La douleur foetale - Fetal pain
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D O S S I E R La douleur fœtale Fetal pain ● J.D. Mahieu-Caputo* L a définition officielle de la douleur ne peut s’adapter au statut du fœtus ou du nouveau-né. Même si les néonatologistes ont ouvert la voie en montrant qu’il existait une douleur du nouveau-né et du grand prématuré, et que sa prise en charge était de nature à améliorer la santé des enfants, le problème de la reconnaissance et de l’évaluation de cette douleur chez un être non doué de parole persiste. Cette réflexion est importante en médecine fœtale pour des raisons évidentes d’humanité, mais aussi parce que le traitement de la douleur in utero pourrait avoir des conséquences bénéfiques pour les fœtus. Les données disponibles concernant l’anatomie et la physiologie fœtale, couplées à l’observation clinique suggèrent que (1) le fœtus est capable de percevoir un phénomène douloureux dès 26 SA, et de façon plus incertaine à partir de 20 SA (2). La douleur fœtale induit, à court terme, des modifications comportementales, hémodynamiques et hormonales pouvant interférer avec sa santé ou son bien-être (3). Il existe probablement une intégration des phénomènes douloureux prénataux. Les conséquences à distance d’une telle perception sont inconnues. Il paraît important de prévenir la douleur du fœtus, dans toutes les situations à risque (interruption de grossesse au delà de 24 semaines et gestes in utero). Les dérivés de la morphines (sufentanil) constituent l’analgésique de choix en anténatal. tement de la douleur in utero pourrait avoir des conséquences bénéfiques pour les fœtus, en prévenant certains troubles associés tels que les modifications hémodynamiques. Comment concevoir en effet qu’un fœtus de 30 SA ne reçoive aucune analgésie lors de la pose d’un cathéter thoracique, quand le même geste réalisé après la naissance chez un prématuré, même extrêmement jeune, est entouré de toute l’attention des réanimateurs ? Il y là un paradoxe inacceptable. En fait, et aussi curieux que cela puisse paraître, le débat tourne autour d’une problématique finalement difficile à éclaircir : le fœtus peut-il percevoir une douleur ? Cette question centrale est double. Les phénomènes douloureux existentils au plan neurophysiologique chez le fœtus ? Cette douleur est-elle perçue ? Au sens où cette sensation serait de nature à être mémorisée et/ou à avoir des conséquences sur l’enfant à naître. La démonstration de la perception douloureuse étant particulièrement difficile chez le fœtus, une première approche, indirecte, peut être utilisée. Elle repose sur la confrontation de données neuro-anatomiques (développement des voies de la douleur), physiologiques (sensibilité du fœtus aux informations sensorielles) et expérimentales (réponses fœtales à la douleur chez l’animal). Cette réflexion finalement assez théorique peut également être enrichie par l’analyse des données sur la perception douloureuse chez le grand prématuré. INTRODUCTION Un débat s’est instauré quant à la définition et la pertinence de la notion de douleur chez le fœtus et le grand prématuré. Dans l’éditorial de septembre 1996 de la revue Pain, Anand et Craig ont ainsi souligné l’inadaptation de la définition de l’OMS de la douleur : expérience désagréable, émotionnelle et sensorielle, liée ou non à un dommage tissulaire, ou décrite par le patient en de tels termes. Cette définition est difficile à adapter au fœtus et au nouveau-né, être non doué de parole chez qui la reconnaissance et l’évaluation de la douleur sont problématiques. Depuis une dizaine d’années cependant, les néonatologistes ont compris l’importance de la prise en charge de la douleur du nouveau-né et l’impact de cette attitude sur la santé de l’enfant. L’analgésie est ainsi devenue systématique et codifiée dans les services de réanimation néonatale. Une réflexion sur la douleur est devenue indispensable en médecine fœtale ; pour des raisons évidentes d’humanité, mais aussi parce que le trai* Service d’obstétrique et gynécologie, Hôpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris. 20 BASES ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES DE LA SENSIBILITÉ FŒTALE À LA DOULEUR Développement des voies anatomiques de la douleur chez le fœtus D’un point de vue purement anatomique, pour percevoir une douleur, il faut des récepteurs, des voies neuronales effectives, un cortex réceptif et intégratif. Dès le milieu de la gestation, la plupart des éléments anatomiques nécessaires (récepteurs, voies neuronales, cortex) sont déjà en place pour permettre la circulation de l’information douloureuse. Les récepteurs cutanés sont présents dès 7 SA, et couvrent toute la surface cutanéo-muqueuse à partir de 20 SA (1). Les voies nerveuses efférentes se mettent en place à partir de la sixième semaine, sont effectives jusqu’au thalamus dès 20 SA et sont définitivement en place et fonctionnelles jusqu’au cortex vers 26 SA, parfois plus précocement en fonction des individus. La multiplication neuronale s’effectue entre 10 et 20 SA, date à laquelle il n’y a probablement plus de nouvelles fibres nerLa Lettre du Gynécologue - n° 304 - septembre 2005 D O S S I E R est fondée sur l’observation de la douleur chez le prématuré et sur notre expérience en médecine fœtale, voire en chirurgie in utero. Il existe également quelques données sur la réponse hormonale aux phénomènes douloureux qui pourraient être utiles à l’évaluation de la douleur fœtale. Enfin, nous discuterons des conséquences à long terme de l’intégration de la douleur et du stress, démontrées chez le nouveau-né et l’animal, supposées chez le fœtus humain. Ce dernier point, est bien sûr, fondamental dans l’approche de la maltraitance prénatale. Figure 1. Schéma de développement des voies de perception sensitive (d’après Anand [1]). veuses formées (2). Vient ensuite la phase de constitution et d’organisation des synapses. On peut penser qu’à ce stade, des facteurs environnementaux (et pourquoi pas la douleur) pourraient influencer le développement du cerveau, particulièrement en fin de grossesse (3). Au total, il paraît clair pour la majorité des neurophysiologistes que la sensation douloureuse ne peut être ressentie par le fœtus qu’en présence de connexions thalamo-corticales potentiellement fonctionnelles, ce qui est le cas à 26 SA. Un flou persiste sur le statut du fœtus entre 20 et 26 SA, période à laquelle les voies de la douleur sont présentes jusqu’au thalamus, mais où les voies corticothalamiques sont inconstamment retrouvées (figure 1). Capacités sensorielles du fœtus. Les études convergent pour accorder de grandes capacités neurosensorielles au fœtus précocement dans la grossesse (4). Dès le cinquième mois, le fœtus possède une perception de certains sons (4, 5) et sait réagir à la lumière (6). Les expériences chez l’animal ont pu montrer qu’il y avait également une perception du goût et de l’odorat avant le cinquième mois de grossesse (5). Les capacités olfactives du prématuré de 6 mois sont bien démontrées (7). Pour ce qui est de la sensibilité cutanée, Hooker a pu démontrer que la sensibilité à la pression et à l’effleurement du fœtus est très précoce, apparaissant dans la région périorale dès la 7e semaine, au niveau des mains vers 10,5 semaines pour concerner l’ensemble du corps et des muqueuses à 20 SA (8). Au troisième trimestre, les stimulations manuelles à travers la peau maternelle induisent des réactions cardiaques variées : décélération quant la tête est concernée, accélération quand il s’agit du tronc et des jambes. Enfin, les fœtus recevant la projection de sérum physiologique lors d’une amnioinfusion pendant le travail semblent réagir par une accélération du RCF (9). Les capacités sensorielles du fœtus suggèrent ainsi qu’il devrait être capable de ressentir une douleur, même si cette perception est peut-être différente de celle du plus grand. APPROCHE CLINIQUE DE LA DOULEUR FŒTALE Au-delà des arguments indirects précédemment déclinés, la douleur fœtale peut être approchée en clinique. Cette approche La Lettre du Gynécologue - n° 304 - septembre 2005 Sensibilité douloureuse du prématuré Depuis les années 1980, et en particulier les travaux d’Anand, il est admis que les nouveau-nés ressentent des phénomènes douloureux. De nombreuses données cliniques et expérimentales suggèrent même que la sensibilité à la douleur est accrue chez le prématuré (10). Ainsi le seuil du réflexe cutané en flexion chez 50 prématurés soumis à une douleur expérimentale augmente avec l’âge gestationnel. Il s’abaisse lorsque le stimulus est répété. Cette douleur est quantifiable grâce à des échelles de scores comportementaux dont il a été démontré qu’elles étaient reproductibles et fiables. L’impact de la douleur néonatale sur la santé de l’enfant commence également à être documentée. Anand a ainsi pu montrer qu’une douleur prolongée exposait les prématurés à un risque accru de complications à type d‘hémorragie intraventriculaire ou de leucomalacie périventriculaire. Inversement, l’utilisation de thérapeutiques analgésiantes entraîne la diminution des hémorragies intraventriculaires sévères (11). D’autres travaux ont mis en évidence, chez les prématurés traités par opioïdes, une diminution des réponses hormonales (12) et comportementales à la douleur, ainsi qu’une diminution des périodes d’hypoxémie et des variations de la pression artérielle (13, 14). Il y a encore une dizaine d’années, la pratique d’une analgésie était exceptionnelle en cas de chirurgie même lourde (fermeture du canal artériel). La démonstration des conséquences de cette attitude, en termes d’accroissement de la mortalité et de la morbidité, a entraîné une modification radicale des comportements (12). L’illustration en est le travail de Lima (15), qui rend compte de l’évolution de la pratique médicale en 8 ans par une enquête réalisée auprès de 107 anesthésistes pédiatres. En 1996, tous pensent que les nouveau-nés perçoivent la douleur, contre 13 % en 1988, 91 % prescrivent des opiacés lors d’une chirurgie majeure (10 % en 1988), et 99 % utilisent une anesthésie locale pour un geste mineur (27 % en 1988). Sensibilité douloureuse du fœtus Nous disposons de très peu d’informations directes sur la nociception fœtale, hormis les réponses réflexes aux piqûres accidentelles observées lors d’une amniocentèse par exemple. La valeur à accorder à ces mouvements de retraits du fœtus est difficile à préciser. Il est impossible d’affirmer qu’il ne s’agit pas d’une réponse réflexe, à l’image des patients sous anesthésie générale ou présentant une paraplégie, qui répondent à la douleur par des mouvements et une réponse hormonale, sans avoir aucune sensation douloureuse. On sait enfin que les concentrations en opiacés endogènes (ßendorphines) sont plus élevées que la normale chez des enfants 21 D O S S I E R ayant eu une naissance difficile, potentiellement douloureuse (extraction instrumentale, siège). Il est cependant bien difficile dans ce cas de faire la part du stress et de la douleur (16). Douleur induite par les prélèvements in utero Toutes les équipes qui pratiquent des transfusions in utero (gestes invasifs et prolongés) savent que la ponction transabdominale provoque chez le fœtus une augmentation du rythme cardiaque, et des mouvements respiratoires et corporels. L’équipe de N. Fisk a démontré qu’au-delà de la réponse comportementale à ces ponctions, il existait une réponse hormonale quantifiable, avec élévation de la ß-endorphine dans le groupe des ponctions transabdominales. Cette réaction n’existe pas lorsque la transfusion est administrée dans le cordon, à distance du fœtus, ce qui suggère un phénomène douloureux lié à l’abord direct de l’abdomen fœtal. Cette réponse est notée dès le terme de 23 SA, mais existe peut-être avant (17). En effet, cette même équipe a également démontré que certains gestes invasifs in utero entraînaient des modifications hémodynamiques à type de redistribution vers le cerveau, dès le terme de 18 SA (18). Enfin, les modifications hémodynamiques et biochimiques enregistrées lors des prélèvements peuvent être diminuées, voire abolies lorsqu’une analgésie fœtale est obtenue par infection de sufentanil (19). Expérience de la chirurgie in utero Chez le mouton, la chirurgie fœtale induit une importante réponse catécholaminergique de nature à entraîner une dépression myocardique. La pratique d’une analgésie péridurale fœtale permet de supprimer cette réponse hémodynamique secondaire (20). Il faut cependant noter que, si le stimulus est potentiellement douloureux, sa perception comme une douleur est incertaine. Chez le primate, on sait qu’une anesthésie maternelle profonde par halogénés et morphiniques ne suffit pas toujours à prévenir les mouvements fœtaux à l’incision. Ceux-ci ne disparaissent que lorsqu’une analgésie complémentaire par fentanyl (IV ou IM) est administrée directement au fœtus. Ainsi les mouvements observés semblent-ils bien les témoins d’une douleur ressentie par le fœtus (21). Évaluation de la douleur chez le fœtus humain Si les méthodes d’évaluation de la douleur sont désormais au point chez le nouveau-né, fondées en particulier sur l’utilisation de scores comportementaux, la situation est bien différente chez le fœtus où tout reste à faire. Évaluation physique et comportementale Il paraît bien difficile d’utiliser in utero les mêmes approches d’évaluation qu’en néonatal ; celles-ci reposant pour beaucoup sur l’analyse de la posture et de la mimique. La seule technique simple et connue, mais non validée, en matière d’évaluation “physique” de la douleur fœtale, est l’analyse du rythme cardiaque fœtal (RCF) qui peut montrer une augmentation du rythme de base. Évaluation hormonale et endocrine Il existe peu de travaux sur l’évaluation biochimique de la 22 douleur en anténatal et les molécules testées à ce jour sont peu nombreuses : adrénaline et noradrénaline sont des catécholamines connues pour augmenter dans le liquide amniotique et le sang fœtal avec la maturation du système adrénergique (22, 23). Les opiacés endogènes, parmi lesquels les ß-endorphines, pourraient intervenir dans l’adaptation au stress et la douleur fœtale (24). Le GABA est un inhibiteur des neurotransmetteurs essentiellement synthétisé dans le cerveau et qui augmente en réponse à une stimulation du système nerveux sympathique. GABa pourrait être utile au maintien de l’homéostasie fœtale face à l’augmentation des catécholamines (25). Aucune de ces molécules n’a véritablement été validée en tant que marqueur de la douleur. Seules la ß-endorphine a bénéficié de plusieurs études convaincantes par l’équipe de N. Fisk (19). Dans un travail réalisé chez les fœtus atteints de laparoschisis nous avons démontré qu’il existe une population de fœtus chez qui la ß-endorphine est très supérieure aux taux attendus et que cette élévation est corrélée à la morbidité “intestinale” mesurée sur la durée d’hospitalisation, de nutrition parentérale, de ventilation. Cela suggère qu’il existe une réponse hormonale prénatale dans le laparoschisis et que celle-ci pourrait être d’origine douloureuse (26). Des travaux complémentaires dans une population plus large de fœtus malformés ou soumis à des stress douloureux (pose de cathéter, prélèvements...) sont nécessaires. Nous ne disposons donc pas, actuellement, d’outils cliniques validés de diagnostic et de quantification de la douleur fœtale. Cette évaluation de la douleur nous semble cependant fondamentale. Si elle ne doit pas constituer un préalable à l’administration d’une analgésie dans les situations à risque douloureux, elle devrait, à moyen terme, nous aider à définir les populations de fœtus douloureux. À plus long terme, elle sera indispensable à l’adaptation de thérapeutiques antalgiques. CONSÉQUENCES POTENTIELLES SUR LA SANTÉ DES FŒTUS Les phénomènes douloureux ont des conséquences sur la santé à tous les âges de la vie. De la même façon, il est probable que la douleur fœtale puisse avoir des conséquences sur la santé des fœtus, même si nous ne disposons aujourd’hui que d’arguments indirects dans ce domaine. Ainsi, il a été démontré qu’une injection sous-cutanée de formaline (stimulus nociceptif) administrée chez des moutons à 128 jours pouvait induire des modifications de la circulation pulmonaire (27), avec augmentation de 42% des résistances pulmonaires vasculaires (PVR) (p < 0,0001) et de 54 % du cortisol (p = 0,05). Après une injection de fentanyl, on observe une suppression des modifications vasculaires, mais un maintien des modifications du cortisol (56 %) (p < 0,05). Il n’est jamais observé de modifications des catécholamines (norépinéphrine), ce qui innocente ce mécanisme moléculaire. Bien que ce type d’observation n’ait pas encore été réalisé chez le fœtus humain, il existe un certain nombre de situations pathologiques où ce phénomène pourrait intervenir. La vasoconstriction cérébrale observée par Texeira, en réaction aux ponctions intra-héptiques de La Lettre du Gynécologue - n° 304 - septembre 2005 D la veine ombilicale, signe probablement une redistribution vasculaire dans d’autres territoires, dont les conséquences sur les fœtus restent à évaluer. Nous avions ainsi fait l’hypothèse qu’un mécanisme de redistribution vasculaire pouvait être impliqué chez les fœtus atteints de laparoschisis, pour lesquels nous avions démontré une augmentation de la bâta-endorphine corrélée à la morbidité intestinale. Les contraintes mécaniques appliquées aux anses extériorisées induiraient un stress douloureux, lui-même responsable d’une redistribution vasculaire. Cette redistribution vers les territoires “nobles” (cerveau, cœur) pourrait accroître les phénomènes ischémiques au niveau de l’intestin, aggravant encore les lésions digestives. Ce cercle vicieux, bien entendu totalement putatif à ce jour, pourrait expliquer l’évolution singulière de certains laparoschisis (26). CONSÉQUENCES À LONG TERME DE LA DOULEUR PÉRINATALE La mémoire nécessite l’intégrité du système limbique et du diencéphale, mais aussi une certaine plasticité cérébrale. Ces bases anatomiques sont mises en place tôt dans la gestation. Quant à la plasticité cérébrale, elle est l’apanage de la période périnatale. Enfin, des expériences préliminaires montrent que l’expérience sensorielle fœtale peut modifier les réponses comportementales postnatales à des stimulations auditives ou olfactives (4). Ces faits suggèrent la probabilité d’une mémoire sensorielle et probablement d’une mémoire de la douleur chez le fœtus. Cependant, les conséquences à long terme de phénomènes douloureux enregistrés durant la période prénatale sont difficiles à prévoir. Chez l’humain, la circoncision néonatale sans analgésie modifie le comportement des enfants face à la douleur à 6 mois de vie (28). À l’image de ce qui se passe pour le prématuré, la douleur anténatale mémorisée pourrait altérer l’adaptation post-natale de l’enfant, les liens avec ses parents, son comportement alimentaire. Cette notion d’intégration d’un événement prénatal existe et a été démontrée en ce qui concerne le stress. On a ainsi pu observer, dans une population d’enfants exposée au stress anténatal (retard de croissance intra-utérin en particulier), une modification du comportement face à la douleur en réanimation (29). Au total • Le fœtus est capable de percevoir un phénomène douloureux dès 26 SA, et de façon plus incertaine à partir de 20 SA. • Il existe probablement une phase précoce pendant laquelle le stimulus douloureux induit un certain nombre de réactions (hormonales et hémodynamiques en particulier) sans que la douleur ne soit perçue. • La douleur fœtale induit, à court terme, des modifications comportementales, hémodynamiques et hormonales pouvant interférer avec sa santé ou son bien-être. Les conséquences à distance d’une telle perception sont inconnues. Ces données sont un argument en faveur de la prise en compte de la douleur anténatale, afin de la prévenir, la reconnaître et la guérir le cas échéant. Elles suggèrent que la douleur prénatale est de nature à interférer avec le développement de l’enfant. La Lettre du Gynécologue - n° 304 - septembre 2005 O S S I E R PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR FŒTALE Analgésiques utilisables Les morphiniques, à l’image de ce qui est pratiqué en néonatal et par les équipes de chirurgie in utero, semblent les analgésiques de choix chez le fœtus. Outre leur efficacité éprouvée, le risque des ces analgésiques morphiniques paraît très modéré. Ils sont administrés ponctuellement, et seront rapidement éliminés par le placenta. Le risque de dépression respiratoire est sans conséquence in utero et le risque de modifications hémodynamiques est réputé nul. Une diminution de la variabilité du RCF est notée en chirurgie expérimentale, sans conséquence clinique. Elle est d’ailleurs également observée lors d’une anesthésie générale maternelle (20). Enfin, aucune étude n’a pu démontrer de risque tératogène lié à l’administration de doses pourtant très élevées de morphiniques, tels que le fentanyl, le sufentanil ou l’alfentanil (30). Dans les situations à risque douloureux, le sufentanyl intraveineux pourra ainsi être choisi, à la dose de 1 µg/kg. Dans les IMG, la problématique est différente, mais une analgésie profonde est cependant jugée indispensable par la plupart. On peut proposer l’injection systématique première de dérivés morphiniques associés à des barbituriques, le sufentanil à la dose de 10 µg/kg en association avec du penthotal (10 mg/kg), avant l’injection de potassium (tableau I). Indications Schématiquement, nous sommes confrontés à trois situations douloureuses différentes en anténatal : l’interruption médicale de grossesse, les thérapeutiques in utero avec geste invasif, et la pathologie anténatale douloureuse en soi. L’interruption de grossesse Le problème de la douleur lors d’une interruption de grossesse est particulier car il se place sur un plan moral. Il ne s’agit pas d’empêcher les conséquences à plus ou moins long terme du phénomène douloureux sur le fœtus, mais bien de ne pas risquer d’induire une souffrance inutile. Notre propos n’est pas de discuter du principe de l’interruption de grossesse, mais d’intégrer dans notre pratique médicale une dimension humaine supplémentaire. Dans les interruptions du premier trimestre de la grossesse, les données sur la maturation des voies de la douleur, exposées précédemment, rendent la question très théorique. Tableau I. Propositions pratiques d’analgésie fœtale Type de geste Interruption précoce Interruption après 24 SA Geste invasif in utero Analgésie proposée AG maternelle Abord vasculaire fœtal fentanyl 10 µg/kg + pentothal 10 mg/kg avant l’injection de Kcl hypertonique (5 à 10 cc) Abord vasculaire fœtal fentanyl 1 µg/kg en même temps que la curarisation 23 D O S S I E R Lors des interruptions au-delà de 24 SA, la majorité des équipes injecte un produit de nature à arrêter l’activité cardiaque fœtale (en règle du potassium hypertonique) dont on sait qu’il peut induire des phénomènes douloureux. Devant la très forte présomption de douleur fœtale ressentie au-delà de ce terme de 24 SA, la plupart des équipes préconisent désormais de prodiguer une analgésie fœtale profonde, préalable au geste fœticide. L’attitude à adopter entre 15 et 24 SA est difficile à codifier en l’absence de données précises sur la douleur à ce terme. En pratique, il n’est généralement pratiqué ni ponction in utero, ni anesthésie à ce stade, ce qui semble raisonnable compte-tenu des conclusions provisoires préalablement exposées. Les gestes in utero On retrouve dans cette catégorie les transfusions in utero et les poses de cathéter de dérivation in utero. Ces gestes étant en grande majorité réalisés après 24 SA, une douleur fœtale ressentie est probable, or à notre connaissance, aucune équipe ne prend en charge cette douleur. Il paraît toutefois opportun de proposer une analgésie fœtale systématique lors de ces gestes, dès lors qu’un abord vasculaire est pratiqué (30). La démonstration par l’équipe de N. Fisk, d’une diminution, voire d’une disparition des modifications hémodynamiques et biochimiques en cas de recours à une analgésie fœtale lors des gestes in utero, est un plaidoyer fort pour l’utilisation systématique du sufentanil dans les situations à risque (19). Par ailleurs, ces travaux étayent solidement l’hypothèse de phénomènes douloureux dès la vie intra-utérine. Les pathologies fœtales douloureuses À ce jour, le fœtus douloureux du fait d’une pathologie prénatale est totalement ignoré, et aucune thérapeutique antalgique n’est, à notre connaissance, pratiquée ni même envisagée in utero. Certaines malformations pourraient pourtant être à l’origine d’une douleur fœtale. L’exemple type en est le laparoschisis. Dans cette pathologie, les anomalies du rythme cardiaque fœtal observées chez certains patients pourraient être expliquées par des phénomènes douloureux dus à des lésions de l’intestin extériorisé. La démonstration de tels phénomènes douloureux anténataux aurait des conséquences importantes sur le plan conceptuel comme sur le plan pratique. Dans un premier temps, cela pourrait pousser les réanimateurs à prodiguer une analgésie efficace aux enfants dès les premiers instants, en salle de naissance. En conclusion, la médecine fœtale, après avoir défini son champ d’action et mis au point les techniques d’investigation et de traitement in utero, se doit d’intégrer d’autres aspects de la prise en charge du fœtus. Le traitement de la douleur fait incontestablement partie de ces nouveaux objectifs. Il convient désormais de déterminer les populations réellement exposées à la douleur en anténatal, afin de leur administrer une thérapeutique adaptée. Dans l’immédiat, il paraît important de prévenir la douleur fœtale de façon systématique, dans toutes les situations à risque. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Anand KJS, Phil MBS, Hickey PR. Pain and its effects inthe human neonate and fetus. N Engl J Med 1987;317(21):1321-9. 24 2. Lagerkrantz H, Forsberg H. Functional development of the brain in the fetus and the neonate. Lagartidningen 1991;5;88(20):1880-5. 3. Fitzgerald M. Development of pain pathways and mechanism. In Anand Kis, Mc Grath PJ ed. Pain research and clinical management. Vol 5. Pain in neonates. Amsterdam, Elsevier, 1993:19-38. 4. Lecanuet JP, Granier-Deferre C, Schaal B. Les sytèmes sensoriels du fœtus. Introduction à la psychiatrie fœtale. Collection dirigée par le Dr Soulié. ESF ed. 1992. 5. Romero R, Mazor M, Hobbins JC. A critical apparisal for fetal acoustic stimulation as an antenatal test for well-being. Obstet Gynecol 1988;71:781-86. 6. Peleg D, Goldman JA. Fetal heart rate acceleration in reponse to light stimulation as a clinical measure of fetal well-being. A preliminary report. J Perinat 1980;8:38-41. 7. Sarnat H. Olfactory reflexes in the newborn infant. J Pediatr 1978;92:624-6. 8. Hooker D et al. The prenatal origin of behaviour, Lawrence (Ks), University of Kansas. 9. Baxi LM, Randolf P, Miller K. Fetal heart repsonse to intrauterine saline solution flush. Am J Obstet Gynecol 1988;159:547-9. 10. FitzgeraldM, Shaw A, Mac Intosh N. postnatal development of the cutaneous flexor reflex : comparative study of preterm infants and newborn rat pups. Developments in Medical Child Neurology 1988;30:520-6. 11. Anand KJ. Clinical importance of pain and stress in preterm neonates. Biol Neonate, 1998;73 :1-9. 12. Anand K, Sippell W, Schofield N, Aynsley-Green A. Does halothane anesthésia decrease the metabolic and endocrine stress responses of newborn infants undergoing surgery. Br J Med 1988;296:668-72. 13. Mc Vey C. Pain in the very pretem baby: dufer little children? Pediatric Rehabilitation 1998;2:47-55. 14. Pokela ML. Pain relief can reduce hypoxemia in distress neonates during routine treatment procedure. Pediatrics 1994;93:379-83. 15. De Lima. Infant and neonatal pain: anesthesists’perception and prescribting patterns. Br.J. Med. 1996;313:787. 16. Puolakka J, Kaupilla A, Lepallutto J, Vuolteenaho O. Elevated ß endorphin immuno reactivity in umbilical cord blood after complicated delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;61:513-4. 17. Gianokoulopoulos X, Sepulveda W, Kourtis P et al. fetal plasma cortisol and ßendorphine response to intrauterine needling. Lancet 1994;344:77-81. 18. Teixera J, Fogliani R, Giannakoulopoulos X et al. Fetal haemodynamic stress response to invasive preocedure. Lancet 1996;347:624. 19. Fisk NM, Gitau R, Teixeira JM et al. Effect of direct fetal opioid analgesia on fetal hormonal and hemodynamic stress response to intrauterine needling. Anesthesiology 2001;95(4):828-35. 20. Harrisson MR, Anderson J, Rosen MA, Ross A and hendricks AG. Fetal surgery in the primate. Anesthetic, surgical and tocolytic management to maximize fetal-neonatal survival. J Pediatr Surg 1982;17:115-22. 21. Hamza J, Simon L. La douleur du fœtus. La position de l’anesthésiste. La lettre du gynécologue 1996;209:10-2. 22. PhilippeM, Ryan KJ. Catecholamines in human amniotic fluid. Am J Obstet Gynecol 1981;139:204-8. 23. Divers WA, Wilkers MM, Babaknia A, Hill LM, Quiligan EJ, Yen SSC. Amniotic fluid catecholamines and metabolites in intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol 1981;141:608-10. 24. Petrucha RA, Gobelsman U, Hunt TT et al. Amniotic fluid ß endorphin and ß lipotropin concentrations during the second and third trimester. Am J Obstet Gynecol 1983;146:644-51. 25. Kobayashi K, Seikizawa A, Morimoto T et al. A study of gama-Aminobutyric Acid (GABA) in amniotic fluid. J Obstet Gynecol Rev 1997;23:471-7. 26. Mahieu-Caputo D, Muller F, Jouvet P et al. Amniotic fluid beta-endorphin: a prognostic marker for gastroschisis? J Pediatr Surg 2002;37(11):1602-6. 27. Houfflin-Debarge V, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005. 28. Taddio A, Goldbach P, Ipp M et al. Effetc of neonatal circumcision on pain responses during vaccination in boys. Lancet 1996;34:291-2. 29. Van Reempts PJ, Wouters A, De Cock W, Van Acker KJ. Stress response in preterm neonates after normal and at risk pregnancies. J Paediatr Child health, 1996;32:450-6. 30. Martin LVH, jurand A. The absence of teratogenic effects of some analgesics used in anaesthesia. Anaesthesia 1992;47:473-6. 31. Mahieu-Caputo D, Dommergues M, Muller F, Dumez Y. La douleur du fœtus. Presse Med 2000. La Lettre du Gynécologue - n° 304 - septembre 2005