéresse essentiellement les lymphocytes (40 % des cas). - Une thrombopénie inférieure à 100 000 éléments/mm3 s’observe chez 10 à 50 % des cas. Il s’agit d’une thrombopénie périphérique, le plus souvent modérée, 63 entre 50 et 100 000 éléments/mm3, volontiers associée à un syndrome des anticorps antiphospholipides, -Les Troubles de l’hémostase sont dominés par la présence d’un anticoagulant circulant de type antiprothrombinase, encore appelé anticoagulant lupique. Il se traduit par un allongement du temps de céphaline kaolin (TCK) et une sérologie syphilitique positive. 3-Bilan immunologique A-Les anticorps anti-nucléaires (AAN) : constituent un marqueur biologique quasi constant (98 %) du LES. Cette anomalie constitue à elle seule le onzième critère de classification de l’ACR. Seuls les titres supérieurs ou égaux à 160 sont considérés positifs. La fluorescence au cours du lupus est le plus souvent de type homogène ou de type moucheté. L’aspect homogène correspond habituellement à des anticorps anti- nucléoprotéines, anti-ADN natif ou dénaturé, anti-histones. L’aspect moucheté doit faire rechercher des anticorps spécifiques d’antigènes solubles, telles que les spécificités U1-RNP, Sm, plus rarement SS-B et pour certains substrats anti- SS-A (Ro). Les anticorps anti-ADN natif sont très spécifiques et présents chez 70 % des lupus à un moment quelconque de l’évolution ; Ils sont recherchés soit par immunofluorescence indirecte sur kinétoplasme de Crithidia luciliae, soit par la méthode radioimmunologique de Farr, soit plus récemment par des méthodes Enzyme linked immunosorbent assay (Elisa). Les anticorps anti-histones sont présents avec une fréquence identique au cours du lupus spontané, mais aussi du lupus induit, médicamenteux ou autre. Les dosages se font par Elisa. Le contraste entre la présence d’anticorps antihistones à titre élevé et l’absence d’anticorps anti-ADN natif a un grand intérêt diagnostique en faveur d’un lupus induit médicamenteux. 64 Les antinucléosomes sont désormais détectables par des trousses commerciales Elisa. Ils sont présents chez 60 à 80 % des malades, d’où leur intérêt diagnostique supérieur à celui des anti-ADN natif. Leur spécificité est voisine de 95 % mais ils s’observent aussi bien dans le lupus spontané que médicamenteux. Ils sont parfois présents dans le lupus spontané en l’absence d’anti-ADN natif, notamment en dehors d’une poussée évolutive. Les principaux anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles, observés au cours du lupus sont : • les anti-U1-RNP, également présents au cours des connectivites mixtes, ils sont observés chez 40 % des lupus. Ils constituent un marqueur de lupus bénins, sans atteinte rénale grave • les anti-Sm sont extrêmement spécifiques du lupus, au point de faire partie des critères de classification. • les anticorps anti-SS-A (Ro) sont présents en chez 30 % des lupus spontanés, mais leur fréquence est plus élevée dans certains sous types clinico-biologiques : le très rare lupus « séronégatif », sans anticorps antinucléaires et sans anticorps anti-ADN natif, le lupus cutané subaigu, les syndromes lupiques avec déficit congénital en complément (C2 et C4 surtout), le lupus cutané néonatal et le bloc auriculo-ventriculaire congénital • les anticorps anti-SS-B (La) sont rares dans le lupus (10 %), et sont habituellement un marqueur d’un syndrome de Sjögren associé. Il s’observe au cours du LES aux âges extrêmes, soit chez les lupus débutant après 55 ans, soit dans le lupus cutané néonatal et le bloc auriculo-ventriculaire congénital. B-Autres autoanticorps de valeur diagnostique ou pronostique -Anticorps antiribosomes : Ils s’observent chez 10 à 20 % des lupus et s’associent aux manifestations neuropsychiatriques, particulièrement aux états dépressifs par atteinte cérébrale lupique. - Anticorps antiphospholipides (aPL): Trois méthodes principales permettent leur 65 dépistage les tests syphilitiques (VDRL) utilisant un antigène cardiolipidique, les tests d’hémostase mettant en évidence la présence d’un anticoagulant circulant de type lupique et les méthodes Elisa permettent un dosage direct des anticorps anticardiolipine ou éventuellement anticofacteurs protéiques telle la b2 glycoprotéine I ou la prothrombine. Les aPL, lorsqu’ils persistent à titre significatif, sont fréquemment associés aux manifestations cliniques suivantes : thrombopénie, thrombose veineuse ou artérielle, accident vasculaire cérébral, avortements répétés, livedo réticulaire, toutes manifestations groupées sous le terme de syndrome des anticorps antiphospholipides. -Facteurs rhumatoïdes : Le test au latex est positif chez environ 20 % des lupus, plus fréquemment chez les lupus ayant débuté après 50 ans. Les lupus avec facteurs rhumatoïdes ont moins souvent d’atteinte rénale. C-Complément sérique : La consommation du complément par la voie classique se traduit par une chute du CH50, du C3 et du C4. Elle est très fréquente au cours des lupus avec atteinte rénale, elle s’observe également chez la moitié des lupus sans atteinte rénale. Le dosage du complément total et des fractions C3 et C4 fait classiquement partie des examens de surveillance immunologique du lupus. Sa baisse doit faire redouter une atteinte rénale. Tableau 2 : Surveillance biologique du LES NFS, plaquettes VS, fibrine, CRP Protéinurie/24 h HLM Créatinine FAN, anti-ADN natif Anti-Ro/SSA, anti-La/SSB (si grossesse) Antiphospholipides, anticoagulant circulant 66 CH50, C3, C4, cryoglobulinémie Cholestérol total, HDL cholestérol, trigylcérides (dépistage facteurs de risque biologiques d’athérome) Glycémie V- Diagnostic positif L’association des rhumatologues américains (ACR) a défini des critères de classification de la maladie lupique d’abord en 1971 (critères préliminaires) puis en 1982, à partir de 30 manifestations cliniques et biologiques, les plus fréquemment rencontrées. Les 11 critères retenus en 1982 ont été actualisés en 1997, tenant compte des progrès survenus dans la pratique des tests biologiques (tableau 3). 67 Tableau 3 : Critères de classification de la maladie lupique révisés en 1997 1- Rash malaire 2- Lupus discoïde 3- Photosensibilité 4- Ulcérations buccales ou nasopharyngées 5- Arthrites non érosives 6- Pleurésie ou péricardite 7- Atteinte rénale 8- Atteinte neuropsychique 9- Anomalies hématologiques : Anémie hémolytique avec hyper réticulocytose ou leucopénie < 4000/mm3 ou lymphopénie < 1500/mm3 ou thrombopénie < 100000/mm3 10- Ac anti DNA, anti Sm, aPL 11- Présence d’un titre anormal d’AAN en l’absence des drogues Inductrices Un malade pourrait être classé lupus lorsqu’il satisfait simultanément ou successivement 4 critères au moins. VI- Diagnostic différentiels 1- Devant une forme articulaire prédominante : - Un syndrome post-streptococcique surtout chez l’adolescent avec des polyarthralgies ou arthrites aigues. L’angine, le type d’arthrite et d’éruptions cutanées, l’hyperleucocytose et le taux élevé d’ASLO tranchent le diagnostic. 68 - La polyarthrite rhumatoïde surtout à son début car tardivement le caractère déformant et destructeur bilatérale des articulations, ainsi que la négativité des anticorps anti-DNA redressent le diagnostic. 2- Devant une forme fébrile - L’infection doit être éliminée car la maladie lupique et son traitement y prédisposent. Les recherches bactériologiques (hémocultures, ECBU, LCR, liquide pleural, BK par tubage), les radiographies et les échographies (cardiaque surtout) permettent d’éliminer une septicémie, une endocardite infectieuse ou une tuberculose. - Les autres causes de fièvre au long cours : cancers solides, lymphomes, infections virales (HIV, VHC, parvovirus B19). VII- Evolution générale et pronostic La maladie lupique évolue spontanément par poussées successives, entrecoupées de rémissions de durée et de qualité variées. Les rémissions spontanées surviennent habituellement dans les formes cutanées ou articulaires, beaucoup plus rarement en cas d’atteinte rénale, cardiaque ou neurologique. À l’origine des poussées ultérieures, on recherche un épisode infectieux, une prise médicamenteuse (par exemple oestroprogestatifs, antibiotiques comportant un cycle aromatique), une exposition aux rayonnements ultraviolets, plus rarement une grossesse survenant sur un lupus non stabilisé. Divers index d’évolutivité ont été proposés afin de chiffrer le degré d’évolutivité à un instant donné et d’aider au suivi et à la décision thérapeutique. Ces index sont donc utiles pour la pratique quotidienne car ils sont reproductibles et permettent de schématiser le profil évolutif d’un patient. A titre d’exemple, le Tableau 4 (voir annexe) résume l’index SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index). Sur le plan évolutif, il est possible d’isoler deux types de formes cliniques de pronostic différent : 69 Les formes bénignes, cutanées ou articulaires, et les formes graves du fait d’une atteinte irréversible ou incontrôlable d’un organe vital. Les formes graves se révèlent habituellement précocement, durant les cinq premières années d’évolution, voire les deux premières années. La ménopause semble être un événement favorable dans l’évolutivité d’un lupus. Le pronostic de la maladie lupique évalué en termes de taux de survie à 5 ou 10 ans laisse espérer, toutes formes confondues, un taux de survie à 5 ans de 85 à 95 %, Parmi les facteurs épidémiologiques intervenant dans le pronostic, les formes à début infantile ou chez l’adulte jeune seraient plus graves. L’influence du type d’atteinte viscérale sur le pronostic : les taux de survie diffèrent selon qu’il existe ou non une atteinte rénale sévère : la survie à 10 ans est de 90 % en cas de lésions mésangiales, 70 % en cas de glomérulonéphrite segmentaire et focale, et 55 à 70 % en cas de glomérulonéphrite proliférative diffuse. L’hypertension artérielle est de pronostic très défavorable. Les atteintes du système nerveux central viennent également diminuer les taux de survie, qui chutent de 83 à 50 %. D’une manière générale, le taux de survie à 10 ans est d’autant plus bas que le nombre de critères de l’ACR présents au moment du diagnostic est plus élevé. Parmi les paramètres biologiques de pronostic défavorable : créatininémie supérieure à 30 mg/1, une protéinurie abondante et une hématocrite inférieur à 30 %. Les paramètres immunologiques tels que la persistance de taux élevés d’anticorps anti-ADN natif ou une chute persistante du complément ont peu d’influence sur le taux de survie. Plusieurs facteurs de mauvais pronostic sont reconnus : - La présence d'une néphropathie glomérulaire lupique 70 - L'atteinte du système nerveux central, et en particulier les crises comitiales et les accidents hémiplégiques ; - L'hypertension artérielle et ses complications vasculaires - Thrombopénie inférieure à 60.000/mm3 VIII- Traitement 1-Mesures générales A-Mesures hygiéno-diététiques : Lors d’une poussée avec signes généraux, et asthénie, elles se résument au repos physique et moral, associé au régime hypocalorique en cas de corticothérapie prolongée à fortes doses, au régime désodé à réserver aux patients présentant un facteur de risque telle une hypertension artérielle ou une insuffisance rénale avec syndrome néphrotique. Tous les facteurs de risque d’athérosclérose doivent faire l’objet d’un traitement spécifique (contrôle de poids, des apports lipidiques et glucidiques, traitements médicamenteux visant à normaliser le LDL cholestérol et la glycémie, arrêt complet du tabac) B-Contraception : les pilules contenant un œstrogène sont contre-indiquées. Les progestatifs sont autorisés. Les diapositifs intra-utérins sont à proscrire. C-Vaccinations : Toute vaccination avec un micro-organisme vivant doit être évitée en période d’immunosuppression. La maladie lupique stabilisée n’est pas une contre-indication aux vaccinations obligatoires. 2-Traitements locaux Il s’agit des thérapeutiques locales dermatologiques et rhumatologiques. A-Thérapeutiques dermatologiques -La photoprotection concerne les patients présentant une photosensibilité. La première règle est d’éviter toute exposition solaire excessive. Lorsque cette éviction solaire est impossible, une photoprotection sur les zones exposées est indispensable. 71 -Les dermocorticoïdes sont surtout indiqués en cas de plaques discoïdes peu nombreuses, de préférence non cicatricielles. Le plus souvent il s’agit d’un traitement d’appoint en association avec les traitements généraux (antimalariques de synthèse). B-Traitements locaux rhumatologiques -Les infiltrations articulaires sont à réserver aux échecs du traitement général par les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les corticoïdes, en particulier devant une monoarthrite chronique après s’être assuré de l’absence d’étiologie infectieuse. -La chirurgie orthopédique s’adresse essentiellement aux ostéonécroses aseptiques : la chirurgie prothétique par prothèse conventionnelle donne des résultats satisfaisants. 3-Traitements généraux A-Salicylés et anti-inflammatoires non stéroïdiens L’acide acétylsalicylique, par son action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, s’adresse aux formes mineures de la maladie lupique. Les propriétés antiagrégants de l’aspirine à faible dose (100 à 500 mg par jour) sont utilisées également en traitement préventif des accidents thrombotiques et obstétricaux du syndrome des anticorps antiphospholipides. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont indiqués dans le traitement des manifestations articulaires en association habituellement avec des antimalariques de synthèse. B-Antimalariques de synthèse : L’hydroxychloroquine (Plaquénil® comprimé à 200 mg) et la chloroquine (Nivaquine® comprimé à 100 mg). Les posologies maximales journalières sont respectivement de 3,5 mg kg / j pour la chloroquine et 7 mg kg/ jour l’hydroxychloroquine. Ils s’adressent aux manifestations cutanées de lupus discoïde chronique, aux signes généraux et aux manifestations articulaires. Ce traitement a un effet 72 préventif sur la survenue de nouvelles lésions, mais son action est purement suspensive d’où la nécessité d’un traitement à long terme. C-Glucocorticoïdes : Le principe général est de n’utiliser la corticothérapie dans les formes bénignes qu’en cas d’échec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des antimalariques de synthèse en évitant de dépasser 15 à 20 mg/ j jusqu’au contrôle de la poussée, avec un sevrage progressif. Les prises fractionnées deux fois par jour sont mieux adaptées aux manifestations articulaires. Les formes graves relèveront d’une posologie plus élevée, 1 à 2 mg/ kg/j, parfois précédée d’une utilisation parentérale, sous la forme d’assauts de méthylprednisolone. D-Immunosuppresseurs : Le recours aux immunosuppresseurs répond à un double objectif : obtenir un meilleur contrôle de la maladie lupique résistant aux glucocorticoïdes seuls, et permettre une épargne stéroïdienne chez les patients corticodépendants ou corticointolérants. Les menaces infectieuses à court terme et oncogènes à long terme, ainsi que le risque de stérilité les font limiter aux atteintes viscérales graves, en particulier rénales et neurologiques centrales. Le cyclophosphamide ou Endoxan est administré par bolus mensuels par voie intraveineuse. La posologie mensuelle du cyclophosphamide est de 15 mg/kg/j Mofétil (Cellcept®) : le mycophénolate s’utilise per os à la posologie de 2 g /j (en première intention à la place du cyclophosphamide ou à un relais précoce du cyclophosphamide L’azathioprine (Imurel®) est moins efficace sur les manifestations rénales glomérulaires que le cyclophosphamide. Il s’utilise per os à la dose initiale de 2 à 4 mg /kg en relais du cylophosphamide. Il semblerait également utile en cas de corticodépendance ou de corticointolérance pour contrôler les manifestations extrarénales du lupus. 4-Traitements associés 73 -La thalidomide a une activité exclusivement limitée aux lésions cutanées résistantes aux antimalariques de synthèse. -La dapsone (Disulone®) est efficace lorsque les lésions cutanées ont un aspect urticarien, et surtout dans les formes cutanées bulleuses ou associées à des ulcérations buccales. -Antiagrégants, anticoagulants et thrombolytiques : L’aspirine à faible dose (100 à 500 mg /j) est utilisée pour ses propriétés antiagrégantes plaquettaires chez les sujets lupiques ayant un anticoagulant circulant ou des anticorps antiphospholipides de façon préventive en cas de grossesse. Les héparines de bas poids moléculaire sont utilisées à la phase aiguë des accidents thrombotiques, veineux ou artériels, y compris en cas d’accidents vasculaires cérébraux non hémorragiques, à dose curative. Elles doivent être relayées par les antivitamines K (AVK). 5-Indications Face à la complexité des situations cliniques, les indications thérapeutiques sont volontiers schématiques et adaptées à chaque cas particulier. A-Formes bénignes : Les formes cutanées ou articulaires seront traitées en première intention par les anti-inflammatoires non stéroïdiens associés aux antimalariques de synthèse. Il est parfois nécessaire d’utiliser une corticothérapie générale à faible dose (15 à 20 mg) avec un sevrage rapide en l’espace de 1 mois. Les signes généraux sont également très sensibles à une corticothérapie brève inférieure à 0,5 mg/ kg/ j de prednisone. Les pleurésies et péricardites de faible abondance sont traitées par une corticothérapie à 0,5 mg/ kg/ j. B-Formes graves Les formes graves de maladie lupique sont l’indication d’une corticothérapie précoce à forte dose durant plusieurs semaines, voire plusieurs mois. La posologie de prednisone préconisée varie entre 0,5 mg/ kg/ j et 1,5 voire 2 mg/ kg/ j durant 74 le premier mois, précédée d’assauts cortisoniques intraveineux par la méthylprednisolone à la dose de 1 g /24 h pendant trois jours. L’atteinte rénale proliférative active ont recours d’emblée aux immunosuppresseurs, soit par le mofétil per os associé à la corticothérapie à forte dose, soit sous la forme d’assauts mensuels de cyclophosphamide intraveineux durant les six premiers mois. Les assauts de cyclophosphamide sont ensuite espacés tous les deux ou trois mois, durant 2 ans, en cas d’atteinte rénale glomérulaire proliférative. Un relais par le mofétil est aussi envisageable pour diminuer la toxicité du cyclophosphamide. C-Cas particuliers Lupus induits L’éviction du produit inducteur est une priorité. S’il s’agit d’un médicament, il est arrêté. S’il s’agit d’un facteur d’environnement professionnel, un reclassement est parfois nécessaire. Les sérites et des manifestations pulmonaires nécessitent souvent un traitement complémentaire par des corticoïdes. Grossesse En cas de lupus stabilisé depuis 6 mois et en l’absence de contre-indication générale ou liée au lupus (hypertension sévère, hypertension artérielle pulmonaire, antécédent d’accident vasculaire cérébral, etc.), nous n’instaurons pas (ou nous ne majorons pas) de traitement corticoïde systématique même en fin de grossesse ou durant le postpartum. En cas de grossesse pathologique chez une lupique ayant des anticorps anti-Ro (SSA) et/ou La (SS-B) : la dexaméthasone à 6 mg/j est susceptible de traiter une défaillance myocardique fœtale, mais ne peut faire régresser un bloc auriculoventriculaire complet. 75 POINTS ESSENTIELS · Le lupus érythémateux systémique (LES) est très hétérogène dans sa présentation clinique · Les manifestations dermatologiques sont d’une grande aide diagnostique ; · Les signes cutanés « spécifiques » sont presque toujours déclenchés ou aggravés par l’exposition solaire ; · Les atteintes rénales sévères et les manifestations neurologiques dominent le pronostic · La présence d’anticorps anti-ADN natif est l’élément clé du diagnostic biologique - Le traitement doit être adapté à la gravité de la maladie. 76 POST-TEST QCM 1: Les facteurs suivants sont incriminés dans la genèse du LES : A- Sujet jeune de sexe féminin B- Groupe HLA DR3 C- Exposition aux rayons solaires D- Modifications du métabolisme du progestérone E- Médicaments inducteurs QCM 2: Les hormones suivantes sont incriminées dans la survenue ou l’aggravation du LES : A- La testostérone B- Les œstrogènes C- La prolactine D- Le cortisol E- L’adrénaline QCM 3: Les quels de ces facteurs sont considérés comme à risque pour la survenue du LES : A- Groupe HLA DR3 B- La race noire C- Prise des pilules œstroprogestatifs D- L’existence d’un jumeau lupique E- Le déficit en C1 estérase QCM 4: Parmi les lésions dermatologiques suivantes le(s) quelle(s) est (sont) spécifique(s) du LES : A- Erythème malaire B- Purpura infiltré C- Lupus discoïde D- Lupus subaigu 77 E- Ulcérations de la muqueuse buccale QCM 5: Les manifestations cutanées suivantes font parties des critères diagnostiques du LES : A- Rash malaire B- Photosensibilité C- Syndrome de Raynaud D- Ulcérations de la muqueuse naso-pharyngées E- Lupus discoïde QCM 6: L’atteinte articulaire au cours du LES est faite de: A- Arthrites symétriques B- Lésions destructrices des petites articulations C-Déformations réductibles des articulations des mains D-Ostéonécrose fémorale E- Liquide inflammatoire à la ponction articulaire QCM 7: Parmi les atteintes cardio-vasculaires, une seule est plus fréquente au cours du LES, la quelle : A- Phénomène de Raynaud B- Myocardite C- Thrombose veineuse D- Péricardite E-L’hypertension artérielle QCM 8: Un lupus évolutif se caractérise sur le plan biologique par: A-Une élévation d’anticorps anti-DNA natif B- Une CRP très augmentée C- Un effondrement de C3 et C4 D- Une hyperleucocytose 78 E-Une VS élevée QCM 9 : Parmi les anomalies hématologiques suivantes, les quelles font partie des critères de l’ACR du LES? A- Leucopénie<4000 éléments/mm3 B- Lymphopénie<1500 éléments/mm3 C- Syndrome mononucléosique D- Anémie inflammatoire E- Thrombopénie< 150000 éléments/mm3 REPONSES: 1) A, B, C, E 2) B, C 3) A, B, C, D 4) A, C, D, E 5) A, B, D, E 6) A, C, D, E 7) D 8) A, C, E 9) A, B 79 SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES Cours Magistral - durée 1H Intérêt du sujet : - Entité clinique et biologique dont les critères diagnostiques sont récents. - Importance d’un diagnostic positif, afin d’entamer un traitement curatif ou préventif adéquat. Objectifs : 1-Evoquer un syndrome d’antiphospholipides (SAPL.) devant des manifestations cliniques de thromboses et/ou obstétricales polymorphes. 2-Savoir les manifestations cliniques d’un LES associé à un SAPL 2- Savoir prescrire un traitement curatif et/ou préventif. 80 SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES I/ DEFINITION La définition du syndrome des antiphospholipides (SAPL) est faite de l’association d’un item biologique (présence d’anticorps anticardiolipines (aCL) et/ou d’un anticoagulant circulant de type prothrombinase) et d’un item clinique (thrombose artérielle et/ou veineuse et/ou avortements répetés). Le SAPL peut être « secondaire » à certaines pathologies systémiques dont la plus fréquente est le LES ou « primitif », dans un cadre bien défini. L’observation des cas de SAPL avec des manifestations polyviscérales, thromboses multiples et défaillances aiguës multiples a permis d’individualiser un SAPL appelé « catastrophique ». II/ Antiphospholipides 1. Origine et caractéristiques : Les anticorps antiphospholipides (aPL) sont des immunoglobulines, le plus souvent de type IgM ou IgG, capables de reconnaître les phospholipides, surtout de type anioniques isolés, les complexes phospholipides-cofacteurs, mais aussi des cofacteurs plasmatiques en l’absence de phospholipides. Les phopholipides anioniques les plus connues sont la : - Cardiolipine (CL). - Phophatidyl sérine (PS) - Phosphatidyl inositol (PI) Les cofacteurs impliqués dans la réaction immunologique, sont la : - 2 GP1. - Prothrombine - Protéine C activée, protéine S. - Annexine V et mitochondrie V Les antiphospholipides peuvent être responsables d’une « fausse » sérologie 81 syphilitique (TPHA- ; BW +), ou d’une activité anticoagulante circulante appelée LA, à l’origine des perturbations des tests de la coagulation. Les aPL détectés par la méthode immunologique ELISA sont souvent des anticardiolipines (aCL) de type IgG ou IGM ; les anticorps de type IGM peuvent être « bénins » surtout au cours d’infections. Les anticorps de type IgG, surtout en présence d’un « cofacteur», sont rencontrés au décours de pathologiques systémiques et ils sont pourvoyeurs de thromboses. 2. METHODES DE DETECTION : A. Tests de coagulation : dépistent « in vitro » l’activité LA dirigée contre la fonction procoagulante des phospholipides. La procédure comporte 4 étapes : Allongement des test(s) de coagulation (le temps de céphaline activée (TCA) ) B. Tests immunologiques : Le dépistage des aPL et de certains cofacteurs se fait par ELISA, qui permet de mettre en évidence la spécificité et l’isotype d’anticorps ; les anticorps les plus recherchés en routine sont les anticardiolipines (aCL) ; les résultats sont exprimés en unités GPL pour l’isotype G et MPL pour l’isotype M. III/ PATHOGENIE ET PHYSIOPATHOLOGIE : L’action thrombotique des aPL est due à deux mécanismes : 1. Interaction avec les protéines de la coagulation et de la fibrinolyse par : - Inhibition de l’activation de la protéine C par des anticorps antifacteur S (cofacteur), anti facteur V ou anti - Inhibition de l’activité de l’antithrombine (AT). - Réduction du facteur X activé, et de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (IAP). - L’activation du plasminogène par la voie du facteur XII, par l’inhibition de la kallicréine. 2. Interaction avec les cellules impliquées dans l’hémostase par : - Diminution de la production de prostacycline, antiagrégant et vasodilatateur, 82 produite par les cellules endothéliales. - Stimulation de la production de thromboxane A2 proagrégant plaquettaire et vasoconstricteur produit par les plaquettes. La production de thromboxane A2 est augmentée en présence des aPL IgG, et l’activité est normalisée par l’aspirine et l’IL3. L’action de certains facteurs (endotoxines, cytokines, IL1, TNF, anticorps) peut favoriser l’apoptose cellulaire avec redistribution des phospholipides membranaires à la surface. phospholipides (hexagonales au lieur de bilamellaires), sur les cellules activées ; le rôle des plaquettes activés est surtout souligné pour les manifestations neurologiques. Une anomalie fonctionnelle ou une réduction de l’expression vilositaire de l’annèxine V (protéine placentaire anticoagulante), en présence des aPL serait à l’origine de thromboses déciduales avec des avortements conséquents. IV/ MANIFESTATIONS CLINIQUES DES APL : 1. Thromboses vasculaires : Elles touchent tous les vaisseaux sanguins ; artères, veines, capillaires, quelle que soit leurs taille et topographie. Ces thromboses surviennent sur une paroi vasculaire saine, contrairement aux vascularites systémiques. Le premier accident apparaît chez un sujet jeune, quelque fois lors des circonstances favorisantes : grossesse, chirurgie, contraception orale. Les récidives auront lieu au niveau des vaisseaux de même nature (artérielle pour une thrombose artérielle). Les thromboses veineuses sont les plus fréquentes et touchent surtout au territoire cérébral les membres inférieurs, mais toutes les localisations sont possibles : ces thromboses sont souvent emboligènes. Les thromboses artérielles 83 un risque important de thromboses et de récidives au cours du LES. 2. Atteintes neurologiques : Elles occupent une place importante au cours du LES (55 % des LES avec aPL 20 % sans aPL). Les manifestations vasculaires sont diverses, dominées par les accidents vasculaires ischémiques transitoires ou constituées souvent au teritoire de l’artère Sylvianne. Des accidents emboliques peuvent être objectivés au cours des valvulopathies, par un doppler transcrânien. Des thromboses des sinus duraux peuvent être à l’origine d’une éventuelle hypertension intracrânienne bénigne. L’imagerie cérébrale surtout la résonance magnétique nucléaire permet de montrer des images séquellaires d’infarctus cérébraux (sous corticaux) ou des hypersignaux dans la substance blanche périventriculaire. 3. Manifestations cardiaques : Elles sont dominées par les valvulopathies ; leur forte prévalence au cours d’un SAPL n’a été connue que récemment, l’atteinte siégeant au niveau des valves mitrales et aortiques et exposant à des complications hémodynamiques à type d’insuffisance. Certaines complications à type d’embolie systémique, surtout au territoire cérébral ont été mises en évidence grâce au doppler transcrânien. 4. Manifestations respiratoires : Elles sont surtout dues à la migration d’une thrombose périphérique, aussi bien au cours d’un LES ou la présence d’un épanchement pleural peut être « banale », ou d’un SAPL primaire. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) post embolique est fortement liée à la présence d’aPL ; quant aux liens avec HTAP primitive, ils sont encore difficiles à affirmer. Une détresse respiratoire au cours d’un SAPL catastrophique peut être due à des thromboses disséminées ; d’autres manifestations comme des hémoptysies, des hémorragies alvéolaires ou une capillarite pulmonaire, sont possibles. 84 5. Manifestations dermatologiques : Elles sont parfois révélatrices, à type de phlébites superficielles, de purpura nécrotique, de nécrose distale ou de livédo réticulaire qui avec des AVC ischémiques répétitives constitue le syndrome de Sneddon. Elles peuvent être vues aussi bien au cours d’un SAPL primaire que secondaire au LES. 6. Manifestations rénales : Il s’agit surtout des thromboses artérielles des gros troncs des artères rénales à l’origine d’hypertension réno-vasculaire. Les thromboses des artérioles intraparenchymateuses ou des capillaires peuvent être à l’origine d’une HTA maligne ou d’une insuffisance rénale évoluant vers la chronicité : également, des thromboses des veines rénales avec ou sans syndrome néphrotique. 7. Manifestations digestives et hépatiques : Elles sont essentiellement à type d’infarctus intestinal, secondaire à des thromboses veineuses et/ou artérielles, quelques fois avec des perforations. La présence d’aPL peut s’accompagner de thromboses portes ou des veines sus hépatiques, réalise un syndrome de Budd-Chiari 8. Manifestations hématologiques : Une thrombopénie périphérique associée à la présence d’aPL au cours du LES est significative, si durable. La thrombopénie peut être modérée et sans risque de thromboses au cours d’un SAPL primaire ; une thrombopénie supérieure à 60.000/mm ne contre indique pas l’emploi d’anticoagulants. Une anémie hémolytique est surtout présente au cours d’un LES avec SAPL. 9. Manifestations obstétricales : Il y a une fréquence élevée de mort fœtale, après 10 semaines de gestation (SG) ou des pertes pre-embryonnaires ou embryonnaires (jusqu’à la 9ème SG). Les Ac aCL surtout de type IgG à des taux > 20u GPL ont une forte relation avec ces manifestations. Le LA est un des meilleurs éléments prédictifs défavorables. D’autres risques 85 obstétricaux comme le retard de croissance foetale, un hématome rétroplacentaire ou l’éclampsie peuvent être responsables de mortalité néonatale ou d’une prématurité. En ce qui concerne la mère, il y a un risque thrombotique accru en fin de grossesse et en post partum, réalisant des thromboses hépatiques compliquant un HELLP syndrome ou une microangiopathie thrombotique rénale. 10. D’autres manifestations cliniques : Nécrose hémorragique des surrénales « Ostéonécrose aseptique, Perforation de la cloison nasale, etc… V/ CADRE NOSOLOGIQUE DU SYNDROME DES A. P. L. Le cadre du SAPL primaire est fondé sur l’exclusion d’autres causes, surtout du LES. Des critère de classification d’un SAPL ont été révisé en 200. Tableau 1 : Critères révisés de classification d’un SAPL (2006) Critères cliniques 1- Thromboses vasculaires : Un ou plusieurs épisodes cliniques de thromboses artérielles, veineuses ou des petits vaisseaux dans tous tissus ou organes, confirmés (sauf pour une thrombose veineuse superficielle) par l’imagerie, le Doppler ou l’histologie (sans inflammation pariétale significative). 2- Morbidité gravidique : a/ Une ou plusieurs mort foetale (dès 10 semaines de gestation) inexpliquée (s) par ailleurs, sans anomalies morphologiques fœtales décelables par l’échographie ou l’examen direct. b/ Une ou plusieurs naissances prématurées (< 34 semaines de gestation) spontanés, consécutifs, inexpliqués, non liés à une anomalie maternelle anatomique ou hormonale, ou chromosomique des deux parents. Critères biologiques 1. Lupus anticoagulant dépisté dans le plasma (selon les recommandations de 86 l’International Society on Thrombosis an Hemostasis) à deux ou plusieurs reprises, au moins à 12 semaines d’intervalles. 2. Anticorps anticardiolipines avec isotype IgG et/ou IgM, à titre moyen ou élevé (> 40 ui MPL ou GPL) à deux ou plusieurs fois, au moins à 12 semaines d’intervalle. 3. Anticorps anti titre > 99 percentile) présents à 2 ou plusieurs recherches, au moins à 12 semaines d’intervalle, mesurés par les procédures recommandées selon ELISA Le SAPL est défini par au moins un critère clinique et un biologique. VI/ EPIDEMIOLOGIE DU SAPL 1. Intérêt de rechercher les APL : Les APL se rencontrent dans des circonstances multiples, mais l’existence des manifestations cliniques thrombotiques est requise pour parler de syndrome ; l’association statistique de ces manifestations avec la présence d’A. P. L. n’a été décrite qu’au décours du LES. Le contexte clinique varie selon l’âge, avec les maladies infectieuses chez l’enfant, les maladies autoimmunes chez l’adulte jeune et à partir de l’âge de 50 ans des circonstances diverses ; après exclusion des complications obstétricales la prédominance féminine est moins nette au cours du SAPL primaire, associé au LES. 2. Quand et pourquoi faire la recherche d’aPL en pratique courante ? La recherche des aPL dépend de plusieurs éléments cliniques comme ; l’âge du patient, l’histoire familiale, le nombre et le siège des thromboses, les antécédents obstétricaux, etc… Voici quelques recommandations de recherche des aPL (tableau 2) 87 Tableau 2: Consensus minimal de recherche des aPL - Antécédents de thromboses artérielles ou veineuses - Thromboses veineuses ou embolies pulmonaires récidivantes - Premier épisode de thrombose veineuse de siège inhabituel : cave Inférieur, sus hépatique, rénal - Première manifestation artérielle systémique si âge inférieur à 45 ans : accident ischémique cérébral transitoire ou constitué, infarctus de myocarde, autre thrombose artérielle ou infarctus viscéral - Manifestations systémiques répétés entre 45 et 65 ans, hors athérome - Mort foetale (décès d’au moins un foetus en vie à 10 semaines révolues de gestation) - Thrombopénie durable, inexpliquée Divers : - Sérologie syphilitique dissociée - Lupus érythémateux systémique - Eclampsie ou preéclampsie, surtout si atypique, retard de croissance in utéro, décollement placentaire - Livedo reticulaire, manifestations dermatologiques liées à un processus thrombotique non inflammatoire. - Végétation ou épaississement valvulaire de cause inconnue survenant avant 45 ans, thrombose intracardiaque. - Indications rares : chorée non familiale, hémorragie surrénalienne bilatérale, microangiopathie thrombotique. VII/ Traitement du SAPL Le traitement doit viser 2 buts : - Faire disparaître les aPL et/ou - S’opposer à leur action thrombogène 88 PRISE EN CHARGE DES COMPLICATIONS THROMBOTIQUES : Le traitement curatif des thromboses récentes reste classique : héparinisation suivie d’un relais par les AVK ; la thrombolyse reste exceptionnelle et la chirurgie de revascularisation comporte un fort risque de récidives thrombotiques. La prévention des récidives est assurée surtout par les AVK (supérieurs à l’aspirine) au long cours, avec un INR d’environ 3 pour une anticoagulation efficace. L’existence d’une thrombopénie modérée ne contre indique pas les AVK La prévention primaire des thromboses sera faite par aspirine à des doses antiagrégantes chez des patients avec LES et des aPL asymptomatiques, également au cours d’un SAPL primaire avec uniquement des pertes foetales ou embryonnaires ou chez des sujets sains avec un LA durable, découvert fortuitement ; toute situation de risque thrombogène identifié, comme un vol longue course en classe économique doit bénéficier d’une héparinisation préventive. La prévention des complications obstétricales, en occurrence les récidives des morts fœtales, sera conditionnée en pratique par : - L’absence de LES et d’antécédents thrombotiques ; il s’agit d’une première grossesse chez une patiente avec un LA faible de découverte fortuite, l’aspirine (100 mg/j) sera utilisée jusqu’au 8ème mois avec relais par héparinothérapie poursuivie en post partum, afin d’éviter les risques thrombotiques maternes. - L’association aspirine-héparine sous cutanée est le traitement de premier choix dans les autres cas. CONCLUSIONS : Le SAPL est une entité particulière dont la connaissance est nécessaire dans tous les domaines de la médecine. 89 POST-TEST QCM1 : Les thromboses veineuses attribuées à un SAPL se caractérisent par un (e) : a/ Survenue sur un vaisseau sain b/ Absence de récidive c/ Localisation veineuse exclusive d/ Récidives au même type de vaisseau e/ Haut risque d’embolie pulmonaire QROC 1 : Citer 3 classes d’anticorps anti-phospholipides Cas clinique : Une patiente âgée de 38 ans, G6P3A3 (3 fausses couches spontanées), est hospitalisée pour impotence fonctionnelle du membre inférieur gauche associé à des signes inflammatoires locaux. Vous suspectez une thrombose veineuse profonde a. Comment confirmer ce diagnostic? b. Quelle serait, chez cette patiente, l’étiologie la plus probable de la thrombose ? c. Comment confirmer ce diagnostic étiologique? Réponses 1) a, d, e 2) anticorps anti-cardiolipines, anticorps anticoagulants lupiques, antiβ2GPI CAS CLINIQUE a- Echographie doppler des membres inférieurs b- SAPL c- Dosage des anticorps anti-phospholipides 90 HEMOSTASE : PHYSIOLOGIE, EXPLORATION ET PATHOLOGIES Intérêt du sujet : Les troubles de l’hémostase peuvent engager le pronostic vital. Objectifs : 1) Reconnaitre les 3 temps d’hémostase 2) Reconnaitre les acteurs de l’hémostase primaire 3) Décrire les étapes de l’hémostase primaire 4) Reconnaitre les facteurs de coagulation 5) Décrire les différentes étapes de la coagulation 6) Décrire les deux voies de génération de la prothrombinase 7) Reconnaitre les méthodes d’exploration d’hémostase 8) Reconnaitre les principales pathologies de l’hémostase 91 HEMOSTASE : PHYSIOLOGIE, EXPLORATION ET PATHOLOGIE I- Définition : L’hémostase est l’ensemble des mécanismes qui permettent d’arrêter le saignement au niveau d’une brèche vasculaire. L’hémostase comprend 3 temps successifs et liés (Figure 1): * l’hémostase primaire : aboutit à la formation d’un clou plaquettaire * la coagulation : formation d’un caillot de fibrine qui renforce le clou plaquettaire, permet d’arrêter le saignement d’un gros vaisseau. * la fibrinolyse : permet la dissolution du caillot et donc la reperméabilisation du vaisseau lorsque l’hémorragie est arrêtée. Figure 1 : Trois temps de l’hémostase 92 1-Différents acteurs - Deux éléments cellulaires : cellules endothéliales et plaquettes - Deux éléments plasmatiques : facteur von Willebrand et fibrinogène 2.1. Endothélium et paroi vasculaire La phase vasculaire de l'hémostase consiste en une vasoconstriction réflexe immédiate (expliquant la différence de taille entre la partie droite et gauche du schéma ci-dessous) mais transitoire des vaisseaux lésés (sous l'action de différents médiateurs, dont l’endothéline). Figure 2 : Phase vasculaire 93 L'endothélium a un rôle capital dans le maintien de l'hémostase et de la fluidité du sang. Les cellules endothéliales ont des fonctions multiples : - Fonctions anti-thrombotiques: Elles préviennent l'activation de la coagulation et des plaquettes, en s'interposant de façon ininterrompue entre le sang et les substances sous-endothéliales procoagulantes, - Fonctions prothrombotiques: Après activation, elles deviennent le support des réactions de la cascade de la coagulation. - Enfin ces cellules ont des propriétés de synthèse extrêmement importantes : facteur Willebrand, prostacycline (PGI2), facteur tissulaire, thrombomoduline, activateur du plasminogène (tPA) et son inhibiteur (PAI). - La cellule endothéliale joue aussi un rôle dans la genèse du thrombus (rôle procoagulant) par d'autres molécules qu'elle sécrète, notamment : • le facteur von Willebrand qui est nécessaire à l'adhésion plaquettaire au sous-endothélium • le facteur tissulaire (thromboplastine) • l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI). 2.2. Plaquettes Les plaquettes sont les plus petits éléments figurés du sang. Elles naissent dans la moelle osseuse (lignée mégacaryocytaire) par fragmentation du cytoplasme des mégacaryocytes à travers les sinus médullaires. Leur durée de vie est courte 4 à 8 jours. Cette durée se raccourcit dès qu'il y a activation de l'hémostase.Le taux normal de plaquettes est chez l'adulte de 150 à 400 x 109/l. (150 000 à 400 000/mm3). Elles circulent sous forme discoïde, à raison de 150 à 400 g/l de sang, et sont constituées d’un système membranaire complexe (plasmique composée d’une bicouche lipidique faite de lipides neutres, glycolipides et phospholipides, 94 et intracellulaire), d’un cytosquelette (microtubules et microfilaments d’actine et de myosine) et de granules intraplaquettaires (granules denses contenant de l’ADP et de l’ATP, granules contenant en particulier du facteur 4 plaquettaire, du vWF et du fibrinogène, et lysosomes). Des récepteurs glycoprotéiques sont ancrés dans la membrane plasmique, la glycoprotéine Ib, récepteur du vWF, et la glycoprotéine IIb-IIIa, récepteur du fibrinogène. Les plaquettes ont la propriété d’adhérer à diverses macromolécules de la matrice sous-endothéliale : fibres de collagène, microfibrilles, facteur Willebrand, laminine, thrombospondine, fibronectine. Cette adhésion plaquettaire va déclencher l’activation des plaquettes. Figure 3 : Structure de plaquettes 95 2.3. Facteur Von Willebrand (vWF) Le vWF est un polymère hétérogène composé de multimères de poids variable (0,5 à 15 x 10 6 Daltons). Il est synthétisé par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes. Il est présent dans le plasma, les plaquettes et le sous endothélium. Dans le plasma, il circule lié au facteur antihémophilique (facteur VIII) qu'il protège contre la protéolyse. Ainsi, une diminution importante du facteur Willebrand entraînera une diminution du facteur VIII. 2.4. Fibrinogène Cette molécule est un dimère. Chaque monomère est composé de trois chaînes (alpha, bêta, gamma). La molécule du fibrinogène comporte un domaine central E et deux domaines latéraux D. Le fibrinogène interviendra dans l'hémostase primaire mais aussi dans la coagulation. 2. Le déroulement de l’hémostase primaire Dès qu'une brèche vasculaire se constitue, le processus d'hémostase primaire se met en jeu. 2.1. Le temps vasculaire La première réaction de l'organisme est une vasoconstriction localisée qui peut soit arrêter les hémorragies, soit au moins réduire le flux sanguin et modifier les conditions hémodynamiques, favorisant le processus d'hémostase (concentration élevée de cellules et de substances du fait de la réduction de la lumière vasculaire, modification du régime d'écoulement avec perte de l'écoulement laminaire, ce qui, du fait des turbulences générées, favorisera les interactions moléculaires et cellulaires). 2.2. L'adhésion plaquettaire Les plaquettes dès leur sortie du vaisseau adhèrent à la structure sous endothéliale mise à nu par la brèche vasculaire. L'adhésion se produit en grande partie par la GP Ib qui se colle au sous endothélium grâce au facteur Willebrand qui sert de ciment. Une première couche monocellulaire de 96 plaquettes se constitue ainsi. Les plaquettes adhérentes s'activent et recrutent d'autres plaquettes circulantes. 2.3. L'agrégation plaquettaire Sur la première couche de plaquettes se fixent d'autres plaquettes. Les GP IIb IIIa de surface, lors de l'activation plaquettaire subissent une modification conformationnelle qui leur permet de fixer le fibrinogène en présence de calcium. L’agrégation plaquettaire se fait ainsi grâce au fibrinogène qui établit des ponts entre les plaquettes, créant un premier thrombus fragile (agrégation réversible). Grâce à la libération des enzymes et du contenu granulaire des plaquettes, le caillot se solidifie (agrégation irréversible), constituant le thrombus blanc ou clou plaquettaire. Figure 4 : Temps plaquettaire (Adhésion et agrégation plaquettaire) B. Coagulation Le thrombus plaquettaire est fragile. Il doit donc être consolidé. La coagulation comme l'hémostase primaire met en jeu des cellules et des facteurs plasmatiques. 97 1. Cellules et facteurs 1.1. Eléments cellulaires La coagulation ne peut se dérouler sans la présence de cellules (notamment les cellules endothéliales, les monocytes et les plaquettes) ou de certains de leurs constituants. Les cellules endothéliales et les monocytes, après stimulation par certaines cytokines ou des facteurs physico-chimiques, peuvent exprimer à leur surface le facteur tissulaire (FT) qui est l'élément déclenchant majeur de la coagulation. Lorsque les plaquettes sont activées, les phospholipides anioniques membranaires (notamment la phosphatidylsérine) sont externalisés et servent de surface de catalyse aux réactions de coagulation. Les plaquettes (tout comme les monocytes) peuvent aussi libérer dans le milieu plasmatique de petits fragments de membrane appelés microvésicules capables elles aussi de supporter le phénomène de coagulation et donc de l'amplifier. Enfin, les fibroblastes sont également capables d'exprimer le FT et de synthétiser tout comme les cellules musculaires de nombreux facteurs impliqués dans la coagulation. 1.2. Eléments non cellulaires : facteurs de coagulation et leurs inhibiteurs Les facteurs de coagulation sont des pro-enzymes synthétisés par l'hépatocyte (tableau 1). Le FVIII fait exception à cette règle : son taux reste normal ou augmenté. Il existe toujours au moins deux formes pour ces facteurs: une forme non active (exemple facteur II: prothrombine) et une forme active (exemple facteur IIa: thrombine). 98 Chaque facteur à l'état activé pourra soit activer un autre facteur soit modifier certaines protéines impliquées ou non dans la coagulation. Les facteurs de la coagulation, synthétisés pour la plupart par le foie, sont divisés en précurseurs (pro-enzymes ou zymogènes) de sérine-protéases (facteurs II, VII, IX, X, XI, XII), en cofacteurs (facteurs V, VIII) et en substrat (fibrinogène). La vitamine K intervient au stade terminal de la synthèse de 4 facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X = facteurs vitamine K dépendants) en leur faisant acquérir la capacité de se complexer avec le calcium et les phospholipides. Pour que l'activation enzymatique des facteurs de la coagulation se déroule normalement, la présence de phospholipides et de calcium est nécessaire. Les phospholipides proviennent de deux sources principales, les plaquettes et les tissus (thromboplastine tissulaire). Le calcium est nécessaire à la plupart des étapes d'activation enzymatique de la coagulation. La coagulation aboutit, après une cascade de réactions enzymatiques, à la conversion du fibrinogène soluble en fibrine insoluble. L'apparition de filaments de fibrine à la surface des plaquettes vient consolider le clou hémostatique et aboutit à la formation du caillot. A côté de ces facteurs existent dans le plasma des systèmes inhibiteurs : système des anti-thrombines, système protéine C- protéine S, inhibiteur de la voie extrinsèque (TFPI pour Tissue Factor Pathway inhibitor). Ils sont prédominants dans le plasma et régulent en permanence le processus d'hémostase. 99 2. Etapes de la coagulation On peut schématiquement diviser la « cascade » de réactions de la coagulation en 3 étapes : a) La génération de la prothrombinase par l'aboutissement de 2 voies différentes de la coagulation appelées extrinsèque et intrinsèque. b) La formation de thrombine ou la transformation de la prothrombine en thrombine par le complexe prothrombinase. c) La formation de fibrine ou la transformation du fibrinogène en fibrine. a) Génération de la prothrombinase Schématiquement, le système de la coagulation fait intervenir les voies dites extrinsèque et intrinsèque. Voie extrinsèque Elle débute par l'activation du facteur VII en facteur VII activé ( VIIa) par le facteur tissulaire (thromboplastine tissulaire) contenu dans la paroi des vaisseaux sanguins et différents tissus, tout ceci en présence de calcium. 100 Le complexe facteur tissulaire-facteur VIIa va représenter le complexe principal d'activation de la coagulation en activant directement et indirectement (via l’activation du facteur IX) le facteur X. Voie intrinsèque In vitro, elle commence par l'activation initiale du facteur XII par le contact du sang avec des surfaces. Le facteur XIIa va agir sur le facteur XI en présence de calcium. En présence de calcium, le facteur IX est activé par le facteur XIa. Le IXa va se fixer aux phospholipides de la membrane plaquettaire et va transformer le facteur X en Xa. Cette activation est accélérée par le co-enzyme facteur VIIIa. Le facteur VIII, qui circule dans le plasma lié au facteur von Willebrand, est activé par la thrombine. Les facteurs VIII et IX sont appelés facteurs anti-hémophiliques A et B. b) Formation de prothrombinase Le facteur Xa adsorbé à la surface des phospholipides d'origine plaquettaire ou tissulaire s'associe au facteur Va par la thrombine pour constituer un complexe appelé prothrombinase. 101 c) Formation de la fibrine Dans un premier temps, la thrombine provoque une hydrolyse partielle de la molécule de fibrinogène avec formation de monomères de fibrine et libération de fibrinopeptides appelés A et B (figure 6). Par la suite, les monomères de fibrine s'agrègent entre eux grâce à des liaisons non-covalentes. Ce premier polymère de molécules de fibrine est encore fragile. Le facteur XIII activé par l'action de la thrombine va permettre une stabilisation de la fibrine en transformant les liaisons hydrogènes fragiles en liaisons covalentes stables. Figure 6 : Formation de Fibrine 3. Inhibiteurs de la coagulation (Figure 7) Dans le plasma, il existe plusieurs systèmes anticoagulants physiologiques dont le rôle est de maintenir l'équilibre hémostatique en contenant les réactions procoagulantes à un niveau basal. Les principaux inhibiteurs sont l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI pour Tissue Factor Pathway Inhibitor), l'antithrombine (AT), ainsi que les protéines C et S (PC et PS). 102 C. Fibrinolyse C'est le processus enzymatique de dissolution de la fibrine. Le principe Quand un processus de coagulation intervient, il y a le déclenchement simultané de la fibrinolyse qui permettra de limiter l'extension d'un caillot et de le lyser. Les acteurs Le système fibrinolytique (comme celui de la coagulation) consiste en une cascade d'enzymes. Il y a des activateurs et des inhibiteurs qui régulent la formation de plasmine (Figure 8). 103 2. Les activateurs Les principaux activateurs du plasminogène sont l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA pour tissue plasminogen activator) et l'urokinase (u-PA). A la différence du t-PA, l'u-PA est capable de cliver le plasminogène efficacement en l'absence de fibrine. Le substrat, i.e. la cible des activateurs est le plasminogène. Il est synthétisé par le foie et circule à une concentration assez importante. L'action des activateurs va entraîner la transformation du plasminogène (pro-enzyme ou zymogène) en un enzyme actif, la plasmine. On ne trouve normalement pas de plasmine libre dans le plasma, car si elle est générée, elle est immédiatement complexée avec son inhibiteur, l'antiplasmine. En effet la plasmine est un enzyme très puissant qui attaque non seulement la fibrine, mais aussi le fibrinogène, certains facteurs de coagulation et d’autres protéines. 3. Les inhibiteurs (Figure 9) Les deux principaux inhibiteurs des activateurs du plasminogène sont le PAI-1 (pour plasminogen inhibitor type 1) et le PAI-2. • Le PAI-1 est l'inhibiteur rapide du t-PA. Il est trouvé dans le plasma humain, dans les cellules endothéliales, hépatiques et dans les plaquettes. • Le PAI-2 ne se trouve en général pas dans le plasma, sauf en cas de grossesse où il représente l'inhibiteur principal de la fibrinolyse 104 4. La dégradation de la fibrine (et/ou du fibrinogène) La fibrinolyse génère d'abord des produits de dégradation volumineux, puis par dégradation successive des produits plus petits comme les fragments DD (appelés D-Dimères) et E. III. EXAMENS DE LABORATOIRE A. Exploration de l'hémostase primaire A- Temps de saignement : - C’est le tps nécessaire à l’arrêt de saignement d’une plaie capillaire. - Cet arrêt traduit la formation du clou plaquettaire. - Le TS doit être pratiqué de façon rigoureuse et standardisée. - Un TS normal n’élimine pas une anomalie de l’hémostase primaire. 1- Test d’Ivy : normalement < à 10 min - Comporte une incision de dimensions constantes et sous précisions constantes à l’avant bras. 2- Test d’Ivry 3 points : normalement < 5min - 3 incisions punctiformes au niveau de l’avant bras. 3- Technique de Duke : au niveau du lobule de l’oreille. VN : <5min 105 B- La numération plaquettaire : VN : 150.000 à 450.000/mm³. - Indispensable devant un TS allongé. - Si elle est normale, on pratiquera les autres tests d’exploration de l’hémostase primaire. C- Temps d’occlusion plaquettaire (TO) : Par l’automate Platelet Function Analyser (PFA-100) : (VN <150 sec) D- La résistance capillaire : en mmHg - A l’aide d’un capillaro dynamomètre, on recherche une fragilité capillaire E- Etude du facteur de willebrand : par : - Agrégation des plaquettes par la Ristocétine (ATB) : le FVW est son cofacteur. - Dosage par la méthode immuno. : immuno diffusion, RIA, ELISA. F- Etude qualitative des plaquettes : 1- La fonction plaquettaire : - L’adhésion : difficile à explorer in vitro. - l’agrégation : par un agrégomètre qui mesure la densité optique du plasma pendant l’agrégation. - Différents inducteurs sont utilisés : ADP, collagène, thrombine, … - La sécrétion plaquettaire : sérotonine c, BTG, PF4… 2- Durée de vie des plaquettes : technique isotopique : marquage par C51, Indium111. 3- Ultrastructure des plaquettes : par microscopie électronique. G- Dosage du fibrinogène : VN : 2 – 4g/l B. Exploration de la coagulation • Temps de Quick (TQ) ou temps de prothrombine (TP) : il explore la voie extrinsèque de la coagulation (activité des facteurs VII, V, X, II). Ce test consiste à apprécier le temps que met un plasma à coaguler à la température de 37° C en présence de thromboplastine tissulaire et de calcium. 106 Le temps de coagulation du plasma du patient est comparé à celui d'un témoin normal (en général voisin de 10 secondes). •Temps de thromboplastine partielle activée : il explore l'activité des facteurs impliqués dans la voie intrinsèque de la coagulation. Ce test mesure le temps de coagulation d'un plasma à 37° C en présence d'un activateur de surface, de phospholipides et de calcium rajouté en excès pour faire démarrer l'activation de la voie intrinsèque •Dosage du fibrinogène : peut se faire par différentes méthodes, fonctionnelle, biochimique ou immunologique. La norme se situe entre 2 et 4 g/l. • Dosage des différents facteurs de coagulation : le choix des dosages à effectuer sera orienté par l'allongement de l'aPTT ou/et du TP. Pratiquement le dosage peut se faire par 2 techniques différentes. La première est la mesure de l'activité biologique d'un facteur effectuée par la correction apportée par le plasma à tester à un réactif dépourvu du facteur à doser. C’est la méthode la plus utilisée. La deuxième technique est le dosage immunologique à l'aide d'anticorps spécifique dirigé contre les différents facteurs de la coagulation. • Dosage des inhibiteurs de la coagulation. Pour doser l'AT et les protéines C et S, différents tests peuvent être utilisés. C. Tests explorant la fibrinolyse Les principaux tests sont les suivants : • Mesure de l'activité globale du système fibrinolytique par des tests qui évaluent le temps qu'il faut pour lyser un caillot dans un tube. • Mesure des acteurs du système, que ce soit par des tests immunologiques ou par des tests fonctionnels. On peut ainsi mesurer le plasminogène, le t-PA, l'uPA, le PAI-1, le PAI-2 et l'antiplasmine. 107 • Mesure des produits de l'activation de la fibrinolyse comme celle des produits de dégradation de la fibrine (D-Dimères). IV. PATHOLOGIES DE L’HEMOSTASE A. Troubles de l'hémostase primaire 1. Anomalies vasculaires Elles se traduisent, le plus souvent au niveau cutané, par un purpura, des pétéchies et/ou une tendance aux ecchymoses. Le diagnostic est avant tout clinique .On peut distinguer : a) Les atteintes primitives − Télangiectasie hémorragique héréditaire ou maladie de Rendu-Osler (hémorragies muqueuses et cutanées liées à une dilatation des artérioles et capillaires), etc. b) Les atteintes secondaires 108 Purpura associé à une maladie infectieuse (microthromboses vasculaires et lésions par les endotoxines des bactéries Gram négatif, notamment Neisseria Meningitidis mais aussi d’autres bactéries ou virus) ; évolution possible vers une CIVD. 2. Plaquettes a) Thrombopénies = diminution du nombre (= quantité) de plaquettes Les deux mécanismes les plus importants sont un déficit de production des plaquettes ou une destruction augmentée. b) Thrombopathies = altération de la qualité des plaquettes Elles peuvent être constitutionnelles ou acquises. • Thrombopathies constitutionnelles (rares mais très intéressantes) − Syndrome de Bernard-Soulier : absence ou anomalie du complexe glycoprotéique GPIb-IX-V qui est le récepteur du facteur von Willebrand et est nécessaire à l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium. − Thrombasthénie de Glanzmann : absence ou anomalie du complexe glycoprotéique GPIIb-IIIa qui est le récepteur du fibrinogène (et de nombreuses autres protéines) et qui est nécessaire à l'agrégation des plaquettes entre elles. − Anomalies de la sécrétion plaquettaire : soit par absence de granules denses dans les plaquettes (= maladie du "pool vide"), soit par anomalie de la voie des prostaglandines, soit par déficience sélective d'une protéine contenue dans les granules alpha. • Thrombopathies acquises 109 − Médicamenteuses : certains médicaments, comme l'acide acétylsalicylique ou le clopidogrel, inhibent les fonctions plaquettaires. − Associées à d'autres maladies : notamment au cours de l'insuffisance rénale ou de certaines hémopathies. 3. Maladie de von Willebrand Elle est une des maladies hémorragiques familiales les plus fréquentes. Elle n'est pas due à une anomalie de la plaquette proprement dite mais à une diminution du facteur von Willebrand, indispensable à l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium. Elle se traduit habituellement par un allongement du PFA, un déficit en facteur von Willebrand et une diminution du facteur VIII. Cette diminution conjointe s'explique par le rôle protecteur du facteur von Willebrand sur le facteur VIII auquel il est lié dans le plasma. B. Troubles de la coagulation .• Hémophilie Sur le plan biologique cette maladie se caractérise par un déficit en facteur anti-hémophilique A (facteur VIII) ou B (facteur IX), permettant de différencier respectivement l'hémophilie A et l'hémophilie B. Ces déficits sont mis en évidence par les dosages spécifiques de ces deux facteurs de coagulation. L'hémophilie A est 4 à 5 fois plus fréquente que l'hémophilie B. L'hémophilie (A et B) a une fréquence estimée à 1 pour 10 000 habitants. Ces deux maladies sont héréditaires, transmises de façon récessive liée au sexe, c'est-à-dire n'atteignant en principe que les garçons et transmises par les femmes apparemment saines mais conductrices de l'anomalie. Cliniquement, les hémophiles souffrent d'hémorragies importantes, souvent spontanées, comme des hématomes musculaires, des hémorragies cérébrales 110 et le plus fréquemment des saignements dans les articulations (= hémarthroses), principalement localisés aux genoux, chevilles et coudes et qui entraînent à long terme de graves séquelles orthopédiques. La précocité et la gravité des hémorragies perturbant la vie d'un hémophile dépendent directement de l'importance du déficit en facteur VIII ou IX. On sépare les hémophilies en différentes catégories selon l'importance de leur déficit : 1) Sévère < 1% 2) Modérée 1-5% 3) Légère 5%-30% Cette classification est importante pour la prise en charge de ces patients. • Déficits constitutionnels Ces déficits concernent les facteurs V, VII et X. Ils sont rares et touchent les deux sexes. • Maladies acquises Les deux principaux groupes de maladies acquises sont a) les maladies entraînant une carence en vitamine K b) les insuffisances hépatiques. Si dans le premier groupe, seule l'activité des facteurs vit.K dépendants (II, VII, IX, X) est touchée, dans le deuxième on observe une diminution globale non sélective de l'activité des facteurs synthétisés par le foie. Toutes les maladies interférant avec le cycle normal de la vit.K peuvent entraîner un état carentiel. La vit.K est apportée pour les 2/3 par l'alimentation, le reste étant synthétisé par la flore intestinale. Elle est absorbée en majorité dans l'intestin grêle en présence de sels biliaires et elle atteint le foie par le système porte. Ainsi, des carences en vit.K peuvent s'observer lors de manque d'apport alimentaire, d'anomalies du transit intestinal, d'ictère obstructif ou de 111 la prise de certains médicaments. L'insuffisance hépatique fonctionnelle peut s'expliquer par une atteinte primaire du foie, par un processus tumoral, une hépatite ou une cirrhose. 3. Maladies de la formation de fibrine • Défaut de synthèse du fibrinogène • Déficit en facteur XIII Ce déficit constitutionnel très rare se manifeste précocement dans la vie des patients homozygotes par une tendance accrue aux hémorragies, un retard de cicatrisation des plaies, des avortements spontanés chez les femmes et une stérilité chez les hommes. POST-TEST 1) Citer les 3 temps de l’hémostase 2) citer 2 examens d’exploration de la coagulation 3) Parmi ces examens, les quels explorent l’hémostase primaire : a) Taux de plaquettes b) temps d’occlusion plaquettaire 112 c) dosage des facteurs de coagulation d) Temps de saignement e) Temps de Quick REPONSES : 1) * l’hémostase primaire * la coagulation * la fibrinolyse 2) Temps de Quick, taux de fibrinogène 3) a, b, d 113