Traitement des hépatites virales chroniques Treatment of chronic

Réanimation (2007) 16, 618—625
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: http://france.elsevier.com/direct/REAURG/
MISE AU POINT
Traitement des hépatites virales chroniques
Treatment of chronic viral hepatitis
V. Vochelle a, C. Trepo a,b, P. Merle a,b,∗
a
b
Service d’hépatogastroentérologie, hôpital de l’Hôtel-Dieu, 1, place de l’Hôpital, 69003 Lyon, France
Inserm U871, physiopathologie moléculaire et nouveaux traitements des hépatites virales, 69003 Lyon, France
Disponible sur Internet le 2 octobre 2007
MOTS CLÉS
Virus de l’hépatite B ;
Virus de l’hépatite C ;
Traitement ;
Interféron ;
Analogues
nucléosidiques ;
Ribavirine
KEYWORDS
Hepatitis B virus;
Hepatitis C virus;
Treatment;
Interferon;
Nucleoside
analogues;
Ribavirin
∗
Résumé L’enjeu du traitement des hépatites chroniques liées au virus de l’hépatite B (VHB)
ou l’hépatite C (VHC) est d’inhiber la réplication du VHB et du VHC, voire d’éradiquer le VHC,
afin de prévenir l’évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Le traitement doit
cibler essentiellement les patients porteurs d’hépatite chronique évolutive avérée. Concernant
le VHB, l’interféron-alpha (IFN␣) garde une indication pour des malades bien sélectionnés et
infectés par une souche de VHB sécrétant l’antigène HBe. Dans la majorité des cas, les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques sont préférés à l’interféron-alpha, et prescrits au long
cours. Néanmoins, ils ont l’inconvénient d’induire des résistances virales, ce qui peut nécessiter
de changer l’analogue ou bien d’en ajouter un deuxième. En cas de co-infection par le virus de
l’hépatite delta (VHD), seul l’interféron-alpha est efficace, avec cependant une rechute permanente à l’arrêt du traitement. En ce qui concerne le VHC, le traitement de référence associe
l’interféron-alpha pégylé et la ribavirine pour une durée variant de six à 12 mois en fonction du
génotype viral. Le taux global d’éradication virale définitive est d’environ 60 %, mais ce taux
varie en fonction du génotype viral : 45 % pour le génotype 1 versus 80 % pour les génotypes 2 et
3. Pour les patients qui ne répondent pas au traitement ou qui rechutent après l’arrêt, l’attitude
à adopter n’est pas encore consensuelle. Heureusement, de nouvelles molécules inhibitrices
du cycle de réplication du VHC ou immunostimulantes sont en cours d’évaluation et devraient
permettre dans les prochaines années d’améliorer de façon substantielle les taux d’éradication
virale définitive.
© 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits
réservés.
Summary Therapy of hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) chronic infections
targets the inhibition of HBV and HCV replication, as well as eradication of HCV, aiming at
preventing evolution towards cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Therapy should preferentially target patients with active chronic hepatitis. Concerning HBV, interferon-alpha remains
adequate for well-selected patients infected by a wild-type HBe-Ag-secreting HBV strain. However, long-term nucleoside analogue administrations are preferred to interferon-alpha in most
cases, although they may induce viral resistance warranting replacement of the first analogue
or switching for another one. For delta hepatitis virus (HDV) coinfection, solely interferonalpha seems efficient although permanent relapses occur after discontinuation of therapy.
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (P. Merle).
1624-0693/$ — see front matter © 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.reaurg.2007.09.016
Traitement des hépatites virales chroniques
619
Concerning HCV, combined therapy of pegylated interferon-apha plus ribavirin is recommended
for a 6—12 months treatment duration depending on the viral genotype. The global rate of
sustained antiviral response is around 60%, but greatly varies with the viral genotype: genotype
1, 45%, and genotypes 2—3, 80%. For nonresponder or relapser patients, no consensual approach
has been recommended so far. Fortunately, new anti-HCV drugs are under evaluation and should
substantially improve the outcome of HCV infection in the next few years.
© 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits
réservés.
Introduction
L’Organisation mondiale de la santé estime que 2 milliards
d’individus dans le monde sont infectés par le virus de
l’hépatite B (VHB) et que plus de 350 millions souffrent
d’une hépatite chronique. Parmi ces derniers, 15—25 %
mourront prématurément d’une complication hépatique,
principalement une cirrhose ou un cancer du foie. La plupart des cas d’infections surviennent pendant la période
périnatale et pendant la petite enfance, âge auquel une
hépatite B aiguë symptomatique est peu probable, mais le
risque de développer une infection chronique est élevé.
L’infection passe souvent inaperçue jusqu’à l’âge adulte
où les complications de l’infection chronique peuvent
apparaı̂tre. Les modes de transmission du VHB sont particulièrement influencés par sa résistance et sa forte
concentration sérique, favorisant ainsi les contaminations
sexuelles, périnatales, et nosocomiales. En ce qui concerne
le virus de l’hépatite C (VHC), il est la première cause
d’hépatites chroniques et de cirrhose en Europe et en
Amérique du Nord. Le VHC a probablement émergé au
début du xxe pour diffuser ensuite chez l’homme avec
le développement de la transfusion sanguine, des soins
médicaux et ensuite l’usage de médicaments par voie
intraveineuse. Au cours des dernières années, il s’est
imposé comme un problème de santé publique majeur en
France comme dans tous les pays développés. En raison
de la pandémie virale C, l’incidence du cancer primitif du
foie, jusque là le cinquième cancer au monde en terme
d’incidence, va tripler d’ici à 2020. Par conséquent, on
comprend qu’il est primordial de disposer de traitements
capables de contrôler les infections chroniques à VHB et
VHC pour prévenir les complications létales. Au cours de
cet article, nous allons développer les traitements actuels
des hépatites chroniques virales B et C.
cette dernière traduisant la guérison virologique. Concernant l’Ag HBe, on distingue les souches VHB sauvages qui
expriment cet Ag HBe lors du cycle réplicatif du virus, des
souches mutantes précore pour lesquelles l’Ag HBe n’est
pas produit au cours de la réplication virale (mutations
intéressant la protéine précore et/ou le promoteur basal
du core).
Pour les patients infectés par une souche sauvage
(Ag HBe+), la séroconversion Ag HBe/Ac anti-HBe en cours de
traitement est un bon marqueur d’efficacité thérapeutique,
alors que ce marqueur n’a aucun intérêt chez les patients
infectés par une souche mutante précore (Ag HBe−).
Indications thérapeutiques
Le traitement s’adresse aux patients porteurs d’une
hépatite B associée à une réplication virale (AND-VHB positif), une cytolyse (transaminases élevées) et à la présence
sur la biopsie d’une activité nécrotico-inflammatoire et/ou
d’une fibrose significative [1]. Il n’y a pas de bénéfice
à traiter un patient en état d’immunotolérance (ADNVHB positif, transaminases normales, histologie hépatique
sans activité nécrotico-inflammatoire) ou porteur inactif
du VHB (ADN-VHB indétectable ou faible <104 copies/ml,
transaminases normales, histologie hépatique sans activité
nécrotico-inflammatoire).
Antiviraux
Objectif du traitement
Interféron-alpha
L’interféron-alpha (IFN␣) est une cytokine ayant des
propriétés antivirales et immunostimulantes. L’IFN␣ recombinant (produit par génie génétique, avec deux variants ␣-2a
et ␣-2b) a été conjugué à un résidu de polyéthylène glycol.
Les deux molécules obtenues : le PegIFN␣-2a (PEGASYS® :
180 ␮g par semaine) et le PegIFN␣-2b (ViraferonPeg® :
1,5 ␮g/kg par semaine) ont une clairance systémique
diminuée et une demi-vie prolongée et peuvent être ainsi
utilisées en une seule injection sous-cutanée par semaine.
L’objectif du traitement de l’hépatite B est d’inhiber
durablement la réplication virale B, ce qui aura pour
bénéfice de diminuer l’activité nécrotico-inflammatoire, de
ralentir/arrêter/faire régresser la transformation fibreuse
intrahépatique et de prévenir la progression vers la cirrhose
et le carcinome hépatocellulaire. Les marqueurs sanguins
de réponse thérapeutique sont la baisse de la charge
virale, la normalisation des transaminases, ainsi que les
séroconversions Ag HBe/Ac anti-HBe et Ag HBs/Ac anti-HBs,
Analogues nucléosidiques et nucléotidiques
Ils agissent en inhibant l’incorporation des nucléosides
lors de l’élongation de l’ADN par l’ADN polymérase.
La lamivudine (Zeffix® ) est prescrite à la posologie de
100 mg par jour. L’adéfovir dipivoxil (Hepsera® ) est un
analogue nucléotidique dont l’efficacité antivirale, à la
posologie de 10 mg/j, a été démontrée, pour les souches
sauvages, mutantes précore ou d’échappement à la lamivudine chez les patients porteurs d’une hépatite B
Traitement de l’hépatite chronique B
620
Tableau 1
Comparaison des réponses aux traitements de l’hépatite B.
IFN␣
Ag HBe positif
Négativation et VHB
Perte Ag HBe
Séroconversion anti-HBe
Perte Ag HBs
Normalisation ALAT
Amélioration histologique
Durée de la réponse (semaines)
Lamivudine
Adéfovir
Entécavir
Semaine 12—24
C = placebo
Semaine 52
C = placebo
Semaine 48
C = placebo
Semaine 48
C = lamivudine
37
33
Diff de 18
7,8
Diff de 23
—
80—90
17
12
44
17—32
16—18
<1
41—72
49—56
50—80
16
6—11
4—6
0
7—24
23—25
21b
24
12
0
48
53
91
0
11
6
0
16
25
67
36b
21
18
68
72
60
62
1,8
—
IFN␣
60
Négativation et VHB
Normalisation ALAT
Amélioration histologique
Durée de la réponse (semaines)
Lamivudine
Adéfovir
Entécavir
Mois 6—12
Ca
Semaine 52
Ca
Semaine 48
Ca
Semaine 48
Ca
60—70
60—70
—
20—25
10—20
10—20
—
60—70
60—70
60
—
—
—
51b
72
64
0
29
33
90
78
70
72
71
61
Les résultats sont donnés en pourcentage.
a C : groupe témoin.
b Négativation en PCR.
V. Vochelle et al.
Traitement des hépatites virales chroniques
compensée ou décompensée, en pré- ou posttransplantation hépatique, ainsi que chez les patients
co-infectés par le VIH. La néphrotoxicité par tubulopathie est exceptionnelle à cette posologie. Cependant, la
fonction rénale sera régulièrement surveillée. L’entécavir
(Baraclude® ) est un puissant inhibiteur spécifique pour
lequel l’efficacité antivirale, l’amélioration biochimique,
la fréquence de séroconversion anti-HBe et l’amélioration
histologique sont supérieures à celles observées avec la
lamivudine. La posologie est de 0,5 mg/j chez les patients
n’ayant jamais reçu d’analogue et de 1 mg/j en cas
de résistance à la lamivudine. Ces trois molécules sont
généralement bien tolérées. Leur posologie sera adaptée à
la fonction rénale.
D’autres analogues nucléos/tidiques sont en cours de
développement. Le ténofovir, l’emtricitabine, la telbivudine et la clévudine sont en essais cliniques de phase III et
d’autres molécules telles que le pradéfovir sont en essais de
phase II.
Résultats des traitements
Interféron-alpha
Une méta-analyse regroupant 837 patients Ag HBe positif traités pendant quatre à six mois par interféron-alpha
standard à la dose de 5—10 MU trois fois par semaine
avait montré que 6 % des patients traités avaient perdu
l’antigène HBs et 20 % des patients avaient perdu l’antigène
HBe [2]. Concernant les patients Ag HBe négatif, plusieurs
études randomisées ont comparé l’interféron-alpha standard à l’absence de traitement. Le taux moyen de réponse
à la fin du traitement est de 40 à 60 %, mais le taux de
réponse prolongée à cinq ans ne dépasse pas 10—15 % [3]. La
pégylation de l’interféron-alpha a permis d’en améliorer la
tolérance et l’efficacité [4]. Les études à long terme concernant l’interféron pégylé sont encore peu nombreuses. Elles
révèlent un taux de séroconversion anti-HBe de 30 % pour les
virus sauvages, et un taux de rémission (avec baisse significative de la charge virale et normalisation des transaminases),
également de 30 %, pour les mutants précore, après un an
de traitement [5—7]. L’interféron reste le seul traitement
Figure 1
621
qui permette d’obtenir une rémission virologique durable,
même après l’arrêt du traitement. Cependant, la guérison
virologique traduite par une séroconversion Ag HBs/Ac antiHBs demeure exceptionnelle (5 % de cas).
Analogues nucléosidiques et nucléotidiques
Les analogues diminuent la charge virale de façon significative : de quatre à six Log10 pour la lamivudine, de
trois à quatre Log10 pour l’adéfovir et, de six à sept
Log10 pour l’entécavir après un an de traitement. Les
réponses virologique et biochimique s’accompagnent d’une
amélioration histologique qui est plus marquée en cas de
séroconversion anti-HBe. Malgré leur efficacité, le taux de
séroconversion anti-HBe après 12 mois de traitement reste
faible (20 %) quelles que soient les molécules, et le taux
de séroconversion HBs très bas [8—10]. Le traitement doit
être prolongé compte tenu du risque de reprise de la
réplication virale, et ce, même après séroconversion HBe
pour les patients initialement Ag HBe+. Néanmoins, il est
important de noter que le taux de séroconversion HBe augmente avec la durée du traitement [9,11]. La comparaison
des réponses à ces traitements est illustrée dans le Tableau 1
[2,8,13,10,14].
Association lamivudine/interféron-alpha
Son efficacité est supérieure à la monothérapie par
interféron pégylé seul ou lamivudine seule, durant la
période de traitement, mais il n’a pas été démontré
d’amélioration du taux de réponse prolongée à l’arrêt du
traitement [5,7].
Résistances aux analogues
La nécessité de traitement pour une durée prolongée
favorise l’émergence de souches de VHB mutantes et
résistantes aux analogues (Fig. 1). L’échappement viral est
caractérisé par l’augmentation de la charge virale de plus
de un Log10 par rapport au nadir. Il est nécessaire de
changer le traitement antiviral avant l’augmentation des
transaminases, notamment, chez les patients cirrhotiques
Incidence des résistances (%) aux antiviraux chez les patients naı̈fs de nucléosides.
622
(risque d’insuffisance hépatique). L’incidence d’apparition
de souches résistantes à la lamivudine est d’environ 20 %
par an (70 % après quatre ans). L’incidence de résistances est
beaucoup plus faible avec l’adéfovir (0 % à un an, 29 % après
cinq ans). On n’a pas observé de résistance à l’entécavir
après 96 semaines de traitement chez des patients initialement naı̈fs. Cependant, pour les patients antérieurement
traités par la lamivudine et ayant acquis une résistance à
cette substance, la prise d’entécavir engendre l’apparition
de résistances spécifiques à l’entécavir avec une incidence cumulée de 10 % à deux ans. Des facteurs prédictifs
de résistance ont été identifiés en préthérapeutique :
une élévation des transaminases de type alanine aminotransférase supérieure à trois fois la normale, un index
nécrotico-inflammatoire modéré à sévère, une charge virale
et un index de masse corporelle élevés. Sous traitement,
la persistance d’une charge virale supérieure à trois Log10
après 24 semaines est associée à un risque significatif de survenue de résistance, et cela a été spécifiquement objectivé
pour la lamivudine [12].
Choix des molécules
Il n’existe pas de consensus sur les indications des molécules
antivirales et sur leur séquence d’utilisation. Les patients Ag
HBe+ bénéficieront, en première intention, d’un traitement
par interféron pour au moins un an, lorsque les facteurs
prédictifs de bonne réponse sont présents : patient jeune,
absence de cirrhose, transaminases trois fois supérieures à
la normale, charge virale faible (inférieure ou égale à sept
Log10 ). Un traitement par analogues sera prescrit chez les
autres patients : porteurs d’un VHB sauvage avec critères de
mauvaise réponse à l’interféron ou présentant des contreindications ou des effets secondaires à celui-ci. L’entécavir
semble être la meilleure option compte tenu du taux de
résistance à la lamivudine et de l’efficacité antivirale relativement trop lente de l’adéfovir. Chez les patients Ag HBe−,
l’interféron n’est pas la meilleure option, car il devrait
être maintenu au moins deux ans, voire plusieurs années,
ce qui est difficilement envisageable à cause des effets
indésirables. L’entécavir est approprié. L’adéfovir peut
également être proposé, car contrairement au virus sauvage, le mutant précore se réplique généralement à des taux
plus faibles. Pour l’ensemble de ces patients, on attend les
résultats des essais de la telbivudine et du tenofovir. Chez les
patients présentant une cirrhose décompensée, l’interféron
sera contre-indiqué en raison des effets secondaires et
du risque d’aggravation de l’insuffisance hépatocellulaire.
Chez ces patients qui sont éventuellement en attente de
transplantation hépatique, on proposera une combinaison
d’analogues : lamivudine/adéfovir afin d’obtenir une diminution rapide de la charge virale et d’éviter l’apparition de
mutants résistants, ce qui serait particulièrement délétère
dans ce contexte. L’entécavir, plus puissant que la lamivudine et l’adéfovir, et actif sur les souches résistantes à
ces deux molécules pourrait également être utile, mais les
données concernant sa place chez les patients en attente
de greffe ne sont pas encore disponibles. Le ténofovir serait
intéressant chez les malades ayant une réplication active
lorsque la transplantation doit être réalisée rapidement
(indication à valider). En post-transplantation hépatique,
V. Vochelle et al.
on poursuivra la combinaison d’analogues introduite en
prétransplantation en association aux immunoglobulines
anti-HBs, afin de diminuer le risque de récurrence sur le
greffon.
Adaptations thérapeutiques
La surveillance biochimique (dosage des transaminases) et
virologique (quantification de l’ADN-HVB sérique) doit être
rapprochée : tous les trois mois afin de détecter l’émergence
de mutants résistants. En cas d’apparition de résistances,
après avoir éliminé une mauvaise observance au traitement,
on ajoutera un deuxième analogue n’ayant pas de résistance
croisée avec le premier [15,16]. Si la résistance est liée à
la lamivudine ou à l’entécavir, on ajoutera de l’adéfovir.
Si la résistance est liée à l’adéfovir, on peut utiliser la
lamivudine ou mieux, l’entécavir ou le ténofovir (une fois
l’AMM obtenue). Des études suggèrent qu’une adaptation
thérapeutique doit être effectuée lorsque la charge virale
reste supérieure à trois Log10 copies/ml après six à 12 mois
de traitement, en anticipant l’augmentation de la charge
virale [17].
Conclusion
Les stratégies thérapeutiques les plus adaptées restent
à préciser pour le traitement de l’hépatite B chronique.
Des études sont en cours pour prouver l’intérêt d’opter
d’emblée pour une combinaison de deux analogues afin
d’optimiser le contrôle de la réplication virale et de réduire
le risque de développement de mutants résistants. Le
développement de ces molécules virostatiques a été salvateur. Mais les traitements immunomodulateurs, en cours
d’essai, ont également leur rôle à jouer de part le caractère
immuno-induit de l’infection virale B.
Traitement de l’hépatite chronique virale D
Le virus delta est défectif et entraı̂ne une hépatite en
présence du virus de l’hépatite B. On distingue la coinfection simultanée par les virus VHD et VHB et la
surinfection par le VHD d’une infection préexistante par le
VHB. À titre diagnostique, on dispose de tests sérologiques
à la recherche des anticorps anti-VHD. Le test le plus sensible est la détection de l’ARN-VHD par PCR. Les analogues
nucléos/tidiques ne sont pas efficaces pour le traitement du
VHD. L’interféron-alpha est le seul traitement disponible.
Son effet antiviral est proportionnel à la dose. Des études
ont montré qu’un traitement prolongé pendant 48 semaines
avec des fortes doses : au moins neuf millions d’unités trois
fois par semaine permettait d’augmenter la survie [18].
Dans ces études la normalisation prolongée des transaminases sous interféron-alpha était corrélée à l’amélioration
des fonctions hépatiques, la diminution de la charge virale
delta et la disparition des immunoglobulines anti-VHD. Malheureusement, la rechute était quasiconstante après l’arrêt
du traitement. L’interféron pégylé semble apporter des
résultats encourageants bien qu’encore préliminaires. À un
stade avancé, la transplantation hépatique est à envisager.
Traitement des hépatites virales chroniques
Traitement de l’hépatite chronique virale C
Objectifs du traitement
L’objectif principal est l’éradication virale, permettant la
guérison de l’infection et l’arrêt de la progression de
la fibrose. En l’absence de réponse virologique soutenue, l’autre objectif sera d’éviter le développement ou
l’aggravation d’une cirrhose (risque de survenue de 20 % à
20 ans) et le carcinome hépatocellulaire (incidence, 1—4 %
par an en cas de cirrhose) [19,20]. La progression de la
fibrose n’est pas linéaire. Il existe une accélération progressive, notamment, après l’âge de 50 ans. L’appréciation des
facteurs de risque de progression est essentielle : le sexe
masculin, l’âge élevé au moment de la contamination, la
consommation excessive d’alcool, la co-infection VHC-VIH,
l’obésité et l’insulinorésistance [21].
Indications thérapeutiques
Elles reposent sur l’évaluation des lésions histologiques
(activité et surtout degré de fibrose). La biopsie hépatique
est l’examen de référence mais des marqueurs non invasifs (Actitest-Fibrotest, Fibroscan, Fibromètre) ont été
développés depuis la conférence de consensus [24]. La
place de ces examens reste à évaluer. Les indications
thérapeutiques sont modulées par des facteurs individuels
(âge, comorbidités, motivation) et virologiques (génotype,
charge virale) qui permettent de préciser les chances de
succès et les risques du traitement. Il est recommandé pour
les patients atteints d’hépatite modérée ou sévère, ou de
cirrhose non décompensée. Si la fibrose est minime, on
opte pour une simple surveillance. Toutefois, l’efficacité
des traitements a augmenté au cours des dernières années.
Ainsi, lorsque les chances de succès sont élevées (génotype
2 ou 3) et que les risques du traitement paraissent faibles
(âge jeune, absence de comorbidités), on peut envisager
un traitement même en l’absence de lésions histologiques
« significatives ». De même, la présence de manifestations extrahépatiques peut justifier de traiter alors que
l’hépatopathie est minime.
Antiviraux
Interféron-alpha
Comme pour l’hépatite B, on utilise sa forme pégylée aux
mêmes posologies.
Ribavirine
Son efficacité virologique est synergique de celle de
l’interféron. Administrée per os, sa posologie est adaptée au
poids : 800 mg/j pour un poids inférieur à 65 kg, 1000 mg/j
pour un poids entre 65 et 85 kg, et 1200 mg/j pour un poids
supérieur à 85 kg (Rébétol® , Copegus® ).
Conduite du traitement
Patients naı̈fs
Des études multicentriques ont démontré la supériorité de
l’efficacité de la bithérapie par interféron pégylé et riba-
623
virine par rapport à l’interféron standard et la ribavirine
[22,23]. Le taux de réponse virologique, tous génotypes
confondus, est de 55 % (42—46 % pour le génotype 1, et
76—82 % pour les génotypes 2 et 3) [22,23]. La durée de traitement est de 48 semaines pour les génotypes 1, 4, 5 et 6,
et de 24 semaines pour les génotypes 2 et 3 [24].
Surveillance de la tolérance du traitement et gestion
des effets secondaires. Certains effets indésirables liés
à l’interféron sont fréquents et altèrent la qualité de
vie : syndrome pseudogrippal, asthénie, amaigrissement,
symptômes cutanés et digestifs (diarrhée, nausées). Les
symptômes psychiatriques sont parmi les plus préoccupants
et peuvent aller d’une irritabilité à une véritable
dépression. Les éventuelles dysthyroı̈dies justifient une surveillance de la fonction thyroı̈dienne. Les neutropénies
et/ou thrombopénies potentielles nécessitent une surveillance de l’hémogramme, tout comme le risque d’anémie
hémolytique induite par la ribavirine. Cette dernière peut
être responsable de prurit, de sécheresse cutanée, de toux,
d’élévations de la créatinine et de l’acide urique. Du fait de
sa tératogénicité, une contraception est recommandée pendant le traitement et sera poursuivie jusqu’à 6—7 mois après
l’arrêt. Ces effets secondaires sont une cause fréquente
de diminutions de doses, d’arrêt de traitement et par
conséquent d’échec thérapeutique. Il existe un véritable
enjeu d’éducation thérapeutique : le patient devra être
informé de ces effets indésirables à prendre en charge tout
au long du traitement afin d’améliorer l’observance. Il a été
démontré que le taux de réponse virologique soutenue était
de 63 % lorsque les patients avaient adhéré au traitement et
reçu au moins 80 % des doses d’interféron pégylé et de ribavirine recommandées, pendant 80 % de la durée préconisée
du traitement contre 54 % dans les cas de traitement suboptimal [25].
Surveillance de l’efficacité et modulation des durées de
traitement. Elle repose sur des critères biochimiques et
virologiques. Chez les malades ayant initialement des transaminases élevées, leur normalisation ou leur diminution est
un critère d’efficacité en cours de traitement et après son
arrêt. Mais les critères essentiels sont virologiques. Quel
que soit le génotype, l’ARN-VHC est recherché quantitativement avant le début du traitement, qualitativement à la
fin du traitement et six mois après son arrêt par une technique sensible (PCR ou technique équivalente). L’absence
de détection de l’ARN-VHC six mois après la fin du traitement définit la réponse virologique soutenue qui correspond
dans la majorité des cas à une guérison définitive. Les modalités thérapeutiques dépendent des facteurs prédictifs de
réponse virologique soutenue. Le facteur principal est le
génotype. La cinétique de la réponse virologique est un
autre facteur prédictif essentiel de la réponse virologique
soutenue : l’obtention précoce d’une virémie indétectable
permet de prédire la guérison. Deux études importantes,
conduites principalement chez des patients de génotype
1, ont montré qu’une réponse virologique à la semaine 12
de traitement (diminution de la charge virale supérieure
à deux Log10 ) était associée à une bonne probabilité de
réponse virologique prolongée (85 %), alors que les patients
ne répondant pas à ce critère ont moins de 3 % de chance
de guérir. Ainsi, pour les infections liées à un génotype 1,
une évaluation virologique est réalisée à la semaine 12, et
si elle montre une disparition ou une réduction de plus de
624
V. Vochelle et al.
deux Log10 de l’ARN-VHC, le traitement est poursuivi. De
même, un ARN-VHC toujours détectable à la semaine 24 traduit une probabilité nulle d’obtenir une réponse virologique
prolongée (valeur prédictive négative, 100 %). Ainsi, une
nouvelle évaluation est effectuée à la semaine 24 (même si
non mentionnée dans la conférence de consensus). In fine,
en l’absence de réponse virologique précoce à la semaine
12, ou la persistance de l’ARN-VHC à la semaine 24, un arrêt
du traitement peut être proposé si l’objectif est d’obtenir
une réponse virologique [26—29]. Pour les génotypes 2, 3,
4, 5 et 6, l’évaluation est effectuée à la vingt-quatrième
semaine et si la charge virale est négative, le traitement
sera poursuivi 48 semaines pour les génotypes 4, 5 et 6.
À l’instar du génotype 1, d’autres facteurs sont prédictifs
d’une mauvaise réponse : une charge virale élevée,
l’existence d’une fibrose extensive, l’âge supérieur à 45
ans, le sexe masculin, la co-infection VIH-VHC, l’obésité, la
stéatose et le diabète sucré. Ces facteurs devront être pris
en compte pour adapter la durée du traitement, mais ces
nouvelles modalités thérapeutiques doivent être validées.
Selon des études récentes, l’évaluation de la réponse virologique précoce à la semaine 4 permettrait de réduire la
durée du traitement pour certains sous-groupes de malades
[30,31].
de traitement, notamment, pour les répondeurs « lents »
dont la baisse de la charge virale est inférieure à deux
Log10 à la semaine 12, soit en augmentant les doses
d’interféron ou de ribavirine [33,34]. Un monitoring pharmacologique de la posologie de ribavirine pourrait être utilisé
afin d’obtenir des concentrations-cibles qui permettraient
d’augmenter les chances de guérison. D’autres classes
médicamenteuses sont actuellement en cours d’étude : les
inhibiteurs spécifiques du VHC (antiprotéases et antipolymérase), les nouveaux interférons, les alternatives à la
ribavirine et les immunomodulateurs.1
Patients rechuteurs et non-répondeurs
L’ARN du VHC est négatif en fin de traitement et se repositive
dans les six mois suivant l’arrêt chez les répondeursrechuteurs. L’ARN viral reste détectable à la fin du
traitement chez les non-répondeurs. La prise en charge
thérapeutique de ces patients n’est actuellement pas standardisée. L’échec peut être lié au traitement antérieur
conduit de façon suboptimal. Il convient alors de rechercher
les causes d’échec : mauvaise observance, durée insuffisante, posologies non optimales, comorbidités et facteurs de
mauvaise réponse éventuellement contrôlables. Un nouveau
traitement peut être proposé en remédiant à ces causes
d’échec. En revanche, très peu de données sont actuellement disponibles concernant le traitement des patients
non-répondeurs à un traitement bien conduit associant
interféron pégylé et ribavirine.
Dans l’attente de nouveaux protocoles, on peut proposer un traitement d’entretien à visée antifibrosante
(par interféron pégylé et/ou ribavirine) chez les malades
rechuteurs ou non-répondeurs ayant présenté une réponse
biochimique et dont l’hépatite se caractérise par une fibrose
sévère. La méta-analyse de quatre études pivots a documenté que 40 % des patients n’ayant pas éliminé le VHC à
la fin du traitement avaient une amélioration histologique.
Trois essais prospectifs sont actuellement menés chez des
patients évolués pour documenter le bénéfice d’un traitement d’entretien (HALT-C, COPILOT, EPIC(3)). Les résultats à
deux ans de l’étude COPILOT sont très intéressants, puisque
20 % seulement des patients recevant de l’interféron pégylé
ont atteint les critères de complication, contre 40 % des
malades témoins [32].
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Conclusion
L’amélioration des techniques virologiques, la meilleure
connaissance des facteurs de progression de la fibrose, des
facteurs prédictifs de réponse virologique soutenue et les
données de cinétique virale font du traitement antiviral de
l’hépatite C, un traitement « à la carte », adapté à chaque
individu et à chaque virus, dont l’efficacité est ainsi optimisée.
Références
Perspectives
Des protocoles cherchent à optimiser la bithérapie par
interféron pegylé et ribavirine soit en prolongeant la durée
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