CLEOPATRA-Studie bestätigt signifikant verlängertes

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CLEOPATRA-Studie bestätigt signifikant verlängertes
SONDERREPORT
Pertuzumab bei HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs
CLEOPATRA-Studie bestätigt signifikant
verlängertes Überleben 3
Die Kombination von Pertuzumab (Perjeta®), Trastuzumab (Herceptin®) und Chemomoortherapie mit Docetaxel verlängerte das Gesamtüberleben von Patientinnen mit nicht vorbehandeltem HER-2-positivem metastasierendem Brustkrebs signifikant, verglichen mit
Trastuzumab, Chemotherapie und Placebo. Dies die Resultate der am Breast Cancer
Symposium in San Antonio vorgestellten CLEOPATRA Studie 3.
Der humanisierte monoklonale anti-HER2Antikörper Trastuzumab verbessert das Ergebnis von Patienten mit HER2-positivem
metastasierendem Brustkrebs. Allerdings
kommt es bei ca. 50% der Fälle zu einer Progression innerhalb von 12 Monaten. Pertuzumab ist ein humanisierter monoklonaler
Antikörper, der an die extrazelluläre Domäne von HER2 bindet. Seine Wirkungsweise
ist komplementär zu Trastuzumab. Er hemmt
die Liganden-abhängige Dimerisierung von
HER2-HER3 und reduziert die Übertragung
über intrazelluläre Signalwege, wie die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K/Akt). Die Kombinationstherapie mit den beiden Antikörpern
hat eine vielversprechende Wirkung und ein
akzeptables Sicherheitsprofil in der Phase2-Studie bei Patientinnen mit HER2-positivem
Brustkrebs gezeigt (1). Die neuesten Daten
von CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Perd
tuzumab And TRAstuzumab) bestätigen und
erweitern diese Daten (2, 3).
CLEOPATRA ist eine internationale ra
ranntrollierdomisierte, doppelblinde, placebokontrollierrteilte d
te Phase-III-Studie. Die Studie beurteilte
die
itsprofil von
Wirksamkeit und das Sicherheitsprofi
Trastuzum
Pertuzumab kombiniert mit Trastuzumab
und Chemotherapie mit Docetaxel verglichen
mothemit Trastuzumab und Docetaxel-Chemothennen mit
rapie plus Placebo bei 808 Patientinnen
vem menicht vorbehandeltem HER2-positivem
tastasierendem Brustkrebs oder HER
HER2-porustkreb der
sitivem metastasierendem Brustkrebs,
juvanter VorbeVor
nach adjuvanter oder neo-adjuvanter
lung w
handlung
wieder aufgetreten war. Der primändpunk der Studie warr das von einem
re Endpunkt
hängig
rp
eurunabhängigen
Überprüfungsgremium
beureie Überleben
Übe
teilte progressionsfreie
(PFS). See waren Gesa
kundäre Endpunkte
Gesamtüberleben
üfärzten beurteiltes PFS, Si(OS), von den Prüfärzten
esamtansprechrate (ORR
cherheitsprofil, Gesamtansprechrate
(ORR),
ymptomproAnsprechdauer und Zeit bis zur Symptomproten der
gression. Die PFS- und Sicherheitsdaten
e CLEOPATRA wurd
nd
Studie
wurden im New England
urnal of Medicine (2) veröf
Journal
veröffentlicht.
Längeres Gesamtüberleben
in Ph
Phase-III-Daten
Die neuesten Überlebensresulta
Überlebensresultate der Pha-III-Studie CLEOPATRA wurd
se-III-Studie
wurden kürzlich
BCS 2012 präsentiert ((3). Zum Zeitam SABCS
punkt dieserr Analyse betru
betrug der mediane
Follow-u
onate u
Follow-up 30 Monate
und 267 Todesfälle hat
hatten stattgefunden (69% der geplan-
1 year
100
94%
90
2 years
89%
81%
Overall survival (%)
80
3 years
70
66%
69%
60
HR = 0.66
95% Cl 0.52–0.84
p = 0.0008
50
50%
40
30
20
D: 133 events; median not reached
Ptz + T + D
154 events; median 37.6 months
Pla + T + D: 15
10
n at risk
Stopping
pping bounda
boundary for concluding statistical significance at
his second int
this
interim analysis was p ≤ 0.0138
D: docetaxe
docetaxel; Pla: placebo; Ptz: pertuzumab; T: trastuzumab
0
Time (months)
0
Ptz + T + D 402
Pla + T + D 406
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
387
383
371
350
342
324
31
317
285
230
198
143
128
84
67
33
22
9
4
0
0
0
0
Abb. 1: Kaplan-Meier
aplan-Meier Schä
Schätzungen der OS-Raten mit Pertuzumab gegenüber Placebo
42
Ereigni
ten Ereignisse
für die endgültige Analyse).
med
berleben bei den PaDas mediane
Gesamtüberleben
nation unter E
tientinnen, die mit der Kombination
EinPertu
bezug von Pertuzumab
behandelt wurden,
err
wurde noch nicht erreicht,
da über die Hälfentinnen weiter überlebten.
überlebt
te der Patientinnen
Das
tüberleben bei de
mediane Gesamtüberleben
den Patient
mab und ChemotheraC
tinnen
unter Trastuzumab
bet
hre ((37,6 Monate).
pie betrug
mehr als 3 Jahre
Sterbe
tien
Das Sterberisiko
für Patientinnen,
die Perzumab (P), Trastuzumab
Trastuzum
tuzumab
(T) undDocetaemotherapie (D) erhielten, wurde um
xel- Chemotherapie
34 Prozent verringe
verringert, verglichen mit den
nte Trastuzumab plus ChePatientinnen unter
motherapie (HR = 0,66; p = 0,0008). Das
so
Resultat ist sowohl
statistisch signifikant wie
klinisc bedeutungsvoll. Das mediaauch klinisch
progre
ne progressionsfreie
Überleben betrug 12,4
ate in der Kontrollgruppe im Vergleich
Monate
it 18,5 Monaten in der Pertuzumab Grupmit
pe (Hazard Ratio für Progression oder Tod
0
0,62,
95% Konfidenzintervall 0,51 bis 0,75,
p <0,001).
Kaplan-Meier-Schätzungen der OS Raten zeigen einen Überlebensvorteil mit Pertuzumab nach 1, 2 und 3 Jahren (Abbildung 1)
Das Sicherheitsprofil war ähnlich in den
beiden Gruppen, ohne Zunahme der linksventrikulären systolischen Dysfunktion, die
Raten an fiebriger Neutropenie und Durchfall
(Grad 3 oder mehr) waren in der Pertuzumab
Gruppe höher als in der Kontrollgruppe.
Aufgrund dieser Daten wurde den Patientinnen, die in der CLEOPATRA-Studie Trastuzumab plus Chemotherapie erhielten, die
Möglichkeit einer Therapie mit Pertuzumab
angeboten. In der Studie wurden keine neuen
Sicherheitssignale beobachtet (3).
Die Mehrheit der Patienten erhielt eine
Anti-Krebs-Therapie nach Absetzen der Studienmedikation (64%Placebo-Arm, 56%
Pertuzumab-Arm). Eine anschliessende Therapie mit HER2-gerichteten Agentien (Trastuzumab, Lapatinib, Trastuzumab Emtansine
oder T-DM1) war zwischen beiden Therapiearmen ausgeglichen. Todesursachen blieben
unverändert gegenüber der ersten OS-Analyse, wobei die häufigste Ursache eine progressive Erkrankung war. Unerwünschte
01 _ 2013 _ [email protected]
SONDERREPORT
Ältere Patientinnen profitieren
in gleichem Masse wie jüngere
Die Inzidenz von Krebs nimmt mit dem Alter
zu, wie auch das Risiko der mit der Behandlung verbundenen unerwünschten Ereignisse
aufgrund vorliegender Komorbiditäten. Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Pertuzumab nach Altersgruppen wurden in einer
zweiten Präsentation der Resultate aus CLEOPATRA am SABCS berichtet (4).
Die Patientinnen erhielten eine Behandlung mit Pertuzumab/Placebo und Trastuzumab bis zur Krankheitsprogression oder
inakzeptabler Toxizität. Mindestens 6 Zyklen
Docetaxel waren empfohlen, weniger Zyklen
waren wegen Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität erlaubt. Mehr als 6 Zyklen
waren nach Ermessen des Prüfers zulässig.
Die Studienmedikamente wurden intravenös
in einem 3-Wochenplan gegeben.
Der primäre Studienendpunkt war unabhängig beurteiltes PFS. Die sekundären Endpunkte umfassten Gesamtüberleben, PFS
bewertet durch den Prüfarzt, objektive Ante
sprechrate und Sicherheit. Unerwünschte
Ereignisse wurden laufend überwacht und genolo
mäss National Cancer Institute Terminologie
nisse abder Kriterein für unerwünschte Ereignisse
gestuft (NCI-CTCAE) v 3.0.
g bewer
Die Analyse des unabhängig
bewerteten
igte ein med
PFS in der ITT-Population zeigte
medianes PFS von 12,5 Monaten im Placebo-Arm
und 17,2 Monaten im Pertuzumab Arm (HR
–0,80, p <0,0001) bei
= 0,65, 95% CI 0,53–0,80,
Patienten im Alter < 65 Jahre. Bei P
Patienten
 65 Jahre betrug die mediane PFS 10,4 M
Morm und 21,6 Monate im Pernate im Placebo-Arm
R = 0,52, 95% CI 0,31–0,86,
tuzumab Arm (HR
p= 0,0008) (Abbildung 2
2).
nzidenz von Grad  3 Durchfall und
Die Inzidenz
keit bei Patienten  65 Jahre
Ja
Müdigkeit
war in beiehandlungsgruppen im Vergleich
Vergleic zu Paden Behandlungsgruppen
nten < 65 Jahre erhöht. Im Gegensatz d
tienten
dazu
waren Grad  3 Neutropenie, Leukopenie u
und
P
febrile Neutropenie weniger häufig bei Patienen  65 Jahren. Obwohl periphere Neutinnen
äh
ropathie Grad  3 mit ähnlicher
Häufigkeit in
[email protected] _ 01 _ 2013
100
Ptz
Ptz
Pla
Pla
90
Progression-free survival (%)
Ereignisse, die zum Tod führten waren selten
und ausgewogen zwischen den beiden Therapie-Armen.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die kombinierte HER2 Blockade und Chemotherapie mit
Pertuzumab als Standardtherapie für Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem
Brustkrebs im First Line Setting in Erwägung
gezogen werden kann.
80
+
+
+
+
T
T
T
T
+
+
+
+
D
D
D
D
< 65
≥
65
≥65
< 65
5
≥ 65
70
60
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
5
D: docetaxel; Pla: placebo; Ptz: pertuzumab; T: trastuzumab
20
25
30
35
Time (months)
Abb. 2: Kaplan-Meier Kurve des unabhängig
ängig ermitt
ermittelten PFS bei verschiedenen
edenen Alt
Altersgruppen
ahren bebeiden Armen bei Patienten < 65 Jahren
hö
obachtet wurde, war die Inzidenz höher
bei
uzumabPatienten  65 Jahren im Pertuzumab-Arm
im
Vergleich zum Placebo-Arm. Es sollte jed
jedoch
emerkt werden, dass die Patientinnenzahangemerkt
n diesem Fall sehr niedrig
ig waren.
len in
B
g mit Pertuzumab plus
Die Behandlung
Trastuzumab plus Docetaxe
Docetaxel führte zu überlegenem PFS durch unabhängige Überprüfung
m Alter < 65 Jahre und  65
bei Patientinnen im
ch zu Placebo plus TrastuTras
Jahren im Vergleich
zumab plus Docetaxel.
Kein Sicherheitsrisiko
Sicherheitsrisik bei älteren
Patientinnen
atientinnen
Die Sicherheits-Population umfasste
um
678 Patientinnen unter 65 Jahren (33
(332 im Placebo-Arm, 346 im Pertuzumab-Ar
Pertuzumab-Arm) und 126
Patientinnen im Alter von 65 Jahr
Jahren oder mehr
65 im Placebo-Arm, 61 im Pertu
(65
Pertuzumab-Arm).
eren Patienten schien da
Bei älteren
das Auftreten von
Durchfall, Müdigkeit und Ge
Geschmacksstörungen in beiden Armen
men höher
höh zu sein, während
Neutro
l Neutropenie seltener
Neutropenie und febrile
gemeldet wurde.  Grad 3 Diarrhoe wurde in
4,8% (Placebo- Arm
Arm) und 6,6% (PertuzumabArm) der Patien
Patientinnen <65 Jahre und 6,2%
(Placebo-Arm) und 14,8% (Pertuzumabm) der Pa
Arm)
Patienten  65 Jahre berichtet. In einer univariaten Cox-Regressionsanalyse, hatte
das Alter keine statistisch signifikante Assoziation mit der Entwicklung asymptomatischer
od
oder symptomatischer systolischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVSD), allerdings hat diese Analyse eine begrenzte Empfindlichkeit auf
Unterschiede in der Zeit bis zum Ereignis nach
Altersgruppen aufgrund der geringen Anzahl
von LVSD Ereignissen insgesamt. Eine explorative post hoc Analyse des unabhängig beurteilten PFS in der Intention To Treat-Population
zeigte ein m
medianes PFS von 12,5 Monaten im
lacebo-Arm gegenüber 17,2 Monaten im PerPlacebo-Arm
ab-Arm (HR = 0,
tuzumab-Arm
0,65, 95% CI 0,53–0,80)
en < 65 Jahre.
J
bei Patienten
Bei Patienten  65
Jahre, betrug das mediane PFS 10,4 Monate
im Placebo-Arm und 21,6 Monate im Pertu(
zumab-Arm (HR
= 0,52, 95% CI 0,31–0,86).
Insgesa deuten die Sicherheitsdaten in
Insgesamt
EOPAT
CLEOPATRA
darauf hin, dass bei Patientinnen m
mit gutem Performance-Status, der Eina von Pertuzumab nicht durch das Alter
satz
be
begrenzt
ist. Die Therapie mit P + T + D führte
zu einer verbesserten Wirksamkeit bei Patientinnen im Alter von unter und über 65 Jahren.
Literatur:
1. Baselga J et al. Phase II trial of pertuzumab and
trastuzumab in patients with human epidermal
growth factor receptor 2-positive metastatic breast
cancer that progressed during prior trastuzumab
therapy. J Clin Oncol 2010;28:1138–1144
2. Baselga J, Cortes J, Kim S-B, et al; CLEOPATRA
Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus
docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J
Med. 2012;366:109–119.
3. Swain S, et al. Confirmatory overall survival analysis
of CLEOPATRA: A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive first-line metastatic breast cancer. Poster-Vortrag auf dem CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract Nr. P5-18-26.
4. Miles D. et al Pertuzumab (P) in combination with
trastuzumab (T) and docetaxel (D) in elderly patients with HER2-positive metastatic breast cancer
in the CLEOPATRA study. Poster-Vortrag auf dem
CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract Nr. P5-18-01
IMPRESSUM
Berichterstattung: Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen
Redaktion: Thomas Becker
Unterstützt von Roche Pharma (Schweiz) AG, Reinach
© Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach
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