CLEOPATRA-Studie bestätigt signifikant verlängertes
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CLEOPATRA-Studie bestätigt signifikant verlängertes
SONDERREPORT Pertuzumab bei HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs CLEOPATRA-Studie bestätigt signifikant verlängertes Überleben 3 Die Kombination von Pertuzumab (Perjeta®), Trastuzumab (Herceptin®) und Chemomoortherapie mit Docetaxel verlängerte das Gesamtüberleben von Patientinnen mit nicht vorbehandeltem HER-2-positivem metastasierendem Brustkrebs signifikant, verglichen mit Trastuzumab, Chemotherapie und Placebo. Dies die Resultate der am Breast Cancer Symposium in San Antonio vorgestellten CLEOPATRA Studie 3. Der humanisierte monoklonale anti-HER2Antikörper Trastuzumab verbessert das Ergebnis von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs. Allerdings kommt es bei ca. 50% der Fälle zu einer Progression innerhalb von 12 Monaten. Pertuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an die extrazelluläre Domäne von HER2 bindet. Seine Wirkungsweise ist komplementär zu Trastuzumab. Er hemmt die Liganden-abhängige Dimerisierung von HER2-HER3 und reduziert die Übertragung über intrazelluläre Signalwege, wie die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K/Akt). Die Kombinationstherapie mit den beiden Antikörpern hat eine vielversprechende Wirkung und ein akzeptables Sicherheitsprofil in der Phase2-Studie bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs gezeigt (1). Die neuesten Daten von CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Perd tuzumab And TRAstuzumab) bestätigen und erweitern diese Daten (2, 3). CLEOPATRA ist eine internationale ra ranntrollierdomisierte, doppelblinde, placebokontrollierrteilte d te Phase-III-Studie. Die Studie beurteilte die itsprofil von Wirksamkeit und das Sicherheitsprofi Trastuzum Pertuzumab kombiniert mit Trastuzumab und Chemotherapie mit Docetaxel verglichen mothemit Trastuzumab und Docetaxel-Chemothennen mit rapie plus Placebo bei 808 Patientinnen vem menicht vorbehandeltem HER2-positivem tastasierendem Brustkrebs oder HER HER2-porustkreb der sitivem metastasierendem Brustkrebs, juvanter VorbeVor nach adjuvanter oder neo-adjuvanter lung w handlung wieder aufgetreten war. Der primändpunk der Studie warr das von einem re Endpunkt hängig rp eurunabhängigen Überprüfungsgremium beureie Überleben Übe teilte progressionsfreie (PFS). See waren Gesa kundäre Endpunkte Gesamtüberleben üfärzten beurteiltes PFS, Si(OS), von den Prüfärzten esamtansprechrate (ORR cherheitsprofil, Gesamtansprechrate (ORR), ymptomproAnsprechdauer und Zeit bis zur Symptomproten der gression. Die PFS- und Sicherheitsdaten e CLEOPATRA wurd nd Studie wurden im New England urnal of Medicine (2) veröf Journal veröffentlicht. Längeres Gesamtüberleben in Ph Phase-III-Daten Die neuesten Überlebensresulta Überlebensresultate der Pha-III-Studie CLEOPATRA wurd se-III-Studie wurden kürzlich BCS 2012 präsentiert ((3). Zum Zeitam SABCS punkt dieserr Analyse betru betrug der mediane Follow-u onate u Follow-up 30 Monate und 267 Todesfälle hat hatten stattgefunden (69% der geplan- 1 year 100 94% 90 2 years 89% 81% Overall survival (%) 80 3 years 70 66% 69% 60 HR = 0.66 95% Cl 0.52–0.84 p = 0.0008 50 50% 40 30 20 D: 133 events; median not reached Ptz + T + D 154 events; median 37.6 months Pla + T + D: 15 10 n at risk Stopping pping bounda boundary for concluding statistical significance at his second int this interim analysis was p ≤ 0.0138 D: docetaxe docetaxel; Pla: placebo; Ptz: pertuzumab; T: trastuzumab 0 Time (months) 0 Ptz + T + D 402 Pla + T + D 406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 387 383 371 350 342 324 31 317 285 230 198 143 128 84 67 33 22 9 4 0 0 0 0 Abb. 1: Kaplan-Meier aplan-Meier Schä Schätzungen der OS-Raten mit Pertuzumab gegenüber Placebo 42 Ereigni ten Ereignisse für die endgültige Analyse). med berleben bei den PaDas mediane Gesamtüberleben nation unter E tientinnen, die mit der Kombination EinPertu bezug von Pertuzumab behandelt wurden, err wurde noch nicht erreicht, da über die Hälfentinnen weiter überlebten. überlebt te der Patientinnen Das tüberleben bei de mediane Gesamtüberleben den Patient mab und ChemotheraC tinnen unter Trastuzumab bet hre ((37,6 Monate). pie betrug mehr als 3 Jahre Sterbe tien Das Sterberisiko für Patientinnen, die Perzumab (P), Trastuzumab Trastuzum tuzumab (T) undDocetaemotherapie (D) erhielten, wurde um xel- Chemotherapie 34 Prozent verringe verringert, verglichen mit den nte Trastuzumab plus ChePatientinnen unter motherapie (HR = 0,66; p = 0,0008). Das so Resultat ist sowohl statistisch signifikant wie klinisc bedeutungsvoll. Das mediaauch klinisch progre ne progressionsfreie Überleben betrug 12,4 ate in der Kontrollgruppe im Vergleich Monate it 18,5 Monaten in der Pertuzumab Grupmit pe (Hazard Ratio für Progression oder Tod 0 0,62, 95% Konfidenzintervall 0,51 bis 0,75, p <0,001). Kaplan-Meier-Schätzungen der OS Raten zeigen einen Überlebensvorteil mit Pertuzumab nach 1, 2 und 3 Jahren (Abbildung 1) Das Sicherheitsprofil war ähnlich in den beiden Gruppen, ohne Zunahme der linksventrikulären systolischen Dysfunktion, die Raten an fiebriger Neutropenie und Durchfall (Grad 3 oder mehr) waren in der Pertuzumab Gruppe höher als in der Kontrollgruppe. Aufgrund dieser Daten wurde den Patientinnen, die in der CLEOPATRA-Studie Trastuzumab plus Chemotherapie erhielten, die Möglichkeit einer Therapie mit Pertuzumab angeboten. In der Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet (3). Die Mehrheit der Patienten erhielt eine Anti-Krebs-Therapie nach Absetzen der Studienmedikation (64%Placebo-Arm, 56% Pertuzumab-Arm). Eine anschliessende Therapie mit HER2-gerichteten Agentien (Trastuzumab, Lapatinib, Trastuzumab Emtansine oder T-DM1) war zwischen beiden Therapiearmen ausgeglichen. Todesursachen blieben unverändert gegenüber der ersten OS-Analyse, wobei die häufigste Ursache eine progressive Erkrankung war. Unerwünschte 01 _ 2013 _ info@onkologie SONDERREPORT Ältere Patientinnen profitieren in gleichem Masse wie jüngere Die Inzidenz von Krebs nimmt mit dem Alter zu, wie auch das Risiko der mit der Behandlung verbundenen unerwünschten Ereignisse aufgrund vorliegender Komorbiditäten. Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Pertuzumab nach Altersgruppen wurden in einer zweiten Präsentation der Resultate aus CLEOPATRA am SABCS berichtet (4). Die Patientinnen erhielten eine Behandlung mit Pertuzumab/Placebo und Trastuzumab bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Mindestens 6 Zyklen Docetaxel waren empfohlen, weniger Zyklen waren wegen Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität erlaubt. Mehr als 6 Zyklen waren nach Ermessen des Prüfers zulässig. Die Studienmedikamente wurden intravenös in einem 3-Wochenplan gegeben. Der primäre Studienendpunkt war unabhängig beurteiltes PFS. Die sekundären Endpunkte umfassten Gesamtüberleben, PFS bewertet durch den Prüfarzt, objektive Ante sprechrate und Sicherheit. Unerwünschte Ereignisse wurden laufend überwacht und genolo mäss National Cancer Institute Terminologie nisse abder Kriterein für unerwünschte Ereignisse gestuft (NCI-CTCAE) v 3.0. g bewer Die Analyse des unabhängig bewerteten igte ein med PFS in der ITT-Population zeigte medianes PFS von 12,5 Monaten im Placebo-Arm und 17,2 Monaten im Pertuzumab Arm (HR –0,80, p <0,0001) bei = 0,65, 95% CI 0,53–0,80, Patienten im Alter < 65 Jahre. Bei P Patienten 65 Jahre betrug die mediane PFS 10,4 M Morm und 21,6 Monate im Pernate im Placebo-Arm R = 0,52, 95% CI 0,31–0,86, tuzumab Arm (HR p= 0,0008) (Abbildung 2 2). nzidenz von Grad 3 Durchfall und Die Inzidenz keit bei Patienten 65 Jahre Ja Müdigkeit war in beiehandlungsgruppen im Vergleich Vergleic zu Paden Behandlungsgruppen nten < 65 Jahre erhöht. Im Gegensatz d tienten dazu waren Grad 3 Neutropenie, Leukopenie u und P febrile Neutropenie weniger häufig bei Patienen 65 Jahren. Obwohl periphere Neutinnen äh ropathie Grad 3 mit ähnlicher Häufigkeit in info@onkologie _ 01 _ 2013 100 Ptz Ptz Pla Pla 90 Progression-free survival (%) Ereignisse, die zum Tod führten waren selten und ausgewogen zwischen den beiden Therapie-Armen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die kombinierte HER2 Blockade und Chemotherapie mit Pertuzumab als Standardtherapie für Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs im First Line Setting in Erwägung gezogen werden kann. 80 + + + + T T T T + + + + D D D D < 65 ≥ 65 ≥65 < 65 5 ≥ 65 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 5 D: docetaxel; Pla: placebo; Ptz: pertuzumab; T: trastuzumab 20 25 30 35 Time (months) Abb. 2: Kaplan-Meier Kurve des unabhängig ängig ermitt ermittelten PFS bei verschiedenen edenen Alt Altersgruppen ahren bebeiden Armen bei Patienten < 65 Jahren hö obachtet wurde, war die Inzidenz höher bei uzumabPatienten 65 Jahren im Pertuzumab-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm. Es sollte jed jedoch emerkt werden, dass die Patientinnenzahangemerkt n diesem Fall sehr niedrig ig waren. len in B g mit Pertuzumab plus Die Behandlung Trastuzumab plus Docetaxe Docetaxel führte zu überlegenem PFS durch unabhängige Überprüfung m Alter < 65 Jahre und 65 bei Patientinnen im ch zu Placebo plus TrastuTras Jahren im Vergleich zumab plus Docetaxel. Kein Sicherheitsrisiko Sicherheitsrisik bei älteren Patientinnen atientinnen Die Sicherheits-Population umfasste um 678 Patientinnen unter 65 Jahren (33 (332 im Placebo-Arm, 346 im Pertuzumab-Ar Pertuzumab-Arm) und 126 Patientinnen im Alter von 65 Jahr Jahren oder mehr 65 im Placebo-Arm, 61 im Pertu (65 Pertuzumab-Arm). eren Patienten schien da Bei älteren das Auftreten von Durchfall, Müdigkeit und Ge Geschmacksstörungen in beiden Armen men höher höh zu sein, während Neutro l Neutropenie seltener Neutropenie und febrile gemeldet wurde. Grad 3 Diarrhoe wurde in 4,8% (Placebo- Arm Arm) und 6,6% (PertuzumabArm) der Patien Patientinnen <65 Jahre und 6,2% (Placebo-Arm) und 14,8% (Pertuzumabm) der Pa Arm) Patienten 65 Jahre berichtet. In einer univariaten Cox-Regressionsanalyse, hatte das Alter keine statistisch signifikante Assoziation mit der Entwicklung asymptomatischer od oder symptomatischer systolischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVSD), allerdings hat diese Analyse eine begrenzte Empfindlichkeit auf Unterschiede in der Zeit bis zum Ereignis nach Altersgruppen aufgrund der geringen Anzahl von LVSD Ereignissen insgesamt. Eine explorative post hoc Analyse des unabhängig beurteilten PFS in der Intention To Treat-Population zeigte ein m medianes PFS von 12,5 Monaten im lacebo-Arm gegenüber 17,2 Monaten im PerPlacebo-Arm ab-Arm (HR = 0, tuzumab-Arm 0,65, 95% CI 0,53–0,80) en < 65 Jahre. J bei Patienten Bei Patienten 65 Jahre, betrug das mediane PFS 10,4 Monate im Placebo-Arm und 21,6 Monate im Pertu( zumab-Arm (HR = 0,52, 95% CI 0,31–0,86). Insgesa deuten die Sicherheitsdaten in Insgesamt EOPAT CLEOPATRA darauf hin, dass bei Patientinnen m mit gutem Performance-Status, der Eina von Pertuzumab nicht durch das Alter satz be begrenzt ist. Die Therapie mit P + T + D führte zu einer verbesserten Wirksamkeit bei Patientinnen im Alter von unter und über 65 Jahren. Literatur: 1. Baselga J et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010;28:1138–1144 2. Baselga J, Cortes J, Kim S-B, et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366:109–119. 3. Swain S, et al. Confirmatory overall survival analysis of CLEOPATRA: A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive first-line metastatic breast cancer. Poster-Vortrag auf dem CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract Nr. P5-18-26. 4. Miles D. et al Pertuzumab (P) in combination with trastuzumab (T) and docetaxel (D) in elderly patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the CLEOPATRA study. Poster-Vortrag auf dem CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract Nr. P5-18-01 IMPRESSUM Berichterstattung: Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen Redaktion: Thomas Becker Unterstützt von Roche Pharma (Schweiz) AG, Reinach © Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach 43