RÉSUMÉ DU PROTOCOLE

-Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08
N° EudraCT : 2014-001704-22
N° de version : Amendement 1 FR
Date : 13 Mars 2015
RÉSUMÉ DU PROTOCOLE
Titre de l’étude
Étude clinique multicentrique, internationale, randomisée, en double
aveugle, à double placebo, en deux groupes parallèles, contre contrôle
actif, de 52 semaines, comparant une association fixe de dipropionate de
béclométasone, de fumarate de formotérol et de bromure de
glycopyrronium administrée par aérosol doseur pressurisé (CHF 5993) à
l'association indacatérol/glycopyrronium (Ultibro®) administrée par
inhalateur de poudre sèche chez des patients atteints de
bronchopneumopathie chronique obstructive.
Promoteur
Chiesi Farmaceutici S.p.A. - Via Palermo 26/A
43122 Parma - Italie
Nom du produit
CHF 5993 (aérosol doseur pressurisé)
Centre(s)
Étude multicentrique menée dans environ 200 centres.
Indication
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Plan de l'étude
Étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, à
double placebo, en deux groupes parallèles, contre contrôle actif
Phase de l'étude
IIIb
Objectifs
Objectif principal
Démontrer la supériorité du CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé sur
Ultibro® en termes de taux d'exacerbations modérées et sévères de la
BPCO sur 52 semaines de traitement.
Objectifs secondaires
Évaluer l'effet du CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé sur les
paramètres de la fonction pulmonaire, l'état de santé des patients et les
indicateurs de résultats cliniques.
Évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance des traitements à l'étude.
Durée du traitement
Période de run-in en ouvert de 2 semaines sous Ultibro®, puis période de
traitement randomisée de 52 semaines.
Dosage / voie
d'administration /
posologie du produit
expérimental
CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé : association fixe de 100 µg de
dipropionate de béclométasone, de 6 µg de fumarate de formotérol et
de 12,5 µg de bromure de glycopyrronium par dose mesurée
(DPB/FF/BG) administrée par aérosol doseur pressurisé.
Posologie : DPB/FF/BG, 100/6/12,5 µg par inhalation, 2 inhalations 2x/j.
Administration : aérosol doseur pressurisé.
Les patients ayant l'habitude d'utiliser une chambre d'inhalation pour
prendre leur traitement de la BPCO continueront d'utiliser ce dispositif
(chambre antistatique AeroChamber PlusTM Flow-Vu) pour prendre les
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médicaments à l'étude administrés par aérosol doseur pressurisé.
Dosage / voie
d'administration /
posologie du produit de
référence
Ultibro® Breezhaler® (poudre sèche) : poudre pour inhalation en gélules
contenant 85 µg d'indacatérol et 43 µg de glycopyrronium.
Posologie : indacatérol/glycopyrronium, 85/43 µg, une gélule 1x/j.
Administration : inhalateur Breezhaler (poudre sèche pour inhalation).
Nombre de patients
Environ 2 192 patients au total devront être sélectionnés pour obtenir
1 534 patients randomisés évaluables (767 dans chaque groupe de
traitement).
Population de l’étude
Patients présentant une limitation sévère ou très sévère du débit
expiratoire en raison d’une BPCO, selon les critères du GOLD de 2014.
Critères
d’inclusion/d’exclusion
CRITÈRES D'INCLUSION
Les patients doivent remplir l'ensemble des critères d'inclusion suivants
pour pouvoir être inclus dans l'étude :
1. Patient adulte de sexe masculin ou féminin, âgé d'au moins 40 ans,
ayant signé le formulaire de consentement éclairé avant la
réalisation de toute procédure spécifique à l'étude.
2. Diagnostic
de BPCO sévère ou très sévère (selon les
recommandations du GOLD de 2014) établi au moins 12 mois avant
la visite de sélection.
3. Fumeur actif ou patient ayant arrêté de fumer au moins 6 mois avant
la visite de sélection, avec un antécédent d'au moins 10 paquetsannées (paquet-année = [nombre de cigarettes par jour x nombre
d'années]/20).
4. VEMS post-bronchodilatateur < 50 % de la valeur prédictive normale,
et rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur < 0,7 (postbronchodilatateur signifie 10-15 minutes minimum après la prise de
4 bouffées [4 x 100 µg] de salbutamol en aérosol doseur pressurisé).
Si le patient ne répond pas à ce critère au moment de la sélection, le
test pourra être répété une fois avant la visite de randomisation.
5. Antécédents documentés d'au moins une exacerbation au cours des
12 mois précédant la visite de sélection.
Une exacerbation de la BPCO se définit comme suit :
« Aggravation soutenue dans le temps de l'état du patient (dyspnée,
toux et/ou production d'expectorations/purulence), par rapport à
l'état stable et au-delà des variations quotidiennes normales, le
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mode d'installation étant brutal et nécessitant un changement du
traitement habituel chez un patient présentant une BPCO sousjacente, incluant la prescription de corticoïdes systémiques et/ou
d'antibiotiques ou nécessitant une hospitalisation. »
Les consultations documentées aux urgences en raison d'une
exacerbation de la BPCO sont également jugées acceptables pour ce
critère.
6. Patient sous double traitement depuis au moins 2 mois avant la
visite de sélection.
On entend par double traitement :
- soit des corticoïdes par inhalation orale et un bêta-agoniste à
longue durée d'action,
- soit des corticoïdes par inhalation orale et un antagoniste
muscarinique à longue durée d'action,
- soit un bêta-agoniste à longue durée d'action par inhalation orale
et un antagoniste muscarinique inhalé à longue durée d'action,
soit un patient sous antagoniste muscarinique à longue durée
d'action en monothérapie depuis au moins 2 mois avant la sélection.
7. Patient symptomatique à la sélection avec un score CAT ≥ 10.
8. Attitude coopérative et capacité à utiliser correctement les aérosolsdoseurs pressurisés et les inhalateurs Breezhaler®.
9. Attitude coopérative et capacité à utiliser correctement la chambre
d'inhalation antistatique AeroChamber PlusTM Flow-Vu. Ce critère
concerne uniquement les patients utilisant une chambre d'inhalation
pour la prise de leur traitement de la BPCO au moment de la
sélection.
10. Attitude coopérative et capacité à utiliser correctement les appareils
électroniques contenant les questionnaires sur la BPCO.
CRITÈRES D'EXCLUSION
La présence de l’un des éléments suivants empêche l’inclusion du patient
dans l’étude :
1. Patiente enceinte ou qui allaite, et toute patiente physiologiquement
capable de tomber enceinte (c.-à-d. femme en âge de procréer)
SAUF si la patiente accepte d'utiliser au moins une des méthodes de
contraception fiables suivantes :
a. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intrautérin (SIU).
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b. Contraception hormonale (implant, patch, administration orale
ou injection).
c. Méthodes barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme
ou cape cervicale) avec spermicide en mousse, gel, film, crème ou
ovule.
d. Stérilisation masculine (avec documentation appropriée de
l'absence de sperme dans l'éjaculat).
Une méthode de contraception fiable doit être utilisée tout au long
de l'étude jusqu'à la dernière visite.
« L'abstinence totale » n'est acceptable que si cela correspond au
choix de style de vie de la patiente.
Des tests de grossesse seront pratiqués pendant l'étude chez toutes
les femmes en âge de procréer : un test sérique sera réalisé à la
sélection et à la fin du traitement, un test urinaire sera réalisé à
toutes les visites à l'exception de la dernière.
Les femmes ménopausées (ménopause physiologique définie
comme « 12 mois d'aménorrhée consécutifs ») et les femmes ayant
subi une stérilisation permanente (par ex., ligature des trompes,
hystérectomie ou salpingectomie bilatérale) peuvent être incluses
dans l'étude.
2. Patient souffrant actuellement d'asthme (diagnostic clinique établi),
3. Patient nécessitant les traitements suivants :
a. Corticothérapie systémique d'une durée supérieure à 3 jours à la
suite d'une exacerbation de la BPCO dans les 4 semaines
précédant la sélection.
b. Antibiothérapie systémique d'une durée supérieure à 7 jours à la
suite d'une exacerbation de la BPCO dans les 4 semaines
précédant la sélection.
c. Prise d'inhibiteurs de la PDE4 dans les 4 semaines précédant la
sélection.
d. Prise d'antibiotiques en raison d'une infection respiratoire basse
(par ex. pneumonie) dans les 4 semaines précédant la sélection.
4. Exacerbation de la BPCO nécessitant la prescription d'antibiotiques
et/ou de corticoïdes systémiques ou une hospitalisation pendant la
période de run-in.
5. Patients traités par bêtabloquants non cardiosélectifs au cours du
mois précédant la visite de sélection ou pendant la période de runin. Ces patients peuvent être inclus dans l'étude si l'arrêt des
bêtabloquants non cardiosélectifs et/ou la prise de bêtabloquants
cardiosélectifs datent d'au moins 10 jours avant la randomisation.
6. Patient recevant des antihistaminiques à longue durée d'action, sauf
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en cas de posologie stable pendant au moins 2 mois avant la
sélection et si le traitement doit être poursuivi à cette même
posologie pendant l'étude, ou en cas de prise ponctuelle au besoin.
7. Patient nécessitant une oxygénothérapie à long terme (au minimum
12 heures par jour) en traitement d'une hypoxémie chronique.
8. Troubles respiratoires connus autres que la BPCO susceptibles
d'altérer l'efficacité du médicament à l'étude, selon l'investigateur.
Cela inclut les troubles suivants, sans s'y limiter : déficit en α-1
antitrypsine, tuberculose active, cancer bronchique, bronchectasie,
sarcoïdose, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire et
pneumopathie interstitielle.
9. Patient présentant un trouble cardiovasculaire cliniquement
significatif, tel que (sans s'y limiter) : cardiopathie ischémique
instable, insuffisance ventriculaire gauche de classe NYHA III/IV,
cardiopathie ischémique aiguë au cours de l'année précédant la
sélection, antécédents d'arythmies cardiaques soutenues ou
d'arythmies cardiaques soutenues et non soutenues diagnostiquées
au cours des 6 mois précédents (« soutenue » signifie d'une durée de
plus de 30 secondes et/ou disparaissant uniquement grâce à une
intervention
externe,
et/ou
entraînant
un
collapsus
hémodynamique ; « non soutenue » signifie > 3 battements
< 30 secondes,
et/ou disparaissant
spontanément,
et/ou
asymptomatique), trouble de conduction de l'influx (blocs de haut
degré), port d'un défibrillateur automatique implantable.
10. Patient présentant une fibrillation auriculaire (FA) :
•
•
•
•
FA paroxystique.
FA persistante : épisode de FA ayant persisté plus de 7 jours ou
ayant nécessité une réduction par cardioversion chimique ou
électrique, survenu dans les 6 mois précédant la sélection.
FA persistante de longue durée : fibrillation auriculaire continue
diagnostiquée dans les 6 mois précédents et/ou sans stratégie de
contrôle du rythme.
FA permanente : épisode d'une durée d'au moins 6 mois avec une
fréquence ventriculaire au repos ≥ 100 batt/min contrôlée par
une stratégie de contrôle de la fréquence (c.-à-d. bêtabloquant
sélectif, antagoniste calcique, pose d'un stimulateur cardiaque,
digoxine ou ablation).
11. Trouble
médical actif entraînant des résultats anormaux
cliniquement significatifs à l'ECG à 12 dérivations, et susceptible de
compromettre la sécurité du patient, de l'avis de l'investigateur.
Les patients dont l'électrocardiogramme (ECG à 12 dérivations)
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réalisé à la visite de sélection montre un QTcF > 450 ms (hommes)
et > 470 ms (femmes) ne sont pas éligibles (ne s'applique pas aux
patients porteurs d'un stimulateur cardiaque).
12. Diagnostic médical de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie
prostatique ou d'obstruction du col de la vessie cliniquement
significatives qui, de l'avis de l'investigateur, ne permet pas la prise
d'anticholinergiques.
13. Antécédents d'hypersensibilité aux antagonistes des récepteurs M3,
aux bêta2 agonistes, aux corticoïdes ou à l'un des excipients contenus
dans les formulations utilisées dans le cadre de l'étude, qui
pourraient constituer une contre-indication ou altérer l'efficacité du
médicament à l'étude, de l'avis de l'investigateur.
14. Paramètres biologiques anormaux et cliniquement significatifs,
indiquant une maladie concomitante significative ou instable
susceptible d'impacter l'efficacité ou la sécurité d'emploi du
médicament à l'étude, de l'avis de l'investigateur.
15. Hypokaliémie (taux de potassium sérique < 3,5 mEq/l [ou
3,5 mmol/l) ou hyperkaliémie non contrôlée, de l'avis de
l'investigateur.
16. Maladie concomitante instable, par ex. : hyperthyroïdie non
contrôlée, diabète de type 2 ou autre trouble endocrinien non
contrôlés, insuffisance hépatique et rénale, maladie gastrointestinale non contrôlée (par ex., ulcère gastro-duodénal), maladie
neurologique non contrôlée, maladie hématologique non contrôlée,
maladie auto-immune non contrôlée ou autre trouble susceptible de
fausser les résultats de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
17. Antécédents de cancer susceptible d'entraîner un handicap
important ou de nécessiter une intervention médicale ou
chirurgicale significative dans les 6 mois à venir (après V1), ou cancer
actuellement traité par radiothérapie ou chimiothérapie.
18. Antécédents d'abus d'alcool, de drogues/substances illicites dans les
12 mois précédant la visite de sélection.
19. Participation à une autre étude clinique avec prise d'un médicament
expérimental moins de 8 semaines avant la visite de sélection.
Les critères suivants doivent être vérifiés à nouveau à la visite 2
(randomisation) :
•
Critères d'inclusion n° 8, n° 9 et, pour les patients ne répondant
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•
Plan de l'étude
pas totalement à ce critère, n° 10.
Critères d'exclusion n° 4 et n° 5.
Au total, 8 visites (de V0 à V7) seront organisées pendant l'étude, comme
suit :
-
La visite de présélection (V0) servira à expliquer l'étude en détail aux
participants potentiels, à obtenir leur consentement éclairé et à leur
donner les consignes relatives à la visite de sélection (par ex.,
médicaments non autorisés et nécessité d'être à jeun).
-
La visite de sélection (V1, pas plus de 7 jours après V0) permettra de
confirmer l'éligibilité des patients (et comprendra des analyses
hématologiques et biochimiques de routine, l'analyse des
antécédents médicaux, un examen clinique, un ECG à 12 dérivations,
une spirométrie après la prise de salbutamol, une mesure des
constantes vitales et une formation sur l'utilisation des inhalateurs).
Cette visite sera suivie d'une période de run-in en ouvert de
2 semaines au cours de laquelle les patients recevront Ultibro®.
La visite de randomisation (V2) aura lieu à la fin de la période de
run-in. Les patients seront randomisés dans l'un des deux groupes
de traitement par un système de technologie de réponse interactive
(IRT, un système de réponse vocale et Web combiné également
appelé IVRS/IWRS).
-
-
Après la randomisation (V2), les patients seront évalués après 4, 12,
26, 40 et 52 semaines de traitement (de V3 à V7) au centre.
Pendant la période de run-in et la période de traitement randomisée, les
patients devront répondre au questionnaire EXACT-PRO et noter les
prises quotidiennes de médicaments de secours et de médicament à
l'étude sur la plate-forme numérique configurée pour l'étude.
Les EI/EIG et les exacerbations de la BPCO seront surveillés tout au long
de l'étude.
Principaux
traitements
concomitants autorisés
1. Salbutamol en aérosol doseur pressurisé ou terbutaline en poudre
sèche pour inhalation, en médicament de secours. Un minimum de
6 heures devra s'écouler entre la prise d'un médicament de secours
et les spirométries.
2. Antihistaminiques à longue durée d'action, si leur posologie est
stable pendant 2 mois minimum avant la sélection, ou s'ils sont pris
ponctuellement en cas de besoin. Pour les patients non traités par
des antihistaminiques à longue durée d'action à une dose stable, des
courtes cures (≤ 7 jours) sont autorisées pendant l'étude. D'autres
antihistaminiques sont autorisés pendant l'étude, en courtes cures
(≤ 10 jours) ou en prise ponctuelle en cas de besoin.
3. En cas d'exacerbation de la BPCO, de courtes cures (d'environ
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15 jours) des médicaments suivants sont autorisées pendant la
période de traitement :
a) Corticoïde systémique (par voie orale / IV / IM).
b) Bêta2 agonistes à courte durée d'action par inhalation orale ou
antagonistes muscariniques à courte durée d'action ou
association des deux et/ou de corticoïdes.
c) Antibiotiques.
d) Théophylline.
e) Oxygène.
f) Ventilation mécanique, à la discrétion de l'investigateur.
4. De courtes cures (≤ 10 jours) de corticoïdes par voie nasale (4 cures
maximum) sont autorisées pendant la période de traitement.
5. En cas de maladie concomitante, tous les traitements appropriés
n'interférant pas avec l'évaluation des paramètres de l'étude sont
autorisés.
Conformément au critère d'inclusion n° 6, les patients prenant les
traitements suivants avant la sélection sont éligibles :
Corticoïdes inhalés + bêta2 agonistes à longue durée d'action + prise
régulière de bêta2 agonistes à courte durée d'action (au moins
2 bouffées 4 fois par jour)
Principaux
traitements
concomitants interdits
Les médicaments suivants ne sont pas autorisés pendant l'étude, à
compter de la visite 1 (sélection) :
1. Corticoïdes à effet retard (par ex., triamcinolone).
2. Corticoïdes par voie orale / IV / IM (de courtes cures sont autorisées
pendant la période de traitement en cas d'exacerbation de la BPCO).
3. Bêtaβ2 agonistes à courte durée d'action par inhalation orale (autres
que le salbutamol et la terbutaline), anticholinergiques et/ou
corticoïdes (de courtes cures sont autorisées pendant la période de
traitement en cas d'exacerbation de la BPCO).
4. Bêta2 agonistes à longue durée d'action par inhalation orale ou
association fixe ou libre de corticoïdes et d'agonistes bêta2 à longue
durée d'action ou agonistes bêta2 à longue durée d'action plus
antagonistes muscariniques autres que les médicaments de l'étude.
5. Antagonistes muscariniques inhalés à longue durée d'action.
6. Bêtabloquants non cardiosélectifs (les patients peuvent entrer dans
l'étude si l'arrêt des bêtabloquants non cardiosélectifs et/ou la prise
de bêtabloquants cardiosélectifs datent d'au moins 10 jours avant la
randomisation).
7. Antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la monoamine oxydase
(IMAO), inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et
autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc sauf si le
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traitement a été commencé avant la visite de sélection.
8. Dérivés de la xanthine per os (par ex., théophylline) dans les 7 jours
précédant la visite de sélection ou pendant la période de l'étude, à
l’exception de courtes cures (d’environ 15 jours) en cas
d’exacerbation de la BPCO.
9. Inhibiteurs de la PDE4 (par ex., roflumilast).
10. Antagonistes des récepteurs des leucotriènes.
11. Diurétiques non-épargneurs de potassium (sauf s'ils sont administrés
sous forme d'association à dose fixe avec un conservateur du
potassium).
Avant la spirométrie de sélection, les périodes de wash out indiquées cidessous doivent être respectées pour les médicaments concomitants
suivants :
• Bêta2 agonistes à courte durée d'action par inhalation
orale :
• Antagonistes muscariniques à courte durée d'action
par inhalation orale :
• Associations fixes de bêta2 agonistes à courte durée
d'action et d'antagonistes muscariniques à courte
durée d'action par inhalation orale :
• Bêta2 agonistes à longue durée d'action par inhalation
orale :
• Antagonistes muscariniques à longue durée d'action
par inhalation orale :
• Bêta2 agonistes à très longue durée d'action par
inhalation orale (indacatérol) :
• Corticoïdes par inhalation orale :
• Associations fixes de corticoïdes inhalés et de bêta2
agonistes à longue durée d'action par inhalation
orale :
• Antagonistes des récepteurs des leucotriènes :
• Dérivés de la xanthine par voie orale :
6 heures
12 heures
12 heure
s
12 heure
s
72 heure
s
72 heure
s
12 heure
s
12 heure
s
72 heure
s
7 jours
Avant les autres spirométries, les périodes de wash out indiquées cidessous doivent être respectées pour les médicaments concomitants
suivants :
• Bêta2 agonistes à courte durée d'action par inhalation
orale :
• Antagonistes muscariniques à courte durée d'action
6 heures
12 heures
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par inhalation orale :
• Associations fixes de bêta2 agonistes à courte durée
d'action et d'antagonistes muscariniques à courte
durée d'action par inhalation orale :
• Corticoïdes par inhalation orale :
12 heures
12 heures
Conformément au critère d'inclusion n° 6, les patients prenant les
traitements suivants avant la sélection ne sont pas éligibles :
•
•
•
Variables d'efficacité
Corticoïdes inhalés + bêta2 agonistes à longue durée d'action +
prise régulière d'antagonistes muscariniques à courte durée
d'action (2 bouffées 4 fois par jour).
Corticoïdes inhalés + antagonistes muscariniques à longue durée
d'action + prise régulière de bêta2 agonistes à courte durée
d'action (2 bouffées 4 fois par jour).
Corticoïdes inhalés + bêta2 agonistes à courte durée d'action +
antagonistes muscariniques à courte durée d'action (2 bouffées
4 fois par jour).
Variable d'efficacité principale
•
Taux d'exacerbations modérées et sévères de la BPCO sur
52 semaines de traitement.
Variables d'efficacité secondaires
• Délai jusqu'à la première exacerbation modérée ou sévère de la
BPCO.
• Taux d'exacerbations sévères de la BPCO sur 52 semaines de
traitement.
• Délai jusqu'à la première exacerbation sévère de la BPCO.
• Taux d'exacerbations modérées de la BPCO sur 52 semaines de
traitement.
• Variation du VEMS matinal pré-dose, à chaque visite et sur la
durée totale du traitement, par rapport à la valeur initiale.
• Réponse en termes de VEMS (variation ≥ 100 ml du VEMS matinal
pré-dose par rapport à la valeur initiale) aux semaines 26 et 52.
• Variation de la CVF matinale pré-dose, à chaque visite et sur la
durée totale du traitement, par rapport à la valeur initiale.
• Variation du score total au questionnaire SGRQ et des scores
obtenus à chaque domaine, à toutes les visites au centre, par
rapport aux valeurs initiales.
•
•
Réponse en termes de score au questionnaire SGRQ (variation ≥ 4 du score total par rapport à la valeur initiale) aux semaines 26
et 52.
Variation du pourcentage de jours et du pourcentage de nuits
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•
•
•
•
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sans prise de médicament de secours, à chaque période
intervisite et sur la durée totale du traitement, par rapport aux
valeurs initiales.
Variation de la consommation moyenne de médicaments de
secours pendant la journée (nombre de bouffées/jour) et
pendant la nuit (nombre de bouffées/nuit), à chaque période
intervisite et sur la durée totale du traitement, par rapport aux
valeurs initiales.
Variation du score total moyen au questionnaire EXACT-PRO et
des scores moyens obtenus à chaque domaine, à chaque période
intervisite et sur la durée totale du traitement, par rapport aux
valeurs initiales.
Symptômes nocturnes (avec un domaine EXACT-PRO spécifique).
Variation du score CAT à la fin du traitement, par rapport à la
valeur initiale.
Variables relatives à l'économie de la santé
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Score à l'échelle visuelle analogique EQ-5D-3L et indice EQ-5D-3L
à toutes les visites au centre.
Nombre d'admissions à l'hôpital dues à la BPCO et à d'autres
causes.
Nombre de jours d'hospitalisation due à la BPCO et à d'autres
causes.
Nombre de jours d'hospitalisation en soins intensifs due à la
BPCO et à d'autres causes.
Nombre de consultations aux urgences dues à la BPCO et à
d'autres causes.
Nombre de trajets en ambulance dus à la BPCO et à d'autres
causes.
Nombre de contacts non programmés dus à la BPCO avec :
o un généraliste
o un spécialiste (en ambulatoire)
o un spécialiste hospitalier (en ambulatoire)
Nombre de jours nécessitant une assistance professionnelle à
domicile en raison de la BPCO.
Nombre de jours nécessitant l'assistance d'aidants familiaux en
raison de la BPCO.
Nombre de jours nécessitant une oxygénothérapie en raison de la
BPCO.
Tests diagnostiques ou instrumentaux non programmés réalisés
en raison de la BPCO.
Perte de productivité en raison de la BPCO (arrêts maladie,
départ à la retraite anticipé).
Mortalité.
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Variables de sécurité
Calcul de la
l'échantillon
taille
de
N° de version : Amendement 1 FR
Date : 13 Mars 2015
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Événements indésirables
médicamenteux (EIM).
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Pneumonies.
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Paramètres d'ECG à 12 dérivations : fréquence cardiaque (FC),
QTcF, PR et QRS.
•
Analyses hématologiques et biochimiques standard.
(EI)
et
effets
indésirables
Constantes vitales (pouls, tension artérielle systolique et
diastolique).
La taille de l'échantillon a été calculée de façon à démontrer la
supériorité du CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé sur Ultibro® en
termes de taux d'exacerbations modérées et sévères de la BPCO sur
52 semaines de traitement.
Les patients seront randomisés selon un rapport de 1:1 dans le bras CHF
5993 en aérosol doseur pressurisé ou Ultibro®.
Nous considérons que la survenue des abandons suivra une distribution
log-normale, et estimons à 13 % le taux d'abandon à la semaine 12, à
16,5 % à la semaine 26 et à 20 % à la semaine 52.
Un total de 1 534 patients évaluables (767 dans chaque groupe de
traitement) assurera une puissance de 85 % pour détecter un rapport de
taux de 0,80 % entre le CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé et Ultibro®,
avec un niveau de signification bilatéral de 0,05.
Nous estimons également que le taux d'exacerbations suivra un modèle
binomial négatif, que le paramètre de surdispersion sera égal à 0,56 et
que le taux d'exacerbations dans le groupe Ultibro® sera égal à 0,90.
Étant donné que chaque patient suivi sur une durée nulle contribue à
l'analyse, tous les patients randomisés seront considérés comme
évaluables, qu'ils sortent prématurément de l'étude ou non.
En supposant un taux d'échec de sélection de 30 %, environ
2 192 patients seront sélectionnés.
Remarque : Environ 20 % de patients présentant une limitation très
sévère du débit expiratoire (VEMS post-bronchodilatateur < 30 % de la
valeur prédictive normale à la sélection) seront randomisés dans l'étude.
Méthodes statistiques
Variable d'efficacité principale
Le nombre d'exacerbations modérées et sévères de la BPCO sera analysé
en utilisant un modèle binomial négatif incluant le traitement, le pays, le
nombre d'exacerbations survenues l'année précédente, la sévérité de la
limitation du débit expiratoire (VEMS post-bronchodilatateur à la
sélection < 30 % ou ≥ 30 % de la valeur prédictive normale) et le statut
tabagique comme effets fixes, et un logarithme de la durée de
participation comme variable compensatoire.
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-Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08
N° EudraCT : 2014-001704-22
N° de version : Amendement 1 FR
Date : 13 Mars 2015
La supériorité du CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé sur Ultibro® sera
démontrée si la limite haute de l'intervalle de confiance à 95 % du
rapport de taux d'exacerbations ajusté est < 1.
Variables d'efficacité secondaires
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Le délai de survenue de la première exacerbation modérée ou
sévère de la BPCO et le délai de survenue de la première
exacerbation sévère de la BPCO seront analysés en utilisant un
modèle de régression à risques proportionnels de Cox incluant le
traitement, le pays, le nombre d'exacerbations survenues l'année
précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire et le
statut tabagique comme facteurs.
Le modèle utilisé pour la variable d'efficacité principale sera
étalement utilisé pour analyser le nombre d'exacerbations
sévères et d'exacerbations modérées de la BPCO.
La variation, par rapport à la valeur initiale (visite 2), du VEMS
matinal pré-dose à chaque visite et sur la durée totale du
traitement, et la variation, par rapport à la valeur initiale
(visite 2), de la CVF matinale pré-dose à chaque visite au centre et
sur la durée totale du traitement seront analysées en utilisant un
modèle mixe linéaire pour les mesures répétées incluant le
traitement, le pays, la visite, l'interaction traitement-visite, le
nombre d'exacerbations de la BPCO survenues au cours de
l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit
expiratoire et le statut tabagique comme effets fixes, et la valeur
initiale et l'interaction valeur initiale-visite comme covariables.
On partira de l'hypothèse d'une matrice de covariance non
structurée.
La réponse, en termes de VEMS, aux semaines 26 et 52 sera
analysée en utilisant un modèle de régression logistique incluant
le traitement, le pays, le nombre d'exacerbations survenues
l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit
expiratoire et le statut tabagique comme facteurs, et la valeur
initiale du VEMS (visite 2) comme covariable.
La variation, par rapport à la valeur initiale (visite 2), du score
total au SGRQ et des scores obtenus pour les domaines à chaque
visite et sur la durée totale du traitement sera analysée au moyen
d'un modèle mixe linéaire pour les mesures répétées incluant le
traitement, le pays, la visite, l'interaction traitement-visite, le
nombre d'exacerbations de la BPCO survenues au cours de
l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit
expiratoire et le statut tabagique comme effets fixes, et les
valeurs initiales et l'interaction valeurs initiales-visite comme
covariables. On partira de l'hypothèse d'une matrice de
covariance non structurée.
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-Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08
N° EudraCT : 2014-001704-22
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La réponse, en termes de score SGRQ, aux semaines 26 et 52 sera
analysée en utilisant un modèle de régression logistique incluant
le traitement, le pays, le nombre d'exacerbations de la BPCO
survenues l'année précédente, la sévérité de la limitation du
débit expiratoire et le statut tabagique comme facteurs, et le
score SGRQ initial (visite 2) comme covariable.
La variation, par rapport à la valeur initiale (période de run-in), du
pourcentage de jours et du pourcentage de nuits sans prise de
médicaments de secours ainsi que la consommation moyenne de
médicaments de secours le jour et la nuit relevés à chaque
période intervisite et sur la durée totale du traitement sera
analysée au moyen d'un modèle mixe linéaire pour les mesures
répétées incluant le traitement, le pays, la période intervisite,
l'interaction traitement-période intervisite, le nombre
d'exacerbations de la BPCO survenues au cours de l'année
précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire et le
statut tabagique comme effets fixes, et la valeur initiale et
l'interaction valeur initiale-période intervisite comme covariables.
On partira de l'hypothèse d'une matrice de covariance non
structurée et les pondérations proportionnelles à leur durée
seront affectées aux périodes intervisite.
Le modèle utilisé pour l'analyse de la consommation de
médicaments de secours servira également à analyser la
variation, par rapport à la valeur initiale (période de run-in), du
score total moyen obtenu au questionnaire EXACT-PRO et des
scores obtenus à chaque domaine, à chaque période intervisite et
sur la durée totale du traitement.
Les symptômes nocturnes sont consignés dans le domaine n° 13
du questionnaire EXACT-PRO et seront analysés au moyen du
modèle utilisé pour l'analyse de la consommation de
médicaments de secours.
La variation, par rapport à la valeur initiale (visite 2), du score CAT
à la fin du traitement sera synthétisée au moyen de statistiques
descriptives.
Variables relatives à l'économie de la santé
Les variables relatives à l'économie de la santé seront synthétisées par
groupe de traitement en utilisant des statistiques descriptives.
Variables de sécurité
•
Le nombre de patients ayant présenté au moins un événement
indésirable survenu sous traitement (EIT), un EIT lié au
traitement, un EIT grave, un EIT grave lié au traitement, un EIT
ayant entraîné la sortie de l'étude, ou un EIT d'issue fatale sera
synthétisé par groupe de traitement. Des synthèses seront
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-Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08
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produites globalement ainsi que par classe de système d’organes
et terme privilégié du dictionnaire MedDRA.
Une analyse similaire à celle réalisée sur les EIT sera présentée
pour les pneumonies survenues sous traitement. Par ailleurs, des
statistiques descriptives serviront à synthétiser le taux de
pneumonies, la méthode diagnostique et les causes potentielles.
Les valeurs absolues moyennes et les variations moyennes par
rapport aux valeurs initiales (visite 2 pré-dose) des constantes
vitales (pouls, TA systolique et TA diastolique) seront calculées
avec les IC à 95 % correspondants, par groupe de traitement.
Les valeurs absolues moyennes et la variation moyenne par
rapport à la sélection des paramètres d'ECG à 12 dérivations
(fréquence cardiaque, pouls, QRS et QTcF) et des anomalies de
l'intervalle QTc seront synthétisées au moyen de statistiques
descriptives.
Concernant les paramètres hématologiques et biochimiques, des
tableaux indiquant la variation entre la semaine 26 et la sélection
et la variation entre la semaine 52 et la sélection et rappelant les
valeurs normales seront présentés.
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