Fetale Risiken bei Toxoplasmose

Fetale Risiken bei Toxoplasmose-Therapie mit Pyrimethamin
J. Christoph, E. Kattner
Kinderkrankenhaus auf der Bult, D-30173 Hanover
Fragestellung:
Beurteilung potentieller Adverse drug
reactions (ADR) beim Feten durch eine
maternale Toxoplasmose-Therapie mit
Pyrimethamin (einem die Dihydrofolatreduktase-hemmenden Diaminopyrimidin)
nach der Embryonalphase.
Folgen eines Folsäuremangels in der Fetalperiode:
Nutritiver oder durch eine Stoffwechselstörung bedingter Folsäuremangel führt bei Feten u.a.
zu Untergewicht bei Geburt, Krampfanfällen und späterer mentaler Retardierung4,10,11.
Ein Folsäuremangel durch Hemmung der Dihydrofolatreduktase kann (im Gegensatz zum
durch Antifolate bedingten) durch Folinsäure ausgeglichen werden.
Analyse:
Folgen einer intrauterinen PyrimethaminExposition können in Tierversuchen und
dem Einsatz zur
Malaria- oder Toxoplasmose-Therapie
beobachtet
werden.
Wegen
unterschiedlicher Dosierungen, Expositionszeiträume und Spezies-Unterschieden
ergeben sich heterogene Folgen der
Dihydrofolat-Reduktase-Hemmung.
Ein weiterer Ansatz ist die pharmakoepidemiologische
Beobachtung
in
Fallkontrollstudien von weiteren
Lit. 4
Dihydrofolat-Reduktase-Inhibitoren:
Methotrexat, Sulfasalazin, Triamteren und
Trimethoprim z.B. im EUROCAT-Register1,
ferner zusätzlich von
Folsäure-Antagonisten wie der
Antiepileptika
wie
Carbamazepin,
Phenytoin, Phenobarbital und Primidon in
der Slone Epidemiology Unit Birth Defects
Study ab 19763. In dieser minderte eine
Folsäuresubstitution die Effekte der
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren, nicht
aber der Antiepileptika.
Die WHO empfiehlt bei Schwangeren
nach dem ersten Trimester
- bei HIV eine Prophylaxe mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol seit 20006 und
- seit 1998 eine intermittierende MalariaProphylaxe mit
Pyrimethamin (IPTp)7,
beides ohne negative/teratogene Folgen2,8.
Fazit:
Bei dem erst ab der 16. Schwangerschaftswoche empfohlenen humanmedizinischen Einsatz ist zwischen einem
möglichen
positiven
Therapie-Effekt
(angezweifelt in der SYROCOT-Studie
2007) und mutagenen oder fetotoxischen Folgen sowie weiteren möglichen
Nebenwirkungen trotz Folinsäure-Substitution abzuwägen. Die EUROTOXOReviews fanden keine systematische
plazebokontrollierte Prüfung.
Gesamt-Folat ist im Nabelschnurblut (proportional) höher als im mütterlichen Blut.4
Lit. 3
Folgen eines Folsäuremangels in der Embryonalperiode
durch Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren & Antifolate3
RELATIVE RISKS OF CARDIOVASCULAR DEFECTS AND ORAL CLEFTS IN INFANTS WHOSE MOTHERS RECEIVED
Lit. 3
TABLE 4.
AN ANTIEPILEPTIC DRUG
DURING THE SECOND OR THIRD MONTH AFTER THE LAST MENSTRUAL PERIOD, STRATIFIED ACCORDING TO W HETHER THE MOTHER TOOK MULTIVITAMINS CONTAINING FOLIC ACID.*
TABLE 3.
VARIABLE
A DIHYDROFOLATE REDUCTASE INHIBITOR
CASE SUBJECTS CONTROLS
RELATIVE RISK (95% CI)† VARIABLE
Cardiovascular defects
No folic acid antagonist and no folic acid
2237 (57.8)
Dihydrofolate reductase inhibitor and no folic acid
15 (0.4)
Dihydrofolate reductase inhibitor and folic acid
8 (0.2)
4917 (58.6)
5 (0.1)
12 (0.1)
1.0
7.7
1.5
Oral clefts
No folic acid antagonist and no folic acid
1193 (60.8)
Dihydrofolate reductase inhibitor and no folic acid
6 (0.3)
Dihydrofolate reductase inhibitor and folic acid
3 (0.2)
4917 (58.6)
5 (0.1)
12 (0.1)
1.0
4.9
—‡
(2.8–21.7)
(0.6–3.8)
(1.5–16.7)
CASE SUBJECTS CONTROLS
no. (%)
RELATIVE RISK (95% CI)†
Cardiovascular defects
No folic acid antagonist and no folic acid
Antiepileptic drug and no folic acid
Antiepileptic drug and folic acid
2237 (57.8)
22 (0.6)
16 (0.4)
4917 (58.6)
23 (0.3)
15 (0.2)
1.0
2.0
2.3
(1.1–3.7)
(1.1–4.7)
Oral clefts
No folic acid antagonist and no folic acid
Antiepileptic drug and no folic acid
Antiepileptic drug and folic acid
1193 (60.8)
15 (0.8)
10 (0.5)
4917 (58.6)
23 (0.3)
15 (0.2)
1.0
2.3
2.5
(1.2–4.4)
(1.1–5.8)
Urinary tract defects
No folic acid antagonist and no folic acid
Antiepileptic drug and no folic acid
Antiepileptic drug and folic acid
638 (58.0)
6 (0.5)
5 (0.5)
4917 (58.6)
23 (0.3)
15 (0.2)
1.0
2.1
2.9
(0.8–5.3)
(1.0–8.4)
*There were 3870 infants with cardiovascular defects, 1962 with oral clefts, 1100 with urinary tract defects, and 8387 controls. Of these controls, 4917 had no exposure to either folic acid antagonists or
multivitamins containing folic acid. None of the control infants had cardiovascular defects, oral clefts, or urinary tract defects.
†The relative risk was adjusted for the year of the interview, the geographic region, maternal age, and the presence or absence of diabetes mellitus, multivitamin supplementation, and urinary tract or other
infections during the first trimester of pregnancy. Estimates for oral clefts were also adjusted for race, and estimates for urinary tract defects were also adjusted for maternal weight. The reference group for
each comparison was women who did not receive either a folic acid antagonist or a daily multivitamin supplement containing folic acid. CI denotes confidence interval.
‡Fewer than five case infants were exposed during the second or third month.
Langzeit-Neurologie nach connataler Toxoplasmose9:
“Like most authors,.,.,.,. we found that neurological and cognitive development as well as
academic progress was satisfactory for all but 1 child in our study. Neurological abnormalities are, however, possible. The factors of gravity appear to be early maternal infection,.,.
lack of prenatal treatment,. and the presence of chorioretinitis. and clinical signs at birth..”
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