thèse - VetAgro Sup
Transcription
thèse - VetAgro Sup
VETAGRO SUP CAMPUS VETERINAIRE DE LYON Année 2011 - Thèse n° LES ANTIFONGIQUES EN MÉDECINE VÉTÉRINAIRE THÈSE Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie) et soutenue publiquement le 4 juillet 2011 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire par ADAMCZYK Élodie Née le 25 juin 1986 à Valenciennes (59) 2 3 4 Remerciements Aux membres de notre jury de thèse, pour l’honneur qu’ils nous ont fait de participer à ce jury. À Monsieur le Professeur PICOT, De la Faculté de Médecine de Lyon, Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse, Hommages respectueux. À Madame le Docteur GUERIN-FAUBLÉE, Du campus vétérinaire de VetAgro Sup de Lyon, Qui nous a fait l’honneur d’accepter de nous encadrer, de nous corriger et de nous conseiller lors de l’élaboration de ce travail, Pour son extrême gentillesse, sa disponibilité et son accueil, toujours aussi agréable, Qu’elle trouve ici l’expression de notre reconnaissance et de notre respect les plus sincères. À Monsieur le Professeur BOURDOISEAU, Du campus vétérinaire de VetAgro Sup de Lyon, Qui nous fait l’honneur d’accepter de participer à notre jury de thèse. À Madame le Docteur PROUILLAC, Du campus vétérinaire de VetAgro Sup de Lyon, Pour son aide. À Madame le Docteur PARADIS et Monsieur le Docteur SAUVÉ, De la Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal, Pour nous avoir aidé dans la collecte d’images de lésions de mycoses d’expression dermatologique. 5 À mes parents. À mes amis. À Boukine (évidemment) et Dolby. 6 À Paul. 7 Table des matières Sommaire Liste des tableaux……………………………………………………………………………..13 Liste des figures………………………………………………………………………………16 Liste des abréviations…………………………………………………………………………18 Introduction……………………………………………………………………………….....19 PARTIE I : INFECTIONS FONGIQUES ANIMALES ................................................... 20 I. LES MYCOSES ANIMALES COMMUNES EN FRANCE........................................... 25 A. MYCOSES FILAMENTEUSES DES MAMMIFÈRES ET DES OISEAUX DOMESTIQUES.............................................................................................................. 25 1. LES TEIGNES ......................................................................................................... 25 2. LES ASPERGILLOSES .......................................................................................... 29 B. LEVUROSES DES MAMMIFÈRES ET OISEAUX DOMESTIQUES ................... 31 1. LES CANDIDOSES ................................................................................................ 31 2. MYCOSES À MALASSEZIA ................................................................................... 32 C. UNE MYCOSE D’IMPORTANCE EN PISCICULTURE : L’ICHTHYOPHONOSE .......................................................................................................................................... 33 II. LES MYCOSES ANIMALES COSMOPOLITES DE MOINDRE IMPORTANCE EN FRANCE .............................................................................................................................. 34 A. LES GRANULOMES CUTANÉS ET SOUS-CUTANÉS FONGIQUES ................. 34 B. LA CRYPTOCOCCOSE............................................................................................. 34 C. LA SAPROLÉGNIOSE .............................................................................................. 36 D. LA BRANCHIOMYCOSE ......................................................................................... 36 III. LES MYCOSES D’IMPORTATION ............................................................................ 36 A. LES MYCOSES DE L’ANIMAL VOYAGEUR ....................................................... 36 1. LA BLASTOMYCOSE ........................................................................................... 37 2. LA COCCIDIOÏDOMYCOSE ................................................................................ 37 3. L’HISTOPLASMOSE ............................................................................................. 38 B. MYCOSES TROPICALES ET SUB-TROPICALES DE MOINDRE IMPORTANCE .......................................................................................................................................... 38 1. LA PYTHIOSE ........................................................................................................ 39 2. LA SPOROTRICHOSE ........................................................................................... 39 3. LA CONIDIOBOLOSE ........................................................................................... 40 4. LA BASIDIOBOLOSE............................................................................................ 40 IV. LES MYCOSES ANIMALES PEU DOCUMENTÉES................................................ 41 A. DACTYLARIOSE ...................................................................................................... 41 B. PNEUMOCYTOSE..................................................................................................... 41 8 C. MYCOSES À MEGABACTERIA.............................................................................. 41 PARTIE II : LES MOLÉCULES ANTIFONGIQUES ..................................................... 43 I. ÉLÉMENTS RÉGLEMENTAIRES................................................................................. 44 II. PHARMACIE CHIMIQUE............................................................................................. 46 A. LA GRISÉOFULVINE ............................................................................................... 46 B. LES POLYÈNES......................................................................................................... 46 C. LES AZOLÉS.............................................................................................................. 47 D. LES ALLYLAMINES ................................................................................................ 48 E. LES THIOCARBAMATES ........................................................................................ 48 F. LES PYRIMIDINES.................................................................................................... 48 G. LES ÉCHINOCANDINES.......................................................................................... 48 H. LES PYRIDONES ...................................................................................................... 49 I. LES MORPHOLINES .................................................................................................. 49 III. PHARMACOLOGIE ..................................................................................................... 50 A. PHARMACOCINÉTIQUE ......................................................................................... 50 1. ABSORPTION PAR VOIE ORALE ....................................................................... 53 2. LA DISTRIBUTION................................................................................................ 56 3. MÉTABOLISME ET ÉLIMINATION DES ANTIFONGIQUES .......................... 59 4. PERSISTANCE DES ANTIFONGIQUES DANS L’ORGANISME ..................... 62 B. ACTIVITÉ ANTIMYCOSIQUE DES ANTIFONGIQUES....................................... 64 1. MÉCANISMES D’ACTION ................................................................................... 64 A. LES ANTIFONGIQUES AGISSANT SUR LA MEMBRANE FONGIQUE ... 64 I. LES DÉRIVÉS AZOLÉS ................................................................................. 64 II. LES POLYÈNES............................................................................................. 67 III. LES ALLYLAMINES ET LE THIOCARBAMATE.................................... 67 IV. LES MORPHOLINES ................................................................................... 67 B. LES ANTIFONGIQUES AGISSANT SUR LA PAROI FONGIQUE............... 68 C. LA 5-FLUOROCYTOSINE................................................................................ 68 D. LA GRISÉOFULVINE ....................................................................................... 68 E. CICLOPIROX ..................................................................................................... 69 2. ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ ANTIFONGIQUE D’UN ANTIMYCOSIQUE IN VITRO...................................................................................................................... 69 A. MÉTHODES DE DÉTERMINATION DE LA SENSIBILITÉ DES MYCÈTES AUX ANTIFONGIQUES : MESURE DE L’EFFET FONGISTATIQUE ............. 69 B. MESURE DE L’EFFET FONGICIDE................................................................ 73 C. EFFET POST-ANTIFONGIQUE ....................................................................... 74 3. PARAMÈTRES PK/PD D’ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ CLINIQUE D’UN ANTIFONGIQUE........................................................................................................ 74 4. SPECTRE DES ANTIFONGIQUES ....................................................................... 80 5. ASSOCIATION D’ANTIFONGIQUES.................................................................. 84 IV. RÉSISTANCE DES MYCÈTES AUX ANTIFONGIQUES ........................................ 88 A. DÉFINITIONS ............................................................................................................ 88 9 B. BASES GÉNÉTIQUES DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIFONGIQUES .............. 90 C. MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIFONGIQUES.......................................................................................................... 91 1. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX DÉRIVÉS AZOLÉS ............................ 92 A. DIMINUTION DE LA CONCENTRATION INTRACELLULAIRE ............... 93 B. MODIFICATIONS DE LA CIBLE .................................................................... 93 C. AUTRES MÉCANISMES .................................................................................. 94 2. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE À LA TERBINAFINE................................... 94 3. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX POLYÈNES ......................................... 95 4. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE À LA 5-FLUOROCYTOSINE...................... 95 5. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ÉCHINOCANDINES .......................... 95 D. ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIFONGIQUES ..................... 96 V. L’ANTIFONGIGRAMME ............................................................................................. 97 VI. TOXICITÉ ET EFFETS INDÉSIRABLES DES ANTIFONGIQUES ....................... 100 A. L’AMPHOTÉRICINE B........................................................................................... 100 B. LES AZOLÉS............................................................................................................ 103 C. LA GRISÉOFULVINE ............................................................................................. 104 D. LA FLUCYTOSINE ................................................................................................. 105 E. AUTRES ANTIFONGIQUES SYSTÉMIQUES ...................................................... 105 F. TOXICOLOGIE DE LA REPRODUCTION ............................................................ 107 1. TOXICITE ENDOCRINIENNE DES AZOLÉS................................................... 107 2. EFFETS TÉRATOGÈNES ET EMBRYOTOXIQUES ........................................ 107 G. CONSÉQUENCES, CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS D’EMPLOI, AJUSTEMENT THÉRAPEUTIQUE ............................................................................ 108 1. INSUFFISANCE RÉNALE................................................................................... 108 2. INSUFFISANCE HÉPATIQUE ............................................................................ 108 3. GESTATION ......................................................................................................... 108 4. LACTATION ......................................................................................................... 110 VII. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES............................................................... 111 A. POTENTIALISATION D’EFFETS TOXIQUES..................................................... 111 B. MODIFICATION DU MÉTABOLISME ................................................................. 112 C. AUTRES MODIFICATIONS PHARMACOCINÉTIQUES.................................... 112 VIII. LES ANTISEPTIQUES ANTIFONGIQUES ........................................................... 115 A. DÉRIVÉS IODÉS ..................................................................................................... 115 B. ACIDES ALIPHATIQUES....................................................................................... 115 C. COLORANTS ........................................................................................................... 116 1. LE VERT DE MALACHITE................................................................................. 116 2. LE CRISTAL VIOLET OU VIOLET DE GENTIANE ........................................ 116 D. ACIDES ORGANIQUES.......................................................................................... 116 E. SULFURE DE SÉLÉNIUM ...................................................................................... 116 10 PARTIE III : PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES MYCOSES ANIMALES ................................................................................................................................................ 117 DERMATOPHYTOSES………...………………………..…………………..………….117 I. TRAITEMENT SYSTÉMIQUE..................................................................................... 118 II. TRAITEMENT LOCAL ............................................................................................... 121 III. CHOIX D’UN PROTOCOLE THÉRAPEUTIQUE.................................................... 122 A. CHEZ LES CARNIVORES...................................................................................... 122 B. CHEZ LES CHEVAUX ET ANIMAUX DE RENTE.............................................. 123 IV. MESURES HYGIÉNIQUES ....................................................................................... 124 V. CAUSES D’ÉCHEC DU TRAITEMENT .................................................................... 124 LES CANDIDOSES……………...………………………...……..………………………125 I. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES OISEAUX ...................................... 125 II. TRAITEMENT DES CANDIDOSES DES CARNIVORES DOMESTIQUES .......... 126 III. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES CHEVAUX ................................. 128 IV. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES BOVINS...................................... 129 V. TRAITEMENT DES CANDIDOSES PORCINES ...................................................... 129 ASPERGILLOSES ANIMALES……...………………………..……..…………………130 I. TRAITEMENT DE L’ASPERGILLOSE DES OISEAUX............................................ 130 A. ASPERGILLOSE DES VOLAILLES ...................................................................... 130 B. ASPERGILLOSE DES OISEAUX DE CAGE ET DE VOLIÈRE .......................... 130 II. ASPERGILLOSES NASALES ET SINUSALES DU CHIEN .................................... 132 A. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE PAR VOIE GÉNÉRALE ................................. 133 B. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE PAR VOIE LOCALE....................................... 133 C. PLACE DE LA CHIRURGIE DANS LE TRAITEMENT DE L’ASPERGILLOSE SINUSONASALE DU CHIEN...................................................................................... 138 D. ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ DU TRAITEMENT...................................... 138 III. LES ASPERGILLOSES DU CHEVAL ...................................................................... 139 A. ASPERGILLOSES NASALE ET SINUSALE......................................................... 139 B. ASPERGILLOSE DES POCHES GUTTURALES .................................................. 140 C. PNEUMONIE ASPERGILLAIRE............................................................................ 140 D. LES KÉRATOMYCOSES........................................................................................ 141 IV. ASPERGILLOSE DES RUMINANTS ....................................................................... 142 LES MALASSÉZIOSES DU CHIEN ET DU CHAT…………………...……...………143 I. TRAITEMENT DE LA DERMITE À MALASSEZIA PACHYDERMATIS ................... 143 A. TRAITEMENT PAR VOIE GÉNÉRALE ................................................................ 143 B. TRAITEMENT PAR VOIE LOCALE OU ASSOCIATION DE VOIES GÉNÉRALE ET LOCALE .................................................................................................................. 144 II. TRAITEMENT DES OTITES À MALASSEZIA........................................................... 146 11 MYCOSES SYSTÉMIQUES ANIMALES : CRYPTOCOCCOSE, BLASTOMYCOSE, HISTOPLASMOSE ET COCCIDIOÏDOMYCOSE……………………………….......147 I. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE DES MYCOSES SYSTÉMIQUES DES CARNIVORES DOMESTIQUES ..................................................................................... 148 A. LA BLASTOMYCOSE ............................................................................................ 148 B. L’HISTOPLASMOSE............................................................................................... 149 C. LA CRYPTOCOCCOSE........................................................................................... 149 D. LA COCCIDIOÏDOMYCOSE.................................................................................. 149 II. TRAITEMENT DES MYCOSES SYSTÉMIQUES CHEZ LE CHEVAL .................. 151 III. AUTRES ESPÈCES ANIMALES ............................................................................... 153 LES MYCOSES DES POISSONS…………………………………………...………….154 INFECTIONS À MEGABACTERIA………………………………………….………..155 PNEUMOCYSTOSE……………….…………………………………………...………..156 SPOROTRICHOSE………………….…………………………………………...…...….157 LA PYTHIOSE………………………………………………………………...…………159 INFECTIONS À LAGEDINIUM……………………………………………..…………160 GÉOTRICHOSE…………...…………………………………………..………...………160 ENCÉPHALITOZOONOSE………...………………………………………...………...160 AUTRES MYCOSES…………………………………….……………………...……….161 I. ZYGOMYCOSES........................................................................................................... 161 II. HYALOHYPHOMYCOSES......................................................................................... 161 III. PHÆOHYPHOMYCOSES.......................................................................................... 161 IV. MYCÉTOMES............................................................................................................. 161 Conclusion…………………………………………………………………………………..162 Annexe I……………………………………………………………………………………..163 Annexe II………………………………………………………………………………...…..170 Annexe III……………………………………………………………………………….…..174 Annexe IV……………………………………………………………………………….…..175 Annexe V…………………………………………………………………………………....176 Annexe VI…………………………………………………………………………………...177 Annexe VII…………………………………………………………………………………..181 Annexe VIII…………………………………………………………………………………182 Annexe IX…………………………………………………………………………………...184 Annexe X……………………………………………………………………………………187 Annexe XI…………………………………………………………………………………...189 Annexe XII…………………………………………………………………………………..190 Annexe XIII…………………………………………………………………………………190 Bibliographie………………………………………………………………………………...191 Sites Internet consultés………………………………………………………………………211 12 Liste des tableaux Partie I Tableau I. Classification des mycètes. p 22. Tableau II. Caractéristiques des principaux agents des teignes animales. p 28. Partie II Tableau I. Les molécules antifongiques disponibles en France. p 44. Tableau II. Caractère lipophile des antifongiques (log10 P). p 52. Tableau III. Propriétés physico-chimiques des antifongiques. p 52. Tableau IV. Absorption digestive des antifongiques. p 54. Tableau V. Variation de la biodisponibilité du kétoconazole chez différentes espèces après administration orale d’une dose de 10 mg/kg. p 55. Tableau VI. Influence de la prise alimentaire sur l’absorption digestive des antifongiques administrés par voie orale chez l’homme. p 55. Tableau VII. Comparaison de la distribution de différentes formes d’amphotéricine B. p 59. Tableau VIII. Voies de métabolisation et d’élimination des antifongiques. p 59. Tableau IX. Demi-vie plasmatique des antifongiques chez l’homme et quelques espèces animales. p 63. Tableau X. Standards des techniques de référence pour la détermination de la sensibilité de différents types de mycètes aux antifongiques. p 70. Tableau XI. Techniques de mesure des Concentrations Minimales Inhibitrices par microdilution selon les standards de l’EUCAST (2008 a, b). p 71. 13 Tableau XII. Concentration Minimale Inhibitrice (CMI50-CMI90) (mg/mL) d’antifongiques pour des souches sauvages de différentes espèces de champignons pathogènes (isolés chez l’homme). p 72. Tableau XIII. Activité fongistatique ou fongicide in vitro des principaux antifongiques. p 73. Tableau XIV. Critères de catégorisation clinique selon le CLSI (en mg/mL). p 79. Tableau XV. Critères de catégorisation clinique selon l’EUCAST (2008 c, d). p 80. Tableau XVI. Spectre naturel des antifongiques. p 82. Tableau XVII. Comparaison des différentes interactions entre deux antifongiques in vitro, in vivo sur modèle animal et in vivo d’après des cas cliniques. p 87. Tableau XVIII. Diamètres critiques (mm) pour la catégorisation clinique. p 98. Tableau XIX. Protocoles d’utilisation de l’amphotéricine B chez les animaux domestiques. p 102. Tableau XX. Toxicité des antifongiques. p 106. Tableau XXI. Classement des antifongiques selon leur innocuité pour le fœtus. p 110. Tableau XXII. Interactions médicamenteuses impliquant les antifongiques. p 114. Partie III Tableau I. Protocoles de traitement par voie orale des dermatophytoses animales. p 120. Tableau II. Protocoles d’utilisation de topiques antifongiques et de désinfectants pour les lagomorphes et rongeurs. p 122. Tableau III. Protocoles de traitement par la nystatine des candidoses digestives des volailles et des oiseaux de cage et de volière. p 125. Tableau IV. Protocoles de traitement des candidoses digestives des volailles et des oiseaux de cage et de volière avec divers antifongiques. p 126. 14 Tableau V. Protocoles d’utilisation de divers antifongiques dans le traitement local des candidoses chez le chien et le chat. p 127. Tableau VI. Antifongiques et posologies utilisables dans le traitement des endométrites fongiques chez la jument. p 128. Tableau VII. Antifongiques utilisables dans le traitement de l’aspergillose des oiseaux de cage et de volière. p 132. Tableau VIII. Antifongiques utilisables PO dans le traitement de l’aspergillose sinonasale du chien. p 133. Tableau IX. Protocole de traitement del’aspergillose sinusonasale du chien. p 135. Tableau X. Protocole de traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien. p 137. Tableau XI. Topiques antifongiques utilisés dans le traitement des kératomycoses chez le cheval. p 141. Tableau XII. Recommandations pour le traitement des dermites à Malassezia pachydermatis chez le chien. p 145. Tableau XIII. Facteurs prédisposant l’homme aux infections fongiques invasives. p 147. Tableau XIV. Antifongiques utilisables dans le traitement des mycoses systémiques chez les carnivores domestiques. p 150. Tableau XV. Protocole de traitement par l’amphotéricine B de l’histoplasmose pulmonaire chez une pouliche de deux ans. p 152. Tableau XVI. Protocoles de traitement de la pnemocystose chez le chien et le cheval. p 156. Tableau XVII. Protocoles de thérapie antifongique pour le traitement de la sporotrichose chez le chien et le chat. p 157. 15 Liste des figures Partie I Figure 1. Lésions alopéciques de teigne sur un membre postérieur de chat. p 26. Figure 2. Lésions de teigne sur les flancs d’un bovin (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie, Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). p 27. Figure 3. Lésions dermatologiques chez le propriétaire d’un carnivore domestique atteint de teigne (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie, Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). p 27. Figure 4. Nodules aspergillaires sur une carcasse de volaille. p 29. Figure 5. Lésions de dermite à Malassezia spp. en région ventrale du cou chez un Berger Allemand (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie, Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). p 33. Figure 6. Éléments levuriformes de Cryptococcus neoformans. p 35. Figure 7. Mégabactérie (flèche noire). p 42. Partie II Figure 1. Structure chimique de la griséofulvine. p 46. Figure 2. Structure chimique de deux antifongiques polyéniques. p 47. Figure 3. Structure chimique de quelques dérivés azolés. p 48. Figure 4. Structure chimique de la caspofungine. p 49. Figure 5. log D en fonction du pH pour un composé acide log D (7,4) fixé à 4,0. p 43. Figure 6. Relation, chez le chien, entre l’aire sous la courbe et la dose de voriconazole après une administration unique ou plusieurs administrations. p 61. 16 Figure 7. Comparaison de l’évolution dans le temps des concentrations sérique et rénale de la caspofungine. p 63. Figure 8. Schéma des voies de synthèse de l’ergostérol et sites d’action des antifongiques. p 66. Figure 9. Évaluation microscopique des Concentrations Efficaces Minimales de la caspofungine par mise en évidence d’une altération morphologique des hyphes d’Aspergillus fumigatus après 48 h d’incubation. p 72. Figure 10. Distribution des CMI du fluconazole (Clinical breakpoints for antifungal agents : http ://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm). p 75. Figure 11. Evaluation de la probabilité de succès thérapeutique définie par la réduction de deux log de la population de Candida spp. dans les reins de souris en fonction du temps pendant lequel la concentration sérique en flucytosine est supérieure à la CMI. Les cercles représentent des groupes de huit souris recevant la flucytosine. p 77. Figure 12. Fixation des concentrations critiques en fonction de la probabilité d’atteinte des valeurs cibles de AUC/CMI pour l’administration de 400 mg/j de fluconazole IV. Les lignes horizontales fixent l’intervalle des valeurs de AUC/MIC (50 - 100). Les paramètres pharmacocinétiques utilisés sont les suivants : volume de distribution (45 L), demi-vie (32 h) et fraction libre (88 %). p 78. Figure 13. Évaluation de l’effet de l’association de deux antibiotiques par : (A) la technique de l’échiquier ; les cupules en noir sont celles pour lesquelles une croissance est observée ; (B) l’étalement des cinétiques de fongicidie. p 85. Figure 14. Schématisation des potentiels mécanismes moléculaires de résistance des champignons aux antifongiques. Les mécanismes en gras sont ceux décrits. p 91. Figure 15. Schématisation des principaux mécanismes de résistance de Candida spp. aux azolés. p 92. Figure 16. Mesure de la CMI de flucytosine pour des levures par E-test (CMI = 1 µg/mL). p 99. 17 Liste des abréviations ADN : Acide Désoxyribonucléique AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ARN : Acide Ribonucléique ARNm : Acide Ribonucléique Messager AUC : Area Under the Curve CIVD : Coagulation Intravasculaire Disséminée CLSI : Clinical Laboratory Standards Institute Cmax : Concentration maximale CMF : Concentration Minimale Fongicide CMI : Concentration Minimale Inhibitrice CYP 450 : Cytochrome P450 DAPP : Dermite Allergique par Piqûres de Puces DGAL : Direction Générale de l’Alimentation DMSO : Diméthylsulfoxide DO : Densité Optique ESCCAP : European Scientific Counsel Companion Animal Parasites EUCAST : European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing 5-FC : 5-fluorocytosine FDA : Food and Drug Administration FeLV : Feline Leukemia Virus FSH : Follitropine FIV : Féline Immunodeficiency Virus I : Intermédiaire IE : Insufficient Evidence IV : intraveineux LCR : Liquide Céphalo-Rachidien LH : Lutropine MDR : Multi Drug Resistant MEC : Minimum Effective Concentration (= CEM : Concentration Minimale Effective) MFS : Major Facilitator Superfamily MS : Modérément Sensible PK/PD : Pharmacocinétique / Pharmacodynamie PO : per os R : Résistant S : Sensible SC : Sous-Cutané S-DD : Sensibilité Dose Dépendante SIDA : Syndrome d’Immunodéficience Acquise SNC : Système Nerveux Central UE : Union Européenne UFC : Unité formant Colonie USA : United States of America YNB : Yeast Nitrogen Base 18 Introduction Le traitement des mycoses fait appel à des antibiotiques antifongiques, leur efficacité nécessitant, au même titre que l’antibiothérapie, que le mycète responsable de l’infection soit sensible à la molécule choisie, que l’antifongique se concentre rapidement au site infectieux et qu’il y persiste. Par ailleurs, la molécule ne doit pas être toxique ou provoquer des effets secondaires afin de ne pas aggraver l’état clinique de l’animal, en particulier lors de mycoses systémiques. Le praticien devra aussi prendre en compte l’animal traité et les impératifs économiques, notamment dans les filières de rente. La préparation galénique doit être facile d’utilisation et peu coûteuse. Or, l’arsenal des antifongiques actuellement disponibles pour le traitement des mycoses animales est peu développé en comparaison de celui de la médecine humaine. Le développement de ce dernier au cours des dix dernières années est consécutif à la nécessité de traiter des mycoses chez une population de patients immunodéprimés, elle-même en expansion. La médecine vétérinaire connaît elle aussi, suite à une médicalisation de plus en plus poussée en particulier des carnivores et des chevaux, une augmentation du nombre des individus développant une mycose. Par ailleurs, le vétérinaire peut être confronté à la nécessité de traiter des mycoses contractées à la faveur de voyages, pour lesquelles il peut être nécessaire de recourir à des molécules de médecine humaine, tout en respectant un cadre réglementaire strict. Quelles sont les mycoses animales susceptibles d’être rencontrées dans la pratique vétérinaire en France ? Quelles sont les molécules dont le praticien dispose pour leur traitement ? Comment mettre en place un traitement raisonné et adapté à chaque animal tout en respectant les contraintes précédemment énoncées ? Ce travail a pour but de fournir aux praticiens des réponses à ces questions. Pour toutes les espèces animales, à l’exception des espèces sauvages, de zoos et des reptiles et serpents, les principales mycoses susceptibles d’être rencontrées seront présentées. Les molécules antifongiques auxquelles le praticien a accès, les caractéristiques décrites, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et les critères d’évaluation de leur efficacité, leur spectre d’activité et leurs effets indésirables seront discutés afin de permettre un choix raisonné d’une molécule. Des protocoles thérapeutiques actualisés sont aussi proposés. 19 Partie I : Infections fongiques animales Les mycètes, appelés plus communément « champignons », constituent un règne à part entière : le règne des Fungi ou des Eumycota. Les mycètes vrais ou eumycètes sont définis par les caractères suivants : Ce sont des eucaryotes. Leur paroi contient des macromolécules comme la chitine et des ß-glycanes. La membrane plasmique contient des stérols, de l’ergostérol en particulier. Leur mode de nutrition est hétérotrophe. Par ailleurs, ils se nourrissent par absorption de nutriments présents dans leur environnement. Leur reproduction, sexuée ou asexuée, est assurée par des spores. Trois modes de vie peuvent être rencontrés (Euzéby, 2008) : Le saprophytisme : les nutriments proviennent de la digestion extracellulaire de la matière organique environnementale. Ces organismes peuvent sporadiquement causer des infections opportunistes chez les animaux et/ou chez l’Homme, particulièrement les sujets immunodéprimés. Le parasitisme : les nutriments sont absorbés aux dépens d’organismes vivants, végétaux ou animaux. Ces mycètes sont pathogènes pour les animaux et/ou l’Homme et peuvent être des parasites obligatoires ou facultatifs opportunistes. La symbiose : les eumycètes mutualistes tirent leurs nutriments d’un autre organisme vivant, ce dernier bénéficiant également de la relation. Ces champignons ne sont pas pathogènes. Sur le plan morphologique, deux groupes sont reconnus : Les moisissures qui se développent en formant des filaments, les hyphes, dont l’ensemble constitue un mycélium. Les levures, unicellulaires, qui se reproduisent de manière asexuée par bourgeonnement. Néanmoins, le terme « levure » ne désigne pas une entité à part entière mais des mycètes ayant ce caractère morphologique en commun et qui appartiennent à des groupes taxonomiques très différents. La classification des Fungi a évolué. Basée initialement sur des caractères morphologiques, structuraux et chimiques, elle est maintenant phylogénétique et permet de reconstituer leur histoire évolutive. L’utilisation de plusieurs loci orthologues pour la construction d’arbres phylogénétiques a récemment apporté des informations complémentaires dans le domaine de la systématique des champignons (Mc Laughlin et al., 2009). Le tableau I situe les principaux champignons à l’origine de mycoses dans la systématique, qui sera remaniée et complétée rapidement. Les agents de mycotoxicoses, des intoxications par des toxines fongiques, ne sont 20 pas inclus. Les microsporidies sont des champignons vrais, ayant évolué par régression génomique (Encephalitozoon cuniculi a le génome eucaryote le plus petit connu à ce jour). Le genre Pythium appartient à un nouveau règne et au phylum des Oomycota. Ce ne sont pas de vrais champignons : ils produisent des zoospores biflagellées et ne contiennent ni chitine ni ergostérol. Ils sont responsables d’infections chroniques granulomateuses et forment des hyphes. Souvent qualifiés de « champignons aquatiques », ils seront envisagés dans ce travail, en particulier Pythium insidiosum. Par contre, Rhinosporidium seeberi est actuellement rattaché aux protozoaires et ne sera pas traité. La liste des maladies fongiques des animaux domestiques est détaillée dans les annexes I à VIII (Sippel, 1958 ; Petrack, 1969 ; Arnall et al., 1975 ; De Kinkelin et al., 1985 ; Scott, 1988 ; André, 1990 ; Smith et al., 1990 ; Bauck, 1994 ; Euzéby, 1994 ; Quinn et al., 1994 ; Carter et al.1995 ; Kralovic et Rhodes, 1995 ; Reavill, 1996 ; Winkler et al., 1996 ; Oglesbee, 1997 ; Caniatti et al., 1998 ; Hirsh et Zee, 1999 ; Radostits et al., 2000 ; Wasson et Peper, 2000 ; Quinn et al., 2002 ; Kasuga et al., 2003 ; Carter et al., 2004 ; Hirsh et al., 2004 ; Beugnet et al., 2005 ; Guillet et al., 2005 ; Straw et al., 2006 ; Jackson et Cockcroft, 2007 ; Leeming et al., 2007 ; Sellon et Long, 2007 ; Brown et al., 2008 ; Bensignor et al., 2009 ; Haligur et al, 2010). 21 Tableau I. Classification des mycètes (McLaughlin et al., 2009). Règne : Fungi Phylum Ascomycota Leur reproduction est asexuée par bourgeonnement et parfois sexuée, il y a alors formation de spores dans des asques. Subphylum Taphrinomycotina Classe Archiascomycetes o Ordre Pneumocystidales Famille Pneumocystidaceae Pneumocystis carinii Subphylum Saccharomycotina o Ordre Saccharomycetales = levures bourgeonnantes Famille Saccharomycetaceae Candida spp. Famille Saccharomycetideae Macrorhabdus ornithogaster (Megabacteria) Famille Endomycetaceae Geotrichum candidum Subphylum Pezizomycotina o Ordre Eurotiales Famille Trichomaceae Aspergillus spp. o Ordre Onygenales Famille Onygenaceae Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Famille Arthrodermataceae Trichophyton spp. Microsporum spp. Epidermophyton spp. Arthroderma spp. Dactylaria gallopava o Ordre Helotiales Dactylaria (= ochroconis gallopava) 22 o Ordre Ascopherales Ascophaera apis (maladie du couvain plâtré) o Ordre Ophiostomatales Famille Ophiostomataceae Sporothrix schenckii o Ordre Microascales Famille Microascaceae Pseudallescheria boydii Scedosporium apiospermum o Ordre Pleosporales Alternaria spp. * ° Curvularia spp. * ° Bipolaris spp. * ° o Ordre Capnodiales Cladosporium spp. * ° o Ordre Hypocreales Fusarium spp. + ° o Ordre Onigenales Chrysosporium spp. + ° * : mycètes dont la paroi est mélanisée et qui sont agents de phӕohyphomycoses + : mycètes agents de hyalohyphomycoses ° : mycètes agents de mycétomes Phylum Basidiomycota Les spores sont formées à l’extrémité de basides, des cellules spécialisées. Subphylum Pucciniomycotina o Ordre Sporidiobolales Famille Sporidiobolaceae Cryptococcus neoformans Subphylum Ustilaginomycotina o Ordre Malasseziales Malassezia spp. Subphylum Agaricomycotina o Ordre Tremellales Famille Trichosporonaceae Trichosporon beigelii 23 Lignées de place incertaine Phylum « Glomeromycota » Classe « Glomeromycetes » : champignons mycorhiziens Phylum « Zygomycota » Reproduction sexuée par cystogamie (thalle cœnocytique) Classe « Trichlomycetes » Classe « Zygomycetes » o Ordre « Mucorales » : agents de zygomycoses Mucor spp. Absidia spp. Rhizopus spp. Rhizomucor spp. Mortierella spp. o Ordre « Entomophtorales » Exemple « phycomycoses » Conidiobolus spp. Basidiobolus spp. Phylum « Chtridiomycota » Paroi cellulaire chitineuse, zoospores uniflagellées Classe « Chytridiomycetes » o Ordre « Rhizophydiales » Batrachochytrium amphibiens) dendrobatidis (chytridiomycose des Phylum « Microsporidia » o Ordre des « Saprolegniales » Saprolegnia spp. (saprolegniose) Nosema spp. (Nosema bombycis : parasite du vers à soie) Nosema apis : parasite de l’abeille Encephalitozoon spp. Enterocytozoon spp. 24 I. LES MYCOSES ANIMALES COMMUNES EN FRANCE A. MYCOSES FILAMENTEUSES DES MAMMIFÈRES ET DES OISEAUX DOMESTIQUES 1. LES TEIGNES Les teignes ou dermatophytoses sont des mycoses cutanées superficielles, contagieuses dues à la multiplication de champignons kératinophiles et kératinolytiques dans les tissus kératinisés, la couche cornée de l’épiderme et les phanères (Lefèvre et al., 2003). Les dermatophytoses revêtent une importance particulière : il s’agit des mycoses les plus fréquentes chez le chat, le chien, les bovins, le cheval, les rongeurs et lagomorphes (Rochette et Van Custem, 1992) elles représentent un enjeu important en terme de santé publique : en effet, la majorité des teignes animales sont des zoonoses et 50 % des teignes humaines sont d’origine animale (Bourdoiseau, 2000). Les dermatophytes d’importance médicale vétérinaire appartiennent à trois genres : Trichophyton, Microsporum et Arthroderma. Les principales espèces responsables de dermatophytoses animales sont répertoriées dans le tableau II. L’utilisation de techniques moléculaires pour l’étude des relations phylogénétiques entre les différents agents de teignes et leur introduction pour l’identification des espèces ont amené à de profondes modifications de la dénomination de l’espèce chez les dermatophytes. Ainsi les variants de Trichophyton mentagrophytes sont maintenant classés en quatre espèces. De plus, certaines espèces de dermatophytes sont décrites sous deux noms, l’un correspondant au stade avec une reproduction sexuée (téléomorphe) et l’autre avec une reproduction non sexuée (anamorphe) (Gräser et al., 2008). Bien que les espèces saprophytes soient les plus nombreuses, ce sont les espèces ayant pour habitat naturel les animaux, dites « zoophiliques », qui sont les agents les plus fréquents des teignes. Les dermatophytes humains dits « antropophiliques » n’infectent que très rarement les animaux (Songer et Post, 2005). Malgré le nombre important d’espèces fongiques et d’hôtes incriminés, la relative unicité des tableaux cliniques est frappante : les lésions sont souvent alopéciques, érythémateuses, finement squameuses, peu inflammatoires, circulaires (d’où l’appellation anglo-saxonne de « ringworm ») et surtout non prurigineuses dans la très grande majorité des cas. 25 Chez les chiens et chats (Figure 1), les teignes semblent sur diagnostiquées en clinique (Carlotti et al., 1993). Les cas de dermatophytoses vraies ne représenteraient que 2 % des cas rencontrés en consultation de dermatologie (Greene, 2006). Cette surestimation de l’incidence clinique des dermatophytoses est d’autant plus compréhensible qu’à la faible spécificité du tableau clinique se rajoutent les difficultés de diagnostic de laboratoire. Il faut en effet coupler les examens complémentaires, trichogrammes, mise en culture et examen à la lampe de Wood, pour pallier leur défaut de sensibilité et/ou de spécificité. Il convient ensuite d’interpréter les résultats en les confrontant à la clinique et à la situation épidémiologique. Ceci est d’autant plus important que jusqu’à 10 % des chiens et 90 % des chats sont porteurs asymptomatiques de dermatophytes et susceptibles de transmettre l’affection à un congénère ou à leur propriétaire (Bourdoiseau, 2000). Les teignes des carnivores domestiques sont très majoritairement dues à Microsporum canis, en particulier chez le chat, où cette espèce serait responsable de 95 % des dermatophytoses (Carlotti et al., 1993). Les dermatophytoses représentent surtout un problème en élevage à cause de leur forte contagiosité directe mais aussi de la grande résistance des spores dans l’environnement, (jusqu’à un an pour les spores de Microsporum canis (Carlotti et al., 1993)), et sur les phanères des animaux « cliniquement guéris » (Songer et Post, 2005). Les teignes touchent en général les animaux jeunes ou débilités exposés à des facteurs environnementaux favorisants : chaleur, humidité, promiscuité, défaut d’hygiène de l’habitat, excès d’entretien du pelage en particulier chez le chien et le chat, « stress »… (Greene, 2006). Figure 1. Lésions alopéciques de teigne sur un membre postérieur de chat (http://www2.vet-lyon.fr/etu/dermato/maladies/teign_mala.htm). Les dermatophytoses sont communes chez les bovins (Figure 2) : l’étude de Papini et al. (2009) menée dans 20 exploitations du centre de l’Italie a montré que la totalité des fermes était infectée et qu’un peu plus de 85 % des échantillons prélevés sur les 294 veaux avaient permis la culture de Trichophyton verrucosum. Les teignes sont considérées comme rares chez les ovins. Néanmoins, de récentes publications semblent noter une prévalence croissante aux États-Unis (Songer et Post, 2005). C’est sans doute une affection négligée : ses impacts médicaux et économiques sont faibles, la toison n’étant que très rarement touchée (Lefèvre et al., 2003). Sa transmission est fréquente entre les ovins et les caprins. 26 Figure 2. Lésions de teigne sur les flancs d’un bovin (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie, Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). L’impact de certaines dermatophytoses en santé publique est très important, de nombreux agents de teignes animales étant des agents de zoonoses (Tableau II). La majeure partie des teignes de l’homme d’origine animale est due à Microsporum canis. Les lésions sont localisées au niveau des zones de contact répétées avec l’animal, cou et avant bras principalement (Figure 3). Les enfants et les personnes immunodéprimées sont les plus touchés. Deux autres espèces sont aussi impliquées dans ces zoonoses dermatophytiques : Trichophyton mentagrophytes via essentiellement les rongeurs et Trichophyton verrucosum via les ruminants. Cette dernière zoonose concerne tout particulièrement les éleveurs : en Suisse, 74 % des éleveurs de bovins ont déjà présenté des lésions de teigne (Lefèvre et al., 2003). Figure 3. Lésions dermatologiques chez le propriétaire d’un carnivore domestique atteint de teigne (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie, Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). 27 Tableau II. Caractéristiques des principaux agents des teignes animales (Gräser et al., 2008 ; Mycobank : http://www.mycobank.org/). COMPLEXE AGENT Microsporum canis = equinum Arthroderma otae M. audouinii M. ferrugineum A. grubyi / M. gallinae A. gypseum / M. gypseum A. obtusum / M. nanum A. persicolor / M. persicolor A. cajetanum / M. cookei A. vanbreuseghemii T. equinum Arthroderma vanbreuseghemii T. interdigitale A. benhamiae T. tonsurans T. erinacei Arthroderma benhamiae Trichophyton rubrum Arthroderma simii T. verrucosum HABITAT Chats, chevaux, chiens Homme Homme AUTRES ESPÈCES HÔTES ZOONOSE RÉPARTITION GÉOGRAPHIQUE Tous les mammifères Z+ Cosmopolite Chiens Afrique Asie Volailles Chats, chiens Z Europe, Amériques Sol Chiens, chevaux, et tous mammifères Z Cosmopolite Sol Porcs Z Rongeurs Chiens, chats Sol Chiens (pathogène ?) Homme Chiens Chevaux Chiens, chats Chats, rongeurs, chiens, lapins, cobayes Lapins, cobayes Chiens Chiens Z Z Cosmopolite Cosmopolite Afrique, Europe Tous mammifères Z Cosmopolite Animal Homme Animal Homme Hérissons Bovins et ruminants T. concentricum Homme T. rubrum T. violaceum Homme Homme A. simii / T. simii Singes T. schoenleinii Homme Chats, chevaux T. mentagrophytes Rongeurs Chameaux, et tous mammifères Epidermophyton floccosum Homme Chiens Chiens Porcs Volailles, chiens, chats Afrique, Australie, Nouvelle Zélande, Europe, Amériques Europe, Amérique du Nord Cosmopolite Cosmopolite Asie du Sud Est, Pacifique Cosmopolite Afrique Z Asie, Moyen Orient, Afrique Z+ Cosmopolite Z + : zoonose fréquente Z : zoonose peu courante 28 2. LES ASPERGILLOSES Il existe de nombreuses espèces dans le genre Aspergillus mais Aspergillus fumigatus est responsable de la très grande majorité des aspergilloses des animaux domestiques. Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans et Aspergillus niger sont secondaires. Ce sont des champignons saprophytes, opportunistes, cosmopolites. Si le contact avec ce filamenteux est très fréquent et inévitable, la mycose est en revanche exceptionnelle. Cette affection n’est ni contagieuse ni zoonotique mais des cas groupés sont possibles (anadémie). L’infection aspergillaire a été décrite dès le XVIII ème siècle en France sur un oiseau (Lefèvre et al., 2003). Les volailles représentent les animaux les plus sensibles, dont l’atteinte cause des pertes économiques importantes. Cette affection touche les élevages qui réunissent des facteurs propices à la fois au développement des champignons présents dans la litière et à l’infection : chaleur, humidité, défaut de ventilation, surpeuplement, infections concomitantes et autres sources de « stress » (Charlton et al., 2008). Ce sont les jeunes oiseaux qui sont le plus fréquemment et le plus sévèrement touchés, en particulier poulets et dindonneaux mais aussi potentiellement tout autre oiseau y compris les espèces captives d’ornement. Le tableau clinique n’est pas pathognomonique mais un nombre important de jeunes volailles présentant une dyspnée sévère aiguë est évocateur d’une atteinte aspergillaire pulmonaire. La morbidité et la mortalité sont très importantes, rapides, en général dans les 48 heures (Charlton et al., 2008). L’examen nécropsique révèle de petits nodules caséeux blanchâtres sur les poumons et les sacs aériens (Figure 4). L’atteinte des adultes est également possible mais de manière chronique avec des signes non spécifiques, à la fois respiratoires et nerveux. Les lésions sont caractéristiques. Figure 4. Nodules aspergillaires sur une carcasse de volaille (http://www.unbc.ca/nlui/wildlife_diseases_bc/aspergillosis.htm). 29 Chez les bovins, l’atteinte aspergillaire concerne surtout la sphère génitale. Lefèvre et al. (2003) estiment que 10 à 20 % des avortements bovins sont d’origine mycosique en Europe dont trois quarts dus au genre Aspergillus (Franc et al., 1979). Cette prévalence peut atteindre 86 % si les « mucorales » (Absidia, Mucor, Rhizopus) sont inclues (Bertrand et Rachail, 1976). Ces avortements sont sporadiques, ils peuvent toucher toutes les catégories d’âge et ont lieu souvent dans le dernier tiers de la gestation. L’avortement fait vraisemblablement suite à une infection digestive ou aérienne et à la diffusion secondaire par voie sanguine des spores, seules les infections expérimentales par voie intraveineuse pouvant provoquer un avortement (Hillman, 1969). L’avortement mycosique est dû à une placentite. Des lésions cutanées pathognomoniques, circulaires, blanchâtres, mimant la teigne, peuvent être observées sur le fœtus. Néanmoins, la clinique des avortements est généralement très peu spécifique. L’isolement à partir de l’avorton de moisissures saprophytes, s’il n’est pas couplé à une étude histologique, ne permet pas d’exclure une contamination du prélèvement. Il faut mettre en évidence, au niveau des cotylédons, des hyphes ramifiés et une réaction inflammatoire concomitante. La fréquence des avortements mycosiques pourrait donc être surestimée dans de nombreuses études. L’affection des poches gutturales chez le cheval par Aspergillus spp. n’est pas fréquente mais grave et d’évolution rapide. Après contamination par voie respiratoire, le champignon se développe dans l’un ou l’autre, ou, plus rarement, les deux diverticules de la trompe d’Eustache. Un mycélium feutré apparaît le plus souvent dans le compartiment médian provoquant l’érosion de la muqueuse et, à terme, de la paroi vasculaire de l’artère carotide interne et des structures nerveuses adjacentes. L’animal, le plus souvent adulte, ne présente pas de symptômes avant l’atteinte des structures vasculo-nerveuses, celle-ci pouvant prendre plusieurs mois. Le tableau clinique apparaît brutalement : dysphagie, jetage nasal, syndrome de Claude Bernard Horner, œdème en région parotidienne, paralysie faciale, cornage, encéphalite secondaire et épistaxis. C’est ce dernier symptôme qui confère le plus mauvais pronostic à cette affection (Ainsworth et Cheetham, 2010). Chez le chien, l’aspergillose rhino-sinusale représenterait 25 % des causes de jetage, après les processus néoplasiques (Bourdoiseau, 2000). Comme chez le cheval, les causes du développement de cette mycose opportuniste restent méconnues ; l’implication de traumatismes locaux ou d’une « immunodépression » est encore hypothétique. Le tableau clinique est semblable à celui de toute atteinte des premières voies respiratoires, du moins au début. L’extension de l’affection avec atteinte de l’éthmoïde, du système nerveux central et des globes oculaires est fréquente. 30 B. LEVUROSES DES MAMMIFÈRES ET OISEAUX DOMESTIQUES 1. LES CANDIDOSES Les candidoses sont des mycoses cosmopolites causées par des levures commensales des muqueuses de l’homme et de l’animal. C’est chez les volailles que l’importance de l’affection est la plus grande par son impact économique. En effet, même si l’affection est non contagieuse, la mortalité peut être très élevée en particulier chez les volailles élevées en bande qui cumulent des facteurs de risque : usage inapproprié d’antibiotiques, jeune âge, maladies intercurrentes… Ainsi, le taux de mortalité a pu atteindre 40 % dans un élevage de dindes âgées de 6 semaines (Charlton et al., 2008). La symptomatologie n’a rien de spécifique : retards de croissance, anorexie et mauvais état général. La découverte, au cours de l’examen nécropsique, de plaques d’enduit crémeux blanc jaunâtre dans des localisations digestives fournira une sérieuse orientation diagnostique. Les candidoses peuvent également être retrouvées chez toutes les espèces de mammifères domestiques, à une fréquence cependant plus faible que chez l’oiseau. Les mêmes facteurs favorisants, immunodépression, usage inapproprié d’antibiotiques ou de stéroïdes… sont retrouvés. Chez les carnivores domestiques, la localisation bucco-pharyngée prédomine avec un enduit caséo-crémeux ou des membranes blanchâtres donnant le nom de « muguet » à cette forme clinique bénigne. D’autres localisations, en particulier muqueuse (appareil génital bas) peuvent être rencontrées. Chez les bovins, le genre Candida est responsable de métrites, d’endométrites et parfois d’avortements beaucoup plus rares que les avortements aspergillaires. Chez les juments, ce sont aussi les pathologies utérines qui prédominent lors d’infection par des Candida : des cas d’endométrite et de mortalité embryonnaire précoce ont été décrits (Foley et Schlafer, 1987). Chez le poulain, des Candida spp. seraient responsables de diarrhées secondaires à une antibiothérapie (de Bruijn et Wijnberg, 2004). 31 2. MYCOSES À MALASSEZIA (Bond, 2010) Malassezia pachydermatis est une levure commensale de la peau et des muqueuses du chien. Son rôle étiologique dans les otites externes et les dermites chez le chien a longtemps été contesté et a été difficile à établir. Malassezia pachydermatis est considéré comme responsable d’otites externes chez le chien. Sa mise en évidence directe ou son isolement est réalisé(e) à partir d’un écouvillonnage du conduit auditif externe. Dans le cadre de la clinique, un grand nombre de levures à l’examen direct associé à une production importante de cérumen et à d’éventuels signes de dermatite inflammatoire sur d’autres parties du corps est en faveur d’une otite à Malassezia (Campbell et al., 2010). Malassezia pachydermatis est aussi responsable d’une mycose cutanée du chien prenant la forme d’une dermatite chronique, prurigineuse et séborrhéique, affectant particulièrement les zones de plis (Figure 5). La transition du commensalisme au parasitisme serait à relier à une augmentation de 100 à 10 000 fois des densités microbiennes favorisée par des facteurs : anatomiques : les plis de peau permettent d’obtenir des conditions de température, d’humidité et de séborrhée optimales, génétiques : certaines races sont prédisposées, le Cocker Spaniel, le Basset Hound, le Shih-tzu, le West Higgland White Terrier, le Shar-Peï… iatrogènes : corticoïdes par exemple, pathologiques : toute affection dermatologique, qu’elle soit primitive ou secondaire comme dans certaines endocrinopathies. Les mécanismes de développement de la maladie incluent l’adhésion aux cellules de la couche cornée, la synthèse de nombreuses enzymes et probablement une réaction d’hypersensibilité de type I. Des levures appartenant au genre Malassezia sont aussi commensales de la peau et des muqueuses du chat. Malassezia pachydermatis serait responsable de dermite chez le chat, les signes cliniques régressant lors d’un traitement par l’itraconazole. Son rôle dans le développement d’otites externes est aussi avancé : les levures du genre Malassezia sont retrouvées dans les conduits auditifs chez 10 à 23 % des chats sains et chez 19 à 41 % des chats atteints d’otite (Shokri et al., 2010). L’apparition d’une dermite est bien plus rare dans cette espèce que chez le chien ; elle semble en tout cas fortement corrélée à la présence d’une maladie systémique sous-jacente comme un diabète, une rétrovirose ou une néoplasie (Outerbridge, 2006). Enfin, ces levures représentent la deuxième cause de surinfection lors d’acné féline, derrière les surinfections bactériennes à Staphylococcus à coagulase positive (Jazic et al., 2006). 32 Figure 5. Lésions de dermite à Malassezia spp. en région ventrale du cou chez un Berger Allemand (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie, Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). Les Malassezia lipophiles dominent les flores fongiques des ruminants. Chez les bovins, elles pourraient être à l’origine d’otites externes secondaires à leur prolifération (Duarte et al., 2001). C. UNE MYCOSE L’ICHTHYOPHONOSE D’IMPORTANCE EN PISCICULTURE : De répartition cosmopolite, Ichthyophonus hofferi est l’agent d’une mycose systémique des poissons de mer et d’eau douce. Même si la maladie n’est pas contagieuse, la morbidité peut atteindre 25 % (Roberts, 2001) en raison de la contamination du milieu par les individus infectés, poissons et copépodes, d’autant plus que la longévité des éléments infestants, les spores, est grande (6 mois en eau saumâtre). L’évolution est souvent chronique. 33 II. LES MYCOSES ANIMALES COSMOPOLITES DE MOINDRE IMPORTANCE EN FRANCE A. LES GRANULOMES CUTANÉS ET SOUS-CUTANÉS FONGIQUES Les phӕohyphomycoses sont des mycoses dues à des moisissures saprophytes opportunistes dont les hyphes contiennent un pigment mélanique (Alternaria, Bipolaris, Cladosporium, Curvularia,…). Beaucoup appartiennent à la famille des Dématiacées. Les hyalohyphomycoses sont dues à des champignons ayant le même habitat mais dont les hyphes ne sont pas pigmentés (Fusarium…). Ces champignons causent le plus souvent des granulomes cutanés et sous-cutanés de même aspect clinique, justifiant leur regroupement. Ces granulomes fongiques sont rencontrés principalement chez les carnivores domestiques et chez le cheval. Une étude sur 77 prélèvements cytologiques ou histologiques de granulomes fongiques chez le chat en Grande-Bretagne entre 2005 et 2008 a mis en évidence que 83 % correspondaient à une hyalohyphomycose (Miller, 2010). Les mycétomes fongiques, provoqués par les mêmes agents, sont plus rares chez les animaux. Le tableau clinique ne diffère de celui des granulomes cutanés fongiques que par la taille nettement plus imposante des lésions pseudotumorales, pouvant fistuliser, avec un pus à grains (microcolonies mycéliennes). B. LA CRYPTOCOCCOSE La cryptococcose peut être considérée comme une maladie émergente : son importance est croissante du fait du développement d’états d’immunodéficience (individus âgés, transplantés, chimiothérapies…), ce qui représente le principal facteur de risque dans cette maladie. De plus, Cryptococcus neoformans a été isolé de prélèvements cliniques chez des personnes nées et vivants en Europe, et n’est plus confiné seulement aux pays tropicaux et sub-tropicaux. La cryptococcose est une mycose systémique d’évolution subaiguë ou chronique due au complexe Cryptococcus neoformans. Cette levure (figure 6) est saprophyte (Songer et Post, 2005). 34 Les antigènes capsulaires et les analyses phylogénétiques ont permis de diviser ce complexe en trois groupes : • Cryptococcus neoformans var. grubii (sérotype A) • Cryptococcus gattii (sérotypes B et C) • Cryptococcus neoformans var. neoformans (sérotype D) Les deux variétés de Cryptococcus neoformans ont pour habitat l’environnement et plus particulièrement les sols où s’accumulent des fientes d’oiseaux (pigeons notamment) : leur taux élevé de créatinine serait un milieu nutritif favorable pour cette levure. Cryptococcus neoformans var. grubii est cosmopolite et Cryptococcus neoformans var. neoformans est présent surtout en Europe. Cryptococcus gattii est retrouvé surtout dans les régions tropicales et sub-tropicales où il est associé à certaines espèces d’Eucalyptus (Songer et Post, 2005). L’homme et les mammifères domestiques sont sensibles à l’infection par Cryptococcus neoformans. La cryptococcose concerne essentiellement les carnivores domestiques mais aussi les chevaux, les ruminants et de manière exceptionnelle, les oiseaux. La contamination se fait soit par inhalation soit, plus rarement, par inoculation cutanée. Ce n’est pas une maladie contagieuse, la source de l’infection étant environnementale (anadémie). L’infection par Cryptococcus neoformans est plus fréquente et sévère chez les sujets immunodéprimés ; Cryptococcus gatti par contre, peut être pathogène chez l’individu immunocompétent (Songer et Post, 2005). Le tableau clinique de la cryptococcose animale peut être extrêmement protéiforme, même chez une même espèce en raison des diverses localisations primitives possibles. Les atteintes respiratoires supérieures et du système nerveux central sont les plus fréquentes chez les carnivores (O’Brien et al., 2004). L’évolution de l’infection est variable : de la latence à la dissémination massive. Son pronostic est toujours sombre même sous traitement, d’autant plus qu’elle est souvent associée à une maladie sous-jacente. Cryptococcus neoformans n’est pas considéré par la majorité des auteurs comme un agent de zoonose, la contamination de l’homme se faisant par l’intermédiaire du milieu extérieur. Néanmoins, de nombreux oiseaux sauvages, les pigeons mais aussi les Laridés , ont un rôle de réservoir. La cryptococcose entre donc dans le cadre des saprozoonoses (Beran et Steele, 1994). Figure 6. Éléments levuriformes de Cryptococcus neoformans (http://fr.wikipedia.org/wiki/Cryptococcus_neoformans). 35 C. LA SAPROLÉGNIOSE La saprolégniose est une mycose d’expression essentiellement cutanée qui affecte les poissons, les amphibiens et les écrevisses. Cette maladie, cosmopolite et contagieuse, touchant les poissons d’eaux douces comme les poissons d’eaux saumâtres, revêt une grande importance économique, en dépit du caractère bénin des premiers stades de la maladie : l’infection, qui dissémine rapidement par voie hématogène, peut causer la mort en moins de 36 heures chez le saumon. Par ailleurs, l’invasion des œufs de poissons en incubation est courante ; elle débute par l’atteinte des œufs morts et se propage rapidement aux œufs sains adjacents (Roberts, 2001). La morbidité est non négligeable, d’autant plus que les individus sont en mauvais état général ou en situation de stress et dans des conditions favorisantes : surpopulation, eau stagnante, manque d’hygiène… (Euzéby, 1992). Les mycètes de cette famille ne sont pas des agents de zoonose. Les poissons et crustacés atteints doivent être retirés de la consommation pour des raisons organoleptiques. D. LA BRANCHIOMYCOSE Les espèces du genre Branchiomyces sont les agents d’une mycose des branchies des poissons d’eau douce : la branchiomycose, aussi appelée « pourriture des branchies ». La contagiosité est grande, la morbidité pouvant atteindre 50 % de l’effectif. Le pronostic est sombre pour cette mycose qui dissémine rapidement par voie sanguine en provoquant des thrombus (l’alternance de zones irriguées et de zones exsangues donne un aspect marbré aux branchies) ; la mort peut survenir en deux jours (Roberts, 1979). Comme pour la saprolégniose, les poissons atteints ne représentent pas de danger pour le consommateur mais sont retirés de la consommation pour leur aspect anormal (Euzéby, 1992). III. LES MYCOSES D’IMPORTATION Les « mycoses d’importation » sont des mycoses endémiques d’autres continents, souvent très présentes dans les pays tropicaux et sub-tropicaux et susceptibles d’être contractées par l’animal ou l’homme à la faveur de voyages hors de l’Europe. A. LES MYCOSES DE L’ANIMAL VOYAGEUR Parmi ces mycoses dites « d’importation », certaines sont depuis quelques années plus fréquemment décrites sur le territoire Européen. La plupart de ces mycoses affectent essentiellement, voire exclusivement, les individus immunodéprimés ; ou secondaire à la prise 36 de médicaments immunosuppresseurs. Parallèlement, la fréquence des voyages internationaux est en constante augmentation. La conjonction de ces deux données permet de comprendre l’actuelle épidémiologie de ces mycoses qualifiées d’ « émergentes ». 1. LA BLASTOMYCOSE La blastomycose est une mycose systémique provoquée par un Blastomyces dermatitidis. Endémique dans l’est des États-Unis et au Canada, le champignon est néanmoins retrouvé en Amérique centrale, en Amérique du sud, en Afrique, au Moyen et Proche Orients et en Inde (Lefèvre et al., 2003). Sa répartition s’explique par le fait que l’agent infectieux ne persiste que dans une niche écologique particulière, les sols acides riches en matière organique. Il affectionne les zones humides où le niveau d’eau fluctue. Le chien est l’espèce animale la plus souvent infectée. Dans une moindre proportion, d’autres espèces animales peuvent néanmoins être atteintes. La blastomycose touche en premier lieu le système respiratoire, l’aire pulmonaire en particulier, avant de disséminer éventuellement vers la peau, le système lymphatique, les os ou le système nerveux central (Harasen, 2007). 2. LA COCCIDIOÏDOMYCOSE Coccidioides immitis, un champignon dimorphique, est l’un des agents fongiques les plus virulents et il figure parmi la liste des agents de bioterrorisme aux Etats-Unis. Il est capable de survivre plusieurs dizaines d’années dans des sols alcalins (Songer et Post, 2005). La coccidioïdomycose est endémique dans de nombreuses zones d’Amérique du Nord, Centrale et du Sud (Chandesris et al., 2008). Les conditions climatiques jouent un rôle extrêmement important dans la dissémination de l’infection qui est assurée par les conidies présentes dans les poussières. Ainsi, dans la vallée de San Joaquin aux Etats-Unis, lieu d’endémie ayant donné historiquement son nom à la maladie (« San Joaquin fever »), la prévalence de l’infection peut atteindre 1,5 %, le nombre de cas répertoriés augmentant considérablement après des périodes de vent violent comme ce fût le cas lors de la tempête de 1977 (Williams et al., 1979). Cette maladie concerne plus particulièrement chiens et chevaux qui développent après inhalation une forme primitivement pulmonaire dans la plupart des cas avant une potentielle dissémination. La coccidioïdomycose est une anadémie pour l’animal comme pour l’homme. L’agent infectieux est actuellement absent des terres Européennes. Néanmoins quelques cas sporadiques d’importation ont été rapportés. 37 3. L’HISTOPLASMOSE Cette mycose systémique, provoquée par un champignon dimorphique Histoplasma capsulatum, est endémique dans le Sud–Est des Etats-Unis, en Amérique Centrale, en Amérique du Sud, en Indonésie... Sous certaines conditions environnementales, ce champignon se multiplie dans des sols humides riches en azote, notamment ceux contaminés par des fientes d’oiseaux (étourneaux en particulier) ou des déjections de chauves-souris et l’agent infectieux peut être retrouvé de manière cosmopolite. Les études moléculaires et phylogénétiques ont montré que la distinction en variants (capsulatum, duboisii et farcinosum) n’est pas valable. Huit populations génétiques sont reconnues, dont la virulence peut varier : deux en Amérique du Nord, deux en Amérique latine, une en Australie / PaysBas (Indonésie ?), une en Eurasie et une en Afrique (Kasuga et al., 2003). L’histoplasmose n’est ni une maladie contagieuse, ni une zoonose. Elle sévit principalement chez le chien et le chat. Le chien serait particulièrement sensible à l’infection. La contamination se fait par voie aérienne. Chez les carnivores, la majeure partie des infections est inapparente. Histoplasma capsulatum est en effet un parasite intracellulaire facultatif des macrophages à comportement très opportuniste. Chez le chien, deux formes d’histoplasmose, pulmonaire et disséminée, sont observées. Des cas d’histoplasmose sont décrits sporadiquement en Europe chez le chien ; elle fait partie de ces mycoses d’importation contractées à l’étranger. L’histoplasmose est, comme la cryptococcose, une saprozoonose. En médecine féline, le premier cas Européen a été rapporté très récemment en Italie chez un chat présentant des symptômes gastro-intestinaux (vomissements et anorexie) ce qui semble corroborer l’hypothèse déjà formulée dans de précédentes études selon laquelle la dissémination du champignon serait très rapide, ne laissant que peu de traces cliniques sur le site d’entrée, pulmonaire dans cette espèce (Mavropoulou et al., 2010). Histoplasma capsulatum var. farciminosum est l’agent d’une maladie spécifique, la lymphangite épizootique ou histoplasmose équine. Cette maladie contagieuse fait partie, en France, des MAladies à Déclaration Obligatoire (MADO). Elle est observée en Amérique Centrale, du Sud, en Afrique et en Orient (Lefèvre et al., 2003). B. MYCOSES TROPICALES MOINDRE IMPORTANCE ET SUB-TROPICALES DE Les maladies fongiques susceptibles d’être contractées par nos animaux domestiques lors de voyage ou d’importation mais dont aucun cas n’est rapporté en Europe, ou alors de manière extrêmement exceptionnelle, sont regroupées dans ce chapitre. 38 1. LA PYTHIOSE Pythium insidiosum (Gaastra et al., 2010) est l’agent d’une « mycose » des zones tropicales et sub-tropicales rencontrée en Asie (Indes, Japon, Thaïlande, Corée et Nouvelle Guinée), Australie et Nouvelle Zélande, Amérique Centrale (Costa Rica, Guatemala, Panama, Mexique), Amérique du Sud (Brésil, Colombie, Argentine et Venezuela) et USA. Un cas a été décrit chez un chien en Afrique mais il s’agirait d’un taxon différent (Beran et Steele, 1994). Cette maladie semble restreinte à certaines zones géographiques aux conditions climatiques semblables mais des cas récents ont été observés en Californie et en Arizona (Gaastra et al., 2010). La pythiose ne représente pas une menace actuelle pour l’Europe : aucun cas, même d’importation, de cette maladie non contagieuse et non zoonotique n’y a été rapporté à notre connaissance. Son apparition et sa progression doivent être surveillées dans un contexte global de changement climatique et de modification des écosystèmes. Cet oomycète affecte plus particulièrement les chevaux et les chiens qui contractent la maladie à partir de l’environnement humide, les spores ayant un chimiotactisme pour les plaies cutanées. Chez le cheval, la pythiose, aussi appelée « cancer des marais », se présente essentiellement sous une forme cutanée avec le développement de masses pseudo-tumorales pyogranulomateuses, cutanées et sous-cutanées, prurigineuses, s’étendant avec le temps, fistulisant et pouvant atteindre les plans profonds (os, articulations…). La pythiose est aussi décrite chez le chat, les bovins, les ovins et chez l’Homme. Chez le chien en revanche c’est la forme digestive qui prédomine. L’infection se manifeste par des symptômes d’atteinte gastro-intestinale chronique (Berryessa et al., 2008). La gravité des lésions serait liée à la synthèse de protéines permettant l’invasion des tissus et des vaisseaux. Cette affection est de très mauvais pronostic et son traitement est difficile, Pythium insidiosum n’étant pas un champignon vrai : l’absence d’ergostérol dans la membrane cellulaire le rend insensible aux azolés (Beran et Steele, 1994). 2. LA SPOROTRICHOSE Cette mycose des zones tropicales et sub-tropicales provoquée par le champignon dimorphique Sporothrix schenckii est classiquement contractée après l’inoculation traumatique de l’agent infectieux présent dans le sol ou sur les plantes. Elle peut affecter le chien, le chat, le cheval et l’homme sous trois formes cliniques : cutanée, cutanéolymphatique ou disséminée, les deux premières formes étant les plus fréquentes. L’un des principaux facteurs favorisant l’infection du chat par Sporothrix schenckii est sa possibilité de se battre avec d’autres congénères ce qui explique la plus forte prévalence chez les mâles adultes non stérilisés. 39 Longtemps, la sporotrichose a été considérée comme une anadémie et, de manière très exceptionnelle, comme une zoonose. Pourtant dès 1998, une augmentation importante et concomitante du nombre de cas de sporotrichose humaine et féline à Rio de Janeiro avait permis au service des maladies infectieuses et des zoonoses de l’Evandro Chagas Clinical Research Institute de suspecter une origine zoonotique. Une étude menée au Brésil sur 255 personnes vivant avec au moins un chat atteint de sporotrichose a permis de mettre en évidence que la prévalence de l’infection est quatre fois plus importante chez les personnes s’étant occupée du chat (Barros et al., 2008). La multiplication du champignon serait particulièrement abondante chez le chat et, même si la sporotrichose est rare, sa transmission à l’homme est aisée par griffure et contact avec les plaies lors de formes cutanées. 3. LA CONIDIOBOLOSE La conidiobolose est une mycose des pays tropicaux provoquée par des espèces du genre Conidiobolus, saprophytes du sol, des végétaux en décomposition et parasites d’insectes. Les caractéristiques épidémiologiques sont identiques à celles de la basidiobolose. Il s’agit d’une mycose cutanéo-muqueuse qui s’exprime par la présence de granulomes dans les cavités nasales chez le cheval et, plus rarement, chez le mouton. De rares cas de granulomes souscutanés sont décrits chez le chien. 4. LA BASIDIOBOLOSE La basidiobolose est une maladie répandue dans les pays tropicaux et sub-tropicaux, causée par Basidiobolus ranarum, saprophyte du sol, des végétaux en décomposition, parasite d’insectes et présent dans le tube digestif d’amphibiens et de reptiles. Chez les mammifères, l’infection est contractée à la faveur d’une abrasion ou d’une plaie cutanée ou encore par l’ingestion d’insectes contaminés. Elle se développe essentiellement chez les chevaux qui présentent alors un tableau clinique proche de celui causé par Pythium insidiosum. De rares cas, mentionnant la présence de granulomes gastro-intestinaux ou pulmonaires sont décrits chez le chien. La dissémination systémique de l’infection est exceptionnelle. La basidiobolose n’est ni contagieuse ni zoonosique et c’est une anadémie. Chez les poissons, la basidiobolose est décrite chez la truite chez qui elle cause une entérite. 40 IV. LES MYCOSES ANIMALES PEU DOCUMENTÉES Dans ce groupe figurent des maladies fongiques dont l’épidémiologie est peu connue à ce jour. A. DACTYLARIOSE Cette mycose, extrêmement rare, est due à un ascomycète, Dactylaria gallopava (= Ochroconis gallopavum). Sa répartition est cosmopolite. Son développement est favorisé dans les milieux chauds, humides et acides, conditions réunies notamment dans les litières de volailles. Ce sont d’ailleurs ces dernières qui sont majoritairement concernées par la dactylariose avec une atteinte du système nerveux central. La morbidité est grande dans les élevages affectés et la mortalité peut y atteindre 20 %. Devant la faible spécificité du tableau clinique des affections nerveuses, le diagnostic nécessitera un examen histologique des granulomes nécrotiques cérébraux (Songer et Post, 2005). B. PNEUMOCYTOSE Pneumocystis carinii est un agent infectieux rattaché récemment au phylum des Ascomycètes malgré l’absence d’ergostérol. C’est un parasite strict des poumons de l’Homme et de nombreux mammifères, dont le cycle est mal connu en l’absence de moyens de culture in vitro. De distribution cosmopolite, la maladie, une pneumonie interstitielle due à la multiplication extracellulaire dans les alvéoles pulmonaires de l’agent opportuniste, peut survenir chez de nombreuses espèces, en particulier chez le cheval. Ce sont souvent les très jeunes individus primitivement ou secondairement immunodéprimés qui sont atteints. Il semble d’ailleurs que cet agent pathogène soit acquis très tôt dans la vie, parfois même immédiatement après la naissance (Songer et Post, 2005). La source d’infection serait les individus malades excréteurs. Il existerait une spécificité d’hôte étroite pour les différentes souches reconnaissables sur les plans génétiques et antigéniques et des études suggèrent que Pneumocystis carinii n’est pas un agent de zoonose (Gigliotti et al., 1993 ; Songer et Post, 2005). C. MYCOSES À MEGABACTERIA Les mégabactéries (Figure 7) sont rattachées au phylum des Ascomycota. Macrorhabdus ornithogaster est pathogène pour des oiseaux de cage et de volière (Psittacidés) et plus secondairement des volailles. Le tableau clinique est peu spécifique avec atteinte digestive et générale. Très peu de données épidémiologiques sont disponibles sur cette maladie. La transmission s’effectue selon un cycle fӕcalo-oral. La répartition géographique, la prévalence 41 et l’incidence de cette affection ne sont pas connues mais elle est décrite en France (Songer et Post, 2005). Figure 7. Mégabactérie (flèche noire) (http://www.pbase.com/mariusnistor/boli&gcmd=add_comment). 42 Partie II : Les molécules antifongiques Le développement de molécules antifongiques pour la médecine humaine n’a réellement débuté que vers 1980. Sauf en régions tropicales, les mycoses systémiques étaient rares et l’amphotéricine B, commercialisée en 1955, permettait de traiter ces mycoses vraies (blastomycose, histoplasmose aux USA, par exemple). Dans les pays développés, l’incidence des mycoses opportunistes (candidoses systémiques, aspergilloses invasives, cryptococcose neuroméningée) a fortement augmenté parallèlement avec celle des traitements immunosuppresseurs, antibiotiques ou l’émergence du SIDA (Adriaenssens et al., 2010). Le développement de molécules antifongiques se heurte à plusieurs difficultés : - une forte toxicité, les cellules fongiques étant des cellules eucaryotes comme les cellules de mammifères, ce qui explique le nombre restreint de molécules utilisables par voie systémique (Annexe IX) ; - une action in vivo le plus souvent fongistatique obligeant à des traitements prolongés avec un fort risque de rechutes chez les individus immunodéprimés ; - l’existence chez les champignons d’une paroi cellulaire constituée de chitine et de polyosides (glucanes, mannanes) empêchant la pénétration de l’antifongique dans la cellule fongique ; - un retard considérable de la standardisation des tests in vitro permettant d’évaluer la sensibilité des souches aux molécules antifongiques et de la définition de critères permettant de prédire l’efficacité in vivo et la nécessité de recourir à des modèles expérimentaux animaux. Le tableau I donne la liste des molécules antifongiques disponibles chez l’homme en France. Ils peuvent être classés selon leur origine naturelle (griséofulvine, amphotéricine B) ou synthétique (azolés)*, leur utilisation par voie systémique ou comme topiques et leur structure. C’est cette dernière classification qui a été retenue. L’arsenal des antifongiques disponibles en médecine vétérinaire (Annexe X) dans le domaine des antifongiques a connu un essor important au cours des dix dernières années avec trois classes d’antifongiques actuellement commercialisées : la griséofulvine, les polyènes et les azolés (Tableau I). Seules trois molécules sont disponibles pour les espèces de rente : l’énilconazole chez les bovins et les équins, la griséofulvine chez les équins et le parconazole en prémélanges médicamenteux chez les pintades. Chez les carnivores, la thérapeutique antifongique prend toute son importance, en relation avec leur médicalisation de plus en plus poussée (Annexe X). Une étude sur l’usage des antifongiques vétérinaires, menée en GrandeBretagne entre 1998 et 2002, illustre cette tendance : la consommation, chiffrée en kilogrammes de principe actif antifongique par an, n’a cessé d’augmenter pour les animaux de compagnie ou de loisir (chats, chiens, chevaux, ânes…). Pour les espèces animales * : le terme d’antibiotique antifongique sera utilisé quellle que soit l’origine de ces molécules. 43 productrices de denrées alimentaires, elle a au contraire diminué et est en moyenne plus de 10 fois inférieure à celle de la catégorie précédente (Goodyear et Threlfall, 2004). Tableau I. Les molécules antifongiques disponibles en France. Classe chimique Molécules disponibles en médecine vétérinaire Griséofulvine Nystatine POLYÈNES IMIDAZOLÉS Clotrimazole Énilconazole Kétoconazole Parconazole Miconazole TRIAZOLÉS Itraconazole AZOLÉS ALLYLAMINES PYRIMIDINES ÉCHINOCANDINES PYRIDONE THIOCARBAMATE MORPHOLINE (H) : prescription restreinte Autres molécules disponibles en médecine humaine Amphotéricine B (IV : H) Bifonazole Éconazole Isoconazole Omoconazole Oxiconazole Fenticonazole Sertaconazole Sulconazole Tioconazole Fluconazole (IV : H) Voriconazole (H) Posaconazole (H) Terbinafine Flucytosine (IV : H) Caspofungine (H) Anidulafungine (H) Micafungine (H) Ciclopirox olamine Tolnaftate Amorolfine I. ÉLÉMENTS RÉGLEMENTAIRES La quasi-totalité des antifongiques disponibles en médecine vétérinaire sont inscrits sur la liste I des substances vénéneuses et leur prescription ne peut se faire que sur ordonnance sauf deux préparations à usage local : l’IMAVERAL® (topique d’énilconazole) et les antiseptiques. 44 Dans le cadre de la « cascade », le praticien vétérinaire doit « prescrire en priorité un médicament vétérinaire autorisé pour l’animal de l’espèce considérée et pour l’indication thérapeutique visée ou un aliment médicamenteux fabriqué à partir d’un prémélange médicamenteux autorisé répondant aux mêmes conditions ». Si aucune des préparations disponibles sur le marché du médicament vétérinaire ne répond à ces conditions, le praticien est autorisé à prescrire : 1. Un médicament vétérinaire autorisé pour une autre espèce dans la même indication thérapeutique ou pour la même espèce dans une indication thérapeutique différente ou un aliment médicamenteux fabriqué à partir d’un prémélange médicamenteux autorisé répondant aux mêmes conditions. 2. Si ces conditions ne peuvent être satisfaites, un médicament vétérinaire autorisé pour une autre espèce animale dans une indication thérapeutique différente ou un aliment médicamenteux fabriqué à partir d’un prémélange médicamenteux autorisé répondant aux mêmes conditions. 3. En dernier recours, peuvent être utilisés : - soit un médicament vétérinaire autorisé dans un autre état membre de l’UE pour la même espèce ou pour une espèce différente, avec la même indication thérapeutique ou pas ; - soit un médicament à usage humain. Parmi les médicaments à usage humain, certains peuvent être à « prescription restreinte » : - les médicaments réservés à l’usage hospitalier, - les médicaments à prescription hospitalière, - les médicaments à prescription initiale hospitalière, - les médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes, - et les médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La prescription d’un médicament à usage humain inscrit sur l’une de ces listes est conditionnée par son inscription sur la « liste positive des molécules à prescription restreinte accessibles aux vétérinaires », éditée par arrêté du 7 février 2007 et révisée le 29 octobre 2009. Cette liste ne contient aucun antifongique. Par conséquent, aucun antifongique à usage humain figurant parmi les médicaments à prescription restreinte ne peut être prescrit chez l’animal (Tableau I). La liste des substances essentielles pour les équidés dont les produits sont destinés à la consommation humaine comprend la griséofulvine, le kétoconazole, le miconazole et la nystatine (note de service DGAL / SDSPA / N2011-8044 en date du 22 février 2011 *). * : Ministère de l’Agriculture, de l’Alimentation, de la Pêche, de la Ruralité et de l’Aménagement du Territoire, 22 février 2011, note de service DGAL/SDSPA/N2011-8044. 45 Aucun antibiotique antifongique n’est inscrit sur la liste des antibiotiques antimicrobiens d’importance critique, de haute importance ou importants établie par l’Organisation Mondiale de la Santé (World Health Oragnization, 2007). II. PHARMACIE CHIMIQUE (Bryskier, 1999 ; Grillot et Lebeau, 1999 ; Vanden Bossche et al., 2003) A. LA GRISÉOFULVINE La griséofulvine (Figure 1) est produite par Penicillium griseofulvum. Elle est insoluble dans l’eau mais soluble dans l’éthanol et les solvants organiques. Figure 1. Structure chimique de la griséofulvine (http://www.drugbank.ca/drugs). B. LES POLYÈNES Les antibiotiques antifongiques de la famille des polyènes sont produits par des Streptomyces. Ce sont des lactones macrocycliques caractérisées par une partie apolaire lipophile comptant 4 à 7 doubles liaisons conjuguées et une partie polaire - (CH=CH)n - avec de nombreux groupes hydroxyles et parfois un aminosucre (Figure 2). Plusieurs antibiotiques polyéniques présentent une activité antifongique : la nystatine et l’amphotéricine B. La natamycine appartient à cette classe mais n’est pas commercialisée en France, même pour l’homme. 46 Figure 2. Structure chimique de deux antifongiques polyéniques (http://www.drugbank.ca/drugs). Amphotéricine B Nystatine Des topiques vétérinaires à base de nystatine sont commercialisés en France pour les animaux de compagnie. Des formes orales d’amphotéricine B peuvent être employées dans le cadre de la « cascade ». Nystatine et amphotéricine B sont des molécules amphiphiliques et hydrophobes. La nystatine est très légèrement soluble dans l’eau à pH 6-7. L’amphotéricine B est particulièrement insoluble. Elle peut être solubilisée sous forme de micelles en présence de désoxycholate de sodium, mais ces formes galéniques sont instables. C. LES AZOLÉS Les azolés, les imidazolés et les triazolés, sont caractérisés par la présence d’un noyau azolé, c’est-à-dire d’un cycle pentavalent comportant deux (imidazolés) ou trois (triazolés) atomes d’azote (Figure 3). Les différents radicaux et chaînes latérales qui peuvent venir s’y greffer influencent la pharmacocinétique, voire le spectre d’activité des molécules de cette famille (Carbon et al., 1994). Historiquement, trois générations de dérivés azolés sont reconnues (Grillot et Lebeau, 1999): Les azolés de première génération avec des imidazolés : le clotrimazole, l’énilconazole, le parconazole et le miconazole. Les trois premières molécules ne sont plus disponibles qu’en médecine vétérinaire. La seconde génération est représentée par le kétoconazole, commercialisé chez l’homme et l’animal. Les triazolés, l’itraconazole, le fluconazole, le voriconazole et le posaconazole constituent la troisième génération. Seul l’itraconazole est utilisé chez l’animal. À l’exception du fluconazole, les azolés sont très peu solubles dans l’eau ; ils sont solubles dans les solvants organiques (sauf le miconazole) et généralement lipophiles. 47 Figure 3. Structure chimique de quelques dérivés azolés (http://www.drugbank.ca/drugs). Itraconazole Kétoconazole Clotrimazole D. LES ALLYLAMINES La terbinafine est un antifongique de la classe des allylamines, comme la naftifine qui était utilisée sous forme de topique. C’est une molécule très lipophile. E. LES THIOCARBAMATES Le tolnaftate est insoluble dans l’eau mais soluble dans les solvants organiques. F. LES PYRIMIDINES La 5-fluorocytosine ou flucytosine, une pyrimidine, est faiblement soluble dans l’eau et soluble dans l’alcool. Les solutions sont stables à température ambiante. G. LES ÉCHINOCANDINES La caspofungine, l’anidulafungine et la micafungine sont des dérivés hémi-synthétiques de la famille des échinocandines, des complexes macromoléculaires naturels produits par des Aspergillus. Ce sont des peptides hexacycliques avec une longue chaîne d’acides gras 48 (lipopeptides) (Figure 4). L’hexapeptide contient des acides aminés non classiques notamment une homotyrosine. Figure 4. Structure chimique de la caspofungine (http://www.drugbank.ca/drugs). H. LES PYRIDONES La ciclopirox olamine ou 6-cyclohexyl-1-OH-4-méthylpyridine est un composé de synthèse de la famille des pyridones, commercialisé uniquement sous la forme de topiques. I. LES MORPHOLINES L’amorolfine est une morpholine, un hétérocyclique saturé porteur d’une fonction éther et d’une fonction amine secondaire. Elle est présentée uniquement sous forme de vernis à ongles pour le traitement des dermatophytoses unguéales. Son utilisation ne présente donc aucun intérêt pour l’animal. 49 III. PHARMACOLOGIE A. PHARMACOCINÉTIQUE En médecine vétérinaire, la voie locale est la première voie en terme de fréquence pour les traitements antifongiques. La majeure parie des préparations commercialisées en France avec AMM pour l’animal sont des topiques avec par ordre de fréquence : des pommades ou suspensions auriculaires (clotrimazole, nystatine, miconazole), des émulsions ou des pommades à usage cutané et des oblets gynécologiques (Annexe X). Des topiques commercialisés en médecine humaine à base d’imidazolés (bifonazole, éconazole, kétoconazole, miconazole, isoconazole, omoconazole, oxiconazole, fenticonazole, sertaconazole, sulconazole, tioconazole) ou de terbinafine, ou de tolnaftate ou de ciclopirox peuvent être utilisés chez les animaux de compagnie, de sport et de loisirs. L’utilisation de topiques antifongiques (nystatine, énilconazole) permet d’atteindre localement des concentrations de principe actif bien plus grandes que celles obtenues par voie parentérale ou orale. Ils se concentrent dans la couche cornée qui constitue une barrière. Chez l’homme la résorption percutanée, si la peau est saine, est faible, voire très faible ou indétectable pour la majeure partie des molécules : 0,5 % de la dose appliquée pour le fenticonazole, 2-3 % pour l’omoconazole, indétectable pour l’isoconazole, < 2 % pour le ciclopirox et < 5 % pour la terbinafine (Dictionnaire Vidal en ligne : http://use.evidal.net). Le risque de passage systémique est donc négligeable. Néanmoins le risque toxique doit être pris en considération si la peau est lésée ou si une grande surface est traitée ou si des zones de peau sont fines. L’utilisation de solutions alcooliques ou l’application sur des muqueuses peut augmenter la diffusion. Une autre voie locale, la voie pulmonaire, a été utilisée autrefois dans le traitement des aspergilloses pulmonaires par l’amphotéricine B en mettant à profit la mauvaise absorption systémique de cette molécule (Giguère, 2006). Les présentations d’amphotéricine B sous forme d’aérosols sont retirées du marché. Le chapitre « pharmacocinétique des antifongiques » ne portera que sur les molécules utilisables chez l’animal par voie générale : la griséofulvine, des azolés (kétoconazole, itraconazole, parconazole) et, chez les animaux de compagnie, des préparations d’amphotéricine B (Fungizone® oral), de nystatine (Mycostatine®), de fluconazole (gélules ou suspension buvable), de terbinafine (Lamisil® comprimés) ou de flucytosine (Ancotil® comprimés). Quelques données sur les échinocandines seront mentionnées. 50 En pratique, il n’existe aucune molécule antifongique utilisable par voie parentérale chez l’animal. Les seuls antimycosiques d’usage systémique chez l’homme le sont par voie intraveineuse et sont tous de prescription restreinte, donc inaccessibles aux vétérinaires. La voie d’administration orale représente, d’après les ventes d’antifongiques vétérinaires en Grande Bretagne entre 1998 et 2002, la deuxième voie la plus utilisée derrière la voie cutanée (Goodyear et Threlfall, 2004). L’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination des médicaments dépendent des propriétés physico-chimiques du principe actif et de la forme galénique. Les propriétés physico-chimiques des antifongiques La distribution d’un médicament dans l’organisme, de son absorption jusqu’à son élimination, est conditionnée par le passage de membranes cellulaires de nature lipoprotéique. Le passage transmembranaire des antifongiques s’effectue par diffusion passive, c’est-à-dire selon un gradient de concentration, les molécules allant du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré. Il est conditionné par les propriétés physico-chimiques de l’antifongique en particulier par sa liposolubilité, ses caractéristiques acido-basiques, sa taille et le taux de fixation protéique (Tableaux II et III). Ce sont les substances liposolubles, apolaires (donc non ionisées) qui diffuseront le mieux. Au contraire, les substances hydrosolubles, polaires (donc facilement ionisables), comme les acides et les bases forts, traversent peu les membranes cellulaires. Un paramètre chimique log10P permet de connaître la lipophilie d’une molécule et rend compte de sa capacité à traverser les membranes biologiques. Il mesure la solubilité différentielle du composé entre deux solvants, l’octanol et l’eau. Le coefficient de partage P entre la phase aqueuse et le solvant non miscible, est calculé par la formule : P = [concentration de la molécule dans l’octanol] / [concentration de la molécule dans l’eau] Plus le log10P est grand, plus la molécule est concentrée dans la phase organique et plus elle sera lipophile. Un log10P égal à 0 correspond à une molécule neutre. Un log10P négatif correspond à une molécule hydrophile (Tableau II). 51 Tableau II. Caractère lipophile des antifongiques (log10 P) (http://www.drugbank.ca/drug). Faiblement lipophile ou Fortement lipophile Hydrophile neutre Itraconazole (6,5) Anidulafungine (2,9) Flucytosine (-1,1) Clotrimazole (6,1) Griséofulvine (2) Micafungine (-1,5) Miconazole (6,1) Amphotéricine B (0,8) Terbinafine (5,9) Nystatine (0,5) Econazole (5,5) Fluconazole (0,4) Bifonazole (4,8) Caspofungine (0,17) Kétoconazole (4) Tableau III. Propriétés physico-chimiques des antifongiques (http://www.drugbank.ca/drug ; http://www.wikipedia.org/wiki/Antifungal_medication) (le pourcentage de fixation protéique est donné pour le plasma humain et peut être différents chez les animaux domestiques). Poids Taux de Antifongiques Hydrosolubilité pKa moléculaire fixation (g/mol) protéique (%) Insoluble 352 80 Griséofulvine Insoluble à pH Amphotéricine 5,5-10.0 924 > 90 6-7 B Soluble à pH ≤ 2 12,65 (prédit) 926 99 Nystatine et pH ≥ 11 Très légère ≈5 531 84-99 Kétoconazole Insoluble 3,70 705 99.8 Itraconazole Assez soluble 306 11-12 Fluconazole Légère 291 > 99 Terbinafine 28-31 Modérée 3,26 129 Flucytosine 2,9-4 Insoluble 11,29 (prédit) 1093 97 Caspofungine Insoluble 11,03 (prédit) 1140 84 Anidulafungine Forte (si sel 10,05 (prédit) 1270 > 99 Micafungine sodique) Le degré d’ionisation détermine aussi directement la capacité d’une molécule à traverser les membranes biologiques. Il dépend du pKa de la molécule et du pH du milieu biologique. Par exemple, un acide faible sera d’autant moins ionisé que le milieu sera plus acide, d’où une pénétration facilitée à travers les membranes à un pH bas comme dans l’estomac des 52 carnivores (pH=1,5 à jeun). Les bases faibles, au contraire seront faiblement ionisées dans les milieux de pH alcalin comme le sang (pH=7.6 pour le plasma du chien) et pénétreront facilement dans les tissus. Pour évaluer la capacité d’une molécule à traverser une membrane, il faut de préférence évaluer log D qui est une mesure de log10P à un pH donné : • logD = logP-(1+10(pH-pKa)) pour les acides • logD = logP-(1+10(pKa-pH)) pour les bases Des variations de 1 à 1000 de D sont observées en fonction de P, du pH et du pKa (Figure 5). Figure 5. log D en fonction du pH pour un composé acide avec log D (7,4) fixé à 4,0 (http://fr.wikipedia.org/wiki/LogD). Enfin, les molécules de petite taille (la flucytosine, la terbinafine, le fluconazole par exemple) ont un avantage en matière de diffusion. Peu de données pharmacocinétiques chez l’animal sont disponibles pour les antifongiques. La plupart des paramètres ont été obtenus chez les animaux de laboratoire et chez l’homme. L’extrapolation aux autres espèces est sujette à caution car il existe de grandes variations inter-specifiques pour la pharmacocinétique des médicaments. 1. ABSORPTION PAR VOIE ORALE (Tableau IV) Le pH stomacal, la surface gastrique, le temps de rétention alimentaire…, modifient l’absorption du médicament par voir orale. Ainsi, d’une espèce animale à l’autre, des variations de la biodisponibilité et de la vitesse de résorption peuvent être rencontrées. L’amphotéricine B est très peu résorbée par voie digestive et la nystatine ne l’est pas du tout. L’emploi par voie orale revient à un traitement digestif « local ». Pour un traitement 53 systémique, l’amphotéricine B doit être administrée par la voie IV (la nystatine est trop toxique et ne peut être administrée que par la voie locale). La biodisponibilité par voie orale chez l’homme des échinocandines est limitée (nulle pour la micafungine) et la voie parentérale (IV) doit être utilisée pour un traitement par voie générale. Chez l’homme, quatre molécules sont rapidement absorbées par voie orale et ont une biodisponibilité élevée : - le fluconazole et le voriconazole. - La flucytosine. - La terbinafine. La biodisponibilité orale de la terbinafine chez l’animal est peu documentée. Elle semble toutefois soumise à d’importantes variations selon l’espèce, pouvant aller de 46 % chez le chien à 85 % chez la souris (Davis et al., 2009). Elle ne serait que de 16 % chez le cheval (Williams et al., 2010) avec de grandes variations entre individus. L’absorption par voie orale des autres antifongiques dépend de différents facteurs. Chez les mammifères, l’absorption orale s’effectue essentiellement au niveau de l’estomac et de l’intestin grêle. Tableau IV. Absorption digestive des antifongiques. Bonne absorption digestive Absorption digestive variable Absorption digestive très faible ou nulle Fluconazole Voriconazole Terbinafine Flucytosine Griséofulvine Kétoconazole Itraconazole Nystatine Amphotéricine B L’absorption orale de la griséofulvine est fortement conditionnée par la présentation galénique, en particulier par la taille des particules : l’absorption de la forme micronisée varie entre 25 et 70 % selon les individus et est améliorée par la prise concomitante d’un repas riche en graisses. La forme ultra-micronisée, par l’augmentation de la surface de contact, permet une absorption digestive plus complète. Chez le rat, il a été montré que l’absorption digestive de la griséofulvine n’est pas linéaire : l’administration d’une dose cent fois supérieure à la dose thérapeutique ne multiplie que par quatre la concentration plasmatique. Un phénomène de saturation des capacités d’absorption du duodénum est envisageable (von Heimendahl et al, 2004). La résorption du kétoconazole est très variable selon l’espèce (Tableau V). Elle est relativement bonne chez le rat et le chien, plus faible chez le lapin. Par contre, la biodisponibilité per os chez le cheval est mauvaise voire quasi nulle (Giguère, 2006). De fortes variations individuelles ont été observées chez le chien (Plumb, 2008). La vitesse de résorption orale est elle-même fortement dépendante de l’espèce puisque le pic plasmatique 54 peut être atteint entre 30 minutes et 5 heures après l’administration orale (Vanden Bossche et al., 2003). Tableau V. Variation de la biodisponibilité du kétoconazole chez différentes espèces après administration orale d’une dose de 10 mg/kg (Vanden Bossche et al., 2003). Espèces Pic plasmatique (mg/mL) Lapin Cochon d’Inde Chien Rat 1,0 3,7 8,9 16,5 Chez l’homme, la prise alimentaire augmente la biodisponibilité du kétoconazole et de l’itraconazole et il est conseillé de les administrer au cours d’un repas plutôt qu’à jeun (Tableau VI). Ceci ne serait peut être pas applicable au chien pour le kétoconazole (Giguère, 2006). Par contre, chez le chien, la biodisponibilité de l’itraconazole est complète lorsque le médicament est distribué avec le repas alors qu’elle peut être inférieure à 50 % lorsqu’il est donné en dehors des repas (Plumb, 2004). L’absorption diminue lors de vomissements ou d’anorexie, les sécrétions gastriques étant moins abondantes. Elle est inhibée par l’administration d’antiacides ou d’anti-sécrétoires. Chez le chat, l’itraconazole est utilisé préférentiellement au kétoconazole du fait de sa toxicité plus faible et de sa meilleure absorption qui est aussi moins variable que celle du kétoconazole. La même observation concernant l’absorption peut être faite chez le cheval chez qui le kétoconazole ne peut être utilisé du fait de l’acidité gastrique très variable rencontrée chez cette espèce, l’acidité gastrique étant un paramètre majeur de l’absorption de cette molécule (Davis et al., 2009). Tableau VI. Influence de la prise alimentaire sur l’absorption digestive des antifongiques administrés par voie orale chez l’homme. Absorption meilleure pendant le repas Indifférence Kétoconazole (chien ?) Terbinafine Itraconazole Fluconazole Griséofulvine (graisses) De plus, pour l’itraconazole, l’absorption digestive est très variable selon les présentations galéniques : La première formulation galénique mise sur le marché était une capsule. Sa dissolution nécessitait un pH acide. Ainsi, les mêmes problèmes de variabilité de l’absorption digestive qu’avec le kétoconazole étaient rencontrés avec cette forme galénique. Une formulation sous forme de suspension orale contenant de l’itraconzole complexé à de l’hydroxypropyl-ß-cyclodextrine a permis d’améliorer la solubilité et donc 55 l’absorption du principe actif tout en en diminuant la variabilité. Ceci a été démontré chez l’homme et le chat mais est discuté chez le cheval (Sellon et Long, 2007 ; Davis et al., 2009). Une solution buvable est aujourd’hui disponible en France pour le traitement des teignes chez le chat. Cette forme, qui n’associe pas l’hydroxypropyl-ß-cyclodextrine, aurait une absorption digestive augmentée par rapport aux capsules. 2. LA DISTRIBUTION La distribution tissulaire des antifongiques dépend des caractéristiques du tissu (pH, débit sanguin : les organes les plus irrigués sont le cerveau, le cœur, les reins, le foie, la rate et les poumons), de la structure des endothéliums vasculaires (organes séquestrés) et de facteurs propres à la molécule : - sa taille de (l’amphotéricine B et les échinocandines sont des molécules de grande taille, la flucytosine est une molécule de petite taille) - sa lipophilie - ses affinités électives éventuelles. Dans la circulation sanguine, l’antifongique est présent sous deux formes : une libre et une liée aux éléments sanguins, en particulier aux protéines (ou lipoprotéines) plasmatiques. La forme libre est la seule active. Le taux de fixation protéique (Tableau III) est très variable d’un composé à l’autre et selon l’espèce animale. Il pourrait conditionner la pharmacocinétique de la molécule : en effet, la forme libre pénètre rapidement dans les organes cibles mais elle est aussi très vite dégradée et éliminée alors que, liée aux protéines, la molécule n’est ni dégradée ni éliminée mais simplement mobilisée à mesure que la concentration sanguine de la forme libre diminue. Le pourcentage de fixation protéique (chez l’homme) est négligeable pour la flucytosine et très élevé pour l’amphotéricine B, la terbinafine et les échinocandines. Il est variable pour les azolés, bas pour le fluconazole, intermédiaire pour le voriconazole et fort pour le kétoconazole, l’itraconazole et le posaconazole (Hope et Drusano, 2009). Deux catégories de molécules peuvent être distinguées : d’une part, celles à localisation sanguine qui ont un faible volume de distribution et une concentration sanguine élevée ; d’autre part, les molécules dont la diffusion tissulaire est prépondérante avec des volumes de distribution importants et une métabolisation souvent plus importante du fait de leur capacité à pénétrer dans le foie, lieu essentiel des biotransformations. Néanmoins, le volume de distribution dépend de la voie d’administration et son interprétation est différente selon l’espèce, puisqu’elle est conditionnée par la répartition de l’eau dans les différents compartiments de l’organisme. 56 À l’exception de l’amphotéricine B, la plupart des antifongiques systémiques ont une distribution tissulaire large : foie, reins, rate, poumons, sécrétions bronchiques, liquide synovial, liquide péritonéal, liquide pleural, salive, sécrétions vaginales et peau. Ceci est particulièrement vrai pour le fluconazole et la flucytosine. La flucytosine atteint des concentrations actives dans le tissu osseux (Bryskier, 1999). Pour l’itraconazole et l’anidulafungine, les concentrations tissulaires sont supérieures aux concentrations plasmatiques. L’itraconazole est retrouvé dans le tissu cérébral à des concentrations égales aux concentrations plasmatiques (Vanden Bossche et al., 2003). Antifongiques se concentrant dans la peau et les phanères Les dermatophytoses étant les mycoses les plus communément retrouvées chez l’animal, la majeure partie des molécules utilisées en médecine vétérinaire se concentre dans la peau et les phanères. La surface cutanée est atteinte par deux voies, par diffusion dans le derme à partir des vaisseaux sanguins et par concentration dans le sébum (Jain et Sehgal, 2000). La griséofulvine a une bonne diffusion tissulaire et se concentre électivement dans les tissus kératinisés : la couche cornée, les poils et les griffes (Davis et al., 2009). Dans le stratum corneum, elle se lie aux kératinocytes jeunes (affinité pour la kératine nouvellement formée). Sa demi-vie élevée lui permet de rester liée à ces cellules au cours de leur maturation et de leur remontée vers la surface de l’épiderme. Chez l’homme, elle est détectable dans la partie supérieure du stratum corneum après deux à trois jours de traitement, à mi-hauteur de la couche cornée après 15 jours et elle atteint la surface de la peau après 25 à 30 jours. Les traitements devront donc être de longue durée. L’association de ces propriétés, avec une durée importante du traitement, permet à la fois de tuer les cellules fongiques en multiplication et d’inhiber celles qui sont en dormance dans les kératinocytes jusqu’à ce que ces derniers desquament (Guigère, 2006). La terbinafine est retrouvée en forte concentration dans le sébum et en concentrations moindres mais élevées, dans la couche cornée, les follicules pileux et les poils. Elle pénètre aussi bien dans les ongles, dans les zones en croissance comme dans celles déjà constituées. Par ailleurs, elle persiste longtemps dans ces sites avec une demi-vie d’élimination du stratum corneum et du sébum de 3 à 5 jours chez l’homme (Jain et Sehgal, 2000) et des concentrations actives plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. L’itraconazole se concentre fortement dans le sébum. 57 Antifongiques pénétrant les organes séquestrés et passant les barrières hématoencéphalique et hémato-méningée Certains tissus ou liquides biologiques (encéphale, LCR, prostate, humeur aqueuse) sont peu accessibles aux antifongiques. Seules deux molécules peuvent atteindre des concentrations actives dans le LCR : - le fluconazole peut y atteindre 90 % des concentrations sériques (Giguère, 2006). Le ratio concentration de fluconazole dans le liquide céphalorachidien / concentration plasmatique est de 0,49 chez le cheval et de 0,88 chez le chat (Davis et al., 2009). - la flucytosine qui, chez l’homme, y atteint 75 % des concentrations plasmatiques. Le passage de la barrière hémato-encéphalique est facilitée lors d’inflammation (Vaden et al., 1997). Le fluconazole diffuse également dans l’humeur aqueuse où il peut atteindre chez le cheval et le chat respectivement, 37 % et 79 % des concentrations plasmatiques (Davis et al., 2009). Chez l’homme, la concentration de flucytosine retrouvée dans l’humeur aqueuse est inférieure à 30 % des concentrations plasmatiques. Amphotéricine B L’amphotéricine B se lie aux membranes riches en cholestérol et est stockée dans le foie et, dans une moindre mesure, dans la rate, les poumons et les reins. Les concentrations dans ces organes sont élevées. Par contre, elles sont faibles dans le liquide pleural, le liquide péritonéal, le liquide synovial et les sécrétions bronchiques mais y atteignent 60 % des concentrations sériques lors d’inflammation. La distribution tissulaire de l’amphotéricine B est variable selon la formulation (Tableau VII). L’association du désoxycholate de sodium permet la formation de micelles mixtes et l’obtention de suspensions colloïdales injectables par voie IV (à utiliser avec du sérum glucosé à 5 % car il y a incompatibilité physique avec les autres solutés). Dans les formulations lipidiques, l’amphotéricine B est soit sous forme de complexes lipidiques, soit incorporée dans des liposomes. L’utilisation de ces dernières permet d’obtenir des concentrations élevées dans le foie et la rate. 58 Concentrations tissulaires (µg/g) Tableau VII. Comparaison de la distribution de différentes formes d’amphotéricine B (Andrès et al., 2001). Amphotéricine Amphotéricine Amphotéricine B B incorporée B en complexe conventionnelle dans des lipidique (FONGIZONE®) liposomes (ABELCET®) (AMBISOME®) Volume de 2-4 131 0,4 distribution (L/kg) Posologie chez 1 5 3 l’homme (mg/kg) Foie 93 196 176 Rate 59 290 201 Poumons 13 222 17 Reins 19 7 23 cerveau ND 1,6 0,56 3. MÉTABOLISME ET ÉLIMINATION DES ANTIFONGIQUES (Tableau VIII) Tableau VIII. Voies de métabolisation et d’élimination des antifongiques (Carbon et al., 1994 ; Bryesker, 1999 ; Vanden Bossche et al., 2003) (http://www.drugbank.ca/drugs). Antifongiques Biotransformations hépatiques Activité des Voies majeures d’élimination métabolites Non Bile (urine) Non Bile (urine) Oui Bile (urine) Non Urine Oui Griséofulvine Oui Kétoconazole Oui Itraconazole Oui Terbinafine Amphotéricine ? ? Bile (urine) B Non Urine x Flucytosine Non Urine x Fluconazole x : la forme active est plus concentrée dans l’urine que dans le plasma 59 La plupart des antifongiques sont métabolisés par le foie en métabolites inactifs (données chez l’homme pour la plupart). C’est le cas du kétoconazole. Après déméthylation et glucuronoconjuguaison, il y a formation de métabolites inactifs qui sont essentiellement éliminés par voie biliaire (20 % sous forme inchangée). Chez le chien, 13 % de la dose administrée est excrétée dans les urines, et seulement 2 à 4 % est éliminée sous forme inchangée et active dans les urines (Plumb, 2004). Le faible pouvoir de glycuronoconjugaison du chat rend l’élimination du kétoconazole plus lente dans cette espèce chez qui les effets secondaires sont plus fréquents. L’important métabolisme hépatique de l’itraconazole et du voriconazole dépend du cytochrome P 450. Chez l’homme, l’itraconazole est métabolisé en plusieurs métabolites, dont le majoritaire, l’hydroxyitraconazole, est doté, in vitro, des mêmes propriétés antifongiques que la molécule mère. Ce métabolite actif est retrouvé à des concentrations deux à trois fois supérieures à celle de l’itraconazole dans le plasma. Des données identiques ont été obtenues chez le chien. En revanche l’hydroxyitraconazole n’a pas été retrouvé chez le chat ou le cheval (Davis et al., 2009). Chez le chat, l’inhibition du CYP 450 après plusieurs administrations d’itraconazole provoque une augmentation de la demi-vie d’élimination et donc une augmentation des concentrations à l’état stationnaire. Trois semaines sont nécessaires pour atteindre l’état d’équilibre (Boothe et al., 1997). Chez le chien, le voriconazole est métabolisé en nombreux métabolites. L’induction du CYP 450, qui est dose-dépendante, explique la diminution des concentrations plasmatiques après plusieurs administrations, la demi-vie d’élimination étant diminuée (Roffey et al., 2003) (Figure 6). Chez le pigeon et l’Amazone à front bleu (Amazona aestiva) le même phénomène est observé après l’administration de multiples doses de voriconazole (Orosz et al., 1996 ; SanchezMigallon Guzman et al., 2010). 60 Figure 6. Relation, chez le chien, entre l’aire sous la courbe et la dose de voriconazole après une administration unique ou plusieurs administrations (Roffey et al., 2003). La majeure partie des métabolites est excrétée par voie biliaire et éliminée dans les fèces et secondairement dans les urines. Chez l’homme, 3 à 18 % de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée dans les selles (Willems et al., 2001). Pour certains azolés (éconazole, clotrimazole…) l’importance du métabolisme hépatique explique l’absence d’intérêt de leur utilisation par voie orale. L’intense métabolisme de la terbinafine, dépendant du CYP 450, aboutit, chez l’homme, à de nombreux composés inactifs excrétés dans l’urine et secondairement dans les fèces (Jain et Sehgal, 2000). Les mêmes métabolites sont obtenus chez le cheval et le chien (Williams et al., 2010). La griséofulvine est aussi métabolisée par le foie et les métabolites sont éliminés par voie biliaire. Le métabolisme des échinocandines dépend de la molécule. La caspofungine est hydrolysée spontanément puis N-acétylée avant d’être éliminée, sous forme inchangée et de métabolites inactifs, par les urines et les fèces. La micafungine et l’anidulafungine sont éliminées essentiellement par voie biliaire, sous forme inactive pour l’anidulafungine. Contrairement aux autres azolés, le fluconazole est majoritairement éliminé par voie rénale sous forme inchangée, par filtration glomérulaire associée à une réabsorption tubulaire (Vaden et al., 1997 ; Davis et al., 2009). Ceci explique que cette molécule, très peu métabolisée, ait une pharmacocinétique différente de celle des autres azolés. En particulier, il y a proportionnalité entre la dose administrée et Cmax ou l’AUC (Humphrey et al., 1985). La flucytosine est aussi excrétée très majoritairement dans l’urine (90 % chez l’homme) sous forme inchangée, par filtration glomérulaire sans être réabsorbée ou sécrétée au niveau tubulaire. 61 La flucytosine et le fluconazole sont retrouvés dans les urines à des concentrations supérieures aux concentrations plasmatiques. Le métabolisme de l’amphotéricine B demeure très mal connu ; aucun métabolite n’a encore été identifié. Cette molécule étant instable, elle pourrait être dégradée in situ, dans les reins en particulier. L’élimination serait en partie biliaire à hauteur de 14 % et faiblement urinaire, au maximum 5 % (Grillot et Lebeau, 1999), sous forme inchangée. L’élimination urinaire semble longue puisque l’amphotéricine B est encore détectée dans les urines des patients plusieurs semaines après la fin du traitement (Andrès et al., 2001). 4. PERSISTANCE (Tableau IX) DES ANTIFONGIQUES DANS L’ORGANISME La persistance est souvent mesurée par la demi-vie d’élimination. Sa connaissance permet de définir l’intervalle entre deux administrations pour maintenir une concentration plasmatique souhaitée. Néanmoins, pour les molécules à très forte affinité tissulaire, il vaudrait mieux s’intéresser à la persistance sur leur site d’action. Ainsi chez l’homme, des concentrations efficaces d’itraconazole sont maintenues dans l’épithélium vaginal pendant les quatre jours qui suivent une unique administration (Vanden Bossche et al., 2003). Après arrêt du traitement, la diminution des concentrations de terbinafine, d’itraconazole, de kétoconazole et de griséofulvine dans les tissus kératinisés est très lente ce qui autorise des traitements de courte durée (Schäfer-Korting, 1993). Des concentrations de terbinafine supérieures aux CMI pour la plupart des dermatophytes sont ainsi retrouvées dans la couche cornée et le sébum jusqu’à deux à trois semaines après l’arrêt du traitement (Jain et Sehgal, 2000). De même, la demi-vie de l’amphotéricine B est initialement d’environ 24 h chez l’homme ou le chien, puis elle augmente pour atteindre plusieurs semaines, la molécule étant stockée au niveau tissulaire et libérée très progressivement (Willems et al., 2001). Les échinocandines et les triazolés ont un temps de résidence tissulaire très long avec relargage de la molécule vers le plasma très lent (Hope et Drusano, 2009) (Figure 7). 62 Figure 7. Comparaison de l’évolution dans le temps des concentrations sérique et rénale de la caspofungine (Hope et Drusano, 2009). Tableau IX. Demi-vie d’élimination des antifongiques chez l’homme et quelques espèces animales (données pour l’homme : http://www.drugbank.ca/drugs ; données pour l’animal : Boothe et al., 1997 ; Vaden et al., 1997 ; Giguère, 2006 ; Davis et al., 2009 ; KuKanich et Hubin, 2009 ; Williams et al., 2010). Griséofulvine Homme 9-21 h Kétoconazole 2 h puis 8 h Itraconazole Demi-vie d’élimination Chien Cheval <6h 3,6 h (1 dose) ; 6,8 h (5 doses) 20-24 h puis 30 h Terbinafine 36 h Amphotéricine B Flucytosine Fluconazole Voriconazole Caspofungine Anidulafungine Micafungine 24 h puis ≈ 15 j 2,4 à 4,8 h 20 à 50 h 6,5 h (IV) ; 11,3 h (solution orale) 8,6 h (1 dose chez Greyhounds) Chat 38 h (PO 5 mg/kg, N doses) 68 h (PO 10 mg/kg N doses) 8,1 h (1 dose) Voie IV 26 h 15 h ≈ 40 h 13,1 h 12-25 h 9-11 h 40-50 h 14-17 h 63 La durée de persistance de l’antifongique dans l’organisme est très dépendante : de l’espèce animale, de la durée d’administration et de la dose. La demi-vie d’élimination peut être modifiée lors de pathologies. Elle augmente lors d’insuffisance rénale pour le fluconazole et la flucytosine. Elle peut aussi être modifiée lors de l’administration concomitante d’autres médicaments, augmentant ou inhibant le métabolisme hépatique de l’antifongique. Chez le chien, KuKanich et Hubin (2009) ont relié le doublement de la demi-vie du kétoconazole, lors de l’administration d’une dose unique ou de cinq doses, à une diminution de son élimination, cette molécule, qui est un inhibiteur du cytochrome P 450 (CYP 3AD2), inhibant son propre métabolisme. De même, l’itraconazole voit sa demi-vie d’élimination augmenter de 15-25 h après une dose unique à 34-42 h après deux semaines d’administration chez l’homme (Grillot et Lebeau, 1999). Dans le cadre d’un traitement PO par l’itraconazole chez le chat de trois semaines, chacune espacée d’une semaine sans traitement, la concentration dans les poils est supérieure à la CMI90 pour Microsporum canis très peu de temps après la fin de la première semaine et pendant deux semaines après la deuxième semaine de traitement. B. ACTIVITÉ ANTIMYCOSIQUE DES ANTIFONGIQUES 1. MÉCANISMES D’ACTION (Carbon et al., 1994 ; Ghannoum et Rice, 1999 ; Grillot et Lebeau, 1999 ; Vanden Bossche et al., 2003) Tous les antifongiques d’une même famille chimique présentent le même mode d’action. a. Les antifongiques agissant sur la membrane fongique Cinq classes d’antimycosiques agissent sur la membrane des champignons en interagissant avec l’ergostérol ou en inhibant sa synthèse. L’ergostérol est un composant essentiel de la membrane fongique. C’est le stérol majoritaire qui en assure la fluidité et l’intégrité. Il régule la perméabilité membranaire et l’activité des enzymes présentes dans cette membrane. Il a un rôle important dans la respiration mitochondriale et la phosphorylation oxydative. De plus, il intervient dans la croissance et la division de la cellule fongique (White et al., 1998). i. Les dérivés azolés (Figure 8) Les azolés perturbent la synthèse de l’ergostérol en inhibant une enzyme dépendant du cytochrome P450 (CYP450) : la 14-α-déméthylase (CYP51). La liaison du noyau azolé à l’hème empêche la formation du complexe Fe³+O-. L’inhibition de la déméthylation du lanostérol interrompt la biosynthèse de l’ergostérol et entraîne l’accumulation de 14-α64 méthylstérols dans la membrane plasmique fongique. Secondairement, les azolés inhibent aussi la ∆22-désaturase (CYP61). L’activité antifongique des azolés dépend de l’affinité de la forme non protonée pour la cible. Le pKa du noyau imidazole du kétoconazole étant de 6,51, cette molécule est plus active à des pH bas acides qu’à des pH basiques (Vanden Bossche et al., 2003). Le changement de la composition membranaire (augmentation de la concentration en acide palmique chez Candida albicans en présence de miconazole ou de kétoconazole) se traduit par des perturbations de la fluidité membranaire. Il y a une inhibition de la cytochrome c oxydase des mitochondries. La synthèse de la chitine pariétale est augmentée. L’altération de la paroi fongique par les azolés pourrait perturber la séparation du bourgeon de la levure mère, inhibant la filamentation de Candida spp.. Enfin, à des concentrations élevées de clotrimazole ou d’éconazole, l’organisation en lipides membranaires est modifiée avec un effet déstabilisant. Les azolés sont considérés comme fongistatiques. Ils inhibent aussi la synthèse du cholestérol dans les cellules de vertébrés au stade de la 14-αdéméthylation mais à des concentrations beaucoup plus élevées que celles inhibant la croissance des champignons et dépendant des molécules (d’où une toxicité variable). 65 Figure 8. Schéma des voies de synthèse de l’ergostérol et sites d’action des antifongiques (Bryskier, 1999 ; Ghannoum et Rice, 1999). (la flèche pleine grisée indique une fixation de l’antibiotique) Squalène Thiocarbamates Allylamines Squalène 2,3-époxidase Lanostérol Eburicol 4,14-diméthylzymostérol Azolés obtusifolione 4,4-méthyl-fécostérol Zymostérol Obtusifoliol Amorolfine Ergostérol 14-méthyl-fécostérol Polyènes 66 ii. Les polyènes Le mécanisme d’action des polyènes repose sur une interaction spécifique avec l’ergostérol. La sensibilité des mycètes aux polyènes est corrélée à la présence d’ergostérol dans leur membrane plasmatique. Les composés de cette classe chimique, qui comprennent à la fois une partie hydrophile et une partie hydrophobe, s’intercalent parmi les constituants membranaires formant ainsi des pores par lesquels fuient de nombreux composants cytoplasmiques (K+, Ca2+, PO43-). La perte du gradient de protons pourrait être due à l’inhibition de l’ATPase membranaire, avec un effet fongistatique (inhibition de l’entrée des nutriments). L’affinité de l’amphotéricine B est bien plus grande pour l’ergostérol que pour le cholestérol, stérol majoritaire de la membrane plasmique des cellules de mammifères, ce qui explique sa toxicité sélective. Néanmoins, même si l’affinité est faible, la liaison de l’amphotéricine B aux cellules des mammifères est possible et est responsable de l’importante toxicité de cet antifongique systémique. La nystatine a une affinité équivalente pour l’ergostérol et le cholestérol, ce qui limite son usage aux formes topiques. iii. Les allylamines et le thiocarbamate La terbinafine et le tolnaftate inhibent la synthèse de l’ergostérol à une étape plus précoce que les azolés (Figure 8). Ils empêchent la conversion du squalène en squalène-2,3-époxide en inhibant la squalène époxidase. L’activité inhibitrice de la terbinafine est largement supérieure à celle du tolnaftate. C’est davantage l’accumulation de squalène que la déplétion en ergostérol qui causerait la mort de la cellule fongique par désorganisation des structures membranaires et de la paroi. La terbinafine est peu affine pour les squalène-époxidases des cellules des mammifères ce qui explique un effet sélectif. De plus, elle inhibe les enzymes des mammifères de manière réversible compétitive et les enzymes fongiques de manière non compétitive. iv. Les morpholines L’amorolfine inhibe la synthèse d’ergostérol par inhibition de la ∆14-réductase, qui réduit en position 14 le dérivé stérol déméthylé. Elle agit donc à une étape postérieure à celle inhibée par les azolés (Figure 8). 67 b. Les antifongiques agissant sur la paroi fongique La paroi des cellules fongiques est composée de molécules spécifiques au règne fongique : mannoprotéines, chitine et glucanes. Cette paroi est en perpétuel renouvellement, et l’inhibition de la synthèse de ces composants peut permettre une activité antifongique puissante et spécifique. Les échinocandines sont des antifongiques ayant pour site d’action la paroi des mycètes. Elles inhibent une enzyme membranaire responsable de la synthèse du ß-1,3-D-glucane, la ß-1,3-Dglucane synthétase. La structure de la paroi est modifiée : augmentation de la proportion de chitine, épaississement, défaut de bourgeonnement des levures… La paroi de certaines levures comme Cryptococcus neoformans contient des α-(1,3) ou α-(1,6) glucanes et ces champignons sont naturellement résistants aux échinocandines. c. La 5-fluorocytosine L’entrée de la flucytosine dans les cellules fongiques se fait par une cytosine perméase. Elle est rapidement désaminée en 5-fluorouracyle par une cytosine désaminase et emprunte ensuite les voies métaboliques : La transformation du 5-fluorouracyle en 5-fluorodésoxyuridine monophosphate permet l’inhibition de la thymidylate synthétase, une enzyme impliquée dans la synthèse d’ADN et les divisions nucléaires. La transformation du 5-fluorouracyl en 5-fluorouridine qui est mono-, di- puis triphosphaté permet son incorporation dans l’ARN à la place de l’uracyle, conduisant à l’inhibition des synthèses protéiques. L’effet fongistatique (plutôt que fongicide) résulte de l’inhibition des synthèses d’ARN, d’ADN puis des protéines. d. La griséofulvine Le mécanisme d’action de la griséofulvine est mal connu. Elle inhiberait les mitoses par interaction avec les microtubules ce qui entraîne le blocage de la division en métaphase. Elle interfère aussi probablement avec les microtubules cytoplasmiques en interagissant avec la tubuline (Davis et al., 2009 ; Vanden Bossche et al., 2003). 68 e. Ciclopirox Le mécanisme précis d’action de la ciclopirox olamine n’est pas connu. D’après les travaux de Leem et al. (2003) sur des mutants de Saccharomyces cerevisiae, les cibles cellulaires seraient multiples, en particulier des protéines intervenant dans la réplication ou la réparation de l’ADN. C’est un puissant chélateur des cations trivalents métalliques, tels que Fe3+, ce qui pourrait expliquer son effet sur de nombreuses métalloenzymes (catalase, péroxydase, …). 2. ÉVALUATION ANTIMYCOSIQUE IN VITRO DE L’ACTIVITÉ ANTIFONGIQUE D’UN a. Méthodes de détermination de la sensibilité des mycètes aux antifongiques : mesure de l’effet fongistatique La mesure de la sensibilité des agents de mycoses aux antifongiques permet de savoir si une espèce fongique est naturellement sensible ou résistante à une molécule donnée et l’établissement des spectres des différentes molécules. L’activité in vitro d’un antifongique sur une souche de mycète est mesurée par la détermination de la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI). La CMI est définie comme la plus petite concentration d’antifongique capable d’inhiber la croissance de la souche étudiée après un temps d’incubation donné. La CMI dépend de nombreux facteurs : l’inoculum (taille, cellules en phase stationnaire ou exponentielle de croissance,…), le milieu de culture, la température et la durée d’incubation… Pour que les résultats soient comparables entre laboratoires, deux comités ont défini des techniques standardisées : le Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee de l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) et le Subcommittee on Antifungal Susceptibility Tests du Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) (Tableau X). Quel que soit le comité, les méthodologies pour les levures et les champignons filamenteux sont différentes. Pour s’assurer que le standard est correctement appliqué, des contrôles qualité ont été définis par la mesure des CMI pour des souches de référence. En pratique, ces méthodes ne sont développées que pour quelques espèces de mycètes. La méthode de l’EUCAST pour les levures n’est valable que pour les espèces du genre Candida. Pour Cryptococcus neoformans et les levures à métabolisme non fermentaire (Rhodotorula, Trichosporon, Geotrichum,…), la croissance dans les conditions définies par l’EUCAST est souvent insuffisante. Il en est de même avec la technique du CLSI, même s’il est prévu que celle-ci s’adresse aux cryptocoques. Zaragoza et al. (2011) ont proposé pour ces levures d’utiliser le milieu YNB (Yeast Nitrogen Base), un inoculum de 105 UFC/mL et une 69 incubation à 30°C, sous agitation, de 48 heures. Cette technique ne s’applique pas aux champignons dimorphiques même au stade levuriforme. Parmi les champignons filamenteux, seuls Rhizopus spp., Pseudallescheria boydii, Sporothrix schenckii, Fusarium spp. et Aspergillus spp. sont concernés par la méthode du CLSI. Aucune méthode standardisée ne permet de tester la sensibilité des dermatophytes aux antifongiques. Plusieurs raisons peuvent l’expliquer : les dermatophytes ont une croissance lente et les techniques en milieux gélosés seraient mieux adaptées ; les corrélations CMI – effet thérapeutique in vivo sont mauvaises (Rex et al., 2001). Il n’existe pas non plus de procédure standardisée permettant de tester la sensibilité des champignons dimorphiques, Blastomyces, Coccidioides et Histoplasma. Les techniques de référence retenues par les deux comités sont des techniques de dilution en milieu liquide : macrodilution et microdilution pour les standards M27-A3 (2008) et M38-A2 (2008) du CLSI ; microdilution pour les standards E.Def 7.1 (2008) et E.Def 9.1 (2008 a, b) (Tableau XI). Tableau X. Standards des techniques de référence pour la détermination de la sensibilité de différents types de mycètes aux antifongiques. Nomenclature des procédures CLSI M27-A3 CLSI M38-A2 EUCAST E.Def 7.1 EUCAST E.Def 9.1 Type de champignons concernés Levures Champignons filamenteux Levures fermentantes Champignons filamenteux formant des conidies Pour les levures, les techniques de microdilution diffèrent par la concentration en glucose (0,2 vs 2 %) et la taille de l’inoculum (103 vs 105 UFC/mL) (Rodriguez-Tudela et al., 2010). Les modifications de l’EUCAST permettent d’obtenir des CMI d’azolés moins dispersées (Cuenca-Estrella et al., 2003). Le point final de lecture, un pourcentage d’inhibition de la croissance par rapport au témoin sans antibiotique et non par l’absence totale de croissance, assure une meilleure précision et reproductibilité de la technique mais la rend plus difficile de mise en œuvre. La méthode de l’EUCAST pour les champignons filamenteux nécessite une bonne technicité pour la préparation de l’inoculum (dénombrement à l’hématocytomètre indépendant de la taille et de la couleur des conidies versus mesure de la DO). De plus, pour les échinocandines c’est une Concentration Efficace Minimale (CEM) (altération morphologique des hyphes) qui est déterminée ce qui nécessite un œil exercé ou le recours au microscope (Figure 9). 70 Tableau XI. Techniques de mesure des Concentrations Minimales Inhibitrices par microdilution selon les standards de l’EUCAST (2008 a, b). EUCAST (E.Def 7.1) Levures fermentantes Candida sp. EUCAST (E.Def 9.1) Champignons filamenteux formant conidies RPMI – 1640 Avec glutamine 0,02 g/L et rouge de phénol Milieu glucose : 20 g/L final Tampon MOPS* 0,165 M pH = 6,9-7,1 5 0,5-2,5 x 10 CFU/mL Conidies : 1-2,5 x 105 CFU/mL Inoculum Culture en phase stationnaire Pas d’agitation Pas d’agitation 35°C ± 2°C 35°C ± 2°C Incubation Air Air 24 h (Mucorales) ou 48 h (autres) 24 ± 2 h Absorbance à 530 nm Échinocandines : 0 lecture si témoin croissance DO MEC = Minimum Effective ≤ 0,2 Concentration Point final de lecture : Hyphes Hyphes Amphotéricine B : inhibition Lecture courts longs croissance ≥ 90 % ramifiés non ramifiés Flucytosine, azolés et Autres molécules : échinocandines : inhibition Absence de croissance (à l’œil nu) croissance ≥ 50 % * : Acide 3-(M-morpholino)-propanesulfonique 71 Figure 9. Évaluation microscopique des Concentrations Efficaces Minimales de la caspofungine par mise en évidence d’une altération morphologique des hyphes d’Aspergillus fumigatus après 48 h d’incubation (Espinel-Ingroff, 2003). Le tableau XII donne des valeurs de CMI pour les principaux champignons pathogènes. La référence de Cuenca-Estrella et al. (2006) a été choisie pour le grand nombre de souches testées. D’autres données sont disponibles (Ostrosky-Zeichner et al., 2003 ; Pfaller et Dickena, 2004 ; Lass-Flörl et al., 2008), y compris pour des espèces isolées plus rarement de prévlèvements cliniques, Malassezia, Rhodotorula, zygomycètes, etc… (Pfaller et Diekema, 2004 ; Miranda et al., 2007). Tableau XII. Concentration Minimale Inhibitrice (CMI50-CMI90) (mg/mL) d’antifongiques pour des souches sauvages de différentes espèces de champignons pathogènes (isolés chez l’homme) (Ostrosky-Zeichner et al., 2003 ; Cuenca-Estrella et al., 2006). Molécules Candida albicans Cryptococcus neoformans Amphotéricine 0,06-0,12 0,06-0,25 B Flucytosine 0,12-0,5 8-16 Fluconazole 0,12-0,25 16-16 Itraconazole 0,02-0,03 0,25-0,5 0,02-0,02 0,25-0,5 Voriconazole Posaconazole 0,02-0,02 0,25-0,5 Caspofungine 0,12-0,25 >16 - >16 CMI50 : CMI pour 50 % des souches de mycètes CMI90 : CMI pour 90 % des souches de mycètes Aspergillus fumigatus 0,25-0,5 0,25-0,5 0,25-1 0,06-0,25 72 b. Mesure de l’effet fongicide Contrairement à l’effet fongistatique, il n’existe pas de méthode standardisée permettant l’évaluation de l’effet fongicide. Il peut être mesuré par la Concentration Minimale Fongicide (CMF) qui est définie par certains auteurs comme la plus faible concentration d’antifongique capable de réduire de 99,9% la population initiale après un temps donné (Graybill et al., 1997). Des études ont montré que la CMF tendrait à être mieux corrélée au résultat clinique que la CMI, en particulier chez les patients fortement immunodéprimés ou chez ceux développant une mycose systémique (Rex et al., 2001). Une molécule antifongique sera considérée comme fongicide si CMI et CMF diffèrent peu. Ainsi, la flucytosine fongicide in vitro lorsque les concentrations sont supérieures à cinq fois la CMI (Grillot et Lebeau, 1999) ou la nystatine, fongicide à partir de quatre fois la CMI (Giguère, 2006) sont classées parmi les fongistatiques. Les azolés sont réputés fongistatiques, néanmoins les triazolés comme l’itraconazole sont fongicides vis-à-vis des espèces du genre Aspergillus. La classification des antifongiques en « fongistatiques » et « fongicides » est donc à utiliser avec précaution (Tableau XIII). Une meilleure approche de l’effet fongicide est obtenue par l’étude de la cinétique de mortalité d’une souche en présence de différentes concentrations de l’antibiotique. Par exemple, la réduction de 90 % de la population fongique initiale d’Aspergillus fumigatus n’est obtenue qu’après une exposition de 12 à 24 heures pour les triazolés, la déplétion complète en ergostérol nécessitant plusieurs générations. Seules l’amphotéricine B et la terbinafine peuvent être considérées comme de « vrais » fongicides dans la mesure où cet effet est obtenu très rapidement et ne nécessite que des temps d’exposition courts (Manavathu et al., 2004). Néanmoins, Graybill et al. (1997) ont observé une recroissance rapide de Candida albicans après deux heures même à des concentrations 16 fois supérieures à la CMI. Les techniques présentent l’intérêt de préciser si l’action de l’antifongique est concentration dépendante ou pas, ce qui guide le choix du paramètre PK/PD pour l’évaluation de l’efficacité in vivo. Un grand nombre de facteurs est susceptible d’influencer les résultats des cinétiques de fongicidie ; aucune méthode n’a été standardisée (Klepser et al., 1998). Tableau XIII. Activité fongistatique ou fongicide in vitro des principaux antifongiques. Fongistatiques Fongicides Flucytosine Terbinafine Azolés Amphotéricine B Griséofulvine Échinocandines (Candida albicans) Échinocandines (Aspergillus) 73 c. Effet post-antifongique L’effet post-antifongique se définit comme la persistance d’une inhibition de la croissance fongique après disparition complète de l’antifongique. Cet effet est mesuré in vitro par le temps nécessaire à la reprise de la croissance après le retrait de l’antibiotique. L’ampleur de cet effet antifongique n’est pas une caractéristique intrinsèque de l’antifongique et dépend du couple antifongique/mycète. Ainsi, la caspofungine et la micafungine, deux échinocandines, ont un effet post-antifongique prolongé (environ 5 h) sur Candida albicans alors que cet effet est très court (inférieur à 30 min) sur Aspergillus fumigatus. L’effet post-antifongique est long pour les molécules fongicides comme l’amphotéricine B qui, par son mécanisme d’action, rend immédiatement la cellule fongique non viable. Les triazolés ont en revanche des effets post-antifongiques courts car les dommages qu’ils occasionnent à la cellule fongique sont moins importants et donc plus facilement et plus rapidement réparés (Manavathu et al., 2004). 3. PARAMÈTRES PK/PD CLINIQUE D’UN ANTIFONGIQUE D’ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ La seule connaissance de la CMI ne permet pas de préjuger de l’efficacité clinique de l’antifongique. Cette dernière est également conditionnée par les caractéristiques pharmacocinétiques de la molécule chez le patient. Les modèles PK/PD combinent ces deux types de données pour évaluer les probabilités de succès cliniques. Une souche sera dite (http://www.eucast.org) : - Sensible (S) : si la probabilité de succès thérapeutique est élevée. - Intermédiaire (I) : si l’effet thérapeutique est imprévisible ou incertain. Un effet peut parfois être observé si l’infection est localisée dans un site où la molécule se concentre ou si une augmentation de la dose est possible. - Résistant (R) : si la probabilité d’échec thérapeutique est forte. La catégorisation clinique est basée sur deux concentrations critiques c et C telles que : - la souche est sensible si CMI ≤ c (mg/l) - la souche est intermédiaire si c < CMI ≤ C - la souche est résistante si CMI > C La catégorie I a aussi été créée pour pallier les incertitudes sur la détermination des CMI. Le CLSI parle de sensibilité dépendante de la dose (S-DD = suseptibility dose/delivery dependant) ce qui sous-entend qu’un succès thérapeutique peut être obtenu en augmentant la posologie. Ceci n’est pas exact car cette catégorie correspond à de multiples possibilités (par exemple des souches résistantes mais dont le niveau de résistance n’est pas assez élevé pour les classer résistantes) et le terme intermédiaire pour un résultat thérapeutique imprévisible est plus judicieux. 74 Les deux comités qui définissent les standards de mesure des CMI établissent les concentrations critiques (critical breakpoints) pour la catégorisation clinique, lorsque leur technique a été utilisée. L’EUCAST (Clinical breakpoints for antifungal agents: http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm) procéde en plusieurs étapes pour établir des concentrations critiques pour une molécule antifongique (Rodriguez-Tudela et al., 2010) : • ÉTAPE 1 : recueil de données sur les posologies minimales et maximales, les formulations (orales, IV), les indications cliniques et les organismes ciblés • ÉTAPE 2 : recueil de données de distributions des CMI pour de très nombreuses souches, obtenues par une technique standard (EUCAST, CLSI) ou par E-test • ÉTAPE 3 : établissement d’un cut-off épidémiologique : valeur maximale de la CMI pour laquelle la souche est considérée comme appartenant à la population sauvage n’ayant pas muté ou acquis un mécanisme de résistance (Figure 10) Figure 10. Distribution des CMI du fluconazole (Clinical breakpoints for antifungal agents: http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm). 8000 7000 N ombre de souches 6000 Cut-off pour C. krusei 5000 Cut-off pour C. glabrata Candida albicans Candida glabrata Candida krusei 4000 Cut-off pour C. albicans 3000 2000 1000 0 0,02 0,03 0,06 0,13 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512 CMI (mg/L) 75 • • ÉTAPE 4 : recueil de données pharmacocinétiques (Cmin, Cmax, clearance corporelle totale, T1/2, volume de distribution, aire sous la courbe à 24 heures, fraction libre) pour les différents dosages et formulations ÉTAPE 5 : évaluation de la relation dose-effet à partir des données pharmacocinétiques et microbiologiques obtenues dans les études in vitro et in vivo, chez l’homme et l’animal (modèles expérimentaux) (données PK/PD). La variabilité des paramètres PK et des CMI (étapes 2 et 4), peut être prise en compte et quantifiée par simulation de Monte Carlo (Hope et Drusano, 2009). Trois indices pharmacologiques sont utilisés pour l’évaluation de l’efficacité clinique du traitement (étape 5) : le temps pendant lequel la concentration sérique en antifongique est supérieure à la CMI (T > CMI), le rapport entre l’aire sous la courbe et la CMI (AUC/CMI) et le rapport entre le pic sérique et la CMI (Cmax/CMI). Pour chaque molécule, un de ces trois paramètres sera le meilleur indice de prédiction de l’efficacité de l’antifongique. Ainsi, pour les triazolés, le meilleur marqueur d’efficacité in vivo est le quotient AUC/CMI. Pour les polyènes qui ont une activité fongicide concentration – dépendante, le paramètre de choix est le ratio Cmax/CMI. Pour les échinocandines, ce sera Cmax/CMI ou AUC/CMI. Pour les antifongiques qui ont un effet post-antifongique court comme la flucytosine, c’est le T > CMI qui sera le meilleur paramètre (Hope et Drusano, 2009). En pratique, les modèles PK/PD permettent aussi d’adapter le schéma thérapeutique au comportement de l’antifongique. Par exemple, pour les molécules pour lesquelles Cmax/CMI est le meilleur paramètre d’efficacité in vivo, c’est l’obtention de concentrations élevées qui sera recherchée. Ceci est obtenu par une administration non fractionnée de la dose journalière. L’amphotéricine B fait exception car le fractionnement de la dose permet de réduire la survenue d’effets indésirables. Pour les molécules dont le quotient AUC/CMI est le paramètre de choix pour prédire une efficacité clinique, le schéma d’administration de la dose quotidienne n’influence pas l’efficacité (Hope et Drusano, 2009). Quand le paramètre permettant de définir la meilleure efficacité clinique a été déterminé, il reste à fixer sa valeur pour obtenir un effet thérapeutique maximal donc à choisir le critère qui correspond à cet effet : meilleur taux de survie, réduction de plusieurs log de la population fongique dans un organe cible, etc… (Figure 11) Ce critère peut dépendre du patient, par exemple de son statut neutropénique ou pas. Ainsi, pour le fluconazole, selon l’EUCAST, un effet fongistatique sur Candida spp. est obtenu si AUC/CMI = 25-50 et un effet fongicide (diminution de 2log10 en 24 h) si AUC/CMI = 500-1000. 76 Figure 11. Evaluation de la probabilité de succès thérapeutique définie par la réduction de deux log de la population de Candida spp. dans les reins de souris en fonction du temps pendant lequel la concentration sérique en flucytosine est supérieure à la CMI. Les cercles représentent des groupes de huit souris recevant la flucytosine (Hope et Drusano, 2009). L’étape 5 permet de fixer les concentrations critiques (clinical breakpoint) ; les données cliniques de relation entre les CMI des souches isolées des malades et le pourcentage de succès clinique sont prises en compte et analysées par des méthodes statistiques (Cuesta et al., 2009). Pour le fluconazole, la confrontation des données cliniques et expérimentales a amené l’EUCAST à fixer la valeur seuil de AUC/CMI à 100 pour l’obtention d’un effet fongicide dans les candidoses invasives. Les concentrations critiques sont ainsi de 2 mg/L et de 4 mg/L (Figure 12). 77 Figure 12. Fixation des concentrations critiques en fonction de la probabilité d’atteinte des valeurs cibles de AUC/CMI pour l’administration de 400 mg/j de fluconazole IV. Les lignes horizontales fixent l’intervalle des valeurs de AUC/MIC (50 - 100). Les paramètres pharmacocinétiques utilisés sont les suivants : volume de distribution (45 L), demi-vie (32 h) et fraction libre (88 %) (Clinical breakpoints for antifungal agents: http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm). La validation des concentrations critiques peut aussi faire appel à des techniques statistiques (Cuesta et al., 2009). Enfin, • Après comparaison des différents critères de catégorisation clinique proposés par plusieurs organismes, un consensus est dégagé (ÉTAPE 6) ; • il reste alors à vérifier que les deux concentrations critiques, c et C, ne séparent pas arbitrairement en deux une population qui apparaît homogène dans la distribution des CMI. Pour cela, les distributions des CMI d’une molécule pour chaque espèce de mycète cible sont utilisées. Cette vérification peut amener à définir des concentrations critiques différentes selon l’espèce (ÉTAPE 7). Le tableau XIV donne les critères de catégorisation clinique pour le CLSI et Candida spp. et Cryptococcus neoformans. La catégorisation clinique n’est pas définie pour les champignons filamenteux ou dimorphiques. Compte-tenu du mode d’établissement des breakpoints, la catégorisation clinique ne s’applique qu’au traitement des infections systémiques par voie générale. Pour l’EUCAST, la catégorisation clinique n’a été définie que pour le fluconazole et le voriconazole et Candida spp. (Tableau XV). IE signifie Insufficient Evidence : il n’est pas 78 certain que la molécule soit efficace sur l’espèce (espèce dite Modérément Sensible si on emploie la terminologie utilisée en bactériologie). Pour le voriconazole, seule c est fixée, les souches résistantes étant rares et leur CMI devant être vérifiée par un laboratoire de référence. Tableau XIV. Critères de catégorisation clinique selon le CLSI (mg/mL) (EspinelIngroff, 2008). Candida * Filamenteux ** S S-DD R S S-DD R 16-32 Fluconazole ≤8 ≥ 64 ([c] sanguines > 400 mg/dose) 2 Voriconazole ≤1 ≥4 ≤1 2 ≥4 ([c] plasmatiques > 0,5 mg/L) Itraconazole ≤ 0,125 0,25-0,5 ≥1 ≤1 2 ≥4 Posaconazole ≤1 2 ≥4 Caspofungine ≤2 ≤1 2 ≥4 Anidulafungine ≤2 Amphotéricine ≤1* ≤1 2 ≥4 B Flucytosine ≤4 8-16 ≥ 32 S = Sensible ; R = Résistant ; S-DD = Sensibilité Dose Dépendante * pour le fluconazole, données essentiellement pour les candidoses des muqueuses ; pour l’itraconazole, données uniquement pour les candidoses des muqueuses ** catégorisation sur des données microbiologiques 79 Tableau XV. Critères de catégorisation clinique selon l’EUCAST (2008 c, d). Candida albicans Candida tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. krusei Concentrations critiques non spécifiques d’espèces Fluconazole (mg/L) S≤2 R>4 S≤2 R>4 S≤2 R>4 IE S≤2 R>4 Voriconazole (mg/L) S ≤ 0.125 S ≤ 0.125 S ≤ 0.125 IE IE ? Pour les autres couples mycète / antifongique, il n’existe pas de valeurs de référence permettant de corréler une activité in vitro à un succès clinique. Le spectre d’activité des molécules antifongiques est alors une réputation basée sur l’expérience clinique. 4. SPECTRE DES ANTIFONGIQUES Le spectre naturel des antifongiques pour les mycètes d’origine humaine est donné dans le tableau XVI. En l’absence de critères de catégorisation clinique pour la plupart des molécules et des champignons pathogènes, ce tableau a été établi en se basant sur les notices du dictionnaire Vidal 2011 (site en ligne : http://use.evidal.net) ainsi que sur les références suivantes : • Vanden Bossche et al., 2003 • Giguère, 2006 • deux notes techniques de l’EUCAST sur le fluconazole et l’itraconazole (2008 c, d) • Bal, 2010 Les indications mentionnées sont donc à prendre avec circonspection : • Elles sont extrapolées de données in vitro. • Le spectre naturel des différentes espèces appartenant à un même genre peut être différent. Par exemple, Candida albicans est sensible à l’amphotéricine B mais les autres espèces seraient modérément sensibles ou résistantes naturellement, avec des variations selon les auteurs. L’extrapolation de Malassezia globosa, agent du pityriasis versicolor, à Malassezia spp. peut être fausse. 80 • • Les concentrations locales dans le traitement par des topiques sont largement supérieures à celles atteintes dans les traitements systémiques. Cela peut expliquer que, selon les notices, la terbinafine soit active ou pas sur Candida spp. Lorsque la notice de Fungizone® mentionne une « activité faible » sur Aspergillus fumigatus, c’est uniquement dans l’aspergillome et pas dans les formes systémiques d’aspergilloses. L’amphotéricine B a un spectre très large des levures aux champignons filamenteux. Des espèces de Candida (C. lusitaniae, C. parapsilosis, autres ?), Scedosporium apiospermum (= Pseudallescheria boydii), S. inflatum sont naturellement résistants. La nystatine a aussi un spectre très large mais sa toxicité limite son emploi aux seuls topiques. A l’opposé, le spectre de la griséofulvine ou du tolnaftate est étroit et limité aux dermatophytes. Le spectre des azolés dépend des molécules et trois groupes peuvent être reconnus : • la première génération avec le miconazole, le clotrimazole, l’énilconazole et de nombreux topiques de médecine humaine (éconazole, isoconazole, tioconazole, bifonazole, butonazole, sulconazole) de spectre limité aux Candida (sauf C. glabrata anciennement Torulopsis glabrata), Malassezia et aux dermatophytes (Microsporon, Epidermophyton, Trichosporon) (ainsi que Scedosporium pour le miconazole) • le kétoconazole et le parconazole (uniquement commercialisé chez l’animal), de meilleure activité intrinsèque • les triazolés de spectre plutôt large incluant Cryptococcus neoformans et, sauf pour le fluconazole, Aspergillus. L’itraconazole et le voriconazole ont de plus une bonne activité sur de nombreux dermatophytes. 81 LEVURES FILAMENTEUX Mucorales (Rhizopus…) Cryptococcus neoformans var. neoformans Aspergillus spp. Malassezia spp. Candida spp. Griséofulvine R R R R R Amphotéricine B S S S MS ? S : C. albicans Autres MS ? Flucytosine R MS /R R R S S S Kétoconazole R C. glabrata et krusei S Itraconazole R S S S R : C. glabrata, krusei, tropicalis S Fluconazole R R S S S : C. albicans, tropicalis, parapsilosis MS : C. glabrata, krusei Voriconazole S S S S : C. albicans, tropicalis, parapsilosis MS : C. glabrata, R : krusei Miconazole R R R S S R : C. glabrata S? S S S MS? R? C. glabrata et krusei Terbinafine Echinocandines ? S Micafungine et caspofungine : S Anidulafungine ? S S R S Nystatine R Tableau XVI. Spectre naturel des antifongiques (Cuenca-Estrella, 2010). Cyclopirox olamine S S 82 MS? R Tolnaftate Champignons filamenteux hyalins (Fusarium…) Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Sporothrix schenckii Dermatophytes (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) MS : modérément sensible R : résistance naturelle S : sensibilité naturelle I : sensibilité intermédiaire CHAMPIGNONS DIMORPHIQUES Blastomyces dermatitidis Griséofulvine S S R S MS S R R S S Amphotéricine B R R Flucytosine R R R R Kétoconazole R S S S S Itraconazole R S S S S S Fluconazole R R S S S MS Voriconazole MS S S S S S Miconazole R S S S S S Terbinafine ? S S S S S Echinocandines R R S/I S/I S/I Micafungine S : formes levures R : formes mycéliennes Nystatine R S S Cyclopirox olamine S S 83 Tolnaftate 5. ASSOCIATION D’ANTIFONGIQUES (Kontoyiannis et Lewis, 2004 ; Johnson et Perfect, 2007) Trois types d’effets peuvent être obtenus lors de l’association de molécules antifongiques : - une synergie : l’effet inhibiteur est plus grand que la somme de chacun des effets obtenus individuellement (interaction positive) - un antagonisme : l’effet inhibiteur est inférieur à celui de chacune des molécules utilisées séparément (interaction négative) - lorsqu’il n’y a pas d’interaction entre les deux molécules, l’effet obtenu est égal à la somme de chacun des effets obtenus individuellement (effet additif) ou est égal à l’effet de l’une des deux molécules (indifférence) Deux buts sont recherchés lors de l’utilisation d’une association d’antifongiques : - minimiser le risque de développement de résistances. La fréquence des mutants résistants à la flucytosine étant élevée, il faut toujours utiliser cette molécule en association. - Rechercher une synergie avec une augmentation de l’activité fongicide. Les deux molécules pourraient alors, selon certains auteurs, être utilisées chacune à des posologies inférieures à celles des monothérapies ce qui limiterait le risque d’effets secondaires et toxiques. L’élargissement du spectre est aussi mentionné comme indication ; l’emploi en monothérapie d’antifongiques de spectre large – échinocandines, triazolés récents (voriconazole, posaconazole) et les formulations lipidiques d’amphotéricine B – est préférable, au moins dans les infections bien documentées. En effet, une synergie des effets toxiques est possible : l’atteinte rénale secondaire à l’emploi de l’amphotéricine B augmente le risque de toxicité hématologique de la 5-FC éliminée par voie rénale. Le coût du traitement est fortement augmenté lors d’associations, une contrainte à prendre en compte en médecine vétérinaire. L’effet d’une association de deux antifongiques peut être étudié in vitro par les mêmes méthodes que celles employées pour les antibiotiques antibactériens : la technique de l’échiquier ou des cinétiques de fongicidie (Figure 13). 84 Figure 13. Évaluation de l’effet de l’association de deux antibiotiques par : (A) la technique de l’échiquier ; les cupules en noir sont celles pour lesquelles une croissance est observée (B) l’étalement des cinétiques de fongicidie (Kontoyiannis et Lewis, 2004). Ces techniques ne sont pas standardisées et l’extrapolation in vivo des résultats est plus qu’hasardeuse. De plus, la pharmacocinétique des molécules, en particulier la distribution, n’est pas prise en compte et il est fort possible qu’au site de l’infection il n’y ait pas d’association des deux effets antifongiques ou que le rapport des concentrations des deux antibiotiques ne soit pas optimal. Les modèles animaux d’infection expérimentale in vivo montrent aussi de nombreuses limites : les espèces animales utilisées, les méthodes d’inoculation, les doses d’antifongiques employées et les définitions des effets ne sont là encore pas standardisés. C’est finalement l’expérience clinique, au travers des cas rapportés, qui serait le meilleur indicateur de l’intérêt ou pas de l’association. Néanmoins, pour les mycoses systémiques, plusieurs facteurs interviennent dans le succès thérapeutique : l’éventuel débridement chirurgical associé, le statut immunitaire de l’hôte, l’utilisation d’immunomodulateurs. Le tableau XVII résume les interactions observées dans les associations des principaux antifongiques utilisables par voie générale dans le traitement de trois mycoses disséminées, la candidose, l’aspergillose et la cryptococcose. La correspondance entre les effets in vitro est faible. Il en est de même quand différents articles de synthèse sont comparés (Polak, 1999 ; Cuenca-Estrella, 2004). Globalement, la plupart des associations d’antifongiques sont indifférentes ou additives. 85 L’association flucytosine et amphotéricine B est synergique. Elle constitue le traitement standard vis-à-vis des levures, notamment Cryptococcus neoformans. Pour les autres mycètes, l’interaction n’est jamais négative mais le plus souvent additive. L’association flucytosine et azolés donne souvent les mêmes résultats cliniques que lors d’une monothérapie avec des dérivés azolés. C’est une alternative au traitement conventionnel des cryptococcoses ne répondant pas bien à l’amphotéricine B. L’association amphotéricine B et azolés devrait théoriquement être antagoniste puisque les azolés inhibent la synthèse d’ergostérol, la cible de l’amphotéricine B. Néanmoins, cet antagonisme n’a que rarement été constaté. L’association terbinafine et amphotéricine B ne montre en général pas d’interaction positive et quelques cas d’antagonisme ont même été rapportés. Elle ne semble pas être intéressante en clinique. A l’opposé, l’association terbinafine et dérivés azolés est souvent synergique. L’association des échinocandines avec les dérivés azolés ou avec l’amphotéricine B peut être synergique dans le traitement de l’aspergillose. Un antagonisme entre l’anidulafungine et le voriconazole ou le posaconazole a été observé pour Candida spp. in vitro. In vitro, la polymyxine B, un antibiotique antibactérien a une activité fongicide sur Cryptococcus neoformans si elle est associée au fluconazole, l’association étant synergique (Zhai et al., 2010). Des recommandations concernant l’usage des associations d’antifongiques dans le traitement des mycoses systémiques de l’homme, publiées par la Société Américaine des Maladies Infectieuses (American Infectious Disease Society) sont données dans l’annexe XI. Il est recommandé de réserver l’usage des associations d’antifongiques aux malades atteints de mycoses systémiques graves, en particulier lorsqu’ils sont immunodéprimés et/ou lorsque des souches résistantes sont impliquées. L’emploi séquentiel de différentes molécules : amphotéricine B et flucytosine initialement puis fluconazole dans la cryptococcose neuroméningée, une échinocandine puis du fluconazole dans les candidémies, semble être une stratégie d’avenir (Kontoyiannis et Lewis, 2004 ; Johnson et Perfect, 2007). 86 87 Tableau XVII. Comparaison des différentes interactions entre deux antifongiques in vitro, in vivo sur modèle animal et in vivo d’après des cas cliniques (Cuenca-Estrella, 2004). Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Association In vitro In vivo modèle animal In vitro In vivo modèle animal In vitro In vivo modèle animal d’antifongiques Absence Absence Synergie = AmpB > AmpB (synergie) = AmpB AmpB + Fc (synergie) (absence) (antagonisme) Absence Absence Absence < AmpB = AmpB = AmpB (antagonisme) (antagonisme) AmpB + azolés (antagonisme) > azolés > azolés > azolés (synergie) (synergie) (synergie) Absence Synergie (antagonisme) = azolés > azolés Absence = azolés Azolés + Fc (absence) (synergie) Antagonisme Absence AmpB + Tbf (absence) Synergie Synergie Azolés + Tbf (absence) (absence) Absence Absence Absence Absence > monothérapies AmpB + echino (synergie) (synergie) (synergie) Absence Absence Absence Absence > monothérapies Azolés + echino (synergie) (synergie) (synergie) Pour les tests in vitro, les interactions obtenues pour chaque association d’antifongiques sont classées par ordre de fréquence décroissante d’après la littérature. Pour les modèles expérimentaux in vivo sur animal, les symboles « = X », « < X » et « > X » signifient respectivement que l’effet obtenu in vivo par l’association est égal, inférieur ou supérieur à l’effet obtenu avec la molécule X utilisée seule en monothérapie. En blanc : absence de données. AmpB : amphotéricineB ; Fc : flucytosine ; Tbf : terbinafine ; échino : échinocandines IV. RÉSISTANCE DES MYCÈTES AUX ANTIFONGIQUES A. DÉFINITIONS Trois types de résistance peuvent être distingués. La résistance naturelle caractérise toutes les souches d’une même espèce ou d’un même genre et peut être due à une absence de concentration de l’antifongique dans la cellule ou à une faible affinité de l’antibiotique pour sa cible. La structure de leur paroi rend les espèces du genre Candida naturellement résistantes au tolnaftate par absence d’entrée de l’antibiotique dans la cellule. C’est également un mécanisme d’imperméabilité qui est impliqué dans la résistance naturelle des mycètes, à l’exception des dermatophytes, à la griséofulvine : il y a en effet absence d’un système de transport énergie dépendant de l’antifongique. La résistance naturelle (de faible niveau) de Candida krusei au fluconazole s’explique par l’existence, chez cette espèce, d’une pompe d’efflux pour laquelle le fluconazole est un bon substrat, l’efflux étant supérieur à celui observé chez Candida albicans ; de plus la cible de Candida krusei a une affinité plus faible pour le fluconazole (Yang et Lo, 2001). L’emploi de cet antifongique peut entraîner le remplacement de l’espèce endogène sensible, Candida albicans, par une espèce résistante du même genre. Ce phénomène est particulièrement observé chez les individus immunodéprimés. Chez Cryptococcus neoformans, une résistance hétérogène au fluconazole est décrite (Sionov et al., 2009) : - la majeure partie des cellules d’une population sont sensibles et une souspopulation est résistante ; - la population résistante peut s’adapter à des concentrations fortes de fluconazole. C’est ce phénomène réversible qui se produit en présence de fluconazole, donc au cours d’un traitement. - Les cellules sensibles ne peuvent pas être purifiées à partir de la souche hétérorésistante. Le mécanisme de cette résistance n’est pas connu. Une résistance acquise fait suite à une modification génétique. Une souche de mycète devient résistante lorsque, appartenant à une espèce naturellement sensible à un antifongique, elle est apte à tolérer des concentrations de cet antifongique nettement plus élevées que celles qui inhibent la croissance in vitro de la majorité des souches dites sensibles de la même espèce. La résistance acquise, au sens microbiologique, se traduit par une augmentation des CMI. Au sens clinique, la résistance acquise se définit comme un échec thérapeutique lors d’un traitement dans les conditions usuelles (dose, fréquence, voie d’administration…). Les deux définitions ne sont pas obligatoirement superposables : une faible augmentation des CMI 88 n’entraîne pas obligatoirement la catégorisation clinique de la souche comme résistante. Un échec thérapeutique peut avoir d’autres causes que l’acquisition d’un mécanisme de résistance par la souche responsable de la mycose : l’activité uniquement fongistatique de l’antibiotique peut en être la cause mais c’est le statut immunitaire de l’hôte qui joue un rôle prépondérant dans l’évolution de la maladie sous traitement. Le site infectieux (organes « séquestrés » comme le cerveau ou l’œil), la présence d’abcès, l’observance du traitement, souvent de longue durée, interviennent aussi. La résistance acquise doit être distinguée de la résistance adaptative qui est liée à des modifications physiologiques transitoires du mycète. Suite à un premier contact avec l’antifongique, la CMI augmente puis elle diminue en l’absence de l’antibiotique. L’augmentation de l’expression de la pompe d’efflux Afu MDR4 en présence de voriconazole a été démontrée (Rajendran et al., 2011). Le phénomène d’Eagle ou effet paradoxal, c’est-à-dire l’aptitude de levures et de moisissures à croître en présence de concentrations d’échinocandines supérieures aux CMI, correspond à une résistance adaptative. Chez Candida albicans, l’expression de certains gènes est modifiée en présence de caspofungine (Espinel-Ingroff, 2008). Le phénomène d’Eagle se traduit chez Candida spp. par des modifications morphologiques (absence de filamentation, septes anormaux, etc…), la disparition de la couche de β-1,3 glucane de la paroi et l’accumulation de chitine (Bizerra et al., 2011). Les cellules de mycètes participant à des biofilms, des communautés de micro-organismes adhérents entre eux et à un support endogène ou exogène (prothèse, cathéter…) et produisant une matrice extracellulaire de polymères sont plus résistantes que les cellules planctoniques. Pour différentes espèces de Candida et pour Aspergillus fumigatus, les CMI de voriconazole, d’échinocandine et d’amphotéricine B pour des cellules planctoniques sont inférieures aux CMI pour des cellules issues de biofilms (Fiori et al., 2011). Au cours de leur croissance, les champignons filamenteux et dimorphiques présentent des morphotypes différents, correspondant chacun à un stade de leur développement. Mowat et al. (2008) ont mis en évidence que les conidies d’Aspergillus fumigatus (formes cellulaires utilisées pour évaluer l’activité in vitro d’un antifongique) sont plus sensibles au voriconazole et à la caspofungine que les structures filamenteuses multicellulaires, ce qui peut expliquer la plus ou moins grande efficacité des traitements ; l’amphotéricine B présente l’avantage de conserver son activité sur les différents morphotypes. 89 B. BASES GÉNÉTIQUES ANTIFONGIQUES DE LA RÉSISTANCE AUX Les mutations peuvent concerner un gène de structure, codant pour la cible de l’antifongique, ou un gène régulateur, par exemple les gènes contrôlant l’expression des pompes d’efflux (niveau de transcription modifié par mutation d’une région promotrice ou par mutation d’un gène codant pour un facteur de transcription). L’augmentation des CMI se fait souvent par échelons par accumulation de mutations dans un gène ; ceci est aussi observé par l’addition séquentielle de différents mécanismes de résistance. Les champignons étant diploïdes, la résistance peut n’être observée que lors de la perte de l’hétérozygotie. Ceci est décrit pour Candida albicans ou Candida tropicalis et la 5flucytosine (White et al., 1998 ; Chen et al., 2011) et pour Candida albicans et les échinocandines (Niimi et al., 2010). La résistance peut aussi résulter de l’amplification de gènes. Chez Candida glabrata, l’amplification d’ERG11, elle-même due à la duplication du chromosome 5 qui contient ce gène, est à l’origine de la résistance au fluconazole (Vanden Bossche et al., 2003). Un haut niveau de résistance à la terbinafine a été observé chez Aspergillus fumigatus lors de l’augmentation du nombre de copies du gène codant pour la squalène époxidase (MartinezRossi et al., 2008). La résistance aux polyènes pourrait aussi être due à une altération du nombre de chromosomes, comme chez la souche productrice de l’amphotéricine B (Yang et Lo, 2001). Enfin, la résistance peut faire suite à des phénomènes de recombinaison lors de la mitose. Coste et al. (2007) ont décrit la séquence des événements génétiques chez les souches de Candida albicans résistantes aux azolés : - étape 1 ; mutations dans ERG11 (codant pour la cible) et TAC1 (Transcriptional Activator of CDR gene) (codant pour un activateur transcriptionnel des gènes CDR1/2) - étape 2 ; perte de l’hétérozygotie pour ERG11 et TAC1 par différents mécanismes incluant perte chromosomique et duplication, recombinaison mitotique mettant en jeu le bras gauche du chromosome 5, et pour TAC1 uniquement conversion génique ou mutation du deuxième allèle - étape 3 ; acquisition d’un isochromosome. Les souches mutantes peuvent présenter un moindre « fitness » et être contre-sélectionnées en l’absence de l’antibiotique. Ce serait le cas pour les souches de Candida albicans résistantes aux azolés par mutation d’ERG3 (Sanglard, 2003), ou pour des souches de Candida glabrata résistantes au fluconazole de phénotype HFAR (High Frequence Azole Resistance = 10-3 à 104 ) qui n’ont pas d’ADN mitochondrial et qui in vitro donnent naissance à des colonies de petite taille (Vanden Bossche et al., 2003). 90 C. MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIFONGIQUES (White et al., 1998 ; Ghannoum et Rice, 1999 ; Yang et Lo, 2001 ; Kontoyiannis et Lewis, 2002 ; Vanden Bossche et al., 2003 ; Espinel-Ingroff, 2008) L’antifongique doit pénétrer dans la cellule fongique intact et se fixer sur sa cible pour perturber le fonctionnement cellulaire et parvenir à un effet fongistatique. Deux mécanismes moléculaires de résistance aux antifongiques (Ghannoum et Rice, 1999) sont décrits chez les champignons (figure 14) : - la modification ou la surexpression de la cible - la surexpression de pompes membranaires d’efflux, ce qui diminue l’accumulation dans la cellule de l’antibiotique Figure 14. Schématisation des potentiels mécanismes moléculaires de résistance des champignons aux antifongiques. Les mécanismes en gras sont ceux décrits (d’après Yang et Lo, 2001). 1. Défaut d’entrée 3. Modification de la cible 5. Inactivation de la molécule 2. Surexpression de pompes d’efflux 4. Surexpression de la cible Molécule antifongique active Pompe d’efflux Cible de l’antifongique Cible altérée / modifiée Molécule inactivée antifongique 91 1. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX DÉRIVÉS AZOLÉS Deux principaux mécanismes de résistance aux azolés sont décrits : la surexpression de pompes d’efflux multidrogues et des modifications de la cible (Figure 15). Figure 15. Schématisation des principaux mécanismes de résistance de Candida spp. aux azolés (White et al., 1998). AZOLES CDR1 Azolés MDR1 ? Fluconazole Ergostérol Erg11 Erg11 Ergostérol Azolés terbinafine MDR1 ? CDR1 Fluconazole AZOLES Enzymes impliquées dans le processus de synthèse de l’ergostérol (en rouge : enzyme cible des azolés) Enzyme modifiée 92 a. Diminution de la concentration intracellulaire De très nombreuses pompes d’efflux, permettant l’expulsion rapide de plusieurs toxiques, sont décrites chez les champignons microscopiques. Celles impliquées dans la résistance aux azolés appartiennent à deux familles, la famille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassettes) et la famille des transporteurs MFS (Major Facilitator Superfamily). Chez Aspergillus fumigatus, il y aurait 279 et 49 transporteurs appartenant respectivement aux familles MFS et ABC. La résistance aux azolés par efflux est décrite principalement chez les Candida (Candida albicans, Candida glabrata, Candida dubliniensis, Candida tropicalis). Elle est due à la surexpression du gène CDR1 (Candida Drug Resistance) codant pour une pompe de la famille ABC ou du gène MDR1 (Multi Drug Resistance), codant pour une pompe de la famille des MFS. Le mécanisme de surexpression n’est pas connu précisément : l’augmentation de la concentration en ARNm pourrait être due, entre autres, à une amplification génique ou à des mutations de la région promotrice du gène ou à des mutations des facteurs de transcription (Mogavero et al., 2011). Suivant la spécificité des substrats transportés, la résistance est croisée ou pas. Ainsi, la surexpression de CDR1 est responsable d’une résistance aux azolés et à la terbinafine et celle de MDR1, d’une résistance isolée au fluconazole. L’effet antagoniste de l’albendazole ou de la sulfadiazine sur des azolés (kétoconazole, fluconazole, itraconazole) chez Candida albicans serait dû à l’augmentation de l’expression de Cdr 1p (ou de Cdr 2p) en présence de ces substances qui sont des substrats et des inducteurs de cette pompe multidrogue (Henry et al., 1999). Un mécanisme d’efflux a aussi été rapporté pour la résistance à des azolés chez Cryptococcus neoformans (Cne MDR1). b. Modifications de la cible La cible principale des azolés est la 14-α-déméthylase qui intervient dans la synthèse de l’ergostérol et est synthétisée par le gène ERG11 (CYP51). Plusieurs mécanismes modifiant la qualité et/ou la quantité de cette enzyme cible sont à l’origine de résistance des mycètes vis-àvis des azolés. Des modifications ponctuelles dans ERG11 chez Candida albicans ou dans CYP51A chez Aspergillus fumigatus diminuent l’affinité de l’azolé pour sa cible. Seules des mutations en des positions déterminées entraînent une résistance. Bien que la cible soit modifiée, la résistance n’est pas obligatoirement croisée pour l’ensemble des azolés. Des Candida mutants sensibles à l’itraconazole et résistants au fluconazole sont décrits : la différence de sensibilité serait due à l’instabilité de la fixation du fluconazole, une molécule hydrophile, sur le site actif de l’enzyme (Vanden Bossche et al., 2003). 93 La surexpression de la 14-α-déméthylase est un mécanisme de résistance aux azolés décrit chez Candida glabrata, Candida dubliniensis, Candida albicans et Aspergillus fumigatus. La présence en grande quantité d’ergostérol dans les membranes plasmiques est secondaire à l’augmentation de la transcription d’ERG11 ou à sa duplication. La résistance serait croisée entre tous les azolés. c. Autres mécanismes La modification de la composition membranaire affecte ses fonctions et sa fluidité. Néanmoins, il a été montré que la présence de l’érgostérol n’est pas indispensable au bon fonctionnement de la cellule fongique et le 14-méthylfecostérol peut assurer certaines fonctions de l’ergostérol. Chez Candida albicans, des mutations dans ERG3, provoquant des résistances au fluconazole, à l’itraconazole, au voriconazole, au kétoconazole et au clotrimazole (Martel et al., 2010), permettent la synthèse de stérols membranaires différents de l’ergostérol. La résistance de haut niveau aux azolés, en particulier chez Candida, n’est quasiment jamais due à un unique mécanisme. Les mutations, qui s’accumulent au cours du temps, aboutissent à un phénotype résistant par plusieurs mécanismes. Ce phénomène a été mis en évidence par un suivi des CMI de fluconazole pour des souches de Candida albicans chez des patients sidéens tout au long du traitement. L’augmentation initiale des CMI était associée à la surexpression de la pompe d’efflux MDR1 puis, ultérieurement, à trois altérations du gène ERG11 (mutation, recombinaison mitotique, conversion génique et surexpression) suivies enfin d’une surexpression de la pompe d’efflux CDR1 (White et al., 1998). 2. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE À LA TERBINAFINE La résistance, rapportée chez Trichophyton rubrum et des Aspergillus spp., est due à des mutations non sens du gène codant pour la squalène époxidase. La terbinafine étant un substrat de la pompe d’efflux multidrogue CDR1 chez Candida albicans, la surexpression pourrait être un mécanisme de résistance potentiel. Un cas de résistance croisée entre le fluconazole et la terbinafine a été rapporté sur une souche de Candida glabrata (Ghannoum et Rice, 1999). Un autre mécanisme de résistance, la surexpression de la squalène époxidase, a été mis en évidence chez Aspergillus fumigatus (Martinez-Rossi et al., 2008). 94 3. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX POLYÈNES La résistance à l’amphotéricine B est un phénomène rare décrit chez Candida et Cryptococcus. Son mécanisme n’est pas connu. La résistance résulterait d’une diminution de la capacité de l’amphotéricine B à se fixer sur l’ergostérol des membranes plasmatiques suite à : une diminution de la teneur de la membrane plasmatique en ergostérol et/ou au remplacement des stérols permettant la fixation des polyènes par d’autres stérols pour lesquels l’affinité est moindre. Ces modifications pourraient être secondaires à des mutations dans les gènes codant pour des enzymes impliquées dans la synthèse de l’ergostérol. 4. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE À LA 5-FLUOROCYTOSINE Trois mécanismes de résistance sont reconnus suite à des mutations : - l’altération de la purine-cytosine perméase (fcy2) permettant l’entrée de la 5FC dans la cellule - l’altération de la cytosine désaminase impliquée dans la conversion de la 5-FC en 5-fluorouracile (gène fcy1) - l’altération de l’uracil phosphoribosyltransférase (fur I) intervenant dans la conversion du 5-fluorouracile en 5-fluorouridine monophosphate. L’inactivation de fcy1 ou fcy2 chez Candida lusitaniae est responsable d’une résistance au fluconazole. L’impact clinique de cette résistance est important (Espinel-Ingroff, 2008). La proportion des mutants est élevée chez Candida albicans et Cryptococcus neoformans. Chez Candida albicans, la résistance primaire (mutants existants dans toute population sensible) concernerait 10 % des souches et serait due à une imperméabilité ; la résistance secondaire (mutants sélectionnés sous traitement) s’élèverait à 30 % suite à des mutations dans fcy1 et/ou furI. La flucytosine ne doit donc pas être utilisée en monothérapie. Dans les méningites à Cryptococcus neoformans, la fréquence d’apparition d’isolats résistants était de 20 à 30 % des cas lors de traitement par la seule flucytosine et de 2 à 3 % si elle était associée à l’amphotéricine B (Vanden Bossche, 1997). 5. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ÉCHINOCANDINES Les échinocandines ont pour cible principale la protéine Fks1 du complexe enzymatique β1,3-D-glucane synthétase. Chez plusieurs espèces de Candida dont Candida albicans et pour Aspergillus fumigatus, des mutations de fsk1 dans des régions spécifiques (Ca Fsk1 641-649 notamment) provoquent une augmentation des CMI. La résistance est croisée pour les trois composés de cette famille mais l’augmentation relative des CMI est plus élevée pour la micafungine et la caspofungine chez Candida albicans. 95 D. ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIFONGIQUES En médecine humaine, l’antifongigramme est réalisé plus rarement que l’antibiogramme et réservé aux cas de mycoses systémiques chez des patients immunodéprimés, en particulier lorsque l’agent infectieux compte parmi les mycètes ayant développé des phénomènes de résistance : Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Trichophyton rubrum (Rex et al., 2001). Les données d’enquêtes multicentriques sur la prévalence de la résistance aux antifongiques revêtent une importance particulière pour le choix du traitement de première intention. Elles existent pour les souches humaines et Candida spp. isolés d’infections invasives (Pfaller et al., 2006 et 2011) et, dans une moindre mesure, pour Aspergillus spp. (Bueid et al., 2010 ; Arabatzis et al., 2011) et Cryptococcus neoformans (Govender et al., 2011). Les fréquences de résistance dépendent de la zone géographique d’étude, de l’origine des souches (nosocomiale ou communautaire), de l’espèce (Candida glabrata versus les autres Candida) et de la molécule testée (résistance aux azolés fréquente, résistance à l’amphotéricine B rare). Des données ont aussi été publiées pour Cryptococcus gattii (Hagen et al., 2010). En médecine vétérinaire, l’utilisation de l’antifongigramme est exceptionnelle. Les méthodes de référence Nord Américaine et Européenne peuvent être utilisées pour les souches animales mais il n’existe pas de valeurs critiques des CMI permettant la catégorisation clinique pour les mycoses animales. Les études sur la sensibilité des souches animales aux antifongiques sont rares. Des souches d’Aspergillus fumigatus isolées d’oiseaux sauvages et domestiques résistantes au voriconazole et à l’itraconazole ont été décrites (Beernaert et al., 2009). D’après Lyskova et al. (2007), les levures isolées chez des chiens lors d’otites externes, Malassezia pachydermatis (31 % des animaux) et Candida spp. (3 % des animaux) sont sensibles à toutes les molécules testées (amphotéricine B, nystatine, clotrimazole, miconazole, kétoconazole, éconazole, itraconazole, ciclopirox olamine) sauf 4,4 % des souches de Malassezia pachydermatis qui sont résistantes au fluconazole. Une étude Brésilienne, citée par ces auteurs, rapporte des fréquences de résistance de Malassezia pachydermatis aux azolés bien supérieures et atteignant 71 % pour l’itraconazole. Les résultats de Klein et Müller (1999), pour 52 souches isolées d’otites externes chez le chien et le chat sont en accord avec ceux de Lyskova et al. (2007) avec des fréquences de résistance variant de 0 % pour le kétoconazole, l’éconazole et la nystatine à 2-4 % pour le clotrimazole et le miconazole. 96 V. L’ANTIFONGIGRAMME L’antifongigramme permet de déterminer la sensibilité d’une souche de mycète à plusieurs antifongiques par mesure in vitro des CMI de chaque molécule vis-à-vis de la souche. Son intérêt réside, comme pour l’antibiogramme, dans le fait de pouvoir prédire, avec une bonne probabilité, un succès ou un échec thérapeutique. Trois problèmes limitent les recours à l’antifongigramme. - Des techniques standards ne sont définies par le CLSI et l’EUCAST que pour un nombre limité d’espèces : les levures et les champignons filamenteux produisant des conidies. Il a été établi que les CMI pour des fragments d’hyphes sont supérieures à celles obtenues avec un inoculum constitué de conidies. Ces techniques ne s’appliquent pas aux dermatophytes (Ghannoum et al., 2004). Les arthrospores de Trichophyton rubrum induites expérimentalement in vitro sont plus résistantes aux antifongiques que les hyphes (Martinez-Rossi et al., 2008). - Les critères de catégorisation clinique définis par le CLSI ou l’EUCAST ne concernent que quelques couples antibiotique – espèce de mycète et la valeur prédictive de l’antifongigramme est faible dans les autres cas. - Enfin, la technique de microdilution ne peut être utilisée en routine car elle est lourde à mettre en œuvre. Des techniques alternatives sont utilisées par les laboratoires de mycologie. L’automate VITEK 2 (bioMérieux) permet l’identification des levures et la détermination de leur sensibilité à l’amphotéricine B, au fluconazole, au voriconazole et à la flucytosine (carte AST-YS01). Pour chaque souche, l’inhibition de la croissance en présence de différentes concentrations d’antibiotiques est mesurée et rapportée à la CMI par des algorithmes protégés par la propriété industrielle. La réponse est obtenue, en moyenne, en 15,5 heures pour Candida sp. mais en 34 heures pour Cryptococcus neoformans. Le pourcentage d’erreurs très majeures par rapport à la technique de référence de l’EUCAST (souches résistantes rendues sensibles) est de 2,6 % ; ces erreurs concernent le fluconazole et des souches de croissance lente (Cuenca-Estrella et al., 2010). Trek Diagnostic Systems (East Grinstecal, Royaume-Uni) commercialise des microplaques (Sensititre Yeast One Y010), contenant, sous forme lyophilisée, différentes concentrations d’amphotéricine B, de fluconazole, de voriconazole, d’itraconazole, de posaconazole, de flucytosine, de micafungine, de caspofungine et d’anidulafungine permettant la mesure des CMI pour des levures non exigeantes et à croissance rapide. Après ensemencement et incubation, la croissance est repérée par le changement de couleur d’un indicateur d’oxydoréduction, l’alamar blue, ou par une émission de fluorescence. La technique est semiautomatisable. Comme pour la détermination de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques, des techniques de diffusion ont été développées. Le CLSI a publié deux standards pour les levures (M 44-A2, 2009) et pour les champignons filamenteux non dermatophytes (M 51-A, 2010). Le milieu 97 pour les levures est une gélose de Mueller-Hinton supplémentée par 2 % de glucose. La gélose est ensemencée par écouvillonnage d’une suspension d’opacité équivalente à 0,5 dans la gamme de MacFarland. L’incubation est de 18 à 24 h (48 h pour Cryptococcus) à 35°-37°C. Des disques de fluconazole, de voriconazole, d’itraconazole, d’amphotéricine B et de caspofungine sont commercialisés par plusieurs industriels. L’adjonction de bleu de méthylène (0,5 mg/L) au milieu peut aider à la lecture des diamètres des zones d’inhibition. Le tableau XVIII fournit des critères d’interprétation (Espinel-Ingroff, 2008). Tableau XVIII. Diamètres critiques (mm) pour la catégorisation clinique (EspinelIngroff, 2008). Candida * Filamenteux ** S S-DD R S S-DD R 15-18 Fluconazole ≥ 19 ≤ 14 ([c] sanguines > 400 mg/dose) 14-16 Voriconazole ≥ 17 ≤ 13 ≥ 17 14-16 ≤ 13 ([c] plasmatiques > 0,5 mg/L) Itraconazole ≥ 17 14-16 ≤ 13 Posaconazole Caspofungine ≥ 17 14-16 ≤ 13 Amphotéricine ≥ 15 13-14 ≤ 13 B S = Sensible ; R = Résistant ; S-DD = Sensibilité Dose Dépendante * pour le fluconazole, données essentiellement pour les candidoses des muqueuses ; pour l’itraconazole, données uniquement pour les candidoses ** catégorisation sur des données microbiologiques Un E-test (bioMérieux) a été développé pour la mesure des CMI de fluconazole, d’itraconazole, de voriconazole, de flucytosine et d’amphotéricine B pour Candida spp. et Cryptococcus neoformans. C’est un test de diffusion utilisant une bandelette avec un gradient continu de concentration en antibiotiques. La CMI est lue à l’intersection entre la zone d’inhibition et la bandelette (Figure 16). Le milieu recommandé par bioMérieux est du RPMI 1640 + 2 % de glucose + MOPS + 1,5 % de Bacto Agar. 98 Figure 16. Mesure de la CMI de flucytosine pour une souche de levure par E-test (CMI = 1 µg/mL). 99 VI. TOXICITÉ ET EFFETS INDÉSIRABLES DES ANTIFONGIQUES Les antibiotiques antifongiques, qui ont pour cible des cellules eucaryotes, ont une toxicité plus élevée que celle des antibiotiques antibactériens. Tous les antifongiques peuvent générer des effets secondaires. Néanmoins certains ont une toxicité plus importante : l’amphotéricine B et, parmi les azolés, le miconazole ; la griséofulvine est toxique pour le chat. Peu de données sont rapportées concernant les effets indésirables chez l’animal en particulier pour les molécules récentes et pour les espèces autres que les carnivores domestiques (Giguère, 2006 ; Plumb, 2004 ; Davis et al., 2009) (Tableau XX). Aussi, les principales données toxicologiques humaines seront développées (Carbon et al., 1994 ; Bryskier, 1999). La toxicologie de la reproduction sera traitée à part étant donnée son importance en médecine vétérinaire. A. L’AMPHOTÉRICINE B L’amphotéricine B est une molécule très toxique, l’atteinte rénale étant le risque majeur ce qui limite son utilisation en pratique. Cet effet toxique a été rapporté chez le chien et, de manière moins fréquente, chez le chat. La toxicité n’est observée que lors d’administration par voie générale, l’amphotéricine B n’étant pas absorbée au niveau du tube digestif (et donc inefficace per os dans le traitement des mycoses systémiques). La diminution de la filtration glomérulaire est secondaire à une vasoconstriction artérielle. Il y a aussi une atteinte tubulaire (anse de Henlé et tube contourné proximal). La toxicité rénale est réversible à l’arrêt du traitement mais lentement et si une dose maximale tolérable n’a pas été dépassée. La néphrotoxicité est dose-dépendante. Elle se développe chez le chien et le chat dans les trois à quatre semaines qui suivent l’initiation du traitement. Elle se traduit par une acidose métabolique avec hyperazotémie, oligurie, cylindrurie sans protéinurie, fuite potassique et magnésienne. Le deuxième effet toxique rapporté de l’amphotéricine B, une hypokaliémie et, dans une moindre mesure une hypomagnésiémie, est dû à la tubulopathie et est responsable d’arythmies cardiaques et de baisse de la tension artérielle. Cette toxicité cardiovasculaire est plus rare chez les carnivores domestiques que chez l’homme. L’amphotéricine B est aussi responsable d’une anémie normochrome normocytaire par insuffisance de production de l’érythropoïétine. L’amphotéricine B est irritante et peut causer des thrombophlébites au point d’injection. Le risque de toxicité rénale peut être prévenu de plusieurs façons. Le respect de la posologie est impératif. Il n’y a pas de consensus en médecine vétérinaire sur la posologie d’amphotéricine B, la dose totale administrable et la durée du traitement (Tableau XIX). 100 Des troubles cardiaques sont décrits chez le chien pour des posologies comprises entre 2 et 5 mg/kg (arythmies) qui, à des doses supérieures à 5 mg/kg peuvent entraîner la mort (Butler et Hill, 1964). Chez le chien, pour la forme conventionnelle, la posologie varie de 0,25 à 1 mg/kg/j. La fluidothérapie peut permettre de réduire les risques de toxicité rénale. L’administration de mannitol (2 g/kg (Butler et Hill, 1964)) en perfusion concomitamment à l’amphotéricine B a été proposée. Cependant, une réduction de l’efficacité de l’antifongique dans certaines mycoses, en particulier les blastomycoses, a été rapportée. La perfusion d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (50 mL/kg) avant et après l’administration d’amphotéricine B pour augmenter la charge sodique peut être associée (Cortadellas, 2003). L’administration d’amphotéricine B chez l’animal est faite par perfusion IV lente dans du glucose à 5 %. Le traitement doit être initié avec des posologies inférieures qui seront ensuite progressivement augmentées. Chez l’homme, en début de traitement, une réaction due à la libération de cytokines avec fièvre, troubles digestifs, baisse de la tension artérielle est souvent observée. La perfusion lente est donc préconisée. Sinon l’injection IV est fractionnée : ¼ de la dose est administre puis le reste après un délai de quelques minutes si aucun trouble n’apparaît. L’administration un jour sur deux diminue la toxicité rénale (Butler et Hill, 1964). Il faudrait également privilégier les formes non conventionnelles d’amphotéricine B : notamment les formulations liposomales, 8 à 10 fois moins toxiques pour le rein, mais elles ne sont pas disponibles en médecine vétérinaire. La surveillance des paramètres rénaux des animaux traités au moins deux fois par semaine est indispensable. Les paramètres urinaires, cylindrurie, et sanguins, urémie et créatininémie, permettraient une détection plus précoce de la néphrotoxicité. Lorsque les taux d’urée sanguine dépassent 40 mg/dL chez le chien, il convient de suspendre le traitement. Sa reprise requiert un retour à la norme de l’urémie et de la créatininémie. 101 Conventionnelle Liposomale Liposomale Liposomale Conventionnelle Conventionnelle Conventionnelle Chat Cheval Volaille Furet Lapin Rongeur Liposomale Conventionnelle Formulation Chien et chat Chien Espèces Candidose Phycomycose Histoplasmose pulmonaire Candidose systémique Candidose articulaire Cryptococcose Aspergillose Mycose systémique Cryptococcose Blastomycose Maladie 1 mg/kg/j IV 0,43 mg/kg PO ou 0,11 mg/kg SC 0,4-0,8 mg/kg IV 1 fois/semaine jusqu’à la dose cumulative de 7-25 mg 0,5 mg/kg/j IV dans 1L de glucose 5% perfusé sur 1h 1,5 mg/kg 2-3 fois/j pendant 3-7 jours, dilué au 1/50 avec du glucose 5% 0,33-0,89 mg/kg/j IV dans 1L de glucose 5% 0,1-0,5 mg/kg/j IV dans 1L de glucose 5%, perfusé sur 4 à 6 h 0,3-0,6 mg/kg/j IV dans 1L de glucose 5% 102 Posologie et durée du traitement 0,5 mg/kg dans du dextrose à 5% en perfusion IV pendant 4 à 6 heures toutes les 48 heures. Une dose test de 0,25 mg/kg est recommandée. 1 mg/kg IV chaque jour jusqu’à atteindre une dose cumulative de 8 à 12 mg/kg 2-3 mg/kg IV 3 fois par semaine, diluée dans du glucose 5% pour atteindre une concentration de 1 mg/mL pendant 9 à 12 traitements. Dose cumulative : 24-27 mg/kg 0,5-0,8 mg/kg SC dans 400 ml (NaCl 0,45% + glucose 2%) pour le chat et 500 mL pour le chien 2 fois par semaine jusqu’à une dose cumulative de 8-26 mg/kg 1 mg/kg IV 3 fois par semaine dilué dans du glucose 5% pour atteindre une concentration de 1 mg/mL, pendant 12 traitements 0,38 mg/kg/j progressivement augmenté jusque 1,47 mg/kg IV dans 1L de glucose à 5% Tableau XIX. Protocoles d’utilisation de l’amphotéricine B chez les animaux domestiques (Davis et al., 2009). B. LES AZOLÉS Trois principaux effets toxiques sont documentés pour les azolés : digestif, hépatique et une intolérance cutanée. La toxicité dépend de la molécule : le miconazole ne doit pas être employé par voie générale ; outre les effets secondaires déjà cités, il est irritant par voie veineuse et il y a un fort risque d’accidents cardiovasculaires. Parmi les azolés systémiques, le kétoconazole est plus toxique que le fluconazole ; l’itraconazole a une toxicité réduite et les effets secondaires sont rares. Le chat ets très sensible aux effets toxiques du kétoconazole : anorexie, dépression, perte de poids et diarrhée. Ils sont généralement dose dépendants ; une diminution de la dose, éventuellement fractionnée et administrée pendant les repas, peut les limiter. L’anorexie semble être l’effet secondaire le plus rencontré dans les traitements par le fluconazole. Chez le chien, la toxicité de l’itraconazole se manifeste souvent par une anorexie qui apparaît au cours du deuxième mois de traitement. Dans l’espèce féline, les troubles gastro-intestinaux (anorexie, perte de poids, vomissements) provoqués par l’itraconazole sont dose-dépendants. Des troubles gastro-intestinaux, sans plus de précision sur leur nature et leur intensité ont été rapportés chez un chat traité par du voriconazole. Le kétoconazole peut être responsable d’hépatites médicamenteuses allant de l’augmentation des enzymes hépatiques à l’hépatite cytolytique. Cette toxicité ne semble pas être dosedépendante ; son mécanisme est encore mal connu mais des études chez le rat suggèrent qu’un stress oxydatif en serait responsable (Amin, 2008). Ces hépatites sont plus fréquentes chez le chat que chez le chien. Dans de nombreux cas, une élévation des enzymes hépatiques sera uniquement notée. Ce n’est que lorsque des signes cliniques se surajoutent que la dose devra être diminuée, voire le traitement arrêté. Suite à l’administration d’itraconazole à des doses supérieures à 80 mg/kg/j, une hépatite médicamenteuse peut être développée chez le chien. Un seul cas d’hépatite mortelle imputé à l’itraconazole a été rapporté chez le chat. Une surveillance des paramètres hépatiques est conseillée au cours du traitement. Une élévation des enzymes hépatiques associée à des troubles digestifs dont l’anorexie doit conduire à une réduction de la dose voire à l’arrêt du traitement. Outre les effets digestifs, les effets secondaires rapportés chez le chien lors de traitement par du kétoconazole sont d’ordre dermatologique : alopécie, prurit. Souvent associés à des thérapies longues, ils sont réversibles à l’arrêt du traitement. Des réactions cutanées ont été décrites lors de traitement par l’itraconazole chez le chien : vasculite, œdème des membres, ulcération. Sept pour cent des chiens recevant une dose de 10 mg/kg/j pourraient être concernés par ces réactions qui rétrocèdent généralement avec l’arrêt du traitement. Un cas d’éruption cutanée chez le chat suite à l’administration d’itraconazole a été rapporté. 103 L’ataxie et la dépression du système nerveux central sont les effets neurologiques les plus couramment rencontrés avec le kétoconazole. Cette neurotoxicité semble plus fréquente chez le chat que chez le chien. Des cas de cataracte survenus sur des chiens traités par du kétoconazole à des doses thérapeutiques pendant plus d’un an ont été décrits. Le mécanisme n’est pas connu. L’itraconazole peut avoir, dans de très rares cas chez l’homme un effet arythmogène en causant notamment des extrasystoles ventriculaires selon un mécanisme inconnu (Okamoto et al., 2007). Chez l’homme, mais aussi chez le chien anesthésié, il a été montré l’existence d’un inotropisme négatif corrélé à la dose d’itraconazole administrée. C. LA GRISÉOFULVINE Chez l’homme, les effets indésirables de la griséofulvine sont rares et font suite à des traitements prolongés. Chez le chat et le chien, des désordres digestifs, des vomissements, de la diarrhée ou une anorexie, peuvent être rencontrés de manière courante lors de l’utilisation de la griséofulvine à des doses thérapeutiques. L’administration pendant un repas est préférable à celle à jeun pour limiter ces troubles. Une augmentation des enzymes hépatiques est parfois rapportée lors de traitement par la griséofulvine. Le chat semble plus enclin à déclencher des symptômes d’atteinte hépatique tels qu’un ictère. Cette hépatotoxicité est toutefois rare. Les effets indésirables les plus importants de la griséofulvine sont rencontrés dans l’espèce féline. En effet, des cas de leucopénie, en particulier neutropénie, et d’anémie ont été rapportés dans cette espèce. Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés dans le développement de ces aplasies médullaires qui ne sont pas toujours réversibles : le jeune âge, le statut séro-positif pour le virus de l’immunodéficience féline (FIV) et la dose de griséofulvine administrée. Le mécanisme expliquant la corrélation entre le statut sérologique positif pour le FIV et la toxicité hématologique n’est pas connu. Il convient de rester prudent lors de l’utilisation de cet antifongique chez tous les chats, y compris ceux qui ne présentent pas de facteurs de risque : des cas de toxicité médullaire sont documentés chez des individus négatifs pour la sérologie du FIV et, à l’inverse, l’administration de fortes doses de griséofulvine dans le cadre d’un traitement prolongé sur huit chats n’a conduit à aucun effet secondaire. Avant l’initiation d’un traitement par la griséofulvine chez le chat il pourra donc être intéressant de dépister le virus FIV. Si le test est positif, l’opportunité de traiter avec un autre antifongique, en particulier l’itraconazole, pourra être envisagée. Au cours du traitement, une surveillance des paramètres hématologiques est conseillée. 104 D. LA FLUCYTOSINE Chez l’homme, la 5-FC est considérée comme peu toxique et les effets secondaires sont rares. Sont décrites : - Une toxicité digestive avec anorexie, vomissements, diarrhées (effet indésirable le plus fréquent). A des posologies élevées pendant des périodes prolongées, une colite ulcérative peut se déclencher. - Une toxicité hématologique : la flucytosine peut causer une aplasie médullaire affectant notamment la lignée leucocytaire. - Une toxicité hépatique avec augmentation des enzymes hépatiques - Une toxicité cutanée : la flucytosine peut causer chez le chien des éruptions cutanées avec dépigmentation, s’ulcérant secondairement. Ces lésions rétrocèdent dès l’arrêt du traitement. E. AUTRES ANTIFONGIQUES SYSTÉMIQUES Les effets secondaires à l’administration de terbinafine sont limités, cette molécule inhibant spécifiquement les squalène-époxidases fongiques (Jain et Sehgal, 2000). Elle peut occasionner chez le chat un prurit facial et, chez des carnivores, des troubles digestifs limités. Vomissements, dysorexie et diarrhée font partie des rares effets secondaires rapportés chez l’animal traité par la terbinafine. Chez l’homme, la caspofungine et la micafungine sont très bien tolérées (Bal, 2010). Les troubles gastro-intestinaux sont les plus fréquents lors d’administration d’antifongiques, viennent ensuite les effets secondaires cutanés. Des troubles neurologiques sont rapportés chez l’homme pour l’amphotéricine B, la griséofulvine, le kétoconazole et le miconazole (par voie générale). 105 Amphotéricine B (+++) Griséofulvine (chat : ++) 5-flucytosine (+) Voriconazole (+/--) Itraconazole (+/--) Fluconazole (+/-) Kétoconazole (+) Atteinte glomérulaire + tubulaire, hypokaliémie Anorexie Vomissements Diarrhées Anorexie Vomissements Diarrhées Colite ulcérative (posologies élevées) Anorexie Vomissements Diarrhées ? Anorexie Vomissements Diarrhées Anorexie Anorexie Vomissements Diarrhées Toxicité rénale Toxicité digestive Antifongique (importance de la toxicité) Augmentation enzymes hépatiques Augmentation enzymes hépatiques ? Augmentation enzymes hépatiques, hépatite fulminante ? Augmentation enzymes hépatiques, hépatite Toxicité hépatique Chez le chat : neutropénie, anémie Atteinte médullaire : leucopénie (thrombocytopénie) Anémie (thrombocytopénie) Toxicité hématologique Tableau XX. Toxicité des antifongiques. Fuite K+ : arythmie cardiaque Toxicité cardiovasculaire 106 Rash, photosensibilisation (homme) Chien : vascularite Chien : alopécie, prurit Rash (homme) Intolérance cutanée F. TOXICOLOGIE DE LA REPRODUCTION 1. TOXICITE ENDOCRINIENNE DES AZOLÉS Les dérivés azolés sont des inhibiteurs du CYP450. Ils peuvent également inhiber les systèmes enzymatiques dépendant du cytochrome P450 des mammifères. Les effets secondaires hormonaux de chaque composé sont directement conditionnés par la spécificité de la liaison aux enzymes fongiques : celle des imidazolés est inférieure à celle des triazolés. Le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le fluconazole ont une affinité décroissante pour le CYP450 des mammifères. Les azolés peuvent interférer dans la conversion du lanostérol en cholestérol, précurseur des stéroïdes (stéroïdes sexuels et corticostéroïdes). Aux doses thérapeutiques, le kétoconazole peut diminuer la concentration du cortisol et de la testostérone chez le chien. Gynécomastie, baisse de la libido et oligozoospermie ont été rapportées dans de rares cas chez l’homme mais jamais chez le chien et le chat. Chez le rat et chez l’homme, il a été montré que la diminution de la concentration sérique en testostérone est dose-dépendante et ne s’accompagne pas d’une augmentation des taux de lutropine (LH) et de follitropine (FSH), ce qui laisse penser que le kétoconazole perturberait le mécanisme de rétrocontrôle négatif s’exerçant sur l’hypophyse (Amin, 2008). L’itraconazole, dont l’affinité pour le CYP450 fongique est 125 fois plus grande que celle pour le CYP450 des mammifères, ne modifie pas les concentrations en testostérone et en cortisol chez le rat et le chien. A des posologies très élevées, la toxicité endocrinienne serait due à l’accumulation de précurseurs stéroïdiens à effet aldostérone-like. 2. EFFETS TÉRATOGÈNES ET EMBRYOTOXIQUES L’effet tératogène de la griséofulvine est bien documenté chez les animaux de laboratoire et chez le chat. De nombreuses anomalies congénitales ont été décrites dans cette espèce, en particulier dans les premières semaines de gestation : malformations cérébrales et squelettiques, fente palatine, atrésie anale, spina bifida, anophtalmie… Même si l’effet tératogène est suspecté chez le chien, aucun cas n’a fait l’objet de publication à ce jour. Chez le cheval, un cas d’anomalies congénitales comprenant microphtalmie bilatérale, brachygnathie et palatocheiloschesis a été rapporté chez un poulain né d’une jument traitée avec de la griséofulvine au cours du deuxième mois de gestation (Davis et al., 2009). Le kétoconazole est tératogène à haute dose chez le rat mais pas chez le lapin. Chez le chien, des momifications du fœtus et des avortements ont été décrits. Des études menées chez la souris ont montré que l’itraconazole et le fluconazole ont des effets tératogènes dépendant à la fois de la concentration et du temps d’exposition. Les dérivés triazolés, comme le 107 voriconazole et le posaconazole ont de forts potentiels tératogènes, entraînant notamment des anomalies du développement cérébral chez les rongeurs (Wiebe et Howard, 2009). La flucytosine, administrée par voie orale est tératogène et embryotoxique chez les animaux (Wiebe et Howard, 2009). G. CONSÉQUENCES, CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS D’EMPLOI, AJUSTEMENT THÉRAPEUTIQUE 1. INSUFFISANCE RÉNALE La demi-vie des antifongiques éliminés essentiellement par voie rénale (le fluconazole et la 5FC) augmente lors d’insuffisance rénale, ce qui peut favoriser leur toxicité. La flucytosine doit être utilisée avec précaution chez l’insuffisant rénal. Chez l’homme, il est conseillé de maintenir la concentration sérique à des valeurs inférieures à 100 µg/mL en espaçant les administrations. De même, il est conseillé chez l’insuffisant rénal d’augmenter l’intervalle de temps entre deux administrations de fluconazole ou de diminuer les doses. Les taux sanguins d’amphotéricine B ne sont pas influencés par l’existence d’une insuffisance rénale. Néanmoins, étant donné la grande toxicité rénale de cette molécule, elle est contreindiquée chez l’insuffisant rénal ou doit être prescrite à des posologies diminuées. 2. INSUFFISANCE HÉPATIQUE Les antifongiques dont le métabolisme est hépatique ont leur demi-vie et leur concentration sérique augmentées chez l’insuffisant hépatique. Le kétoconazole, l’itraconazole et la flucytosine doivent être utilisés avec précaution dans un contexte d’insuffisance hépatique. La posologie de la flucytosine peut être ajustée en fonction de la créatininémie. La surveillance des taux d’enzymes hépatiques est conseillée lors de traitements par l’amphotéricine B et la griséofulvine. 3. GESTATION La Food and Drug Administration (FDA) classe les substances médicamenteuses en cinq catégories suivant l’innocuité qui a pu être démontrée lors de leur utilisation sur des animaux de laboratoire gravides voire sur la femme enceinte : • Catégorie A : les études menées chez le femme enceinte n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque d’anomalies fœtales durant le premier, le deuxième et/ou le troisième trimestre de grossesse et, éventuellement, des études de reproduction menées 108 chez l’animal à des doses X fois plus élevées que chez l’homme n’ont pas mis en évidence d’atteinte de la fertilité ou du fœtus. • Catégorie B : des études de reproduction menées chez l’animal à des doses X fois plus élevées que chez l’homme n’ont pas mis en évidence d’atteinte de la fertilité ou du fœtus ; cependant aucune étude de référence n’a été menée chez la femme enceinte ou des études de reproduction menées chez l’animal à des doses X fois plus élevées que chez l’homme ont montré une atteinte de la reproduction ; néanmoins des études menées sur la femme enceinte n’ont pas montré d’augmentation du risque d’anomalies fœtales durant le premier, le deuxième et/ou le troisième trimestre de grossesse. • Catégorie C : des études menées sur l’animal ont montré que la substance affecte le fœtus quand elle est donnée à des doses X fois plus élevées que chez l’homme ; cependant aucune étude de référence n’a été menée chez la femme enceinte ou aucune étude n’a été menée sur l’effet de cette substance sur la reproduction animale et il n’y a pas d’étude de référence chez la femme enceinte. • Catégories D et X : la substance peut causer une atteinte fœtale lorsqu’elle est administrée à une femme enceinte. Pour les substances appartenant à la catégorie D, les bénéfices qu’elles apportent au patient peuvent rendre leur prescription acceptable en dépit des risques fœtaux encourus. Les substances appartenant à la catégorie X ne doivent en aucun cas être utilisées chez une femme enceinte car les risques d’atteinte fœtale sont bien plus importants que les bénéfices que la patiente pourrait en tirer. Dans une classification indépendante de celle de la FDA, Papich a répertorié en 1989 les antifongiques, qui étaient alors utilisés chez l’animal par voie générale, en fonction de leur innocuité chez la chienne ou la chatte gravide. Quatre catégories sont distinguées (Johnston et al., 2001) : • Catégorie A : les antifongiques de cette catégorie peuvent probablement être utilisés sans danger chez les femelles gravides. Même si aucune étude n’a prouvé leur innocuité sur la chienne et la chatte, aucun effet indésirable concernant la reproduction n’est documenté chez l’animal de laboratoire ou la femme. • Catégorie B : substances sans danger si elles sont utilisées avec précaution. Des études menées sur l’animal de laboratoire ont montré l’existence de risques mais ces antifongiques se sont révélés être sans danger chez la chienne et la chatte ou ces antifongiques sont sans danger s’ils ne sont pas administrés près du terme. 109 • Catégorie C : risques potentiels pour le fœtus. Les antifongiques de cette catégorie doivent être utilisés avec précaution et seulement si le bénéfice escompté est plus grand que le risque encouru. • Catégorie D : antifongiques contre-indiqués pendant la gestation. Des malformations congénitales ou une embryotoxicité ont été démontrées. Tableau XXI. Classement des antifongiques selon leur innocuité pour le fœtus. x : données de médecine humaine (www.fda.gov/Drugs) § : concerne la chienne et la chatte (Johnston et al., 2001) A B C D Griséofulvine x § Kétoconazole x § Itraconazole x Fluconazole x Voriconazole x Flucytosine x Terbinafine x Amphotéricine X § B Caspofungine x Tous les antifongiques utilisés par voie générale sont potentiellement embryotoxiques ou tératogènes (Tableau XXI). Aussi est-il recommandé de ne pas les utiliser au cours de la gestation, si la maladie fongique n’engage pas le pronostic vital de la mère (Wiebe et Howard, 2009). L’amphotéricine B semble n’avoir que peu d’effets sur la reproduction. Néanmoins, si cet antifongique doit être utilisé chez une femelle gravide, la forme liposomale dotée d’une plus faible toxicité globale sera préférée (Wiebe et Howard, 2009). 4. LACTATION Les informations concernant la possibilité d’administrer des antifongiques aux femelles en lactation sont peu nombreuses, y compris en médecine humaine. Aucune donnée sur le passage de la griséofulvine, de la flucytosine et du kétoconazole dans le lait n’est actuellement disponibles (drugsafetysite.com/). Il en est de même pour l’amphotéricine B. Étant donné qu’elle est fortement liée aux protéines plasmatiques, qu’elle a un fort poids moléculaire et qu’elle est extrêmement peu résorbée PO, on peut imaginer qu’elle ne représenterait pas nécessairement un grand danger pour le jeune allaité (http://toxnet.nlm.nih.gov/). 110 L’itraconazole serait retrouvé dans le lait des femelles traitées mais les conséquences de ce passage sur le jeune n’ont pas été évaluées. Le fluconazole est aussi excrété dans le lait mais les doses qui y sont retrouvées sont inférieures aux doses utilisées en néonatalogie. En médecine humaine la prise de fluconazole ne contre-indique pas la lactation (http://toxnet.nlm.nih.gov/). La terbinafine est excrétée dans le lait maternel chez la femme, avec un rapport entre les concentrations lactéale et plasmatique de 7. La lactation est donc contre-indiquée chez les femmes traitées (drugsafetysite.com/). VII. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES (Bryskier, 1999) Ne seront développées dans ce paragraphe que les interactions entre les médicaments antifongiques et les autres classes médicamenteuses (Tableau XXII) (Davis et al., 2009), les interactions antibactériennes résultant de l’association d’antifongiques ayant été traitées dans le chapitre sur les résistances. Les associations médicamenteuses à éviter avec les antifongiques découlent de leur toxicité (amphotéricine B) ou de leur métabolisme (griséofulvine, dérivés azolés) (Tableau XXII). A. POTENTIALISATION D’EFFETS TOXIQUES L’association de l’amphotéricine B avec des médicaments néphrotoxiques, les aminosides ou la ciclosporine, est déconseillée. De plus, l’hypokaliémie éventuellement observée peut être exacerbée lors d’association avec des glucocorticoïdes ou des diurétiques hypokaliémiants. L’amphotéricine B peut également, par la déplétion potassique, potentialiser la toxicité des digitaliques ou des myorelaxants. Le kétoconazole potentialise la toxicité hépatique de substances à métabolisme hépatique comme la griséofulvine. La toxicité limitée de la 5-FC peut être majorée par l’azathioprine. 111 B. MODIFICATION DU MÉTABOLISME La griséofulvine est un inducteur des microsomes hépatiques. Son association à des molécules métabolisées par le foie diminue leur efficacité en augmentant leur métabolisme. C’est le cas chez l’homme pour les œstroprogestatifs, les anticoagulants oraux, les anti-diabétiques oraux, etc… C. AUTRES MODIFICATIONS PHARMACOCINÉTIQUES Le kétoconazole ne doit pas être administré avec des antiacides ou des pansements gastriques ou de la cimétidine car son absorption, optimale à un pH bas, est diminuée. De nombreuses interactions médicamenteuses avec des dérivés azolés sont dues à l’inhibition du CYP450 des mammifères ce qui provoque l’augmentation de la concentration plasmatique des médicaments métabolisés par cette voie administrés concomitamment. C’est le cas de la digoxine, des sulfamides hypoglycémiants, des anticoagulants de type antivitamine K (warfarine), de la ciclosporine et des antiépileptiques (phénytoïne). Les dérivés azolés suivants peuvent être classés par ordre décroissant de leur activité d’inhibition du CYP450 des mammifères : kétoconazole > l’itraconazole > voriconazole > fluconazole (Davis et al., 2009). A l’inverse, lorsque les dérivés azolés sont administrés concomitamment à des substances actives inductrices du cytochrome P450 comme le phénobarbital, le métabolisme des antifongiques est augmenté et leur concentration plasmatique diminuée. Ces modifications du métabolisme sont souvent à craindre car elles augmentent la toxicité des molécules administrées avec les antifongiques. Néanmoins, dans certains cas, cet effet est recherché. C’est le cas par exemple de la ciclosporine dont la concentration plasmatique est augmentée lorsqu’elle est administrée avec du kétoconazole par inhibition du cytochrome P450. Les doses administrées peuvent ainsi être réduites de 75 %, ce qui représente un avantage économique certain (Davis et al., 2009). Les dérivés azolés peuvent également modifier la pharmacocinétique de certains médicaments. En effet, cette classe d’antifongique a la capacité d’inhiber des pompes dépendantes de la glycoprotéine P, présentes dans l’intestin, le foie, les reins, les yeux et le système nerveux central, qui limitent l’absorption de certaines substances. L’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le fluconazole ont, par ordre décroissant, une activité inhibitrice de la glycoprotéine P (Davis et al., 2009). Administrés conjointement aux dérivés azolés, des principes actifs voient leur absorption digestive et leur distribution tissulaire 112 modifiées ; ils passent en particulier beaucoup mieux la barrière hémato-méningée et hématorétinienne. Les dérivés azolés suivants peuvent être classés par ordre décroissant de leur activité d’inhibition de la glycoprotéine P : itraconazole > kétoconazole > voriconazole > fluconazole (Davis et al., 2009). 113 Amphotéricine B Flucytosine Kétoconazole Flucytosine Dérivés azolés Kétoconazole ++ Itraconazole + Voriconazole + Fluconazole +/- Dérivés azolés Griséofulvine Antifongique Tableau XXII. Interactions médicamenteuses impliquant les antifongiques (Davis et al., 2009). Autres médicaments Mécanisme et conséquences Anticoagulants Antivitamine K Induction du CYP450 et augmentation du métabolisme Hypoglycémiants oraux Phénitoïne => diminution des [c] plasmatiques Barbituriques… Médicaments qui augmentent le pH gastrique Diminution absorption kétoconazole et itraconazole Digoxine Anticoagulants anti-vitamine K Inhibition du CYP450 et augmentation [c] plasmatique Sulfamides hypoglycémiants Ciclosporine => augmentation risque d’effets secondaires Phénytoïne Carbémazapine Inducteurs du CYP450 Rifampicine Phénytoïne => diminution de la [c] plasmatique en antifongique Phénobarbital Hépatotoxiques Hépatotoxicité (++ avec griséofulvine) Dépresseurs de la moelle osseuse hématopoïétique Augmentation de la toxicité médullaire Diminution clearance de la flucytosine et augmentation potentielle de sa Agents néphrotoxiques toxicité médullaire Aminosides (gentamicine) Augmentation toxicité par association de deux substances néphrotoxiques Ciclosporine Glucocorticoïdes Augmentation hypokaliémie Certains diurétiques Digoxine Augmentation toxicité secondaire à l’hypokaliémie Neuromyorelaxants 114 VIII. LES ANTISEPTIQUES ANTIFONGIQUES A. DÉRIVÉS IODÉS Trois préparations à base de dérivés iodés peuvent être utilisées comme antifongiques externes. La teinture d’iode, une préparation officinale, contient de l’iode et de l’iodure de sodium en solution dans un mélange eau plus éthanol. La solution de Lugol à 1 %, 2 % ou 5 % contient de l’iode et de l’iodure de potassium en solution dans l’eau. L’utilisation d’un iodophore, la polyvinyl pyrrolidone iodée ou povidone iodée, associée à de l’iode dans la Vétédine ® solution est souvent préférée en raison de sa plus grande stabilité, de la libération plus lente de l’iode et de sa moindre toxicité. La Bétadine ® existe en plus sous forme de pommades, d’ovules et de comprimés gynécologiques. Les dérivés iodés sont actifs sur les dermatophytes et Candida spp. (Duarte et Hamdan, 2006). Ils ont aussi une action antiseptique antibactérienne. La Vétédine ® peut être utilisée chez toutes les espèces domestiques comme topique cutané et, après dilution, en gynécologie. La teinture d’iode et, dans une moindre mesure, la solution de Lugol sont irritantes pour les muqueuses et même lors d’applications cutanées répétées. B. ACIDES ALIPHATIQUES (http://use.evidal.net) L’acide undécylénique est un acide gras insaturé dérivé de l’huile de castor, utilisé en médecine pour ses propriétés antifongiques contre les dermatophytes (http://en.wikipedia.org/wiki/Undecylenic_acid). Il est disponible sous la forme de solution ou de crème ou de poudre comme topiques cutanés chez l’homme (Mycodécyl ®). Le mécanisme d’action mettrait en jeu une interférence avec la biosynthèse des acides gras fongiques. Son activité contre les dermatophytes du genre Trichophyton spp. est faible. D’autres acides gras, en particulier, certains dérivés de l’acide acétylénique semblent avoir une activité antifongique in vitro meilleure sur T. mentagrophytes, T. rubrum et Candida albicans. L’innocuité de ces composés est importante mais il ne faut pas les employer sur des muqueuses et lors de dermatophyties surinfectées (Li et al., 2008). 115 C. COLORANTS 1. LE VERT DE MALACHITE Issu de la condensation du benzaldéhyde et de la diméthylaniline, le vert Malachite est utilisé principalement en aquaculture pour son activité contre les espèces des genres Saprolegnia et Ichtyophonus. Néanmoins, ses potentiels effets carcinogènes et tératogènes en font une molécule interdite pour le traitement des animaux dont les produits sont destinés à la consommation humaine. 2. LE CRISTAL VIOLET OU VIOLET DE GENTIANE Il a des propriétés fongistatiques sur Candida albicans. D. ACIDES ORGANIQUES L’acide benzoïque (présent dans la pommade de Whitfield) a une activité sur les dermatophytes. Dans le Dermaflon ® (solutions externes ou auriculaires, crème, suspension auriculaire), il est associé à l’acide salicylique et à l’acide malique. L’acide salicylique présente plus d’intérêt en tant que kératolytique que comme antiseptique antifongique (dermatophytes). E. SULFURE DE SÉLÉNIUM Le sulfure de sélénium est indiqué dans le traitement du pitiriasis versicolor chez l’homme et en médecine vétérinaire, comme topique adjuvant lors de dermite à Malassezia spp. Chez l’homme, il est irritant pour la peau et peut induire une séborrhée réactionnelle. 116 Partie III : Prise en charge thérapeutique des mycoses animales Les dermatophytoses Les dermatophytoses comptent parmi les affections cutanées les plus fréquentes chez les carnivores domestiques mais aussi chez les chevaux, les bovins, les lapins et les rongeurs. L’infection est considérée comme une maladie bénigne car, le plus souvent, elle n’affecte pas l’état général de l’animal. Néanmoins, un traitement spécifique doit systématiquement être envisagé. En effet, la contagion est aisée, qu’elle soit directe ou indirecte à partir du milieu extérieur et du matériel contaminé. En élevage, quelle que soit l’espèce animale sensible concernée, les dermatophytoses représentent un fléau économique car, à la facilité de la contagion s’ajoute le coût important du traitement qui sera long. En élevage bovin, on estime qu’en France, 40 % des peaux vendues en été à destination de l’industrie du tannage et issues de veaux nés l’hiver précédent présentent des lésions de teigne. La perte économique peut être sévère, le prix pouvant varier de 30 à 60 € le m² (Chermette et al., 2008). Le praticien doit poser un diagnostic de certitude avant d’entreprendre le traitement et, lorsque les éléments épidémiologiques sont peu nombreux ou lorsque la clinique est frustre, recourir au diagnostic biologique, au minimum l’examen direct. Les dermatophytoses animales peuvent rétrocéder sans traitement en un à quatre mois (Bond, 2010). Cette guérison spontanée n’est toutefois pas toujours obtenue, en particulier dans l’espèce féline chez les races à poils longs. Cette évolution incertaine ajoutée à la forte contagiosité, l’aspect zoonotique et les conséquences économiques potentielles rendent la prise en charge thérapeutique précoce nécessaire. Cette dernière devra être associée à des mesures hygiéniques concernant l’animal et l’environnement. Le traitement antifongique doit associer, le plus précocement possible un traitement topique au traitement systémique : ce dernier contribue en effet à la résolution rapide de l’infection alors que le traitement local réduit les risques de transmission et de contamination de l’environnement. Une des clefs de la réussite du traitement réside dans sa durée. Il est recommandé de poursuivre le traitement tant que deux cultures fongiques négatives n’ont pas été obtenues à un mois d’intervalle. Chez les carnivores domestiques, cela correspond à des durées de traitement d’au moins dix semaines (Chermette et al, 2008). 117 I. TRAITEMENT SYSTÉMIQUE (Tableau I) Ils sont au nombre de quatre : la griséofulvine, le kétoconazole, l’itraconazole et la terbinafine. Seules les trois premières molécules bénéficient d’une AMM Française pour le traitement des dermatophytoses des animaux par voie générale (Annexe X). La griséofulvine est le gold standard pour le traitement des dermatophytoses animales par voie générale. Son usage est aujourd’hui interdit pour les espèces animales destinées à la consommation humaine au sein de l’Union Européenne. Le dictionnaire des médicaments vétérinaire recommande des posologies comprises entre 10 et 20 mg/kg/j chez les carnivores domestiques, les chevaux et les chinchillas. Néanmoins, de nombreuses études préconisent une dose de 25 mg/kg deux fois par jour pour les chiens et les chats en association avec la réalisation bi-hebdomadaire de shampooings ; ceci permettrait de réduire notablement la durée de traitement, qui parfois n’excède pas quatre semaines (Moriello, 2004). En médecine équine, l’efficacité de la griséofulvine dans le traitement des dermatophytoses est moins importante que chez les carnivores et nécessite l’adjonction d’une thérapie locale (Rochette et al., 2003). C’est néanmoins l’unique antifongique utilisable, hors AMM, dans cette espèce (à l’exclusion des spécimens destinés à la consommation humaine). Les dermatophytoses sont des affections rares du porc et aucune spécialité n’est actuellement disponible en France pour leur traitement. La Suisse autorise l’usage de la griséofulvine par voie orale dans l’espèce porcine pour cette indication. La griséofulvine est l’un des rares antifongiques permettant le traitement des dermatophytoses chez les rongeurs et lagomorphes par voie générale. Cette utilisation se fait hors AMM excepté pour le chinchilla. La griséofulvine est d’autant mieux absorbée qu’elle est prise au cours d’un repas riche en matières grasses. L’administration doit être continue et, même si elle est peu onéreuse, l’utilisation de cet antifongique est limitée par sa toxicité. Le kétoconazole fut le premier dérivé azolé administrable par voie orale en médecine vétérinaire. L’utilisation de cet antifongique n’est prévue dans l’AMM que chez le chien, le chat étant particulièrement sensible aux effets secondaires du traitement. Néanmoins, plusieurs publications mentionnent l’utilisation de cette molécule dans l’espèce féline aux mêmes doses que pour le chien (Rochette et al., 2003). Cette molécule est également utilisée hors AMM pour le traitement des teignes du cobaye. L’itraconazole est un dérivé triazolé beaucoup mieux toléré chez le chien et le chat que le kétoconazole. Son accumulation dans la couche cornée autorise son utilisation sous forme de cures chez le chat, seule espèce pour laquelle il existe une AMM : trois semaines de traitement à la posologie de 5 mg/kg/j sont réalisées, espacées chacune d’une semaine sans traitement. Cet antifongique est également utilisé avec succès dans le traitement des teignes du hamster et du cochon d’Inde. Chez ce dernier, l’utilisation d’itraconazole par gavage à la 118 posologie de 5 mg/kg/j prévient l’invasion des nouveaux follicules pileux, diminue la réponse inflammatoire et permet l’élimination de l’infection en 7 jours. Cet antifongique présente une très bonne innocuité, néanmoins son utilisation reste limitée en pratique par son coût important. La terbinafine a montré une efficacité dans le traitement des dermatophytoses des carnivores domestiques lorsqu’elle est utilisée par voie orale à la dose de 30 à 40 mg/kg/j. Les expérimentations comme les essais cliniques ont montré que le traitement dure en moyenne soixante jours (Davis et al., 2009). Une étude récente (Foust et al., 2007) a mis en évidence une persistance de plusieurs semaines dans le poil de chat traité pendant une courte période à la terbinafine laissant présager qu’un traitement sous forme de cure, est possible. Le lufénuron, un pesticide employé dans la lutte contre les insectes, est un inhibiteur de la synthèse de la chitine. Son efficacité dans le traitement des dermatophytoses des carnivores domestiques est très discutée. Il semble en effet que l’utilisation de cette molécule, initialement commercialisée pour la prévention des pulliculoses, permette la disparition des signes cliniques sans toutefois obtenir l’éradication du champignon même lorsque la prise orale du lufénuron à une dose de 60 mg/kg deux fois à trente jours d’intervalle est associée à un bain d’énilconazole hebdomadaire pendant quatre semaines (Guillot et al., 2002). D’autres études (Moriello, 2004) ont par ailleurs montré qu’un traitement préventif par le lufénuron n’empêche aucunement l’infection par Microsporum canis. Son excellente tolérance (il n’est pas métabolisé chez l’animal) ainsi que des prises très espacées pourraient en faire une alternative à la griséofulvine, en particulier dans les élevages félins. Par ailleurs, contrairement aux autres antifongiques, il peut être administré aux femelles gestantes. Toutefois, la diversité des résultats des études menées incite à la prudence, l’éradication du dermatophyte par ce traitement ne semblant pas être fréquente. 119 Tableau I. Protocoles de traitement par voie orale des dermatophytoses animales (Pollock, 2003 ; Davis et al., 2009). Espèces Carnivores Ruminants Chevaux Porcs Chinchilla Furet Cochon d’Inde Hamster Lapin Rat/souris Molécules Griséofulvine micronisée Posologie 25 mg/kg BID Remarques ¤ donné avec repas riche en graisses ¤ DMV : 10-20 mg/kg/j ¤ avec repas ¤ sans AMM chat (toxicité +) ¤ coût ¤ sans AMM chien ¤ bonne tolérance ¤ coût ¤ sans AMM vétérinaire ¤ coût ¤ sans AMM pour cette indication ¤ efficacité incertaine Kétoconazole 10 mg/kg/j Itraconazole 5 mg/kg/j, 3 périodes de 7 j consécutifs avec un arrêt de 7 j entre chaque période Terbinafine 30-40 mg/kg/j Lufénuron 80-100 mg/kg une fois toutes les deux semaines Griséofulvine micronisée 7,5-10 mg/kg/j Griséofulvine micronisée Adulte : 2,5 g/j Yearling : 1,25-2,5 g/j Poulain : 1,25 g/j ¤ nécessité de durées de traitement supérieures à 10 j ¤ adjonction d’un topique antifongique vivement conseillée Griséofulvine micronisée 20 mg/kg/j pendant 6 semaines ou 1g/100 kg, 30-40j ¤ INTERDIT EN FRANCE ! Griséofulvine micronisée Griséofulvine micronisée Griséofulvine micronisée Itraconazole Kétoconazole Fluconazole Itraconazole Griséofulvine micronisée Griséofulvine micronisée Kétoconazole Griséofulvine micronisée 25 mg/kg/j 25-50 mg/kg/j 3-4 semaines ¤ INTERDIT ! ¤ 3 semaines de traitement minimum ¤ DMV : 10-20 mg/kg/j ¤ sans AMM 25-50 mg/kg/j 3-5 semaines 5 mg/kg 10 mg/kg BID 10-20 mg/kg/j 5 mg/kg 25-30 mg/kg pendant 14 à 28j 12,5-25 mg/kg SID ou BID pendant 10 à 42 j 10-40 mg/kg/j 14j ¤ sans AMM ¤ la griséofulvine peut être mélangée à la nourriture, donnée par gavage ou ajoutée à l’eau de boisson 25-30 mg/kg/j 30 j 120 II. TRAITEMENT LOCAL (Tableau II) En France, il n’existe qu’un seul topique spécifiquement développé pour le traitement des teignes : une solution d’énilconazole à destination des carnivores domestiques, des chevaux et des bovins. La solution d’IMAVERAL® est diluée à raison d’un volume pour 50 volumes d’eau tiède et les animaux sont frictionnés 4 fois à 3 à 4 jours d’intervalle. Chez le chien et le chat, l’utilisation locale d’énilconazole est plus efficace que celle d’autres topiques : polyvidone iodée ou kétoconazole. La chlorhexidine à 2 % n’est pas un antifongique mais un antibactérien (Moriello, 2004). Pour les lagomorphes et les rongeurs, aucune spécialité n’est commercialisée pour le traitement topique des dermatophytoses. Plusieurs protocoles utilisant des spécialités vétérinaires ou humaines dans le cadre de la cascade sont proposés dans le tableau II. Chez le cochon d’Inde, l’utilisation de tolnaftate sous forme de pommade à 2 % semble plus efficace que l’emploi topique de clotrimazole à 1 % dans le traitement des teignes à Trichophyton mentagrophytes (Pollock, 2003). Conditions d’efficacité du traitement local Pour être efficace, le topique doit être appliqué sur l’ensemble du corps de l’animal en le frictionnant à l’aide de papier absorbant imprégné du produit lorsqu’il s’agit d’une solution. Si un shampooing est utilisé, il convient de réaliser un premier shampooing, qui est immédiatement suivi d’un rinçage, puis un second pour lequel la mousse est laissée sur l’animal au moins dix minutes avant un rinçage et un séchage soigneux. L’opération doit être répétée au moins deux fois par semaine. Un traitement local ne pourra être envisagé qu’avec l’accord et la motivation du propriétaire et si l’animal est facilement manipulable. Une mesure hygiénique préalable conditionne grandement la réussite du traitement et diminue le risque de recontamination ; il s’agit de la tonte de l’animal qui permet à la fois de réduire le nombre d’éléments infectants et de faciliter l’application du topique. Le praticien prendra soin de réaliser cet acte de manière atraumatique pour ne pas favoriser l’extension des lésions. Pour minimiser les risques de contamination, les poils doivent être détruits et le matériel et les locaux doivent être désinfectés. 121 Tableau II. Protocoles d’utilisation de topiques antifongiques et de désinfectants pour les lagomorphes et rongeurs (Pollock, 2003 ; Rochette et al., 2003). Espèces Chinchilla Molécules et présentation Miconazole, clotrimazole ou tolnaftate en poudre Miconazole en poudre Miconazole, pommade ou crème, 1 à 2 % Cochon d’Inde Terbinafine, crème à 0,25 % Tolnaftate, pommade à 2 % Kétoconazole crème Miconazole poudre Hamster Lapin Énilconazole solution Enilconazole solution ou générateur de fumée Utilisation ¤ Répartir la poudre dans la cage ¤ saupoudrer dans la fourrure pendant 2 à 3 semaines ¤ appliquer sur les lésions une fois par jour, 2 à 3 semaines ¤ appliquer sur les lésions une fois par jour, 1 mois ¤ appliquer sur les lésions deux fois par jour, 1 mois ¤ appliquer sur les lésions ¤ répartir la poudre dans la cage ¤ frictions corporelles 2 fois par semaine, 3 semaines ¤ désinfection de la cage et de l’environnement III. CHOIX D’UN PROTOCOLE THÉRAPEUTIQUE A. CHEZ LES CARNIVORES (ESCCAP, 2008) Plusieurs études ont été menées, sur des chats uniquement, pour comparer l’efficacité d’un traitement systémique seul à celle d’une association d’un traitement par voie générale et d’un traitement par voie locale. L’une d’entre elle, menée sur 21 chats expérimentalement infectés par Microsporum canis, a montré que la guérison clinique et mycologique est significativement plus rapide (9 semaines) pour le groupe recevant à la fois un traitement général (griséofulvine) et local (shampooings bi-hebdomadaires combinant 2% de miconazole et 2% de chlorhexidine). Le groupe n’ayant qu’un traitement topique a guéri en moyenne en 11 semaines, contre 12 semaines pour le groupe contrôle. Une autre étude, conduite sur des chats Persans naturellement infectés a corroboré ces résultats (Moriello, 2004). L’association d’un traitement antifongique par voie générale à un traitement local augmente la vitesse de guérison clinique et mycologique et permet donc une diminution des temps de traitement. 122 Une autre étude sur quatre groupes de chats appartenant à une chatterie naturellement infectée par des dermatophytes a montré une efficacité décroissante pour le traitement « griséofulvine PO et shampooing miconazole-chlorhexidine » (cultures négatives dès deux semaines après l’initiation du traitement) puis « griséofulvine PO et shampooing miconazole » et enfin « griséofulvine PO et chlorhexidine » qui est identique à l’association « griséofulvine PO et placebo ». A priori, toutes les combinaisons associant un antifongique systémique à un antifongique local parmi ceux cités précédemment sont envisageables. Pour les carnivores, le traitement de référence associe la griséofulvine par voie orale (25 mg/kg/12 h) à l’utilisation locale d’une émulsion d’énilconazole deux fois par semaine. La griséofulvine peut être remplacée par le kétoconazole chez le chien ou l’itraconazole chez le chat voire, par la terbinafine. Le traitement optimum associe un antifongique par voie générale à une utilisation bihebdomadaire d’un antifongique local combiné à une tonte de l’animal et à des désinfections répétées de l’environnement (Moriello, 2004). Le traitement doit durer au moins 4 à 6 semaines. S’il n’y a pas de suivi mycologique, il est prolongé 10 semaines. Le choix du protocole thérapeutique prescrit prendra aussi en compte le coût et la facilité d’administration par le propriétaire. B. CHEZ LES CHEVAUX ET ANIMAUX DE RENTE Chez le cheval, animal de sport et de loisir, le traitement des teignes devrait associer traitement par voie générale et par voie locale. La posologie de griséofulvine micronisée de 2,5 g/j chez l’adulte (soit 5,5 mg/kg/j pour un animal de 450 kg) préconisée par IVX Animal Health (2006) semble basse et ne serait pas efficace selon Rosser (1995). En raison de son inappétence, elle peut être administrée chez le cheval à la sonde naso-œsophagienne. D’après Paterson (2003), le traitement des teignes à Trichophyton equinum peut être uniquement local. L’énilconazole sera préférée à la povidone iodée, plus irritante. Aucun antifongique n’est utilisable par voie générale pour le traitement des teignes des espèces de rente. Le traitement est donc uniquement local. La tonte est nécessaire chez les équidés et les ovins. Chez les bovins, si elle n’est pas envisageable, il faudra procéder au retrait des croutes avant application du topique. L’énilconazole a une AMM ; l’ensemble du corps est aspergé et les lésions sont brossées. L’efficacité de l’iodure de sodium (1 g / 14 kg / 1 fois par semaine) par voie IV stricte, a aussi été rapportée : ce sont des traitements anciens n’ayant pas donné lieu à des essais cliniques. 123 IV. MESURES HYGIÉNIQUES Les mesures hygiéniques font partie intégrante du traitement, en particulier pour les élevages. Si tous les animaux ne peuvent pas être traités, il est recommandé de séparer les animaux atteints des autres. Pour les petits animaux, chats, lapins et rongeurs, il est possible d’envisager le dépistage des porteurs sains afin de les traiter également. La désinfection de l’environnement est indispensable, les spores de Microsporum canis, par exemple, pouvant résister plusieurs mois voire plusieurs années dans le milieu extérieur. Tout matériel qui a été en contact avec l’animal malade doit être désinfecté : couverture, cage, tapis de selle, matériel de pansage, matériel de transport, box… Outre le ramassage quotidien des poils et squames, plusieurs spécialités peuvent être utilisées mais il n’existe qu’un seul antifongique « vrai » permettant la désinfection des locaux et du matériel : l’énilconazole. Il est disponible sous deux formes, une solution et un générateur de fumée, et est actif contre les spores de nombreuses espèces fongiques. Il s’agit là du traitement de référence pour l’environnement et le matériel, les autres désinfectants, montrant une faible efficacité vis-à-vis des dermatophytes (Chermette et al., 2008). Les désinfections doivent être renouvelées toutes les semaines jusqu’à la fin du traitement des animaux car aucun désinfectant n’a d’effet résiduel prolongé. En élevage d’animaux de rente, le meilleur désinfectant est l’acide peracétique ; l’hypochlorite de sodium et la soude à 4-8 g/L ont une action fongicide moindre.* V. CAUSES D’ÉCHEC DU TRAITEMENT Lorsque les lésions ne rétrocèdent pas après plusieurs semaines de traitement, le praticien devra en priorité s’interroger sur : • La qualité, la régularité et éventuellement les difficultés de l’administration du ou des antifongique(s) par le propriétaire ou l’éleveur • L’existence d’une maladie intercurrente compromettant le statut immunitaire de l’hôte • La qualité et la régularité de la décontamination environnementale • L’existence de sources de recontamination • Une erreur de diagnostic. Les résistances sont des phénomènes très rares pour les dermatophytes d’intérêt vétérinaire. Ce n’est donc pas cette piste qui sera envisagée en première intention (Chermette et al., 2008). * L’emploi du formol gazeux est à proscrire en raison du risque cancérigène. 124 Les candidoses I. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES OISEAUX Les volailles comme les oiseaux de cage et de volière, développent principalement des candidoses digestives, en présence de facteurs prédisposants : stress environnemental, alimentaire, défaut d’hygiène… L’identification et la résolution de ces facteurs de risque est la première étape du traitement qui doit être associé à une désinfection. La candidose digestive est l’unique mycose aviaire pour laquelle il existe une spécialité vétérinaire à base de parconazole, administrable par voie orale, aussi bien en prévention qu’en traitement. L’AMM du prémélange médicamenteux ne concerne que les pintades. Les posologies et durées de traitement sont indiquées dans l’annexe X. Historiquement, la nystatine était utilisée comme traitement de choix des candidoses digestives chez l’oiseau. Administrée par voie orale, la nystatine est très peu absorbée sur le plan systémique et elle a donc une action antifongique digestive locale. L’innocuité est par ailleurs relativement bonne. La nystatine est généralement introduite dans l’aliment ou dans l’eau de boisson. De très nombreux protocoles, à l’efficacité comparable ont été proposés (Tableau III). Tableau III. Protocoles de traitement par la nystatine des candidoses digestives des volailles (Saif et al., 2008) et des oiseaux de cage et de volière (Davis et al., 2009). (Nystatine : 3 000 U = 1 mg) Espèces Posologie Dindes Traitement : 220 mg/kg d’aliment Dindes Prévention : 110 mg/kg d’aliment Poules Prévention : 142 mg/kg d’aliment Passereaux et « softbill 100 000 U/L de boisson ou 200 000 U/kg d’aliment pendant 3-6 semaines birds »* Psittacidés et 100 000-300 000 U/kg PO deux à trois fois / j rapaces Dans les cas de candidose profonde, le traitement oral à base de nystatine peut être insuffisant. Le recours à des antifongiques systémiques, le kétoconazole ou le fluconazole est possible (Tableau IV). Cette dernière molécule sera réservée, aux candidoses sévères. L’utilisation par voie injectable du miconazole est aussi rapportée mais il n’existe aucune spécialité à base de miconazole utilisable par voie parentérale, y compris en médecine humaine. * « softbill birds » est un terme peu adéquat faisant initialement référence aux espèces d’oiseaux ayant un bec mou. Il est aujourd’hui restreint aux insectivores et nectarivores et inclut les colombes, les rolliers, les guêpiers, etc… 125 Tableau IV. Protocoles de traitement des candidoses digestives des volailles et des oiseaux de cage et de volière avec divers antifongiques (Giguère, 2006 ; Davis et al., 2009). Molécules Espèces Rapaces Posologies 20-30 mg/kg PO BID, 14-30 j 15 mg/kg PO BID Passereaux et “softbill birds” 2-5 mg/kg PO SID, 7-10 j Psittacidés Kétoconazole Fluconazole Psittacidés Rapaces 10-20 mg / 24 h PO Ne pas dépasser les doses chez Gris du Gabon ! 5-15 mg/kg PO SID pendant 14-60 j L’intérêt de l’adjonction de sulfate de cuivre au 1/2000 ème dans l’eau de boisson (abreuvoirs non métalliques) à titre curatif ou préventif des candidoses digestives est très controversé. Les lésions focales, orales, pourraient être traitées par application d’une crème à 3 % d’amphotéricine B et les lésions oculaires avec cette même préparation ou par injection sous-conjonctivale d’une solution d’amphotéricine B (25 mg d’amphotéricine B pour 1 mL d’eau stérile) (Altman et al., 1997). II. TRAITEMENT DOMESTIQUES DES CANDIDOSES DES CARNIVORES Le traitement des candidoses des muqueuses orales utilise des topiques (Tableau V). La pertinence d’un traitement local vs systémique doit être étudiée si les lésions sont douloureuses, en particulier lors de glossite. L’accent sera mis sur la recherche d’une maladie sous-jacente entraînant une immunodépression. Une antibiothérapie à long terme peut aussi être à l’origine de la candidose. Le traitement des vaginites à Candida albicans est lui aussi local. Celui des candidoses cutanées des carnivores domestiques implique l’utilisation d’un antifongique local couplé à des mesures hygiéniques. Après une tonte large de l’animal, les topiques (Tableau V) seront appliqués au moins deux fois par jour sur la lésion et sur un large périmètre voire, lors de lésions multiples, sur la totalité de l’animal. Les topiques maintenant une humidité au lieu d’application, tels que les crèmes et les pommades seront évités étant donné le caractère déjà exsudatif des lésions (Bourdoiseau, 2000). 126 Pour l’ensemble des candidoses cutanéo-muqueuses, l’utilisation de topiques à usage humain et à base d’azolés peut être pratique. Pour les candidoses cutanées, l’emploi en alternance de shampoings ou de lotions à base de sulfure de sélénium ou d’acides organiques est un complément en raison de leurs rôles asséchant ou inhibiteur de la croissance des levures. Les candidoses urinaires basses sont rares. Le traitement local consiste après vidange de la vessie, en une infusion vésicale de 5 à 10 mL/kg d’une solution de clotrimazole à 1 % pendant 15 à 25 minutes, sous anesthésie générale [trois à quatre fois] (Green, 2006). L’animal est placé en décubitus dorsal puis ventral puis latéral droit et gauche. Tableau V. Protocoles d’utilisation de divers antifongiques dans le traitement local des candidoses chez le chien et le chat. Molécules Formulations et posologies Sources bibliographiques Émulsion à 2 ‰ /12 h Énilconazole Bourdoiseau, 2000 minimum 100 000 U/g/8-12 h, 1-2 Nystatine semaines Miconazole 2 % /8-12 h, 2 à 4 semaines Green, 2006 Amphotéricine B 3 % /6-8 h, 1 semaine Clotrimazole 1 % /6-8h, 1 semaine Le traitement systémique des cystites candidiennes nécessite l’utilisation d’un antifongique se concentrant dans les urines, la flucytosine ou le fluconazole de préférence. Comparé à la flucytosine et à l’itraconazole, cette molécule permettrait d’obtenir le meilleur pourcentage de rémission (Jin et Lin, 2005). Des acidifiants urinaires peuvent également être prescrits : en diminuant le pH urinaire, ils inhibent la croissance des levures. Quel que soit le type de candidose, le traitement est de 2 à 4 semaines. Les candidoses systémiques des carnivores sont extrêmement rares et de pronostic sombre. Les dérivés azolés sont les molécules de choix pour le traitement (Annexe XII). Candida glabrata est naturellement résistant aux azolés et si cette espèce a été isolée lors de candidoses canines ou félines, il faut alors utiliser un polyène. 127 III. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES CHEVAUX Les candidoses du cheval sont majoritairement génitales (endométrites). D’autres localisations peuvent être rencontrées : digestives et, très rarement, systémiques ou articulaires. Chez la jument n’appartenant pas à la catégorie des animaux de rente, les endométrites à Candida spp. seront traitées localement (Dascanio et al., 2001). Des lavages utérins seront pratiqués, permettant une élimination mécanique des éléments fongiques et des débris et cellules de l’inflammation tout en stimulant le tonus du myomètre. Plusieurs solutions peuvent être utilisées : - une solution de DMSO, fongistatique entre 5 et 10 %, fongicide au-delà de ces concentrations. Il est conseillé de ne pas utiliser des concentrations supérieures à 25 % car des ulcérations de l’endomètre sont possibles. - une solution de polyvidone iodée à 0,05 % ou une solution d’acide acétique à 1 %. Après cette détersion mécanique, une infusion d’une solution d’antifongique est réalisée (Tableau VI). Les molécules les plus utilisées sont les polyènes et les azolés, ces derniers étant préférés lors d’endométrite à Candida spp. Ces infusions doivent être réalisées quotidiennement pendant 7 à 10 jours consécutifs. Tableau VI. Antifongiques et posologies utilisables dans le traitement des endométrites fongiques chez la jument (Sellon et Long, 2007). Antifongiques Clotrimazole Fluconazole Amphotéricine B Nystatine Posologies 500-700 mg / 40 mL d’eau stérile 100 mg 100-200 mg / 100-250 mL d’eau 500 000 à 2 500 000 U dans 100-250 mL eau stérile (mélanger vigoureusement) Des oblets gynécologiques de nystatine (300 000 U) sont commercialisés en France ; de la chlortétracycline y est associée. Outre le fait que la chlortétracycline peut être à l’origine d’accidents iatrogènes, les infusions d’azolés sont préférables aux oblets car l’ensemble de la cavité utérine est traitée. Le pronostic de telles affections est réservé. Un suivi par cytologie et cultures de prélèvements utérins est nécessaire. Il ne faut pas négliger que l’étalon peut être la source de l’infection. La forme la plus classique de candidose digestive chez le cheval est localisée à la cavité orale et à la langue (muguet). Pour des lésions locales des muqueuses, des topiques azolés sont 128 utilisables. Le traitement nécessite une application une à deux fois par jour pendant 5 à 7 jours (Lefèvre et al., 2003). Toutefois, d’après Sellon et Long (2007), cette forme doit être traitée par voie générale, tout comme les rares cas de candidoses systémiques avec pneumonie, méningite, polyarthrite ou kératite. L’annexe XIII donne la liste des molécules utilisables chez les chevaux de sport et de loisir. Le fluconazole est la molécule de choix vu sa distribution. De plus, les autres molécules ne sont pas accessibles en France aux vétérinaires. L’usage de l’amphotéricine B nécessiterait le suivi des paramètres rénaux. Chez le poulain, des diarrhées à Candida spp. ont été décrites (de Bruijn et Wijnberg, 2004) ; l’emploi d’amphotéricine B ou de nystatine par voie orale est envisageable mais aucune évaluation de ce type de traitement n’a été faite à notre connaissance. IV. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES BOVINS Des métrites et endométrites, des mammites et, chez le veau, des affections digestives sont, par ordre de fréquence, les trois expressions cliniques des candidoses bovines. Il est interdit de les traiter, réglementairement. V. TRAITEMENT DES CANDIDOSES PORCINES (Straw et al., 2006) Les candidoses porcines sont majoritairement digestives et s’expriment lors de facteurs prédisposants notamment une antibiothérapie mal conduite. Le traitement des animaux destinés à la consommation humaine est interdit. À titre informatif, deux molécules pourraient être utilisées dans le traitement des candidoses digestives du porcelet : - la nystatine : 30 000-50 000 U/kg/12 h PO pendant 3-4 jours - l’amphotéricine B : 0,5 mg/kg/12 h Une efficacité de la nystatine a été démontrée dans les formes intestinales mais pas dans les formes orales qui peuvent régresser spontanément (Osborne et al., 1960). 129 Les aspergilloses animales I. TRAITEMENT DE L’ASPERGILLOSE DES OISEAUX A. ASPERGILLOSE DES VOLAILLES L’aspergillose des volailles est une maladie cosmopolite. Le diagnostic est réalisé en postmortem ; les lésions nodulaires caséeuses blanchâtres sont très spécifiques et des hyphes sont observés à l’examen anatomopathologique. La culture des prélèvements de lésions apporte un diagnostic de certitude par isolement et identification du mycète en cause. Il n’existe à ce jour aucune spécialité vétérinaire disposant d’une AMM pour le traitement de l’aspergillose des volailles destinées à la consommation humaine. La gestion d’une épidémie d’aspergillose ne fait donc appel qu’à des mesures hygiéniques dont le but est de combattre les facteurs propices au développement des champignons : - retrait de la litière et désinfection - favoriser la ventilation des bâtiments - nettoyage et désinfection des lieux et du matériel d’incubation et d’éclosion - nettoyage et désinfection quotidiens des récipients d’eau et de nourriture. L’emploi de solutions de thiabendazole ou d’énilconazole est rapporté comme permettant de diminuer respectivement la morbidité et la mortalité dans les bandes atteintes d’aspergillose (Saif et al., 2008). Néanmoins, aucune spécialité n’est disponible en France pour cet usage. L’aspergillose n’étant pas une maladie contagieuse, il n’est pas nécessaire de sacrifier l’intégralité de l’effectif. Des pertes animales importantes doivent être attendues, dans les formes aiguës pour lesquelles la mortalité est élevée ou dans les formes chroniques dans lesquelles les animaux atteints sont des non valeurs économiques. B. ASPERGILLOSE DES OISEAUX DE CAGE ET DE VOLIÈRE Les abords diagnostique et thérapeutique sont bien différents des volailles : l’impératif économique de l’industrie n’est pas retrouvé pour ces espèces d’ornement qui ne sont évidemment pas destinées à la consommation. L’établissement d’un diagnostic ante-mortem est difficile et nécessite le plus souvent le recours à l’endoscopie des sacs aériens. Aucun de ces examens n’étant spécifique, ils devront être combinés. 130 Comme pour les volailles, la survenue d’une infection aspergillaire implique différents facteurs de stress qu’il conviendra de corriger. Par ailleurs, des mesures hygiéniques semblables de nettoyage et désinfection sont préconisées. Le traitement initial de choix serait, pour les spécimens de taille suffisante et de grande valeur, l’amphotéricine B par voie veineuse et par voie intratrachéale (Tableau VII) (Samour, 2008). L’injection dans le ou les sac(s) aérien(s) peut aussi être utilisée. Cette molécule n’est pas accessible en France aux vétérinaires dans la forme galénique requise. De plus, l’accès à une voie veineuse et la mise en place d’une perfusion peuvent être délicats chez les oiseaux. Ainsi, en dépit d’une néphrotoxicité potentiellement réduite en comparaison des mammifères, ces protocoles sont en pratique peu utilisés. Par ailleurs, des études pharmacocinétiques menées chez les rapaces ont montré une clearance bien plus élevée que chez les mammifères, qui devrait conduire à l’usage de doses nettement plus importantes (Ritchie et al., 1994). L’itraconazole apparaît comme une excellente alternative étant donné sa disponibilité, son administration par voie orale et des effets secondaires limités. C’est pratiquement la seule molécule pour les espèces de petite taille. Elle a une toxicité élevée pour le Gris du Gabon et les posologies doivent être diminuées (Giguère, 2006). Le clotrimazole peut également être utilisé en nébulisation. Sanchez et Murray (2005), font état d’un protocole de traitement associant à l’itraconazole par voie orale (20 mg/kg BID), 40 mg de clotrimazole dilué dans 4 mL d’eau et nébulisés pendant une heure chaque jour pendant 10 semaines. La nébulisation de solutions d’amphotéricine B ou d’itraconazole (ou de voriconazole) une heure deux fois par jour, est aussi utilisée. La flucytosine peut être administrée en prévention du développement d’une aspergillose lorsque l’animal est soumis à des conditions pouvant favoriser l’expression clinique. Pour le traitement de l’aspergillose, il faut l’associer à l’amphotéricine B ou à un azolé. 131 Tableau VII. Antifongiques utilisables dans le traitement de l’aspergillose des oiseaux de cage et de volière (Reavill, 1996 ; Davis et al., 2009). Espèces Passereaux et « softbill birds » Antifongique Protocole Itraconazole 5-10 mg/kg/12-24 h PO, 14 jours Flucytosine Psittacidés Itraconazole Voriconazole Flucytosine Rapaces Itraconazole Voriconazole Toutes espèces de grande taille Amphotéricine B Adultes : 60-150mg/kg/12 h PO Nouveau-nés : 100-250mg/kg/12 h PO Habituellement associée avec l’amphotéricine B 5-10 mg/kg/12 h pendant 4-5 semaines Gris du Gabon : 5 mg/kg/24 h 12-18 mg/kg/12 h PO 120 mg/kg PO QID ; 20-30 mg/kg PO QID pendant 60-90 jours ; 50-75 mg/kg PO TID associé à l’amphotéricine B 5-15 mg/kg/12 h PO, 5 j Puis 5-15 mg/kg/24 h, 3-4 mois 12,5 mg/kg/12 h Po, 4 j Puis 12,5 mg/kg/24 h (en dehors des repas), pour les faucons administrer 4 fois/j 1,5 mg/kg/12-24 h ou 1 mg/kg/8-12 h IV diluée au 1:50 dans du glucose 5 %, 3-7 j 1-1,5 mg/kg/12-24 h intratrachéale (solution à 1 mg/mL) jusqu’à 1 mois II. ASPERGILLOSES NASALES ET SINUSALES DU CHIEN Les aspergilloses nasales et sinusales du chien sont rares sous nos latitudes. L’agent pathogène est très majoritairement Aspergillus fumigatus et dans de très rares cas Aspergillus flavus ou Aspergillus niger. Cette mycose des premières voies respiratoires représente la deuxième cause de jetage après les atteintes néoplasiques. Le diagnostic de cette affection est difficile de même que son traitement pour lequel il n’y a pas de consensus. Il existe trois grandes méthodes de traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien : le traitement antifongique par voie générale, le traitement antifongique local et le débridement chirurgical. Chacune est susceptible d’entraîner des douleurs et/ou des effets secondaires d’importance variable. Le choix du traitement entrepris prendra en compte la co-morbidité 132 associée au protocole et son taux de réussite ainsi que le coût, la motivation du propriétaire et le pronostic. A. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE PAR VOIE GÉNÉRALE Les antifongiques utilisables par voie orale sont indiqués dans le tableau VIII. La durée d’administration est prolongée du fait de la faible efficacité des molécules employées. Le risque d’apparition d’effets secondaires est donc majoré et le coût du traitement non négligeable. Tableau VIII. Antifongiques utilisables PO dans le traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien (Claeys et al., 2006 ; Peeters et Clercx, 2007). Antifongiques Kétoconazole Itraconazole Fluconazole Posologie 5 mg/kg/12 h, 6-18 semaines 5 mg/kg/12 h, 10 semaines 2,5 mg/kg/12 h, 10 semaines Efficacité 50 % 70 % 70 % Le traitement général n’est souvent pas suffisant, il constitue un traitement adjuvant dans les cas sévères qui nécessitent une intervention chirurgicale. Il permet alors d’éviter la dissémination systémique du champignon à la faveur de cet acte invasif (Claeys et al., 2006). B. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE PAR VOIE LOCALE La voie locale permet d’atteindre sur le lieu d’infection des concentrations bien plus importantes que celles obtenues par la voie générale. Deux molécules peuvent être utilisées : l’énilconazole et le clotrimazole. Les préparations de clotrimazole contiennent des excipients, propylène glycol et isopropanol, à l’origine d’irritations et d’œdème pharyngé. L’énilconazole est moins irritant et conserve une activité antifongique sous forme de vapeur permettant une distribution du produit actif plus large dans la cavité nasale (Claeys et al., 2006). Les techniques de traitements topiques sont invasives ou non. Historiquement, ce sont les méthodes invasives qui ont été développées en premier. Elles consistaient en la mise en place de cathéters intrasinusaux par trépanation permettant d’instiller deux fois par jour la solution d’énilconazole pendant 7 à 14 jours. Cette procédure était évidemment très contraignante à la fois pour le propriétaire et pour l’animal. L’acte chirurgical de trépanation est par ailleurs douloureux et associé à des complications post- 133 opératoires. Le succès de cette technique, évalué par la disparition du jetage nasal, était d’environ 80 %. Une seconde technique moins invasive a été développée. Il s’agissait de réaliser une infusion locale de clotrimazole (50 mg) pendant une heure, sous anesthésie générale. Une fois intubé et endormi, l’animal était placé en décubitus sternal. Une trépanation du sinus frontal était réalisée pour introduire un cathéter. Après un lavage avec 500 mL de sérum physiologique, une sonde de Foley était insérée dans la narine correspondant à la cavité nasale traitée et le ballonnet était gonflé de manière à obturer la narine. La solution de clotrimazole était alors introduite par le cathéter trans-sinusal et laissée in situ une heure (Friend et al., 2002). Un seul traitement suffisait dans la moitié des cas. En cas d’échec, une deuxième séance était envisageable et portait le taux total de résolution des signes cliniques à 85 % des cas en moyenne (Peeters et Clercx, 2007). Cette procédure est moins douloureuse et contraignante que la précédente et permet une diminution notable des complications associées à la persistance du cathéter intra-sinusal pendant plusieurs jours. Actuellement, une technique totalement non invasive est préférée aux deux précédentes (Tableau IX). 134 Tableau IX. Protocole de traitement del’aspergillose sinusonasale du chien (Peeters et Clercx, 2007). Anesthésie générale de l’animal : la maintenance s’effectue par anesthésie gazeuse. Positionnement de l’animal en décubitus sternal. Mise en place par voie buccale d’une sonde de Foley munie d’un ballonnet de 30 mL à la jonction entre le palais dur et le palais mou dans le nasopharynx. Le ballonnet est rempli de 30 mL de sérum physiologique de manière à obturer le nasopharynx. Une sonde souple en polypropylène est introduite dorso-médialement dans chaque narine et avancée d’une longueur équivalente à celle séparant la narine du cantus médial de l’œil correspondant. Si le praticien dispose d’une sonde endoscopique souple du type de celles utilisées pour les bronchoscopies, il peut l’introduire jusqu’à la partie caudale du sinus frontal. Les narines pourront être obturées au moyen d’un ballonnet d’une sonde de Foley. Protection du pharynx par la mise en place de gaze pour éviter l’aspiration des fluides et des débris d’irrigation. Les cathéters d’infusion sont reliés à une seringue de 60 mL. La solution d’antifongique est alors instillée jusqu’à ce que du liquide ressorte par la sonde d’infusion annonçant le remplissage maximal de la cavité nasale et du sinus frontal. La sonde d’infusion est alors clampée et tous les quarts d’heure, le chien est changé de décubitus pour assurer un contact optimal avec toutes les surfaces. Après une heure, la tête du chien est inclinée vers le bas en formant un angle de 30°C avec la table, les ballonnets d’obstruction nasale ainsi que la sonde d’infusion sont retirés. Cette position est maintenue pendant 20 minutes pour permettre le drainage de la cavité nasale et du sinus frontal. Après vérification des structures laryngées et pharyngées, l’animal peut être réveillé. 135 La distribution dans la cavité nasale et les sinus paranasaux est meilleure avec la procédure non invasive qu’avec l’implantation sinusale de cathéters par trépanation (Peeters et Clercx, 2007). Par ailleurs la même étude a permis de mettre en évidence qu’un volume de 50 à 60 mL d’antifongique est nécessaire pour chaque narine d’un chien de taille moyenne, les variations pouvant être dues à la taille du chien mais aussi à l’accumulation des plaques fongiques ou encore à l’ampleur de la destruction des cornés nasaux (Benitah, 2006). Le clotrimazole comme l’énilconazole peuvent être utilisés. Le clotrimazole (solution à 1%) permet une disparition des signes cliniques après une unique séance dans 65 % des cas. Après deux traitements, le pourcentage de réussite est porté à 87 %. Le traitement est en général bien supporté. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont une inflammation voire un œdème du pharynx et un réveil prolongé du fait d’une absorption systémique du clotrimazole qui inhibe les enzymes microsomales hépatiques. Une attention particulière sera portée, avant le commencement du traitement, sur le degré de destruction des structures adjacentes et en particulier de la lame criblée de l’ethmoïde. En effet, une destruction de cette dernière pourrait permettre un passage du clotrimazole vers le système nerveux central et provoquer une méningite ou une encéphalite du fait du caractère irritant du véhicule de la solution (Benitah, 2006). Il est recommandé d’utiliser l’énilconazole sous forme d’une solution à 1 % si elle est délivrée dans la cavité nasale ou à 2 % si elle est délivrée dans le sinus frontal. Il semble que cette dernière possibilité soit plus efficace et elle permet de réduire le nombre de séances nécessaires. L’énilconazole peut permettre des taux de succès thérapeutique proches de 90 %. Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés sont des éternuements et un jetage nasal dans les heures qui suivent le traitement. Quelques complications sont possibles comme l’obstruction d’une narine, l’inflammation du sinus frontal causée par la sonde ou encore une sinusite obstructive chronique (Peeters et Clercx, 2007). Le succès thérapeutique est fortement lié au débridement des plaques fongiques réalisé avant les infusions. En 2006, un nouveau protocole réduisant la durée d’anesthésie a été proposé. Il fait toutefois de nouveau appel à une méthode invasive (Sissener et al., 2006) (Tableau X). La durée d’anesthésie est réduite de moitié. Par ailleurs, le risque de complication engendrée par le véhicule irritant de la solution de clotrimazole est bien moins important. Le risque de méningite et d’encéphalite lié à une potentielle atteinte de la lame criblée de l’ethmoïde existe mais semble toutefois inférieur à celui existant dans les méthodes d’infusion pendant une heure. Il y a un risque de complication septique au point de trépanation. La viscosité de la crème utilisée assure un temps de persistance intra-sinusal important et augmente le temps de contact avec le mycélium. Sa dissipation progressive lui permet d’avoir les mêmes propriétés dans la cavité nasale. Cette méthode permet une résolution des signes cliniques, après un traitement dans 86 % des cas, ce qui est du même ordre de grandeur que pour les méthodes non invasives. 136 Tableau X. Protocole de traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien (Sissener et al., 2006). Antibioprophylaxie (amoxicilline + acide clavulanique 20 mg/kg IV) et prévention de l’inflammation et de la douleur (carprofen 4 mg/kg IV) : à faire 30 min avant le premier geste chirurgical. Anesthésie générale de l’animal : la maintenance s’effectue par anesthésie gazeuse. Protection du pharynx par la mise en place de gaze pour éviter l’aspiration des fluides et des débris d’irrigation. Positionnement de l’animal : décubitus sternal, la tête légèrement inclinée vers le bas pour permettre l’écoulement naturel par les narines des liquides instillés dans les sinus. Tonte et préparation aseptique de la zone frontale. Trépanation de l’os frontal, insertion d’un cathéter urétral dans le sinus frontal. Rinçage du sinus frontal et de la cavité nasale par le cathéter avec 500 mL de sérum physiologique tiédi à 30°C pendant 5 min. Irrigation du sinus frontal et de la cavité nasale avec une solution de clotrimazole à 1% pendant 5 min. Introduction du clotrimazole sous forme de crème dans le sinus frontal une fois l’irrigation terminée. Gabarit du chien > 10 kg < 10 kg Quantité de clotrimazole à instiller par côté Solution à 1 % Crème à 1 % 500 mg (= 50 mL) 20 g 250 mg (=25 mL) 10 g Retrait du cathéter intra sinusal, sutures cutanées. Assurer une vidange maximale du sinus et de la cavité nasale avant le retrait des gazes placées dans le pharynx et le réveil de l’animal. Analgésie (buprénorphine à 0,01 mg/kg) et anti-inflammatoire non stéroïdien. Poursuite de l’antibiothérapie et du traitement anti-inflammatoire pendant au moins 7 jours. 137 C. PLACE DE LA CHIRURGIE DANS LE TRAITEMENT DE L’ASPERGILLOSE SINUSONASALE DU CHIEN La chirurgie peut être utilisée lors des traitements locaux précédemment décrits. Une méthode chirurgicale bien plus lourde de débridement chirurgical des plaques fongiques par rhinotomie a été décrite. Ce type de traitement est réservé aux cas réfractaires aux traitements topiques avec un tableau clinique sévère. Le débridement est associé à un traitement local antifongique et à un traitement systémique prévenant la dissémination et la généralisation de l’infection fongique favorisées par le débridement. Le protocole de Claeys et al. (2006) : débridement chirurgical par rhinotomie, infusion locale d’énilconazole 2% pendant une heure et traitement PO à l’itraconazole pendant un mois a permis d’obtenir de très bons résultats lorsque le volet osseux découpé est complètement retiré. En revanche, lorsque ce dernier est laissé, la récidive est constante. Ce traitement très invasif et qui nécessite une durée d’hospitalisation longue est à réserver aux cas graves et réfractaires d’autant plus que les complications sont non négligeables (hémorragie, complications infectieuses…). Un autre protocole chirurgical, adjuvant a été proposé par Moore (2003). Après rhinotomie et exérèse du volet osseux découpé, des pansements de polyvidone iodée sont introduits dans la plaie et régulièrement changés (tous les 2 à 3 jours) jusqu’à production d’un tissu de granulation. Les lambeaux cutanés sont alors suturés pour refermer le site de rhinotomie. Même si cette thérapie adjuvante a montré son efficacité sur trois chiens, elle reste hautement invasive, longue (jusqu’à 21 jours avant la fermeture du site de rhinotomie), incluant donc un grand nombre d’anesthésie, et coûteuse. Il est très difficilement envisageable d’appliquer cette technique aujourd’hui en pratique. D. ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ DU TRAITEMENT Le meilleur outil pour évaluer l’efficacité du traitement est la rhinoscopie. Pratiquée quelques semaines après le traitement, elle permet au praticien de vérifier la persistance ou la disparition de l’exsudat fongique et d’évaluer l’opportunité de réitérer le traitement ou d’en changer. À long terme, les animaux traités peuvent présenter du jetage, de façon ponctuelle ou permanente, surtout lors de destruction des cornets nasaux. La principale complication de tout traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien est la rhino-sinusite chronique. Quelques cas de rechute existent. Leur survenue ne semble pas être prédictible ; le chien peut être 138 asymptomatique jusqu’à la rechute, souvent plusieurs mois après le traitement (Peeters et Clercx, 2007). Récemment (Greci et al., 2009), trois cas de tumeurs naso-sinusales ont été rapportés chez des chiens qui avaient été traités avec succès quelques mois auparavant pour une aspergillose avec une solution de clotrimazole à 1 %. Tous avaient présenté dans les mois qui ont suivi le traitement, une rhino-sinusite. Les facteurs inducteurs ou promoteurs de la néoplasie ne sont pas encore identifiés néanmoins la réaction inflammatoire chronique due à Aspergillus spp. et le traitement sont suspectés. III. LES ASPERGILLOSES DU CHEVAL L’expression clinique d’une infection aspergillaire peut être extrêmement protéiforme chez le cheval. Le succès des traitements médicaux est extrêmement dépendant de la localisation de l’infection. A. ASPERGILLOSES NASALE ET SINUSALE L’aspergillose nasale et sinusale du cheval demeure rare. Plusieurs protocoles de traitement sont disponibles ; toutefois comme chez le chien, il est conseillé de procéder à un débridement des plaques fongiques avant l’initiation d’un traitement, en particulier topique, car ces plaques rendent l’accessibilité du site d’action des molécules beaucoup plus difficile. Par voie systémique, l’usage de l’itraconazole est préféré à celui de l’amphotéricine B pour des raisons de disponibilité et d’innocuité (Annexe XIII). Le traitement topique implique l’utilisation de moyens techniques semblables à ceux décrits dans l’espèce canine. Un cathéter est placé en position intra-nasale, nécessitant éventuellement une trépanation du sinus maxillaire ou une perforation de la paroi nasale latérale. Il permet des irrigations régulières des zones infectées par une solution d’énilconazole. Kendall et al. (2008) ont montré sur une étude rétrospective incluant 8 chevaux atteints de rhinite aspergillaire, que ces irrigations locales (25-100 mL d’une solution à 0,2-2 % d’énilconazole une à deux fois par jour pendant 10 à 35 jours), associées au débridement des plaques fongiques, ont permis d’obtenir une guérison pour 7 des 8 sujets. Une solution de natamycine à 1 % pourrait être utilisée selon la même procédure. Ce protocole n’est pas applicable en France car la natamycine n’est pas commercialisée. 139 B. ASPERGILLOSE DES POCHES GUTTURALES Employés seuls, les antifongiques sont extrêmement décevants pour le traitement de l’aspergillose des poches gutturales du cheval. Il semblerait toutefois que, dans de rares cas, lorsque l’expression clinique est modérée, en particulier en l’absence d’atteinte vasculaire, le traitement médical puisse suffire à la disparition des plaques mycosiques. Deux cas ont ainsi été rapportés dans la littérature (Robinson, 2003), le traitement associant l’itraconazole par voie systémique (5 mg/kg PO SID pendant trois semaines) à un traitement local de la poche gutturale atteinte par voie endoscopique à base de clotrimazole (1 g dans 100 mL de polyéthylène glycol une fois par semaine pendant trois semaines) ou à base d’énilconazole (une instillation quotidienne pendant trois semaines de 60 mL d’une solution d’énilconazole à 33,3 mg/mL). Plusieurs techniques chirurgicales d’occlusion des artères affectées (carotide interne, carotide externe ou maxillaire) ont été développées avec succès depuis les années 1980. L’intérêt d’employer des antifongiques locaux ou systémiques conjointement au traitement chirurgical de cette affection n’est pas démontré. En effet, Speirs et al. (1995) puis Lepage et al. (2004) ont pu observer une résolution des lésions mycosiques après chirurgie sans traitement antifongique spécifique adjuvant. Par ailleurs, il ne semble pas non plus que la thérapeutique antifongique permette d’obtenir une guérison plus rapide. C. PNEUMONIE ASPERGILLAIRE Les espèces du genre Aspergillus causent rarement des pneumonies chez le cheval. Elles semblent associées à un état d’immunosuppression au cours duquel une translocation d’éléments fongiques survient à la faveur d’une rupture de l’intégrité de la paroi intestinale. Les difficultés d’établir un diagnostic ante-mortem précoce associées à l’état débilité de l’animal rendent cette expression clinique de très mauvais pronostic. Très peu de succès thérapeutiques sont rapportés dans la littérature. Récemment, Hilton et al. (2009) en ont néanmoins obtenu un sur un poulain de deux semaines par une résection de la zone pulmonaire atteinte et traitement à base de voriconazole (10 mg/kg PO SID pendant 24 jours). 140 D. LES KÉRATOMYCOSES (Reed et al., 2010) Les kératites mycosiques peuvent être causées par de nombreux mycètes filamenteux ou levuriformes : Aspergillus spp., Fusarium spp. et Candida albicans. Le traitement des kératites mycosiques est, en première intention, effectué par voie locale. Aucune préparation vétérinaire n’est aujourd’hui disponible sur le marché Français. Néanmoins, de nombreux protocoles sont décrits dans la littérature (Tableau XI). Les molécules utilisées doivent d’une part être actives sur Aspergillus spp., le mycète le plus fréquemment isolé, et, d’autre part être aptes à pénétrer dans l’épithélium cornéen. Les préparations antifongiques à visée dermatologique ne doivent pas être appliquées dans l’œil, en revanche les préparations topiques utilisées dans les traitements vaginaux chez la femme peuvent l’être. Si l’épithélium est lésé, il faut prescrire des pommades ou des crèmes et éviter les substances irritantes. La polyvidone iodée est à proscrire à ce titre. Seuls les polyènes et des azolés : l’itraconazole, le voriconazole (mais pas le kétoconazole, le miconazole et le fluconazole) sont actifs sur Aspergillus spp. L’amphotéricine B ne pénètre pas dans la cornée si l’épithélium est intact et est irritante localement : elle doit être utilisée à des concentrations inférieures à 0,3 % (Sellon et Long, 2007). Une pommade à 1 % d’itraconazole dans du DMSO à 30 % semble être le traitement de choix pour les kératomycoses car les concentrations dans la cornée sont élevées et la tolérance bonne (Ball et al., 1997). Les traitements doivent néanmoins être répétés toutes les une à deux heures ; des pansements occlusifs pourraient permettre de les espacer (Sellon et Long, 2007). Tableau XI. Topiques antifongiques utilisés dans le traitement des kératomycoses chez le cheval (Sellon et Long, 2007 ; Reed et al., 2010). Antifongiques Natamycine Miconazole Itraconazole Fluconazole Amphotéricine B Concentration et posologie 5 %, toutes les 6 heures 1 %, toutes les 2-4 heures 1 %, avec du diméthylsulfoxide (DMSO) à 30 %, toutes les 6 heures 0,2 %, toutes les 6 heures 0,15 %, toutes les 6 heures Remarques Candida spp. uniquement Candida spp. uniquement 141 IV. ASPERGILLOSE DES RUMINANTS La rareté des mycoses systémiques chez les ruminants associée à un pronostic sombre, une réglementation stricte ainsi qu’une durée de traitement longue nécessairement incompatible avec les impératifs économiques de cette filière font que ces entités ne font l’objet d’aucun protocole de traitement. L’utilisation de molécules telles la nystatine, l’amphotéricine B ou le kétoconazole pourrait être envisagée en l’absence des restrictions réglementaires. 142 Les malassézioses du chien et du chat La malasséziose est une des rares mycoses courantes du chien. I. TRAITEMENT PACHYDERMATIS DE LA DERMITE À MALASSEZIA Negre et al. ont réalisé en 2009 une évaluation rétrospective de 14 études portant sur le traitement de la dermatite à Malassezia du chien afin d’en évaluer l’efficacité puis de proposer des recommandations concernant ce traitement. Trois modalités de traitement peuvent être envisagées : par voie locale, par voie générale ou une combinaison de ces deux voies (Tableau XII). A. TRAITEMENT PAR VOIE GÉNÉRALE Cette voie est utilisée lorsque l’atteinte est généralisée ou qu’un traitement topique ne peut être envisagé pour des raisons pragmatiques. Deux dérivés azolés, l’itraconazole et le kétoconazole, ont été évalués au cours de ces études, en raison de leur activité contre Malassezia sp., et de leur disponibilité dans la gamme thérapeutique vétérinaire par voie orale. Il faut toutefois noter qu’aucune spécialité utilisable par voie générale n’a pour indication le traitement de cette dermite dans son AMM. Deux essais ont comparé l’efficacité d’une thérapie pulsée d’itraconazole vis-à-vis d’un traitement par le kétoconazole. Aucune différence significative au niveau des résultats obtenus avec ces deux molécules n’a pu être mise en évidence. Après 3 à 4 semaines de traitement ou après traitement jusqu’à résolution des signes cliniques, la rémission clinique est obtenue dans plus de 50 % des cas et la rémission mycologique dans 50 à 100 % des cas pour les deux traitements. L’itraconazole est mieux toléré et peut être administré de façon intermittente, ce qui réduit le coût du traitement (Bond, 2010). L’usage de la terbinafine semble peu efficace : elle ne permet qu’une faible rémission des signes cliniques. 143 B. TRAITEMENT PAR VOIE LOCALE OU ASSOCIATION DE VOIES GÉNÉRALE ET LOCALE La voie locale est souvent suffisante pour les atteintes localisées. Un traitement hygiénique à base de topique(s) sébolytiques et/ou kératinolytiques est conseillé de façon continuelle deux à trois fois par semaine en respectant un temps de contact de 5 minutes minimum avec la peau. Un shampooing de miconazole (Malaseb®) est commercialisé en France pour le traitement des dermites à Malassezia pachydermatis chez le chien. Comme dans les candidoses cutanées, les crèmes, gels et pommades sont à proscrire. À notre connaissance, aucune étude n’a évalué l’intérêt de l’énilconazole ou d’autres imidazolés commercialisés comme topiques en médecine humaine dans le traitement des malassézioses canines. L’adjonction d’autres topiques (sulfure de sélénium ou le piroctone olamine (= octospirox)) peut augmenter l’efficacité du traitement lorsqu’ils sont utilisés conjointement aux antifongiques topiques. La chlorhexidine n’a pas d’activité antifongique, de même que l’octospirox (cf. Les antiseptiques antifongiques). En modifiant la flore bactérienne cutanée, elle limite peut-être le développement des levures. L’association d’un traitement systémique (kétoconazole, itraconazole ou terbinafine) à un traitement local permet d’obtenir une très bonne rémission clinique ; ces observations sont toutefois à modérer car aucun suivi cytologique n’est rapporté pour ces études. Par ailleurs, même associée à un traitement topique, la terbinafine ne semble pas être le traitement de choix en première intention car elle requiert des durées d’utilisation deux fois supérieures à celle du kétoconazole par exemple. La métaanalyse réalisée sur les 14 études sélectionnées a permis à Negre et al. (2009) de recommander : • avec un bon degré de preuve, l’utilisation du traitement topique suivant : shampooing de miconazole à 2 % (associé à la chlorhexidine à 2 %), deux fois par semaine pendant trois semaines ; • avec un niveau acceptable de preuve, l’utilisation des traitements systémiques suivants, sans distinction d’efficacité : kétoconazole à la posologie de 10 mg/kg/j OU itraconazole à la posologie de 5 mg/kg/j. L’usage de corticostéroïdes, qu’ils soient topiques ou systémiques, est contre-indiqué car il favorise la multiplication des levures. La durée du traitement mis en place, qu’il soit topique et /ou systémique doit être au minimum comprise entre deux et trois semaines (Green, 2006). 144 NA : non applicable NR : non rapporté Kétoconazole 5-10 mg/kg SID Kétoconazole 5-10 mg/kg BID Kétoconazole 10 mg/kg SID Kétoconazole 5 mg/kg SID + shampooing de kétoconazole à 2 % deux fois par semaine + crème de kétoconazole à 2 % BID Kétoconazole 10 mg/kg SID + lotion d’énilconazole à 0.2 % Itraconazole 5 mg/kg SID, deux jours consécutifs par semaine Itraconazole 5 mg/kg BID Itraconazole 5 mg/kg SID + shampooing de sulfure de sélénium à 2.5 % deux fois par semaine Terbinafine 30 mg/kg + cefalexine 22-30 mg/kg BID Terbinafine 2.5 mg/kg SID + terbinafine (crème) à 1 % + shampooing de sulfure de sélénium à 2.5 % deux fois par semaine Nitrate de miconazole à 1 % + chlorhexidine à 1 % + sulfure de sélénium à 1 % Shampooing de chlorhexidine 3 % trois fois par semaine Piroctone olamine et lactate d’ammonium (shampooing) une fois par semaine + piroctone olamine et acide salicylique (lotion) deux fois par semaine Miconazole à 2 % + chlorhexidine à 2 % Molécules et posologies NA Complète Complète NR NR Partiel NR NR Complet Partiel Complète Partielle Partielle NR Complète Insuffisant Complet Partiel Complet Partiel Efficacité Clinique Cytologique Complète Complète Complète NR Partielle Complète Insuffisante Partielle Partielle Complète Rème et al., 2002 Jasmin et al., 2003 Mason et Atwell, 1994 Ashok et al., 2002 Rosales et al., 2005 Ashok et al, 2002 Carlotti et Laffort, 1996 Bensignor, 2006 Ayoung et al., 2005 Sai et al., 2006 Bond et al., 1995 Mason et Atwell, 1994 Bensignor, 2001 Rosales et al., 2005 Bensignor, 2006 Références bibliographiques Tableau XII. Recommandations pour le traitement des dermites à Malassezia pachydermatis chez le chien (Negre et al., 2009). 145 II. TRAITEMENT DES OTITES À Malassezia Tous les topiques à usage auriculaire destinés au traitement des otites à Malassezia spp. des carnivores disponibles en France contiennent au moins un antifongique, un antibiotique et un anti-inflammatoire stéroïdien. L’association de ces trois classes thérapeutiques se justifie par une infection bactérienne concomitante fréquente et par l’action anti-inflammatoire des corticostéroïdes qui contribue à améliorer le confort de l’animal. Deux catégories d’antifongiques sont utilisées sous la forme de suspension auriculaire : des dérivés azolés, le clotrimazole et le miconazole et la nystatine, un polyène. La pertinence d’associer à un antifongique, un antibiotique et un anti-inflammatoire non stéroïdien pourrait être mise en cause. De nombreux auteurs considèrent que la cause primaire de l’otite est bactérienne (staphylocoques à coagulase positive) et que le développement de levures est secondaire à l’emploi prolongé d’antibiotiques et d’antiseptiques. De plus, les corticostéroïdes sont susceptibles de favoriser la progression de l’infection. Bensignor et Grandemange (2006) ont réalisé une étude comparative de deux traitements topiques sur 22 chiens présentant une otite externe bilatérale à Malassezia spp. : l’un à base de marbofloxacine, de clotrimazole et de déxaméthasone et l’autre uniquement de miconazole ; les deux préparations étant réparties chacune dans une oreille différente pendant 10 jours. Les auteurs ont montré que les deux traitements aboutissaient à une réduction significative du nombre de levures dans chaque oreille, sans différence significative entre les deux préparations. En revanche, ils ont pu noter une nette supériorité de la préparation combinant antifongique, antibiotique et corticostéroïde dans son efficacité à corriger rapidement les signes cliniques, la sévérité de l’érythème, la quantité de cérumen et le prurit. Dans les formes cliniques où la composante inflammatoire est prédominante, l’usage de ces préparations commerciales associant ces trois classes thérapeutiques semble donc approprié. 146 Mycoses systémiques animales : cryptococcose, blastomycose, histoplasmose et coccidioïdomycose En médecine humaine, l’incidence des mycoses systémiques est croissante et la mortalité due à ces maladies a été multipliée par trois aux États-Unis entre 1980 et 1992. Plusieurs facteurs de risque identifiés chez l’homme (Tableau XIII) sont également observables chez les carnivores domestiques. Tableau XIII. Facteurs prédisposant l’homme aux infections fongiques invasives (Dixon et al., 1996). Conditions médicales du patient Granulocytopénie SIDA Greffe Diabète Mucoviscidose Etat débilité ou malnutrition sévère Traitements subis par le patient Antibiothérapie à large spectre Persistance de cathéter Prothèse Traitement immunosuppresseur Dialyse péritonéale et hémodialyse Implants intravasculaires En Europe, chez les carnivores domestiques et le cheval, les mycoses systémiques sont rares. Aucune spécialité vétérinaire n’a d’indication dans son AMM pour le traitement des mycoses systémiques en France. Deux classes d’antifongiques sont utilisées : l’amphotéricine B, de préférence dans une formulation lipidique moins toxique que le déoxycholate, et un azolé, l’itraconazole. Le kétoconazole est moins actif et plus toxique. Le voriconazole et les échinocandines n’ont pas fait l’objet d’évaluations cliniques chez l’animal. De plus, ces molécules doivent être réservées à un usage humain, ce que le législateur Français a prévu en les classant dans la réserve hospitalière (Annexe IX). Le praticien doit s’astreindre à la plus grande rigueur dans le choix, la mise en place et le suivi du traitement. Les critères suivants doivent être respectés si possible : • Identification du mycète en cause • Choix d’un antifongique ou d’une association d’antifongique capable de se concentrer au mieux au niveau du site d’infection et réputé actif sur le champignon suspecté ou isolé • Ne pas utiliser la flucytosine seule en raison de l’émergence de mutants • Si l’état général de l’animal est très altéré, préférer un antifongique peu toxique • Surveiller les fonctions rénale et/ou hépatique avant l’initiation du traitement et pendant le traitement • Commencer le traitement précocement, aux doses préconisées 147 • Poursuivre le traitement longtemps, plusieurs semaines à plusieurs mois. Comme pour l’antibiothérapie, il faut « taper vite, fort et longtemps ». Des traitements adjuvants fonction de la localisation de l’infection et des symptômes développés sont associés au traitement antifongique. Lors de blastomycose à localisation osseuse, un traitement antalgique sera mis en place et lors d’histoplasmose gastro-intestinale, un régime alimentaire spécifique, voire une antibiothérapie, pour éviter un syndrome de prolifération bactérienne. L’utilisation des corticoïdes dans le traitement des mycoses systémiques est sujette à controverse. Il s’agit en effet de molécules potentiellement capables de diminuer la réponse immunitaire de l’hôte ce qui n’est évidemment pas souhaitable dans un contexte de dissémination de l’infection fongique. Néanmoins une grande part de la morbidité et de la mortalité rencontrée au cours du traitement antifongique résulte de réactions inflammatoires massives conséquentes à la mort des cellules fongiques au cours de la première semaine de traitement. L’utilisation des corticoïdes à des doses anti-inflammatoires peut être envisagée concomitamment à l’instauration du traitement antifongique lorsque l’animal est en détresse respiratoire importante ou lorsque cette détresse s’aggrave peu après le début du traitement. La corticothérapie est alors d’une à deux semaines maximum (Kerl, 2003). Les traitements des mycoses systémiques ont un coût prohibitif dû aux prix des spécialités et à leur durée et, pratiquement, ne peuvent concerner que les carnivores domestiques. I. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE DES MYCOSES SYSTÉMIQUES DES CARNIVORES DOMESTIQUES (Annexe XII ; tableau XIV) (Green, 2006) A. LA BLASTOMYCOSE L’itraconazole est le traitement de choix de la blastomycose du chien. L’amphotéricine B (préparations lipidiques) aurait une efficacité moindre avec 25 % d’échecs et des rechutes. Dans les cas d’atteinte respiratoire sévère, l’association d’amphotéricine B et d’itraconazole peut être envisagée. Lors de l’atteinte, fréquente, de la chambre postérieure de l’œil, seul l’itraconazole aura une bonne diffusion. Le traitement doit être poursuivi au moins un mois après la résolution des signes cliniques ou radiographiques. Si l’atteinte pulmonaire est sévère, sa durée doit être d’au moins 90 jours. Globalement, la mortalité atteint 25 à 30 %. Elle est prépondérante dans les premiers jours du traitement lors d’atteinte pulmonaire sévère ce qui peut justifier la mise en place d’une corticothérapie à dose anti-inflammatoire pendant une à deux semaines. Le taux de rechute après 60 à 90 jours de traitement chez le chien avec de l’itraconazole atteint 20 %. 148 B. L’HISTOPLASMOSE La résolution spontanée des formes pulmonaires d’histoplasmose est possible chez les carnivores. L’itraconazole est le traitement de choix. Chez le chat, il y a une très grande variabilité interindividuelle de l’absorption de la suspension orale. Dans les formes gastrointestinales, l’amphotéricine B peut être associée. Lors de localisation oculaire ou nerveuse, l’opportunité de préférer le fluconazole à l’itraconazole peut être envisagée compte tenu de la concentration préférentielle dans l’œil et le liquide céphalorachidien. Néanmoins, chez l’homme, l’itraconazole s’est révélé plus efficace que le fluconazole, y compris dans les formes oculaires et nerveuses de l’histoplasmose. Le traitement doit être poursuivi au moins 60 jours ou au minimum un mois après la résolution des signes cliniques. Toutefois, certaines localisations rendent difficile l’évaluation de l’évolution de l’affection. Peu de données existent concernant le pronostic, le taux de réussite et l’évolution à long terme. C. LA CRYPTOCOCCOSE Pour des raisons de simplicité, l’itraconazole est également utilisé. Étant donné la fréquence des atteintes du système nerveux central, le traitement de choix est l’association d’une formulation lipidique d’amphotéricine B et de flucytosine (Wiebe et Karriker, 2005). L’intérêt clinique du fluconazole n’a pas été évalué. Le franchissement de la barrière hémato-méningée serait facilité par la réaction inflammatoire. L’ablation chirurgicale des masses fongiques doit aussi être envisagée. Le traitement est long, en moyenne de 6 à 10 mois et a donc un coût prohibitif. Son arrêt ne sera envisagé qu’un mois après la résolution des signes cliniques et une diminution au moins d’un facteur deux du titre en antigènes sériques. Le pronostic n’est favorable que chez les animaux non immuno-déprimés. Chez le chat, la localisation nerveuse l’aggrave. La division par dix du titre en antigènes sériques sur les deux premiers mois de traitement est un facteur favorable. Ni la sévérité de l’infection, ni l’espèce de Cryptococcus impliquée, ni le statut sérologique pour le FelV et le FIV ne semblent conditionner l’évolution du traitement (O’Brien et al., 2006). D. LA COCCIDIOÏDOMYCOSE L’itraconazole est le traitement de choix de la coccidioïdomycose du chien mais n’a pas fait l’objet d’études contrôlées. Les manifestations cliniques sont variées. La rémission spontanée des formes pulmonaires est possible. Lors d’uvéite isolée, l’énucléation doit être envisagée. Le fluconazole pourrait être justifié lors de méningite. Le traitement doit être poursuivi plusieurs mois. 149 Échinocandines Polyènes Pyrimidines Azolés Classe IV IV En complexe lipidique Liposomale Caspofungine Anidulafungine Micafungine IV IV IV Amphotéricine B Conventionnelle En dispersion colloïdale PO (IV) Flucytosine PO, IV Voriconazole PO Itraconazole PO (IV) PO Kétoconazole Fluconazole Voie d’administration Molécules Patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole Mêmes indictions + maladie réfractaire Mêmes indications + insuffisance rénale ou toxicité de l’amphotéricine B conventionnelle Infections engageant le pronostic vital dues à Aspergillus, Blastomyces, Coccidioïdes, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Sporothrix Résistance aux azolés Candida, Cryptococcus Aspergillus, Candida (sauf C. krusei), Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma, Coccidioïdes, Sporothrix Candida (sauf C. glabrata et C. krusei), Blastomyces, Histoplasma Coccidioïdes, Candida albicans, Cryptococcus, Blastomyces, Sporothrix, Aspergillus, Histoplasma à localisation NON nerveuse Candida albicans, Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioïdes, Sporothrix à localisation nerveuse Indications Rénal (Hépatique) Rénal (Hépatique) Rénal Hépatique Hépatique Monitorage spécifique 150 Tableau XIV. Antifongiques utilisables dans le traitement des mycoses systémiques chez les carnivores domestiques (Wiebe et Kariker, 2005). II. TRAITEMENT DES MYCOSES CHEVAL (Sellon et Long, 2007) SYSTÉMIQUES CHEZ LE Le traitement médical de la coccidioïdomycose est très long, jusqu’à 6 mois voire des années et il est peu envisagable chez la majorité des chevaux. Les azolés, itraconazole et fluconazole, sont plus pratiques d’usage que l’amphotéricine B. Un succès thérapeutique a été rapporté avec un traitement par l’itraconazole (2,6 mg/kg/12 h PO) pour une ostéomyélite (Foley et Legendre, 1992). La durée du traitement est à déterminer au cas par cas. Il semble qu’une interruption puisse être envisagée lorsqu’il y a à la fois régression des signes cliniques, normalisation des paramètres biochimiques et hématologiques et diminution du titre sérique en IgG. Ce dernier paramètre doit être suivi durant plusieurs mois après la fin du traitement car il est un indicateur précoce d’une rechute alors qu’une poursuite de sa diminution est en faveur d’une rémission à long terme. L’adjonction d’un débridement chirurgical au traitement médical est conseillé pour les formes localisées cutanées, voire osseuse. Pour les formes génitales (placentite, avortement), le traitement médical n’est pas nécessaire en l’absence d’autres foyers. L’apparition de signes de généralisation doit être surveillée chez ces animaux pour permettre une prise en charge rapide. Le fluconazole pourrait être une option thérapeutique de choix dans le cadre de cette mycose profonde car il présente une très bonne biodisponibilité par voie orale et un volume de distribution important. La réussite du traitement semble conditionnée par la précocité du diagnostic et de la thérapeutique. Higgins et al. (2006) ont pu constater la guérison de deux chevaux atteints de coccidioidomycose pulmonaire à un stade précoce. Plusieurs succès thérapeutiques dans le traitement de la cryptococcose du cheval ont été récemment documentés. Begg et al. (2004) rapportent l’utilisation de l’amphotéricine B dans le traitement d’une pneumonie sévère chez un poney de 20 ans. Le traitement a consisté en l’administration quotidienne d’amphotéricine B conventionnelle pendant 31 jours selon le schéma suivant : • 0,35 mg/kg dilué dans un litre de glucose à 5 % par voie veineuse sur une heure • Jours 4 et 5 : augmentation de la dose à 0,4 mg/kg • À partir du jour 6 : 0,5 mg/kg. La dose cumulative d’amphotéricine B reçue par l’animal était de 12 mg/kg. La dose cumulative nécessaire au traitement d’une cryptococcose invasive chez le cheval se situerait entre 10 et 20 mg/kg. La survenue de tachycardie, d’hyperthermie et de tremblements musculaires quelques heures après la deuxième infusion a été traitée avec succès par une injection de flunixine, répétée par la suite de manière préventive avant les administrations suivantes d’amphotéricine B. Historiquement, le traitement des granulomes nasaux causés par Cryptococcus neoformans chez le cheval a toujours abouti à un échec thérapeutique. Ce n’est que très récemment que Cruz et al. (2009) ont obtenu une rémission chez une jument de 12 ans. Les auteurs ont 151 combiné une exérèse chirurgicale du granulome envahissant le sinus paranasal à un traitement PO de fluconazole (5 mg/kg SID pendant 1 mois) ainsi qu’à un traitement topique d’énilconazole (50 mL d’une solution à 10 %) instillé dans le sinus paranasal durant les 7 jours consécutifs à la chirurgie. Compte-tenu de sa forte concentration dans le liquide céphalo-rachidien, le fluconazole est la molécule de choix pour le traitement des formes méningées. Hart et al. (2008) rapportent une rémission à long terme d’une méningite et d’une névrite à Cryptococcus neoformans après 197 jours d’un traitement par voie orale (14 mg/kg à la première prise puis 5 mg/kg SID). La persistance d’éléments fongiques non viables (absence de culture) dans le LCR pendant et après le traitement pourrait être imputable à l’action fongistatique du fluconazole. La pertinence d’inclure dans le schéma thérapeutique un traitement par l’amphotéricine B pour obtenir un effet fongicide pourrait être évaluée. Néanmoins, dans ce cas, les cultures fongiques réalisées à partir du LCR étant toujours négatives, l’amphotéricine B n’a pas été rajoutée. Aucun consensus n’existe quant aux durées de traitement. Les données concernant le traitement de l’histoplasmose équine sont extrêmement rares. Cornick (1990) fait état d’un protocole de traitement par l’amphotéricine B conventionnelle (Tableau XV) ayant permis de traiter avec succès une histoplasmose pulmonaire chez une pouliche de deux ans. Des effets secondaires mineurs ont été notés : fièvre, léthargie, polyuropolydipsie sans atteinte de la fonction rénale. Tableau XV. Protocole de traitement par l’amphotéricine B de l’histoplasmose pulmonaire chez une pouliche de deux ans (Cornick, 1990). Posologies d’amphotéricine B Date de traitement conventionnelle* (mg/kg IV) J1 0,3 J2 0,45 J3 0,6 J4àJ7 Aucun traitement antifongique 0,6 (jusqu’à atteindre une dose cumulative de Jours suivants (environ 1 mois) 6,75 mg/kg) * administrée dans un litre de glucose à 5 %, sur 4 heures L’histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. farciminosum est une Maladie à Déclaration Obligatoire en France. A ce titre il est interdit de procéder à un traitement médical. Dans de nombreux pays, seule une police sanitaire s’applique. 152 III. AUTRES ESPÈCES ANIMALES Chez l’oiseau, le diagnostic de la cryptococcose est fait post-mortem. L’amphotéricine B, l’itraconazole et le fluonazole seraient efficaces. Cette dernière molécule est privilégiée lors de localisation nerveuse ou oculaire. Ensley et al. (1979) ont réalisé des injections d’amphotéricine B conventionnelle couplée à de la méthylprédnisolone sur le site d’excision d’une masse fongique sur un pigeon Beccari pendant 14 jours. Aucun élément fongique n’était visible sur les biopsies pratiquées sur le site lésionnel deux jours après la fin du traitement. L’administration de fluorocytosine suite à l’excision n’avait préalablement pas permis d’éviter une récidive. 153 Les mycoses des poissons Quelle que soit la mycose concernée, la gestion des facteurs de prédisposition, principalement environnementaux (qualité de l’eau, surpopulation, qualité de la nourriture…) est primordiale et un préalable indispensable à tout traitement. Le vert de malachite est considéré comme le traitement de choix de la saprolégniose. Il est utilisé pour le traitement des mycoses externes à la concentration de 1 mg/L pendant une heure en eau courante ; le traitement est renouvelé trois fois à 48 h d’intervalle. En eaux closes, une concentration de 0,1 mg/L est utilisée. Le traitement des œufs est fait à une concentration de 5 mg/L pendant une heure en eau courante. Ses potentiels effets carcinogènes et tératogènes en interdisent l’utilisation sur des espèces destinées à la consommation humaine. Le formaldéhyde (150-300 mg/L pendant 1 h) est fongicide mais, pratiquement, n’est employé que sur les œufs (Bruno et Wood, 1999). L’efficacité du sulfate de cuivre comme antifongique est douteuse ; de plus, ce produit est toxique pour les poissons (De Kinkelin et al., 1985). Les iodophores sont sans intérêt car ils ne sont pas efficaces dans la lutte contre la saprolégniose, les concentrations requises étant trop élevées. Le permanganate de potassium, qui est préconisé par certains auteurs, a un coefficient thérapeutique bas pour les poissons et son emploi est donc dangereux chez ces animaux. 154 Infections à megabacteria Plusieurs protocoles de traitement des infections par Macrorhabdus ornithogaster chez les oiseaux par l’amphotéricine B ont été proposés. Administrée par gavage (0,15 mL d’une solution d’amphotéricine B conventionnelle à 100 mg/mL/12 h ou 0,30 mL de cette même solution trois à quatre fois par jour) à la concentration de 0,9 mg/mL dans l’eau de boisson pendant 10 jours, elle a permis d’obtenir, sur un lot de perruches, une amélioration clinique associée à une disparition totale des mégabactéries dans les déjections après 5 jours de traitement (Gestier, 1998). Giguère (2006) propose une posologie de 100 mg/kg PO. Selon Songer et Post (2005), il n’est pas possible d’obtenir une guérison microbiologique sur l’ensemble des animaix d’un effectif. Des traitements adjuvants peuvent être utilisés pour diminuer le pH digestif afin d’inhiber la croissance de l’agent infectieux. L’acidification de l’eau de boisson par ajout de vinaigre, peut être conseillée à cet effet (Songer et Post, 2005). 155 Pneumocystose Le traitement de la pneumocystose met en jeu un traitement de support et un traitement antiinfectieux. L’oxygénothérapie et l’utilisation de bronchodilatateurs dans le but d’optimiser à terme l’oxygénation sanguine doivent être mises en place avant que le diagnostic définitif ne soit posé. Les thérapeutiques immunosuppressives en cours doivent être suspendues. Néanmoins, l’utilisation de corticoïdes est préconisée dans la phase aiguë. Le volet anti-infectieux du traitement n’utilise pas d’antifongiques. Pneumocystis carinii ne contient pas d’ergostérol et est naturellement résistant aux polyènes et aux azolés. Une association triméthoprime-sulfamide (notamment le cotrimoxazole) à des posologies élevées est prescrite en première intention chez les carnivores et chez le cheval. Tableau XVI. Protocoles de traitement de la pnemocystose chez le chien et le cheval (Green, 2006 ; Sellon et Long, 2007). Durée du Espèces Molécules Voie Posologie traitement (semaines) TriméthoprimePO 15-20 mg/kg TID 3-16 sulfamide PO 30 mg/kg BID 3 Diiséthionate de IV 4 mg/kg SID 3 pentamidine Carnivores Trimetrexate IV 45 mg/m² SID 3 Clindamycine et PO 3-13 mg/kg TID 3 primaquine Atovaquone PO 15 mg/kg SID 3 TriméthoprimePO 30 mg/kg BID 4 sulfaméthoxazole Equins Dapsone PO 3 mg/kg SID Le traitement est long et des effets secondaires d’intolérance au triméthoprime peuvent survenir (aplasie médullaire). D’autres molécules peuvent être utilisées en seconde intention (Tableau XVI). La pentamidine a une toxicité rénale et hépatique élevée. Très irritante, il faut l’administrer par voie IV stricte. La clindamycine doit être associée à un antipaludéen, la primaquine, non disponible en France. L’atovaquone est toxique (toxicité rénale et hépatique). La dapsone est utilisée dans le traitement de la lèpre et a de nombreux effets indésirables. 156 Sporotrichose L’iode, par voie systémique, est le traitement de choix de la sporotrichose chez le chien. Il sera administré per os sous forme d’une solution sursaturée d’iodure de potassium au cours du repas. Le traitement (Tableau XVII) devra être poursuivi jusqu’à un mois après la résolution apparente des signes cliniques. L’observance du traitement, et de sa durée en particulier, conditionne le risque de récidives. Durant toute la durée de la thérapie, l’apparition de signes d’intoxication par l’iode doit être surveillée : vomissements, dépression, jetage, larmoiement, poils secs et squamosis. Selon la sévérité de la réaction secondaire, une reprise du traitement peut être tentée après une semaine d’arrêt ou un traitement alternatif peut être mis en place. Des succès thérapeutiques ont été rapportés chez le chien avec l’itraconazole. Cette dernière molécule pourra être préférée à la faveur de sa plus grande innocuité. L’utilisation d’azolés est également préférée à l’iode lors de lésions profondes (Whittemore et Webb, 2007). Compte-tenu de l’importante sensibilité du chat à l’iode (vomissements, anorexie, dépression, tremblements, hypothermie, cardiotoxicité), ce dernier ne constituera souvent pas le traitement de choix. Le praticien pourra avoir recours, en première intention, à l’itraconazole (Tableau XVII), mieux toléré que le kétoconazole dans l’espèce féline. L’itraconazole semble par ailleurs efficace même dans les formes disséminées, fréquentes chez le chat. Le traitement devra être poursuivi au moins deux mois. Tableau XVII. Protocoles de thérapie antifongique pour le traitement de la sporotrichose chez le chien et le chat (Greene, 2006). Molécules Espèces Voie Posologie CN 40 mg/kg TID Iodure de potassium CT 10-20 mg/kg BID CN 5-15 mg/kg BID Kétoconazole CT 5-10 mg/kg SID à BID PO CN, CT 5-10 mg/kg SID à BID Itraconazole (capsules) CT 15 mg/kg SID Itraconazole CT 1.25-1.5 mg/kg SID (solution) CT 30 mg/kg SID Terbinafine Toute thérapie immunosuppressive doit être bannie à jamais pour l’animal concerné. Il a été montré que l’administration de doses immunosuppressives de glucocorticoïdes peut aboutir à une rechute, y compris après apparente guérison clinique. 157 Chez le cheval, de l’iodure de sodium à 20 % est administrée par voie IV stricte (20-10 mg/kg/24 h) puis PO. La gestation est une contre-indication formelle. Des azolés peuvent aussi être prescrits (Annexe XIII). Le pronostic est bon quelle que soit l’espèce animale dans les formes non disséminées. 158 La pythiose Le traitement de la pythiose du cheval et des carnivores est chirurgical, immunologique et médical. Chez le cheval, la résection chirurgicale des lésions est le traitement de choix à pratiquer en premier lieu (Green, 2006). Cette étape est essentielle à l’obtention de longues rémissions. Lorsque les lésions cutanées ou sous-cutanées sont situées sur des extrémités, l’amputation est conseillée chez le chien. Des marges de résection de 2 à 3 cm doivent être appliquées si possible (sinon la plaie n’est pas suturée et la cicatrisation est de seconde intention. Les localisations gastro-intestinales doivent aussi faire l’objet d’une chirurgie : la portion d’intestin concernée est réséquée en respectant des marges de 3 à 4 cm. La récurrence des lésions sur le site de résection est fréquente. Elle atteindrait 45 % suite au débridement chirurgical de lésions cutanées chez le cheval (Gaastra et al., 2010). L’immunothérapie est utilisée chez le cheval depuis 1980. Des réactions inflammatoires locales au point d’injection sont notées avec le vaccin de Miller qui, en outre, a une stabilité inférieure à celui de Mendoza (Sellon et Long, 2007). Le taux de guérison est augmenté lorsque la vaccination est couplée à une résection chirurgicale et peut alors atteindre 75 %. La mise en place précoce de l’immunothérapie semble être un facteur pronostic important de son efficacité. Habituellement, les chevaux qui répondent favorablement au vaccin montrent des signes d’amélioration de la lésion (diminution de l’exsudat, du prurit, stabilisation de la taille de la lésion) 5 à 10 jours après la première des trois injections hebdomadaires. D’une manière générale, les infections à Pythium insidiosum répondent mal aux antifongiques. Cela est attribué à l’absence d’ergostérol dans sa membrane cytoplasmique, ce qui devrait logiquement conduire à une résistance naturelle aux dérivés azolés, à la terbinafine et à l’amphotéricine B. Paradoxalement, de rares succès thérapeutiques ont été rapportés avec l’usage d’une de ces molécules ou d’iodures (Chaffin et al., 1995). La paroi des oomycètes est riche en cellulose et en β-glucanes. Dans une étude in vivo sur un modèle expérimental, la réponse à la caspofungine était limitée (Gaastra et al., 2010). Les échinocandines ne sont, de toutes les façons, pas accessibles aux vétérinaires. Le traitement médical de la pythiose équine n’est pas recommandé. Chez le chien, le traitement est uniquement chirurgical. Lorsque les lésions cutanées ou souscutanées sont situées sur des extrémités, l’amputation est conseillée (Green, 2006). Le chien répond très mal à l’immunothérapie (Gaastra et al., 2010). Une thérapie systémique combinant l’itraconazole (10 mg/kg/24 h PO) et la terbinafine (5-10 mg/kg/24 h PO) est recommandée pendant deux à trois mois minimum après la chirurgie. Mais, moins de 20 % des animaux répondraient favorablement à cette thérapie (Grooters, 2003). 159 Infections à Lagenidium Comme pour la pythiose, la résection chirurgicale des tissus lésés avec des marges importantes est l’abord thérapeutique de choix. Un bilan d’extension doit impérativement être mené avant tout traitement car les foyers occultes sont fréquents. Le traitement médical est habituellement inefficace. Deux cas de guérison d’infections à Lagenidium chez deux chiens avec des lésions cutanées multifocales ont été obtenus après résection chirurgicale associée à un traitement systémique d’itraconazole (10 mg/kg PO SID) et de terbinafine (5-10 mg/kg PO SID) pendant 3 à 9 mois (Green, 2006). Géotrichose Geotrichum capitatum (Dipodascus capitatus) est réputé naturellement sensible à l’amphotéricine B, à la flucytosine et aux triazolés et modérément sensible à l’anidulafungine. Chez l’homme, le traitement recommandé est le voriconazole ; l’association amphotéricine B – fluconazole à des doses très élevées est une alternative (Pfaller et Diekema, 2004). Chez le chat, l’infection répondrait à l’amphotéricine B (Holzworth, 1987). Le champignon appartient à la flore cutanée normale. Les succès thérapeutiques lors de traitements topiques chez le cheval et le chien (Reppas et Snoeck, 1999 ; Figueredo et al., 2010) sont peut être dus à une erreur de diagnostic. Encéphalitozoonose Aucun essai de traitement de l’encéphalitozoonose chez le chien ou le chat n’a été rapporté dans la littérature à notre connaissance. Chez l’homme, l’albendazole est utilisé à la posologie de 400 mg deux fois par jour pendant 1 à 2 mois. Il est efficace dans les infections par Encephalitozoon intestinalis, mais pas dans celles par Encephalitozoon bieneusi (Gross, 2003). 160 Autres mycoses (Pfaller et Diekema, 2004) I. ZYGOMYCOSES Chez le chien comme chez le cheval, l’excision chirurgicale, si possible, est le premier geste lors de zygomycoses. La plupart des zygomycètes (Rhizopus spp., Mucor spp., Absidia spp.) sont sensibles à l’amphotéricine B mais naturellement résistants aux triazolés (sauf posaconazole) et aux échinocandines. II. HYALOHYPHOMYCOSES Fusarium spp., Scedosporium spp., Trichoderma spp., … sont beaucoup moins sensibles aux antifongiques systémiques que Aspergillus spp. Fusarium apparaît in vitro résistant à l’amphotéricine B et modérément sensible au voriconazole. Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii) est résistant à l’amphotéricine B mais sensible au voriconazole et au posaconazole. III. PHÆOHYPHOMYCOSES L’abord thérapeutique de choix comprend en premier lieu l’excision chirurgicale agressive des lésions. L’adjonction d’une thérapie antifongique semble prévenir les rechutes. In vitro, l’activité de l’itraconazole, de l’amphotéricine B, du voriconazole et du posaconazole est supérieure à celle de l’amphotéricine B pour les dématiacées. IV. MYCÉTOMES L’excision chirurgicale, lorsqu’elle est possible, doit être réalisée. Néanmoins, les rechutes sont courantes y compris lorsqu’une chimiothérapie antifongique lui est adjointe (Greene, 2006). 161 162 TEIGNE DU FURET Fréquent TEIGNES DU CHAT Contagieux Jeunes, immunodéprimés Cosmopolite Rare Contagieux Zoonose (M. canis, T. mentagrophytes) Jeunes, immunodéprimés CT>>>CN (M. persicolor : chiens de chasse, contact avec rongeurs) (M. gypseum : chiens de chasse, fouisseurs) Cosmopolite ÉPIDÉMIOLOGIE M. canis, T. mentagrophytes M. canis > T. mentagrophytes, M. gypseum, M. persicolor, T. erinacei M. canis >> M. gypseum, M. persicolor, T. mentagrophytes, T. equinum AGENT PATHOGÈNE - sur tout le corps - papules érythémateuses, puis lésions alopéciques circulaires squamo-croûteuses - prurit souvent absent * Teigne extensive : - inflammation +++, prurit - si corticothérapie, Cushing… * Kérions (M. canis, T. mentagrophytes) : - tête - lésions peu nombreuses, circulaires, proéminentes + folliculite suppurative * Onychomycose (M. canis) : onyxis, perionyxis * Lésions alopéciques circulaires non prurigineuses * Teigne sèche tondante - jeunes - nez, oreilles, partie distale des membres, queue - 0 prurit - lésions de petite taille - si animal débilité : érythème, prurit, exsudation, croûtes (tête, cou, dos) CLINIQUE Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (1/7). MALADIE TEIGNES DU CHIEN CUTANÉE CUTANÉE CUTANÉE Sol (M. gypseum, M. persicolor) Animale (M. canis, T. mentagrophytes, T. equinum) SOURCE DE GERMES Cutanée 163 VOIE DE CONTAMINATION CUTANÉE CUTANÉE CUTANÉE SOUS-CUTANÉE PHӔOHYPHOMYCOSE CANDIDOSE CUTANÉE DERMITE À Malassezia pachydermatis MALADIE Non contagieux CT > CN Cosmopolite Rare CN USA Non contagieux CN, CT Cosmopolite Rare Facteurs favorisants : humidité, DAPP, autres dermatoses… Non contagieux Jeunes adultes CN >>> CT Cosmopolite Fréquent ÉPIDÉMIOLOGIE Chat : Cladophialosphora bantiana « Dématiacées » Moniliella Bipolaris Alternaria Lagenidium (Oomycètes) Candida albicans > autres espèces Malassezia pachydermatis > autres espèces AGENT PATHOGÈNE - nodules s’ulcérant nez - difficultés respiratoires + signes nerveux - nodules sous-cutanés s’ulcérant - Chat : abdomen, pieds, lèvres - lésions cutanées et sous-cutanées multifocales - extrémités, mamelles, périnée, tronc - nodules se nécrosant, lymphadénomégalie, inflammation +++ - museau, scrotum, zone inguinale, zone podale - dermatite exsudative, séborrhée, prurit, alopécie - forme généralisée chez CT FeLV+ ou FIV + - Localisée ou généralisée - Prurit +++, séborhée +++ - chronique CLINIQUE Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (2/7). Milieu extérieur Environnement, eaux douces Germe commensal (topiques antibiotiques, corticoïdes) Germe commensal SOURCE DE GERMES Inoculation SC Cutanée (plaie) Cutanée 164 VOIE DE CONTAMINATION SOUS-CUTANÉE PYTHIOSE BASIDIOBOLOSE CN >> CT Zones tropicales, sub-tropicales, tempérées Asie, Australie, Amériques Très rare CN oreilles tombantes, humidité… Cosmopolite Fréquent CN USA CT Persans PSEUDO« MYCÉTOMES » Pythium insidiosum Malassezia pachydermatis >>> Candida albicans Lagenidium (Oomycètes) Basiobolus sp. Microsporum canis Geotrichum candidum CN, CT GÉOTRICHOSE Sporothrix schenckii AGENT PATHOGÈNE Curvularia, Pseudallescheria boydii Zoonose (chat et tatou) Cosmopolite Zones tempérées et tropicales CN > CT (CT adultes mâles non castrés sur représentés) Rare ÉPIDÉMIOLOGIE * Formes digestives : - diarrhées intermittentes, vomissements hémorragiques - CN * Formes cutanées : - non prurigineuses - CN, CT - Otite bilatérale érythémateuse et prurigineuse, cérumen brunâtre et épais Milieu extérieur (eaux douces) Germe commensal Milieu extérieur Environnement - nodules petite taille - tête, région dorsale - pseudo-« mycétomes » multiples - dos, cou - nodule (s), fermé (s), non douloureux, peau pigmentée, parfois fistulisation - granulomes sous-cutanés’ulcérant sur les membres - lésions chroniques - lésions cutanées et sous-cutanées multifocales - extrémités, mamelles, périnée, tronc - nodules se nécrosant, lymphadénomégalie, inflammation +++ Milieu extérieur Milieu extérieur (sols, matières organiques +++, écorce) SOURCE DE GERMES - pseudotumeurs contenant pus à grains * Forme cutanéo-lymphatique : - CN et CT - tête, tronc, membres - multiples nodules s’ulcérant (+ alopécie) et guérissant. Progression le long des vaisseaux lymphatiques * Forme généralisée : CN CLINIQUE Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (3/7). MYCÉTOMES FONGIQUES SPOROTRICHOSE MALADIE OTITES MYCOSIQUES EXTERNES SOUS-CUTANÉE OTITES CUTANÉE DIGESTIVE Orale Cutanée 165 Inoculation percutanée Inoculation Cutanée Inoculation cutanée Inoculation VOIE DE CONTAMINATION COCCIDIOIDOMYCOSE = SAN JOAQUIN VALLEY FEVER PNEUMOCYTOSE CANDIDOSE BUCCALE = MUGUET MALADIE RHINITES MYCOSIQUES BUCCALE RESPIRATOIRE RESPIRATOIRE RESPIRQTOIRE Non contagieux CN, CT, furets Jeunes, immunodéprimés Cosmopolite Non contagieux Très rare CN >> CT (décrit chez furet) Amériques (Sud Ouest USA +++) Non contagieux CN Jeunes, dolichocéphales Cosmopolite Non contagieux Rare Adultes et animaux âgés malades CN, CT Cosmopolite Peu fréquent ÉPIDÉMIOLOGIE Pneumocystis carinii Coccidioides immitis Scedosporium apiospermum Aspergillus fumigatus Candida albicans AGENT PATHOGÈNE - pneumonie interstitielle avec atteinte de l’état général * Forme primitivement pulmonaire : - atteinte état général (fièvre, cachexie) - pour 20 % des chiens : dissémination osseuse, cutanée * Forme cutanée primitive : extrêmement rare - CN : rhinite granulomateuse chronique bilatérale avec ostéolyse - rhinite granulomateuse - jetage unilatéral, sinusite - atteinte secondaire des cornets nasaux et du SNC - stomatite ulcérative avec enduit caséo-crémeux ou de pseudomembranes peu adhérentes CLINIQUE Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (4/7). Animal Sols zones arides Milieu extérieur Germe commensal SOURCE DE GERMES Endogène 166 Aérienne > inoculation Voie aérienne Endogène (facteurs favorisants : maladie intercurrente, antibiothérapie) VOIE DE CONTAMINATION URINAIRE VAGINAL RESPIRATOIRE OU SYSTÉMIQUE HISTOPLASMOSE CANDIDOSE MALADIE Non contagieux CN, CT, furets Jeunes Cosmopolite Endémique en Amériques, Indes, sud est asiatique Non contagieux Adultes et animaux âgés malades CN, CT Cosmopolite Peu fréquent ÉPIDÉMIOLOGIE Histoplasma capsulatum Candida albicans AGENT PATHOGÈNE CHAT * Formes chroniques débilitantes CHIEN * Forme pulmonaire : - pneumonie chronique avec altération état général, lymphadénomégalie * Forme entéritique : - diarrhées chroniques puis ulcères digestifs * Atteinte généralisée : neurologique, oculaire, osseuse, (nodules, ulcères sur face et membres) - vaginite, ulcères avec enduit blanc grisâtre - cystite (facteurs favorisants : diabète, cathéter…) CLINIQUE Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (5/7). Milieu extérieur (humides, azote ++, contaminés par fientes oiseaux ou chauve-souris) Germe commensal SOURCE DE GERMES 167 Aérienne ou digestive Endogène VOIE DE CONTAMINATION CRYPTOCOCCOSE BLASTOMYCOSE MALADIE SYSTÉMIQUE SYSTÉMIQUE Non contagieux CN >> CT, furets Animaux débilités Endémique USA, Amérique centrale, Afrique, Asie Rare Non contagieux CT >> CN, furets Siamois et Abyssins ++ Cryptococcus neoformans var. grubii : cosmopolite Cryptococcus neoformans var. neoformans : Europe Cryptococcus gattii : zones tropicales et sub-tropicales Rare ÉPIDÉMIOLOGIE Blastomyces dermatitidis Cryptococcus gattii (immunocompétents) Cryptococcus neoformans (immunodéprimés) AGENT PATHOGÈNE * Atteinte respiratoire primaire : - pneumonie pyogranulomateuse avec atteinte état général * Atteintes secondaires oculaires (uvéite), ostéoarticulaires, cutanées (nodules ulcérés) * Forme rhinosinusale granulomateuse primaire : - jetage souvent unilatéral, épistaxis parfois, atteinte osseuse secondaire - extension possible bulbes olfactifs et SNC * Forme nerveuse : - méningite avec nystagmus, paralysie faciale, ataxie, parésie… * Dissémination sanguine possible * Forme oculaire : - choriorétinite (CT ++), cécitée, mydriase * Forme cutanée : - ⅓ des cas chez CT - ¼ des cas chez CN - tête +++, nodules souvent multiples et ulcérés * Formes pulmonaires et disséminées CLINIQUE Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (6/7). Milieu extérieur (sols humides, riches en matières organiques, pH bas) (eucalyptus pour C. gattii) Milieu extérieur surtout contaminé par fientes pigeons SOURCE DE GERMES 168 Aérienne >> inoculation Puis dissémination Dissémination sanguine rapide Aérienne VOIE DE CONTAMINATION SYSTÉMIQUE ENCEPHALITOZOONOSE CN >> CT Nouveaux nés USA, Afrique du Sud CN German Shepherd +++ Cosmopolite Encephalitozoon cuniculi Aspergillus sp. Candida albicans CN, CT Facteurs favorisants : diabète, cathéter CANDIDOSE CHEZ IMMUNODÉPRIMÉS ASPERGILLOSE DISSÉMINÉE AGENT PATHOGÈNE ÉPIDÉMIOLOGIE MALADIE Milieu extérieur Urines (cf. rongeurs et lagomorphes) * CN nouveaux nés : - atteinte rénale et nerveuse * CT nouveaux nés : - symptômes nerveux, cécité, (cerveau, reins, foie, poumons) Germe commensal SOURCE DE GERMES - infections chroniques multiorganiques (sinusite, spondylodiscite) - fièvre, CIVD, myosite, uvéite chez CT CLINIQUE Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (7/7). 169 Ingestion Voie aérienne Voie aérienne Endogène VOIE DE CONTAMINATION CUTANÉE LYMPHANGITE ÉPIZOOTIQUE = HISTOPLASMOSE EQUINE = « FARCIN D’AFRIQUE » GÉOTRICHOSE TEIGNES = DERMATOPHYTIES MALADIE PIEDRA CUTANÉE CUTANÉE DIGESTIVE CUTANÉE ET SOUS-CUTANÉE Contagiosité +++ Pays chauds, Afrique, Amérique, Asie, Europe, Inde, Russie Rare Zones tempérées et tropicales Rares Hiver ++ Contagieux +++ Zoonose chevaux < 3 ans ++ Cosmopolite Fréquent ÉPIDÉMIOLOGIE Histoplasma capsulatum var. farciminosum Trichosporon cutaneum Geotrichum candidum Trichophyton equinum > T. verrucosum, T. mentagrophytes, M. canis > Microsporum gypseum AGENT PATHOGÈNE - évolution : chronique. Abcès se fistulisant, pus huileux, lymphangite et ganglions régionaux réactionnels. Incurable. - nodules le long des vaisseaux lymphatiques superficiels des membres - localisation : cutanée et sous-cutanée > respiratoire - nodules sur les poils (affecte la gaine des poils) : fracture des poils - localisation aux crins (crinière, toupet et queue) - localisation : tête, cou - lésions circulaires alopéciques, squames, prurit - lésions circulaires ou irrégulières, dépilées, squameuses +/croûteuses (Trichophyton). M. gypseum : suppuration - prurit +/- CLINIQUE Annexe II. Maladies fongiques des chevaux (1/4). Milieu extérieur Congénères Matériel contaminé Environnement, mammifères, oiseaux Environnement +/- autres mammifères (M. canis : chat ; T. mentagrophytes : rongeurs) Congénères et matériel contaminé (T. equinum) SOURCE DE GERMES Sols (M. gypseum) 170 Inoculation cutanée Cutanée Cutanée VOIE DE CONTAMINATION CUTANÉE ET SOUS-CUTANÉE SOUSCUTANÉE BLASTOMYCOSE PYTHIOSE = « CANCER DES MARAIS » PHӔOSPOROTRICHOSE ET MYCÉTOMES SPOROTRICHOSE MALADIE ZYGOMYCOSE SOUS-CUTANÉE OU DIGESTIVE CUTANÉE ET RESPIRATOIRE RESPIRATOIRE OU CUTANÉE Non contagieux Distribution mondiale Endémique USA + Canada Très très rare en Europe Non contagieux Pays tropicaux et sub-tropicaux Très rare Non contagieux Zones tropicales +++, sub-tropicales Très rare Non contagieux Très rare Non contagieux Cosmopolite Zones tropicales et sub-tropicales Amérique +++ Rare ÉPIDÉMIOLOGIE Blastomyces dermatitidis Basidiobolus ranarum, Conidiobolus > mucorales Pythium insidiosum Famille des Dématiacées Sporothrix schenckii AGENT PATHOGÈNE Atteinte pulmonaire, abcès * Basidiobolomycose : lésions cutanées granulomateuses, prurit +++ (cf. pythiose) * Conidiobolomycose : rhinite chronique pyogranulomateuse - forme digestive : diarrhée hémorragique, coliques - forme sous-cutanée : granulome éosinophilique sous-cutané. - évolution : ulcération, nécrose - mycétomes : lésions sous-cutanées, fistule + pus à grain - formes chroniques pseudo-tumorales + atteinte osseuse - phӕosporotrichose : nodules souscutanés, fermes, ulcérés - membres antérieurs - nodule sous-cutané sur trajets lymphatiques - évolution : ulcères, lymphangite, boiterie, ganglions régionaux réactionnels. CLINIQUE Annexe II. Maladies fongiques des chevaux (2/4). Sols, bois. Fécès animaux ? Milieu extérieur Environnement humide, végétaux Environnement Sols, plantes SOURCE DE GERMES 171 Aérienne >> inoculation cutanée Inoculation cutanée Aérienne Ingestion Ingestion eau, herbes contaminées Inoculation cutanée Inoculation cutanée Inoculation cutanée VOIE DE CONTAMINATION RESPIRATOIRE COCCIDIOIDOMYCOSE ASPERGILLOSE PNEUMOCYSTOSE MALADIE HISTOPLASMOSE FORMES LOCALISÉES ET SYSTÉMIQUES RESPIRATOIRE ET SYSTÉMIQUE RESPIRATOIRE ET SYSTÉMIQUE Non contagieux Chevaux arabes Amériques (Sud Ouest USA +++) Très rare Non contagieux Cosmopolite Continent Américain +++ Très rare Été +++, stabulation Non contagieux Adultes +++ Cosmopolite Commun ? Non contagieux Poulains immunodéprimés Cosmopolite Rare ÉPIDÉMIOLOGIE Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Aspergillus fumigatus > autres espèces Pneumocystis carinii var. equi AGENT PATHOGÈNE Pneumonie puis dissémination : formes viscérales, avortements, ostéomyélites, méningites Forme pulmonaire * ATTEINTE DES POCHES GUTTURALES : longtemps asymptomatique, épistaxis, dysphagie, hémiplégie linguale, cornage * Formes oculaires : kératites * Formes respiratoires : rhinite, sinusite, pneumonie * Formes disséminées * Avortements : placentite Pneumonie interstitielle CLINIQUE Annexe II. Maladies fongiques des chevaux (3/4). Sols, zones arides Environnement humide (sols riche en azote : oiseaux, chauve-souris) Environnement Milieu extérieur Animaux infectés ? SOURCE DE GERMES Aérienne Aérienne Aérienne Aérienne 172 VOIE DE CONTAMINATION CRYPTOCOCCOSE CANDIDOSE MALADIE RESPIRATOIRE ET NERVEUSE DIGESTIVE Non contagieux Animaux débilités Cosmopolite Rare Non contagieux Cosmopolite Zones tropicales +++, subtropicales Très rare ÉPIDÉMIOLOGIE Candida albicans > autres espèces Cryptococcus neoformans AGENT PATHOGÈNE Poulains : atteinte gastrique, coliques Forme encéphalitique > forme rhinosinusale (granulomes) > pneumonies CLINIQUE Annexe II. Maladies fongiques des chevaux (4/4). Germe commensal Sols Excrétats d’oiseaux +++ (pigeons…) SOURCE DE GERMES 173 Aérienne >> digestive,per cuatnée VOIE DE CONTAMINATION « INFECTION À MEGABACTERIA » DACTYLARIOSE CANDIDOSE DIGESTIVE = MUGUET ASPERGILLOSE MALADIE TEIGNES DES GALLIFORMES = FAVUS DES GALLIFORMES RESPIRATOIRE CUTANÉE DIGESTIF DIGESTIF NERVEUX Non contagieux Jeunes +++ Poules, dindons Très rare Contagieux Nombreuses espèces Très rare Plutôt estivale Non contagieux Surtout Galliformes Cosmopolite Zoonose Contagieux Cosmopolite Non contagieux Jeunes > adultes Galliformes > Columbiformes > Ansériformes Cosmopolite Fréquent ÉPIDÉMIOLOGIE Dactylaria gallopava Macrorhabdus ornithogaster Candida albicans >> C. krusei, C. tropicalis Microsporum gallinae Aspergillus fumigatus > autres espèces AGENT PATHOGÈNE - système nerveux central - Gastrite lympho-plasmocytaire - localisations : tube digestif dont œsophage et jabot - lésions : enduit crémeux blancjaunâtre - clinique : atteinte de l’état général - parfois sévère - tâches blanchâtres épaissies puis squames blanches, croûtes, prurit +/- - localisation : crête et caroncules puis tête et cou - poussin : aiguë - adulte : subaiguë à chronique - lésions : granulomes jaunâtres sur poumons et sacs aériens - respiratoire : poumons, sacs aériens > digestive > cerveau, os CLINIQUE Annexe III. Maladies fongiques des volailles. Cutanée Respiratoire > digestive Litière (milieu thermophile) Aérienne Flore endogène de l’animal 174 VOIE DE CONTAMINATION Flore endogène de l’animal Congénères Matériel contaminé Milieu extérieur Matériel contaminé SOURCE DE GERMES RESPIRA TOIRE « INFECTION À MEGABACTERIA » CANDIDOSE DIGESTIVE = MUGUET MUCORMYCOSE Jeunes Perroquets, canaris, pigeons… ASPERGILLOSE CRYPTOCOCCOSE Jeunes, âgés, oiseaux récemment importés Perroquet gris du Gabon, Mainate ++ Contagieux Canaris, perruches, inséparables Non contagieux Très rare Non contagieux Cosmopolite Rare Canaris, perruches ondulées Très rare ÉPIDÉMIOLOGIE Macrorhabdus ornithogaster Rhizopus, Mucor, Absidia Cryptococcus neoformans > C. bacillisporus AGENT PATHOGÈNE SOURCE DE GERMES - aiguë (jeune) à chronique - régurgitations et selles hémorragiques - lésions : dilatation proventricule, ulcérations - atteinte digestive (proventricule) - formes respiratoires (≠ aspergillose) - formes digestives (proventricule) - formes systémiques - granulomes - rhinite +/- extension - infections systémiques, infections sous-cutanées - appareil respiratoire supérieur Aérienne Respiratoire > inoculation 175 VOIE DE CONTAMINATION Flore endogène de l’animal Milieu extérieur Milieu extérieur Cf. maladies fongiques des volailles Cf. maladies fongiques des volailles Cf. maladies fongiques des volailles CLINIQUE Annexe IV. Maladies fongiques des oiseaux de cage et de volière. MALADIE TEIGNE DIGESTIF CUTANÉE PROTÉIFORME PROTÉIFORME DIGESTIF ENCEPHALITOZOONOSE TEIGNES MALADIE PNEUMOCYTOSE CUTANÉE RESPIRATOIRE NERVEUSE Zoonose Lapins, souris, rats, cobayes Europe, Australie, Japon Cosmopolite ? Rats, souris, lapins ? Contagieux Zoonose Rongeurs sauf gerbille Cosmopolite Rare ÉPIDÉMIOLOGIE Encephalitozoon cuniculi Pneumocystis carinii Trichophyton mentagrophytes > Microsporum canis, Microsporum gypseum AGENT PATHOGÈNE - cerveau : méningoencéphalite chez rats et lapins, granulomes - reins - œil : uvéite si immunodépression - immunodépression, pneumonie interstitielle - tête, oreille, flancs, queue - alopécie, érythème, squames - kérions (M. gypseum) CLINIQUE Annexe V. Maladies fongiques des rongeurs et lagomorphes. Animal Cutanée 176 VOIE DE CONTAMINATION Animal (excrétion urinaire) Congénères, matériel contaminé SOURCE DE GERMES CUTANÉE CUTANÉE MALASSEZIOSE ? TINEA VERSICOLOR TEIGNE DES OVINS TEIGNE DES BOVINS = DARTRES MALADIE PYTHIOSE CUTANÉE CUTANÉE OTITE EXTERNE Bovins Brésil Non contagieux Bovins, ovins Zones tropicales +++, sub-tropicales Très rare Chèvre Agneaux +++ Rare Contagieux Fréquent en hiver (confinement, contacts++, humidité) Veaux, animaux < 1 an Cosmopolite Fréquent ÉPIDÉMIOLOGIE Malassezia sp. Pythium insidiosum Malassezia furfur Trichophyton verrucosum >> T. mentagrophytes Trichophyton verrucosum AGENT PATHOGÈNE - ovins : granulomes éosinophiliques rhinopharynx et peau - surtout parties distales des membres - œdème, ulcération, pus à grains, prurit, douleur - trayons : lésions superficielles circulaires plates - zones dépourvues de laine (tête, scrotum) - plaques circulaires, alopéciques, non prurigineuses, squames - localisation : tête, encolure, base de la queue - lésions NON PRURIGINEUSES alopéciques, circulaires, recouvertes de squames grisblanchâtres +/- croûtes. Cicatrisation par le centre de la lésion. CLINIQUE Annexe VI. Maladies fongiques des ruminants (1/4). Environnement humide, végétaux Congénères Matériel contaminé Milieu extérieur Congénères Matériel contaminé Milieu extérieur SOURCE DE GERMES Animal 177 Inoculation cutanée Cutanée Cutanée VOIE DE CONTAMINATION AVORTEMENTS MAMMITES MALADIE GÉNITALE MAMMAIRE Non contagieux GRANULOME NASAL BOVIN ASPERGILLOSE MUCORMYCOSE PNEUMONIE À Mortierella wolfii Non contagieux Bovins, ovins, caprins Sauf Mortierella wolfii : vaches Cosmopolite Rare Vaches Vaches Cosmopolite Rare Non contagieux Vaches Cosmopolite Rare Aspergillus , « mucorales », Mortierella wolfii Dématiacées Curvularia, Bipolaris Trichosporon beigelii Levures (Candida sp. >> Rhodotorula…) >>> moisissures (Geotrichum, Aspergillus, « mucorales ») Aspergillus fumigatus, « mucorales » (Mucor, Absidia, Rhizopus, Rhizor, Mucor), Mortierella wolfii AGENT PATHOGÈNE * Mortierella wolfii : pneumonie fatale 48 h après avortement * Aspergillose et mucormycose : bronchopneumonie chronique granulomateuse - polypes cavités nasales + trachée, ulcérations - diminution de la production de lait, agalactie, mort possible - graves - souvent sub-clinique, parfois clinique - avortements tardifs (entre 6 et 8 mois) - placentite - fœtus : lésions de « teigne » - non délivrance CLINIQUE Annexe VI. Maladies fongiques des ruminants (2/4). ÉPIDÉMIOLOGIE MAMMITES MAMMAIRE RESPIRATOIRE RESPIRATOIRE Milieu extérieur Milieu extérieur Milieu extérieur Animaux Litière, milieu extérieur Animal Milieu extérieur SOURCE DE GERMES Aérienne 178 Inoculation (traumatisme) Voie diathélique (préparation intramammaires contaminées) Voie diathélique (préparation intramammaires contaminées) ou dissémination IIaire Voie diathélique Digestive ou aérienne puis dissémination sanguine VOIE DE CONTAMINATION CRYPTOCOCCOSE ASPERGILLOSE GASTRITES COCCIDIOÏDOMYCOSE MALADIE CANDIDOSE RESPIRATOIRE DIGESTIF DIGESTIF SYSTÉMIQUE SYSTÉMIQUE Non contagieux Veaux, agneaux Cosmopolite Très rare Non contagieux Caprins Cosmopolite Très rare Non contagieux Veaux + Cosmopolite Rare Non contagieux Veaux Cosmopolite Non contagieux Bovins Amériques (Sud Ouest USA +++) Très rare ÉPIDÉMIOLOGIE Aspergillus fumigatus +++ Cryptococcus neoformans Aspergillus, « mucorales » Candida albicans Coccidioides immitis AGENT PATHOGÈNE - atteinte respiratoire - atteinte cérébrale : tremblements, convulsions - guérison si retrait des animaux de la pâture - atteinte pulmonaire et nerveuse * Veaux : abomasite nécrohémorragique * Adulte : atteinte feuillet - diarrhée chronique, perte de poids - ulcérations œsophage et estomac - granulomes : pumons, ganglions médiastinaux ou mésentériques - 0 dissémination CLINIQUE Annexe VI. Maladies fongiques des ruminants (3/4). Milieu extérieur Milieu extérieur surtout contaminé par fientes pigeons Milieu extérieur Germe commensal Sols, zones arides SOURCE DE GERMES 179 Digestive, aérienne puis dissémination Aérienne Digestif Endogène (antibiothérapie prolongée) Aérienne VOIE DE CONTAMINATION SYSTÉMIQUE PHӔOHYPHOMYCOSE MALADIE Non contagieux Ovins ÉPIDÉMIOLOGIE Dématiacées, Cladosporium AGENT PATHOGÈNE - pneumonie pyogranulomateuse + abomasite CLINIQUE Annexe VI. Maladies fongiques des ruminants (4/4). Sols, plantes SOURCE DE GERMES 180 Digestive, aérienne puis dissémination VOIE DE CONTAMINATION CUTANÉE AVORTEMENTS FONGIQUES CANDIDOSE DIGESTIVE TEIGNES MALADIE « MUCORMYCOSE » DIGESTIVE DIGESTIF DIGESTIF GÉNITALE Non contagieux Cosmopolite Non contagieux Porcelets non sevrés surtout Cosmopolite Rare Non contagieux Cosmopolite Contagieux Zoonose Aspergillus fumigatus, Mucor sp. Mucor, Rhizopus, Absidia Candida albicans Trichophyton mentagrophytes > T. rubrum, T. tonsurans, T. verrucosum Microsporum nanum > M. canis, M. gypseum Rare Cosmopolite AGENT PATHOGÈNE ÉPIDÉMIOLOGIE - avortements - lésions : placenta + fœtus (peau) - gastro-entérite - estomac : lésions circulaires en relief ou saillantes, congestion périphérique +++ - infection oro-pharyngée, gastro-entérite chronique - plaques blanchâtres Surtout sur : thorax, flancs, cou, derrière les oreilles, sur les épaules - lésions circulaires érythémateuses +/- squameuses, croûteuses, alopécie - 0 prurit CLINIQUE Annexe VII. Maladies fongiques des porcs. Cutanée Milieu extérieur Milieu extérieur Orale Voie aérienne Orale 181 VOIE DE CONTAMINATION Tube digestif Flore endogène (déséquilibre favorisé par antibiothérapie) Congénères, matériel contaminé SOURCE DE GERMES CUTANÉE CUTANÉE BASIDIOBOLOSE MALADIE DE LA COQUILLE « PESTE DES ÉCREVISSES » SAPROLÉGNIOSE DES POISSONS = MALADIE DE LA MOUSSE MALADIE BRANCHIOMYCOSE = POURRITURE DES BRANCHIES CUTANÉE CUTANÉE DIGESTIVE Truite Carpe et leurs oeufs Très contagieux Jeunes individus Poissons d’eau douce (Cyprinidés, Ésocidés) Europe, Canada Huîtres Surtout estival Contagieux Cyprinidés, Salmonidés, Ésocidés, Percidés (y compris leurs œufs) Eau douce > saumâtre Cosmopolite ÉPIDÉMIOLOGIE Basidiobolus ranarum Branchiomyces sanguinis, B. demigrans Inartae sedis Ostracoblaba implexa Aphanomyces astaci (= Saprolégniales) Saprolegnia ferax (eau douce) > S. parasitica, S. diclina (eau saumâtre) AGENT PATHOGÈNE - entérite - faiblesse, adynamie, dyspnée - branchies d’aspect marbré, recouvertes d’un tissu de granulation ulcéré - atteinte de la coquille - carapace ramollie - troubles nerveux tétaniformes - chute des appendices - rarement atteinte d’organes internes : péritonite, thrombose, dyspnée, paralysie… - feutrage mycélien sur branchies - évolution : chute d’écailles, ulcères cutanés. Cas graves, atteinte sous-cutanée et musculaire CLINIQUE Ingestion de mouches contenant des sporocystophores Milieu extérieur Milieu extérieur SOURCE DE GERMES Annexe VIII. Maladies fongiques des poissons, crustacés et mollusques (1/2). Digestive 182 Via les branchies OU Digestive puis dissémination hématogène Dissémination hématogène possible Cutanée VOIE DE CONTAMINATION Non contagieux Poissons de mer et d’eau douce Cosmopolite ÉPIDÉMIOLOGIE Poissons d’eau douce ICHTYOPHONOSE = TOURNIS = STAGGERS MALADIE Pleistophora Loma salmonae Ichthyophonus hofferi AGENT PATHOGÈNE - kystes musculaires - inflammation des branchies * ALEVINS : - retard de développement - pigmentation noirâtre * ADULTES : - incoordination motrice - entérite - peau : granulomes et pigmentation noirâtre - exophtalmie CLINIQUE Congénères Congénères Copépodes parasités Peau, cavité buccale, branchies SOURCE DE GERMES Annexe VIII. Maladies fongiques des poissons, crustacés et mollusques (2/2). Salmonidés SYSTÉMIQUE SYSTÉMIQUE MUSCLES Digestive Digestive Digestive 183 VOIE DE CONTAMINATION Azolés Imidazolés Polyènes Classe chimique Injectable Injectable IV IV Miconazole Kétoconazole T Éconazole T PO T T T PO Poudre Comprimés Crème, gel Crème, poudre, émulsion, solution Ovules Gélule Suspension buvable Suspension buvable Instillation auriculaire Capsules vaginales Comprimé vaginal Crème, poudre Solution, pommade Injectable IV PO Comprimés Présentation Voie d’administration PO Bifonazole Nystatine Griséofulvine Amphotéricine B complexe lipidique Amphotéricine B liposomale Amphotéricine B conventionnelle Amphotéricine B désoxycholate Molécules Liste I Liste I Liste I Liste I Liste I Liste I Liste I Liste I Liste I Liste I (H) Liste I (H) Liste I (H) Liste I Prescription/délivrance Annexe IX. Antifongiques disponibles en médecine humaine (evidal : http://use.evidal.net) (1/3). 184 Triazolés Azolés Allylamines Imidazolés Azolés Classe chimique PO Itraconazole Terbinafine Posaconazole Voriconazole Fluconazole T T T T T T Omoconazole Oxiconazole Fenticonazole Sertaconazole Sulconazole Tioconazole IV PO PO T PO IV PO T Voie d’administration T Isoconazole Miconazole Molécules Gélules, suspension buvable Injectable Comprimés, suspension buvable Injectable Suspension buvable Comprimés Crème, solution, gel Gélules, solution buvable Liste I Capsules vaginales Comprimé gingivomuco adhésif Crème, poudre, émulsion Crème, poudre, solution Crème, poudre, solution Crème Crème Poudre Crème Liste I (H) Liste I (H) Liste II Liste II Liste I (H) Liste I (H) Liste I (O) Liste I Liste I Liste I (O) ou (H) Solution buvable : prescription initiale hospitalière Liste I Liste I Liste I Prescription/délivrance Présentation Annexe IX. Antifongiques disponibles en médecine humaine (evidal : http://use.evidal.net) (2/3). 185 Ciclopirox olamine T T T IV Voie d’administration PO IV Lotion Vernis à ongles Crème, poudre, solution, shampooing, vernis à ongles (O) Liste I (H) Liste I Liste I (H) Comprimés Injectable Injectable Prescription/délivrance Présentation En grisé : les molécules et spécialités dont l’usage n’est pas autorisé en médecine vétérinaire en France (H) : prescription hospitalière ou disponibilité restreinte aux hôpitaux (O) : disponible dans les officines Pyridone Thiocarbamate Morpholine Échinocandines Flucytosine Pyrimidines Caspofungine Anidulafungine Micafungine Tolnaftate Amorolfine Molécules Classe chimique Annexe IX. Antifongiques disponibles en médecine humaine (evidal : http://use.evidal.net) (3/3). 186 Azolés Triazolés Imidazolés Classe chimique Itraconazole Parconazole Kétoconazole Griséofulvine Molécules Solution buvable Prémélanges médicamenteux Comprimés Poudre orale Comprimés Présentation Chats Pintades (de chair, reproductrices) Chiens Équins Espèces Chiens, chats, (chinchillas) Chiens, chats 10 mg/kg/j, 3-4 semaines Prévention : 6 mg/kg/j dans l’aliment, 4 semaines Traitement : 12 mg/kg/j, 10 j puis 6 mg/kg/j, 10 j 5 mg/kg/j pendant trois périodes de 7 j consécutifs avec un arrête de 7 j entre chaque période 10 mg/kg/j, 7 j Ou 35 mg/kg à 3 ou 5 j d’intervalle 20 mg/kg/j, 3-4 semaines 10-20 mg/kg/j Posologie Antibiotiques antifongiques systémiques : préparations à usage oral 187 Viandes, abats : 0 j Viandes, abats : 6 mois Lait : ne pas administrer aux juments dont le lait est destiné à la consommation humaine Temps d’attente Annexe X. Antibiotiques antifongiques disponibles en médecine vétérinaire (Dictionnaire des Médicaments Vétérinaires, 2009) (1/2). Azolés Imidazolés Nystatine Polyènes Émulsion externe Énilconazole Chiens, chats Chevaux, bovins Chiens ± chats Chiens Suspensions auriculaires Suspensions auriculaires Juments Oblets gynécologiques Chiens, chats Pommades auriculaires Chiens, chats Chiens, chats Suspension auriculaire Pommade externe Espèces Présentation Miconazole Clotrimazole Molécules Classe chimique Préparations à usage local Antibiotiques antibactériens (marbofloxacine, gentamicine) et anti-inflammatoires (dexaméthasone, bétaméthasone) Antibiotiques antibactériens (gentamicine, polymyxine B) et anti-inflammatoires (hydrocortisone, prednisolone) Antibiotique antibactérien (chlortétracycline) Associé à Antibiotiques antibactériens (acide fusidique, framycétine) et anti-inflammatoire (prednisolone) Antibiotiques antibactériens (néomycine, thiostrepton), anti-inflammatoire (triamcinolone) ± antiparasitaire externe (perméthrine) Antibiotique antibactérien (néomycine) et antiinflammatoire (triamcinolone) 188 Lait, viande, abats : 0 j Interdit chez les animaux de production Temps d’attente Annexe X. Antibiotiques antifongiques disponibles en médecine vétérinaire (Dictionnaire des Médicaments Vétérinaires, 2009) (2/2). Annexe XI. Associations antifongiques recommandées dans le traitement de mycoses systémiques chez l’homme (American Infectious Diseases Society) (Johnson et Perfect, 2010). Mycoses systémiques Cryptococcose Cryptococcose méningée chez patient sidéen Recommandations Induction thérapeutique recommandée : Amphotéricine B (conventionnelle lipidique) + flucytosine ou Alternative à l’induction ou au maintien de la thérapeutique : Amphotéricine B + fluconazole ou Fluconazole + flucytosine Cryptococcose méningée chez transplanté Induction thérapeutique : Amphotéricine B (formes lipidiques) + flucytosine Cryptococcose méningée chez les patients Induction thérapeutique : non transplantés et non atteints du VIH Amphotéricine B + flucytosine Candidose Candidémie, affections ostéo-articulaires et Associations non recommandées œsophagites Candidose affectant le SNC Amphotéricine B lipidique +/- flucytosine Candidose endophtalmique Amphotéricine B + flucytosine Candidose affectant l’endocarde Amphotéricine B conventionnelle lipidique +/- flucytosine ou Aspergillose Aspergillose pulmonaire invasive En première intention, association d’antifongiques non recommandée. Reconsidérer en cas d’échec de la monothérapie 189 Annexe XII. Protocoles d’utilisation des antifongiques systémiques chez le chien, le chat et le furet (Giguère, 2006). Antifongique Espèces Posologies 0,25-0,5 mg/kg/48 h IV (en perfusion dans un grand Chien* volume) Dose cumulative maximale : 8-12 mg/kg Amphotéricine B 0,1-0,25 mg/kg/48 h IV (en perfusion dans un grand désoxycholate Chat* volume) Dose cumulative maximale : 4 mg/kg 0,4-0,8 mg/kg IV 1 fois par semaine. Dose cumulative : Furet 7-25 mg/animal Blastomycose : 1 mg/kg IV 3 fois par semaine. Dose Amphotéricine B cumulative : 12 mg/kg Chien liposomale Cryptococcose : 1 mg/kg IV 3 fois par semaine. Dose cumulative : 8-12 mg/kg Chien 5-15 mg/chien/12-24 h PO Kétoconazole Chat 5-10 mg/chat/24h PO Furet 10-30 mg/kg/12-24 h PO Chien 5-10 mg/chien/24 h PO Fluconazole Chat 50 mg/chat/8 h PO Itraconazole 5-10 mg/kg/12-24 h PO Chien 50-75 mg/chien/8 h PO Flucytosine Chat 50 mg/chat/8 h PO * voie SC possible avec une dose cumulative supérieure de 8 à 26 mg/kg. Annexe XIII. Protocoles d’utilisation des antifongiques systémiques chez le cheval de sport et de loisir (Giguère, 2006). Antifongiques Protocoles 0,3-0,9 mg/kg/24 h ou 48 h Amphotéricine B (désoxycholate) IV dans 1 L de glucose 5 %, perfusion lente (données empiriques) en 2-4 h Kétoconazole 30 mg/kg/12 h (dans HCl) intragastrique Posologie initiale 14 mg/kg/4 h PO Fluconazole Puis 5 mg/kg/4h PO Itraconazole 5 mg/kg/12-24 h PO (suspension orale*) Voriconazole 4 mg/kg/24 h PO Iodure de sodium à 20 % 20-40 mg/kg/24 h IV stricte (sauf juments gravides) * D’après Sellon et Long (2007), la suspension orale serait peu absorbée chez le cheval et il vaudrait mieux employer des gélules. 190 Bibliographie [1] Adriaenssens N, Coenen S, Muller A, Vankerckhoven V, Goossens H, 2010. European surveillance of antimicrobial consumption (ESAC): outpatient systemic antimycotic and antifungal use in Europe, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 65 : 769-774. [2] Ainsworth DM, Cheetham J, 2010. Disorders of the respiratory system. In Equine internal medicine. 3th edn (Reed SM, Bayly WM, Sellon DC eds), Elsevier Saunders, Saint Louis : 290-371. [3] Altman RB, Clubb SL, Dorrestein GM, Quesenberry K, 1997. Avian medicine and surgery. W. B. Saunders Compagny, Philadelphia : 1070 p. [4] Amin A, 2008. Ketoconazole-induced testicular damage in rats reduced by Gentiana extract, Experimental and Toxicologic Pathology, 59 : 377-384. [5] André JP, 1990. Les maladies des oiseaux de cages et de volières, éditions du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort : 380 p. [6] Andrès E, Tiphine M, Letscher-Bru V, Herbrecht R, 2001. Nouvelles formes lipidiques de l’amphotéricine B. Revue de la littérature, Revue de Médecine Interne, 22 : 141-150. [7] IVX Animal Health, 2006. Freedom of information summary, Original abbreviated new animal drug application, ANADA 200-391, Griseofulvin Powder Microsize (Griseofulvin), for the treatment of ringworm infection in horses. [8] Anonyme, 2009. Dictionnaire des Médicaments Vétérinaires 2009, Éditions Le Point Vétérinaire, 15ème édition, 1884 p. [9] Arabatzis M, Kambouris M, Kyprianou M, Chrysaki A, Foustoukou M, Kanellopoulou M, Kondyli L, Kouppari G, Koutsia-Karouzou C, Lebessi E, Pangalis A, Petinaki E, Stathi A, Trikka-Graphakos E, Vartzioti E, Vogiatzi A, Vyzantiadis TA, Zerva L, Velegraki A, 2011. Polyphasic identification and suceptibility to seven anifungals of 102 Aspergillus isolates recovered from immunocompromised hosts in Greece, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 3 025-3 030. [10] Arnall L, Keymer IF, 1975. Bird diseases. An introduction to the study of birds in health and disease. An introduction to clinical diagnosis and treatment of diseases in birds other than poultry, Baillière Taindall, London : 528 p. 191 [11] Bal AM, 2010. The echinocandins: three useful choices or three too many ?, International Journal of Antimicrobial Agents, 35 : 13-18. [12] Ball MA, Rebhun WC, Trepanier L, Gaarder J, Schwark WS, 1997. Corneal concentrations and preliminary toxicological evaluation of an itraconazole / dimethyl sulphoxide ophtalmic ointment, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 20 : 100-104. [13] Barros MBL, Schubach AO, Schubach TMP, Wanke B, Lambert-Passos SR, 2008. An epidemic of sporotrichosis in Rio de Janeiro, Brazil: epidemiological aspects of a series of cases, Epidemiology and Infection, 136 : 1192-1196. [14] Bauck L, 1994. Mycoses. In Avian medicine: principles and application (Ritchie BW, Harrison GJ, Harrison LR ed), Wingers publishing inc, Lake Worth : 997-1006. [15] Beernaert LA, Pasmans F, Van Waeyenberghe L, Dorrestein GM, Verstappen F, Vercammen F, Haesebrouck F, Martel A, 2009. Avian Aspergillus fumigatus strains resistant to both itraconazole and voriconazole, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 53 : 2 1992 201. [16] Begg LM, Hughes KJ, Kessell A, Krockenberger MB, Wigney DI, Malik R, 2004. Successful treatment of cryptococcal pneumonia in a pony mare, Australian Veterinary Journal, 82 : 686-692. [17] Benitah N, 2006. Canine nasal aspergillosis, Clinical techniques in small animal practice, 21 : 82-88. [18] Bensignor E, Grandemange E, 2006. Comparison of an antifungal agent with a mixture of antifungal, antibiotic and corticosteroid agents for the treatment of Malassezia species otitis in dogs, Veterinary Record, 158 : 193-195. [19] Bensignor E, Chai N, Hadjaje C, Leguay E, Risi E, Schilliger L, Viaud S, 2009. Dermatologie des NAC. Nouveaux animaux de compagnie et animaux d’espèces inhabituelles ou exotiques, éditions Med’com, Paris : 205 p. [20] Beran GW, Steele JH, 1994. Handbook of zoonoses. Section A: bacterial, rickettsial, chlamydia and mycotic. 2nd edn, CRC Press, Londres, 538 p. [21] Berryessa NA, Marks SL, Pesavento PA, Krasnansky T, Yoshimoto SK, Johnson EG, Grooters AM, 2008. Gastrointestinal pythiosis in 10 dogs from California, Journal of Veterinary Internal Medicine, 22 :1065-1069. 192 [22] Bertrand M, Rachail M, 1976. Les avortements mycosiques en pathologie vétérinaire, Bulletin de la Société de Sciences Vétérinaires et de Médecine Comparée, 78 : 29-36. [23] Beugnet F, Fayet G, Guillot J, Grange E, Desjardins I, Dang H, 2005. Abrégé de parasitologie clinique des équidés. Volume 2. Parasitoses et mycoses internes, Kalianxis, Clichy : 321 p. [24] Bizerra FC, Melo ASA, Katchburian E, Freymüller E, Straus AH, Takahashi HK, Colombo AL, 2011. Changes in cell wall synthesis and ultrastructure during paradoxical growth effect of caspofungin on four different Candida species, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 302-310. [25] Bond R, 2010. Superficial veterinary mycoses, Clinics in Dermatology, 28 : 226-236. [26] Boothe DM, Herring I, Calvin J, Way N, Dvorak J, 1997. Itraconazole disposition after single oral and intravenous and multiple oral dosing in healthy cats, American Journal of Veterinary Research, 58 : 872-877. [27] Bourdoiseau G, 2000. Parasitologie clinique du chien, Nouvelles éditions vétérinaires et alimentaires, Créteil : 456 p. [28] Brown T, Jordan FTW, Wood AM, 2008. Fungal diseases. In Poultry diseases sixth edition (Pattison M, McMullin PF, Bradbury JM, Alexander DJ ed), Saunders Elsevier, Edinburgh : 427-442. [29] de Bruijn CM, Wijnberg ID, 2004. Potential role of candida species in antibioticassociated diarrhoea in a foal, Veterinary Record, 155 : 26-28. [30] Bruno DW, Wood BP, 1999. Saprolegnia and other Oomycetes. In Fish diseases and disorders. Volume 3, viral, bacterial and fungal infections (Woo PTK, Bruno DW eds), CAB International, Wallingford : 599-659. [31] Bryskier A, 1999. Cibles antifongiques et recherches en antifongiques. In Antibiotiques, agents antibactériens et antifongiques (Bryskier A ed), Ellipse, Paris : 1133-1175. [32] Bueid A, Howard SJ, Moore CB, Richardson MD, Harrison E, Bowyer P, Denning DW, 2010. Azole antifungal resistance in Aspergillus fumigatus: 2008 and 2009, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 65 : 2 116-2 118. [33] Butler WT, Hill GJ, 1964. Intravenous administration of amphotéricine B in the dog, Journal of the American Veterinary Medical Association, 144 : 399-402. 193 [34] Campbell JJ, Coyner KS, Rankin SC, Lewis TP, Schick AE, Shumaker AK, 2010. Evaluation of fungal flora in normal and diseased canine ears, Veterinary Dermatology, 21 : 619-625. [35] Caniatti M, Roccabianca P, Scanziani E, Finazzi M, Mortellaro CM, Romussi S, Mandelli G, 1998. Nasal rhinosporidiosis in dogs: four cases from Europe and a review of the literature, Veterinary Record, 142 : 334-338. [36] Carbon C, Régnier B, Saimot G, Vildé JL, Yeni P, 1994. Médicaments anti-infectieux, Flammarion médecine-sciences, Paris : 503 p. [37] Carlotti DN, Hubert B, Delmas H, Magnol JP, 1993. Les mycoses superficielles chez le chat, Pratique Médicale et Chirurgicale de l’Animal de Compagnie, 28 : 241-255. [38] Carter GR, Wise DJ, 2004. Essential of veterinary bacteriology and mycology. 6th edition, Iowa state press, Ames : 290 p. [39] Carter GR, Chengappa MM, Roberts AW, Claus GW, Rikihisa Y, 1995. Essential of veterinary microbiology. 5th edition, Williams & Wilkins compagny, Baltimore : 394 p. [40] Chaffin MK, Schumacher J, McMullan WC, 1995. Cutaneous pythiosis in the horse, Veterinary Clinics of North America: Equine Practice, 11 : 91-103. [41] Chandesris MO, Hot A, Dannaoui E, Bougnoux ME, Viard JP, Dupont B, Lortholary O, 2008. Coccodioïdomycose : une maladie d’importation d’actualité en France, Médecine et Maladies Infectieuses, 38 : 336-342. [42] Charlton BR, Chin RP, Barnes HJ, 2008. Fungal infections. In Diseases of poultry 12th edn (Saif YM, Fadly AM, Glisson JR, McDougald LR, Nolan LK, Swayne DE ed), Blackwell Publishing, Ames : 987-1008. [43] Chen YN, Lo HJ, Wu CC, Ko HC, Chang TP, Yang YL, 2011. Loss of heterozygosity of FCY2 leading to the development of flucytosine resistance in Candida tropicalis, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 2 506-2 514. [44] Chermette R, Ferreiro L, Guillot J, 2008. Dermatophytes in animals, Mycopathologia, 166 : 385-405. [45] Claeys S, Lefebvre JB, Schuller S, Hamaide A, Clercx C, 2006. Surgical treatment of canine nasal aspergillosis by rhinotomy combined with enilconazole infusion and oral itraconazole, Journal of small animal practice, 47 : 320-324. 194 [46] Clinical and Laboratory Standards Institute, 2008 a. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. Approved standard, 2nd edn. M38-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA. [47] Clinical and Laboratory Standards Institute, 2008 b. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Approved standard, 3rd edn. M27-A3. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA. [48] Clinical breakpoints for antifungal http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm agents (EUCAST): [49] Cornick JL, 1990.Diagnosis and treatment of pulmonary histoplasmosis in a horse, Cornell Veterinarian, 80 : 97-103. [50] Cortadellas O, 2003. Initial and long-term efficacy of a lipide mulsion of amphotericin B desoxycholate in the management of canine leishmaniasis, Journal of Veterinary Internal Medicine, 17 : 808-812. [51] Coste A, Selmecki A, Forche A, Diogo D, Bougnoux ME, d’Enfert C, Berman J, Sanglard D, 2007. Genotypic evolution of azole resistance mechanisms in sequential Candida albicans isolates, Eukaryotic Cell, 6 : 1 889-1 904. [52] Cruz VC, Sommardahl CS, Chapman EA, Fry MM, Schumacher J, 2009. Successful treatment of a sinonasal cryptococcal granuloma in a horse, Journal of the American Veterinary Medical Association, 234 : 509-513. [53] Cuenca-Estrella M, 2004. Combinations of antifungal agents in therapy – what value are they ?, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 54 : 854-869. [54] Cuenca-Estrella M, 2010. Antifúngicos en el tratamiento de las infecciones sistémicas: importancia del mecanismo de acción, espectro de actividad y resistencias, Revista Española de Quimiotherapia, 23 : 169-176. [55] Cuenca-Estrella M, Moore CB, Barchiesi F, Bille J, Chryssanthou E, Denning DW, Donnelly JP, Dromer F, Dupont B, Rex JH, Richardson MD, Sancak B, Verweij PE, Rodríguez-Tudela JL, AFST Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, 2003. Multicenter evaluation of the reproducibility of the proposed antifungal susceptibility testing subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST), Clinical Microbiology and Infection, 9 : 467-474. [56] Cuenca-Estrella M, Gomez-Lopez A, Mellado E, Buitrago MJ, Monzon A, RodriguezTudela JL, 2006. Head-to-head comparison of the activities of currently available antifungal 195 agents against 3,378 Spanish clinical isolates of yeasts and filamentous fungi, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50 : 917-921. [57] Cuenca-Estrella M, Gomez-Lopez A, Alastruey-Izquierdo A, Bernal-Martinez L, Cuesta I, Buitrago MJ, Rodriguez-Tudela JL, 2010. Comparison of the VITEK 2 antifungal susceptibility system with the CLSI and the EUCAST broth microdilution reference methods and with the sensititre yeast-one and the Etest techniques for the detection in vitro of antifungal resistance in yeasts, Journal of Clinical Microbiology, 48 : 1 782-1 786. [58] Cuesta I, Bielza C, Larrañaga P, Cuenca-Estrella M, Laguna F, Rodriguez-Pardo D, Almirante B, Pahissa A, Rodríguez-Tudela JL, 2009. Data mining validation of fluconazole breakpoints established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 53 : 2 949-2 954. [59] Dascanio JJ, Schweizer C, Ley WB, 2001. Equine fungal endometritis, Equine Veterinary Education, 13 : 324-329. [60] Davis JL, Papich MG, Heit MC, 2009. Antifungal and antiviral drugs. In Veterinary pharmacology & therapeutics. 9th edition (Riviere JE, Papich MG eds), Wiley-Blackwell, Ames : 1 013-1 049. [61] De Kinkelin P, Michel CH, Ghittino P, 1985. Précis de pathologie des poissons, INRAOIE, Paris : 348 p. [62] Dixon DM, McNeil MM, Cohen ML, Gellin BG, La Montagne JR, 1996. Fungal infections: a growing threat, Public health reports, 11 : 226-235. [63] Duarte ER, Hamdan JS, 2006. Susceptibility of yeast isolates from cattle with otitis to aqueous solution of povidone iodine and to alcohol-ether solution, Medical Mycology, 44 : 369-373. [64] Duarte ER, Resende JC, Rosa CA, Hamdan JS, 2001. Prevalence of yeasts and mycelial fungi in bovine parasitic otitis in the State of Minas Gerais, Brazil, Journal of Veterinary Medicine. B, Infectious Diseases and Veterinary Public Health, 48 : 631 : 635. [65] Ensley PK, Anderson MP, Fletcher KC, 1979. Cryptococcosis in a male Beccari’s crowned pigeon, Journal of the American Veterinary Medical Association, 175 : 992-994. [66] ESCCAP (European Scientific Counsel Companion Animal Parasites), 2008. Traitement et prevention des parasitoses des carnivores domestiques, recommandations d’un groupe d’experts Européens, Guide des bonnes pratiques, 2. Accessible par Internet. 196 [67] Espinel-Ingroff A, 2003. Evaluation of broth microdilution testing parameters and agar diffusion etest procedure for testing susceptibilities of Aspergillus spp. To caspofungine acetate (MK-0991), Journal of Clinical Microbiology, 41 : 403-409. [68] Espinel-Ingroff A, 2008. Mechanisms of resistance to antifungal agents: yeasts and filamentous fungi, Revista Iberoamericana de Micología, 25 : 101-106. [69] European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), Subcommittee on Antifungal Susceptibility testing (AFST), 2008 a. Eucast definitive document E.DEF 7.1: method for the determination of broth dilution minimum inhibitory concentrations of antifungal agents for fermentative yeasts, Clinical Microbiology and Infection, 14 : 398-405. [70] European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), Subcommittee on Antifungal Susceptibility testing (AFST), 2008 b. Eucast definitive document E.DEF 9.1 : method for the determination of broth dilution minimum inhibitory concentrations of antifungal agents for conidia forming moulds, http://www.eucast.org [71] European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), Subcommittee on Antifungal Susceptibility testing (AFST), 2008 c. EUCAST note on voriconazole, Clinical Microbiology and Infection 14 : 985-987. [72] European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing (EUCAST – AFST), 2008 d. EUCAST technical note on fluconazole, Clinical Microbiology and Infection, 14 : 193-195. [73] Euzéby J, 1992. Mycologie médicale comparée. Les mycoses des animaux et leurs relations avec les mycoses de l’homme. Tome 1. Mycologie médicale comparée. Mycoses dues aux Mastigomycotinaa, Zygomycotina et Ascomycotina. 2ème édition, Fondation Marcel Mérieux, Lyon : 452 p. [74] Euzéby J, 1994. Mycologie médicale comparée. Les mycoses des animaux et leurs relations avec les mycoses de l’homme. Tome 2. Mycoses dues aux Basidiomycotina et Deuteromycotina, paramycoses (phycoses). Le problème du Pneumocystis, Fondation Marcel Mérieux, Lyon : 530 p. [75] Euzéby J, 2008. Grand dictionnaire illustré de parasitologie médicale et vétérinaire, Tec & Doc, Paris : 818 p. [76] Figueredo LA, Cafarchia C, Otranto D, 2010. Geotrichum candidum as etiological agent of horse dermatomycosis, Veterinary Microbiology, 148 : 368-371. 197 [77] Fiori B, Posteraro B, Torelli R, Tumbarello M, Perlin DS, Fadda G, Sanguinetti M, 2011. In vitro activities of anidulafungine and other antifungal agents against biofilms formed by clinical isolates of different Candida and Aspergillus species, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 3 031-3 035. [78] Foley GL, Schlafer DH, 1987. Candida abortion in cattle, Veterinay Pathology, 24 : 532536. [79] Foley JP, Legendre AM, 1992. Treatment of coccidioidomycosis osteomyelitis with itraconazole in a horse. A brief report, Journal of Veterinary Internal Medicine, 6 : 333-334. [80] Foust AL, Marsella R, Akucewich LH, Kunkle G, Stern A, Moattari S, Szabo NJ, 2007. Evaluation of persistance of terbinafine in the hair of normal cats after 14 days of daily therapy, Veterinary Dermatology, 18 : 246-251. [81] Franc M, Dorchies PH, Tainturier D, Duclos De Lahitte J, 1979. Les avortements mycosiques des ruminants : difficultés d’établir un diagnostic de certitude, Recueil de Médecine Vétérinaire, 155 : 913-920. [82] Friend EJ, White RAS, Williams JM, 2002. Invasive treatment of canine nasal aspergillosis with topical clotrimazole, Veterinary record, 151 : 298-299. [83] Gaastra W, Lipman LJ, De Cock AW, Exel TK, Pegge RB, Scheurwater J, Vilela R, Mendoza L, 2010. Pythium insidiosum: an overview, Veterinary Microbiology, 146 : 1-16. [84] Gestier AW, 1998. Treatment of Megabacteria in Budgerigars by In-Water Medication with Soluble Amphotericin B, Proceedings of International Virtual Conferences in Veterinary Medicine: Diseases of Psittacine Birds. [85] Ghannoum MA, Rice LB, 1999. Antifungal agents: mode of action, mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms with bacterial resistance, Clinical Microbiology Reviews, 12 : 501-517. [86] Ghannoum MA, Chaturvedi V, Espinel-Ingroff A, Pfaller MA, Rinaldi MG, Lee-Yang WL, Warnock DW, 2004. Intra- and interlaboratory study of a method for testing the antifungal susceptibilities of dermatophytes, Journal of Clinical Microbiology, 42 : 2 9772 979. [87] Gigliotti F, Harmsen AG, Haidaris CG, Haidaris PJ, 1993. Pneumocystis carinii is not universally transmissible between mammalian species, Infection and Immunity, 61 : 2 8862 890. 198 [88] Giguère S, 2006. Antifungal chemotherapy. In Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 4th edition (Giguère S, Prescott JF, Baggot JD, Walker RD, Dowling PM eds), Blackwell publishing, Ames : 301-322. [89] Goodyear KL, Threlfall EJ, 2004. Use of veterinary antimycotic products in the UK, 1998-2002, International Journal of Antimicrobial Agents, 24 : 311-314. [90] Govender NP, Patel J, van Wyk M, Chiller TM, Lockhart SR, and for the Group of Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa, 2011. Trends in antifungal drug susceptibility of Cryptococcus neoformans isolates obtained through population-based surveillance in South Africa in 2002-2003 and 2007-2008, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 2 606-2 611. [91] Gräser Y, Scott J, Summerbell R, 2008. The new species concept in dermatophytes – a polyphasic approach, Mycopathologia, 166 : 239-256. [92] Graybill JR, Burgess DS, Hardin TC, 1997. Key issues concerning fungistatic versus fungicidal drugs, European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 16 : 4250. [93] Greci V, Stefanello D, Di Giancamillo M, Mortellaro CM, 2009. Sinonasal tumor in 3 dogs after successful topical treatment for frontal sinus aspergillosis, Canadian veterinary journal, 50 : 1191-1194. [94] Greene CE, 2006. Infectious diseases of the dog and cat. Third edition, Saunders Elsevier, Saint Louis : 1 387 p. [95] Grillot R, Lebeau B, 1999. Antifongiques systémiques. In Antibiotiques, agents antibactériens et antifongiques (Bryskier A ed), Ellipse, Paris : 1 104-1 132. [96] Grooters AM, 2003. Pythiosis, lagenidiosis, and zygomycosis in small animals, The Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 33 : 695-720. [97] Gross U, 2003. Treatment of microsporidiosis including albendazole, Parasitology Research, 90 : S14-S18. [98] Guillet J, Beugnet F, Fayet G, Grange E, Dang H, 2005. Abrégé de parasitologie clinique des équidés. Volume 1. Parasitoses et mycoses externes, Kalianxis, Clichy : 286 p. [99] Guillot J, Malandain E, Jankowski F, Rojzner K, Fournier C, Touati F, Chermette R, Seewald W, Schenker R, 2002. Evaluation of the efficacy of oral lufenuron combined with 199 topical enilconazole for the management of dermatophytoses in catteries, Veterinary Record, 150 : 714-718. [100] Hagen F, Illnait-Zaragozi MT, Bartlett KH, Swinne D, Geertsen E, Klaassen CHW, Boekhout T, Meis JF, 2010. In vitro antifungal susceptibilities and amplified fragment length polymorphism genotyping of a worldwide collection of 350 clinical, veterinary, and environmental Cryptococcus gattii isolates, Antimicrobials Agents and Chemotherapy, 54 : 5 139-5 145. [101] Haligur M, Ozmen O, Dorrestein GM, 2010. Fatal systemic cladosporiosis in a merino sheep flock, Mycopathologia, 170 : 411-415. [102] Harasen G, 2007. Blastomycosis as a cause of lameness, Canadian Veterinary Journal, 48 : 1291-1292. [103] Hart KA, Flaminio MJBF, LeRoy, BE, Williams CO, Dietrich UM, Barton MH, 2008. Successful resolution of cryptococcal meningitis and optic neuritis in an adult horse with oral fluconazole, Journal of Veterinary Internal Medicine, 22 : 1436-1440. [104] Henry KW, Cruz MC, Katiyar SK, Edlind TD, 1999. Antagonism of azolé activity against Candida albicans following induction of multidrug resistance genes by selected antimicrobial agents, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 43 : 1 968-1 974. [105] Higgins JC, Leith GS, Pappagianis D, Pusterla N, 2006. Treatment of Coccidioides immitis pneumonia in two horses with fluconazole, Veterinary Record, 159 : 349-351. [106] Hillman RB, 1969. Bovine mycotic placentitis in New York state, Cornell Veterinarian, 59 : 269-288. [107] Hilton H, Galuppo L, Puchalski SL, Jonhson L, Robinson K, Mohr FC, Maher O, Pusterla N, 2009. Successful treatment of invasive pulmonary aspergillosis in a neonatal foal, Journal of Veterinary Internal Medicine, 23 : 375-378. [108] Hirsh DC, Zee YC, 1999. Veterinary microbiology, Blackwell science, Oxford : 479 p. [109] Hirsh DC, Maclachlan NJ, Walker RL, 2004. Veterinary Microbiology. 2nd edn, Blackwell publishing, Ames : 536 p. [110] Holzworth J, 1987. Diseases of the cat. Medicine and surgery. Volume 1, W.B. Saunders Compagny, Philadelphia : 971 p. 200 [111] Hope WW, Drusano GL, 2009. Antifungal pharmacokinetics and pharmacodynamics: bridging from the bench to beside, Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 15 : 602612. [112] Humphrey MJ, Jevons S, Tarbit MH, 1985. Pharmacokinetic evaluation of UK-49,858, a metabolically stable triazole antifungal drug, in animals and humans, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 28 : 648-653. [113] Jackson PGG, Cockcroft PD, 2007. Handbook of pig medicine, Saunders Elsevier, Edinburgh : 296 p. [114] Jain S, Sehgal VN, 2000. Terbinafine, a unique oral antifungal: current perceptions, International Journal of Dermatology, 39 : 412-423. [115] Jazic E, Coyner KS, Loeffler DG, Lewis TP, 2006. An evaluation of the clinical, cytological, infectious and histopathological features of feline acne, Veterinary Dermatology, 17 : 134-140. [116] Jin Y, Lin D, 2005. Fungal urinary tract infections in the dig and cat: a retrospective study (2001-2004), Journal of the American Animal Hospital Association, 41 : 373-381. [117] Johnson MD, Perfect JR, 2007. Combination antifungal therapy: what can and should we expect ?, Bone Marrow Transplantion, 40 : 297-306. [118] Jonhson MD, Perfect JR, 2010. Use of antifungal combination therapy: agents, order and timing, Current Fungal Infection Reports, 42 : 87-95. [119] Johnston SD, Root Kustritz MV, Olson PNS, 2001. Canine and feline theriogenology, WB Saunders company, Philadelphia : 592 p. [120] Kasuga T, White TJ, Koenig G, McEwen J, Restrepo A, Castañeda E, Da Silva Lacaz C, Heins-Vaccari EM, De Freitas RS, Zancopé-Oliveira RM, Qin Z, Negroni R, Carter DA, Mikami Y, Tamura M, Taylor ML, Miller GF, Poonwan N, Taylor JW, 2003. Phylogeography of the fungal pathogen Histoplasma capsulatum, Molecular Ecology, 12 : 3 383-3 401. [121] Kendall A, Bröjer J, Karlstam E, Pringle J, 2008. Enilconazole treatment of horses with superficial Aspergillus spp. Rhinitis, Journal of Veterinary Internal Medicine, 22 : 1 2391 242. [122] Kerl ME, 2003. Update on canine and feline fungal diseases, Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 33 : 721-747. 201 [123] Klein BU, Müller E, 1999. Bakterielles und mykologisches Keimspektrum und Resistenzverhalten bei der Otitis externa von Hunder und Katzen, Kleintierpraxis, 44 : 27-33. [124] Klepser ME, Ernst EJ, Lewis RE, Ernst ME, Pfaller MA, 1998. Influence of test conditions on antifungal time-kill curve results: proposal for standardized methods, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 42 : 1 207-1 212. [125] Kontoyiannis DP, Lewis RE, 2002. Antifungal drug resistance of pathogenic fungi, Lancet, 359 : 1 135-1 144. [126] Kontoyiannis DP, Lewis RE, 2004. Toward more effective antifungal therapy: the prospects of combination therapy, British Journal of Haematology, 126 : 165-175. [127] Kralovic SM, Rhodes JC, 1995. Phaeohyphomycosis caused by Dactylaria (human dactylariosis: report of a case with review of the literature, Journal of Infection, 31 : 107-113. [128] KuKanich B, Hubin M, 2009. The pharmacokinetics of kétoconazole and its effects on the pharmacokinetics of midazolam and fentanyl in dogs, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 33 : 42-49. [129] Lass-Flörl C, Mayr A, Perkhofer S, Hinterberger G, Hausdorfer J, Speth C, Fille M, 2008. Activities of antifungal agents against yeasts and filamentous fungi: assessment according to the methodology of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 52 : 3 637-3 641. [130] Leem SH, Park JE, Kim IS, Chae JY, Sugino A, Sunwoo Y, 2003. The possible mechanism of action of ciclopirox olamine in the yeast Saccharomyces cerevisiae, Molecules and cells, 15 : 51-61. [131] Leeming G, Hetzel U, Campbell T, Kipar A, 2007. Equine rhinosporidiosis: an exotic disease in the UK, Veterinary Record, 160 : 552-554. [132] Lefèvre PC, Blancou J, Chermette R, 2003. Principales maladies infectieuses et parasitaires du bétail, Europe et régions chaudes, tome 2, Tec & Doc, Paris : 997 p. [133] Lepage OM, Perron MF, Cadoré JL, 2004. The mystery of fungal infection in the guttural pouches, Veterinary Journal, 168 : 60-64. [134] Li XC, Jacob MR, Khan SI, Ashfaq MK, Babu KS, Agarwal AK, ElSohly HN, Manly SP, 2008. Potent in vito antifungal activities of naturally occurring acetylenic acids, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 52 : 2 442-2 448. 202 [135] Lyskova P, Vydrzalova M, Mazurova J, 2007. Identification and antimicrobial susceptibility of bacteria and yeasts isolated from healthy dogs and dogs with otitis externa, Journal of Veterinary Medicine, 54 : 559-563. [136] Manavathu EK, Ramesh MS, Baskaran I, Ganesan LT, Chandrasekar PH, 2004. A comparative study of the post-antifungal effect (PAFE) of amphotericin B, triazoles and echinocandins on Aspergillus fumigatus and Candida albicans, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 53 : 386-389. [137] Martel CM, Parker JE, Bader O, Weig M, Gross U, Warrilow AGS, Rolley N, Kelly DE, Kelly SL, 2010. Identification and characterization of four azole-resistant erg3 mutants of Candida albicans, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54 : 4 527-4 533. [138] Martinez-Rossi NM, Peres NTA, Rossi A, 2008. Antifungal resistance mechanisms in dermatophytes, Mycopathologia, 166 : 369-383. [139] Mavropoulou A, Grandi G, Calvi L, Passeri B, Volta A, Kramer LH, Quintavalla C, 2010. Disseminated histoplasmosis in a cat in Europe, Journal of Small Animal Practice, 51 : 176-180. [140] McLaughlin DJ, Hibbett DS, Lutzoni F, Spatafora JW, Vilgalys R, 2009. The search for the fungal tree of life, Trends in Microbiology, 17 : 488-497. [141] Miller RI, 2010. Nodular granulomatous fungal skin diseases of cats in the United Kingdom: a retrospective review, Veterinary Dermatology, 21 : 130-135. [142] Miranda KC, de Araujo CR, Costa CR, Passos XS, Fernandes OFL, Silva MRR, 2007. Antifungal activities of azole agents against the Malassezia species, International Journal of Antimicrobial Agents, 29 : 281-284. [143] Mogavero S, Tavanti A, Senesi S, Rogers PD, Morschhäuser J, 2011. Differential requirement of the transcription factor Mcm1 for activation of the Candida albicans multidrug efflux pump MDR1 by its regulators Mrr1 and Cap1, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 2 061-2 066. [144] Moore AH, 2003. Use of topical povidone-iodine dressings in the management of mycotic rhinitis in three dogs, Journal of Small Animal Practice, 44 : 326-329. [145] Moriello KA, 2004. Treatment of dermatophytoses in dogs and cats: review of published studies, Veterinary Dermatology, 15 : 99-107. 203 [146] Mowat E, Williams C, McCulloch E, Jones B, Ramage G, 2008. Phase-dependent antifungal activity against Aspergillus fumigatus developing multicellular filamentous biofilms, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 62 : 1 281-1 284. [147] Negre A, Bensignor E, Guillot J, 2009. Evidence-based veterinary dermatology: a systematic review of interventions for Malassezia dermatitis in dogs, Veterinary Dermatology, 20 : 1-12. [148] Niimi K, Monk BC, Hirai A, Hatakenaka K, Umeyama T, Lamping E, Maki K, Tanabe K, Kamimura T, Ikeda F, Uehara Y, Kano R, Hasegawa A, Cannon RD, Niimi M, 2010. Clinically significant micafungine resistance in Candida albicans involves modification of a glucan synthase catalytic subunit GSC1 (FKS1) allele followed by loss of heterozygosity, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 65 : 842-852. [149] O’Brien CR, Krockenberger MB, Wigney DI, Martin P, Malik R, 2004. Retrospective study of feline and canine cryptococcosis in Australia from 1981 to 2001: 195 cases, Medical Mycology, 42 : 449-460. [150] O’Brien CR, Krockenberger MB, Martin P, Wigney DI, Malik R, 2006. Long-term outcome of therapy for 59 cats and 11 dogs with cryptococcosis, Australian Veterinary Journal, 84 : 384-392. [151] Oglesbee BL, 1997. Mycotic diseases. In Avian medicine and surgery (Altman RB, Clubb SL, Dorrestein GM, Quesenberry K eds), WB Saunders company, Philadelphia : 323331. [152] Okamoto J, Fukunami M, Kioka H, 2007. Frequent premature ventricular contractions induced by itraconazole, Circulation Journal, 71 : 1 323-1 325. [153] Orosz SE, Frazier DL, Schroeder EC, Cox SK, Schaeffer DO, Doss S, Morris PJ, 1996. Pharmacokinetic properties of itraconazole in blue-fronted amazon parrots (Amazona aestiva aestiva), Journal of Avian Medicine and Surgery, 10 : 168-173. [154] Osborne AD, McCrea MR, Manners MJ, 1960. Moniliasis in artificially reared pigs and its treatment with nystatin, The Vetrinary Record, 72 : 237-241. [155] Ostrosky-Zeichner L, Rex JH, Pappas PG, Hamill RJ, Larsen RA, Horowitz HW, Powderly WG, Hyslop N, Kauffman CA, Clearly J, Mangino JE, Lee J, 2003. Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47 : 3 149-3 154. 204 [156] Outerbridge CA, 2006. Mycologic disorders of the skin, Clinical Techniques in Small Animal Practice, 21 : 128-134. [157] Papich MG, 1989. Effects of drugs on pregnancy, Current Veterinary Therapeutics in Small Animal Practice, 10 : 1 291-1 299. [158] Papini R, Nardoni S, Fanelli A, Mancianti F, 2009. High infection rate of Trichophyton verrucosum in calves from central Italy, Zoonoses Public Health, 56 : 59-64. [159] Paterson S, 2003. Treatment of skin disease in the horse, In Practice, 25 : 86-91. [160] Peeters D, Clercx C, 2007. Update on canine sinonasal aspergillosis, Veterinary clinics of small animal practice, 37 : 901-916. [161] Petrack ML, 1969. Diseases of cage and aviary birds, Lea & Febiger, Philadelphia : 528 p. [162] Pfaller MA, Diekema DJ, 2004. Rare and emerging opportunistic fungal pathogens: concern for resistance beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus, Journal of Clinical Microbiology, 42 : 4 419-4 431. [163] Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ, Messer SA, Tendolkar S, Diekema DJ, 2006. In vitro susceptibilities of Candida spp. To caspofungin: four years of global surveillance, Journal of Clinical Microbiology, 44 : 760-763. [164] Pfaller MA, Moet GJ, Messer SA, Jones RN, Castanheira M, 2011. Candida bloodstream infections : comparison of species distributions and antifungal resistance patterns in community-onset and nosocomial isolates in the SENTRY antimicrobial surveillance program, 2008-2009, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 561-566. [165] Plumb DC, 2004. Plumb’s veterinary drug handbook. 6th edition, Blackwell Publishing, Ames : 1 311 p. [166] Plumb DC, 2008. Plumb’s veterinary drug handbook. 6th edition, Blackwell Publishing, Ames : 1 485 p. [167] Polak A, 1999. The past, present and future of antimycotic combination therapy, Mycoses, 42 : 355-370. [168] Pollock C, 2003. Fungal diseases of laboratory rodents, Veterinary Clinics of North America : Exotic Animal Practice, 6 : 401-413. 205 [169] Quinn PJ, Carter ME, Markey B, Carter GR, 1994. Clinical veterinary microbiology, Mosby Year Book, London : 648 p. [170] Quinn PJ, Markey BK, Carter ME, Donnelly WJ, Leonard FC, 2002. Veterinary microbiology and microbial disease, Blackwell science, Oxford : 536 p. [171] Radostits OM, Gay CC, Blood DC, Hinchcliff KW, 2000. Veterinary medicine. A text book of the diseases of cattle, sheep, pigs, goats and horses. 9th edn, WB Saunders company, London : 1877 p. [172] Rajendran R, Mowat E, McCulloch E, Lappin DF, Jones B, Lang S, Majithiya JB, Warn P, Williams C, Ramage G, 2011. Azole resistance of Aspergillus fumigatus biofilm is partly associated with efflux pump activity, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 2 0922 097. [173] Reavill D, 1996. Fungal diseases. In Diseases of cage and aviary birds. 3th edn (Rosskopf W, Woerpel R ed), Williams & Wilkins company, Baltimore : 586-595. [174] Reed SM, Bayly WM, Sellon DC, 2010. Equine internal medicine. 3rd edition, Saunders Elsevier, Saint Louis : 1 466 p. [175] Reppas GP, Snoeck TD, 1999. Cutaneous geotrichosis in a dog, Australy Veterinary Journal, 77 : 567-569. [176] Rex JH, Pfaller MA, Walsh TJ, Chaturvedi V, Espinel-Ingroff A, Ghannoum MA, Gosey LL, Odds FC, Rinaldi MG, Sheehan DJ, Warnock DW, 2001. Antifungal susceptibility testing: practical aspects and current challenges, Clinical Microbiology Reviews, 14 : 643658. [177] Ritchie BW, Harrison GJ, Harrison LR, 1994. Avian medicine: principles and application, Wingers Publishing Inc, Lake Worth : 1 384 p. [178] Roberts RJ, 1979. Pathologie du poisson, Maloine, Paris : 317 p. [179] Roberts RJ, 2001. The mycology of teleosts. In Fish pathology. 3th edn (Roberts RJ ed), WB Saunders compagny, London : 332-346. [180] Robinson NE, 2003. Current therapy in equine medicine. 5th edition, Saunders, Philadelphia : 930 p. [181] Robinson NE, Sprayberry KA, 2009. Current therapy in equine medicine. 6th edition, Saunders Elsevier, Saint Louis : 1066. 206 [182] Rochette F, Van Custem JV, 1992. Mycoses des animaux domestiques, Janssen Research Foundation, Beerse : 226 p. [183] Rochette F, Engelen M, Vanden Bossche H, 2003. Antifungal agents of use in animal health – practical applications, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 26 : 3153. [184] Rodriguez-Tudela JL, Arendrup MC, Cuenca-Estrella M, Donnely JP, Lass-Flörl C, 2010. EUCAST breakpoints for antifungals, Drug News & Perspectives, 23 : 93-97. [185] Roffey SJ, Cole S, Comby P, Gibson D, Jezequel SG, Nedderman ANR, Smith DA, Walker DK, Wood N, 2003. The disposition of voriconazole in mouse, rat, rabbit, guinea pig, dog and human, Drug Metabolism and Disposition, 31 : 731-741. [186] Rosser EJ, 1995. Infectious crusting dermatoses, Veterinary Clinics of North America: Equine Practice, 11 : 53-59. [187] Saif YM, Fadly AM, Glisson JR, McDougald LR, Nolan LK, Swayne DE, 2008. Diseases of poultry. 12th edition, Blackwell Publishing, Ames : 1 324 p. [188] Samour J, 2008. Avian medicine, 2nd edn, Mosby Elsevier, Edinburgh : 525 p. [189] Sanchez CR, Murray SZ, 2005. Diagnostic and successful treatment of a presumptive case of aspergillosis in a Micronesian Kingfisher (Halcyon cinnamomina cinnamomina), Avian diseases, 49 : 309-312. [190] Sanchez-Migallon Guzman D, Flammer K, Papich MG, Grooters AM, Shaw S, Applegate J, Tully TN, 2010. Pharmacokinetics of voriconazole after oral administration of single and multiple doses in Hispaniolan Amazon parrots (Amazona ventralis), American Journal of Veterinary Research, 74 : 460-467. [191] Sanglard D, 2002. Resistance of human fungal pathogens to antifungal drugs, Current Opinion in Microbiology, 5 : 379-385. [192] Schäfer-Korting M, 1993. Pharmacokinetic optimisation of oral antifungal therapy, Clinical Pharmacokinetics, 25 : 329-341. [193] Scott DW, 1988. Fungal diseases. In Large animal dermatology (Scott DW ed), WB Saunders compagny, Philadelphia : 168-202. 207 [194] Sellon DC, Long MT, 2007. Equine infectious diseases, Saunders Elsevier, Saint Louis : 653 p. [195] Shokri H, Khosravi A, Rad M, Jamshidi S, 2010. Occurrence of Malassezia species in Persian and domestic short hair cats with and without otitis externa, Journal of Veterinary Medical Science, 72 : 293-296. [196] Sionov E, Chang YC, Garraffo HM, Kwon-Chung KJ, 2009. Heteroresistance to fluconazole in Cryptococcus neoformans is intrinsic and associated with virulence, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 53 : 2 804-2 815. [197] Sippel WL, 1958. Mycotic infections. In Diseases of swine (Dunne HW ed), The Iowa state college press, Ames : 393-401. [198] Sissener TR, Bacon NJ, Friend E, Anderson DM, White RAS, 2006. Combined clotrimazole irrigation and depot therapy for canine nasal aspergillosis, Journal of small animal practice, 47 : 312-315. [199] Smith BP, 2009. Large animal internal medicine. 4th edition, Mosby Elsevier, Saint Louis : 1 821 p. [200] Smith WJ, Taylor DJ, Penny RHC, 1990. A colour atlas of diseases and disorders of the pig, Wolfe publishing, London : 192 p. [201] Songer JG, Post KW, 2005. Veterinary microbiology. Bacterial and fungal agents of animal diseases, Saunders Elsevier, Saint Louis : 434 p. [202] SpeirsVC, Harrison IW, van Veenendaal JC, Baumgartner T, Josseck HH, Reutter H, 1995. Is specific antifungal therapy necessary for the treatment of guttural pouch mycosis in horses?, Equine Veterinary Journal, 27 : 151-152. [203] Straw BE, Zimmerman JJ, D’Allaire S, Taylor DJ, 2006. Diseases of swine. 9th edn, Blackwell publishing, Oxford : 1 153 p. [204] Vaden SL, Heit MC, Hawkins EC, Manaugh C, Riviere JE, 1997. Fluconazole in cats: pharmacokinetics following intravenous and oral administration and penetration into cerebrospinal fluid, aqueous humour and pulmonary epithelial lining fluid, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 20 : 181-186. [205] Vanden Bossche H, 1997. Mechanisms of antifungal resistance, Revista Iberoamericana de Micología, 14 : 44-49. 208 [206] Vanden Bossche H, Engelen M, Rochette F, 2003. Antifungal agents of use in animal health – chemical, biochemical and pharmacological aspects, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 26 : 5-29. [207] von Heimendahl A, England GCW, Sheldon IM, 2004. Influence of griseofulvin treatment on semen quality in the dog, Animal Reproduction Science, 80 : 175-181. [208] Wasson K, Peper RL, 2000. Mammalian microsporidiosis, Veterinary Pathology, 37 : 113-128. [209] White TC, Marr KA, Bowden RA, 1998. Clinical, cellular, and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance, Clinical Microbiology Reviews, 11 : 382-402. [210] Whittemore JC, Webb CB, 2007. Successful treatment of nasal sporotrichosis in a dog, The Canadian Veterinary Journal, 48 : 411-414. [211] Wiebe V, Karriker M, 2005. Therapy of systemic fungal infections: a pharmacologic perspective, Clinical Techniques in Small Animal Practice, 20 : 250-257. [212] Wiebe VJ, Howard JP, 2009. Pharmacology advances in canine and feline reproduction, Topics in Companion Animal Medicine, 24 : 71-99. [213] Willems L, Van Der Geest R, de Beule K, 2001. Itraconazole oral solution and intravenous formulations: a review of pharmacokinetics and pharmacodynamics, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 26 : 159-169. [214] Williams MM, Davis EG, KuKanich B, 2010. Pharmacokinetics of oral terbinafine in horses and Greyhound dogs, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 34 : 232237. [215] Williams PL, Sable DL, Mendez P, Smyth LT, 1979. Symptomatic coccidioidomycosis following a severe natural dust storm. An outbreak at the naval air station, Lemoore, Calif, Chest, 76 : 566-570. [216] Winkler S, Stanek G, Hübsch P, Willinger B, Susani S, Rosenkranz AR, Pohanka E, 1996. Pneumonia due to Blastomyces dermatidis in a European renal transplant recipient, Nephrology Dialysis Transplantation, 11 : 1376-1379. [217] World Health Organization, 2007. Critically important antimicrobials for human medicine: categorization for the development of risk management strategies to contain antimicrobial resistance due to non-human antimicrobial use, WHO Press, Genève Suisse, 34 p. 209 [218] Yang YL, Lo HJ, 2001. Mechanisms of antifungal agent resistance, Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 34 : 79-86. [219] Zhai B, Zhou H, Yang L, Zhang J, Giam CZ, Xiang X, Lin X, 2010. Polymyxin B, in combination with fluconazole, exerts a potent fungicidal effect, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 65 : 931-938. [220] Zaragoza O, Mesa-Arango AC, Gómez-López A, Bernal-Martínez L, Rodríguez-Tudela JL, Cuenca-Estrella M, 2011. Process analysis of variables for standardization of antifungal susceptibility testing of nonfermentive yeasts, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55 : 1563-1570. 210 Sites Internet consultés [221] Anonyme, 2010. Dictionnaire Vidal en ligne, http://use.evidal.net (dernière date de consultation : mai 2011). [222] Clinical breakpoints for antifungal agents (EUCAST): http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm (dernière date de consultation : mai 2011). [223] Food and Drug Administration, inocuité des substances médicamenteuses pour le foetus : www.fda.gov/Drugs (dernière date de consultation : mars 2011). [224] Drug bank : http://www.drugbank.ca/drugs (dernière date de consultation : février 2011). [225] Drug Safety : drugsafetysite.com (dernière date de consultation : mars 2011). [226] EUCAST : http://www.eucast.org (dernière date de consultation : mai 2011). [227] Mycobank : http://www.mycobank.org/ (dernière date de consultation : décembre 2010) [228] Toxnet : http://toxnet.nlm.nih.gov/ (dernière date de consultation : mars 2011). [229] Wikipédia, définition du log D : http://fr.wikipedia.org/wiki/LogD (dernière consultation février 2011). [230] Wikipédia, liste des antifongiques http://www.wikipedia.org/wiki/Antifungal_medication (dernière consultation : mai 2011). : 211 ADAMCZYK ÉLODIE TITRE : LES ANTIFONGIQUES EN MÉDECINE VÉTÉRINAIRE Thèse d’Etat de Doctorat Vétérinaire : Lyon, 4 juillet 2011 RESUME : Le traitement des mycoses animales est un défi pour le vétérinaire. L’arsenal thérapeutique est limité chez les espèces de compagnie et de loisir et quasiment inexistant chez les espèces de rente. Comme pour l’antibiothérapie antibactérienne, la mise en place du traitement antifongique doit être raisonnée, adaptée au patient et à la pathologie en tenant compte des restrictions réglementaires, des impératifs économiques et des données scientifiques relatives à l’utilisation de l’antifongique choisi chez l’espèce concernée. Ce travail est un recueil bibliographique actualisé sur les molécules antifongiques : caractéristiques pharmacocinétiques, activité antifongique, toxicité. Les données sur leur utilisation dans le traitement des mycoses animales sont ensuite développées. MOTS CLES : - Antibiotiques antifongiques - Mycoses animales - Traitements JURY : Président : Monsieur le Professeur PICOT 1er Assesseur : 2ème Assesseur : Madame le Docteur GUERIN-FAUBLÉE Monsieur le Professeur BOURDOISEAU DATE DE SOUTENANCE : 4 juillet 2011 ADRESSE DE L’AUTEUR : 189 rue Jean Jaurès 59590 RAISMES 212