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M I S E A U P O I N T Cannabis et système cardiovasculaire Cardiovascular effects of cannabis and derivates ❒ B. Honton*, M. Elbaz* L e cannabis est une drogue dont l’utilisation est en constante augmentation chez les sujets jeunes et dans la génération de l’après-guerre. Cette substance psycho-active connaît un regain d’intérêt grâce aux études pharmacologiques de plus en plus nombreuses, stimulées par la découverte du système endocannabinoïde et ses actions physiopathologiques complexes. Depuis 1974, année du premier “cas clinique” descriptif d’un effet cardiovasculaire clinique du cannabis rapporté par Charles et al. (1), de nombreuses observations de pathologies ischémiques aiguës liées à la consommation de cannabis ont été publiées. Épidémiologie Le cannabis est issu de Cannabis Sativa. Son principal agent psychoactif est le delta-9-tétrahydrocannabinol (figure 1). Cette substance peut être retrouvée dans divers produits : marijuana, résine de haschisch, huile, etc. Son utilisation concerne essentiellement les * Fédération des services de cardiologie, pôle cardiovasculaire et métabolique, hôpital Rangueil, Toulouse. 11 9 1 7 13 OH OH 10 8 10a 6a 12 Δ9-THC 6 6a 2 5 3 4 1' 3' 0 5' Δ8-THC Figure 1. Delta-9- et delta-8-tétrahydrocannabinol (principes actifs). 82 jeunes âgés de 18 à 25 ans, et l’on compte plus de 72 millions de consommateurs réguliers ou occasionnels aux États-Unis (2). Bramley-Harker estime à plus de 3,2 millions le nombre de consommateurs en Grande-Bretagne (3), et Compton et al. nous rappellent que, si la prévalence de ceux-ci reste élevée mais stable aux États-Unis, la morbidité liée au cannabis ne cesse de croître (4). Pharmacologie L’ensemble des substances ayant une action similaire représente le système cannabinoïde. Celui-ci est constitué de substances exogènes, responsables de l’effet psychoactif recherché par les consommateurs, et d’un système endogène ou endocannabinoïde, système physiologique dont les implications cliniques sont aujourd’hui reconnues. Le système endocannabinoïde est essentiellement représenté par trois molécules : arachidonoyl-éthanolamide (anandamide), 2-arachidonoyl-glycérol et arachidonoyl-glycérol éther (noladine). Leur action complexe passe par deux types de récepteurs cannabinoïdes : CB1 et CB2. Ces récepteurs sont ubiquitaires, avec cependant des localisations préférentielles selon le type de récepteurs. CB1 est retrouvé en position pré-synaptique, notamment dans les ganglions de la base, l’hippocampe, la substance noire, le pallidum, le putamen, le cervelet et le cortex. Enfin, on le retrouve dans le cœur et la rate. Ce récepteur serait préférentiellement impliqué dans les actions cardiovasculaires des substances cannabinoïdes, bien que des études récentes aient démontré que des récepteurs non CB1 et non CB2 joueraient également un rôle important. Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 Le récepteur CB2 serait localisé préférentiellement dans les cellules immunitaires. Ces récepteurs CB1 et CB2 sont des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G inhibant la production d’adénylate-cyclase intracellulaire. CB1 possède certaines actions spécifiques. Il module l’activité des canaux ioniques en augmentant la conductance des canaux potassiques et en diminuant celle des canaux calciques. Il permet également une activation de la voie de la protéine kinase, engendrant une augmentation de la mitogenèse et de l’apoptose. Récemment, il a été mis en évidence que l’anandamide possède une action sur des récepteurs appelés VR1 (récepteurs vanilloïdes) induisant un relargage d’un peptide vasodilatateur : le calcitonine gene-related peptide. Il a pu être démontré que certains cannabinoïdes avaient une action non CB1 ou CB2 et non VR1. Ces récepteurs cannabinoïdes non encore identifiés auraient une action antinociceptive et permettraient une migration des cellules gliales ainsi qu’une vasodilatation (mésentérique). Physiopathologie Les effets cardiovasculaires du cannabis ont été largement décrits et seraient surtout liés à un déséquilibre de la balance orthostatique/parasympathique, avec une activation du système sympathique et potentiellement un blocage du système parasympathique. Le cannabis aurait une action biphasique sur le système végétatif (5). À dose faible ou modérée, il • Augmentation de l'activité sympathique (stimulation bêta-adrénergique ) • Modification de la vasomotricité réflexe • Spasme artériel • Blocage parasympathique ? • Tachycardie • Vasodilatation périphérique • Altération des réflexes vasomoteurs périphériques • Arhythmie ? • Augmentation de la demande myocardique en oxygène • Diminution de la distribution en oxygène ISCHÉMIE Figure 2. Mécanisme cardiovasculaire du cannabis (20). Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 activerait le système sympathique et bloquerait le système parasympathique, entraînant une tachycardie et une augmentation du débit cardiaque. Cette action s’inverserait à forte dose ou en cas de consommation chronique, avec inhibition du système sympathique et activation du système parasympathique causant hypotension et bradycardie (6-9). L’augmentation du débit cardiaque, qui peut aller de 20 à 100 %, est dose-dépendante, avec un pic atteint 10 à 30 minutes après l’inhalation (10-19). Celle-ci provoque une augmentation de la carboxyhémoglobine qui, associée à l’accélération du travail cardiaque, entraîne un déficit en oxygène du myocarde. D’un point de vue métabolique, le cannabis génère une hausse des taux du facteur VII, une hyperactivation plaquettaire (effet prothrombotique), une oxydation accrue des particules de LDL et une activation de l’inflammation. Le caractère arythmogène des cannabinoïdes a été plusieurs fois évoqué, médié par la multiplication des catécholamines circulantes. On notera également une action dromotrope positive sur le nœud atrio-ventriculaire et la possibilité de troubles du rythme (tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, mais aussi rares bradycardies sinusales et blocs auriculo-ventriculaires). Tous ces effets peuvent concourir à l’apparition d’une ischémie, comme le rappelle le schéma de Bachs et al. (figure 2) [20]. La consommation chronique permet une tolérance rapide et donc une diminution des effets sur le rythme cardiaque et sur l’hypotension orthostatique (augmentation du volume sanguin, diminution du système sympathique et augmentation du système parasympathique). Effets cardiovasculaires du cannabis Marijuana et angine de poitrine D’un point de vue coronarien, il a été établi, il y a plus de 30 ans que, chez les patients présentant une angine de poitrine stable, le seuil de douleur angineuse à l’effort était diminué de façon significative après inhalation de cannabis. Aronow et Cassidy ont en effet démontré en 1974 que la durée de l’exercice avant la survenue de symptômes était raccourcie de 48 % après consomma- 83 M I S E A U tion d’une cigarette de cannabis, de 8,6 % après consommation d’une cigarette placebo (11) et – fait notable – de 23 % après consommation d’une cigarette hautement dosée en nicotine (19). De nombreux “cas cliniques” rapportent la survenue d’événements ischémiques concomitants ou proches de la prise de cannabis (1, 21-22). C’est surtout l’étude de Murray et al. qui a permis de mettre en évidence un lien statistiquement significatif entre la survenue d’un syndrome coronarien aigu et le moment de la prise de cannabis. Parmi une cohorte de 3 382 patients ayant présenté un infarctus du myocarde récent, les auteurs ont identifié 124 patients consommateurs occasionnels ou réguliers de cannabis (2). Grâce à la méthode statistique en case-crossover, dans laquelle chaque patient est son témoin, un risque relatif de 4,8 dans la survenue d’un infarctus au cours de l’heure suivant la consommation de marijuana a été établi comparativement aux périodes de non-consommation. Ce lien statistiquement significatif (RR = 4,8 ; IC95 [2,9-9,5] ; p < 0,001) disparaît dès la deuxième heure qui suit la consommation (RR = 1,7 ; IC95 [0,6-5,1] ; p = 0,34). Les auteurs concluent donc à l’existence d’un risque de “déclenchement” de syndrome coronarien significatif avec la consommation inhalée de cannabis, disparaissant dès la deuxième heure. Aryana et Williams (23) rappellent à juste titre la comparaison entre le risque d’incident coronarien lié à la cocaïne et celui lié au cannabis, dont le rapport est de 5:1 dans la première heure suivant la consommation du produit. Marijuana et risque métabolique Rodondi et al. ont exploité les résultats de l’étude CARDIA pour étudier les relations entre consommation de cannabis et autres facteurs de risques cardiovasculaires dans une population de 3 617 patients âgés de 18 à 35 ans (24). Il en ressort que les consommateurs de cannabis ont un apport calorique significativement plus élevé que les populations n’en consommant pas. Cet excès calorique ne s’accompagne pas de prise de poids, et ce en raison de la probable augmentation du métabolisme global de l’organisme. Il existe également une association de la consommation de cannabis avec l’abus d’autres substances addictives comme l’alcool (bière et liqueurs). Ces données métaboliques concourent à l’intérêt actuel porté au rimonabant, antagoniste des récepteurs cannabinoïdes et doué d’un effet satiogène. 84 P O I N T Implication en rythmologie Il existe des données issues de la littérature mettant en exergue le rôle potentiel de l’intoxication au cannabis dans la survenue de trouble du rythme. Le potentiel arythmogène du cannabis serait lié à l’action biphasique de celui-ci sur le système nerveux sympathique déjà évoquée. Par son action dromotrope positive et l’augmentation des catécholamines circulantes, le cannabis entraîne une tachycardie sinusale, ce phénomène concourant à l’augmentation du risque ischémique. Cette tachycardie sinusale serait également à l’origine de la plus grande prévalence des palpitations chez les consommateurs chroniques (25). Quelques études attestent la présence d’un risque plus élevé d’extrasystolie ventriculaire (19, 26). Quelques cas de fibrillation auriculaire (FA) paroxystique ont également été rapportés. Kosior et al. (27) ont publié deux cas de survenue de FA paroxystique dans un contexte d’intoxication et ont décrit une association possible entre les deux. Il existerait également des relations avec des anomalies non spécifiques de l’électrocardiogramme affectant l’onde P, l’onde T et le segment ST (5). Des BAV de haut degré ont également été relevés par Akins et al. (28). Bachs et Morland ont, quant à eux, témoigné du cas de six morts subites chez de jeunes patients âgés de 17 à 43 ans, chez qui la consommation de cannabis a été confirmée par les analyses toxicologiques sanguines, en l’absence d’autres drogues ou d’autres facteurs de risque (20). Rezkalla et al. (29) ont décrit la survenue de lipothymies par tachycardie ventriculaire à type de retard droit chez un jeune patient quelques heures après consommation de marijuana. L’examen angiocoronarographique a mis en évidence un aspect de no-flow, reflet angiographique d’un spasme artériel et/ou d’une anomalie de la microcirculation. Après arrêt de la consommation de cannabis et prescription d’un inhibiteur calcique, la tachycardie n’est plus inductible en stimulation ventriculaire programmée. Effet vasculaire Il existerait, lors de la consommation de cannabis, une altération des phénomènes normaux de la réponse vasculaire. Cette altération jouerait un rôle majeur dans la physiopathologie des atteintes vasculaires du cannabis. De nombreux cas d’“artérites cannabiniques” ont été décrits dans la littérature (12, 16), et des Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 conclusIon a Le cannabis est une drogue largement utilisée dont l’incidence des effets cardiovasculaires, au regard de sa prévalence, semble malgré tout faible. Cependant, les risques cardiovasculaires du cannabis sont réels, et l’imputabilité de la drogue dans leur survenue est fondée sur de nombreuses observations cliniques et études pharmacologiques, et étayée par le travail de M.A. Mittleman (2), qui a mis en exergue le rôle déclenchant de l’intoxication aiguë au cannabis dans la survenue d’un événement coronarien aigu. De grandes études de cohorte, portant notamment sur l’infarctus du sujet jeune, manquent pour confirmer la fréquence de la consommation de cannabis associée à la survenue de tels événements graves. ■ b références 1. Charles R, Holt S, Kirkham N. Myocardial infarction and marijuana Clin. Toxicol 1979;14(4):433-8. 2. Mittleman MA, Lewis RA, Maclure M, Sherwood JB, Muller JE. Triggering myocardial infarction by marijuana. Circulation 2001;103;2805-9. 3. Bramley-Harker E. Sizing the UK market for illicit drugs. Occasional Paper No 74. London: Home Office Research, Development and Statistics Directorate 2001. 4. Compton WM, Grant BF, Colliver JD, Glantz MD, Stinson FS. Prevalence of marijuana use disorders in the United States. JAMA 2004;291:2114-21. Figure 3. Survenue d’un infarctus antérieur une heure après consommation de cannabis chez un jeune âgé de 24 ans ayant présenté une mort subite réanimée. Aspect ECG infarctus antérieur (a) et simple thrombus dans l’IVA proximale non athéromateuse (b). 5. Ghuran A, Nolan J. Recreational drug misuse: issues for the cardiologist. Heart 2000;83:627-33. 6. Olson KR, ed. Poisoning and drug overdose. Third ed. Stamford, Connecticut: Appleton and Lange, 1999. 7. Rinaldi L. Marijuana: a research overview. Alaska Med 1994;36:107-13. associations avec des événements ischémiques cérébro-vasculaires sont désormais régulièrement rapportées. Ces atteintes peuvent être en rapport avec l’association au vasospasme artériel, comme le suggèrent les nombreux cas d’événements ischémiques coronariens sans lésion angiographique décelable (figure 3). 8. Tashkin D. Cannabis. Ann Intern Med 1978;89:539-49. 9. Kanakis C, Pouget C, Rosen KM. The effects of delta 9 Marijuana et grossesse Deux études ont mis en évidence des anomalies congénitales liées à la consommation de cannabis (30, 31). Les auteurs ont évoqué la possibilité de communications intraventriculaires membraneuses, et Wilson et al. ont également rapporté l’éventualité d’une transposition des gros vaisseaux. 12. Clark SC, Greene C, Karr GW et al. cardiovascular Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 tetrahydrocannabinol on cardiac performance with and without beta blockade. Circulation 1976;53:703-7. 10. Renault PF, Schuster CR, Heinrich R et al. Marihuana standardizes smoke administration and dose effect curves on heart rate in humans. Science 1971;174:589-91. 11. Aronow WS, Cassidy J. Effect of marijuana and placebomarihuana smoking on angina pectoris. N Engl J Med 1974;291:65-7. effects of marihuana in man. Can J Physil Pharmacol 1974;52:706-19. 13. Hollister LE. Health aspects of cannabis. Pharmacol Rev 1986;38:1-20. 14. Johnson S, Domino EF. Some cardiovascular effects of marihuana smoking in normal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1971;12:762-8. 85 M I S E A U 15. Roth WT, Tinkmeinberg JR, Kopell BS et al. MLC_190X130 27/08/07 9:11 Continuous electrocardiographic monitoring during marijuana intoxication. Clin Pharmacol Ther 1973; 14:533-40. 16. Beasconfield P, Ginsburg J, Rainsbury R. Marihuana smoking: cardiovascular effect in man and possible mechanisms. N Engl J Med 1972;287:209-12. 17. Weiss JL, Watanabe AM, Lemberger L et al. Cardiovascular effects of delta-9-tetrahydocannabinol in man.Clin Pharmacol Ther 1972;13:671-84. 18. Hollister LE. Cannabis: 1988. Acta Psychiatr Scand Suppl 1988;345:108-18. 19. Aronow WS, Cassidy J. Effect of smoking marihuana and of a high-nicotine cigarette on angina pectoris.Clin pharmacol Ther 1975;17(5):549-54. 20. Bachs L, Morland H. Acute cardiovascular fatalities following cannabis use. Forensic Sci Int 2001;124(2-3): 200-3. 21. Fischer BA, Ghuran A, Vadamalai V, Antonios TF. Cardiovascular complication induced by cannabis smoking: a case report and review of the literature. Emerg Med J 2005; 22(9):679-80. 22. Lindsay AC, Foale RA, Warren O, Henry JA. Cannabis as a precipitant of cardiovascular emergencies. Int J Card Page 1 2005;104:230-2. P O I N T 23. Arash A, Mark AW. Marijuana as a trigger of cardio vascular events: Speculation or scientific certainty? Int J Card 2007;118(2):141-4. 24. Rodondi N, Pletcher MJ, Liu K, Hulley SB, Sidney S. Marihuana use, diet, body mass index, and cardiovascular risk factors (from the CARDIA study). Am J Cardiol 2006; 98(4):478-84. 25. Petronis KR, Anthony JC. An epidemiologic investigation of marijuana- and cocaine-related palpitations. Drug Alcohol Depend 1989;23(3):219-26. 26. Kochar MS, Hosko MJ. Electrocardiographic effects of marihuana. JAMA 1973;225(1):25-7. 27. Kosior DA, Filipiak KJ, Stolarz P et al. Paroxysmal atrial fibrillation following marijuana intoxication: a two-case report of possible association. Int J Cardiol 2001;78:183-4. 28. Akins D, Awdeh MR. Marijuana and second-degree AV block. South Med J 1981;74:371-3. 29. Rezkalla SH, Sharma P, Kloner RA. Coronary no-flow and ventricular tachycardia associated with habitual marijuana use. Ann Emerg Med 2003;42(3):365-9. 30. Ewing CK, Loffredo CA, Beaty TH. Paternal risk factor for isolated membranous ventricular septal defects. Am J Med Genet 1997;71(1):42-6. 31. Wilson PD, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Ferenez C. Attributable fraction for cardiac malformations. Am J Epidemiol 1998;148(5):414-23. EXFORGE® 5 mg / 80 mg, 5 mg / 160 mg et 10 mg / 160 mg ; comprimé pelliculé (amlodipine, valsartan). Forme, présentation et composition : Exforge® 5 mg / 80 mg : comprimés pelliculés dosés à 5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan, boîtes de 30 et 90. Exforge® 5 mg / 160 mg : comprimés pelliculés dosés à 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan, boîtes de 30 et 90. Exforge® 10 mg/160 mg : comprimés pelliculés dosés à 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan, boîtes de 30 et 90. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Exforge est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée sous amlodipine ou valsartan en monothérapie. Posologie et mode d’administration : La dose recommandée est d'1 cp/j. Exforge 5 mg/80 mg peut être administré si la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 5 mg ou le valsartan 80 mg seuls. Exforge 5 mg/160 mg peut être administré si la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 5 mg ou le valsartan 160 mg seuls. Exforge 10 mg/160 mg peut être administré si la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 10 mg ou le valsartan 160 mg seuls ou avec Exforge 5 mg/160 mg. CTJ : Exforge 5 mg/80 mg : 0,95 € (boîte de 30) ; 0,85 € (boîte de 90). Exforge 5 mg/160 mg : 1,16 € (boîte de 30) ; 1,04 € (boîte de 90). Exforge 10 mg/160 mg : 1,16 € (boîte de 30) ; 1,04 € (boîte de 90).Prendre Exforge au cours ou en dehors des repas avec un peu d'eau. L'adaptation individuelle de la dose de chacun des composants (amlodipine et valsartan) est recommandée avant de passer à l'association à dose fixe. Le passage direct de la monothérapie à l'association à dose fixe peut être envisagé si il est cliniquement justifié. Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent du valsartan et de l'amlodipine séparément sous forme de comprimés ou de gélules, peuvent prendre à la place le dosage d'Exforge correspondant aux mêmes doses de ces deux composants. Altération de la fonction rénale : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d’altération de la fonction rénale légère à modérée. En cas d’altération modérée de la fonction rénale, surveiller les taux de potassium et de créatinine. Altération de la fonction hépatique : Attention particulière chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou des troubles dus à l'obstruction des voies biliaires. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg. Sujets âgés (65 ans et plus) : Une attention est requise lors de l’augmentation des doses chez les sujets âgés. Enfants et adolescents : Exforge ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 18 ans. Contre-indications : Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou à l’un des excipients. Altération sévère de la fonction hépatique, cirrhose biliaire ou cholestase. Altération sévère de la fonction rénale (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) et patients sous dialyse. Grossesse (cf. Grossesse et allaitement). Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Déplétion sodée et/ou volémique : Il est recommandé de corriger toute hypotension avant l'administration d'Exforge ou d'instaurer une surveillance médicale étroite au début du traitement. En cas de survenue d’une hypotension avec Exforge, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du sérum physiologique en IV. Le traitement peut être repris, une fois la pression artérielle stabilisée. Hyperkaliémie : Précaution et contrôle de la kaliémie si prise concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs du potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium. Sténose de l’artère rénale : Pas de donnée concernant l'utilisation d'Exforge en cas de sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose artérielle sur rein fonctionnellement unique. Transplantation rénale : Aucune expérience de la sécurité d'emploi en cas de transplantation rénale récente. Altération de la fonction hépatique : Surveillance particulière chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique légère à modérée ou des troubles dus à l'obstruction des voies biliaires. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg. Altération de la fonction rénale : Pas d’ajustement posologique d'Exforge lors d'une altération faible à modérée de la fonction rénale. En cas d’altération modérée de la fonction rénale, surveiller les taux de potassium et de créatinine. Hyperaldostéronisme primaire : Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par le valsartan (antagoniste de l'angiotensine II) ; leur système rénine-angiotensine est altéré par cette maladie. Insuffisance cardiaque : Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l’urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des résultats similaires ont été rapportés avec le valsartan. Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée contre placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de grade III ou IV de la classe NYHA (New York Heart Association Classification), l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire ; l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n’était cependant pas significative. Rétrécissement aortique et mitral, cardiomyopathie hypertrophique obstructive : Attention particulière en cas de rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive. Exforge n'a été étudié que dans la population des patients hypertendus. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction : Interactions liées à l'amlodipine : Associations nécessitant des précautions d'emploi : - Inhibiteurs du CYP3A4. - Inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants [ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidon], rifampicine, extrait de millepertuis). Associations à prendre en compte : - Autres : En monothérapie, l'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants, des IEC, des dérivés nitrés d'action prolongée, la trinitrine/nitroglycérine sublinguale, la digoxine, la warfarine, l'atorvastatine, le sildénafil, des antiacides (gel d'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméthicone), la cimétidine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des hypoglycémiants oraux. Interactions liées au valsartan : Associations déconseil ées: - Lithium. -Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium. Associations nécessitant des précautions d'emploi : - Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs. - Autres : Aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le valsartan administré en monothérapie et les substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide. Interactions communes à l'association : Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Exforge et d'autres médicaments. Associations à prendre en compte : - Autres antihypertenseurs. Grossesse et allaitement : Par précaution, Exforge ne doit pas être utilisé durant le 1er trimestre de la grossesse. Un passage à un traitement alternatif approprié doit être réalisé à l'avance en cas de prévision d'une grossesse. Si une grossesse est découverte, Exforge doit être arrêté dès que possible. Il n’y a pas de données concernant l’utilisation d’Exforge chez la femme enceinte. L’utilisation d’Exforge est contre-indiqué pendant le 2nd et 3ème trimestre de la grossesse. Si une exposition à Exforge a eu lieu au cours du 2nd trimestre de la grossesse, un contrôle échographique de la fonction rénale et du crâne est recommandé. Chez les enfants exposés in utero aux antagonistes de l’angiotensine II, la survenue d’une hypotension, d’une oligurie et d’une hypokaliémie doit être étroitement suivie. Arrêter l’allaitement ou arrêter le traitement, en prenant en compte l’importance du traitement pour la mère. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :Risque de sensations vertigineuses ou une fatigue. Effets indésirables : Les effets indésirables sont classés par fréquence, comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris cas isolés. Affections cardiaques : Peu fréquent : Tachycardie, palpitations. Rare : Syncope. Affections du système nerveux : Fréquent : Maux de tête. Peu fréquent : Sensations vertigineuses, somnolence, sensations vertigineuses posturales, paresthésie. Affections oculaires : Rare : Troubles visuels. Affections de l'oreille et du labyrinthe : Peu fréquent : Vertiges. Rare : Acouphènes. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Peu fréquent : Toux, douleur pharyngolaryngée. Affections gastro-intestinales :Peu fréquent : Diarrhées, nausées, douleurs abdominales, constipation, sécheresse de la bouche. Affections du rein et des voies urinaires : Rare : Pollakiurie, polyurie. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peu fréquent : Eruption, érythème. Rare : Hyperhydrose, exanthème, prurit. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Peu fréquent : Gonflement des articulations, douleurs dorsales, arthralgie. Rare : Spasmes musculaires, sensation de lourdeur. Infections et infestations : Fréquent : Rhinopharyngite, grippe. Affections vasculaires : Peu fréquent : Hypotension artérielle orthostatique. Rare : Hypotension artérielle. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Fréquent : œdème, œdème prenant le godet, œdème facial, œdème périphérique, fatigue, bouffées vasomotrices, asthénie, bouffées de chaleur. Affections du système immunitaire : Rare : Hypersensibilité. Affections des organes de reproduction et du sein : Rare : Dysfonction érectile. Affections psychiatriques : Rare : Anxiété. Informations supplémentaires sur l'association : L’œdème périphérique, un effet indésirable connu de l’amlodipine, a été généralement observé à une incidence plus faible chez les patients qui ont reçu l’association amlodipine/valsartan que ceux qui ont reçu l’amlodipine seule. L’incidence moyenne des œdèmes périphériques, calculée à partir des données obtenues avec chaque dose, était de 5,1% avec l’association amlodipine/valsartan. Informations supplémentaires sur les composants individuels : Les événements indésirables rapportés avec l'un des composants individuels peuvent être des événements indésirables potentiels avec Exforge, même s'ils n'ont pas été observés dans les essais cliniques de ce produit. Amlodipine : Les événements indésirables suivants, quelle que soit leur relation de causalité avec le médicament étudié, ont été rapportés dans les essais cliniques avec l'amlodipine en monothérapie : le plus fréquent a été les vomissements. Les autres événements moins fréquents ont été : alopécie, troubles du transit, dyspepsie, dyspnée, rhinite, gastrite, hyperplasie gingivale, gynécomastie, yperglycémie, impuissance, augmentation de la fréquence mictionnelle, leucopénie, malaise, modifications de l'humeur, myalgie, neuropathie périphérique, pancréatite, hépatite, thrombopénie, vascularite, angiœdème et érythème polymorphe. Des douleurs angineuses, un ictère cholestatique, une augmentation des taux d'ASAT et d'ALAT, un purpura, des éruptions et un prurit peuvent survenir. Valsartan : Les événements indésirables suivants, quelle que soit leur relation de causalité avec le médicament étudié, ont été rapportés dans les essais cliniques avec le valsartan administré en monothérapie dans l'indication d'hypertension artérielle : infections virales, infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinite, neutropénie, insomnie. Une détérioration de la fonction rénale, en particulier en cas d'hypertension artérielle traitée par les diurétiques ou avec insuffisance rénale, angiœdème et une hypersensibilité (vascularite, maladie sérique) peuvent survenir. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : Propriétés pharmacodynamiques : Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine II, simples (valsartan), associations avec des dihydropyridines (amlodipine), code ATC : C09DB01 Liste I : Exforge 5 mg / 80 mg : EU/1/06/370/004 (2007) ; CIP : 378 175.9 – boîte de 30. Prix : 28,53 €. Remb. Séc. soc. à 65%. Agréé Collect. Exforge 5 mg / 80 mg : EU/1/06/370/006 (2007) ; CIP : 378 177.1 – boîte de 90. Prix : 76,73 €. Remb. Séc. soc. à 65%. Agréé Collect. Exforge 5 mg / 160 mg : EU/1/06/370/012 (2007) ; CIP : 378 178.8 – boîte de 30. Prix : 34,80 €. Remb. Séc. soc. à 65%. Agréé Collect. Exforge 5 mg / 160 mg : EU/1/06/370/014 (2007) ; CIP : 378 180.2 – boîte de 90. Prix : 93,78 €. Remb. Séc. soc. à 65%. Agréé Collect. Exforge 10 mg / 160 mg : EU/1/06/370/020 (2007) ; CIP : 378 181.9 – boîte de 30. Prix : 34,80 €. Remb. Séc. soc. à 65%. Agréé Collect. Exforge 10 mg / 160 mg : EU/1/06/370/022 (2007) ; CIP : 378 183.1 – boîte de 90. Prix : 93,78 €. Remb. Séc. soc. à 65%. Agréé Collect. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Royaume-Uni. Représentant local : Novartis Pharma S.A.S. : 2 et 4, rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison Tél : 01.55.47.60.00 Information et Communication Médicales : Tél : 01.55.47.66.00 [email protected]. Pour une information complète, consulter le texte intégral du résumé des caractéristiques du produit ou la monographie vidal. FMI079-2