La surveillance thérapeutique des médicaments

LA SURVEILLANCE THERAPEUTIQUE DES
MEDICAMENTS : PRINCIPES et EXEMPLES
Alain KUMPS
Laboratoire de Chimie biologique et médicale
et de Microbiologie pharmaceutique
Institut de Pharmacie
U.L.B.
[email protected]
1
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Most Common Medication Errors
in Therapeutic Drug Use
Failure to adjust dosage in response to
a change in hepatic/renal function
History of allergy to the same or related
medication
13.9%
12.1%
Wrong drug name, dosage form, or
abbreviation on order
11.4%
Incorrect dosage calculation
11.1%
Atypical or unusual critical dosage
consideration
10.8%
36%
2
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)
= surveillance (thérapeutique) des médicaments
RATIONALISATION DE L'USAGE DES MEDICAMENTS
EN INDIVIDUALISANT LA POSOLOGIE
… DU TAUX SANGUIN
⇒ OPTIMISATION …
… D’UN EFFET
OBJECTIVABLE
3
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Comment l’individualisation d’une posologie
peut-elle être réalisée ?
La surveillance thérapeutique peut être basée sur :
• les effets pharmacologiques du médicament :
•
effets cliniques (efficacité)
(ex.: nombre de crises épileptiques par mois/an)
•
•
effets biologiques ou métaboliques
(ex.: glycémie après administration d'un antidiabétique)
effets toxiques (surdosage)
adaptation
à long terme
adaptation
à moyen terme
ou en temps réel
(V+, ataxie, marqueurs hépatiques, rénaux, hématologiques)
• la concentration plasmatique
du médicament et/ou de ses métabolites
adaptation
à court terme
& prévision
4
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Comment l’individualisation d’une posologie
peut-elle être réalisée ?
Exemples d’effets pharmacologiques (ou toxiques) qui peuvent être
directement et fiablement mesurés :
• tension sanguine (antihypertenseurs)
• concentrations des ions (diurétiques)
• actions antithrombotiques et antihémorragiques
• cholestérol, triglycérides (hypolipidémiants)
• glycémie, Hb A1c (hypoglycémiants, insuline)
Sinon, le dosage du taux plasmatique peut être le moyen le plus
approprié, ou le seul possible (ex. antiépileptiques / cf. liste plus loin)
Plusieurs classes de médicaments ne peuvent ainsi être fiablement
surveillées (certains antitumoraux, médic. à usage externe,
antipsychotiques, …)
5
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Pourquoi ? Exemples Variabilité PD
Introduction Variabilité PK
2 et 3
(taux – effet)
Exemple 1
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Cas clinique 1
Un enfant de 10 ans est diagnostiqué épileptique
(crises de grand mal) et un traitement à base de
phénytoïne est instauré.
Etant donné l’âge du patient, la posologie est
augmentée de manière progressive, avec
surveillance des taux sanguins.
6
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
30
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Conditions,
indications,
limitations
Variabilité PD
(taux – effet)
Augmenter la
posologie de
25 en 25 mg
n’a pas le
même effet sur
la conc.
plasmatique
selon la dose.
conc. DPH (mg/l)
25
20
zone thérapeutique
15
zone thérapeutique
10
5
dose (mg/kg)
0
3
4
SSFP – TDM – 29 mars 2009
5
6
Forme libre
Exemple 4
7
8
Passer de 225
à 250 conduit
d’une conc.
subthérapeutique à une
concentration
7
toxique !
Exemple de variabilité
inter-individuelle de la
pharmacocinétique
zone thérapeutique
Concentrations
plasmatiques chez 412
sujets en fonction de la
dose
3 mg / kg ⇒ 0 à 44 mg/l
8 mg / kg ⇒ 3 à 74 mg/l
8
SSFP – TDM – 29 mars 2009
En considérant des doses croissantes
chez différents sujets :
Pharmacocinétique de la phénytoïne d'ordre
zéro (saturation de l’hydroxylation
microsomiale)
Conséquence : montée disproportionnée du
taux sanguin pour des posologies faiblement
croissantes.
Le point de saturation est éminemment
variable selon les sujets et se situe souvent
dans les taux (sous)thérapeutiques.
= 2 raisons de très
grande disparité de la
teneur plasmatique et
donc des effets.
9
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
La posologie est rétablie et portée à 7,3 mg/kg (240 mg / jour).
30
25
20
15
10
5
0
3
4
5
6
zone
thérapeuti
8
que 7
Cet exemple montre la nécessité, dans des cas précis, d’ajuster
individuellement la posologie afin de tenir compte de facteurs individuels (ici
le taux de saturation de l’activité enzymatique).
Dans plusieurs cas, la concentration plasmatique du médicament est le
meilleur indicateur possible de l’effet pharmacologique.
La suite du cas plus tard ….
SSFP – TDM – 29 mars 2009
10
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
TDM : Pourquoi ?
La pharmacocinétique et la pharmacodynamie du
médicament présentent une variabilité intra- et interindividuelle plus ou moins importante et liée à de
nombreux facteurs.
La prévision des effets thérapeutiques ou toxiques sur la
base de la seule posologie peut dès lors être très
incertaine.
11
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
La variabilité inter-individuelle peut être élevée …
Exemple de variabilité pharmacocinétique
5
2.5
2
1.8
2
2.2
4
1.5
1
0.5
0.5
1.5
3
1
2
0.5
0.5
0
0
t max (h)
1
4
1.3
0
C max
(mg/l) / (mg/kg)
T 1/2 (h)
Hydroxyurée, intervalles P 95%
12
SSFP – TDM – 29 mars 2009
D
↓
C
↓
effet
SSFP – TDM – 29 mars 2009
p
h
a
r
m
a
c
o
c
i
n
é
t
i
q
u
e
p
h
a
r
m
a
c
o
d
y
n
a
m
i
13
e
Observance
du traitement
(« compliance »)
D, τ
F
14
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Vd
t1/2, Cl, ke
15
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK Exemples
Exemple 1
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Cas clinique 2
Un homme atteint d’épilepsie chronique est traité depuis de
nombreuses années par du phénobarbital à raison de 240 mg/j.
Son épilepsie est contrôlée dans ces conditions, avec une
concentration plasmatique d’environ 35 mg/l.
Il subit un infarctus du myocarde à l’âge de 52 ans avec des
séquelles de fibrillations et de tachycardie ventriculaires.
L’ECG indiquant que le traitement de choix dans son cas est la
procainamide (PA), cet antiarythmique est prescrit.
16
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Dans le but d’atteindre les valeurs thérapeutiques hautes
(C0 = env. 9 mg/l) de PA, la dose de charge administrée est
calculée comme suit :
D0 = C0 x Vd / F
= 9 (mg/l) x 1,9 (l/kg) / 0,83
= 20,6 mg/kg, soit 1500 mg (patient de 73 kg)
La posologie de maintien sera de 1500/2 = 750 mg toutes les
t½ (6 heures), afin de remplacer la quantité éliminée du sang
au cours d’un t½.
17
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Dans le but d’atteindre les valeurs thérapeutiques hautes (C0 = env. 9
mg/l) de PA, la dose administrée est calculée comme suit :
D0 = C0 x Vd / f = 9 (mg/l) x 1,9 (l/kg) / 0,83 = 20,6 mg/kg, soit env. 1500
mg, en temps que dose de charge.
La posologie de maintien sera de 1500/2 = 750 mg toutes les t½ (6
heures), afin de remplacer la quantité éliminée du sang au cours d’un t½.
Après 2 t½, un dosage de PA et du métabolite acétylé (Nacétylprocainamide = NAPA) plasmatiques est pratiqué sur
un prélèvement sanguin 1 heure avant l’administration
suivante :
résultat : PA
: 5,7 mg/l (< 9 attendu en fonction de la posologie)
NAPA : 6,2 mg/l (> 4 attendu : conc. métabol. = x 0,5)
18
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Le dosage du métabolite N-acétylé (NAPA) est essentiel car :
• il rentre en compétition avec la PA pour la sécrétion tubulaire active
• a aussi une action antiarythmique
(bien que différente de celle de la PA)
• existence d’un polymorphisme génétique de la métabolisation :
selon les ethnies, 10 à 70% des sujets sont « fast acetylators »
Ici :
• le taux du métabolite est proche de celui du médicament
parent, alors qu’il est habituellement environ la moitié
• le taux plasmatique de PA vaut les 2/3 de celui attendu.
QUID ?????
19
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Avant de se rendre compte cliniquement de l’inefficacité
(relative) du traitement, le TDM a permis de mettre en
évidence une posologie insuffisante. Un facteur imprévu est
intervenu, faussant le lien entre dose et taux sanguin.
Deux possibilités expliquent la forte production du métabolite
acétylé (PA faible, NAPA élevé) :
1. le patient est un acétylateur rapide (polymorphisme
génétique de la N-acétyltransférase hépatique)
2. induction enzymatique par le PB (induction de la Nacétyltransférase), avec formation élevée du dérivé acétylé
de la PA
20
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
21
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Etant donné la co-médication, l’induction enzymatique par le
PB (interaction médicamenteuse) est le plus probable dans ce
cas.
Tenant compte de la pharmacocinétique particulière du patient,
1000 mg de PA ont été administrés avec succès.
La posologie de PB ne devrait pas être modifiée, la PA ne
modifiant pas le métabolisme de cet AED
(mais TDM par prudence)
22
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Cas clinique 3
Pour traiter une pneumonie à germes Gram négatifs résistants
(Klebsiella pneumoniae), une femme de 35 ans et de 52 kg est
hospitalisée.
On lui administre en IV 3 x 80 mg /jour de gentamicine, en
association avec de la ceftriaxone.
Après une semaine de traitement, la patiente développe une oligurie
modérée, des nausées, des arythmies et présente un état confusionnel.
La chimie (augmentation importante de la créatinine et de l’urée
sériques, hyperkaliémie et hyperphosphatémie) confirme
une insuffisance rénale aiguë.
23
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Les aminoglycosides ont une élimination essentiellement
rénale par filtration glomérulaire, sans formation connue de
métabolites
En cas d’insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée,
en tenant compte de la plus faible capacité d’élimination
Exemples de posologie de la gentamycine, en ft. de la
clearance de la créatinine :
• > 80 ml/min : 4 – 6 mg/kg.j
• 50 ml/min : 3,0 – 4,5 mg/kg.j
• 20 ml/min : 1,2 – 2,0 mg/kg.j
24
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
AMINOGLYCOSIDES : prélèvement sanguin pour TDM :
• taux maximum (« peak level ») : 30 min après IV
⇒ mesure de l’effet antibactérien ⇒ efficacité ?
la conc. doit être de 5 – 10 mg/l
• taux minimum (« trough level ») : juste avant IV
⇒ mesure de l’accumulation dans l’organisme
⇒ toxicité ?
la conc. doit être < 2 mg/l
ex. si administration toutes les 12 heures
8
Il faut donc une concentration
plasmatique pulsative.
Dans ce but, une seule
administration quotidienne
a été recommandée.
7
6
5
4
3
2
1
0
0
SSFP – TDM – 29 mars 2009
12
24
36
48
60
72
84
96
25
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
AMINOGLYCOSIDES : prélèvement sanguin pour TDM :
• taux maximum (« peak level ») : 30 min après IV
la conc. doit être de 5 – 10 mg/l
• taux minimum (« trough level ») : juste avant IV
la conc. doit être < 2 mg/l
Dosage chez la patiente au moment
de l’insuffisance rénale :
• taux max : 12,2 mg/l
• taux min : 4,3 mg/l
26
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
La gentamycine est, comme les autres aminoglycosides,
• ototoxique : nerf auditif, cellules ciliées, troubles
vestibulaires
• néphrotoxique (nécrose tubulaire aiguë) :
les cellules épithéliales du tube proximal
1. par leur taux élevé du métabolisme (nombreux transports
actifs) sont particulièrement sensibles aux toxiques
2. concentrent sélectivement les toxiques, en particulier les
aminosides
La patiente a en fait été surdosée : 240 mg est une
posologie habituelle chez les personnes > 60 kg.
27
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
ERREURS et CORRECTIONS :
• pour 52 kg, 180 mg aurait été mieux indiqué.
• le TDM aurait dû être pratiqué dès la 1ère dose (pas de
« steady-state », caractère pulsatile), avec mesure du
taux minimal tous les 3 jours
• un suivi de la fonction rénale (créatinine, cystatine C)
aurait dû être effectué tous les 2 jours
• l’ajustement rapide de la posologie aurait évité le
problème.
28
SSFP – TDM – 29 mars 2009
La patiente a en fait été surdosée : 3 x 80 mg est une
posologie habituelle chez les personnes > 60 kg.
Le surdosage de gentamycine a entraîné :
toxicité
tubulaire aiguë
taux
plasmatique
d’autant
augmenté
# par obstruction tubulaire et/ou
contre-pression vers le glomérule
SSFP – TDM – 29 mars 2009
#
diminution de
l’élimination
glomérulaire
29
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Une concentration élevée prolongée (> 2 semaines)
conduit à des dégâts irréversibles de la fonction rénale.
L’ototoxicité est irréversible.
Une nécrose tubulaire aiguë se manifeste dans 5-10% des
patients sous aminoglycosides ; jusqu’à 25% des patients
subissent à un certain degré une nécrose tubulaire.
30
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
31
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
C
↓
effet
32
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Variabilité de la relation taux - effets
• Pharmacocinétique entre le taux plasmatique et celui du
site d’action
– localisation de la biophase : en équilibre avec le compartiment
plasmatique ?
– variabilité de la fraction libre (voir plus loin)
• Pharmacodynamie (« réceptivité individuelle »)
– variabilité du nombre et de l’affinité des récepteurs
• bagage génétique, polymorphisme des récepteurs
• interactions médicamenteuses
– variabilités liées aux autres types d'interaction médicamentsite d’action
– effets de « résistance » psychologique, effet placebo (par
interactions neuromédiateurs, cytokines, hormones)
SSFP – TDM – 29 mars 2009
33
PROCAINAMIDE
•
corrélation significative entre concentration et effets thérapeutiques et toxiques
•
grande variabilité inter-individuelle de l'effet observé pour une même conc.
•
zone de concentration que l'on peut appeler thérapeutique, dans laquelle une
majorité (pas tous!) des patients sont bien contrôlés
34
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions, Forme libre
indications, Exemple 4
limitations
Quand l’individualisation d’une posologie
peut-elle être réalisée ?
Un dosage plasmatique de médicament n’a, en principe, de sens que
lorsque les trois conditions suivantes sont remplies et que au moins une des
indications est rencontrée.
CONDITIONS FONDAMENTALES
1. traitement prolongé
2. pas de mesure plus directe et fiable des effets pharmacologiques
3. relation étroite entre le taux plasmatique et les effets thérapeutiques
et/ou toxiques
c.-à-d. zone des concentrations thérapeutiques bien définie
4. plus au moins une des indications suivantes
35
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
INDICATIONS
une difficulté de prévision du taux plasmatique sur base de la posologie,
du fait
•
du médicament
• faible indice thérapeutique
• cinétique d'ordre zéro
• co-médication (interactions)
•
du patient
• état clinique insatisfaisant (inefficacité thérapeutique ou
manifestations toxiques)
• facteurs individuels perturbant la PK : maladies hépatiques, rénales,
gastro-intestinales, cardiaques, interactions médicamenteuses,
nouveau-nés, enfants, personnes âgées, ...)
• suspicion d'une mauvaise observance (compliance).
36
SSFP – TDM – 29 mars 2009
MÉDICAMENTS DONT LE DOSAGE DANS LE PLASMA EST UTILE À LA
SURVEILLANCE DE LA THÉRAPEUTIQUE
• Cardiotoniques : digoxine, digitoxine
• Antidysrythmiques : procaïnamide, quinidine, disopyramide, lidocaïne,
propranolol, amiodarone, flecainide, …
• Antiasthmatiques : théophylline
• Antiépileptiques : phénytoine, carbamazepine, oxcarbamazepine,
éthosuximide, phénobarbital, primidone, topiramate, …
• Antidépresseurs : lithium, nortriptyline, amitrityline + nortriptyline,
imipramine + desipramine, clomipramine + desmethylclomipralmine
• Neuroleptiques : halopéridol
• Antitumoraux : méthotréxate
• Immunodépresseurs : cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolate
de mofetil
• Antibiotiques : gentamicine et autres aminoglycosides, chloramphénicol
• Antiinflammatoires : salicylate
37
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
OBJECTIFS ET INTERPRETATION
La concentration plasmatique du médicament servira à :
1. interpréter un état clinique insatisfaisant
2. prévoir les effets thérapeutiques ou toxiques, dans le cas où ceux-ci
n'apparaissent que tardivement après l'instauration de la thérapeutique.
L’interprétation adéquate d’un taux plasmatique, c.-à-d. la correction
éventuelle de la posologie, ne peut se faire qu’en connaissant
• la pharmacocinétique du médicament
• les facteurs de variabilité liés au patient (co-médication, conditions
physiologiques ou pathologiques, …)
• dose administrée, fréquence
• heure d’administration vs. heure prélèvement : généralement
prélèvement avant la prochaine prise (« trough level »)
• le délai depuis le début du traitement (Css atteinte ?)
38
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
LIMITATIONS
1. Les variabilités pharmacodynamiques intra- et inter-individuelles qui
existent toujours : la surveillance thérapeutique ne remplace pas,
mais complète utilement l'évaluation de l'état clinique du patient.
2. Le rapport bénéfice/coût, qui ne justifie qu'un nombre limité de
dosages (voir conditions fondamentales et indications)
39
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Les médicaments, comme beaucoup de substances
endogènes (bilirubine, AGNE, hormones, …) sont transportées
dans le plasma partiellement sous
forme liée aux protéines
Principales protéines plasmatiques impliquées :
- albumine
- α1-glycoprotéine acide (subst. basiques)
- lipoprotéines
La liaison aux protéines plasmatiques est caractérisée par :
- le nombre de sites de liaison par molécule protéique
- la constante d'association (affinité de la liaison)
40
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Suite du cas 1 ….....
La posologie de la phénytoïne est portée à 7,3 mg/kg
(240 mg / jour).
Six mois plus tard, à la suite d’un influenza, l’enfant
présente des signes de toxicité (nystagmus,
somnolence, dysarthrie), alors que la concentration
plasmatique de DPH est dans la zone thérapeutique
(12,4 mg/l).
41
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Comme antipyrétique, les parents avaient donné de
l’aspirine (!! contre-indiquée chez le petit enfant :
syndrome de Reye !).
La fraction libre de DPH a vraisemblablement été
augmentée suite au déplacement des liaisons
protéiques (albumine) par le salicylate (compétition
pour les mêmes sites de fixation).
La forme libre augmentée, physiologiquement active,
est responsable de la toxicité, alors que la
concentration totale reste peu modifiée.
42
SSFP – TDM – 29 mars 2009
La concentration de la
protéine liante ou sa
capacité de liaison peut
être augmentée ou
diminuée dans diverses
circonstances.
Alors que le taux de la
forme libre peut rester
inchangé, la
concentration
plasmatique totale du
constituant est modifiée
et ne reflète plus l’action
réelle du constituant.
forme libre (mg/l) ………………..
1,0
2,0
1,0
fraction libre (%) ……………..…
10
20
20
SSFP – TDM – 29 mars 2009
43
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
La détermination de la forme libre est plus informative que le taux total si :
• la fraction libre est faible (inférieure à env. 0,4)
libre
lié
fraction liée ↓ de 0,1
⇒
forme libre 10 → 20%
(x 2 !)
fraction liée ↓ de 0,1
⇒
forme libre 80 → 90%
(x 1,12)
• la fraction libre est variable de patient à patient ou sujette à modification
• l'élimination (métabolisation + excrétion) du médicament est limitée
par la fraction libre : la forme libre (conc.) est alors constante, quelle que
soit la fraction libre (%), tandis que la concentration totale en serait
dépendante
Dans les cas contraires, le taux total reflète bien la forme libre et il est
peu utile de doser cette dernière.
44
SSFP – TDM – 29 mars 2009
CONCLUSION
“ There is always the danger of treating
the plasma level rather than the patient”
(A. Richens)
45
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Merci de votre bonne attention …
Pour en savoir plus :
• dias additionnelles dans les notes
• y compris, références
SSFP – TDM – 29 mars 2009
46
POUR EN SAVOIR PLUS : REFERENCES
• revue
– Therapeutic Drug Monitoring (Lippencott Williams & Wlkins)
• livres
– Drug Monitoring and Pharmacokinetic data, HC Pribor, G Morell &
GH Scheer, Pathotox Publ., 1980
– Basic Clinical Pharmacokinetics (4th ed.), ME Winter, Lippencott
Williams & Wilkins, 2004
– Suivi thérapeutique pharmacologique pour l'adaptation de
posologie des médicaments, Pierre Marquet, Elsevier Masson,
2004
– Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of
Therapeutic Drug Monitoring, ME Burton, LM Shaw, JJ Schentag
& WE Evans, Lippencott Williams & Wlkins, 2006
• web
– http://www.pharmj.com/pdf/cpd/pj_20040731_pharmacokinetics03.pdf
– http://www.vetmed.auburn.edu/index.pl/therapeutic_drug_monitoring2
47
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Variabilité de la relation taux - effets
1) Pharmacocinétique intervenant entre le taux plasmatique (Css)
et le taux dans la biophase (site d'action)
- localisation de la biophase:
celle-ci peut ne pas être en
équilibre direct avec le
compartiment plasmatique
- variabilité de la fraction libre
(voir plus loin)
48
SSFP – TDM – 29 mars 2009
Introduction
Pourquoi ?
Variabilité PK
Exemple 1
Exemples
2 et 3
Variabilité PD
(taux – effet)
Conditions,
indications,
limitations
Forme libre
Exemple 4
Variabilité de la relation taux - effets
2) Pharmacodynamie
• variabilité du nombre et de l’affinité des récepteurs (réceptivité individuelle)
• âge
• bagage génétique, polymorphisme de récepteurs
• interactions médicamenteuses
• réversibilité ou non de l’inactivation du récepteur
• sévérité et forme de la maladie traitée
• co-morbidité
• variabilités liées aux autres types d'interaction médicament-site d’action
• atténuation des effets, tolérance
• effets de « résistance » psychologique, effet placebo (par interactions
neuromédiateurs, cytokines, hormones)
49
SSFP – TDM – 29 mars 2009
posologie / kg (vs. adulte sain) :
↑ (↑) (↓) ↓ ↓
(↑) ↑
(↑)
↓ ↓
↑ ↓ ↓ ↓
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