les antifongiques

LES ANTIFONGIQUES
1. Introduction
• Arsenal thérapeutique réduit pendant de nombreuses
années
• Apparition des mycoses systémiques
• Apparition de mycoses opportunistes
• Toxicité des médicaments mis à la disposition des
cliniciens
• Spectres d’action très divers
• Apparition très rapide d’augmentation des CMI
• Très souvent fongistatiques et peu fongicides
• Éviter chez la femme enceinte et lors de l’allaitement
• Produits de synthèse et molécules antibiotiques
2.
Aspects cliniques des dermatophyties
2. 1 Atteinte de la peau glabre
Ø l’herpes circiné (HC)
1
Le tokelau: Trichophyton concentricum
ØAtteinte des grands plis: inguino-crural, inter -fessier,
sous-mammaire, eczéma marginé de Hebra
Epidermophyton floccosum, Trichophyton sp. …
E.M.H.
HC unguino-crural
HC inter-fessier
2
ØAtteinte des petits plis (IT): intertrigos digitoplantaires ou digito-palmaires, pied d’athlète
Trichophyton sp. …
intertrigos digito-plantaires
pieds d’athlète
Intertrigo digito-palmaire
HC et onyxis
2. 2 Atteinte des cheveux
ØTeignes tondantes à grandes plaques (TT GP):
Microsporum canis, M. langeroni, M. ferrugineum…
3
ØTeignes tondantes à petites plaques (TT PP):
Trichophyton violaceum, T. soudanense…
ØTeignes inflammatoires (TI): (kérion, sycosis
trichophytique) T. mentagrophytes, T. ochraceum, T.
rubrum…
ØTeignes favique (TF): le favus T. schoenleinii
4
2. 3 Atteinte des ongles: Onychomycoses (très rares
péri-onyxis)
T.violaceum, T.schoenleinii, T.rubrum, T.mentagrophytes …
3.Aspects cliniques des levuroses
3.1 Malassezia furfur: le pityriasis versicolor
5
3.2 Candida albicans: les candidoses
Muguet buccal
Glossite
Langue noire, villeuse
vulvite
balanite
Périonyxis-o n y x i s
balano-posthite
intertrigos
Intertrigo- folliculite
6
Radiographie normale
4.
Aspects cliniques des aspergilloses
4. 1 la bronchite aspergillaire muco-membraneuse
•Multiplication du champignon dans la lumière bronchique
•Pas de pénétration de l’endothélium
•Toux avec expectoration pseudo-membraneuses
•Présence de filaments mycéliens
•Obstruction des bronches possible (grave chez ID +++)
•Perturbation de la ventilation
•Rx signes d’opacification
4. 2 la bronchite aspergillaire avec manifestations allergiques =
aspergillose broncho- pulmonaire allergique
•Terrains asthmatique depuis plusieurs années (femmes)
•Sujets atopiques (ατοποζ = étrange, absurde)
•Infiltrats pulmonaires avec expectorations avec fièvre
•Crises de dyspnées asthmatiformes en hiver d’allures
infectieuses avec expectoration abondantes, quelquefois
hémoptoïques
•Crachats avec flocons brunâtres et filaments mycéliens
•Absence d’Ac. Précipitants
•PE ≥ 25%,
•VS très accélérée
•Hyper-sensibilité cutanée de type intermédiaire
•IgE élevé (RAST)
7
4. 3 l’alvéolite allergique intrinsèque ou poumon de
fermier
•Sujets non atopiques mis en présence de spores de différents
champignons (A.clavatus)
•Quelquefois ce sont des actinomycètes qui sont responsables
(Micropolyspora faeni)
•Après inhalation des spores apparition en 6 à10 heures d’un
épisode de broncho-pneumopathie d’allure grippale pendant 24 à
48 heures
•En cas de répétition, évolution vers la chronicité et en quelques
années apparition d’une insuffisance respiratoire
•Rx de fibrose pulmonaire
•Ac précipitants +++
•Tests cutanés négatifs
4. 4 aspergillome ou aspergillose intra-cavitaire
•Aspergillose bronchectasiante
•Localisation souvent unique d’une masse de filaments fongiques
dans la cavité pulmonaire = truffe fongique
•Développement lent sans dissémination ni perforation
•Souvent greffe du champignon du anciennes cavernes
tuberculeuses détergées
2 étapes
Aspergillose intra-cavitaire
8
Radiographie normale
4. 4 aspergillome ou aspergillose intra-cavitaire
(suite)
•Le champignon est vivant, sa présence se traduit par des
hémoptysies à répétition
•Absence d’infections ou de surinfections bactériennes
•Rx montre une masse opaque de quelques centimètres surmontée
d’un croissant clair (image en grelot)
•La masse fongique n’adhère pas à la paroi
Le champignon est mort
•Ensemble de signes infectieux
•Fièvre, toux, expectorations purulentes et sanglantes
•Rx montre une opacité diffuse centrée sur une cavité à parois
nettes; ressemble à un kyste infecté
4. 4 aspergillome ou aspergillose intra-cavitaire
(suite)
•Dès la première période l’examen sérologique est primordial
•Diagnostic différentiel avec une tuberculose
•Aspergillus dans expectoration: sans valeur
•Il existe des aspergilloses semi-invasives formes de transition
entre l’aspergillome et l’aspergillose invasive des immunodéprimés
•S’observe chez sujets à immunité diminuée: terrain éthylique,
diabète, cortisone, immuno-dépresseurs
9
4. 5 aspergillose pleurale
•Complication rare des affections pleurales
•Greffe aspergillaire à partir de l’air ambiant
•Iatrogène
Après exérèse pulmonaire
Pyo-pneumothorax
Surinfection d’une pleurotomie élargie
•Aspect en fonction de la pO2
Sans O2: truffe
pO2 faible: feutrage mycélien
pO2 forte: gâteau mycélien avec têtes aspergillaires
Ac précipitants permettent le suivi thérapeutique
Les produits de synthèse
• Sels de métaux lourds
– Hg, Ag, Cu, Zn, Sulfure de sélénium (Selsun *)
• Dérivés halogénés
– Iode, Chlore, KI, Polyvinylpyrrolidone iodée (Bétadine *)
– CI: grossesse, intolérance à l’iode, NN 0 -1an
– Surveillance tyroïde
• Acides gras
– Acide undécylénique (Mycodécyl *)
• Dérivés de l’acide benzoïque
– Pommade de Whitfield (a c. Benzoïque + ac. Salycilique)
• Colorants
– Violet de gentiane, Bleu de Méthylène
Dérivé pyrimidique
• Flucytosine: 5 fluorocytosine (Ancotil*)
• Formulation: cp, soluté IV
• Mécanisme d’action: sur les synthèses
nucléaires
– Incorporation à la place de la cytosine et de
l’uracile dans l’ARN
Membrane
5FU
5FC
cellulaire
Déaminase
fongique
• Agit sur les champignons lévuriformes (Candida, Cryptococcus)
ainsi que sur Aspergillus fumigatus.
perméase
10
Flucytosine: 5 fluorocytosine (Ancotil*)
suite
• Absorption: biodisponibilité V.O 90-100%
• Diffusion: excellente diffusion tissulaire et
liquidienne (LCR); non lié aux protéines
• Métabolisme: 95% éliminé sous forme active en 48h
dans les urines sans métabolisme; ½ vie 5h.
• Toxicité: médullaire, hépatique, digestive modérés;
tératogène à forte dose chez la rate
• Tolérance: très peu d’effets secondaires (digestifs)
• Interactions: pratiquement aucune
• Commentaires: monothérapie déconseillée, utilisation
avec un polyénique
Dérivés Azolés
• Diazolés
– Très nombreux produits de synthèse issus de la
modification du noyau azolé. Excellents
topiques; quelques produits utilisables par voie
orale
– Mécanisme d’action: sur le cytochrome P450 et
sur la synthèse de l’ergostérol membranaire
(14-déméthylase et précurseur du lanostérol )
Miconazole: Daktarin*, Gyno-Daktarin*
•
•
•
•
•
•
•
•
Formulation: gel, poudre, caps vaginale
Indication: Candidoses, dermatophytes
Absorption: faible pour la forme orale
Diffusion: bonne pénétration tissulaire, très forte
liaison aux protéines 90%
Métabolisme: élimination biliaire
Toxicité: modérée surtout hépatique
Tolérance: troubles digestifs, douleurs et phlébites
au point d’injection
Interactions: AVK, sulfamides hypoglycémiants,
précaution avec la phénytoïne
11
Kétoconazole: Kétoderm*, Nizoral*
• Formulation: cp, gel application locale, crème
• Indication: Candidoses, dermatophytes, pityriasis
• Absorption: en milieu acide, biodisponibilité de 80%
sous forme comprimé et 90% en suspension buvable
• Diffusion: bonne pénétration tissulaire, diffuse peu
dans les liquides (LCR); liaison protéines 85-90% et
15% aux GR.
• Métabolisme: hépatique, élimination biliaire
• Toxicité: hépatique, effets anti-androgènes,
diminution réponse cortisol et ACTH
• Tolérance: troubles digestifs
• Interactions: avec les anti H2, favorise l’absorption
de la cyclosporine et potentialise la toxicité rénale
– CI formelle: Grossesse/Allaitement, Cisapride, Triazolam,
Halcian
Econazole :
Pevaryl*, Dermazol*, Econazole*, Gynopevaryl*, Mycoapaisyl*, +triamcinolone = Pevisone*
• Formulation: crème, émulsion, poudre, solution
application locale, lotion, ovules
• Indication: Candidoses, dermatophytes, pityriasis
• Administration: émulsion, solution et crème masser
jusqu’à pénétration complète
• CI: intolérance aux azolés et excipient
• Précautions d’emploi:
– Candidoses: savon acide déconseillé
– Sol app locales contient alcool; pas sur les muqueuses
• Effets indésirables:
– Rares; attention aux nourrissons avec couches: effet de
macération et absorption si grandes surface traitée
• Commentaires:
– Surveillance hépatique transaminases,
phosphatase alcaline
– Surveillance fonction surrénalienne
– Antagonisme Kéto-Ampho B
• Autres diazolés topiques
–
–
–
–
–
–
Isoconazole: Fazol*
Tioconazole: Trosyd*, Gyno-trosyd*
Butoconazole: Gynomyk*
Bifonazole: Amycor*
Sulconazole: Myk*
Omoconazole: Fongamil*
12
Dérivés Triazolés
• Fluconazole: Triflucan*
• Produit différent des autres azolés par son
hydrosolubilité, sa diffusion dans les
méninges, son élimination rénale sous forme
active; actif sur les levures
• Formulation: gélule, poudre, IV
• Absorption: vo 90-95%; pas modifié par le
pH gastrique; absorption retardée au cours
des repas
• Diffusion: LCR 75%; salive 100%; liquide
péritonéal 100%; peu lié aux protéines
(12%)
• Fluconazole: Triflucan* (suite)
• Métabolisme: élimination urinaire sous forme
active; ½ vie 30heures
• Toxicité: rares Stevens-Johnson ou Lyell
• Tolérance: bien toléré; troubles digestifs
classiques; bonne, surveillance hépatique
(transaminases)
• Interactions: pas d’interaction avec la
cyclosporine, AZT, cimétidine,
oetroprogestatifs, pentamidine
• Précautions d’emploi: AVK et phénytoïne
Dérivés Triazolés
• itraconazole: Sporanox*
• Produit: bonne activité in vivo contre
Aspergillus; actif sur les mycoses
tropicales; actif sur cryptococcose
méningée?
• Formulation: gélule, susp. buvable
• Absorption: très variable selon les
individus; biodisponibilité vo 40%
• Diffusion: poumon, rein, cerveau, peau,
faible LCR
13
• Itraconazole: Sporanox* (suite)
• Métabolisme: hépatique, élimination digestive;
½ vie 21heures
• Toxicité: réduite; pas d’interférence
hormonale
• Tolérance: bonne chez l’insuffisant rénal;
bonne hépatique
• Interactions: avec les molécules liées aux
protéines
Dérivés Triazolés
• Voriconazole: Vfend*
• Produit: actif sur les aspergilloses; candidoses graves
• Formulation: poudre pour soluté IV, comprimé
• Absorption: nécessite dose de charge;
biodisponibilité 96%
• Diffusion: liaison aux protéines 58%
• Métabolisme: hépatique, et urinaire sans métabolisme
• Toxicité: digestive; troubles de la vision; Stevensjohnson
• Tolérance: surveillance hépatique
• Interactions: rifampicine; carbamazépine,
phénobarbital
Dérivé morpholinique
• Amorolfine: Loceryl*
• Formulation: sol application locale
• Produit: actif sur levures, dermatophytes
onychomycose
• Formulation: solution filmogène
• Mécanisme d’action: action sur la synthèse de
l’ergostrol au niveau de réductases et d’isomérases
14
Allylamine
• Terbinafine: Lamisil*, Lamisildermgel*
• Formulation: crème, sol pulvérisation, comprimés
• Produit: actif sur dermatophytes et levures, des
onychomycoses, dermatophyties cutanées; pas
d’action sur candidoses vaginale
• Formulation: comprimés, crème
• Mécanisme d’action: époxydation du squalène
fongique; perturbation de la paroi; pas d’action sur
le P450
• Absorption: digestive 70%; fortement lié aux
protéines
• Diffusion: concentration dans le stratum corneum
et le sébum, conc. élevée dans les follicules pilleux
et dans les ongles
• Métabolisme: hépatique et élimination
urinaire 70%
• Toxicité: éruption cutanée; neutropénies;
syndrome de Stevens –Johnson ou Lyell;
hépatite cholestatique
• Tolérance: troubles digestifs, agusie;
• Interactions: rifampicine
Thiocarbamate
• Tolnaftate: Sporiline*
• Présentation: lotion 1%
• Produit: actif sur dermatophytes et
Malassezia si peu étendu
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Dérivés pyridones
• Ciclopyrox, ciclopyroxolamine: Mycoster*,
Sebiprox*
• Produit: dermatophyties, candidoses (sauf
teignes)
• Formulation: crème dermique, poudre sol
filmogène, shampoing,
Les produits antibiotiques
• Polyéniques:
–
–
–
–
Action sur les stérols membranaires
Produits par Streptomyces noursei et S. aureus
Absorption digestive nulle
Tolérance orale pratiquement illimitée
Nystatine: Mycostatine*
– Actif sur Candida
– Présentation: cp enrobé, cp vaginal, suspension
buvable
– Interaction: aucune signalée
– Tolérance: très rares troubles digestifs
– Souvent associé avec ATB ou corticoïdes
•
•
•
•
Auricularum : + oxytetracycline + dexamethasone
Mycolog : + néomycine + triamcinolone
Polygynax: + néomycine + polymyxine B
Tergynan: + néomycine + métronidazole
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Amphotericine B: Fungizone*, Ambisome*,
Abelcet*
• Indication: levures, aspergillus, mycoses tropicales
• Absorption: po nulle
• Diffusion: tissulaire inconnue, passe dans le rein,
poumon, foie, rate; passe lentement dans le LCR
• Métabolisme: inconnu; élimination surtout biliaire
très lente (>1 an)
• Toxicité: rénale +++ tubulopathie; rarement
hépatique, hématologique, neurologique
• Tolérance: nombreux effets secondaires: fièvre,
céphalée, troubles digestifs, veinite, choc….
• Interaction: avec substances nephrotoxiques; ne
pas utiliser de modificateurs de transit intestinal.
Benzofurane:: Griséofulvine: Griséfuline
Benzofurane
Griséfuline*
*
• Produit: par Penicillium griseofulvum; activité exclusive sur
les dermatophytes; action sur les microtubules de la division
nucléaire; se concentre dans la kératine
• Formulation: comprimés
• Absorption: po bonne, variable en fonction des sujets
• Diffusion: fixation aux protéines (85%); s’accumule dans la
kératine (cheveux, ongles, couche cornée de l’épiderme
• Métabolisme: par le foie
• Toxicité: hépatique et médullaire; inducteur enzymatique
• Tolérance : digestives et cutanées
• Interactions : AVK, sulfamides hypoglycémiants,
contraceptifs oraux…
• Commentaires: surveillance hémato, foie, soleil
Polypeptides cycliques: cilofungine
cilofungine,, caspofungine
caspofungine::
Cancidas*
Cancidas
*
• Produit: nouvelle famille d’antifongiques connus
depuis 1974; lipopeptides cycliques dérivés des
échinocandines; actif sur Aspergillus fumigatus;
produit de fermentation de Glarea loyoensis
• Action: sur la synthèse de la paroi fongique
• Présentation: poudre pour soluté injectable
• Diffusion:
• Métabolisme:
• Toxicité:
• Interactions: cyclosporine
• Précautions: avec les inducteurs enzymatiques
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Les schémas thérapeutiques
Pour le traitement des mycoses
superficielles.
Les règles (1)
• Pour les teignes
– Lorsqu’il y a atteinte du cuir chevelu, le traitement
doit comporter un médicament par voie orale et un
traitement local.
• Pour les lésions de la peau glabre
– Si les lésions sont très inflammatoires, il est
conseillé d’associé un traitement par voie orale.
• Pour les lésions de muqueuses
– Associer des substances alcalinisant les muqueuses
• Attention aux produits contenant des
corticoïdes
• Surveillance biologique du traitement
Les règles (2)
• L’emploi des shampoings:
–
–
–
–
Bien faire mousser
Frictionner les parties atteints
Laisser agir 5 minutes
Rinçage pas trop abondant
• L’emploi des crèmes, gels…
– Masser l’ensemble de la partie atteinte
– Bien faire pénétrer
• L’emploi des pommades
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Les règles (3)
• Les vêtements:
– Bonnets
• Selon l’origine de la teigne
– Linge de corps
– Draps
– Chaussettes & chaussures
• Inviter au changement journalier et lavages
• Désinfection des chaussures avec spray ou
poudres
Les durées de traitement
• Teignes tondantes à grande plaque ou petite
plaque
6 semaines
• Teigne inflammatoire
6-8 semaines
• Herpès circiné et intertrigos
– peu inflammatoire
2-3 semaines
– très inflammatoire
4 semaines
• Onyxis dermatophytique
6 mois
• Périonyxis et onyxis à levure 3 mois
• Pytiriasis versicolor
2-3 semaines
–
Traiter aussi, si nécessaire, la pathologie sous jacente
Résumé des médicaments utilisables
• La voie orale
– Kétoconazole
– Lamisil
– Griséofulvine
levures + dermatophytes
levures + dermatophytes
dermatophytes
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Résumé des médicaments utilisables
• La voie cutanée
– Diazolés
–
–
–
–
• Miconazole: Daktarin *, Gyno-Daktarin*
• Kétoconazole: Kétoderm*, Nizoral*
• Econazole : Pevaryl*, Dermazol *, Econazole*, G y n o-pevaryl*, Mycoapaisyl*,
+triamcinolone = Pevisone*
• Isoconazole: Fazol *
• Tioconazole: Trosyd *, gyno-trosyd
• Butoconazole: Gynomyk*
• Bifonazole: Amycor *
• Sulconazole: Myk*
• Omoconazole: Fongamil *
Morpholinique: Amorolfine Loceryl*
Allylamine : Terbinafine: Lamisil*, Lamisildermgel*
Thiocarbamates: Tolnaftate: Sporiline*
Polyèniques: Nystatine: Mycostatine*
Exemples de prescription
Teigne tondante à grande plaque avec
herpès circiné chez un enfant de 12 ans
• Griséofulvine 10mg/j
– pendant 6 semaines
• Ketoderm gel unidose 2%
– 2 applications par semaine pdt 6
semaines
•
Kétoderm crème 2%
– 2 applications par jour pdt 3
semaines
• Surveillance biologique
– NFS, γGT
– Conseils
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Onyxis dermatophytique
• Kétoderme crème 2%
– 2 applications par jour
– Traitement pour 6 mois
– Ou bien
• Loceryl solution 5%
– 1 application par semaine
– Traitement pour 6 mois
• Conseils:
– Retirer partie décollée
– Lavage pied avec savon alcalin
– Éliminer le vernis avec
dissolvant
Périonyxis et onyxis à Candida
• Kétoderm crème 2%
– 2 applications par jour
pdt 3 mois
– Conseils
21