Le syndrome de Cushing chez le cheval
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Le syndrome de Cushing chez le cheval
July 2016 Diagnostic Update Le syndrome de Cushing chez le cheval Le syndrome de Cushing du cheval ou DPIH (dysfonctionnement de la pars intermedia de l’hypophyse) est la dysendocrinie la plus importante et la plus fréquente des poneys et des chevaux âgés de plus de 15 ans. Pathogénie Bien que la pathogénie exacte ne soit pas encore totalement élucidée, l’hypertrophie et l’hyperplasie de la pars intermedia de l’hypophyse apparaissent comme des caractéristiques pathologiques au centre de cette affection. L’hypophyse antérieure est constituée de 3 parties principales : la pars distalis (cellules corticotropes), la pars intermedia (cellules mélanotropes) et la pars tuberalis. La pars distalis et la pars intermedia produisent toutes deux des peptides dérivés de la pro-opiomélanocortine (POMC). Chez les chevaux en bonne santé, la sécrétion de ces peptides dérivés de la POMC est régulée. Les cellules corticotropes de la pars distalis produisent principalement l’ACTH (hormone corticotrope / adrénocorticotrophine) et la LPH (-lipotropine / -LPH). En revanche, les cellules mélanotropes de la pars intermedia sécrètent avant tout l’alpha-MSH (hormone mélanotrope alpha ou hormone stimulant les mélanocytes alpha), le peptide CLIP (corticotropine-like intermediate lobe peptide), la bêta-endorphine et de faibles quantités d’ACTH. Physiologiquement, les cellules mélanotropes de la pars intermedia sont sous le contrôle inhibiteur de la dopamine. Celle-ci est produite par les neurones dopaminergiques, qui relient l’hypothalamus à l’hypophyse (Figure 1a). Toute lésion de ces neurones (neuro-dégénérescence), provoquée par un stress oxydatif, peut conduire à une diminution de la sécrétion de dopamine et ainsi à une perte de l’inhibition d’origine dopaminergique de la pars intermedia. Il peut s’ensuivre une hyperplasie et une hypertrophie (adénome) de cette dernière aboutissant à l’apparition de signes du syndrome de Cushing (Figure 1b). Aspect physiologique de l’hypothalamus et de l’hypophyse Hypothalamus Figure 1a Chiasma optique Neurones dopaminergiques endommagés (dopamine) Neurones dopaminergiques de l’hypothalamus (dopamine) Pars distalis Manifestations cliniques lors du syndrome de Cushing équin Hypothalamus Figure 1b Chiasma optique Hypophyse En effet, les cellules mélanotropes modifiées de la pars intermedia vont sécréter une quantité anormalement élevée de peptides dérivés de la POMC. L’augmentation de la sécrétion d’ACTH stimule la fonction surrénalienne, ce qui augmente à son tour la sécrétion de cortisol. La concentration sérique en cortisol n’est toutefois pas nécessairement au-dessus des valeurs usuelles, mais la courbe du cortisol plasmatique ne suit plus le rythme circadien normal. Étonnamment, une hyperplasie des glandes surrénales n’est observée que chez 20 % environ des chevaux souffrant d’un syndrome de Cushing. Cette augmentation de la sécrétion de cortisol est considérée comme un facteur décisif dans le mécanisme pathogène du syndrome de Cushing. Le cortisol qui favorise la néoglucogenèse est aussi un antagoniste de l’insuline. En cas de syndrome Cushing équin, la sécrétion de cortisol semble être la cause de la résistance à l’insuline, de l’hyperglycémie, de l’hépatopathie, de la lipolyse extra-hépatique et de l’orientation générale du métabolisme vers le catabolisme. En outre, le cortisol peut être à l’origine d’effets immunodépresseurs. Les peptides dérivés de la POMC, tels que l’alpha-MSH alpha et l’endorphine augmentent les propriétés stéroïdiennes de l’ACTH. Ils jouent probablement aussi un rôle clé dans l’homéostasie énergétique, la modulation des effets de l’insuline sur la baisse de la glycémie et la régulation du système immunitaire. L’alpha-MSH semble être impliquée dans les modifications du pelage et l’immunodépression, tandis que l’endorphine contribue à la léthargie. Le rôle du peptide CLIP dans le syndrome de Cushing équin est en revanche encore flou. Pars nervosa Hypophyse Pars nervosa Pars distalis Pars intermedia Sécrétion physiologique de peptides dérivés de la POMC : a-MSH, peptide CLIP, β-endorphine, ACTH Hypertrophie et hyperplasie de la pars intermedia augmentation de la sécrétion de peptides dérivés de la POMC : a-MSH, peptide CLIP, β-endorphine, ACTH Symptômes cliniques Les signes cliniques sont dus à l’augmentation de la sécrétion de cortisol, à l’hypertrophie de la pars intermedia et à la production accrue ou non régulée de peptides dérivés de la POMC. La pathogénie exacte de ces symptômes reste toutefois encore inconnue. L’hirsutisme (hypertrichose) est la manifestation clinique la plus fréquente et la plus caractéristique. Visible chez près de 80 % des chevaux atteints d’un syndrome de Cushing, il semble être dû à une augmentation de la sécrétion d’α-MSH et/ou d’androgènes. Le poil de jarre est long, épais et ondulé. La mue est lente ou incomplète, avec un pelage plus long au niveau de la ganache, des jambes et de l’abdomen. Quelques chevaux présentent de légers changements de couleur de robe. Il semblerait que l’hyperhidrose (sudation excessive), observée chez certains chevaux souffrant de syndrome de Cushing, soit un mécanisme de thermorégulation en réponse à l’hirsutisme. La fourbure chronique est une complication clinique majeure du syndrome de Cushing et représente parfois le seul signe clinique observé. Près de 50 % des chevaux atteints d’un syndrome de Cushing peuvent présenter une fourbure, et celle-ci est très probablement la conséquence de l’insulinorésistance. La fonte musculaire et la perte de poids sont également régulièrement observées et sont provoquées par l’augmentation du catabolisme protéique. Cette fonte musculaire et cette perte de poids sont plus rapides que celles observées lors du vieillissement normal et concernent avant tout la musculature du dos et du thorax. Certains chevaux présentent une distension abdominale (« abdomen penduleux »). Des dépôts graisseux anormaux en arrière des yeux (gonflement de la fosse supra-orbitaire ou salières), à la base de la queue, autour du ligament nucal (chignon) et au niveau du fourreau sont également souvent observés. Les causes de la polyurie/polydipsie observée lors d’un syndrome de Cushing sont multiples, avec en particulier l’hyperglycémie (diurèse osmotique), l’augmentation du taux de filtration glomérulaire, et la baisse de la sécrétion de l’hormone antidiurétique (ADH) suite à la pression de la pars intermedia sur la pars nervosa de la neurohypophyse. La polyurie et la polydipsie peuvent passer inaperçues chez les chevaux au pré. Les maladies infectieuses sont plus fréquentes. En raison de l’altération de leur système immunitaire, les chevaux atteints de ce syndrome sont plus sensibles aux bronchopneumonies, sinusites, abcès de pied, alvéolites dentaires, conjonctivites et infections cutanées. Ils peuvent aussi présenter un retard de cicatrisation des plaies. Le cheval peut également apparaître léthargique et moins répondre aux stimuli douloureux, probablement du fait de l’hypersécrétion de β-endorphine. Des troubles visuels (cécité) peuvent éventuellement survenir chez les chevaux affectés, suite à la compression du chiasma optique par l’adénome hypophysaire. De l’infertilité, une disparition des cycles sexuels et une lactation persistante peuvent être observées chez certains chevaux atteints du syndrome de Cushing. Il est probable que ces signes soient dus à l’altération de la production de prolactine et d’hormone gonadotrope, consécutive à la compression de la pars distalis par la pars intermedia. Des signes nerveux sont également décrits : ataxie, crises convulsives ou narcolepsie. Les desmites et les ruptures des brides tendineuses sont des lésions du système musculo-squelettique pouvant être observées chez les chevaux atteints du syndrome de Cushing. Examens complémentaires non spécifiques Numération et formule sanguines : parmi les anomalies les plus fréquentes figurent l’anémie, la lymphopénie, la neutrophilie, l’éosinopénie et la monocytose. Elles ne sont toutefois pas spécifiques de cette affection. Des modifications similaires peuvent être constatées dans la formule leucocytaire de chevaux en bonne santé soumis à un stress. Biochimie sanguine : une hyperglycémie légère à modérée, ainsi qu’une augmentation des enzymes hépatiques, des triglycérides et du cholestérol sont en général observées. Analyse urinaire : une glycosurie et une diminution de la densité urinaire peuvent être notées. Exploration thyroïdienne : les hormones thyroïdiennes peuvent être normales ou diminuées. La diminution des hormones thyroïdiennes peut être secondaire à un syndrome de Cushing et n’est pas toujours liée à une altération du fonctionnement de la thyroïde. Chez les chevaux avec une insulinorésistance, le risque de fourbure est plus élevé (indicateur pronostique négatif). Attention : La seule détermination du cortisol plasmatique de base n’a aucune valeur pour le diagnostic du syndrome de Cushing. C’est l’évolution du cortisol au cours des tests hormonaux fonctionnels qui constitue l’élément déterminant. Tests hormonaux fonctionnels spécifiques Les principaux tests hormonaux permettant le diagnostic d’un syndrome de Cushing sont décrits ci-après. Le test nocturne de freinage à la dexaméthasone et la mesure de la concentration en ACTH sont les examens les plus importants. D’autres examens complémentaires spécifiques semblent prometteurs pour le diagnostic du syndrome de Cushing en pratique vétérinaire équine quotidienne, mais ils doivent encore être développés et validés ; ils représenteront certainement à l’avenir de nouveaux outils diagnostiques fiables, à la disposition du praticien. Merci de numéroter chacun des échantillons des tests fonctionnels en suivant l’ordre chronologique (échantillon 1, 2 et 3). Merci de penser également à noter sur les échantillons s’il s’agit de plasma ou de sérum. Test nocturne de freinage à la dexaméthasone Il s’agit d’un des tests hormonaux fonctionnels ayant été le mieux validé pour le diagnostic du syndrome de Cushing. Réalisation du test : 1) Prise de sang et dosage du cortisol basal entre 16 et 18 heures. 2) Immédiatement après, injection de 40 µg/kg de poids vif (PV) (4 mg/100 kg PV) de dexaméthasone par voie intramusculaire (IM) ou intraveineuse (IV). 3) Le lendemain : 2ème prise de sang 19 à 24 heures après l’administration de dexaméthasone et dosage du cortisol (réalisée donc entre 12 – 17 heures le lendemain). Un prélèvement supplémentaire peut éventuellement être réalisé 15 heures après l’administration de dexaméthasone (soit à 8 heures du matin le lendemain). Échantillon : 1 ml de sérum pour chaque dosage. Interprétation des résultats : Chez les chevaux en bonne santé, l’administration de corticoïdes provoque une baisse de la sécrétion du cortisol endogène en raison d’un rétrocontrôle négatif, et les valeurs après freinage sont comprises entre 0,5 et 1 µg/dl. Chez les chevaux atteints de Cushing, la dexaméthasone n’induit aucun rétrocontrôle négatif et ne conduit pas à une baisse significative du cortisol, après son administration. En début de maladie, la sensibilité du test est plus faible. Il n’est pas encore clairement établi si l’injection de dexaméthasone risque d’entraîner une fourbure, mais ce risque semble être faible. Il convient de prendre en compte que le risque de fourbure peut être plus élevé chez les chevaux présentant une insulinorésistance ou une obèsité. Dosage de l’ACTH Cet examen, sans risque, constitue une bonne alternative pour le diagnostic d’un syndrome de Cushing, en particulier s’il est impossible de prélever plusieurs échantillons. Réalisation et conservation des prélèvements : Le prélèvement est réalisé de préférence le matin, entre 8 et 10 heures (matériel : 1 ml de plasma, sang prélevé dans un tube avec EDTA). Le cheval doit avoir passé une nuit calme avant le prélèvement et rester calme pendant celui-ci. Comme l’ACTH est instable, le sang doit être centrifugé immédiatement après le prélèvement. Si ce n’est pas possible, l’échantillon de sang total peut être conservé au maximum 8 heures à une température n’excédant pas 4°C. Le sang total sur EDTA ne doit pas être congelé ! Après la centrifugation, le plasma doit être transvasé dans un tube sec en plastique puis congelé. Le plasma doit être expédié congelé au laboratoire, dans un conteneur spécifique prévu pour les transports réfrigérés. Les tubes spéciaux contenant des inhibiteurs de protéases (par exemple aprotinine, N-phénylmaleimide) n’ont pas d’effet prouvé sur la concentration en ACTH. Interprétation des résultats : Il faut suspecter un syndrome de Cushing si la concentration en ACTH dépasse les valeurs de référence. Une concentration en ACTH inférieure aux valeurs de référence n’exclut pas un syndrome de Cushing. De faux négatifs peuvent survenir si les échantillons n’ont pas été correctement traités. Test de stimulation à la TRH Le test de stimulation à la TRH est une alternative présentant peu de risque, mais dont la sensibilité reste faible. Réalisation du test : 1) Prise de sang et dosage du cortisol basal. 2) Administration de 1 mg de TRH par voie IV (0,5 mg pour les poneys). 3) Prise de sang 30 minutes après l’administration de TRH et dosage du cortisol. Échantillon : 1 ml de sérum pour chaque dosage. Interprétation des résultats : Une augmentation du cortisol d’au moins 30 % par rapport au taux basal entraîne une suspicion de Cushing. Le test de stimulation à la TRH peut être réalisé en dosant l’ACTH au lieu du cortisol. Il semble que cette variante du test soit plus spécifique et plus sensible pour le diagnostic. Pour plus d’informations concernant le déroulement du test et son évaluation, veuillez-vous vous adresser à notre service de consulence spécialisé. Test combiné de freinage à la dexaméthasone et de stimulation à la TRH Ce test peut être utilisé chez les chevaux ayant présenté un résultat douteux au test de freinage à la dexaméthasone. Réalisation du test : 1) Prise de sang et dosage du cortisol basal. 2) Administration immédiate de 40 µg/kg PV (4 mg/100 kg PV) de dexaméthasone IV. 3) Prise de sang 3 heures après l’administration de dexaméthasone, et dosage du cortisol. Puis injection de 1 mg de TRH par voie IV. 4) Prise de sang 30 minutes après l’administration de TRH et dosage du cortisol. 5) Le lendemain : prise de sang 24 heures après l’administration de dexaméthasone (point 2) pour le dernier dosage du cortisol. Échantillon : 1 ml de sérum pour chaque dosage. Interprétation des résultats : Le test repose sur l’hypothèse que la dexaméthasone freine la sécrétion normale d’ACTH au niveau de la pars distalis hypophysaire. Par conséquent, toute augmentation du cortisol après l’administration de TRH est attribuée à une sécrétion excessive d’ACTH par les cellules mélanotropes de la pars intermedia. Une augmentation du cortisol ≥ 66 %, 30 minutes après l’administration de TRH et/ou un taux de cortisol > 1 µg/dl, 24 heures après l’administration de dexaméthasone, indique un diagnostic positif de Cushing. Quand faut-il réaliser ces tests ? Quel que soit le test, le cheval doit être calme et ne doit pas ressentir de douleurs. Toute douleur (liée à une fourbure par exemple) ou une situation de stress, avant ou pendant le prélèvement de l’échantillon peut conduire à de faux positifs. Chez les chevaux en bonne santé, la modification saisonnière automnale de l’activité de l’axe hypophyso-surrénalien peut conduire à des résultats faux positifs, quels que soient les tests utilisés (stimulation ou freinage). En raison de ces fluctuations circannuelles, il existe toutefois des valeurs de référence spécifiques des concentrations en ACTH pour les chevaux en bonne santé, qui permettent l’interprétation des résultats au cours des différentes saisons. Tous les tests présentent une sensibilité plus faible lors des premiers stades de la maladie. Avantages et inconvénients des différents tests de laboratoire utilisés lors de Cushing Matériel Nombre de consultations nécessaires Avantages Inconvénients Test de freinage à la dexaméthasone Sérum 2 ou 3 Un des tests les mieux validés Risque possible de fourbure Plusieurs prélèvements nécessaires Fluctuations saisonnières Dosage de l'ACTH EDTAplasma (congelé) 1 1 seul prélèvement nécessaire Pas de risque pour le cheval L’interprétation des résultats est possible au cours des différentes saisons Préparation des échantillons plus contraignante Nécessité de congeler les prélèvements de plasma sur EDTA Test de stimulation à la TRH Sérum 1 1 seul prélèvement nécessaire Sensibilité faible (faux positifs plus fréquents) (la variante du test dosant l’ACTH semble La TRH n’est pas disponible partout être plus sensible et plus spécifique) Fluctuations saisonnières Combinaison freinage à la dexaméthasone/ stimulation à la TRH Sérum 2 ou 3 Plus sensible que les 2 tests réalisés séparément Traitement Le syndrome de Cushing est une maladie chronique incurable, qui nécessite une prise en charge appropriée, pour assurer une bonne qualité de vie des chevaux atteints. Des bilans réguliers doivent être effectués chez les chevaux atteints avec des prélèvements sanguins permettant d’établir leur profil hématologique et biochimique. Un certain nombre de mesures doivent être prises systématiquement chez les chevaux atteints du syndrome de Cushing, par exemple des soins orthopédiques réguliers en cas de fourbure, des contrôles dentaires, un traitement antiparasitaire régulier, la tonte du pelage en été, la fourniture d’un abri et/ ou d’une couverture en hiver, ainsi qu’une alimentation de haute qualité. Il est important de fournir une alimentation équilibrée adaptée aux chevaux âgés, ainsi qu’un apport complémentaire d’antioxydants (vitamines C et E) et de minéraux. Chez certains chevaux, l’apport énergétique doit être augmenté. Le métabolisme du glucose pouvant toutefois être altéré, il est contre-indiqué de suralimenter les chevaux atteints de Cushing. Le traitement médical de cette maladie est uniquement palliatif, puisque la guérison est impossible. Une synthèse rapide des médicaments actuellement recommandés dans le traitement du Cushing est présentée ci-dessous. Il est à noter qu’en Suisse, seul le mésilate de pergolide possède une AMM chez les chevaux et qu’il n’existe aucune étude publiée sur son utilisation chez les juments gravides. Agonistes de la dopamine et antagonistes de la sérotonine La dopamine et la sérotonine sont deux neuromédiateurs qui contrôlent le fonctionnement des cellules mélanotropes hypophysaires. La dopamine inhibe leur activité, tandis que la sérotonine la stimule. Des agonistes de la dopamine et des antagonistes de la sérotonine sont par conséquent utilisés pour le traitement du syndrome de Cushing équin. Spécificité plus faible que le test de stimulation à la TRH Réalisation plus contraignante Fluctuations saisonnières ou de la diarrhée qui rétrocèdent après la réduction de la dose administrée ou l’arrêt du traitement. À ce jour, aucune valvulopathie fibrosante cardiaque n’a été décrite chez le cheval après un traitement de longue durée au pergolide, contrairement à ce qui est observé chez l’homme. La bromocriptine (sous forme de mésilate) a également été proposée comme traitement du syndome de Cushing équin. Il semblerait que sa biodisponibilité chez le cheval soit toutefois insuffisante, en raison d’une faible absorption. Son efficacité dans le traitement du syndrome de Cushing équin est donc limitée. Antagonistes de la sérotonine La cyproheptadine a été utilisée comme traitement du syndrome de Cushing chez le cheval. Mais aujourd’hui, l’efficacité de cette substance est toutefois remise en question. La cyproheptadine entraîne rarement des effets indésirables, mais elle peut conduire à une légère sédation lorsqu’elle est administrée à fortes doses en raison de ses effets antihistaminiques. Son administration combinée à celle du pergolide est décrite chez les chevaux présentant une réponse insuffisante à la monothérapie. Suivi du traitement Des examens de contrôle réguliers (cliniques et de laboratoire) permettent d’apprécier l’évolution de la maladie et d’évaluer l’efficacité du traitement. Ils devraient être réalisés au moins tous les six mois. Test de freinage à la dexaméthasone ou dosage de l’ACTH Ces examens complémentaires sont également très utiles pour le suivi. Généralement, la concentration en ACTH baisse environ 4 à 6 semaines après l’initiation du traitement, le plus souvent en conjonction avec une amélioration des signes cliniques. Glycémie et insulinémie Agonistes de la dopamine Le mésilate de pergolide est un médicament très utilisé dans le traitement du syndrome de Cushing équin. Il est considéré comme le plus efficace. Il peut entraîner des effets indésirables comme une perte d’appétit, une hypersalivation, des coliques IDEXX Diavet La mesure de la glycémie et de l’insulinémie peut être utile dans les cas démontrés d’insulinorésistance. Dr. med. vet. Anastasios Moschos Conseiller technique équin • IDEXX Vet•Med•Labor Ludwigsburg/Allemagne IDEXX Diavet AG Schlyffistrasse 10 8806 Bäch SZ Suisse Tél. : 044 786 90 20 Fax : 044 786 90 30 [email protected] www.idexx.ch/diavet 1606027-0616-CH-FR