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la prise en charge pharmacologique
de la douleur chronique :
arsenal thérapeutique en 2013
Prof. Emmanuel Hermans
Neuropharmacologie
Institut des Neurosciences
UCL-Bruxelles
Rodin, Le cri, 1886
1
Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur
Les standards de la prise
en charge de la douleur
The WHO Essential Medicines Library
(357 entries, March 2010)
Morphine
Codeine
Paracetamol
Ibuprofen
Aspirin
Carbamazepine
Amytriptiline
Keyword search entries : pain OR analgesia
2
Prise en charge de la douleur
Années 60
Antidépresseurs
Depuis -4000
Opiacés
(amytriptiline, duloxetine)
(morphine, fentanyl)
Début années 90
Antiépileptiques
1897
(gabapentin, prégabalin)
AINS
(ac acétylsalycilique, ibuprofen)
> 2010
Agonistes TRPV1
Paracétamol
(capsaicine)
3
Classification des analgésiques (OMS)
Palier 3 - Sévère
Morphine
Palier 2 - Modérée
Hydromorphone
Codéine
Méthadone
Palier 1 - Légère
Hydrocodone
Levorphanol
Aspirine
Oxycodone
Fentanyl
Paracétamol
Tramadol
AINSs
Appropriée pour la douleur aigue…
… mais inadéquat pour la douleur chronique/neuropathique
4
Selon la définition de l'International Association for the Study of Pain
(IASP), la douleur est : "une expérience sensorielle et émotionnelle
désagréable liée à des lésions tissulaires réelles ou potentielles ou
décrites en des termes évoquant de telles lésions".
On peut caractériser la douleur par son profil évolutif :
la douleur aiguë : c'est un symptôme, une sensation
déclenchée par le système nerveux pour alerter
l'ensemble de l'organisme et évoluant depuis moins de
trois mois,
la douleur chronique : au delà de trois à six mois, la
douleur persistante et rebelle aux traitements usuels est
dite chronique.
5
Distinction entre douleur aiguë et douleur chronique
La douleur aiguë
La douleur chronique
...est causée par une lésion ou
une atteinte externe ou interne
...n'est pas couplée à l'événement
causal
...son intensité est corrélée au
stimulus déclenchant
...son intensité n'est plus corrélée
avec le stimulus causal
...peut être clairement localisée
...devient une maladie à part
entière
...a une fonction claire
d'avertissement et de protection
...a perdu sa fonction
d'avertissement et de protection
...est un défi thérapeutique
particulier
6
6
Les standards du traitement de la douleur
Aigue vs Chronique
Opiacés
AINS
Antiépileptiques
Antidépresseurs
Douleur aigue
Douleur = symptôme
Douleur chronique
Douleur = maladie
7
La transmission
de la douleur
4. Perception,
interprétation
5. Voies descendantes,
modulation
3. Relais spinal,
modulation
2. Transmission
axonale
1. Détection
périphérique
8
La transmission
de la douleur
4. Perception,
interprétation
modulation
3. Relais spinal,
modulation
2. Transmission
axonale
1. Détection
périphérique
9
La transmission
de la douleur
AIS, AINS, paracétamol
1. Détection
périphérique
10
La transmission
de la douleur
AIS, AINS, paracétamol
1. Détection
périphérique
11
La transmission
de la douleur
Anesthésiques locaux
2. Transmission
axonale
12
La transmission
de la douleur
4. Perception,
interprétation
modulation
3. Relais spinal,
modulation
Opiacés
Antidépresseurs
Modulateurs GABA
13
La transmission
de la douleur
4. Perception,
interprétation
modulation
3. Relais spinal,
modulation
Opiacés
Antidépresseurs
Modulateurs GABA
14
La transmission
de la douleur
4. Perception,
interprétation
modulation
3. Relais spinal,
modulation
Opiacés
15
La transmission
Opiacés : modulations
de la douleur
-Périphérique
-Spinale
-Supraspinale
-Limbique
modulation
4. Perception,
interprétation
3. Relais spinal,
modulation
Opiacés
16
La douleur chronique n’est pas une
PROLONGATION de la douleur aigue
La douleur chronique repose sur des
MODIFICATIONS PERSISTANTES des voies de
transmission et de modulation de la douleur.
Sensibilisations
sensorielles
Changement des réponses
pharmacologiques
17
Douleur chronique et sensibilisation sensorielle
Sensibilisation
Sensibilisation par
par
des
des médiateurs
médiateurs
inflammatoires
inflammatoires
Modification
Modification de
de
l’excitabilité
l’excitabilité
membranaire
membranaire
Activation
Activation (ectopique)
(ectopique)
persistante
persistante par
par
médiateurs
médiateurs endogènes
endogènes
Polymorphisme
Polymorphisme
(génétique)
(génétique) dans
dans les
les
voies
voies de
de transmission
transmission
18
Douleur Neuropathique:
Dégénerescence Neuronale
Peau de contrôle
Densité réduite des fibres
nerveuses intra-épidermiques
dans la neuropathie
diabétique douloureuse2
Peau diabétique
1. Kennedy. Muscle Nerve 2004;29(6):756-67. 2. Sorensen et al. Diabetes Care 2006;29(4):883-87.
19
Le Paradoxe de la Douleur Neuropathique :
Perte en Fibres et Douleur Spontanée
Activité ectoptique
NaV
KV
Support
Neurotrophique
NaV
•
Lésion nerveuse
périphérique
•
Modification de la
régulation et de la
distribution des canaux
ioniques
•
Augmentation de
l’excitabilité membranaire
entraînant des potentiels
d’action spontanés
Blessure axonale
NaV
KV
Na1.3/Na1.8
Adapted from Scholz et al. Nat Neurosci 2002;5 (Suppl):1062-67.
20
Représentation de la
réorganisation synaptique
dans la corne dorsale de la
moelle épinière lors d’une
lésion nerveuse
périphérique
Bridges D et al. Br. J. Anaesth. 2001;87:12-26
21
Neuroplasticité dans la modulation au niveau spinal
• Définition: Excitabilité accrue de la corne dorsale due a une activité
nociceptive périphérique antérieure
• Caractéristiques de la sensibilisation centrale :
• Réduction du seuil d’activation des neurones de la corne dorsale
• Augmentation du champ récepteur des neurones de la corne
dorsale
• Réaction accrue des neurones de la corne dorsale aux stimuli
douloureux
22
23
repose sur des
modifications
persistantes des voies de
TRANSMISSION et de
modulation de la douleur.
Sensibilisation de la
transmission glutamatergique
Modification de l’expression
des canaux ioniques Na+ et
Ca2+ excitateurs
Amplification
centrale
Amplification périphérique
24
Les antiépileptiques dans
le prise en charge de la
douleur chronique
Antiépileptiques
25
e la
d
n
o
i
ABA
ntato
G
e
n
m
Aug smissi
tran
transInhibition
miss
ion gde la
lutam
a te
Benzodiazépines
Valproate
Gabapentine
Lamotrigine
Felbamate
Prégabaline
Phénytoine
Ethosuximide
Carbamazépine
Inhibition de canaux ioniques (cations)
26
Antiépileptiques et douleur
Antiépileptiques
Tous pourraient être utilisés…
…mais les effets secondaires limitent leur usage.
Gabapentine (NeurontinR) developpée en 1983, usage >< douleur en 1996
Prégabaline (LyricaR) developpée en 1995, immédiatement >< douleur
•
•
•
•
•
Efficace dans les douleurs chroniques/neuropathiques
Prégabaline : plus puissant
Posologie similaire à celle contre l’épilepsie
Bien tolérés, pharmacocinétique constante
Spécifiques des canaux Ca2+ voltage dépendants α2δ :
modulation de la libération de neurotransmetteurs
27
transInhibition
miss
ion gde la
lutam
a te
e la
d
n
o
i
ABA
ntato
G
e
n
m
Aug smissi
tran
Lamotrigine (LamictalR)
Potentiellement actif, études en cours,
Prix élevé, effets indésirables dermatologiques
Lamotrigine
Gabapentine
Pregabaline
Carbamazépine (TegretolR)
Ancien, pas d’études récentes, toxicité potentielle, effets indésirables
Bonne efficacité dans les neuralgies du trijumeau
Carbamazépine
Inhibition de canaux ioniques (cations)
28
Capsaicine :
agoniste puissant
des récepteurs
TRPV1
Sensibilisation
Sensibilisation par
par
des
des médiateurs
médiateurs
inflammatoires
inflammatoires
Lidocaine :
bloqueur canaux
ioniques
Modification
Modification de
de
l’excitabilité
l’excitabilité
membranaire
membranaire
Activation
Activation (ectopique)
(ectopique)
persistante
persistante par
par
médiateurs
médiateurs endogènes
endogènes
Polymorphisme
Polymorphisme
(génétique)
(génétique) dans
dans les
les
voies
voies de
de transmission
transmission
29
repose sur des
modifications
persistantes des voies de
transmission et de
MODULATION de la
douleur.
Altération des
contrôles
descendants
Régulation des canaux
ioniques au K+
Régulation des récepteurs
aux opiacés
Régulation des récepteurs de
la Na et de la 5HT
30
Altération des
contrôles
descendants
Finnerup and Jensen (2006) Mechanisms of Disease: mechanism-based classification of
neuropathic pain—a critical analysis. Nat Clin Pract Neurol 2: 107–115
31
Les opiacés dans le
prise en charge de la
douleur chronique
Opiacés
32
Opiacés : modulations
-Périphérique
-Spinale
-Supraspinale
-Limbique
Affaiblissement des contrôles
descendants, en particulier au niveau des
synapses sensibilisées de la moelle
dorsale
= Perte d’efficacité des opiacés
33
Opiacés
• Analgésiques puissants - effets rapides
• Action à plusieurs sites (cerveau, tronc cérébral, moelle,
terminaisons)
• Effets indésirables : nausées et vomissements,
constipation, sédation, euphorie, confusion, prurit
• Intoxication/overdose : dépression respiratoire, bradycardie,
hypotension
• Tolérance en cas d’usage chronique
• Dépendances physique et psychique sévère
• La plupart des activités (analgésie et effets indésirables) liés
à l’activation des récepteurs mu
• Importance de la puissance et de la pharmacocinétique
34
Opiacés in 2011
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Morphine
Niveau 3 - Sévère
Codéine
Morphine
Buprénorphine (TemgesicR)
Niveau 2 - Modérée Hydromorphone
Fentanyl (DurogesicR)
Codéine
Piritramide (DipidolorR)
Méthadone
Pethidine (DolantineR)
Hydrocodone
Lévorphanol
R
Pentazocine (Fortal )
Oxycodone
Fentanyl
R
Méthadone (Mephenon )
Oxycodone (OxycontinR)
Hydromorphone (PalladoneR)
Dextropropoxyphène (DepronalR)
35
Associations avec les
antagonistes opiacés
But: prévention des risques d’abus et
diminution des effets indésirables
périphériques (nausée, constipation)
Tilidine + Naloxone (VALTRANR)
Oxycodone + Naloxone (TARGINACTR)
Agoniste opiacé + Alvimopan (FDA+ en 2008)
36
Hyperalgésie aux opiacés à long terme
Richebé et al. (2005) Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation, 25, 1349–1359
37
Modification de l’expression
de canaux chlore
Inversion de l’effet du GABA
Renforcement excitateur
par le GABA
Eviter l’usage des
benzodiazépines
(dans les douleurs chroniques)
Kevin Staley (2003), Nature Med, 9, 1110-1111
38
Les antidépresseurs
dans le prise en
charge de la douleur
chronique
Antidépresseurs
39
Antidépresseurs et
analgésie
Les antidépresseurs afin
de renforcer les contrôles
monoaminergiques
descendants de la douleur
Tronc cérébral
noradrénaline
5HT
sérotonine (5HT)
NA
Aussi : Clonidine, agoniste
alpha2 adrénergique
AlphaAlpha-2
Moelle
épiniè
pinière
5HT1,7
5HT2,3
Afférences sensorielles
40
Antidépresseurs et
analgésie
monoaminergiques
Tronc cérébral
noradrénaline
5HT
serotonine (5HT)
NA
AlphaAlpha-2
Moelle
épiniè
pinière
5HT1,7
5HT2,3
41
Antidépresseurs et
analgésie
monoaminergiques
Tronc cérébral
noradrénaline
Effets
Effetsretardés
retardés(><
(><opiacés)
opiacés)
Essentiellement
Essentiellement actifs
actifsdans
dansles
les
douleurs
douleurschroniques
chroniques::
-- Neuralgies
post-herpétiques
Neuralgies
post-herpétiques
5HT
NA
-- Neuropathies
Neuropathiesdiabétiques
diabétiques
-- Fibromyalgie
AlphaAlpha-2
Fibromyalgie
-- Lésions
Lésionsnerveuses
nerveusespériphériques
périphériques
serotonine (5HT)
Moelle
épiniè
pinière
5HT1,7
5HT2,3
42
Antidépresseurs et
analgésie
monoaminergiques
Même si une influence favorable sur
l’humeur est attendue,
Humeur
l’effet analgésique est
indépendant de l’activité
antidépressive
Douleur
Sommeil
Posologie analgésique < Posologie antidépresseur
43
Antidépresseurs
• La plupart des antidépresseurs sont des inhibiteurs des
transporteurs membranaires de la NA et/ou de la 5HT
(inhibiteurs de re-capture : NRI and SRI)
• Ces substances renforcent les transmissions NA et/ou 5HT
Antidépresseurs tricycliques : Amytriptiline (RedomexR), Clomipramine (AnafranilR),
Imipramine (TofranilR), Nortryptyline (NortrilenR)
= NRI & SRI & antagonisme de nombreux autres récepteurs
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT : Citalopram (CipramilR), Fluoxétine
(ProzacR), Fluvoxamine (FloxyfralR), Paroxetine (SeroxatR), Sertraline (SerlainR)
= SSRI
Activité mixte sur 5HT et NA : Venlafaxine (EffexorR), Duloxétine (CymbaltaR),
= NRI & SRI sans effets sur autres récepteurs
44
Antidépresseurs
• La plupart des antidépresseurs sont des inhibiteurs des
transporteurs membranaires de la NA et/ou de la 5HT
(inhibiteurs de re-capture : NRI and SRI)
• Ces substances renforcent les transmissions NA et/ou 5HT
Usage
Usageclinique
cliniquedes
desantidépresseurs
antidépresseurs::
Antidépresseurs tricycliques : Amytriptiline (Redomex ), Clomipramine (Anafranil ),
••Dépression
(généralisée)
Dépression
(généralisée)
(Tofranil ), Nortryptyline (Nortrilen )
Imipramine
•
Dépression
bipolaire
Dépression
bipolairede nombreux autres récepteurs
= •NRI
& SRI & antagonisme
••Troubles
Troublesanxio-dépressifs
anxio-dépressifs
••sélectifs
THADA
Inhibiteurs
de la recapture de la 5HT : Citalopram (Cipramil ), Fluoxetine
THADA
(Prozac ), Fluvoxamine (Floxyfral ), Paroxetine (Seroxat ), Sertraline (Serlain )
• Obésité
Obésité
=•SSRI
••Sevrage
Sevragetabagique
tabagique
••mixte
Douleurs
Activité
sur 5HTneuropathiques
et NA : Venlafaxine (Effexor ), Duloxétine (Cymbalta ),
Douleurs
neuropathiques
••Fibromyalgie
= NRI & SRI sans effets sur autres récepteurs
Fibromyalgie
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
45
Activités NRI et
SRI des
antidépresseurs
courants
CYP enzymes
Duloxétine
46
Antidépresseurs et prise en
charge de la douleur
Amitriptyline (RedomexR) and autres tricyliques:
•
•
•
•
•
Largement utilisés dans les douleurs chroniques (<années 60); faibles dosages.
Bonne efficacité dans de nombreux (mais pas tous) cas de douleurs chroniques.
Peu d’efficacité dans les douleurs aigues.
Nombreux effets secondaires : anticholinergiques (vision trouble, troubles
cognitifs, constipation, sédation, rétention urinaire, sécheresse buccale). Usage
délicat chez personnes âgées
Toxicité cardiaque
Duloxétine (CymbaltaR) :
•
•
•
Plus récent (1994) >< douleurs sepuis 2003
Efficacité/bénéfice similaire à l’amitriptyline
Moins d’effets indésirables
SSRI (CipramilR, ProzacR, SeroxatR, …)
•
Peu ou pas de bénéfice (sauf sur la dépression associée)
47
Modification de la transmission 5HT
dans les douleurs chroniques
Tronc cérébral
Tronc cérébral
sérotonine (5HT)
sérotonine (5HT)
(-)
Moelle
épiniè
pinière
5HT1,7
(+)
5HT2,3
Aigu
(-)
Moelle
épiniè
pinière
5HT1,7
(+)
5HT2,3
Chronique
Douleurs chroniques :
Up-régulation des récepteurs 5HT2 et 5HT3 = Renforcement de la douleur
Down-régulation des récepteurs 5HT1 et 5HT7 = Réduction de la douleur
48
Les approches combinées
49
Approches combinées
Exemples d’études précliniques avec résultats favorables :
Morphine + gabapentin (Matthews & Dickenson, 2002),
Morphine + amitriptyline (Luccarini et al., 2004),
Morphine + kétamine (antagoniste NMDA) (Pelissier et al.,2003)
Mais… une polypharmacie complexe, combinaison d’effets
indésirables, pharmacocinétique complexe, interactions
pharmacologiques…
Haut taux de décrochage thérapeutique dans les études
cliniques préliminaires
50
Tramadol (1978)
deux activités
pharmacologiques dans
une seule molécule
TRAMADOL
Composé parent :
inhibition de la recapture
de NA (et 5-HT)
O-DESMETHYLTRAMADOL
Métabolite :
Agoniste opiacé
intermédiaire
51
Opiacés
AINSs
Antiépileptiques
Antidépresseurs
Comb. opiacés / inh. recapture monoam
Douleur aigue
Douleur = symptôme
Douleur chronique
Douleur = maladie
52
53
Ne
w
fo
r2
01
4?
?
54
55
L’arsenal thérapeutique de la prise en charge
pharmacologique de la douleur chronique
Take-home message
La douleur aigue est traitée avec des
substances dont les cibles sont constitutives
à l’organisme
La douleur chronique est traitée avec
des substances dont les cibles sont
régulées par cette maladie. Ces
régulations diffèrent entre les patients,
et les traitements sont donc variables.
56
Antidepressants and
pain management
Contra-indications / interactions / toxicity
Caution with atropinic like effects (! glaucoma, cognitive
deficits, prostate, constipation)
Caution when combined with other sedative drugs, in
particular other antidepressants
Risk of serotonin syndrome (excess 5HT activity : fever,
hyperthermia, tachycardia, flush, hyperactivity, confusion,
delirium, tremor, convulsion).
Interaction with Setron-drugs (5HT3 antagonists) used for
nausea or Tryptans (5HT1B/D agonists) used for migraine
57
Putative future new classes of analgesics
original mechanisms :
Agonists & antagonists of Transient receptor potential
channels (TRP) (capsaicin)
Sodium channel blockers (Ralfinamide)
Potassium channels openers (KCNQ channels)
(Retigabine)
Neuropeptide agonists (somatostatin, calcitonin) &
antagonists (substance P)
Metabotropic glutamate receptor modulators
Ionotropic glutamate receptor modulators
Cannabinoid receptor antagonists
58
Pharmacology and treatment of neuropathic pains
Troels et al., Current Opinion in Neurology 2009, 22:467–474
59

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