Infection VHB - Infectiologie

DESC « Pathologie Infectieuse et Tropicale »
Séminaire 1 – module 1: VIH et hépatites virales B et C
Infection VHB: actualités
+ cas cliniques
Dr Karine Lacombe,
INSERM UMR-S1136, IPLESP
SMIT St Antoine, AP-HP
Université Pierre et Marie Curie, Paris VI
PLAN
1- Eléments d’épidémiologie
2- Histoire naturelle
3- Outils de diagnostic et de suivi
4- Principes thérapeutiques et
recommandations de prise en charge
5- Prévention de l’acquisition du VHB
6- Prévention de la transmission du VHB
7- Spécificités de la co-infection avec le VIH
Éléments d’épidémiologie
L’infection VHB dans le monde
• 2 milliards de patients en contact avec le VHB
• 300-400 millions avec infection chronique
• 25%-40% décès par cirrhose ou CHC
– 300 000 cas/an de CHC lié au VHB
– Le VHB est le second carcinogène après le tabac
World Health Organization. Fact sheet. Available at: http://www.who.int. Accessed January 31,
2006. Centers for Disease Control. Fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov. Accessed
January 31, 2006. Lai CL, et al. Lancet. 2003;362:2089-2094.
Nombre de décès attribuables, 2010
• « Global Burden of Diseases study »: cirrhose et cancer du foie au
rangs 12 et 16
• Si regroupés: « top ten » des causes de décès, avant paludisme et
tuberculose
Lozzano, Lancet 2012
Incidence des cancers du foie
dans le monde, 2012
(From Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr)
Epidémiologie de la co-infection VIH-VHB

Prévalence globale
 Mêmes voies de transmission:
90% des patients VIH+ porteurs de marqueurs VHB (Ac
antiHBc) + 5-15% avec infection chronique (AgHBs+)1
VIH (33M) + VHB (400M) = 2-4M VIH-VHB2
HIV prevalence, 2013
 Voies de transmission et âge à la transmission diffèrent
selon l’origine géographique et influencent l’histoire
naturelle du VHB:
Zones à faible endémicité VHB (<2%)
- Europe, Amérique du Nord
- IDU, sexe
- P(VIH-VHB)= 5 – 10%
 Zones à forte endémicité VHB (>8%)
- Afrique, Asie
- périnatal, jeune âge (injections, scarification)
- P(VIH-VHB) = 15%
1Alter
M. J Hepatol 2006. 2WHO Report, 2013.
Histoire naturelle
Infection VHB chronique:
une maladie silencieuse
Contamination
Acute hepatitis
70% asymptomatic
30% symptomatic
1% fulminant => hepatic transplantation
5-10%
90-95%
Cure
HBsAg Anti-HBs+ & HBc+
Chronic hepatitis
20%
HCC
Cirrhosis
20%
(3-5%/year)
HBsAg+
Chronic infection
70%
30%
Inactive carrier
Les quatre phases de
l’infection VHB chronique
AgHBs
Anti-HBe
AgHBe
ADN VHB
(mutants préC)
ALAT
Immunotolérance
Activité
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45.
phase
non-replicative
Immunité
Les profils VHB
Patient Populations in Chronic Hepatitis B
Marker
Immune
Tolerant
HBeAg+ CHB
Inactive HBsAg
Carrier
HBeAg– CHB
(Precore Mutant)
HBsAg
+
+
+
+
HBeAg
+
+
–
–
Anti-HBe
–
–
+
+
Normal

Normal

> 107
> 100000
<2000
> 20000
Normal/Mild
Active
Normal
Active
ALT
HBV DNA (UI/mL)
Histology
Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089-2094. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001;120:18281853.
Immunotolérance : définition
• EASL 2012 Definition:
– HBeAg positive (high titer)
– Consistently normal ALT (<20 F; <30 M)
– High HBV DNA > 108 IU/mL
– Normal (near normal) liver histology
– Strong HBsAg and HBcAg staining in liver
– Large quantities cccDNA in liver
Tolérance %
Immunotolérant: rupture de tolérance
60%
0
10
20
30
40
50
60
70 mois
Hui et al, Hepatology 2007
Phase active (rupture de tolérance)
AgHBs
AgHBe
Anti-HBe
ADN VHB
Progression annuelle de fibrose
(mutants préC)
ALAT
Immunotolérance
Activité
phase
Non-replicative
Immunité
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Dienstag et al, N Engl J Med 99, Hui et al, Hepatology 2007
Influence de la charge virale sur
l’incidence de la cirrhose: REVEAL
Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis
All Subjects (n=3,582)
Cumulative incidence of liver
cirrhosis (% subjects)
40
36.2%
Baseline HBV DNA level, copies/mL
≥106 (n=602)
105–<106 (n=333)
30
104–<105 (n=628)
300–<104 (n=1,150)
23.5%
<300 (n=869)
20
Log rank test of trend
p<0.001
10
9.8%
5.9%
4.5%
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Year of follow-up
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.
8
9
10
11
12 13
Phase de séro-conversion HBe
AgHBs
AgHBe
Anti-HBe
ADN VHB
(mutants préC)
ALAT
Immunotolérance
Activité
phase
Non-replicative
Immunité
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Dienstag et al, N Engl J Med 99, Hui et al, Hepatology 2007
Portage inactif : peu de fibrose
100%
100%
n=80
n=56
50%
50%
0%
0%
Ishak ≤ 2 Ishak > 2
PBH (1)
F<3
F3/F4
Tests sériques (2)
1) Martignot-Peignoux et al, J Hepatol 2002
2) Hilleret et al, EASL 2009
Portage inactif : évolution
Réactivation (1)
Survie (2)
100%
90%
80%
<5%
70%
60%
VHB (n=296)
Contrôles (n=197)
0
10
1) Bortolotti, Hepatology 2006, Hsu Hepatology 2002
2) Manno et al, Gastroenterology 2006
20
30 ans
Perte de l’Ag HBs chez les porteurs
inactifs: 30 ans de suivi
Country
N
% with HBsAg cleared
Italy
(Gut 2008;57:84)
40
45%
Taiwan
(Hepatol 2007;45:1187)
1965
44.7%
1010
Patients Hbe-: Portage inactif ou
mutants préC?
109
Hépatite chronique AgHBe -
108
107
106
105
104
103
102
Portage inactif
10
Années
1
2
3
4
5
Survie des patients VHB
Survival probability (%)
100
Inactive CHB
80
HBeAg-/HBV DNA+
or HBeAg reversion
60
40
HBeAg+ persistence
20
0
0
5
10
15
Time (years)
20
25
Fattovich et al. Gut 2008
Risque de CHC en fonction
du statut HBe
REVEAL study: Taiwan 1991−1992; Invited: 47,079 men
(30−65 years); Enrolled: 11,893
HBsAg+ HBeAg+ RR 60.2
HBsAg+ HBeAg- RR 13.5
HBsAg- RR 1.0
Yang et al. NEJM 2002
Outils de diagnostic et de suivi
Outils de screening (1)
• HBV Elisa tests1:
– Méthode immuno-enzymatique
– Stratégie de dépistage : rechercher en même temps
Ag HBs, Ac antiHBs et Ac antiHBc (méthode la plus
coût-efficace1)
– Si dépistage phase aigue, recherche d’Ac antiHBc
IgM,mais peu fiable
1 HAS
Recommandations 2011
Outils de screening (2)
• Tests rapides VHB
– Effectués sur plasma ou sang total
– Excellente spécificité: Très peu de faux positifs
– Très bonne sensibilité
– Faux négatifs concernent essentiellement patients
à titre AgHBs et CV VHB faibles, au stade de
portage chronique inactif
Bottero, J Hepatol 2012
Outil d’évaluation virologique
• Quantification ADN-VHB
– 2 techniques de biologie moléculaire: : amplification de
cible (PCR) et amplification de signal (branched DNA
assay), avec une augmentation de la sensibilité si PCR
temps réel
– Utilisé pour confirmer le caractère réplicatif du VHB
– Fenêtre sérologique: 1 – 3 semaines
Screening pour autres causes
d’hépatite chronique
• VHA (pour vacciner si non immunisé), VHC,
VHD
• Hépatite auto-immune : Ac anti-noyau, antiLKM1, anti muscle lisse, antimitochondrie
• NASH: intolérance au glucose, syndrome
métabolique
• Hémochromatose secondaire : ferritine
• Vascularite: auto-Ac (PAN)
Evaluation de la fibrose hépatique (1)
• Biopsie hépatique
– Considérée comme le « gold standard »
l’évaluation de la fibrose pendant très longtemps
– Encore très importante chez les patients VIH+
(NASH, OH, toxicité ARV, etc.)
– Nombreux inconvénients: coûts, complications
vitales, variabilité d’échantillon
Évaluation de la fibrose hépatique (2)
• Scores biochimiques
– Basés sur la combinaison de marqueurs prédictifs avec une
équation prédisant le risque
– Influencé par étiologie de la fibrose (différent seuils)
- Meilleurs tests: combinaison de marqueurs de la
dégradation de la matrice extracellulaire (Fibrotest,
fibrometre)
- Tests simples comme APRI = très bonne performance dans
la détection de la cirrhose (WHO 2014)
Évaluation de la fibrose hépatique (3)
• Elastométrie impulsionnelle
– Mesure de la dureté du foie
(kPa)
– Mediane et IQR avec au moins
10 mesures valides
– Doit être effectué à jeun
– Seuils:
• F2: 7,2
• F3: 9,4
• F4: 14,5
Screening des maladies
terminales du foie
• Recherche de complications de cirrhose telles
que le VHC ou la cirrhose décompensée
• Basée sur l’écho doppler / 6 mois
• Dosage αFP = intéressant uniquement chez les
patients VIH+
• Si doute sur nodule hépatique : TDM ou IRM
hépatique
• Gastroscopie pour recherche de VO / 2 ans
Principes thérapeutiques et
recommandations de prise en charge
Objectifs du traitement
• Atteindre une suppression durable de la réplication de
l’ADN-VHB
– Diminution d’au moins > 1 log à 12 semaines
– Indétectabilité à 24 semaines
• Contrôler l’évolution de la maladie hépatique
– normalisation des ALAT
– régression de l’nflammation
– Prevention de la cirrhose et du CHC
– séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme ?
AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439
Développement des traitements
antiVHB
IFN
1983
Lamivudine
1999
Adefovir
2003
Peg IFN
2005
Entecavir
2006
Tenofovir
2008
Telbivudine
2007
Concepts thérapeutiques et VHB
Traitements
immunomodulateurs
Traitements
antiviraux
Lamivudine
Adefovir
Entecavir
Tenofovir
Telbivudine
Interféron-α
Vaccinothérapie
Transfert passif
d'immunité
Immunostimulation
Thymosine
GM-CSF
Polyadenur
Interleukine 12
Concepts thérapeutiques et VHB
Traitements
immunomodulateurs
Traitements
antiviraux
Lamivudine
« Add on »
Adefovir
de Nuc:
Entecavir
presqu’
Tenofovir
inefficace
Telbivudine
« Add on »
Nuc+ PEG:
« un peu
inefficace » Interféron-α
Transfert passif
Restreint à
d'immunité
l’allogreffe
de moëlle
Vaccinothérapie
Inefficace
Immunostimulation
Thymosine
GM-CSF
Inefficaces
Polyadenur
Interleukine 12
Recommandations thérapeutiques
Traitements
antiviraux
Lamivudine
Adefovir
Entecavir
Tenofovir
Telbivudine
Interféron-α
- A>1 F>1
- ADN VHB > 2000 UI/mL
&/ou ALT aN
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis
B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167–85.
IFN PEG alpha 2a dans l’Hep B AgHBe+
Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement
80
Malades (%)
60
40
41%
32%
32%
20
14%
3%
0
ALAT N
Seroconv
HBe
ADN VHB
< 100 000
ADN VHBPCR
AgHBsLau et al. NEJM 2005
IFN PEG alpha 2a dans l’Hep B AgHBeEfficacité 6 mois après l’arrêt du traitement
80
Malades (%)
60
59%
42%
40
17%
20
4%
0
ALAT N
ADN VHB
< 20 000
ADN VHBPCR
AgHBsMarcellin et al. NEJM 2004
Réponse virologique sous ETV
(Virgil cohort)
•Virological response was
estimated by KM analysis
in 243 NA-naïve patients
99%
100
HBeAg-negative
89%
80
•Virological response was
defined as HBV DNA <80
IU/mL
P<
0.001
60
90%
HBeAg-positive
40
53%
20
0
0
24
48
72
96
120
144
Number of patients without response
HBeAg-positive
86
70
28
17
11
8
4
HBeAg-negative
157
63
8
3
1
0
0
Total number of patients in
follow up
243
226
175
142
106
78
49
Zoutendijk et al. Hepatology 2011
Nucs (Tenofovir): suivi à 4 ans
100
On-Treatment Analysis
99%
96%
90
Percentage %
80
TDF-TDF
70
ADV-TDF
60
n=266
50
40
30
20
On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA ≥400 copies/mL were eligible
to add FTC in a fixed dose combination tablet
Randomized
Double-blind
39 patients who were eligible to add FTC, 34 added and 5 did not
10
0
Open-label TDF
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
*HBV DNA < 400 copies/mL
56
64
72
80
88
96
108
Weeks on Study
120
132
144
156
168
180
192
Illustration includes 19 patients who added FTC and had HBV DNA <400 copies/mL at week 192
Adapted from Heathcote E et al. 61st AASLD 2010. Poster 477. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_28.htm [Accessed Mar.2011]
Combinaison ETV + TDF en cas d’échec
HBV DNA Viremia
10
1010
1009
1008
1007
1006
1005
1004
1003
1002
Undetectable HBV DNA
HBV DNA [IU/ml]
11
1
Δ 3 log10 c/mL reduction
P=0.0001
0.8
0.6
LLoD
Baseline 3
6
9
12
15
Months
18
10
6
21
24
0.4
Entire cohort (N=52)
0.2
ADV resistance (n=18)
0
0
3
6
9
12
Time (months)
15
18
LLoD=Lower Limit of Detection
Rescue therapy with ETV + TDF in CHB patients with advanced liver disease and complex viral resistance
patterns or showing partial antiviral responses to preceeding therapies (Virgil network)
Petersen J, et al. J Hepatol 2012.
Le choix entre interféron et Nucs
Undetectable HBV DNA Over Time in HBeAgNegative Patients
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues vs
Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment
Undetectable HBV DNA (%)
100
90
96
93
80
100*
91
87
Entecavir
Tenofovir
Peginterferon
63
60
40
20
0
*Single center study.
15
16
NA
1 Yr
2 Yrs
3 Yrs
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481.
Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476. Lai CL,
et al. Hong Kong International Liver Congress 2006.
Tolérance des Nucs (1)
Proportion of subjects (%)
ETV has a generally favourable open-label safety
100
profile up to 380 Weeks* (n=1051)
80
Median ETV exposure 184 ± 2.8 weeks (range: 1.9–380 weeks)
60
40
20
4
0
Drug-related
Grade 3–4 AEs
14
1
1
Confirmed creatinine
Discontinuation due
increase
(>0.5 mg/dL from
to AEs
baseline)
Grade 3–4 lipase
elevation
Adverse events
*49% patients enrolled in ETV-901 had >5 years total ETV treatment (including treatment time in parent protocols).
Patients in the ETV-901 rollover study received 1-mg ETV.
1. Adapted from Manns M, et al. 45th EASL, 2010. Poster 1016. http://www.natap.org/2010/EASL/EASL_39.htm [Accessed Mar. 2011].
Tolérance des Nucs (2)
TDF has a generally favourable clinical trial safety
profile up to 192 Weeks*
Proportion of subjects (%)
100
80
HBeAg–ve: TDF-TDF (n=235)
HBeAg–ve: ADV-TDF (n=112)
HBeAg+ve:ADV-TDF (n=84)
HBeAg+ve: TDF-TDF (n=154)
60
40
20
15 16 16 17
1
0
0
1
Drug-related
SAE
2
2
0
1
0
Grade 3 or 4 laboratory Discontinuation
AE
due to AE
Adverse events
1 <1 <1 2
Confirmed
≥0.5mg/dL
increase in
creatinine
1
2
<1
1
Confirmed
<2mg/dL decrease
in phosphorus
*On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA ≥400 copies/mL were eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet
Marcellin P et al. 61st AASLD 2010. Poster 476. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_27.htm [Accessed Mar. 2011]; Heathcote EJ, et al. 61st
AASLD 2010. Poster 477. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/heathcote.pdf. [Accessed Mar. 2011].
Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis
clinicaloptions.com/hepatitis
Successful Hepatitis B Treatment Reduces
Clinical Endpoints
Pts With Disease Progression (%)

HBV suppression with nucleos(t)ide analogue therapy reduces risk of hepatic
decompensation and HCC in pts with advanced fibrosis or cirrhosis[6]
25
n = 43
Placebo
20
P = .001
15
n = 173
10
Lamivudine
n = 198
5
n = 417
n = 122
n = 385
0
24
0
6
12
18
30
36
Kaplan-Meier Estimate of Time to Disease Progression in Asians With CHB (Mos)
6. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.
Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis
clinicaloptions.com/hepatitis
96% of Pts Treated With Tenofovir Had
Stable or Improved Fibrosis at Yr 5

Pts with Ishak score ≥ 4: 38% at baseline, 12% at Yr 5

Pts with cirrhosis (Ishak score ≥ 5): 28% at baseline, 8% at Yr 5 (n=96)
P < .001
P < .001
Ishak Fibrosis
Scores
100
12%
38%
80
Patients (%)
6
5
4
60
3
2
40
63%
20
1
39%
0
0
Baseline
Yr 1
N = 348 matched biopsies
17. Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.
Yr 5
Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis
clinicaloptions.com/hepatitis
All Patients Treated With Long-term
Entecavir Had Stable or Improved Fibrosis
All patients with advanced fibrosis/cirrhosis (Ishak fibrosis score ≥ 4) at
baseline demonstrated at least a 1-point reduction (median change: -1.5)

Subjects with baseline advanced fibrosis/cirrhosis n = 10
Patients (n)

60
Ishak Fibrosis Score
6
50
5
40
4
3
30
2
20
1
10
0
0
Missing
Baseline Wk 48
N = 57 matched biopsies
27. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.
Long
Term
Indications thérapeutiques
au cours du VHB chronique
• Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimale
au cours des hépatopathies au moins A2 F2 et/ou
aux transaminases élevées et/ou
ayant une charge virale > 2000 UI/mL*
• Ne pas traiter:
- les immuno-tolérants
- les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré-C aux
anomalies fluctuantes)
- les hépatites chroniques « minimes »
• Situations particulières:
-Traitements pré-emptifs
- Prévention de la TMI in utero
* CPG EASL J Hepatol 2012
Premières lignes thérapeutiques
• Young patients with
– Low viral load
– Limited to moderate fibrosis
– Increased ALT levels
– Genotype A
• Older
Pegylated IFN
patients or
cirrhotics (compensated or not)
dialysis patients or kidney recipients
severe reactivations or cholestatic fibrosis
pre-emptive therapies
Analogues
Lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir, telbivudine
CPG EASL J Hepatol 2012
Prévention de la
transmission du VHB
Vaccination anti-VHB (1)
Recommandations de vaccination:
• chez les personnes exposées non immunisées et après dépistage :
- personnes nées, ayant résidé ou étant amenées à résider dans des pays ou zones à risque
d’exposition au VHB;
- entourage d’une personne présentant une infection à VHB (famille vivant sous le même toit) ;
- partenaires sexuels d’une personne présentant une infection à VHB ;
- patients susceptibles de recevoir des transfusions massives et/ou itératives (hémophiles,
dialysés, insuffisants rénaux, candidats à une greffe d’organe, etc.) ;
- usagers de drogues par voie intraveineuse ou intra-nasale ;
- personnes qui séjournent ou ont séjourné en milieu carcéral ;
- personnes séropositives pour le VIH, le VHC ou avec une IST en cours ou récente ;
- personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires différents ;
- adultes accueillis dans les institutions psychiatriques ;
- personnes adeptes du tatouage avec effraction cutanée ou du piercing (à l’exception du perçage
d’oreille) ;
- voyageurs dans les pays ou zones à risque d’exposition au VHB (risque à évaluer au cas par cas)
• chez les personnes qui, dans le cadre d’activités professionnelles ou bénévoles, sont susceptibles d’être en
contact direct avec des patients et/ou d’être exposées au sang et autres produits biologiques,
Vaccination anti-VHB (2)
• Vaccin recombinant adsorbé
• Schéma classique: J0, M1 et M6
• Possibilité de schéma accéléré: 3 injections en
21 jours + rappel à 1 an
• Pour personnel exposé au risque d’infection,
immunisation obligatoire
– Si production d’une sérologie même ancienne
avec Ac antiHBs > 100UI, pas de dosage ultérieur
ni rappel
Prévention de la transmission
marterno-foetale du VHB
• Recommandations: associer HBIg +sérovaccination à la naissance chez les enfants nés de
mères AgHBs+
• Mais risque résiduel de transmission du VHB
d’autant plus important que l’ADN-VHB est élevé
• Essais d’efficacité de la lamivudine comme moyen
de PTME-VHB: en faveur du traitement en Asie
• Essais en cours sur l’intérêt d’utiliser le TDF
(Thaïlande)
• Autre moyen: s’assurer de la vaccination à la
naissance et pas seulement à S6 dans le cadre du
PEV…
« Treatment as prevention » du VHB
 Cohorte VIH Amsterdam, 2942
patients1
 871 « HBV susceptible »
 35 infections VHB au cours du
suivi
 Traiter des patients
susceptibles par TDF a prévenu
l’infection aigue
 Mêmes résultats dans une
autre étude Gatanaga2
 Le TDF peut-il être utilisé comme moyen de prévention du VHB ?
1Heuft
M, et al. CROI 2013. 2Gatanaga, Clin Infect Dis 2013
Prévention de la
réactivation du VHB
Qu’est-ce que la réactivation ?
AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage)
UI/ml
108
CV Elevées
Immunotolérance
107
106
CV Intermédiaires
105
Immunoélimination
104
Réactivation
AgHBs+, AgHBe- AcHBe+
103
CV Basses
Portage inactif
102
10
AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage)
AgHBs+, AgHBe- AcHBe+ (mutant)
CV Indétectables
AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+
AcHBc+, AcHBs“Guérison”
Yim et al. Hepatology1 2006
Quand observe-t-on
une réactivation virale B ?
Spontanée
Arrêt du traitement
(compliance)
Iatrogène :
• Chimiothérapie
• Greffe d’organes
• Immunosuppression
(corticoïdes, AC MC)
Déficit immunitaire
Pathologique :
• VIH
• DICV
• Autres troubles
acquis…
Facteurs de risque de réactivation
Facteurs
Ag HBs positif
Ag HBs négatif
Lié à l’hôte
• Lymphome
• Maladie hématologique
• Pathologie hépatique
préexistante
• Age jeune
• Sexe masculin
• Hémopathie maligne
• Greffe de moelle ou cellules
souches
Lié au virus
• Charge virale élevée
• Statut Ag HBe positif
• Présence d’ac Anti HBc
• Dose élevée de
chimiothérapie
• Corticothérapie
• Rituximab
Lié au traitement
• Baisse des ac Anti HBs ?
En pratique, toute modification du statut immunitaire d’un porteur
chronique du VHB (Cushing, switch d’immunosuppression) ou forte
immunosuppression d’un sujet exposé au VHB justifie un traitement
pré-emptif
Traitement pré-emptif
et recommandations EASL
Traitement pré-emptif par tout analogue,
au mieuxTénofovir ou Entecavir
AgHBs + et
ADN-VHB +
AgHBs + et
ADN-VHB –
Surveillance
ALAT et
sérologie VHB
AgHBs – et
Ac antiHBs – et
Ac antiHBc +
AgHBs – et
Ac antiHBs + et
Ac antiHBc +
Risque de réactivation
CPG EASL. J Hepatol 2012
Le Ténofovir réduit la mortalité des
patients avec réactivation virale B
•
Étude contrôlée randomisée :
27 patients avec une réactivation virale aiguë sévère ++ du VHB :
Ténofovir : 14 patients ; placebo : 13 patients
Survie en fonction de la réduction
de l’ADN VHB à S2 sous TDF
Réduction de l’ADN VHB
J15
J90
p = 0,01
10
p = 0,01
6
7
6,81
2
Placebo
6,64
4,22
4,07
Vivants
10
p = 0,001
8
4
Décès
3,04
Ténofovir
Nombre de patients
ADN VHB (Log médian)
J0
8
6
p = 0,003
Vivants = 0
Vivants = 8/9
(89 %)
4
2
0
Décès = 5/5
(100 %)
Décès = 1/9 (11 %)
< 2 log
> 2 log
Hitendra K.et al. AASLD 2009 , Abstract 11
Spécificités de la
co-infection VIH-VHB
HBV in HIV patients:
the continuum of care
Prevention
Treatment
Hepatitis
Delta
Diagnosis
Natural/cART
history
Isolated
HBcAb ?
Efficacy of
immunization ?
Prevention
Treatment
Hepatitis
Delta
Diagnosis
Natural/cART
history
HBV immunization in HIV
• Unsufficient HBV vaccine coverage and
vaccine response1:
- 32% of eligible patients were vaccinated
- in those with one injection, immunization
course completed in 57%
- achivement of protective Ab titer in 37%
1Tedaldi
EM, Clin Infect Dis 2004
Increasing HBV immunization
2 options:
• increasing the dosing (40µg instead of 20µg)
• increasing the number of injections (4 instead of 3)
Confirmed by a meta-analysis of
5 trials (883 patients):
OR = 1,82 (1,47 – 2,61) of higher
HBsAb titer in 4-doses v. 3-doses
schedule
Ni JD, et al. Int J STD AIDS 2013
Launay O. et al, JAMA 2011
Management of isolated HBcAb
SHOULD WE TREAT?
• Frequency of occult HBV
differing regarding
geographical origin: <1% in
Europe1, ≈5% in Africa2
• Most patient on TDF in
Europe: controled « occult
HBV »?
• High risk of reactivation at
treatment interruption3
SHOULD WE IMMUNIZE?
• In 40 patients vaccinated with
1 to 6 vaccine doses4:
– anamnestic response: 32%
– Vaccine response:74%
– Durability of response: 74% of
patients with median titer =
61UI at 1 year
• In 37 patients vaccinated with
1 to 3 vaccines doses5
– anamnestic response: 22%
– Vaccine response: 60%
– Durability of response: 52% of
patients at 2 years
 anti-HBV treatment is indicated, immunization is not
recommended
1Liang
SH, J AIDS 2010. 2N’Dri Yoman T. Antivir Ther 2010. 3Bloquel B, J Med Virol 2010. 4Chakvetadze
C, et al. CID 2011. 5Kaech C, et al. J Infect 2012
Prevention
Treatment
Hepatitis
Delta
Diagnosis
Liver
outcomes?
Natural/cART
history
OLT?
HBV infection and mortality risk (1)
 multicenter cohort + metaanalysis of 12 382 patients,
either HIV+ or HIV/HBV
 36% excess risk of dying (all
cause) if HBs pos. compared
to HBs neg.
 Higher mortality risk in HIV-HBV compared to HIV patients
between 1992 and 2007
Nikolopoulos G, Clin Infect Dis 2009
HBV infection and mortality risk (2)
 MACS cohort: (337HBs+ - 343
HCV+) of whom 452 HIV+  6728
person-years of F/U, 293 deaths
 RR=2,2 [1,1 – 4,5] of dying of liver-related cause when HBs pos. V. HCV pos.
 No difference between HCV and HBV regarding all cause deaths
Falade-Nwulia O, et al. Clin Infect Dis 2012
Rôle intriqué du VIH et du VHB (1)
• Tropisme VIH pour les HSC et les hépatocytes
– Effet cytopathique direct du VIH sur le tissu hépatique par fixation
aux co-récepteurs CCR5 et CXCR4 exprimés à la surface des
hépatocytes et des HSC, et déclenchement de l’apoptose
cellulaire1
– Infection des HSC par les récepteurs CCR5 et promotion de la
differenciation myofibroblastique, conduisant à l’accélération du
processus fibrosant2
1Babu
CK, PLoS One 2009. 2Tuyama A. Hepatology 2010
Rôle intriqué du VIH et du VHB (2)
• Altération de la réponse immune innée et adaptative
(VHB)
– Réponse immune suboptimale dans le contexte du VIH (
frequence de séroconversion HBs and HBe)
• Dégradation de la réponse T CD8+ anti-VHBévolution chronique3
– Origine multifactorielle:
• Modification de l’expression des TLRs ( pathogen-recognition
receptors) par le VIH1 et le VHB2  cascade de signalisation porinfammatoire   fibrose
1Thibault
S, Rettrovirology 2009. 2Jun W, Hepatology 2009. 3Chang JJ, J Virol 2009
Impact of cART on
liver-related deaths
• Eurosida cohort: 12069
patients included in
analysis
Kowalska, et al. AIDS 2012
Clinical outcomes in the era of cART
• 92 patients, 82% treated with FTC/TDFmedian f/u=39 months1
• I(death): 2,2 / 100 p.y
• I(liver dec.) 2,9 / 100 p.y
Close to what is observed in HIV general
population
• liver fibrosis stability in 75% of patients
Martin-Carbonero, et al. AIDS 2011
Survival rate in transplanted patients:
data from France
• 13 patients (1HDV+, 2 HCV+, 4 HCV-HDV+)
• Indication for OLT: decompensated cirrhosis (10) and
HCC (3)
• Treatment after OLT: combination of TDF / 3TC + HBIg
• Overall survival rate at 32months: 100%
– No mitochondrial toxicity
– Controled HBV-DNA, HDV-RNA, HIV-RNA
– Successful treatment with PR in 1/3 HCV-RNA+
Tatteo, et al. AIDS 2009
Survival rate in transplanted patients:
data from the USA
• 22 patients (2 HCV+) matched with 20 HBV monoinfected patients
• Indication for OLT: decompensated cirrhosis (19),
HCC (2), fulminant (1)
• Overall survival: 85% in HIV-HBV, 100% in HBV
(p=0,09)
– 3 deaths due to causes unrelated to HBV
– Persistent low replicating HBV-DNA in 6/7patients with
available HBV-DNA after OLT
Coffin, et al. Am J Transplant, 2010
Prevention
Treatment
Hepatitis
Delta
Natural/cART
history
Diagnosis/
evaluation
Rapid
tests?
Fibrosis ?
Increasing screening in HIV patients
120
100
80
60
40
20
*
*
*
*
*
*
0
EPI-B studies, 2005, 2008, 2012 (AIDS 2007, Liver Int 2012)
2005
2008
2012
Can rapid tests increase
screening efficacy (1)?
Performance of 3 HBsAg rapid tests on capillar blood in the community1
 In African rural settings2, performance of Determine test:
Se=96% / Sp=100%
 Are rapid tests reliable in the HIV settings?
- YES3  κ correlation coefficient = 1 / Se=100% and
Sp=100% in study done in Liverpool on 300 sera from HIV+
patients from Malawi (CD4 = 175)
1Bottero
J, et al. J Hepatol 2013. 2Franseck FC, et al. PlosOne 2013. 3Davies J, et al. Trans R Soc Med Hyg 2010
Can rapid tests increase
screening efficacy (2)?
Rapid tests
163
163
163
18/20
+ 143/143
98,8%
Elisa tests
Patients included
Tests performed
Results deliveres
Pos. Patients starting F/U
AND patients knowing their status
Optimal management
Bottero et al. EASL 2014
162
115
104
15/18
+ 89/144
62,4%
Non invasive Fibrosis Evaluation:
still challenging
 134 patients, 11 scores tested1
scores
AUC
Cut-offs
(HCV)
Fibrometer®
-≤ F2
- ≤ F3
- F4
0,74
0,83
0,89
0,46
0,69
0,83
0,5
Fibrotest®
-≤ F2
- ≤ F3
- F4
0,77
0,80
0,87
0,43
0,59
0,74
0,49
0,59
0,75
1Bottero
J. J Hepatol, 2009. 2Miailhes P. J Viral Hepat 2010
 57 patients, elastmetry2
Persistence of
low replication?
Impact?
Tolerance
(bone, kidney)?
Prevention
Treatment
Hepatitis
Delta
Diagnosis
Natural/cART
history
Treatment algorithms
EACS Guidelines Nov 2014
Treatment efficacy with TDF
• 120 patients (63% HBeAg +) with a minimum
of 1 year of TDF and a median 6 years (3 – 8) of
follow-up
Cumulative probability HBV-VL <60 IU/mL
• 102 patients (61% HBeAg+) with a
median 5 years of follow-up
1.00
0.80
88%
0.60
0.40
0.20
0.00
0
12
24
36
48
60
Duration of TDF (months)
N
De Vries Suijs T, et al. Gastroenterol 2010
Boyd, et al. Hepatology 2014
72
Role of Peg-IFN in TDF-treated patients
EMVIPEG: pilot study evaluating the addition of Peg-IFN to TDF in HIV-HBV
patients 1
No benefit of adding Peg-IFN regarding antiHBe seroconversion or
HBs loss rate
1 Miailhes P, et al. J Hepatol 2014
Persistent HBV replication
• MAGNITUDE: 5 to 10% of patients on TDF after > 3 years1,2
• PATTERNS: blips, persistent viremia, rebound2,3
• CAUSES:
- suboptimal adherence: YES2,3
- suboptimal treatment: NO4 (maybe in pre-treated patients)3
- resistant strains: NO2,3,5
- failing immunological control?
• IMPACT:
- no Hbe or HBs loss in patients w/ persistent replication, no
clinical event6
• MANAGEMENT:
- confliting results regarding addition of ETV7,8,9
- check adherence10
- stay on same therapy if regular decrease > 1 year10
- add ETV only long-term stagnation of HBV-DNA 10
- reconsider after 6 months10
1de
Vriis Sluijt 2010. 2Boyd 2009. 3Matthews 2013. 4Matthews 2008. 5Childs, AIDS 2013. 6Boyd, Hepatology 2014.
7Luetkemeyer, JAIDS 2011. 8Ratcliffe, AIDS 2011. 9Mikulska, J Med Virol 2012. 10EACS/EASL Guidelines 2012 and 2013
Long term tolerance of TDF
Figure 1: MDRD clearance over time
MDRD Creatinine Clearance (mL/min)
120.00
110.00
100.00
90.00
80.00
0
6
18
24
12
Duration of treatment (months)
NRTI-based therapy
with TDF
30
36
 240 patients with a 3year-time follow-up, normal
eGFR at baseline1: no difference with other NUC
 Available data on renal and bone impairment over
time in HIV-infected patients on long-term use of
TDF (> 6 years)
 TDF- associated tubular nephropathy very rarely
described in HBV-infected patients2,3
without TDF
MANAGEMENT:
• Check the imputability of TDF in alteration of renal Cl. (send to kidney specialist
and biopsy)
• Decrease TDF dosage(1cp/2-3 days)
• No place for ADV
• Add probenecide ?
• Switch for ETV if no previous exposure to 3TC?
1Lacombe K, EASL 2008. 2Si-Ahmed SN, Antiviral Res 2011. 3Gish RG, Clin Gastroenterol Hepatol 2012
Emergence of treatment
and immune escape mutants
Groups of mutations
Alkyl phosphonate-associated pol-gene
Immune-associated S-gene
L-nucleoside-associated polgene/antiviral-associated S-gene
% of patients with incident
mutations
numerous
TDF±LAM/FTC
switchs
% (n)
% (n)
(n=49)
(n=15)
6.1%
6.7%
(n=73)
(n=18)
1.4%
5.6%
(n=64)
9.4%
(n=15)
33.3%
 Emergence of antiviral-associated S mutations conferring
resistance to current NUCs and potential vaccine escape strains1
Lacombe K, Hepatology 2013
Prevention
Treatment
Hepatitis
Delta
Diagnosis
Natural/cART
history
Prevalence of HDV markers in HIV
Manesis EK. EASL Monothematic Conference
Delta Hepatitis. Sept 2010. Istanbul
Soriano V. et al. AIDS 2011
 P(HDV/HIV-HBV) = x2 (P(HDV/HBV)
Increased fibrosis in
HDV-infected patients
Predictors of clinical outcomes in HDVinfected patients, EUROSIDA
Risk of liver fibrosis ≥ F3
12
OR = 7,73
10
OR = 8,54
8
6
4
2
0
OR = 1
OR = 1,76
HIV-HBV HIV-HBVHCV
HIV-HBVHDV
Clinical outcomes
IRR (95%CI)
Progression to death
2,23 (1,17-4,28)
Progression to liver related
events
4,44 (1,46-13,55)
Progression to AIDS
1,60 (0,56-4,56)
Progression to AIDS or death 2,17 (1,22-3,87)
HIV-HBVHCV-HDV
Lacombe K, et al. AIDS 2007
Soriano V, et al. AIDS 2011
Treatment options for HDV in HIV
 Persistent HDV-DNA replication in all 17 patients
(including those treated with Peg-IFN + TDF after PegIFN interruption
 Sequential treatment with Peg-IFN ? (normalisation of
transaminases, stabilization of liver fibrosis?)
Boyd A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2013
Prevention
Treatment
Hepatitis
Delta
Natural/cART
history
Diagnosis
Future:
Can we think of cure?
HBs loss with current treatment
Studies
Duration of F/U
Hbe loss
HBs loss
De Vriis Sluijt, 2010 (n=102)
5 years
46%
12%
Maylin, 2013 (n=143, Hbe+=67%)
3 years
43%
4%
2 years
48%
13%
Treatment experienced
Treatment naive
Matthews, 2013 (n=47, Hbe+=57%)
 HBs loss is low with NUCs, HBs
seroconversion is even lower…
Maylin S. AIDS 2012
New therapeutic strategies
Drugs targeting virus or host1
New targets for « functional cure »2
1Zoulim
F, Expert Opin Emerg Drugs 2013. 2Zoulim F. Antivir Res 2012